Nefrotoksični efekat radionepropusnih supstanci - sažetak prikaz knjige Yu.A. Pytel i I.I. Zolotareva "Greške i komplikacije u rendgenskoj dijagnostici uroloških bolesti".

Nefrotoksični učinak radionepropusnih supstanci.

Toksičnu nefropatiju treba shvatiti kao patološke promjene u strukturi i funkcijama bubrega uzrokovane djelovanjem kemijskih i bioloških proizvoda koji proizvode toksične metabolite koji štetno djeluju na bubrege. Oštećenje bubrega može biti izraženo proteinurijom, akutnom tubularnom nekrozom, medularnom nekrozom i akutnom bubrežnom insuficijencijom. Osnova patogeneze nefrotoksičnosti kontrastnih sredstava je vazokonstrikcija, koja može biti uzrokovana direktnim oštećenjem endotela ili vezanjem proteina, kao i aglutinacijom i destrukcijom crvenih krvnih stanica.

Teška komplikacija rendgenskog pregleda je razvoj akutnog zatajenja bubrega. R. O. Berkseth i S. M. Kjellstrand ukazuju da je u oko 10% slučajeva akutna bubrežna insuficijencija uzrokovana upotrebom radionepropusnih lijekova.

Ove komplikacije mogu se klinički manifestirati kao intersticijski tubularni nefritis, tubularna nefroza ili šok bubrega. Morfološki se otkrivaju vaskularni poremećaji: tromboza, infarkt, fibrinoidna nekroza zida glomerularnih kapilara, inter- i intralobularnih arterija.

V. Uthmann et al. ukazuju da radionepropusni agensi imaju potencijalno nefrotoksično djelovanje. U ovom slučaju, njihova osmolarnost je od velike važnosti. Nakon angiografije, autori su pronašli karakteristične znakove osmotske nefroze u proksimalnim tubulima bubrega. Znaci akutnog zatajenja bubrega mogu se javiti prvi put nekoliko sati nakon uvođenja kontrastnog sredstva u krv. Unatoč zatajenju bubrega, javlja se hipokalemija, zatim se razvijaju dispeptički poremećaji, pojavljuju se bolovi u trbuhu, kožni osipi, koji se obično smatraju manifestacijom netolerancije na lijek. Akutno zatajenje bubrega nastaje zbog ishemije kortikalne supstance bubrega kao odgovora na poremećaj protoka krvi. Patološki anatomski podaci ukazuju na razvoj akutnog intersticijalnog ili tubularno-intersticijalnog nefritisa. Povremeno dolazi do nekroze kortikalne supstance bubrega.

D. Kleinkheght et al. objašnjavaju razvoj akutnog zatajenja bubrega činjenicom da cirkulirajući imuni kompleksi mogu uzrokovati smanjenje kortikalne perfuzije što dovodi do ishemije bubrega i anurije. Ovo mišljenje se zasniva na rezultatima određivanja reakcije hemaglutinacije i hemolitičke reakcije antitijela na niz kontrastnih sredstava antiglobulinskim testom. Istovremeno, autori ne isključuju mogućnost razvoja akutnog zatajenja bubrega uslijed hemolize kao rezultat stvaranja kompleksa antigen-antitijelo i fiksacije komplementa na eritrocitima pacijenta.

Razlog nefrotoksičnosti nekih kontrastnih sredstava može biti i visoka koncentracija u tubularnim stanicama onih tvari koje se normalno izlučuju jetrom, ali ne ulaze u žuč uz opstrukciju žučne kese ili oštećenje parenhima jetre.

U slučaju oboljenja jetre, posebno u slučaju narušavanja njene antitoksične funkcije, kada bubrezi obezbeđuju kompenzacioni efekat njene neutralizatorske funkcije, nefrotoksično dejstvo kontrastnih sredstava naglo se povećava i veća je verovatnoća pojave komplikacija sa strane bubrega. S tim u vezi, provođenje radionepropusnih studija bubrega u hepatopatiji nije sigurno.

