Dijagnostika, prevencija i liječenje nasljednih bolesti. Prevencija i liječenje nasljednih bolesti. Dijagnoza hromozomskih bolesti

Nasljedne bolesti (dijagnostika, prevencija, liječenje). Poznato opšte stanovište o jedinstvu unutrašnjeg i spoljašnjeg u razvoju i postojanju normalnih i bolesnih organizama ne gubi na značaju u odnosu na nasledne bolesti koje se prenose sa roditelja na decu, ma koliko se činilo da su takve bolesti unapred određene patološke nasljedne sklonosti. Međutim, ova odredba zahtijeva detaljniju analizu, jer nije tako jednoznačna u odnosu na različite oblike nasljednih bolesti, a istovremeno je u određenoj mjeri primjenjiva i na takve oblike patologije za koje se čini da su uzrokovani samo patogenim faktorima okoline. . Ispostavlja se da su nasljeđe i okruženje etiološki faktori ili igraju ulogu u patogenezi bilo koje ljudske bolesti, ali je njihov udio u svakoj bolesti različit, i što je veći udio jednog faktora, to je drugi manji. Svi oblici patologije s ove točke gledišta mogu se podijeliti u četiri grupe, između kojih nema oštrih granica.

Prvu grupu čine same nasljedne bolesti, kod kojih patološki gen igra etiološku ulogu, a uloga okoline je da modificira samo manifestacije bolesti. U ovu grupu spadaju monogene bolesti (kao što su, na primer, fenilketonurija, hemofilija), kao i hromozomske bolesti.

Druga grupa su i nasljedne bolesti uzrokovane patološkom mutacijom, ali njihova manifestacija zahtijeva specifičan uticaj na životnu sredinu. U nekim slučajevima je takav „manifestacijski“ učinak okoline vrlo očigledan, a nestankom djelovanja okolišnog faktora kliničke manifestacije postaju manje izražene. Ovo su manifestacije nedostatka HbS hemoglobina kod njegovih heterozigotnih nosilaca pri smanjenom parcijalnom pritisku kiseonika. U drugim slučajevima (na primjer, kod gihta), za ispoljavanje patološkog gena neophodan je dugotrajan štetan učinak okoline (nutritivne karakteristike).

Treća grupa je velika većina uobičajenih bolesti, posebno bolesti zrele i starije životne dobi (hipertenzija, čir na želucu, većina malignih tumora itd.). Glavni etiološki faktor u njihovom nastanku su štetni uticaji okoline, međutim, implementacija dejstva faktora zavisi od individualne genetski uslovljene predispozicije organizma, zbog čega se ove bolesti nazivaju multifaktorske, odnosno bolesti sa nasljedna predispozicija. Treba napomenuti da različite bolesti s nasljednom predispozicijom nisu iste u relativnoj ulozi naslijeđa i sredine. Među njima se mogu izdvojiti bolesti sa slabim, umjerenim i visokim stepenom nasljedne predispozicije.

Četvrta grupa bolesti je relativno mali broj oblika patologije u čijem nastanku izuzetnu ulogu igra faktor sredine. Obično se radi o ekstremnom okolišnom faktoru, u odnosu na koji tijelo nema sredstva zaštite (povrede, posebno opasne infekcije). Genetski faktori u ovom slučaju igraju važnu ulogu u toku bolesti i utiču na njen ishod.

Dijagnoza nasljednih bolesti zasniva se na kliničkim, parakliničkim i specijalnim genetskim pregledima.

U općem kliničkom pregledu svakog pacijenta, dijagnoza treba biti upotpunjena jednim od tri zaključka:

jasna dijagnoza nenasljedne bolesti;

jasna dijagnoza nasljedne bolesti;

Postoji sumnja da je osnovna ili prateća bolest nasljedna.

Prva dva zaključka čine najveći dio pregleda pacijenata. Treći zaključak, u pravilu, zahtijeva korištenje posebnih dodatnih metoda ispitivanja, koje određuje genetičar.

Kompletan klinički pregled, uključujući paraklinički pregled, obično je dovoljan za dijagnosticiranje nasljednog poremećaja kao što je ahondropleja.

U slučajevima kada pacijentu nije dijagnosticirana, a potrebno ga je razjasniti, posebno ako se sumnja na nasljednu patologiju, koriste se sljedeće posebne metode:

1. Detaljan kliničko-genealoški pregled vrši se u svim slučajevima kada se prilikom inicijalnog kliničkog pregleda posumnja na nasljednu bolest. Ovdje treba naglasiti da je riječ o detaljnom pregledu članova porodice. Ovo ispitivanje završava se genetskom analizom njegovih rezultata.

2. Citogenetski pregled se može obaviti kod roditelja, ponekad kod drugih srodnika i fetusa. Skup hromozoma se proučava ako se sumnja na hromozomsku bolest kako bi se razjasnila dijagnoza. Važna uloga citogenetske analize je prenatalna dijagnoza.

3. Biohemijske metode se široko koriste u slučajevima kada postoji sumnja na nasledne metaboličke bolesti, one oblike naslednih bolesti kod kojih je tačno utvrđen defekt primarnog genskog produkta ili patogenetska veza u razvoju bolesti.

4. Imunogenetičke metode se koriste za pregled bolesnika i njihovih srodnika u slučaju sumnje na imunodeficijencije, u slučaju sumnje na antigensku inkompatibilnost majke i fetusa, za utvrđivanje pravog roditeljstva u slučajevima medicinskog genetskog savjetovanja ili za utvrđivanje nasljedne predispozicije za bolesti.

5. Citološke metode se koriste za dijagnosticiranje još uvijek male grupe nasljednih bolesti, iako su njihove mogućnosti prilično velike. Ćelije pacijenata mogu se pregledati direktno ili nakon kultivacije citokemijskim, radioautografskim i drugim metodama.

6. Metoda povezivanja gena se koristi u slučajevima kada postoji slučaj bolesti u pedigreu i potrebno je utvrditi da li je pacijent naslijedio mutantni gen. To se mora znati u slučajevima izbrisane slike bolesti ili njene kasne manifestacije.

Simptomatsko liječenje koristi se za sve nasljedne bolesti, čak i tamo gdje postoje metode patogene terapije. Za mnoge oblike patologije jedino je simptomatsko liječenje.

Liječenje mnogih bolesti po principu intervencije u patogenezi bolesti uvijek je efikasnije od simptomatskog liječenja. Međutim, treba shvatiti da nijedna od trenutno postojećih metoda ne eliminira uzrok bolesti, jer ne obnavlja strukturu oštećenih gena. Djelovanje svakog od njih traje relativno kratko, pa liječenje treba biti kontinuirano. Osim toga, treba priznati ograničene mogućnosti moderne medicine: mnoge nasljedne bolesti još uvijek nisu podložne djelotvornom ublažavanju.

Trenutno postoje sljedeća glavna područja terapije za nasljedne bolesti.

1. Potpuna ili djelomična eliminacija iz hrane supstrata ili supstrata prekursora blokirane metaboličke reakcije. Ova tehnika se koristi u slučajevima kada prekomjerno nakupljanje supstrata ima toksični učinak na tijelo. Ponekad (naročito kada supstrat nije vitalan i može se sintetizirati u dovoljnim količinama na zaobilazni način) takva dijetalna terapija ima vrlo dobar učinak. Tipičan primjer je galaktozemija. Situacija je nešto složenija sa fenilketonurijom. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina, pa se ne može u potpunosti isključiti iz hrane, ali je potrebno individualno odabrati minimalnu potrebnu dozu fenilalanina za pacijenta.

2. Dopuna kofaktora izvana kako bi se povećala aktivnost enzima. Najčešće su u pitanju vitamini. Njihova dodatna primjena pacijentu s nasljednom patologijom daje pozitivan učinak kada mutacija narušava sposobnost enzima da se kombinira s aktiviranim oblikom vitamina kod nasljednog beriberija osjetljivog na vitamine.

3. Neutralizacija i eliminacija izlučivanja toksičnih produkata koji se akumuliraju u slučaju blokiranja njihovog daljeg metabolizma. Ovi proizvodi uključuju, na primjer, bakar kod Wilson-Konovalovove bolesti. Penicilamin se daje pacijentu da neutralizira bakar.

4. Vještačko unošenje u tijelo pacijenta produkta reakcije blokiranog u njemu. Na primjer, uzimanje citidilne kiseline za orotoaciduriju (bolest u kojoj pati sinteza pirimidina) eliminira fenomene megaloblastične anemije.

5. Utjecaj na "pokvarene" molekule. Ova metoda se koristi za liječenje anemije srpastih stanica i ima za cilj smanjenje vjerovatnoće stvaranja kristala hemoglobina 3. Acetilsalicilna kiselina povećava acetilaciju HbS i time smanjuje njegovu hidrofobnost, što uzrokuje agregaciju ovog proteina.

6. Uvođenje hormona ili enzima koji nedostaje. U početku je ova metoda razvijena i još uvijek se uspješno koristi za liječenje dijabetes melitusa uvođenjem inzulina u tijelo pacijenta. Kasnije su se u slične svrhe počeli koristiti i drugi hormoni. Upotreba enzimske nadomjesne terapije, međutim, i pored svoje atraktivnosti, nailazi na niz poteškoća: 1) ne postoji u svim slučajevima način da se enzim dostavi do željenih stanica i istovremeno zaštiti od degradacije; 2) ako je sinteza sopstvenog enzima potpuno potisnuta, egzogeni enzim se inaktivira od strane imunološkog sistema pacijenta tokom dugotrajne primene; 3) Dobijanje i pročišćavanje dovoljno enzima često je samo po sebi izazov.

7. Blokiranje patološke aktivnosti enzima uz pomoć specifičnih inhibitora ili kompetitivna inhibicija analozima supstrata ovog enzima. Ova metoda liječenja koristi se za pretjeranu aktivaciju sistema zgrušavanja krvi, fibrinolizu, kao i za oslobađanje lizozomalnih enzima iz uništenih stanica.

Etiološko liječenje bilo koje nasljedne bolesti je najoptimalnije, jer eliminira osnovni uzrok bolesti i potpuno ga liječi. Međutim, eliminacija uzroka nasljedne bolesti znači tako ozbiljno “manevriranje” genetskim informacijama u živom ljudskom tijelu, kao što je “uključivanje” normalnog gena (ili njegova infuzija), “isključivanje” mutantnog gena, reverzna mutacija patološkog alela. Ovi zadaci su dovoljno teški čak i da se manipuliše prokariotima. Osim toga, za provođenje etiološkog liječenja bilo koje nasljedne bolesti potrebno je promijeniti strukturu DNK ne u jednoj ćeliji, već u svim stanicama koje funkcioniraju (i to samo u funkcionalnim!). Prije svega, za ovo morate znati koja je promjena u DNK nastala tokom mutacije, tj. nasljedna bolest mora biti zapisana u hemijskim formulama. Složenost ovog zadatka je očigledna, iako su metode za njihovo rješavanje već dostupne u ovom trenutku.

