Что такое лимфолейкоз и как проявляется. Как проявляется В-клеточный хронический лимфолейкоз? Хронический лимфоцитарный лейкоз в клеточного типа

Являясь наиболее частым типом лейкоза на Западе, хронический лимфолейкоз проявляется зрелыми аномальными неопластическими лимфоцитами с аномально долгой продолжительностью жизни. В костном мозге, селезенке и лимфатических узлах отмечается лейкозная инфильтрация.

Симптомы заболевания могут отсутствовать или включать лимфаденопатию, спленомегалию, гепатомегалию и неспецифические симптомы, обусловленные анемией (утомляемость, недомогание). Диагноз базируется на изучении мазка периферической крови и аспирата костного мозга. Лечение не начинается до развития симптомов болезни, и его целью является продление жизни и уменьшение симптоматики заболевания. Терапия включает хлорамбуцил или флударабин, преднизолон, циклофосфамид и/или доксорубицин. Все шире используются моноклональные антитела, такие как алемтузумаб и ритуксимаб. Паллиативная лучевая терапия применяется для больных, у которых лимфаденопатия или спленомегалия нарушает функцию других органов.

Заболеваемость хроническим лимфолейкозом повышается с возрастом; 75 % всех случаев диагностируется у больных старше 60 лет. Это заболевание встречается в 2 раза чаще у мужчин. Хотя причина заболевания неизвестна, в некоторых случаях имеется семейный анамнез заболевания. Хронический лимфолейкоз редко встречается в Японии и Китае, и заболеваемость, по-видимому, не повышается у экспатриантов в США, что предполагает наличие генетического фактора. Хронический лимфолейкоз широко распространен у евреев из восточной Европы.

Код по МКБ-10

C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

Патофизиология хронического лимфолейкоза

Приблизительно в 98 % случаев происходит злокачественная трансформация CD4 + В-клеток с первоначальной аккумуляцией лимфоцитов в костном мозге и последующим распространением их в лимфатические узлы, другие лимфоидные ткани, со временем приводя к спле-номегалии и гепатомегалии. При прогрессировании заболевания аномальный гемопоэз приводит к развитию анемии, нейтропении, тромбоцитопении и снижению синтеза иммуноглобулинов. У многих больных развивается гипогаммаглобулинемия и нарушение образования антител, что, возможно, обусловлено повышением активности Т-супрессоров. У больных повышенная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, например аутоиммунным гемолитическим анемиям (обычно Кумбс-позитивные) или тромбоцитопениям, и несколько повышается риск развития других онкологических заболеваний.

В 2-3 % случаев развивается Т-клеточный тип клональной экспансии, и даже в этой группе различаются несколько подтипов (например, большие гранулярные лимфоциты с цитопенией). Кроме того, хронический лимфолейкоз включает и другие хронические лейкемоидные патологии: пролимфоцитарный лейкоз, лейкемическая фаза кожной Т-клеточной лимфомы (синдром Сезари), волосатоклеточный лейкоз и лимфоматозный лейкоз (лейкозные изменения при распространенной злокачественной лимфоме). Дифференцирование этих подтипов от типичного хронического лимфолеикоза обычно не представляет трудностей.

Симптомы хронического лимфолейкоза

Начало заболевания обычно бессимптомное; хронический лимфолейкоз часто диагностируется случайно при выполнении рутинного анализа крови или обследования бессимптомной лимфаденопатии. Специфичные симптомы обычно отсутствуют, больные жалуются на слабость, отсутствие аппетита, потерю веса, одышку при нагрузке, чувство наполнения желудка (при увеличении селезенки). Обычно при обследовании обнаруживается генерализованная лимфаденопатия, незначительно или умеренно выраженная гепатомегалия и спленомегалия. При прогрессировании заболевания появляется бледность, обусловленная развитием анемии. Инфильтрация кожи, макулопапулезная или диффузного характера, проявляются обычно при Т-клеточном хроническом лимфолейкозе. Гипогаммаглобулинемия и гранулоцитопения в поздних стадиях хронического лимфолеикоза могут предрасполагать к развитию бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, особенно пневмонии. Часто развивается Herpes zoster, распространение которого обычно носит дерматомный характер.

Клиническое стадирование хронического лимфолейкоза

Зоны поражения: шейные, подмышечные, паховые, печень, селезенка, лимфоузлы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Хронический лимфолейкоз подтверждается при исследовании мазка периферической крови и костного мозга; критериями диагноза являются длительный абсолютный лимфоцитоз периферической крови (> 5000/мкл) и увеличение количества лимфоцитов в костном мозге (> 30 %). Дифференциальный диагноз производится с использованием иммунофенотипирования. Другими диагностическими признаками являются гипогаммаглобулинемия (

Клиническое стадирование используется для прогноза и лечения. Наиболее распространенными системами стадирования являются системы Rai и Binet, преимущественно основанные на гематологических изменениях и объеме поражения.

Лечение хронического лимфолейкоза

Специфическая терапия включает химиотерапию, глюкокортикоиды, моноклинальные антитела и лучевую терапию. Эти средства могут облегчить симптомы болезни, но увеличение выживаемости больных при их применении не доказано. Чрезмерное лечение опаснее недостаточной терапии.

Химиотерапия

Химиотерапия назначается в ответ на развитие симптоматики заболевания, включая общие симптомы (лихорадку, ночные поты, выраженную слабость, потерю веса), значительную гепатомегалию, спленомегалию и/или лимфаденопатию; лимфоцитоз более 100 000/мкл; инфекции, сопровождающиеся анемией, нейтропенией и/или тромбоцитопенией. Алкилирующие препараты, особенно хлорамбуцил в качестве монотерапии или в сочетании с глюкокортикоидами долгое время составляли основу лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза, однако флударабин является более эффективным препаратом. Периоды ремиссии при его применении дольше, чем при лечении другими препаратами, хотя увеличения продолжительности выживаемости больных не выявлено. При волосатоклеточном лейкозе была продемонстрирована высокая эффективность интерферона а, дезоксикоформицина и 2-хлородезоксиаденозина. Больные с пролимфоцитарным лейкозом и лимфоматозным лейкозом обычно нуждаются в комбинированных режимах химиотерапии, и у них часто наблюдается только частичный ответ на терапию.

Глюкокортикоидная терапия

Иммуногемолитическая анемия и тромбоцитопения являются показаниями для глюкокортикоидной терапии. Применение преднизолона по 1 мг/кг перорально один раз в сутки у больных с распространенным хроническим лимфолейкозом иногда приводит к поразительному стремительному улучшению, хотя продолжительность эффекта часто невелика. Метаболические осложнения и увеличение частоты и тяжести инфекций требуют соблюдения мер предосторожности при длительном применении преднизолона. Применение преднизолона с флударабином повышают риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii) и Listeria.