Postoje izvještaji o pojavi akutnog zatajenja bubrega nakon ekskretorne urografije kod pacijenata s multiplim mijelomom.
U patogenezi zatajenja bubrega kod bolesnika s multiplim mijelomom dolazi do mehaničke blokade bubrežnih tubula proteinskim cilindrima, praćene atrofijom nefrona uključenih u proces i prestankom mokrenja. Prilikom ekskretorne, a posebno infuzione urografije dolazi do dehidracije organizma, pa je kod takvih bolesnika potrebno maksimalno povećati diurezu i dati im dovoljnu količinu tekućine. Ova preporuka se odnosi i na pacijente sa proteinurijom nepoznatog porekla kojima je potreban rendgenski pregled bubrega.

Terapija komplikacija je prije simptomatska nego patogenetska; njihova prevencija je teška. Razmatraju se sljedeći uzroci: alergijske reakcije, direktna toksičnost, farmakološka jodidiosinkrazija, dehidracija itd.

Budući da reakcije na davanje kontrastnog sredstva podsjećaju na anafilaktički šok zbog često uočene dispneje i kolapsa, koji nestaje nakon upotrebe adrenergičkih lijekova, uvriježeno je mišljenje da su te reakcije alergijske.

Postoji mišljenje o ovisnosti reakcije o količini i koncentraciji kontrastnog sredstva. R. May i R. Nissi smatraju da bi nuspojave alergijske prirode bile podjednako izražene sa bilo kojom dozom kontrastnog sredstva. Međutim, J. V. Gillenwater, koji nije pristalica teorije o alergijama, i dalje vjeruje da u visokim koncentracijama i u velikim dozama kontrastna sredstva postaju toksična za tkiva. Prema C. Hanssonu i G. Lindholmu, M. J. Chamberlainu i T. Sherwoodu, N. Miltonu i R. Gottliebu, infuziona urografija, u kojoj se koristi velika količina kontrastnog sredstva, samo rijetko pogoršava tok osnovne bolesti u teškim slučajevima. bubrežna bolest, insuficijencija. To se objašnjava činjenicom da kod zatajenja bubrega kontrastno sredstvo luče jetra i crijeva.

Za pacijente sa latentnim zatajenjem bubrega, kako bi se brzo uklonilo kontrastno sredstvo i postiglo njegovo veće razrjeđenje, preporučljivo je prepisati Lasix nakon studije.

dakle, visokokontrastni lijekovi koji se koriste u urološkim studijama relativno su niskotoksični, međutim, ako postoji skrivena ili očigledna funkcionalna insuficijencija bubrega ili jetre, tada njihovo uvođenje u vaskularni krevet može uzrokovati nefro- ili hepatopatiju.

Angiografski pregled ne samo da daje vrijedne informacije za postavljanje dijagnoze i određivanje racionalne taktike liječenja, već služi i kao "provokativni" test koji otkriva latentnu funkcionalnu insuficijenciju nekih parenhimskih organa. Ovo omogućava prevenciju komplikacija i aktiviranje patološkog procesa u odgovarajućem organu tokom pripreme pacijenta za operaciju, anesteziju i u postoperativnom periodu.

Postoje različiti mehanizmi za provođenje nefrotoksičnosti i različiti oblici ispoljavanja konačnog nefrotoksičnog efekta (na primjer, akutni glomerulonefritis, bubrežna tubularna nekroza, dijabetes insipidus itd.). Neke hemikalije (uključujući lijekove) mogu negativno utjecati na funkciju bubrega na više načina. Nefrotoksičnost ljekovitih tvari i otrova obično je posebno izražena kod pacijenata koji već u početku imaju neku vrstu oštećenja bubrega ili smanjenu funkciju.

nefrotoksini nazvane hemikalije koje imaju svojstvo nefrotoksičnosti.

Nefrotoksičnost lijekova ne treba brkati s činjenicom da se neki lijekovi izlučuju prvenstveno putem bubrega i da je potrebno prilagoditi (smanjiti) njihovu dozu kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega.