Prevencija nasljedne patologije općenito je nesumnjivo najvažniji dio moderne medicine i organizacije zdravstvene zaštite. Ne radi se samo o prevenciji, po pravilu, ozbiljne bolesti kod određenog pojedinca, već i svih njegovih narednih generacija. Upravo zbog ove posebnosti nasljedne patologije, koja traje iz generacije u generaciju, u prošlosti su više puta predlagane preventivne metode zasnovane na eugeničkim pristupima, u nekim slučajevima humanijim, u drugim manje. Tek je napredak medicinske genetike iz temelja promijenio pristupe prevenciji nasljedne patologije; pređen je put od prijedloga za sterilizaciju supružnika ili kategoričkih preporuka za apstinenciju od rađanja do prenatalne dijagnoze, preventivnog liječenja (liječenje zdravih nosilaca patoloških gena koji sprječavaju razvoj bolesti) i individualno adaptivne sredine za nosioce patoloških bolesti. geni.

Mogućnost liječenja nasljednih bolesti donedavno je izazivala skeptične osmijehe - toliko je ojačala ideja o pogubnosti nasljedne patologije, potpunoj bespomoćnosti liječnika pred nasljednim defektom. Međutim, ako se ovo mišljenje u određenoj mjeri moglo opravdati do sredine 1950-ih, onda se sada, nakon stvaranja niza specifičnih i u mnogim slučajevima vrlo efikasnih metoda liječenja nasljednih bolesti, ovakva zabluda povezuje ili s nedostatkom znanja, ili, kako ispravno primjećuju K. S. Ladodo i S. M. Barashneva (1978), s teškoćom rane dijagnoze ovih patologija. Otkrivaju se u fazi ireverzibilnih kliničkih poremećaja, kada terapija lijekovima nije dovoljno efikasna. U međuvremenu, savremene metode za dijagnosticiranje svih vrsta nasljednih anomalija (hromozomske bolesti, monogeni sindromi i multifaktorske bolesti) omogućavaju utvrđivanje bolesti u najranijim fazama. Stopa uspješnosti ranog liječenja ponekad je zapanjujuća. Iako je danas borba protiv nasljedne patologije posao specijalizovanih naučnih institucija, čini se da nije daleko vrijeme kada će pacijenti, nakon postavljanja dijagnoze i započinjanja patogenetskog liječenja, biti pod nadzorom ljekara u običnim klinikama i poliklinikama. To od praktičara zahtijeva poznavanje glavnih metoda liječenja nasljedne patologije, kako postojećih tako i onih u razvoju.

Među raznim nasljednim bolestima čovjeka posebno mjesto zauzimaju nasljedne metaboličke bolesti zbog činjenice da se genetski defekt manifestira ili u neonatalnom periodu (galaktozemija, cistična fibroza) ili u ranom djetinjstvu (fenilketonurija, galaktozemija). Ove bolesti zauzimaju jedno od prvih mjesta među uzrocima smrtnosti novorođenčadi [Veltishchev Yu. E., 1972]. Izuzetna pažnja koja se trenutno poklanja liječenju ovih bolesti je vrlo opravdana. Posljednjih godina, otprilike 300 od više od 1500 nasljednih metaboličkih anomalija identificirano je sa specifičnim genetskim defektom koji uzrokuje funkcionalni nedostatak enzima. Iako se patološki proces u nastajanju temelji na mutaciji jednog ili drugog gena uključenog u formiranje enzimskih sistema, patogenetski mehanizmi ovog procesa mogu imati potpuno različite izraze. Prvo, promjena ili nedostatak aktivnosti "mutantnog" enzima može dovesti do blokiranja određene karike u metaboličkom procesu, zbog čega će se metaboliti ili početni supstrat s toksičnim djelovanjem akumulirati u tijelu. Izmijenjena biohemijska reakcija općenito može ići "pogrešnim" putem, što rezultira pojavom u tijelu "stranih" spojeva koji joj uopće nisu karakteristični. Drugo, iz istih razloga može doći do nedovoljnog stvaranja određenih proizvoda u organizmu, što može imati katastrofalne posljedice.

Shodno tome, patogenetska terapija nasljednih metaboličkih bolesti temelji se na fundamentalno različitim pristupima, uzimajući u obzir pojedinačne karike patogeneze.

SUPSTITUCIJSKA TERAPIJA

Značenje zamjenske terapije za nasljedne poremećaje metabolizma je jednostavno: unošenje nedostajućih ili nedovoljnih biohemijskih supstrata u organizam.

Klasičan primjer zamjenske terapije je liječenje dijabetes melitusa. Upotreba inzulina omogućila je drastično smanjenje ne samo mortaliteta od ove bolesti, već i invaliditeta pacijenata. Nadomjesna terapija se uspješno koristi i za druge endokrine bolesti - preparati joda i tiroidina za nasljedne defekte u sintezi tiroidnih hormona [Zhukovsky M. A., 1971], glukokortikoidi za abnormalni metabolizam steroida, poznati kliničarima kao adrenogenitalni sindrom [Tabolin V.317] . Jedna od manifestacija stanja nasljedne imunodeficijencije - disgamaglobulinemija - prilično se efikasno liječi uvođenjem gama globulina i poliglobulina. Liječenje hemofilije A zasniva se na istom principu transfuzijom krvi donora i uvođenjem antihemofilnog globulina.

Liječenje Parkinsonove bolesti sa L-3-4-dihidroksifenilalaninom (L-DOPA) pokazalo se vrlo efikasnim; ova aminokiselina služi kao prekursor medijatora dopamina u tijelu. Uvođenje L-DOPA ili njegovih derivata pacijentima dovodi do naglog povećanja koncentracije dopamina u sinapsama centralnog nervnog sistema, što u velikoj meri ublažava simptome bolesti, posebno smanjuje rigidnost mišića.

Za neke nasljedne metaboličke bolesti, čija je patogeneza povezana s nakupljanjem metaboličkih proizvoda, provodi se relativno jednostavna nadomjesna terapija. Ovo je transfuzija suspenzije leukocita ili krvne plazme zdravih donora, pod uslovom da "normalni" leukociti ili plazma sadrže enzime koji biotransformišu nagomilane produkte. Takav tretman daje pozitivan učinak kod mukopolisaharidoza, Fabrijeve bolesti, miopatija [Davidenkova E. F., Lieberman P. S., 1975]. Međutim, supstitucionu terapiju naslednih metaboličkih bolesti otežava činjenica da su mnoge enzimske anomalije lokalizovane u ćelijama centralnog nervnog sistema, jetre itd. Dostava određenih enzimskih supstrata u ove ciljne organe je otežana, jer kada se unose u tijela, razvijaju se odgovarajuće imunopatološke reakcije. Kao rezultat, dolazi do inaktivacije ili potpunog uništenja enzima. Trenutno se razvijaju metode za prevenciju ove pojave.

VITAMINSKA TERAPIJA

Vitaminoterapija, odnosno liječenje određenih nasljednih metaboličkih bolesti davanjem vitamina, vrlo podsjeća na zamjensku terapiju. Međutim, tokom supstitucione terapije u organizam se unose fiziološke, „normalne“ doze biohemijskih supstrata, a vitaminskom terapijom (ili, kako je još nazivaju, „megavitaminskom“ terapijom), doze koje su desetine pa i stotine puta veće. [Barašnev Yu. I. et al., 1979]. Teorijska osnova ove metode liječenja urođenih poremećaja metabolizma i funkcije vitamina je sljedeća. Većina vitamina na putu do stvaranja aktivnih oblika, odnosno koenzima, mora proći kroz faze apsorpcije, transporta i akumulacije u ciljnim organima. Svaki od ovih koraka zahtijeva učešće brojnih specifičnih enzima i mehanizama. Promjena ili perverzija genetske informacije koja određuje sintezu i aktivnost ovih enzima ili njihovih mehanizama može poremetiti pretvaranje vitamina u aktivni oblik i time spriječiti da ispuni svoju funkciju u tijelu [Spirichev V. B., 1975]. Uzroci disfunkcije vitamina koji nisu koenzimi su slični. Njihov nedostatak u pravilu je posredovan interakcijom s određenim enzimom, a ako je poremećena njegova sinteza ili aktivnost, funkcija vitamina će biti nemoguća. Postoje i druge varijante nasljednih poremećaja funkcija vitamina, ali ih ujedinjuje činjenica da se simptomi odgovarajućih bolesti razvijaju s punom ishranom djeteta (za razliku od beri-beri). Terapijske doze vitamina su neefikasne, ali ponekad (uz kršenje transporta vitamina, stvaranja koenzima), parenteralna primjena izuzetno visokih doza vitamina ili gotovog koenzima, donekle povećava aktivnost u tragovima poremećeni enzimski sistemi, dovodi do terapijskog uspeha [Annenkov G. A., 1975; Spirichev B.V.. 1975].

Na primjer, bolest "urin sa mirisom javorovog sirupa" nasljeđuje se autosomno recesivno, javlja se sa učestalošću 1:60 000. Kod ove bolesti izovalerinska kiselina i drugi produkti metabolizma keto kiselina se izlučuju iz organizma u velike količine, što urinu daje specifičan miris. Simptomi se sastoje od rigidnosti mišića, konvulzivnog sindroma, opistotonusa. Jedan oblik bolesti uspješno se liječi prekomjernim dozama vitamina B1 od prvih dana djetetovog života. Drugi metabolički poremećaji ovisni o tiaminu uključuju subakutnu nekrotizirajuću encefalomielopatiju i megaloblastnu anemiju.

U SSSR-u su najčešća stanja zavisna od vitamina B6 [Tabolin V.A., 1973], koja uključuju ksanturenuriju, homocistinuriju, itd. Kod ovih bolesti, povezanih s genetskim defektima piridoksal-zavisnih enzima kinureninaze i cistationin sintaze, duboke promjene u inteligenciji razvijaju, neurološki poremećaji, konvulzivni sindrom, dermatoze, alergijske manifestacije itd. Rezultati ranog liječenja ovih bolesti visokim dozama vitamina B6 su vrlo ohrabrujući [Barašnev Yu. I. et al., 1979]. Poznati vitaminski zavisni metabolički poremećaji su sljedeći [prema Yu. I. Barashnev et al., 1979].