Терапия моноклональными антителами

Ритуксимаб является первым моноклональным антителом, успешно примененным для лечения лимфоидных злокачественных опухолей. Доля частичного ответа при стандартных дозах у больных хроническим лимфолеикозом составляет 10-15 %. У ранее не получавших лечения пациентов частота ответа равна 75 % с достижением полной ремиссии у 20 % больных. Частота ответа при использовании алемтузумаба у ранее получавших лечение больных, рефрактерных к флударабину, составляет 75 %, а у ранее не получавших лечения пациентов - 75-80 %. Проблемы, связанные с иммуносупрессией, встречаются чаще при применении алемтузумаба, чем ритуксимаба. Ритуксимаб применяют в сочетании с флударабином или с флударабином и циклофосфамидом; эти комбинации значительно повышают частоту достижения полных ремиссий как у ранее получавших, так и не получавших лечения больных. В настоящее время алемтузумаб в сочетании с ритуксимабом и химиотерапией используют для лечения минимального остаточного заболевания, что приводит к эффективному устранению инфильтрации костного мозга лейкозными клетками. При применении алемтузумаба встречается реактивация цитомегаловирусной и других оппортунистических инфекций.

Лучевая терапия

Для кратковременного облегчения симптоматики болезни на зоны лимфаденопатии, печень и селезенку можно воздействовать локальной лучевой терапией. Иногда эффективно проведение тотального облучения тела в малых дозах.

Прогноз при хроническом лимфолейкозе

Медиана продолжительности жизни больных с В-клеточным хроническим лимфолейкозом или с его осложнениями составляет приблизительно 7-10 лет. Выживаемость без лечения у больных со стадией 0 и II на момент постановки диагноза составляет от 5 до 20 лет. Больные со стадией III или IV погибают в течение 3-4 лет от момента установления диагноза. Прогрессирование с развитием недостаточности костного мозга обычно сопровождается с небольшой продолжительностью жизни. У больных с хроническим лимфолейкозом существует большая вероятность развития вторичных онкологических заболеваний, особенно рака кожи.

Несмотря на прогрессирование хронического лимфолейкоза, у некоторых больных клиническая симптоматика отсутствует на протяжении нескольких лет; лечение не показано до прогрессирования заболевания или развития его симптомов. Излечение, как правило, недостижимо и лечение предусматривает облегчение симптоматики и продление жизни больного. Поддерживающая терапия включает трансфузии эритроцитарной массы или использование эритропоэтина при анемии; трансфузии тромбоцитов при кровоточивости, обусловленной тромбоцитопенией; противомикробные препараты при бактериальных, грибковых или вирусных инфекциях. Так как нейтропения и агаммаглобулинемия снижают защиту организма от бактерий, антибиотикотерапия должна быть бактерицидной. У больных с гипогаммаглобулинемией и повторяющимися или рефрактерными инфекциями или с профилактической целью при развитии более двух тяжелых инфекций в течение 6 месяцев следует рассмотреть необходимость терапевтических инфузий иммуноглобулина.

Важно знать!

Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) - злокачественная опухоль лимфоидной ткани, имеющая специфическую гранулематозную гистологическую структуру. Заболевание встречается во всех возрастных группах, за исключением детей первого года жизни; в возрасте до 5 лет встречается редко. Среди всех лимфом у детей болезнь Ходжкина составляет около 40%.

Онкологические заболевания обычно протекают очень тяжело. Любые проявления рака оказывают комплексное негативное влияние на организм и самочувствие человека. Опухолевые заболевания крови могут поразить любой орган человеческого тела. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) возникает в клетках крови лимфоцитах и вызывает злокачественное поражение лимфатической ткани. Сегодня не существует лечения, которое гарантировало бы пациенту полное выздоровление, однако современная медицина располагает всеми доступными средствами, чтобы замедлить течение болезни и продлить жизнь.

Причины

Специфика заболеваний крови указывает на некий патологический процесс, который приводит к изменению и перерождению клеток. Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывают видоизменения белых клеток крови, лимфоцитов. Это заболевание в острой форме влияет на незрелые лейкоцитарные клетки, хронические формы разрушают зрелые лимфоциты. До сих пор медицина не знает четких причин возникновения этого заболевания. Знания о порядке развития и распространения болезни основана на медицинских наблюдениях и статистических исследованиях.

Среди причин, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза медики называют следующие.

Наследственный фактор. Это одна из главных причин, которую можно проследить, изучив историю болезни конкретной семьи. Если ранее встречались случаи опухоли крови, это повышает вероятность развития лимфолейкоза у будущих поколений.
Врождённые заболевания и патологии. Ряд медицинских исследований установил, что некоторые типы патологических состояний значительно увеличивают риск развития онкологических заболеваний. Хронический лимфолейкоз появится с большей вероятностью у человека, страдающего синдромом Дауна, Вискотта-Олдрича и др.
Влияние вирусов на организм. В ходе медицинских исследованиях на животных было подтверждено негативное влияние вирусов на ДНК и РНК. Таким образом, это дает право предположить, что некоторые тяжелые вирусные заболевания могут спровоцировать хронический лимфоцитарный лейкоз. Например, вирус Эпштейн-Барра, который также известен как вирус герпеса 4 типа.
Последствия облучения. При небольших дозах облучения, как правило, организм не получает значительных повреждений. В тоже время при серьезном влиянии радиации, лучевой терапии, возникает риск возникновения заболеваний крови. Около 10% больных, проходящих лучевую терапию, заболевают в последствии лимфолейкозом.

На сегодняшний день ученые не пришли к единому мнению о факторах, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза. Одной из основных теорий является наследственный фактор. Однако были проведены исследования, в которых не была установлена четкая связь между генетическим материалом и вероятностью появления опухоли крови. Другие исследователи опровергают влияние канцерогенов и токсических веществ. Причины развития заболевания просматриваются в статистических наблюдениях, но требуют подтверждения.

Симптомы заболевания

Перед началом диагностики любая болезнь проявляет себя специфическими признаками, ухудшающими состояние здоровья человека. Хронический лимфолейкоз развивается постепенно. Симптомы этого типа онкологического заболевания также развиваются медленно. Выделяют следующие признаки болезни.