Mehanizmi i vrste nefrotoksičnosti

Kardiovaskularni

• Općenito: diuretici, beta-blokatori, razni vazodilatatori
• Lokalno: ACE inhibitori, ciklosporin

Direktno oštećenje bubrežnih tubula

• Proksimalni tubuli: aminoglikozidni antibiotici (npr. gentamicin), amfotericin B, cisplatin, intravenski radionepropusni agensi, imunoglobulini, manitol
• Distalni tubul: NSAIL (npr. aspirin, ibuprofen, diklofenak), ACE inhibitori, ciklosporin, litijum, ciklofosfamid, amfotericin B
• Bubrežna tubularna blokada: sulfonamidi, metotreksat, aciklovir, etilen glikol

Akutni intersticijski nefritis

• beta-laktamski antibiotici, vankomicin, rifampicin, sulfonamidi, ciprofloksacin, NSAIL, ranitidin, cimetidin, furosemid, tiazidni diuretici, fenitoin

Akutni glomerulonefritis

dijabetes insipidus

• demeklociklin
• foscarnet

Ostali nefrotoksini

• teški metali - blokiraju sulfhidrilne grupe tiolnih respiratornih enzima
• Aristolohična kiselina – nalazi se u nekim biljkama i, što je još opasnije, u nekim dodacima prehrani napravljenim od ovih biljaka. Nedavno je dokazano da ima nefrotoksičnost kod ljudi.

Praćenje nefrotoksičnosti lijekova

Kliničko praćenje nefrotoksičnosti lijeka obično se vrši pomoću krvnih pretraga. Povišeni nivoi kreatinina ukazuju na smanjenu funkciju bubrega. Normalan nivo kreatinina u krvi je između 80 i 120 mg/l. Prilikom provođenja radionepropusnih studija s intravenskim kontrastom, prije zahvata provjerava se razina kreatinina u krvi pacijenta, a ako se otkrije povišeni nivo kreatinina u krvi, koristi se posebna radionepropusna tvar manje nefrotoksičnosti.

Klirens kreatinina je osjetljivija metoda za mjerenje i procjenu funkcije bubrega, te je stoga pogodnija za kliničku primjenu kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega ili u ranim fazama bubrežne bolesti.

Ovi lijekovi su neophodni i mogu čak spasiti živote. Ali takođe je dokazano da takvi lekovi direktno utiču na rad bubrega.
Naši bubrezi obavljaju funkciju filtriranja krvi. To znači da svi toksini u tijelu moraju ući u bubrege, gdje se transformišu i izlučuju urinom. Ova dva mala organa čiste se sva krv u tijelu nekoliko puta dnevno.

Bolest bubrega je toliko teško otkriti da čak i ako izgubite do 90% funkcije bubrega, možda nećete osjetiti nikakve simptome!
Lijekovi koji mogu ozbiljno oštetiti bubrege poznati su kao nefrotoksični lijekovi. Ovi lijekovi su otrovni i uzrokuju disfunkciju bubrega u 25% slučajeva. Za osobe sa čak i blagom bubrežnom insuficijencijom, ovo je razlog da ozbiljno razmisle i konsultuju se sa lekarom pre uzimanja ovih lekova.
Ova lista uključuje uobičajene antibiotike i analgetike koje svi uzimaju.
Antibiotici kao što su "Ciprofloksacin", "Meticilin", "Vankomicin", sulfonamidi. Disfunkciju bubrega zbog antibiotika karakteriše intenzivna žeđ, povećanje ili smanjenje količine izlučenog urina, bol u lumbalnoj regiji, povećanje nivoa kreatinina i ureje u krvi.

Analgetici, uključujući "acetaminofen" i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID): "Ibuprofen", "Naproksen", "Paracetamol", "Aspirin". Smanjuju dotok krvi u bubrege, povećavaju rizik od oštećenja bubrega, sve do zatajenja bubrega.Analegetike treba uzimati samo kada je to apsolutno neophodno i u što manjim dozama.
Selektivni inhibitori COX-2, uključujući Celekoksib, Meloksikam, Nimesulid, Nabumeton i Etodolac. Pri uzimanju ovih lijekova moguće je oštećenje bubrega: reverzibilno zatajenje bubrega sa povišenim nivoom kreatinina, tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis, nefrotski sindrom.

Lijekovi protiv žgaravice klasa inhibitora protonske pumpe (PPI) kao što su omeprazol, lansoprazol, pantoprazol. Prema studiji na Univerzitetu Johns Hopkins u Baltimoru, uzimanje PPI dva puta dnevno povećava rizik od hronične bolesti bubrega za 46%.