HIRURGIJA

Hirurške metode su našle široku primjenu u liječenju nasljednih anomalija, prvenstveno u korekciji malformacija kao što su rascjep usne i nepca, polidaktilija, sindaktilija, kongenitalna pilorična stenoza, kongenitalna dislokacija zgloba kuka. Zahvaljujući uspjesima operacije posljednjih decenija, postalo je moguće efikasno korigovati urođene anomalije srca i velikih krvnih žila, te transplantirati bubrege u slučaju njihove nasljedne cistične lezije. Određeni pozitivni rezultati se postižu hirurškim liječenjem nasljedne sferocitoze (uklanjanje slezine), nasljednog hiperparatireoidizma (uklanjanje adenoma paratireoidne žlijezde), ferminizacije testisa (uklanjanje spolnih žlijezda), nasljedne otoskleroze, Parkinsonove bolesti i drugih genetskih defekata.

Specifična, čak i patogenetska, može se smatrati hirurškom metodom u liječenju stanja imunodeficijencije. Transplantacija embrionalne (kako bi se spriječilo odbacivanje) timusne žlijezde (timusa) s nasljednom imunopatologijom vraća imunoreaktivnost u određenoj mjeri i značajno poboljšava stanje pacijenata. Kod nekih nasljednih bolesti praćenih defektima imunogeneze radi se transplantacija koštane srži (Wiskott-Aldrich sindrom) ili uklanjanje timusne žlijezde (autoimuni poremećaji).

Dakle, hirurška metoda liječenja nasljednih anomalija i malformacija zadržava svoj značaj kao posebna metoda.

DIJET TERAPIJA

Dijetoterapija (terapijska ishrana) kod mnogih nasljednih metaboličkih bolesti jedina je patogenetska i vrlo uspješna metoda liječenja, au nekim slučajevima i metoda prevencije. Ova posljednja okolnost je tim važnija jer se kod odraslih razvija samo nekoliko nasljednih metaboličkih poremećaja (npr. nedostatak intestinalne laktaze). Obično se bolest manifestira ili u prvim satima (cistična fibroza, galaktozemija, Crigler-Najjar sindrom), ili u prvim sedmicama (fenilketonurija, agamaglobulinemija, itd.) djetetovog života, što manje-više brzo dovodi do tužnih posljedica. do smrti.

Jednostavnost glavne terapijske mjere - eliminacije određenog faktora iz prehrane - ostaje izuzetno primamljiva. Međutim, iako dijetoterapija nije samostalna i tako učinkovita metoda liječenja bilo koje druge bolesti [Annenkov G. A., 1975], ona zahtijeva striktno pridržavanje niza uslova i jasno razumijevanje složenosti postizanja željenog rezultata. Ova stanja, prema Yu. E. Veltishchevu (1972), su sljedeća: „Tačna rana dijagnoza metaboličkih anomalija, isključujući greške povezane s postojanjem fenotipski sličnih sindroma; usklađenost sa homeostatskim principom liječenja, koji se odnosi na maksimalnu prilagođavanje ishrane zahtjevima rastućeg organizma, pažljivo kliničko i biohemijsko praćenje dijetetske terapije.

Razmotrite ovo na primjeru jednog od najčešćih kongenitalnih metaboličkih poremećaja - fenilketonurije (PKU). Ova autosomno recesivna nasledna bolest javlja se sa prosečnom učestalošću od 1:7000. Kod PKU mutacija gena dovodi do nedostatka fenilalanin-4-hidroksilaze, pa se fenilalanin, kada uđe u organizam, ne pretvara u tirozin, već u abnormalne metaboličke produkte - fenilpirogrožđanu kiselinu, feniletilamin itd. Ovi derivati fenilalanina, u interakciji sa membranama ćelija centralnog nervnog sistema, sprečavaju prodiranje triptofana u njih, bez čega je nemoguća sinteza mnogih proteina. Kao rezultat toga, ireverzibilni mentalni i neurološki poremećaji se razvijaju prilično brzo. Bolest se razvija s početkom hranjenja, kada fenilalanin počinje da ulazi u organizam. Liječenje se sastoji u potpunom uklanjanju fenilalanina iz prehrane, odnosno u hranjenju djeteta posebnim proteinskim hidrolizatima. Međutim, fenilalanin je klasifikovan kao esencijalni, tj. aminokiseline koje se ne sintetiziraju u ljudskom tijelu i moraju se u organizam unijeti u količinama neophodnim za relativno normalan fizički razvoj djeteta. Dakle, spriječiti, s jedne strane, psihičku, as druge strane fizičku inferiornost je jedna od glavnih poteškoća u liječenju fenilketonurije, kao i nekih drugih nasljednih "grešaka" metabolizma. Usklađenost sa principom homeostatske dijetetske terapije kod PKU je prilično težak zadatak. Sadržaj fenilalanina u hrani ne bi trebao biti veći od 21% starosne fiziološke norme, što sprečava i patološke manifestacije bolesti i poremećeni fizički razvoj [Barašneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. Savremene dijete za pacijente sa PKU omogućavaju doziranje unosa fenilalanina u organizam tačno u skladu sa njegovom koncentracijom u krvi prema biohemijskoj analizi. Rana dijagnoza i hitno propisivanje dijetetske terapije (u prva 2-3 mjeseca života) osiguravaju normalan razvoj djeteta. Uspjeh liječenja započetog kasnije je mnogo skromniji: u periodu od 3 mjeseca do godine - 26%, od godine do 3 godine - 15% zadovoljavajućih rezultata [Ladodo K. S., Barashneva S. M., 1978]. Stoga je pravovremenost početka dijetetske terapije ključ njene efikasnosti u prevenciji manifestacije i liječenja ove patologije. Liječnik je dužan posumnjati na urođeni metabolički poremećaj i provesti biohemijsku studiju ako dijete slabo dobija na težini, povraća, uočava patološke "znakove" iz nervnog sistema, pogoršava porodičnu anamnezu (rana smrt, mentalna retardacija) [Vulovich D. et al., 1975].

Korekcija metaboličkih poremećaja odgovarajućom specifičnom terapijom razvijena je za mnoge nasljedne bolesti (Tabela 8). Međutim, otkrivanje biohemijskih osnova sve novih metaboličkih blokova zahtijeva kako adekvatne metode dijetalne terapije tako i optimizaciju postojećih obroka hrane. Veliki rad u ovom pravcu obavlja Institut za pedijatriju i dečju hirurgiju M3 RSFSR zajedno sa Institutom za ishranu Akademije medicinskih nauka SSSR.

Tabela 8. Rezultati dijetetske terapije za neke nasljedne metaboličke bolesti (prema G. A. Annenkov, 1975)
Bolest	Neispravan enzim	Dijeta	Efikasnost tretmana
Fenilketonurija	Fenilalanin-4-hidroksilaza (kompleks tri enzima i dva kofaktora)	Ograničenje fenilalanina	Dobro ako se liječenje započne u prva 2 mjeseca života
Bolest urina od javorovog sirupa	Dekarboksilaze bočnog lanca keto kiseline	Ograničenje leucina, izoleucina, valina	Zadovoljavajuće ako je liječenje započeto u neonatalnom periodu
Homocistinurija	cistationin sintaza	Restrikcija metionina, dodavanje cistina, piridoksina	Odlični rezultati ako se liječenje započne prije kliničkih manifestacija bolesti
Histidinemija	Histidin deaminaza	Ograničenje histidina	Još uvijek nejasno
tirozinemija	n-Hidroksifenil-piruvat - oksidaza	Ograničenje tirozina i fenilalanina	Isto
cistinoza	Možda lizosomalna cistin reduktaza ili membranski transportni proteini koji uklanjaju cistin iz lizosoma	Restrikcija metionina i cistina (jedna od vrsta terapije)	Isto
glicinemija (neki oblici)	Enzimski lanci za pretvaranje propionata u sukcinat; serin hidroksimetil transferaza	Restrikcija proteina (naročito bogata glicinom i serinom)	Dobro
Poremećaji ciklusa uree (neki oblici)	Ornitin karbamoil transferaza, karbamoil fosfat sintaza, argininosukcinat sintetaza	Restrikcija proteina	Djelomično
Galaktozemija	Galaktoza-1-fosfat uridil transferaza	bez galaktoze	Dobro ako se liječenje započne u neonatalnom periodu
intolerancija na fruktozu	Fosfofruktokinaza	bez fruktoze	Dobro ako se liječenje započne u ranom djetinjstvu
Malapsorpcija di- i monosaharida	Intestinalna saharaza, laktaza; defekt transportnih proteina u stanicama crijevnog zida	Isključenje relevantnih di- i monosaharida	Dobro
Metilmalonska acidemija i ketonska glicinemija	Izomeraza 1-metilmalonske kiseline	Restrikcija leucina, izoleucina, valina, metionina, treonina	Dobro
Glikogeneza Corey tip I	Glukoza-6-fosfataza	Ograničenje ugljikohidrata	Djelomično
Glikogeneza Corey tip V	Muscle phosphorylase	Dodatna primjena glukoze ili fruktoze	Pozitivan efekat
Hiperlipidemija, hiperholesterolemija	-	Nizak sadržaj zasićenih masnih kiselina, povećanje nezasićenih	Neki pozitivni efekti, ali iskustvo nije dovoljno
Refsumova bolest (cerebrotendinalna ksantomatoza)	-	Dijeta bez biljaka	uspješan

Razmotrene metode liječenja nasljednih bolesti zbog utvrđene etiologije ili patogenetskih veza mogu se smatrati specifičnim. Međutim, za apsolutnu većinu vrsta nasljedne patologije još nemamo metode specifične terapije. To se, na primjer, odnosi na hromozomske sindrome, iako su njihovi etiološki faktori dobro poznati, ili na bolesti s nasljednom predispozicijom kao što su ateroskleroza i hipertenzija, iako su pojedinačni mehanizmi nastanka ovih bolesti manje-više proučavani. Liječenje oba nije specifično, već simptomatsko. Recimo, glavni cilj terapije hromozomskih poremećaja je korekcija takvih fenotipskih manifestacija kao što su mentalna retardacija, usporen rast, nedovoljna feminizacija ili maskulinizacija, nerazvijenost spolnih žlijezda i specifičan izgled. U tu svrhu koriste se anabolički hormoni, androgeni i estrogeni, hormoni hipofize i štitnjače u kombinaciji s drugim metodama izlaganja lijekovima. Međutim, efikasnost liječenja, nažalost, ostavlja mnogo da se poželi.

Unatoč nedostatku pouzdanih ideja o etiološkim faktorima multifaktorskih bolesti, njihovo liječenje uz pomoć savremenih lijekova daje dobre rezultate. Bez otklanjanja uzroka bolesti, liječnik je prisiljen stalno provoditi terapiju održavanja, što je ozbiljan nedostatak. Međutim, naporan rad stotina laboratorija koji proučavaju nasljednu patologiju i metode borbe protiv nje zasigurno će dovesti do važnih rezultata. Smrtnost nasljednih bolesti postoji samo dok se ne proučavaju njihovi uzroci i patogeneza.