Общая слабость и чувство усталости, которые сопровождают человека в течение всего дня. Этот симптом часто путают с обычной утомленностью. Чаще всего человек действительно устает вследствие физического или нервного напряжения, однако если недомогание длится дольше недели, следует обратиться к врачу.
Увеличение лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз вызывает сильную потливость у человека, особенно во время ночного сна.
При развитии опухоли крови наблюдается увеличение печени и селезенки. Как следствие человек может ощущать болезненность и чувство тяжести в области живота, чаще с левой стороны.
Во время физических нагрузок, даже незначительных, наблюдается одышка.
При хроническом лимфолейкозе симптомы дополняются потери аппетита.
При анализе крови обычно определяется снижение концентрации тромбоцитов в крови пациента.
Хронический лимфоцитарный лейкоз приводит к снижению нейтрофилов. Это происходит из-за изменения клеток гранулоцитов в составе крови, в частности тех клеток, которые созревают в костном мозге.
Больные часто подвергаются проявлением аллергии.
Хронический лимфолейкоз снижают общую иммунную систему организма. Человек начинает чаще болеть, особенно инфекционными и вирусными заболеваниями (ОРВИ, грипп и пр).

Один или два из перечисленных симптомов вряд ли свидетельствуют о том что у пациента развивается лейкемия или белокровие, однако если у человека наблюдается несколько форм недомогания, следует немедленно обратиться к врачу. Только осмотр квалифицированного специалиста и последующая сдача необходимых анализов может подтвердить или опровергнуть развитие заболевания.

Диагностика

Большинство анализов и исследований при диагностике любого заболевания начинается с общего или клинического анализа крови. Хронический лимфоцитарный лейкоз не является исключением. Диагностический процесс не представляет сложности для квалифицированного врача. Основные анализы, который может назначить доктор следующее.

Общий анализ крови. Этот тип исследования аутоиммунной формы заболевания направлен на выявление количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови пациента. При повышении концентрации лимфоцитарных клеток более чем на 5×10 9 г/л диагностируется лимфобластный лейкоз.
Биохимия крови. Биохимическое исследование позволяет определить отклонения в работе организма, вызванные ослаблением иммунитета. По общим показателям врач может судить о том, какие органы были поражены. На начальном этапе развития лимфолейкоза биохимия не выявляет никаких нарушений.
Миелограмма. Это специальный тип исследования на лимфолейкоз, который позволяет определить замещение клеток красного костного мозга лимфотканью. На начальных стадиях болезни концентрация лимфатических клеток не превышает 50%. С развитием онкологического заболевания число лимфоцитов достигает 98%.
Иммунофенотипирование. Специфическое исследование, направленное на поиск онкологических маркеров лимфолейкоза.
Биопсия лимфатической ткани. Этот тип диагностики обычно сопровождается цитологическим исследованием, УЗИ, компьютерной томографией и рядом других процедур. Проводится для подтверждения диагноза, а также определение стадии заболевания и по степени поражения организма.

Классификация заболевания и прогноз

Сегодня в мировой медицине используются две формы для отражения тяжести хронического лимфолейкоза. Первая была разработана американским ученым Rai в 1975 году. В дальнейшем эта методика была дополнена и переработана. Развитие заболевания по Rai насчитывает 5 стадий от 0 до IV. Начальной формой лимфолейкоза считается нулевая отметка, при которой отсутствуют симптомы, а срок жизни пациента принадлежащим лечение превышает десятилетие.

В Европе, а также в отечественной медицине используется деление на стадии, разработанное французскими учеными в 1981 году. Шкала известна, как стадии по Binet. Для разделения на стадии используется анализ крови, который определяет уровень гемоглобина и тромбоцитов у пациента. Также учитывается поражение лимфатических узлов основных зон: подмышечная и паховая области, шея, селезенка, печень и голова. В зависимости от полученных данных лимфолейкоз делится на 3 стадии.

Стадия А. В человеческом организме заболеванием поражено мене 3-х основных зон. При этом уровень гемоглобина не ниже отметки 100 г/л, а концентрация тромбоцитов превышает 100×10 9 г/л. На этом этапе врачи делают наиболее оптимистичный прогноз для пациента, срок жизни превышает 10 лет.
Стадия В. Вторая стадия тяжести лимфолейкозе диагностируется при поражении 3 и более основных зон лимфатических узлов. Этому состоянию соответствует показатели крови: гемоглобин более 100 г/л, тромбоциты более 100×10 9 г/л. Прогноз при таком поражении организма в среднем составляет около 6-7 лет жизни.
Стадия С. Третья самая тяжелая стадия заболевания характеризуется показателями анализа крови с содержанием гемоглобина менее 100 г/л, а тромбоцитов менее 100×10 9 г/л. Это означает, что такое поражение организма практически необратимо. Может наблюдаться любое количество пораженных зон лимфатических узлов. В среднем выживаемость на данном этапе заболевания составляет около полутора лет.

Лечение

Развитие современной медицины и науки, подкрепляемое технологической оснащенностью медучреждений, дают врачам возможность лечить многие заболевания. Однако лечение хронического лимфолейкоза является поддерживающим. Это заболевание полностью излечить невозможно.

Ежегодно разрабатываются новые средства и методы воздействия на болезнь.

На начальных стадиях специального воздействия медпрепаратами не требуется. Медицина знает множество случаев, когда течение хронического лимфолейкоза настолько медленное, что не доставляет неудобств человеку. Терапия назначается при прогрессирующим развитии онкологического заболевания. Значительное повышение концентрации лимфоцитов в крови, а также ухудшении работы селезенки и печени являются показанием для назначения специальных препаратов.

Для хронического лимфолейкоза лечение всегда комплексное. Наиболее эффективная и распространенная форма медикаментозного воздействия включает в себя «Флударабин» внутривенно, «Цклофосфамид» внутривенно и «Рутиксимаб». В зависимости от индивидуальных особенностей пациента могут назначаться и другие препараты или комбинации препаратов.
При отсутствии эффективности медикаментозного лечения, а также на поздних стадиях заболевания может применяться лучевая терапия. Как правило, на данном этапе происходит значительное увеличение лимфатических узлов и проникновение лимфатической ткани в нервные стволы, внутренние органы и системы человека.
При в сильном увеличении селезенки может быть проведена операция по ее удалению. Этот метод считается недостаточно эффективным для борьбы с хроническим лимфолейкозом и повышением уровня количество лимфоцитов. Однако все еще применяется в медицине.

Каким бы страшным не казалось заболевание, следует обязательно прибегать к профессиональной медицинской помощи. Активное течение болезни без лечения лимфолейкозов приводит к поражению организма и смерти пациента. В то же время воздействие медикаментозными средствами в 70% случаев приводит к ремиссии и продлевает жизнь.