Antivirusna sredstva uključujući aciklovir, indinavir i tenofovir. Koristi se za liječenje virusnih infekcija, herpesa i HIV infekcije. Ove opasne pilule izazivaju hronično zatajenje bubrega i povećavaju rizik od razvoja bolesti bubrega, a dokazano je da ovi lijekovi izazivaju akutnu tubularnu nekrozu (OKN).
tablete za visok krvni pritisak, uključujući Captopril, Lisinopril, Ramipril. Blokatori angiotenzinskih receptora kao što su Candesartan i Valsartan. U nekim slučajevima mogu dovesti do smanjenja funkcije bubrega kada se prvi put uzmu, treba ih izbjegavati kod pacijenata s dehidracijom.

Lijekovi za reumatoidni artritis uključujući infliksimab. Opasnost predstavljaju lijekovi koji se koriste za liječenje malarije i eritematoznog lupusa - "Hlorokin" i "Hydroxychloroquine". U slučaju opsežnog oštećenja tkiva dolazi do smanjenja funkcije bubrega, što dovodi do razvoja kronične bubrežne insuficijencije, koja je često uzrok smrti.
Antidepresivi, posebno preparati litija koji se koriste za liječenje bipolarnog poremećaja. Prema studiji Medicinskog fakulteta u Salernu, pacijenti koji uzimaju amitriptilin, doksepin, fluoksetin imaju osmostruki rizik od razvoja akutnog zatajenja bubrega.

Hemoterapeutski lijekovi kao što su interferon, pamidronat, karboplatin, cisplatin, kinin. Kao i neki lijekovi za štitnjaču, kao što je Propiltiouracil, koji se prepisuju za liječenje preaktivne štitnjače.

Diuretici ili diuretici kao što je Triamteren uzrokuju akutni intersticijski nefritis i kristalnu nefropatiju.

Sada znate koje tablete ne možete piti da ne pokvarite bubrege. Ako na listi preporuka vidite lijekove koji sadrže gore navedene tvari, pitajte svog liječnika da li ih je moguće zamijeniti drugim, manje toksičnim. Pravi specijalista će se uvijek odnositi prema vašem zahtjevu s razumijevanjem.
Osobe koje piju alkohol imaju visok rizik od razvoja zatajenja bubrega i jetre. Stoga uživajte u jakim pićima umjereno ili ih potpuno napustite.

© Ya.F. Zverev, V.M. Bryuhanov, 1998 UDK 615.254.1.065:616.61

Ya. F. Zverev, V. M. Bryuhanov

NEFROTOKSIČNO DEJSTVO SAVREMENIH DIURETIKA

Ya. F. Zverev, V. M. Bryuhanov

NEFROTOKSIČNO DJELOVANJE SAVREMENIH DIURETIKA

Katedra za farmakologiju, Altajski državni medicinski univerzitet, Barnaul, Rusija

Ključne riječi: diuretici, nefrotoksičnost, tubulointersticijska nefropatija, karcinom bubrega.

Ključne riječi: diuretici, nefrotoksičnost, tubolo-intersticijska nefropatija, karcinom bubrega.

Diuretička terapija ima široku primjenu kod raznih bolesti bubrega. Dovoljno je navesti nefrotski sindrom, akutno i kronično zatajenje bubrega. Međutim, od 1980-ih postalo je jasno da većina modernih diuretika može ispoljiti nefrotoksično djelovanje pod određenim uvjetima.

Ovi efekti uključuju manifestaciju bolesti lijeka, morfološki karakteriziranu razvojem intersticijalnog nefritisa. Bolest je obično prolazna s obnavljanjem funkcije bubrega ubrzo nakon prestanka uzimanja lijeka, ali u nekim slučajevima može dovesti do razvoja akutnog zatajenja bubrega (ARF). Dakle, imenovanje furosemida u trajanju od 2-3 tjedna kod pacijenata s glomerulonefritisom dovelo je do akutnog zatajenja bubrega kod 22 od 692 pacijenta. Sličnu nuspojavu furosemida više puta su primijetili drugi autori. Oštećenje bubrega je također viđeno upotrebom etakrinske kiseline, acetazolamida, ticrinafena, triamterena, hidroklorotiazida i muzolimina. Paralelno, pokazalo se da diuretici mogu povećati nefrotoksičnost drugih lijekova. Na primjer, tiazidni diuretici, furosemid i etakrinska kiselina povećavaju nefrotoksičnost ceporina, gentamicina, radionepropusnih sredstava, kortikosterona i diuretika koji štede kalij.