EFIKASNOST LIJEČENJA MULTIFAKTORIJALNIH BOLESTI
ZAVISNO OD STEPENA NASLJEDNOG OPTEREĆENJA KOD BOLESNIKA

Glavni zadatak kliničke genetike trenutno je proučavanje utjecaja genetskih faktora ne samo na polimorfizam kliničkih manifestacija, već i na efikasnost liječenja uobičajenih multifaktorskih bolesti. Gore je napomenuto da etiologija ove grupe bolesti kombinira genetske i okolišne čimbenike, čije karakteristike interakcije osiguravaju provedbu nasljedne predispozicije ili sprječavaju njezinu manifestaciju. Još jednom, ukratko se podsjetimo da multifaktorske bolesti karakteriziraju zajedničke karakteristike:

visoka učestalost u populaciji;
širok klinički polimorfizam (od latentnih subkliničkih do izraženih manifestacija);
značajne starosne i polne razlike u učestalosti pojedinačnih oblika;
sličnost kliničkih manifestacija kod pacijenta i njegove uže porodice;
zavisnost rizika od obolijevanja zdravih srodnika od ukupne incidencije bolesti, broja oboljelih srodnika u porodici, težine bolesti kod bolesnog srodnika itd.

Međutim, navedeno ne utječe na karakteristike liječenja multifaktorske patologije, ovisno o faktorima nasljedne konstitucije ljudskog tijela. U međuvremenu, klinički i genetski polimorfizam bolesti treba da bude praćen velikom razlikom u efikasnosti lečenja, što se uočava u praksi. Drugim riječima, moguće je iznijeti stav o odnosu između efekta liječenja određene bolesti i stepena pogoršanja kod određenog pacijenta prema odgovarajućoj nasljednoj predispoziciji. Detaljno opisujući ovu odredbu, prvo smo formulisali [Lil'in E. T., Ostrovskaya A. A., 1988], od koje se na osnovu toga može očekivati:

značajna varijabilnost u ishodima liječenja;
izražene razlike u efikasnosti različitih terapijskih metoda u zavisnosti od starosti i pola pacijenata;
sličnost terapijskog učinka istih lijekova kod pacijenta i njegovih rođaka;
odloženi terapijski učinak (sa istom težinom bolesti) kod pacijenata sa većim stepenom nasljednog opterećenja.

Sve ove odredbe mogu se proučavati i dokazati na primjerima različitih multifaktorskih bolesti. Međutim, budući da svi oni logično proizilaze iz glavne vjerovatne ovisnosti - težine procesa i djelotvornosti njegovog liječenja, s jedne strane, sa stepenom nasljednog opterećenja, s druge strane, upravo je ta povezanost potrebna striktno provjereni dokaz na odgovarajućem modelu. Ovaj model bolesti mora, zauzvrat, zadovoljiti sljedeće uslove:

jasna stadija u kliničkoj slici;
relativno jednostavna dijagnoza;
liječenje se provodi uglavnom prema jednoj shemi;
jednostavnost registracije terapijskog učinka.

Model koji u dovoljnoj meri zadovoljava postavljene uslove je hronični alkoholizam, čija se multifaktorska priroda etiologije trenutno ne dovodi u pitanje. Istovremeno, prisutnost sindroma mamurluka i prejedanja pouzdano ukazuje na prijelaz procesa u II (glavni) stadij bolesti, smanjenje tolerancije - na prijelaz u III stadij. Procjena terapijskog efekta prema trajanju remisije nakon terapije je također relativno jednostavna. Konačno, u većini bolnica primjenjuje se jedinstvena shema liječenja hroničnog alkoholizma usvojena u našoj zemlji (terapija averzije naizmjeničnim kursevima). Stoga smo radi dalje analize proučavali vezu između stepena nasljednog opterećenja hroničnog alkoholizma, težine njegovog toka i efikasnosti liječenja u grupama osoba iste dobi od početka bolesti.

Prema stepenu nasljednog pogoršanja, svi pacijenti (1111 muškaraca starosti od 18 do 50 godina) podijeljeni su u 6 grupa: 1. - osobe bez srodnika, koji boluju od hroničnog alkoholizma ili drugih psihičkih bolesti (105 osoba); 2. - osobe koje imaju srodnike I i II stepena srodstva, koji boluju od duševnih bolesti (55 osoba); 3. - osobe koje imaju srodnike drugog stepena srodstva sa alkoholizmom (djedovi, bake, tetke, ujaci, rođaci) (57 osoba); 4. - osobe koje imaju oca koji boluje od hroničnog alkoholizma (817 osoba); 5. - osobe koje imaju majku koja boluje od hroničnog alkoholizma (46 osoba); 6. - osobe sa oba bolesna roditelja (31 osoba). Ozbiljnost toka procesa karakterisala je starost pacijenta u trenutku prelaska iz jedne faze u drugu, kao i trajanje vremenskih intervala između pojedinih faza procesa. Efikasnost lečenja je procenjena po maksimalnoj remisiji tokom procesa.

Tabela 9. Prosječna starost (godine) pojave kliničkih manifestacija hroničnog alkoholizma u grupama bolesnika sa različitim stepenom naslednog opterećenja
Simptom	Grupa
Simptom	1st	2nd	3rd	4th	5	6th
Prva alkoholizacija	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Početak povremenog pijenja	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Početak sistematskog pijenja	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Sindrom mamurluka	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Registracija i početak liječenja	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Razvoj alkoholne psihoze	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Analiza podataka tabele. 9 pokazuje da se prosječna starost prve alkoholizacije značajno razlikuje u grupama s različitim stepenom nasljednog pogoršanja. Što je veći stepen pogoršanja, to ranije počinje alkoholizacija. Prirodno je pretpostaviti da će prosječna dob u vrijeme pojave svih ostalih simptoma također biti drugačija. Rezultati prikazani u nastavku to potvrđuju. Međutim, razlika, na primjer, između pacijenata dvije ekstremne grupe u pogledu prosječne starosti prve alkoholizacije i početka epizodnog pijenja iznosi 2,5 godine, dok je razlika između njih u pogledu prosječne starosti početka alkoholizma 2,5 godine. sistematsko pijenje je 7 godina, u smislu prosječne starosti pojave sindroma mamurluka je 10 godina, a za srednju starost nastanka psihoze 13 godina. Intervali između početka epizodnog pijenja i prelaska na sistematsko pijenje, trajanje sistematskog pijenja prije pojave sindroma mamurluka i alkoholne psihoze, je kraći, što je veći stepen nasljednog opterećenja. Stoga je formiranje i dinamika ovih simptoma pod genetskom kontrolom. To se ne može reći za prosječno trajanje intervala od prve alkoholizacije do početka epizodne konzumacije alkohola (u svim grupama je 3,5 godine) i prosječno trajanje intervala od nastanka sindroma mamurluka do registracije pacijenta ( u svim grupama je 4 godine), što, naravno, zavisi isključivo od faktora sredine.

Osvrćući se na rezultate istraživanja odnosa između efikasnosti liječenja kroničnog alkoholizma i stepena nasljednog pogoršanja bolesnika, napominjemo da je kod pacijenata zabilježen značajan trend smanjenja trajanja remisije sa većim stepenom. pogoršanja. Razlika u dvije ekstremne grupe (bez nasljednog opterećenja i sa maksimalnim opterećenjem) je 7 mjeseci (23 odnosno 16 mjeseci). Shodno tome, efikasnost tekućih terapijskih mjera povezana je ne samo sa socijalnim, već i sa biološkim faktorima koji određuju patološki proces.

Tabela 10. Direktna analiza nasljednih bolesti korištenjem genskih sondi za otkrivanje intragenetskog defekta
Bolest	Pokušajte
Nedostatak α1-antitripsina	Sintetički oligonukleotid α 1 -antitripsin
Hiperplazija nadbubrežnih žlijezda	Steroid-21-hydroxylase
Amiloidna neuropatija (autosomno dominantna)	prealbumin
Nedostatak antitrombina III	Antitrombin III
Nedostatak korionskog somatomamotropina	Horionski somatomamotropin
Hronična granulomatoza (CG)	"Kandidat" za CG gene
nasledna eliptocitoza	Proteini 4.1
Nedostatak hormona rasta	Hormon rasta
Idiopatska hemokromatoza	HLA - DR - beta
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
bolest teških lanaca	Teški lanci imunoglobulina
Nasljedna perzistencija fetalnog hemoglobina	γ-globulin
Hiperholesterolemija
Teški nedostatak cezijum imunoglobulina	Teški lanci imunoglobulina
T-ćelijska leukemija	T-ćelijski receptori, alfa, beta i gama lanci
Limfomi	Teški lanci imunoglobulina
	Pro-α 2 (I) kolagen, pro-α 1 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza
porfiria	Uroporfirinogen dekarboksilaza
Sandhoffova bolest, infantilni oblik	β-heksoza aminidaza
Teška kombinovana imunodeficijencija	adenozin deaminidaza
Alfa talasemija	β-globulin, ε-globin
beta talasemija	β-globin
Tirozinemija II	Tirozin aminotransferaza

Tabela 11. Analiza delecija hromozoma i aneuploidije kod bolesti prema kloniranju gena i DNK uzorcima
Bolest	Pokušajte
Aniridia	katalaze
Beckwith-Wiedemann sindrom	Inzulin, faktor rasta sličan insulinu
sindrom mačjeg oka	DNK segment hromozoma 22
Chorioderma	DXY I
	DNK segmenti hromozoma X
Klinefelterov sindrom	DNK segmenti hromozoma X
Norrie bolest	DXS7 (1.28)
Prader-Willi sindrom	DNK segmenti hromozoma 15
Retinoblastom	DNK segmenti hromozoma 13
Wilmsov tumor (aniridija)	β-podjedinica folikulostimulirajućeg hormona
Yp-brisanje	DNK segmenti Y hromozoma
Brisanje 5p-	DNK segmenti hromozoma 5
sindrom 5q-	C-fms Faktor koji stimuliše granulocite - makrofage
sindrom 20q-	c-src
sindrom 18p-	Alfa sekvenca hromozoma 18