Вконтакте

1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

3 ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

4 ФГБУ Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова Минздрава России

В-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. На момент диагностики заболевания почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Эффект лечения зависит от индивидуальной чувствительности опухолевых клеток, токсичности химиотерапии, сопутствующей патологии. Цель терапии заключается в обеспечении наилучшего качества жизни пациента, и начинать лечение только тогда, когда у больного появляются симптомы болезни. Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) остается неизлечимым заболеванием, за последнее десятилетие произошли значительные достижения в понимании патофизиологии и в подходах к лечению ХЛЛ. В данной статье описаны вопросы диагностики и современные методы лечения этого заболевания.

хронический лимфолейкоз

критерии диагноза

факторы неблагоприятного прогноза

1. Бессмельцев С.С. Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 24. – С. 1119-1125.

2. Волкова М. А. Клиническая онкогематология, руководство для врачей. – 2 изд. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. – М.: Медицина, 1985. Т.2 – 368 с.

4. Загоскина Т.П. Сравнительная оценка эффективности флударабинсодержащих режимов и иммунохимиотерапии при хроническом лимфолейкозе // Терапевтический архив. – 2010. – Т. 82, № 1. – С. 35-39.

6. Стадник Е.А. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – № 3. Приложение. – С. 41-52.

7. Badoux X.C. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 8. – P. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: High response rate and disease eradication // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14, № 1. – P. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. – 2002. – Vol. 119, № 4. – P. 976-984.

10. Bosch F. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 27. – P. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712) // Blood. – 2003. – Vol. 101. №1. – P. 6-14.

12. Byrd J.C. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. № 1 – P. 32-42.

13. Byrd J.C. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib // Blood. – 2015. – Vol. 125, № 16. – P. 2497-2506.

14. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials CLL. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. № 10 – P. 861-868.

15. Dewald G.W. Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol. 121, № 2. – P. 287-295.

16. Döhner H. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, № 26. – P. 1910-1916.

17. Eichhorst В. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of The CLL10 Trial, an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Vol. 122, № 21. – P. 526.

18. Eichhorst В. First-line therapy with fludarabine compared witch chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients witch advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 16. – P. 3382-3391.

19. Fischer М. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, № 26. – P. 3209-3216.

20. Foon K.A. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 4. – P. 498-503.

21. Goede V. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Grouptrials // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, № 6. – Р. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370, № 12. – P. 1101-1110.

23. Gribben J.G. How I treat CLL up front // Blood. – 2010. – Vol. 115. – P. 187-197.

24. HillmenР. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. – 2014. – Vol. 32, № 12. – Р. 1236-1241.

25. Hisada М. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 98, № 6. – P. 1979-1981.

26. Ishibe N. Clinical characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute Familial Registry // Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. 42, № 1. – 2. – Р. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 1989. – Vol. 74. – P. 19-25.

28. Knauf W.U. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 26. – P. 4378-4384.

29. Kröber A. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Phase II study of fludarabine combined with interferon-alfa-2a followed by maintenance therapy with interferon-alfa-2a in patients with low-grade non-hodgkin’s lymphoma // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 25, № 4. – P. 391-397.

31. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment // Leuk. Lymphoma. – 1994. – Vol. 13, № 3-4. – Р. 203-214.

32. OpezzoР. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2005. – Vol. 106. – P. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, № 18. – P. 3891-3897.

34. Roberts A.W.Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: Results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, № 5. – Р.488-496.

35. SeiffertМ. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2012. – Vol. 53. – Р. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia // Int. J. Cancer. – 2007. – Vol. 121, № 1. – Р. 151-156.

37. ShustikС. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation // J. of hematology and oncology. – 1988. – Vol. 6, № 1. – Р. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat .Med. – 2013. – Vol.19, № 2. – Р. 202-208.

39. Thunberg U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 97. – P. 1892-1894.

40. Thurmes P. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2008. – Vol. 49, № 1. – P. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol.– 2010. – Vol. 28, № 10. – P. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Familial chronic lymphocytic leukaemia: a survey and review of published studies // Br. J. Haematol. – 2000. – Vol. 109, № 4. – P. 794-799.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов - лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, имеющие размеры и морфологию зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки.

В странах Европы и Северной Америки ХЛЛ наиболее распространённый вид лейкоза. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость составляет 3-3,5 на 100000 населения, увеличиваясь до 20 на 100000 после 70 лет. Крайне редок ХЛЛ среди узбеков. Среди жителей Японии ежегодно регистрируется не более одного нового случая в год .

Чаще ХЛЛ встречается у мужчин, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2:1, средний возраст 72 года. Почти 70 % больных - старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Это особенно важно учитывать, когда, после химиотерапии, развиваются многочисленные осложнения, обостряются хронические заболевания. Медиана возраста больных, умерших от ХЛЛ, составляет 79 лет . Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных с ХЛЛ. Смертность от инфекций составляет 30-50 % от всех случаев с летальным исходом .

Несмотря на существенный прогресс в терапии, ХЛЛ остаётся неизлечимым заболеванием. Целью лечения в настоящее время является увеличение доли общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при минимальном уровне токсичности. Это особенно важно у пожилых людей, имеющих сопутствующие заболевания .

ХЛЛ - самая частая форма лейкоза у кровных родственников . Средний возраст на момент диагностики заболевания среди семейных случаев составляет 58 лет .

При исследовании течения болезни у 16367 больных ХЛЛ с 1973 по 1996 г. выявлено увеличение частоты вторых опухолей в 1,2 раза . Установлен более высокий риск развития меланомы, лимфомы Ходжкина и острых миелоидных лейкозов среди больных, получавших лечение алкилирующими препаратами, и не был повышен среди не леченных больных и леченных только флударабином .

Критериями диагноза ХЛЛ является обнаружение в периферической крови В-лимфоцитов в количестве, превышающем 5 × 10 9 /л, наличие в аспирате костного мозга не менее 30 % лимфоцитов и обнаружение специфических маркёров методом проточной цитометрии. Клетки ХЛЛ коэкспрессируют антиген СD5 и В-клеточные маркёры CD19, CD20, CD23. Уровень поверхностных иммуноглобулинов CD20 и CD79b на опухолевых клетках ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах.

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопении при условии, что количество В-лимфоцитов в крови не превышает 5×10 9 /л. Обязательным условием для установления диагноза является биопсия лимфоузла .

По клиническому течению ХЛЛ крайне разнороден. Прогноз заболевания зависит от наличия или отсутствия неблагоприятных клинических, морфологических и молекулярно-генетических признаков. Гетерогенность клинико-лабораторных проявлений легла в основу классификации ХЛЛ, разработанной Воробьевым А.И. и Бриллиант М.Д. Выделяют восемь форм заболевания: 1) доброкачественную, 2) опухолевую, 3) прогрессирующую, 4) селезеночную, 5) костно-мозговую, 6) абдоминальную, 7) пролимфоцитарную и 8) лимфоплазмоцитарную .