Prije rasprave o mehanizmima nefrotoksičnosti diuretika, primjereno je, barem ukratko, razmotriti prirodu bubrežne patologije koja se javlja tijekom njihove primjene. Odavno je poznato da lijekovi različitih grupa (nesteroidni protuupalni lijekovi, brojni antibiotici, sulfonamidi, citostatici itd.) mogu uzrokovati karakteristične lezije.

renalna stroma sa zahvaćenošću tubula i intersticijalnog tkiva, što morfološki odgovara slici tzv. tubulointersticijalnog nefritisa (TIN). Studija biopsijskih uzoraka 20 pacijenata sa ozljedom bubrega uzrokovanom lijekovima pokazala je znakove membranoznog glomerulonefritisa, koji je kod 6 pacijenata uzrokovan uzimanjem preparata zlata, 4 penicilamina, 3 kaptoprila i 7 diuretika. Istovremeno, glavne patomorfološke karakteristike koje razlikuju nastali nefritis od primarnog su odsustvo totalne glomerularne lezije i prisustvo subepitelnih i mezangijalnih naslaga. Opisano oštećenje bubrega je akutno i kronično i karakterizira ga razvoj imunološke upale s destrukcijom tubula kao odgovor na primarno oštećenje bazalne tubularne membrane imunološkim kompleksima. Neki autori uvode širi koncept "tubulointersticijalne nefropatije", uključujući, uz imunoinflamatornu, i metabolička i toksična oštećenja bubrega bez jasne upalne komponente. Ishod akutnog nefritisa je, u pravilu, reverzibilno akutno zatajenje bubrega. kronični - razvoj sklerotičnih procesa.

U patogenezi tubulointersticijalnog nefritisa glavnu ulogu igra oštećenje stanica proksimalnih bubrežnih tubula, koje nastaje tijekom reapsorpcije toksičnog proizvoda. Antigeni supstrati se fiksiraju na bazalnu membranu, nakon čega dolazi do razvoja imunološke inflamacije tubularnog zida. Glomeruli su također uključeni u patološki proces zbog razvoja toksične koagulopatije s formiranjem netopivih naslaga koje sadrže fibrin u kapsuli Shumlyansky-Bowman.

Okrenuvši se razmatranju nefrotoksičnog efekta diuretika, prikladno je citirati prof. B.I. -sticijski nefritis T.Murray i M.Goldberg (1975) medicinska geneza je utjecala samo na analgetike i činila je 20% svih slučajeva ove bolesti. . ". Analiza literature pokazuje da preostalih "nezasluženo zaboravljenih" 80% slučajeva uključuje i oštećenje bubrega uzrokovano lijekovima uzrokovano diureticima.

Nefrotoksičnost diuretika pokazuje se uglavnom na klinici, iako postoje i eksperimentalna zapažanja. Kod štakora su, na primjer, pronađeni nefrotoksični efekti velikih doza furosemida, etakrinske kiseline, piretanida, muzolimina, triamterena i amilorida.

Vraćajući se na kliniku, ističemo da češće oštećenje bubrega nastaje kao posljedica dugotrajnog (od 2 sedmice do 6 mjeseci) uzimanja diuretičkih lijekova. Pacijenti razvijaju znakove akutnog zatajenja bubrega u obliku povećanja koncentracije kreatinina u plazmi, smanjenja njegovog bubrežnog klirensa, oligurije, mioglobinurije. Morfološka slika u ovom slučaju odgovara dijagnozi intersticijalnog nefritisa i karakterizira je upalni proces u intersticiju s stvaranjem granulomatoznog tkiva. Eksperiment je pokazao da se u uslovima pažljivog davanja furosemida aktivira proces formiranja međućelijskih komponenti vezivnog tkiva, što može poslužiti kao jedan od razloga za razvoj skleroze u bubrežnoj papili. Nakon prestanka uzimanja diuretika, funkcija bubrega se prije ili kasnije (tjednima, mjesecima) vraća u prvobitno stanje, iako u nekim slučajevima možda neće doći do potpunog oporavka.