Tabela 12. Indirektna analiza nasljednih bolesti korištenjem blisko povezanih polimorfnih DNK fragmenata
Bolest	Pokušajte
α1-antitripsin nedostatak, emfizem	α 1 -antitripsin
Ehlers-Danlosov sindrom tip IV	α 3 (I) kolagen
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Lesch-Nihen sindrom	Hipoksantin-guanin fosforibozil transferaza
Hiperlipidemija	Apo-lipoprotein C2
Marfanov sindrom	α 2 (I) kolagen
Nedostatak ornitin karbamoiltransferaze	Ornitin transkarbamilaza
Osteogenesis imperfecta tip I	α 1 (I) kolagen, α 2 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza

Tabela 13. Indirektna analiza nasljednih bolesti korištenjem povezanih DNK segmenata za proučavanje ko-naslijeđenih DNK polimorfizama
Bolest	Pokušajte
Policistična bolest bubrega odraslih	HVR regija 3 do α-globina
Agamaglobulinemija	str 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) X hromozomski DNK segmenti
Alportov nasledni nefritis	DXS 17
Anhidrotična ektodermalna displazija	rTAK8
Charcot-Marie-Tooth bolest X-vezana dominantna	DXYS1
Chorioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Hronična granulomatoza	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
cistična fibroza	Pro-α 2 (I) kolagen, 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Duchenne i Beckerove mišićne distrofije	PERT 87 (DXS1, 164), razno
Kongenitalna diskeratoza	DXS 52, Faktor VIII, DXS15
Emery-Dreyfusova mišićna distrofija	DXS 15 faktor VIII
Fragile X sindrom mentalne retardacije	Faktor IX, St14 (DXS 52)
Hemofilija A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Huntingtonova koreja	CD8 (D4S10)
Nedostatak 21-hidroksilaze	HLA klasa I i II
Hiperholesterolemija	receptor lipoproteina niske gustine
Hipohidrotična ektodermalna displazija	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Dominantna hipofosfatemija	DXS41, DXS43
Hunterov sindrom	DX13 (DXS 15), ostalo
Ihtioza X-vezana	DXS 143
Kennedyjeva bolest	DXYS 1
Miotonična distrofija	DNK segmenti hromozoma 19 D19 S19; apo-lipoprotein C2
Neurofibromatoza	minisatelit
X-vezana neuropatija	DXYSl, DXS14 (p58-1)
pigmentozni retinitis	DXS7 (L 1.28)
Spastična paraplegija	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Spinocerebralna ataksija	DNK segmenti hromozoma 6
Wilsonova bolest	D13S4, D13S10

Dakle, dobijeni rezultati nam omogućavaju da zaključimo da postoji stvarna veza između težine toka i efikasnosti liječenja hroničnog alkoholizma sa stepenom nasljednog pogoršanja. Shodno tome, analiza naslednog pogoršanja i njegova okvirna procena prema šemi datoj u poglavlju 2 treba da pomogne porodičnom lekaru u odabiru optimalne taktike lečenja i predviđanju toka različitih multifaktorskih bolesti kako se akumuliraju relevantni podaci.

TRETMANI U RAZVOJU

Razmotrite mogućnosti metoda liječenja koje još nisu napustile zidove laboratorija i koje su u jednoj ili drugoj fazi eksperimentalne provjere.

Analizirajući gore navedene principe supstitucione terapije, pomenuli smo da je širenje ove metode suzbijanja nasledne patologije ograničeno zbog nemogućnosti ciljane isporuke neophodnog biohemijskog supstrata u organe, tkiva ili ciljne ćelije. Kao i svaki strani protein, uvedeni enzimi "lijekova" izazivaju imunološku reakciju koja vodi, posebno, do inaktivacije enzima. S tim u vezi, pokušali su da uvedu enzime pod zaštitom nekih vještačkih sintetičkih formacija (mikrokapsula), što nije imalo mnogo uspjeha. U međuvremenu, zaštita proteinske molekule od okoline uz pomoć umjetne ili prirodne membrane ostaje na dnevnom redu. U tu svrhu posljednjih godina proučavaju se liposomi - umjetno stvorene lipidne čestice koje se sastoje od okvira (matriksa) i lipidne (tj. koja ne izaziva imunološke reakcije) membrane-ljuske. Matrica se može napuniti bilo kojim biopolimernim spojem, na primjer, enzimom, koji će vanjskom membranom biti dobro zaštićen od kontakta s imunokompetentnim stanicama tijela. Nakon unošenja u organizam, liposomi prodiru u ćelije, gdje se pod djelovanjem endogenih lipaza uništava ljuska liposoma i enzim koji se nalazi u njima, koji je strukturno i funkcionalno netaknut, ulazi u odgovarajuću reakciju. Isti cilj - transport i produženje djelovanja proteina neophodnog za stanice - posvećen je i eksperimentima sa takozvanim sjenama eritrocita: eritrociti pacijenta se inkubiraju u hipotoničnom mediju uz dodatak proteina namijenjenog transportu. . Zatim se obnavlja izotoničnost podloge, nakon čega će dio eritrocita sadržavati protein prisutan u mediju. Protein punjeni eritrociti se unose u organizam, gdje se dostavljaju organima i tkivima uz istovremenu zaštitu.

Među ostalim razvijenim metodama za liječenje nasljednih bolesti, genetski inženjering privlači posebnu pažnju ne samo medicinske, već i šire javnosti. Govorimo o direktnom uticaju na mutantni gen, o njegovoj korekciji. Biopsijom tkiva ili uzorkovanjem krvi moguće je dobiti ćelije pacijenta u kojima se tokom kultivacije može zamijeniti ili korigirati mutantni gen, a zatim se te stanice autoimplantirati (što bi isključilo imunološke reakcije) u tijelo pacijenta. Takva obnova izgubljene funkcije genoma moguća je uz pomoć transdukcije – hvatanja i prijenosa virusima (fagom) dijela genoma (DNK) zdrave ćelije donora u zahvaćenu ćeliju primaoca, gdje ovaj dio genoma počinje normalno funkcionirati. Mogućnost takve korekcije genetske informacije in vitro sa njenim naknadnim unošenjem u organizam dokazana je brojnim eksperimentima, što je dovelo do izuzetnog interesovanja za genetski inženjering.

U ovom trenutku, kako je primijetio V. N. Kalinin (1987), pojavljuju se dva pristupa korekciji nasljednog materijala, zasnovana na konceptima genetskog inženjeringa. Prema prvom od njih (genska terapija), od pacijenta se može dobiti klon ćelija u čiji se genom unosi fragment DNK koji sadrži normalni alel mutantnog gena. Nakon autotransplantacije može se očekivati stvaranje normalnog enzima u organizmu i, posljedično, otklanjanje patoloških simptoma bolesti. Drugi pristup (genohirurgija) povezan je sa fundamentalnom mogućnošću ekstrakcije oplođene jajne ćelije iz majčinog tela i zamene abnormalnog gena u njegovom jezgru kloniranim "zdravim". U ovom slučaju, nakon autoimplantacije jajeta, razvija se fetus, ne samo praktički zdrav, već i lišen mogućnosti prenošenja patološkog naslijeđa u budućnosti.

Međutim, izgleda da su izgledi za korištenje genetskog inženjeringa u liječenju nasljednih metaboličkih bolesti vrlo daleki, kada uzmemo u obzir neke od novih problema. Nabrojimo probleme koji ne zahtijevaju posebno genetičko i biohemijsko znanje [Annenkov G. A., 1975], čije je rješenje još uvijek stvar budućnosti.

Unošenje "zdrave" DNK u ćeliju primaoca bez istovremenog uklanjanja "oštećenog" gena ili segmenta DNK značiće povećanje sadržaja DNK u ovoj ćeliji, odnosno njen višak. U međuvremenu, višak DNK dovodi do hromozomskih bolesti. Hoće li višak DNK utjecati na funkcioniranje genoma u cjelini? Osim toga, neki genetski defekti se realizuju ne na ćelijskom, već na nivou organizma, odnosno pod uslovom centralne regulacije. U ovom slučaju, uspjesi genetskog inženjeringa postignuti u eksperimentima na izolovanoj kulturi možda neće biti sačuvani kada se ćelije "vrate" u tijelo. Nedostatak metoda za preciznu kontrolu količine unesenih genetskih informacija može dovesti do "predoziranja" određenog gena i uzrokovati defekt suprotnog predznaka: na primjer, višak inzulinskog gena kod dijabetesa će dovesti do razvoja hiperinzulinemije. . Uneseni gen ne treba ugrađivati u bilo koje, već na određeno mjesto na hromozomu, inače mogu doći do prekida međugenskih veza, što će uticati na čitanje nasljednih informacija.

Metabolizam ćelije sa patološkim nasleđem prilagođen je atipičnim stanjima. Stoga, ugrađeni "normalni" gen, odnosno njegov proizvod - normalni enzim - možda neće pronaći u ćeliji neophodan metabolički lanac i njegove pojedinačne komponente - enzime i kofaktore, a da ne spominjemo činjenicu da je proizvodnja normalne ćelije, ali zapravo "strani" proteini mogu izazvati masivne autoimune reakcije.

Konačno, u genetskom inženjeringu još nije pronađena nijedna metoda koja bi ispravila genom zametnih ćelija; to znači mogućnost značajne akumulacije štetnih mutacija u budućim generacijama kod fenotipski zdravih roditelja.

Ovo su, ukratko, glavne teorijske zamjerke primjeni genetskog inženjeringa u liječenju nasljednih metaboličkih poremećaja. Velika većina nasljednih metaboličkih bolesti rezultat je izuzetno rijetkih mutacija. Razvoj odgovarajuće metode genetskog inženjeringa za svaku od ovih često jedinstvenih situacija ne samo da je izuzetno "glomazan" i ekonomski neisplativ posao, već i sumnjiv u pogledu vremena početka specifičnog tretmana. Za većinu uobičajenih urođenih "grešaka" metabolizma, razvijene su dijetetske terapije koje, kada se pravilno koriste, daju odlične rezultate. Nikako ne pokušavamo dokazati beskorisnost genetskog inženjeringa za liječenje nasljednih bolesti ili ga diskreditirati kao metodu za rješavanje mnogih općih bioloških problema. Navedeno se prije svega tiče izuzetnih uspjeha genetskog inženjeringa u prenatalnoj dijagnostici nasljednih bolesti različitog porijekla. Glavna prednost u ovom slučaju je utvrđivanje specifičnog kršenja strukture DNK, odnosno "detekcija primarnog gena koji je uzrok bolesti" [Kalinin VN, 1987].