К клинико-лабораторным прогностическим маркёрам относят лейкоцитоз периферической крови на момент начала терапии, время удвоения лимфоцитов, клиническую стадию заболевания, тип поражения костного мозга, пол, возраст, статус пациента по шкале ECOG и общий соматический статус . Биологию опухоли отражают хромосомные аберрации, определяемые методом FISH, мутационный статус VH-генов, уровень экспрессии CD 38, ZAP 70. Наиболее распространёнными хромосомными изменениями являются del 13q14 (40-60 %), трисомия 12 хромосомы (15-30 %), del 17p13 (10%) .

Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние и медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию. Прогностическое значение трисомии 12 хромосомы до настоящего момента является предметом дискуссий. Наличие 17p зачастую связано с мутацией гена-супрессора опухоли TP53 и ассоциировано с неблагоприятным течением болезни . Медиана выживаемости больных с трисомией 12 составляет 114 месяцев, с делецией 11q - 79 месяцев, а с делецией 17p - 32 месяца .

Мутационный статус JgVH-генов при ХЛЛ отражает наиболее существенные биологические особенности заболевания. По результатам нескольких исследований обнаружено, что медиана выживаемости при современной терапии колеблется от 79 до 119 месяцев при отсутствии мутаций, в то время как при их наличии составляет 200-300 месяцев .

Первым маркёром, имеющим корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет 30 % . Медиана выживаемости в CD38-позитивной группе составила 109 месяцев, в СD38-негативной - 293 месяца . Выявлена прямая взаимосвязь между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29) . Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Выбор терапии и время начала лечения зависит от возраста, сопутствующей патологии, наличия факторов неблагоприятного прогноза.

В свою очередь, эффективность терапии во многом зависит от соблюдения дозы и режима введения химиопрепаратов. Цель терапии при ХЛЛ - достижение ремиссии. Клинико-гематологические критерии ответа на лечение при В-ХЛЛ не позволяют судить о глубине ремиссии, т. е. о количестве остающихся лимфоцитов В-ХЛЛ в крови и костном мозге больного. Было доказано, чем ниже уровень остающихся опухолевых клеток В-ХЛЛ, определяемый проточной цитометрией или полимеразной цепной реакцией (ПЦР), тем лучше прогноз заболевания (более длительная ВБП и ОВ). Доказано, что полуколичественные методы определения минимальной остаточной болезни (МОБ) не подходят для клиники. В настоящее время наиболее доступным и широко используемым методом для определения МОБ стала четырехцветная проточная цитометрия.

Первыми препаратами лечения хронического лимфоидного лейкоза являлись уретан, соли мышьяка. С 1905 года и последующие 50 лет основным методом лечения была локальная рентгенотерапия. В настоящий момент лучевая терапия практически не используется. В 1953 году появились алкилирующие препараты, первым из которых стал эмбихин, в настоящий момент используется хлорамбуцил . Согласно результатам исследований не выявлено различий в выживаемости при раннем и отсроченном назначении хлорамбуцила . Вслед за хлорамбуцилом были синтезированы новые алкилирующие препараты, до настоящего момента используют только циклофосфамид (С). Третьим важнейшим этапом в терапии ХЛЛ стало создание пуриновых аналогов. Одним из первых был синтезирован флударабин (F). Практически одновременно получены другие пуриновые аналоги - пентостатин, кладрибин .

Первые клинические испытания были проведены у ранее леченных больных и показали высокую эффективность использования флударабина. У 45 % рефрактерных ко всей терапии больных была получена ремиссия: у 13 % - полная ремиссия (ПР) продолжительностью 21 месяц, у 32 % - частичная ремиссия (ЧР) продолжительностью 13 месяцев . Международной рабочей группой по ХЛЛ, исследовавшей 695 больных, оценивалась эффективность СНОР, САР и флударабина у пациентов в стадиях В и С. ПР и ЧР были достигнуты у 66 % больных, получавших САР, у 77 %, получавших СНОР, и у 81 % после лечения флударабином. Число ПР составило 13, 28 и 37 % соответственно. Медиана выживаемости составила 70 месяцев при лечении по схеме САР, 68 месяцев при терапии по программе СНОР, 74 месяца при лечении флударабином .

С конца 90-х годов в клинической практике активно используется моноклональное антитело к антигену CD20 - ритуксимаб (R). У ранее не леченных пациентов общий ответ (ОО) от терапии ритуксимабом в монорежиме составляет 51-86 %, частота ПР 4-19 %. В группе, получавшей лечение ранее, общий ответ получен у 25-45 % больных, ПР лишь у 3 %.

Результаты второй фазы рандомизированного исследования эффективности флударабина с ритуксимабом (RF) в различных режимах доказали, что сочетанное применение RF у ранее не леченных больных позволяет достичь полных и частичных клинико-гематологических ремиссий в 90 % случаев, из них в 47 % - ПР. При лечении флударабином в течение 6 месяцев, с последующим назначением ритуксимаба в течение 2 месяцев, получено лишь 77 % ремиссий, из них 28 % ПР. При медиане наблюдения 23 месяца в обеих группах не была достигнута медиана как безрецидивной, так и общей выживаемости .

Высокоэффективными оказались комбинации флударабина с митоксантроном (М) (77 % ремиссий, из них 20 % - ПР), эпирубицином (92 % ремиссий, 40 % - ПР) и циклофосфамидом (88-100 % ремиссий, 35-50 % - ПР).

Согласно исследованию испанской группы, включающих 69 пациентов в возрасте до 65 лет с впервые диагностированным ХЛЛ, к флударабину и циклофосфану добавляли митоксантрон. Общий ответ составил 90 %, МОБ-отрицательный полный ответ составил 26 %, МОБ-положительный полный ответ 38 %, ЧР - 26 %. Тяжелая нейтропения (3 или 4 степени) развилась у 10 % пациентов. Инфекционные осложнения были зарегистрированы в 9 % случаев, соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 37 месяцев. У пациентов с делецией 17p ПР достичь не удалось .

В одном из исследований оценено сочетанное применение флударабина в сочетании с разными дозами циклофосфамида и митоксантрона у 60 пациентов с рецидивирующей или резистентной формой ХЛЛ. Полный ответ получен у 30 пациентов (50 %), из них 10 случаев (17 %) - с МОБ-отрицательным, и 17 (28 %) с частичным ответом. Средняя продолжительность ответа составила 19 месяцев. Основными осложнениями являлись инфекции - 8 %, нейтропения, тошнота и рвота. На фоне лечения летальность от инфекционных осложнений составила 5 % .