Važno je napomenuti da su direktni pokušaji da se otkrije prisustvo imunoloških kompleksa u opisanim situacijama, po pravilu, bili neuspješni, što je dovelo do raznih objašnjenja. Dakle, prema nekim autorima, to može biti posljedica istovremene primjene diuretika s imunosupresivnim lijekovima. Drugi smatraju da glavnu ulogu u patogenezi opisane nuspojave imaju promjene u ćelijskom imunitetu. I. E. Tareeva i I. R. Lazovskis slažu se s tvrdnjom o prevlasti ćelijskih mehanizama, koji su primijetili da ih je samo u 1/3 pacijenata s akutnom tubulointersticijskom nefropatijom moguće identificirati.

munoglobulini. Dakle, najvjerovatnije, kada se koriste diuretici, razvija se, prema klasifikaciji V.V. Serov et al. , tubulo-intersticijski nefritis imunoćelijskog porijekla.

Čini se da je jedan od glavnih razloga nefrotoksičnosti diuretika njihov metabolički učinak, među kojima posebnu pažnju zaslužuje hiperurikemija. Postoji niz razloga za takvu tvrdnju. S jedne strane, poznato je da su poremećaji metabolizma i bubrežnog transporta urata jedan od uzroka kroničnog intersticijalnog nefritisa i nefropatije, a lezije bubrega se otkrivaju kod 75% bolesnika s hiperurikemijom. S druge strane, činjenica o hiperurikemijskom efektu mnogih diuretika odavno je utvrđena. U uslovima hiperurikemije javljaju se 2 vrste promena u bubrezima: okrugla ćelijska infiltracija intersticijskog tkiva sa razvojem njegove fibroze, tubularna atrofija i vaskularna skleroza, kao i nakupljanje kristala soli mokraćne kiseline u intersticijumu, lumenu. distalnih tubula i sabirnih kanala. Poremećaj bubrežnog transporta urata može dovesti do intratubularnih naslaga njihovih kristala, začepljenja uretera, kao i do nefrotoksičnog efekta hiperurikemije kao takve. Tako je utvrđeno da je od 54 bolesnika sa hiperurikozurijom njih 48 imalo manifestacije uratne nefropatije, a u većini renalnih biopsija otkrivene su tubulointersticijalne promjene karakteristične za različite vrste glomerulonefritisa. Očigledno je da je nefrotoksičnost urikozuričnog diuretika ticrinafena povezana s povećanjem sadržaja mokraćne kiseline u bubrezima.

Od ostalih metaboličkih poremećaja koji doprinose oštećenju bubrega uzrokovanim lijekovima, treba istaći metaboličku acidozu. Ovo može objasniti razvoj akutnog zatajenja bubrega kao rezultat uzimanja inhibitora karboanhidraze. Stoga je imenovanje acetazolamida pacijentu s glaukomom dovelo do brzog početka simptoma akutnog zatajenja bubrega. U drugom slučaju, već 2 sata nakon uzimanja 250 mg acetazolamida, razvila se masivna hematurija kao jedan od prekursora akutnog zatajenja bubrega. Metabolička acidoza se često javlja uz upotrebu inhibitora karboanhidraze. Acidoza je jedan od uzroka tubulointersticijskih lezija bubrega. Vjeruje se da je mehanizam razvoja nefritisa u uvjetima acidoze posljedica kršenja bubrežne mikrocirkulacije, što dovodi do zastoja i hipoksije, što rezultira

povećava se propusnost kapilara i razvija se intersticijski edem.

Međutim, ne treba pretpostaviti da je acidoza jedini uzrok nefrotoksičnosti inhibitora karboanhidraze. U eksperimentima na štakorima, dugotrajna primjena acetazolamida dovela je do pojave niza morfoloških znakova poremećene funkcije bubrega. Ovi znakovi su utvrđeni u bubrežnoj papili i karakterizirani su nakupljanjem gustih sekundarnih lizosoma u epitelu, endotelu i intersticijskim stanicama, što je, prema autorima, uzrokovano nedostatkom kalija koji je rezultat djelovanja diuretika. Doista, ako je nedostatak elektrolita spriječen dodatkom kalijevog hlorida u vodu za piće, opisane morfološke promjene su se manifestirale u znatno manjoj mjeri. Važno je napomenuti da je u ovom slučaju intracelularni sadržaj jona očito igrao glavnu ulogu, jer nadoknada gubitaka kalija nije dovela do značajnog povećanja sadržaja u plazmi.