Principi DNK dijagnostike su relativno laki za razumevanje. Prvi od postupaka (blotiranje) sastoji se u mogućnosti da se uz pomoć specifičnih enzima – restrikcijskih endonukleaza, molekula DNK podijeli na brojne fragmente od kojih svaki može sadržavati željeni patološki gen. U drugoj fazi, ovaj gen se otkriva pomoću posebnih DNK "sonda" - sintetiziranih nukleotidnih sekvenci označenih radioaktivnim izotopom. Ovo "ispitivanje" se može izvesti na različite načine, a posebno su opisali D. Cooper i J. Schmidtke (1986). Za ilustraciju, fokusirajmo se samo na jedan od njih. Koristeći metode genetskog inženjeringa, sintetizira se mala (do 20) normalna sekvenca nukleotida koja se preklapa sa mjestom predložene mutacije i označena je radioaktivnim izotopom. Ova sekvenca se zatim pokušava hibridizirati sa DNK izoliranom iz stanica određenog fetusa (ili pojedinca). Jasno je da će hibridizacija uspjeti ako DNK koja se testira sadrži normalan gen; u prisustvu mutantnog gena, tj. abnormalne sekvence nukleotida u izolovanom lancu DNK, hibridizacija se neće dogoditi. Mogućnosti DNK dijagnostike u sadašnjoj fazi prikazane su u tabeli. 10-13 preuzeto od D. Coopera i J. Schmidtkea (1987).

Tako će u nizu pitanja medicinske prakse, genetski inženjering, kako se bude razvijao i usavršavao, sigurno postići još impresivniji uspjeh. Teoretski, ona ostaje jedina metoda etiološkog liječenja raznih ljudskih bolesti, u čijoj je genezi nasljedstvo na ovaj ili onaj način "zastupljeno". U borbi protiv smrtnosti i invaliditeta od nasljednih bolesti moraju se koristiti sve snage i sredstva medicine.

PREVENCIJA KONGENITALNE PATOLOGIJE KOD ŽENA IZ VISOKORIZIČNE GRUPE

Problem suzbijanja urođene patologije čovjeka u vezi sa njenim medicinskim i socio-ekonomskim značajem privlači izuzetno veliku pažnju specijalista. Kontinuirani porast učestalosti urođenih mana (do 6-8% kod novorođenčadi, uključujući mentalnu retardaciju) i prije svega onih koji drastično smanjuju održivost osobe i mogućnost njene socijalne adaptacije, doveo je do stvaranja brojnih fundamentalno novih metoda za prevenciju ovih poremećaja.

Glavni način borbe protiv urođenih bolesti je njihova prenatalna dijagnoza posebnim skupim metodama i prekid trudnoće u slučaju bolesti ili defekta. Sasvim je očito da, pored ozbiljne psihičke traume koja se nanosi majci, ovaj posao zahtijeva značajne materijalne troškove (vidi dolje). U inozemstvu je danas općepriznato da je, sa svih gledišta, mnogo „isplativije“ ne toliko na vrijeme dijagnosticirati trudnoću s abnormalnim fetusom, već spriječiti da do takve trudnoće uopće dođe. U tu svrhu realizuje se niz međunarodnih programa za prevenciju najtežih tipova kongenitalnih anomalija - tzv. defekta neuralne cijevi - odsustvo mozga (anencefalija), spina bifida s kilom kičmene moždine (kičma bifida) i druge, čija se učestalost u različitim regijama svijeta kreće od 1 do 8 na 1000 novorođenčadi. Vrlo je važno naglasiti sljedeće: od 5 do 10% majki koje su rodile takvu djecu ima nenormalno potomstvo iz naredne trudnoće.

S tim u vezi, osnovni zadatak ovih programa je sprečavanje ponovnog pojavljivanja abnormalne djece kod žena koje su već imale dijete sa malformacijama u prethodnoj trudnoći. To se postiže zasićenjem ženskog tijela nekim fiziološki aktivnim tvarima. Konkretno, istraživanja provedena u nekim zemljama (Velika Britanija, Čehoslovačka, Mađarska, itd.) pokazala su da uzimanje vitamina (posebno folne kiseline) u različitim kombinacijama prije začeća i u prvih 12 sedmica trudnoće smanjuje učestalost ponovnog rađanja djeca sa defektima neuralne cijevi od 5 -10% do 0-1%

Andreev I. O favizmu i njegovoj etiopatogenezi // Savremeni problemi fiziologije i patologije djetinjstva. - M.: Medicina, 1965. - S. 268-272.
Annenkov GA Dijetoterapija nasljednih metaboličkih bolesti // Vopr. ishrana. - 1975. - br. 6. - S. 3-9.
Annenkov GA Genetski inženjering i problem liječenja ljudskih nasljednih bolesti // Vestn. USSR AMS. - 1976. - br. 12. - S. 85-91.
Barashnev Yu. I., Veltishchev Yu. E. Nasljedne metaboličke bolesti kod djece. - L.: Medicina, 1978. - 319 str.
Barashnev Yu. I., Rozova IN, Semyachkina AN Uloga vitamina Be u liječenju djece s nasljednim metaboličkim poremećajima // Vopr. ishrana. - 1979. - br. 4. - S. 32-40.
Barashnev Yu. I., Russu G. S., Kazantseva L. 3. Diferencijalna dijagnoza kongenitalnih i nasljednih bolesti kod djece. - Kišinjev: Shtiintsa, 1984. - 214 s,
Barashneva S. M., Rybakova E. P. Praktično iskustvo u organizaciji i primjeni dijetetskog liječenja nasljednih enzimopatija kod djece // Pedijatrija. - 1977. - br. 7. - S. 59-63.
Bočkov N.P. Humana genetika. - M.: Medicina, 1979. - 382 str.
Bochkov N. P., Lilyin E. T., Martynova R. P. Twin method // BME. - 1976. - T. 3. - S. 244-247.
Bochkov N. P., Zakharov A. F., Ivanov V. P. Medicinska genetika - M.: Medicina, 1984. - 366 str.
Bochkov N. P. Prevencija nasljednih bolesti // Klin. med. - 1988. - br. 5. - S. 7-15.
Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI i dr. Fenotipske promjene u acetilaciji kod tumorskih pacijenata // Vopr. oncol. - 1978. - T. 24, br. 10. - S. 76-79.
Veltishchev Yu. E. Moderne mogućnosti i neki izgledi za liječenje nasljednih bolesti kod djece // Pedijatrija. - 1982. - Ne. P. -S. 8-15.
Veltishchev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya VA Kongenitalne i nasljedne plućne bolesti kod djece. - M.: Medicina, 1986. - 250 str.
Genetika i medicina: rezultati XIV međunarodnog kongresa genetike / Ed. N. P. Bochkova. - M.: Medicina, 1979.- 190 str.
Gindilis V. M., Finogenova S. A. Nasljednost karakteristika dermatoglifa ljudskih prstiju i dlana // Genetika - 1976. - V. 12, br. 8. - S. 139-159.
Hoffman-Kadoshnikov P. B. Biološke osnove medicinske genetike. - M.: Medicina, 1965. - 150 str.
Grinberg K. N. Pharmacogenetics//Journal. All-Union. chem. o-va. - 1970. - T. 15, br. 6. - S. 675-681.
Davidenkov SN Evolucijski genetski problemi u neuropatologiji. - L., 1947. - 382 str.
Davidenkova E. F., Lieberman I. S. Klinička genetika. - L.: Medicina, 1975. - 431 str.
Davidenkova E. F., Schwartz E. I., Rozeberg O. A. Zaštita biopolimera umjetnim i prirodnim membranama u problemu liječenja nasljednih bolesti // Vestn. USSR AMS. - 1978.- br. 8. - S. 77-83.
Javadov R. Sh. Do identifikacije favizma u Azerbejdžanskoj SSR // Azerb. med. časopis - 1966. - br. 1. - S. 9-12.
Dobrovskaya MP, Sankina NV, Yakovleva AA Status procesa acetilacije i neki pokazatelji metabolizma lipida kod infektivnog nespecifičnog artritisa u djece // Vopr. och. mat. - 1967. - T. 12, br. 10. - S. 37-39.
Zamotaev IP Nuspojave lijekova. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 str.
Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilyin E. T. Metoda studija blizanaca "kontrola od strane partnera" u procjeni hemodinamskih efekata nonahlasina // Farmakol. i toksikol. - 1981. - br. 3.- S. 357.
Ignatova MS, Veltishchev Yu. E. Nasljedne i kongenitalne nefropatije u djece. - L.: Medicina, 1978. - 255 str.
Idelson L.I. Poremećaji metabolizma porfirina u klinici. - M.: Medicina, 1968. - 183 str.
Kabanov M. M. Rehabilitacija duševnih bolesnika. - 2nd ed. - L.: Medicina, 1985. - 216 str.
Kalinin VN Dostignuća u molekularnoj genetici // Dostignuća moderne genetike i izgledi za njihovu upotrebu u medicini. - Serija: Medicinska genetika i imunologija. - VNIIMI, 1987. - br. 2. - S. 38-48.
Kanaev I. I. Blizanci. Eseji o problemima višeplodne trudnoće. - M.-L.: Ed. Akademija nauka SSSR, 1959.- 381 str.
Kozlova S.I. Medicinsko genetičko savjetovanje i prevencija nasljednih bolesti//Prevencija nasljednih bolesti (zbornik radova)/Ur. N. P. Bochkova. - M.: VONTs, 1987.- S. 17-26.
Koshechkin V. A. Identifikacija genetskih faktora rizika za koronarnu bolest srca i njihova upotreba u kliničkom pregledu // Prevencija nasljednih bolesti (zbornik radova) / Ed. N. P. Bochkova.- M.: VONTs, 1987.- S. 103-113.
Krasnopolskaya KD Dostignuća u biohemijskoj genetici // Dostignuća moderne genetike i izgledi za njihovu upotrebu u medicini. - Serija: Medicinska genetika i imunologija. - VNIIMI, 1987. - Br. 2. - S. 29-38.
Ladodo K. S., Barashneva S. M. Napredak u dijetoterapiji u liječenju nasljednih metaboličkih bolesti kod djece // Vestn. Akademija medicinskih nauka SSSR - 1978. - Br. 3. - S. 55-60.
Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakokinetika sulfalena. Odnos između brzine biotransformacije sulfalena i nekih fenotipskih osobina//Khim.-farm. časopis - 1980. - br. 7. - S. 12-16.
Lilyin E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Uvod u modernu farmakogenetiku. - M.: Medicina, 1984. - 186 str.
Lilyin E.T., Ostrovskaya A.A. Utjecaj nasljednog opterećenja na tok i efikasnost liječenja hroničnog alkoholizma //Sov. med. - 1988. - br. 4. - S. 20-22.
Medved R. I., Luganova I. S. Slučaj akutne hemolitičke anemije - favizam u Lenjingradskoj oblasti // Vopr. hematol. i transfuzije krvi. - 1969. -T. 14, br. 10. - S. 54-57.
Smjernice za organiziranje medicinskog genetskog pregleda djece sa hromozomskim bolestima u Bjelorusiji. - Minsk, 1976. - 21s.
Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Klinička i genealoška metoda u medicinskoj genetici. Novosibirsk: Nauka, 1983. - 100 str.
Osnove ljudske citogenetike / Ed. A. A. Prokofjeva-Belgovskaya. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.
Pokrovsky AA Metabolički aspekti farmakologije i toksikologije hrane. - M.: Medicina, 1979. - 183 str.
Spirichev VB Nasljedni poremećaji metabolizma i funkcije vitamina // Pedijatrija. - 1975. - br. 7. - S. 80-86.
Stolin VV Samosvijest ličnosti. - M.: Izdavačka kuća Moskovskog državnog univerziteta, 1983. - 284 str.
Tabolin V.A., Badalyan L.O. Nasljedne bolesti kod djece. - M.: Medicina, 1971. - 210 str.
Farmakogenetika. Serija tehničkih izvještaja SZO, br. 524. - Ženeva, 1975. - 52 str.
Kholodov L. E., Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Pharmacogenetics of sulfalene. II Populaciono-genetski aspekt // Genetika. - 1979. - T. 15, br. 12. - S. 2210-2214.
Shvarts E.I. Itogi nauki i tehhniki. Humana genetika / Ed. N. P. Bochkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- S. 164-224.
Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetika oligofrenije, psihoze, epilepsije. - M.: Medicina, 1978. - 343 str.
Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Genetička kontrola nivoa nortriptilina u plazmi kod ljudi: studija o propositu sa visokom koncentracijom u plazmi //J. med. Genet.- 1971. - Vol. 8. - P. 129-135.
Beadl J., Tatum T. Genetička kontrola biohemijskih reakcija u neurospori//Proc. Nat. Akad. sci. - 1941, - Vol. 27.-P.499-506.
Bourne J., Collier H. Somers G. Succinilcholine relaksans mišića kratkog djelovanja //Lancet.- 1952. - Vol. 1. - P. 1225-1226.
Conen P., Erkman B. Učestalost i pojava hromozomskih sindroma D-trisomija //Amer. J. hum. Genet. - 1966. - Vol. 18. - P. 374-376.
Cooper D., Schmidtke Y. Dijagnoza genetske bolesti upotrebom rekombinantne DNK // Hum. genet. - 1987. - Vol. 77. - P. 66-75.
Costa T., Seriver C.. Clulds B. Efekat mendelove bolesti na ljudsko zdravlje: merenje //Amer. J. med. Genet. - 1985. - Vol. 21. - P. 231-242.
Drayer D., Reidenberg M. Kliničke posljedice polimorfne acetilacije osnovnih lijekova // Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, N. 3. - P. 251-253.
Evans D. Poboljšana i pojednostavljena metoda detekcije fenotipa acetilatora //J. med. Genet - 1969. - Vol. 6, br. 4. - P. 405-407.
Falconer D. S. Uvod u kvantitativnu genetiku. - London: Oliver i Boyd, 1960. - 210 str.
Ford C. E., Hamarton J. L. Chromosomes of man //Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Vol. 6, N 2. - P. 264.
Garrod A. E. Urođene greške metabolizma (Croonian Lectures) // Lancet. - 1908. - Vol. 1, br. 72. - P. 142-214.
Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Dokaz postojanja ljudske "superžene" // Lancet. - 1959. - Vol. 2. - P. 423.
Kaousdian S., Fabsetr R. Hereditabilnost kliničkih hemija kod starijeg blizanca//J. epidemiol. - 1987. - Vol. 4, N 1, -P. 1 - 11.
Karon M., Imach D., Schwartz A. Afektivna fototerapija u kongenitalnoj neopstruktivnoj, nehemolitičkoj žutici//New Engl. J. Med. - 1970. - Vol. 282. - P. 377-379.
Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'une hromozom 5//C. R. Acad. Sci., 1963. - Vol. 257.- P. 3098-3102.
Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Povećana incidencija izoniazidnog hepatitisa u brzim acetilatorima: moguća veza s hidratiziranjem // Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - Vol. 18, br. 1. - P. 70-79.
Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Nove informacije o kliničkim implikacijama individualnih varijacija u metaboličkom donošenju antituberkuloznog lijeka, posebno izoniazida // Transactions of the Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. - Vašington: Veter. Administ., 1958.- Vol. 17.- P. 77-81.
Moore K. L., Barr M. L. Nuklearna morfologija, prema spolu, u ljudskim tkivima //Acta anat. - 1954. - Vol. 21. - P. 197-208.
Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Hop. (Pariz).- 1970.- Vol. 46, br. 50. - P. 3295-3301.
Simpson N. E., Kalow W. "Tihi" gen za serumsku holinesterazu // Amer. J. hum. Genet. - 1964. - Vol. 16, br. 7. - P. 180-182.
Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Genetske i geografske studije o inaktivaciji izoniazida//Nauka. - 1961. - Vol. 134. - P. 1530-1531.
Tjio J. H., Leva N. A. Broj hromozoma muškaraca // Hereditas. - 1956.- Vol. 42, br. 1, - str. 6.
Tocachara S. Progresivna oralna gangrena, vjerovatno zbog nedostatka katalaze u krvi (acatalasemia) // Lancet.- 1952. - Vol. 2.- P. 1101.