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии, добавляя дексаметазон (D) к флударабину и циклофосфамиду. Большое количество работ посвящено FMD-режиму, применение которого позволяет получить до 94 % ответов (47 % ПР), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной терапией. А при использовании данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79 %) при общем ответе у 95 % больных. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82 % случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84 % ПР сохранялись в течение 2-х лет. Из побочных эффектов данной комбинации отмечались лишь оппортунистические инфекции .

Группой исследователей из Барселоны использовалось сочетание химиопрепаратов флударабин, циклофосфамид, митоксантрон, ритуксимаб (R-FСМ). Было проведено шесть курсов терапии. Достигшие ответа пациенты в качестве поддерживающей терапии получали ритуксимаб каждые 4 месяца. ОО, ПР при отсутствии МОБ, ПР при наличии МОБ, ЧР - составили 93 %, 46 %, 36 % и 11 % соответственно. Тяжелая нейтропения развивалась у 13 % пациентов. Большие и малые инфекции были зарегистрированы у 8 % и 5 % пациентов соответственно. Установлено, что более поздние стадии, делеция 17p или высокий уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови коррелируют с более низкой вероятностью достижения ПР .

В 2010 году опубликованы данные российских ученых, где была дана оценка эффективности различных режимов терапии ХЛЛ, включающих флударабин (RFC, FCM, FC). В исследование было включено 229 больных, из них 78 получали программу RFC, 72 - FCM, 79 - FC. В результате применения комбинации RFC клинически значимый лечебный эффект получен у 96 % больных, ПР у 80 % первичных больных и у 53 % ранее леченных пациентов. При назначении программы FCM положительный ответ отмечен у 93 % больных, ПР - у 75 % первичных и у 42 % ранее леченных пациентов. При лечении FC общий эффект составил 80 %, ПР наблюдалась у 41 % первичных и у 14 % ранее леченных больных. Сравнительный анализ ответа на терапию показал, что результативность комбинации RFC достоверно превышает эффективность программ FCM и FC без повышения токсичности, что позволяет рассматривать режим RFC в качестве программы выбора в терапии ХЛЛ .

Комбинированная терапия с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) в настоящее время является стандартом первой линии лечения ХЛЛ. Однако из-за токсичности режим FCR может применяться только у пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний .

Не нужно забывать, что ХЛЛ является болезнью пожилых людей и зачастую сопутствующая патология и тяжёлые осложнения могут стать препятствием к назначению терапии RFC. Выбирая курс, необходим взвешенный подход, ведь в настоящий момент данное заболевание является не излечимым, нужно соблюдать баланс между токсичностью и эффективностью.

Одним из подходов к терапии пожилых больных, страдающих ХЛЛ, является применение курса RFC в редуцированных дозах (RFClite). В одном из исследований проводили терапию RFC lite 50 пациентам в возрасте 58 лет. Средняя продолжительность ответа составила 22,3 месяца (5,2-42,5). Нейтропения III-IV степени была отмечена в 13 % случаев во время проведения циклов ПХТ . Кроме того, для пожилых больных можно использовать терапию лейкеран (хлорамбуцил) в комбинации с ритуксимабом. В исследование данной схемы было включено 100 пациентов, средний возраст 70 лет (43-86), медиана наблюдения 30 месяцев. Общий ответ составил 84 %, ПР достигнуты в 10 %. Терапия R-хлорамбуцил увеличивает частоту ответа в большей степени, чем хлорамбуцил в монорежиме, хотя ремиссии достигаются в меньшей степени, чем при RFC .

Большое количество работ посвящено назначению к химиотерапии интерферонов, что способствует увеличению безрецидивной выживаемости у пациентов с индолентными лимфомами, к которым можно отнести лимфому из малых лимфоцитов. Общий ответ у пациентов, которым ранее не проводили терапию по поводу основного заболевания, составил 75 %, у ранее леченных больных - 76 %. Медиана до прогрессии заболевания составила 12 месяцев. Токсичность III степени проявлялась нейтропенией у 39 % больных, анемией - у 17 %, тромбоцитопений - у 5 % .

С 2008 года в США одобрен к применению лекарственный препарат бендамустин, обладающий бифункциональной алкилирующей активностью и антиметаболическими свойствами пуриновых аналогов. На фоне лечения бендамустином отмечено улучшение показателей частоты объективного ответа (68 % против 31%) и полного ответа (31 % против 2 %) по сравнению с хлорамбуцилом. Также на фоне терапии бендамустином отмечено значительное увеличение ВБП по сравнению с хлорамбуцилом (21,6 против 8,3 месяцев) .

Доказана высокая эффективность бендамустина в комбинации с Ритуксимабом (протокол CLL2М) . Общий ответ на терапию составил 90,9 %: у 36 (32,7 %) больных наблюдалась ПР, у 61 (55,5 %) - ЧР и у 3 (2,7 %) - нодальная ЧР. У 10 (9,1 %) пациентов была зарегистрирована стабилизация заболевания. Однако среди 7 пациентов с делецией 17p только у 3 (42,9 %) была получена ЧР.

Продолжением этой работы служит многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы CLL10, в котором комбинация BR сравнивается со стандартом терапии первой линии FCR. Всего в исследование включено 688 пациента без делеции 17p. Данная работа подтвердила преимущество эффективности терапии FCR, где были более высокие показатели ПР, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости. Преимуществом программы BR стало меньшее количество инфекционных осложнений, что особенно важно для ослабленных и пожилых больных .

Серьёзной проблемой в терапии ХЛЛ остаётся рефрактерность к флударабину, которая ассоциируется с резистентностью к другим цитостатикам и низкой медианой ОВ, не превышающей 1-2 лет.

Алемтузумаб (Кэмпас), представляющий собой анти-CD52 антитела, применялся в лечении резистентных форм ХЛЛ. Алемтузумаб индуцирует клинический ответ у 40 % пациентов с рефрактерным течением ХЛЛ и у 80 % пациентов при использовании в терапии первой линии . В отличие от большинства других схем при ХЛЛ алемтузумаб оказался одинаково эффективен у пациентов с делецией 17р хромосомы по сравнению с другими цитогенетическими подгруппами. Добавление алемтузумаба к программе FCR способствовало достижению быстрого ответа у пациентов с рецидивирующим течением ХЛЛ, но сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений как во время проведения терапии, так и после ее окончания .

В течение пяти последних лет появились моноклональные анти-СD20 антитела нового поколения. Хорошие результаты в лечении ХЛЛ получены при использовании офатумумаба. Офатомумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело к CD20 антигену, обладающее способностью ингибировать раннюю активацию B-лимфоцитов. В международном исследовании 138 больных были разделены на две группы: 59 человек, резистентных к флударабину и алемтузумабу (FA-реф.), 79 - устойчивых к флударабину (BF-реф.), и наличием противопоказаний к назначению алемтузумаба. Группа BF-реф. характеризовалась большой опухолевой массой (лимфатические узлы более 5 см). Общий процент ответа составил 58 % в первой группе и 47 % второй. Полная регрессия симптомов заболевания и улучшение общего самочувствия достигнуты в 57 % и 48 % случаев соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составила 5,7 и 13,7 месяцев в FA-реф. группе, и 5,9 и 15,4 месяцев в BF-реф. группе, соответственно . Обинутузумаб - глико-инженерное гуманизированное моноклональное антитело II типа, которое специфически связывается с особым белком-антигеном CD20 на поверхности злокачественных В-лимфоцитов.

В открытом рандомизированном 2-этапном 3-групповом исследовании «CLL11» (III фаза) сравнивали безопасность и эффективность комбинации «обинутузумаб + хлорамбуцил» (G-Clb) с хлорамбуцилом в монорежиме (Clb; этап 1a), а также оценивали эффективность комбинации G-Clb в сравнении ритуксимаба в сочетании с Clb (R-Clb; этап 2) у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и, как минимум, одним сопутствующим заболеванием и (или) клиренсом креатинина< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Всем молодым, соматически сохранным первичным больным с делецией 17p рекомендуется поиск донора для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови не оправдало себя в связи с развитием большого числа рецидивов.

Несмотря на появление новых препаратов, пациенты с делецией (17p)/TP53 мутацией представляют группу с неблагоприятным прогнозом. Перспективным направлением в лечении больных из группы высокого риска является таргетная терапия - использование препаратов, направленных на BCR-ассоциированные киназы. К ним относятся фостаматиниб - ингибитор Syk, PCI-32765 (ибрутиниб) - ингибитор Btk, СAL-101 (иделалисиб) - ингибитор PI3K. Эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность. Характерной особенностью действия препаратов является быстрый регресс лимфоузлов в сочетании с преходящим лимфоцитозом, что, вероятно, связано с мобилизацией клеток из тканей в кровоток . Согласно рекомендациям группы исследователей из Германии, при обнаружении (17p)/TP53 мутации в первой линии необходимо назначение PCI-32765 или СAL-101 в сочетании с ритуксимабом. Использование СAL-101 сопровождалось развитием большого числа инфекционных осложнений, у части больных со смертельным исходом. К настоящему моменту, в связи с участившимися осложнениями, часть исследований закрыты.

Согласно результатам наблюдений за пациентами, принимавших ибрутиниб в течение трёх лет, обнаружено уменьшение гематологической токсичности и количества инфекционных осложнений, при этом отмечено увеличение частоты общего ответа на терапию и длительность ремиссий .

В последнее время активно ведутся исследования по использованию ингибиторов белков семейства Bcl-2 (АТ-101), ABT-263 (навитокслакс) и ABT-199 (венетоклакс). Первоначально перспективным казалось использование АВТ-199 в монотерапии, но в дальнейшем выявили важный побочный эффект - тромбоцитопению . В одном из протоколов лечения разовая доза ABT-199 у трех пациентов с резистентным ХЛЛ привела к лизису опухоли в течение 24 часов . Несмотря на хорошие результаты, связанные с применением новых препаратов, их механизм действия и потенциальная выгода от их комбинации с традиционными препаратами ещё требует более тщательного изучения.

Иммунотерапия и химиотерапия усугубляют имеющуюся у больных ХЛЛ гипогаммаглобулинемию. Более того, химиотерапия приводит к подавлению всех звеньев иммунного ответа, что чревато увеличением риска развития инфекционных осложнений, существенно ограничивающих возможности проведения специфического лечения и служащих в большинстве случаев одним из звеньев танатогенеза. Прогноз для выздоровления зависит от целого ряда причин, таких как течение основного заболевания, состояние гранулоцитарного ростка кроветворения, возбудителя инфекционного заболевания, его распространенности, локализации инфекции, чувствительности возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным препаратам, а также наличия сопутствующей патологии. В целях определения роли сопутствующей патологии в выживаемости больных германская группа по изучению лимфом провела два многоцентровых исследования, включив в них в общей сложности 555 больных ХЛЛ. Пациентов разделили на три группы в зависимости от проводимой химиотерапии: получавшие флударабин с циклофосфамидом, монотерапиюфлударабином, а также хлорбутин. Исследования доказали, что наиболее эффективным в качестве терапии первой линии является комбинированное применение флударабина с циклофосфамидом, а коморбидность является независимым негативным фактором прогноза. Так, ОВ пациентов, имевших два и более сопутствующих заболевания, составила 71,7 против 90,2 месяцев в группе пациентов с одним заболеванием или отсутствием сопутствующей патологии. ВБП в первой и второй группе составила соответственно 21 % и 31,5 %. На подобное сочетание данных, а именно - низкой общей и беспрогрессивной выживаемости больных первой группы с индексом коморбидности ≥2 хочется обратить особое внимание, поскольку высокая частота прогрессирования ХЛЛ в данной группе связана с редуцированием доз противоопухолевых препаратов из-за сопутствующей патологии с целью минимизирования осложнений. Стремление уменьшить летальность, обусловленную лекарственной токсичностью, привело к увеличению частоты рецидивов и прогрессирования ХЛЛ, что, в конечном итоге, отразилось на общей выживаемости больных и привело к ее сокращению .

Таким образом, разработка алгоритмов терапии хронического лимфолейкоза должна базироваться на следующих основных позициях: во-первых, следует применять наиболее эффективные противоопухолевые режимы; во-вторых, в лечении необходимо учитывать не только цитогенетические особенности ХЛЛ, а также возраст больных и сопутствующую патологию; в-третьих, следует совершенствовать сопроводительную терапию, призванную минимизировать лекарственно-обусловленную летальность.

Библиографическая ссылка

Бахтина В.И., Демко И.В., Кравченко С.К., Протопопова Е.Б. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 3.;
URL: http://сайт/ru/article/view?id=24706 (дата обращения: 12.12.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Данное заболевание поражает лимфатическую ткань , приводит к накоплению опухолевых лимфоцитов в лимфоузлах. Не все пациенты представляют себе, что это такое – лимфолейкоз, а между тем, болезнь очень серьезная.

Лимфолейкоз представляет большую опасность для организма человека . Проявляется в разных формах. Для выявления опасной болезни разработано немало методик диагностирования.

Что такое лимфолейкоз?

Лимфолейкоз – это злокачественное поражение , возникающее в лимфатической ткани. Характеризуется патологическим изменением лимфоцитов.