Najčešći i najefikasniji pristup prevenciji nasljednih bolesti je genetsko savjetovanje. Sa stanovišta organizacije zdravstvene zaštite, medicinsko genetičko savjetovanje je jedan od vidova specijalizirane medicinske skrbi. Suština savetovanja je: 1) utvrđivanje prognoze za rođenje deteta sa naslednom bolešću; 2) objašnjavanje vjerovatnoće ovog događaja konsultantima; 3) pomoć porodici u donošenju odluke.

Uz veliku vjerovatnoću rođenja bolesnog djeteta, s preventivnog gledišta mogu biti ispravne dvije preporuke: ili apstinencija od rađanja, ili prenatalna dijagnoza, ako je to moguće kod ovog nozološkog oblika.

Prvi kabinet za medicinsko genetičko savjetovanje organizirao je 1941. J. Neil na Univerzitetu Michigan (SAD). Štaviše, još krajem 50-ih, najveći sovjetski genetičar i neuropatolog S.K. Davidenkov organizirao je medicinsko genetičko savjetovanje na Institutu za neuropsihijatrijsku prevenciju u Moskvi. Trenutno postoji oko hiljadu genetskih konsultacija širom sveta.

Glavni razlog zbog kojeg se ljudi obraćaju genetičaru je želja da se sazna prognoza zdravlja budućeg potomstva s obzirom na nasljednu patologiju. Po pravilu, porodice koje imaju dijete sa nasljednom ili urođenom bolešću (retrospektivna konsultacija) ili se očekuje njeno pojavljivanje (prospektivne konsultacije) zbog prisustva nasljednih bolesti kod srodnika, krvnog braka, starosti roditelja (preko 35-40 godina). stari), izloženosti i iz drugih razloga.

Efikasnost konsultacija uglavnom zavisi od tri faktora: tačnosti dijagnoze, tačnosti izračunavanja genetskog rizika i nivoa razumevanja genetskog zaključka od strane savetnika. U suštini, ovo su tri faze savjetovanja.

Prva faza savjetovanja uvijek počinje razjašnjavanjem dijagnoze nasljedne bolesti. Tačna dijagnoza je preduslov za svaku konsultaciju. Zavisi od temeljitosti kliničkih i genealoških istraživanja, od poznavanja najnovijih podataka o nasljednoj patologiji, od posebnih studija (citogenih, biohemijskih, elektrofizioloških, genskih veza, itd.).

Genealoško istraživanje je jedna od glavnih metoda u praksi medicinskog genetskog savjetovanja. Sve studije moraju biti potkrijepljene dokumentacijom. Podaci se dobijaju od najmanje tri generacije srodnika u uzlaznoj i bočnoj liniji, a podaci se moraju dobiti o svim članovima porodice, uključujući i one koji su rano umrli.

U toku genealoškog istraživanja može biti potrebno uputiti objekat ili njegove srodnike na dodatni klinički pregled radi razjašnjenja dijagnoze.

Potreba za stalnim upoznavanjem sa novom literaturom o nasljednoj patologiji i genetici diktirana je dijagnostičkim potrebama (godišnje se otkrije nekoliko stotina novih genetskih varijacija, uključujući i anomalije) i preventivnim u cilju odabira najsavremenijih metoda prenatalne dijagnostike ili liječenja.

Citogenetsko ispitivanje koristi se u najmanje polovini konsultiranih slučajeva. To je zbog procjene prognoze potomaka s utvrđenom dijagnozom hromozomske bolesti i pojašnjenja dijagnoze u nejasnim slučajevima s urođenim malformacijama.

Biohemijske, imunološke i druge kliničke metode nisu specifične za genetsko savjetovanje, ali se koriste jednako široko kao i u dijagnostici nenasljednih bolesti.

Druga faza savjetovanja je određivanje prognoze potomstva. Genetski rizik se utvrđuje na dva načina: 1) teorijskim proračunima zasnovanim na genetskim obrascima korišćenjem metoda genetičke analize i statistike varijacija; 2) korišćenje empirijskih podataka za multifaktorske i hromozomske bolesti, kao i za bolesti sa nejasnim mehanizmom genetske determinacije. U nekim slučajevima se oba principa kombinuju, odnosno vrše se teorijske korekcije empirijskih podataka. Suština genetske prognoze je procijeniti vjerovatnoću nasljedne patologije kod buduće ili već rođene djece. Savjetovanje o prognozi potomstva, kao što je već spomenuto, ima dvije vrste: prospektivno i retrospektivno.

Prospektivno savjetovanje je najefikasniji vid prevencije nasljednih bolesti, kada se rizik od bolesnog djeteta utvrdi i prije početka trudnoće ili u njenoj ranoj fazi. Najčešće se takve konsultacije održavaju u sljedećim slučajevima: u prisustvu srodstva supružnika; kada su se slučajevi nasljedne patologije dogodili duž linije muža ili žene; kada je jedan od supružnika izložen štetnim faktorima okoline neposredno prije početka trudnoće ili u njenim prvim sedmicama (terapijsko ili dijagnostičko izlaganje, teške infekcije itd.)

Retrospektivno savjetovanje je savjetovanje nakon rođenja bolesnog djeteta u porodici u vezi sa zdravljem buduće djece. Ovo su najčešći razlozi za traženje savjeta.

Metodički, prognoza potomaka kod bolesti s različitim tipovima nasljeđivanja se razlikuje. Ako su za monogene (Mendelove) bolesti teorijske osnove za procjenu genetskog rizika prilično jasno razvijene, onda se za poligenske bolesti, a još više multifaktorske, savjetovanje često temelji na čistom empirizmu, što odražava nedovoljno genetsko poznavanje ove patologije.

Kod mendelovih bolesti, zadatak je uglavnom laboratorijska identifikacija ili probabilistička procjena kod savjetnika određenog diskretnog genotipa koji je u osnovi bolesti.

Kod ne-Mendelovih bolesti trenutno je nemoguće izolovati specifične i diskretne patološke genotipove koji određuju razvoj bolesti, jer u njenom nastanku mogu učestvovati mnogi genetski i ekološki faktori koji su nespecifični po svom dejstvu, odnosno isti efekat (bolest ) mogu biti uzrokovani različitim geni i/ili faktorima okoline. Ovo stvara brojne poteškoće u genetskoj analizi ne-Mendelovih osobina i bolesti.

Treća faza savjetovanja je završna. Nakon postavljanja dijagnoze na objektu, pregleda srodnika, rješavanja genetskog problema radi utvrđivanja genetskog rizika, genetičar objašnjava porodici u pristupačnom obliku značenje genetskog rizika ili suštinu prenatalne dijagnoze i pomaže joj u donošenju odluke. .

Općenito je prihvaćeno da je specifični genetski rizik do 5% nizak, do 10% - blago povišen, do 20% - srednji i iznad 20% - visok. Moguće je zanemariti rizik, koji ne prelazi granice povišenog blagog stepena, i ne smatrati ga kontraindikacijom za dalje rađanje. Samo umjereni genetski rizik se smatra kontraindikacijom za začeće ili indikacijom za prekid postojeće trudnoće ako porodica ne želi da bude u opasnosti.

Sa socijalne tačke gledišta, cilj genetskog savjetovanja općenito je smanjenje učestalosti patoloških gena u ljudskim populacijama, a cilj specifičnih konsultacija je pomoći porodici da odluči o mogućnosti rađanja. Širokim uvođenjem genetskog savjetovanja može se postići određeno smanjenje učestalosti nasljednih bolesti, kao i mortaliteta, posebno među djecom. Međutim, smanjenje učestalosti teških dominantnih bolesti u populacijama kao rezultat medicinskog genetskog savjetovanja neće biti značajno, jer 80-90% njih predstavljaju nove mutacije.

Učinkovitost medicinskog genetskog savjetovanja ovisi o tome u kojoj mjeri savjetnici razumiju informacije koje su primili. Zavisi i od prirode pravnih zakona u zemlji koji se odnose na prekid trudnoće, dobrobit bolesnika itd.

Sadržaj

Čovjek tokom života pati od mnogih lakših ili ozbiljnih bolesti, ali se u nekim slučajevima već rađa sa njima. Nasljedne bolesti ili genetski poremećaji manifestiraju se kod djeteta zbog mutacije jednog od DNK hromozoma, što dovodi do razvoja bolesti. Neki od njih nose samo vanjske promjene, ali postoji niz patologija koje prijete životu bebe.

Šta su nasledne bolesti

To su genetske bolesti ili kromosomske abnormalnosti, čiji je razvoj povezan s kršenjem u nasljednom aparatu stanica koje se prenose kroz reproduktivne stanice (gamete). Pojava takvih nasljednih patologija povezana je s procesom prijenosa, implementacije, skladištenja genetskih informacija. Sve više muškaraca ima problem sa ovakvim devijacijama, pa je šansa za začeće zdravog deteta sve manja. Medicina stalno istražuje kako bi razvila postupak za sprečavanje rađanja djece sa smetnjama u razvoju.

Razlozi

Genetske bolesti nasljednog tipa nastaju kada se genska informacija mutira. Mogu se otkriti odmah nakon rođenja djeteta ili nakon dužeg vremena sa dugotrajnim razvojem patologije. Tri su glavna uzroka razvoja nasljednih bolesti:

hromozomske abnormalnosti;
hromozomski poremećaji;
mutacije gena.

Potonji razlog spada u grupu nasledno predisponiranog tipa, jer na njihov razvoj i aktiviranje utiču i faktori sredine. Upečatljiv primjer takvih bolesti je hipertenzija ili dijabetes melitus. Osim mutacija, na njihovo napredovanje utiču dugotrajno prenaprezanje nervnog sistema, pothranjenost, mentalne traume i gojaznost.

Simptomi

Svaka nasljedna bolest ima svoje specifične karakteristike. Trenutno je poznato preko 1600 različitih patologija koje uzrokuju genetske i hromozomske abnormalnosti. Manifestacije se razlikuju po težini i svjetlini. Da biste spriječili pojavu simptoma, potrebno je na vrijeme identificirati vjerojatnost njihovog pojavljivanja. Da biste to učinili, koristite sljedeće metode:

Blizanci. Nasljedne patologije dijagnosticiraju se proučavanjem razlika, sličnosti blizanaca kako bi se utvrdio utjecaj genetskih karakteristika, vanjskog okruženja na razvoj bolesti.
Genealoški. Vjerojatnost razvoja patoloških ili normalnih osobina proučava se pomoću rodovnika osobe.
Cytogenetic. Ispituju se hromozomi zdravih i bolesnih ljudi.
Biohemijski. Prati se ljudski metabolizam, naglašavaju karakteristike ovog procesa.

Pored ovih metoda, većina djevojčica se podvrgava ultrazvučnom pregledu tokom rađanja. Pomaže da se na osnovu znakova fetusa utvrdi vjerovatnoća kongenitalnih malformacija (od 1. tromjesečja), sugerira prisustvo određenog broja hromozomskih bolesti ili nasljednih oboljenja nervnog sistema kod nerođenog djeteta.

Kod djece

Velika većina nasljednih bolesti manifestira se u djetinjstvu. Svaka od patologija ima svoje znakove koji su jedinstveni za svaku bolest. Postoji veliki broj anomalija, pa će one biti detaljnije opisane u nastavku. Zahvaljujući savremenim dijagnostičkim metodama moguće je utvrditi odstupanja u razvoju djeteta, utvrditi vjerovatnoću nasljednih bolesti čak i tokom rađanja djeteta.

Klasifikacija ljudskih nasljednih bolesti

Grupisanje bolesti genetske prirode vrši se zbog njihove pojave. Glavne vrste nasljednih bolesti su:

Genetski - nastaju oštećenjem DNK na nivou gena.
Predispozicija po nasljednom tipu, autosomno recesivne bolesti.
Hromozomske abnormalnosti. Bolesti nastaju zbog pojave viška ili gubitka jednog od kromosoma ili njihovih aberacija, delecija.

Spisak ljudskih naslednih bolesti

Nauka poznaje više od 1500 bolesti koje spadaju u gore opisane kategorije. Neki od njih su izuzetno rijetki, ali neke vrste čuju mnogi. Najpoznatije uključuju sljedeće patologije:

Albrightova bolest;
ihtioza;
talasemija;
Marfanov sindrom;
otoskleroza;
paroksizmalna mioplegija;
hemofilija;
Fabrijeva bolest;
mišićna distrofija;
Klinefelterov sindrom;
Downov sindrom;
Shereshevsky-Turnerov sindrom;
sindrom mačjeg plača;
shizofrenija;
kongenitalna dislokacija kuka;
srčane mane;
cijepanje nepca i usana;
sindaktilija (spajanje prstiju).

Koje su najopasnije

Od gore navedenih patologija, postoje one bolesti koje se smatraju opasnim za ljudski život. U pravilu, ova lista uključuje one anomalije koje imaju polisomiju ili trizomiju u hromozomskom setu, kada se umjesto dva uoče od 3 do 5 ili više. U nekim slučajevima se nađe 1 hromozom umjesto 2. Sve takve anomalije su rezultat abnormalnosti u diobi stanica. S takvom patologijom dijete živi do 2 godine, ako odstupanja nisu jako ozbiljna, tada živi do 14 godina. Najopasnije bolesti su:

Canavanova bolest;
Edwardsov sindrom;
hemofilija;
Patau sindrom;
spinalna mišićna amiotrofija.

Downov sindrom

Bolest se nasljeđuje kada oba ili jedan od roditelja imaju defektne hromozome. Downov sindrom nastaje zbog trisomije 21 hromozoma (umjesto 2 ima 3). Djeca sa ovom bolešću pate od strabizma, imaju abnormalan oblik ušiju, bore na vratu, mentalnu retardaciju i probleme sa srcem. Ova hromozomska anomalija ne predstavlja opasnost po život. Prema statistikama, 1 od 800 rođeno je s ovim sindromom. Žene koje žele da rode nakon 35. godine imaju veću vjerovatnoću da će imati dijete sa Daunom (1 od 375), nakon 45. godine vjerovatnoća je 1 od 30.

akrokraniodisfalangija

Bolest ima autosomno dominantni tip nasljeđivanja anomalije, uzrok je kršenje hromozoma 10. Naučnici ovu bolest nazivaju akrokraniodisfalangija ili Apertov sindrom. Karakteriziraju ga sljedeći simptomi:

kršenje omjera dužine i širine lubanje (brahikefalija);
visoki krvni tlak (hipertenzija) nastaje unutar lubanje zbog spajanja koronarnih šavova;
sindaktilija;
mentalna retardacija na pozadini stiskanja mozga lubanjom;
konveksno čelo.

Koje su mogućnosti liječenja nasljednih bolesti?

Ljekari stalno rade na problemu genskih i hromozomskih abnormalnosti, ali se svo liječenje u ovoj fazi svodi na suzbijanje simptoma, ne može se postići potpuni oporavak. Terapija se odabire ovisno o patologiji kako bi se smanjila težina simptoma. Često se koriste sljedeće opcije liječenja:

Povećanje količine dolaznih koenzima, na primjer, vitamina.
Dijetalna terapija. Važna točka koja pomaže da se riješite niza neugodnih posljedica nasljednih anomalija. Ako se dijeta prekrši, odmah se opaža oštro pogoršanje stanja pacijenta. Na primjer, kod fenilketonurije, hrana koja sadrži fenilalanin potpuno je isključena iz prehrane. Nepreduzimanje ove mjere može dovesti do ozbiljnog idiotizma, pa se liječnici fokusiraju na potrebu dijetalne terapije.
Potrošnja onih supstanci koje su odsutne u tijelu zbog razvoja patologije. Na primjer, kod orotacidurije propisuje se citidilna kiselina.
U slučaju metaboličkih poremećaja, potrebno je osigurati pravovremeno čišćenje organizma od toksina. Wilsonova bolest (nakupljanje bakra) liječi se d-penicilaminom, a hemoglobinopatije (nakupljanje željeza) desferalom.
Inhibitori pomažu u blokiranju prekomjerne aktivnosti enzima.
Moguće je transplantirati organe, dijelove tkiva, ćelije koje sadrže normalne genetske informacije.