Болезнь негативно воздействует не только на лейкоциты, но также на , периферическую кровь и лимфоидные органы. Состояние пациента стремительно ухудшается. Наибольшее распространение патология получила в государствах Западной Европы, в США и Канаде. Почти не встречается в странах Азии.

Благодаря непрерывному кровотоку, клетки злокачественного характера быстро распространяются по крови, органам иммунной системы.

Это приводит к массовому заражению всего организма .

Огромная опасность для человека состоит в том, что образованные раковые клетки начинают делиться . Происходит это бесконтрольно. Они вторгаются в здоровые соседние ткани, приводят к их заболеванию. Этим объясняется стремительное развитие болезни и резкое ухудшение здоровья человека.

У ребенка происходит внезапное увеличение живота, боли в суставах . На теле бывают синяки, их часто ассоциируют с повышенной активностью ребенка, неуклюжестью, ударами и падениями во время игр.

Любая царапина приводит к обильному кровотечению , остановить кровь бывает невероятно сложно. На более поздних этапах ребенок жалуется на сильные головные боли, его тошнит, возможна рвота. Температура тела значительно поднимается.

Заболевание возникает у взрослых редко. В основном от него страдают люди старше 50-ти лет . Прежде всего, при этом страдают и печень. Эти органы увеличиваются в размере. Возникают боли, чувство тяжести.

Лимфоузлы увеличиваются в размере, вызывают неприятные ощущения и даже боль. Они сдавливают бронхи, что приводит к сильному кашлю и одышке.

Человек ощущает слабость, вялость. У него понижена работоспособность. Возможна активизация хронической инфекции.

Формы и стадии болезни

Врачи выделяют три стадии болезни:

Начальная. Происходит незначительное возрастание лейкоцитов в крови. практически не изменились. За пациентом наблюдают врачи, но прием медикаментов не требуется. Обследование при этом проводится регулярно. Это необходимо для контроля состояния больного.
Развернутая. Основные признаки патологии присутствуют, лечение необходимо. Состояние неудовлетворительное. Симптомы все сильнее себя проявляют, причиняя болезненные ощущения пациенту и чувство дискомфорта.
Терминальная. Наблюдаются кровотечения, инфекционные осложнения. Состояние пациента тяжелое. За пациентом следят в стационаре. Оставлять пациента одного опасно, так как его состояние на этой стадии крайне тяжелое. Нужен уход и внимание врачей, а также серьезные препараты.

Существует две формы болезни:

В свою очередь хроническая форма делится на несколько разновидностей:

Доброкачественная . Увеличение лимфоузлов и селезенки происходит медленно. Продолжительность жизни больных: 30-40 лет.
Опухолевая . У пациентов сильно увеличиваются лимфоузлы. Другие симптомы менее выражены.
Прогрессирующая . Болезнь развивается быстро, симптомы ярко выражены. Продолжительность жизни – не более 8 лет.
Костномозговая . Происходит поражение костного мозга. Признаки проявляются еще на ранних стадиях болезни.
Спленомегалическая . Увеличивается селезенка, в месте ее расположения ощущается чувство тяжести. Остальные симптомы менее выражены.
Заболевание с осложненным цитолитическим синдромом . Массовая гибель опухолевых клеток, происходит отравление организма.
Болезнь, протекающая с парапротеинемией . Клетки опухоли выделяют белок, который не соответствует норме.
Т-форма . Патология развивается быстро, страдает кожный покров. Возможны зуд и покраснение. Со временем ухудшается состояние организма, проявляются остальные симптомы заболевания.
Волосатоклеточный лейкоз . Клетки опухоли обладают особыми выростами, напоминающими ворсинки. На них обращают особое внимание врачи во время проведения диагностики.

Узнайте больше о хроническом лимфолейкозе из видео:

Причины появления

Причинами возникновения и развития болезни являются:

Вышеназванные факторы приводят к возникновению болезни. Происходит мутация клеток, когда они начинают бесконтрольно делиться. Заболевание может развиваться годами, но полного излечения добиться не получается.

Болезнь причиняет организму огромный вред, восстановиться полностью после которого не представляется возможным. Современная медицина может приостановить развитие заболевания и облегчить состояние пациента . Однако высока вероятность осложнений и обострения патологии.

Лечение пациентов осуществляется под строгим контролем врача. На поздних стадиях болезни пациента помещают в стационар для обследования и более серьезного контроля его самочувствия.

Диагностика

Диагностика заболевания осуществляется в больнице. Для этого пациента осматривают. Однако для постановки диагноза этого недостаточно.

Применяются методы диагностики, среди которых огромное значение отводится лабораторным исследованиям крови. Как правило, именно исследования крови больного выявляют болезнь.

Среди современных методик диагностирования данного заболевания врачи выделяют:

Опасность болезни и прогноз

Прогноз на выздоровление напрямую зависит от стадии , на которой болезнь была диагностирована. Это зависит также от скорости развития заболевания и способов лечения.

Народные средства в данном случае не помогут. Болезнь серьезная и требует эффективных медикаментов, а также лечения в стационаре.

В определенных случаях болезнь может проявляться лишь слабым увеличением лимфоцитов в крови , многие годы оставаясь в «замороженном» состоянии. Развитие заболевания в этом случае не происходит. Такое течение болезни бывает у 1/3 пациентов. Летальный исход бывает спустя долгое время. Причины при этом никак не связаны с заболеванием.

Около 15% больных сталкиваются с быстрым развитием болезни. Увеличение лимфоцитов в крови происходит с огромной скоростью. Нередки явления анемии и тромбопении . В этом случае летальный исход может наступить спустя два-три года от начала болезни.

Спровоцировать столь быстрый летальный исход могут осложнения, которые возникают нередко вместе с самой болезнью. Это значительно осложняет лечение, приводит к состоянию, которое опасно для жизни пациента.

Остальные случаи заболевания относятся к умерено-агрессивному характеру . Продолжительность жизни больного составляет пятнадцать лет.

Болезнь является очень опасной, поэтому с диагностированием тянуть нельзя. Чем раньше будет проведена диагностика, тем больше шансов на остановку ее развития.

Для эффективного лечения используются медикаменты, инъекции различных препаратов, лечебные процедуры в больнице. Самостоятельное лечение с таким диагнозом исключено. Только контроль врача поможет снизить уровень опасности и улучшить состояние больного.

– онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом . Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов , составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического лимфолейкоза

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация хронического лимфолейкоза

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением . Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза . Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза . Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки .
Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией . Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
Волосатоклеточный лейкоз . Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза . Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов , нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией .

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения . На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом . Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит , который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай , который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе .

В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение и прогноз при хроническом лимфолейкозе

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия . Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга . У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.