Ovdje je potrebno napomenuti još jedan važan faktor koji doprinosi nastanku ozljede bubrega uzrokovane lijekovima. Ovaj faktor je disbalans elektrolita, tako karakterističan za upotrebu diuretičkih lijekova. Prije svega, to se odnosi na promjene u sadržaju jona kalcija, kalija i natrijuma u krvnoj plazmi i stanicama bubrega. Jedan od uzroka tubulointersticijske nefropatije je nefrokalcinoza, koja nastaje kao posljedica hiperkalciurije. Važno je napomenuti da precipitacija kalcija u lumenu tubula, pored nefropatije, doprinosi stvaranju bubrežnih kamenaca. Prijavljeni su slučajevi nefrokalcinoze i urolitijaze sa diureticima petlje i inhibitorima karboanhidraze. Kod upotrebe furosemida, na primjer, nefrokalcinoza je posljedica kršenja bubrežne reapsorpcije kalcija i razvoja hiperkalciurije, zbog čega se povećava koncentracija ovog elektrolita u stanicama tubula. Kod 7 od 11 nedonoščadi liječenih furosemidom zbog hidrocefalusa razvila se nefrokalcinoza sa stvaranjem kamenca u bubregu. Sličnu sliku su primijetili i drugi istraživači kada su propisivali furosemid djeci. Ovi klinički podaci su također potvrđeni u eksperimentima na životinjama. Tako je dugotrajna primjena diuretika novorođenim štenadima pacova omogućila otkrivanje znakova nefrokalcinoze već u prve 2 sedmice, koji nisu potpuno nestali u narednih 12 sedmica uprkos ukidanju lijeka |14|. Ako pod sličnim uslovima, uz pomoć posebne dijete, nije dozvoljeno iscrpljivanje rezervi natrijuma, tada

nefrokalcinoza se nije razvila. Slične rezultate ranije su dobili i drugi autori, kada je nadoknada ili prevencija gubitka elektrolita omogućila da se izbjegne nefrotoksični učinak diuretika kod eksperimentalnih životinja. Ovi podaci ukazuju na važnu ulogu održavanja ukupne ravnoteže elektrolita u prevenciji oštećenja bubrega.

Uzimanje inhibitora karboanhidraze acetazolamida i metazolamida također je ponekad ispunjeno razvojem nefrokalcinoze. Usput napominjemo da se time povećava rizik od bubrežnih kamenaca zbog acidoze i alkalizacije urina. Zaista, brojne studije su dokumentirale razvoj urolitijaze uz dugotrajnu primjenu inhibitora karboanhidraze za liječenje glaukoma i posthemoragijskog hidrocefalusa kod prijevremeno rođene djece. U jednom zapažanju, dugotrajna upotreba acetazolamida kod pacijenata sa miotonijom i periodičnom paralizom dovela je do stvaranja kamena u bubregu kod 3 od 20 pacijenata, što je zahtijevalo kirurško liječenje i litotripsiju.

Od određenog značaja u razvoju TIN-a može biti hipokalemija, koja se javlja pri uzimanju mnogih diuretika. Postoji mišljenje da u uslovima hipokalijemije prvo dolazi do oštećenja epitela proksimalnih tubula, a ne intersticija, odnosno radi se prije o tubulopatiji nego o tubulointersticijskom nefritisu.

Treba napomenuti da faktori koji doprinose razvoju TIN-a uključuju ne samo nedostatak određenog broja elektrolita u tijelu, već i njihov višak, na primjer, hiperkalemiju. Sasvim je moguće da je nefrotoksičnost diuretika koji štede kalij amilorid, triamteren i spironolakton povezana s razvojem hiperkalijemije.

Brojni kliničari vodeću ulogu u nastanku nefritisa lijekova pripisuju hiponatremiji i hipovolemiji, koje se razvijaju kao rezultat primjene diuretika. Prema navedenim autorima, u ovom slučaju može doći do prerenalnog akutnog zatajenja bubrega, često bez dodatnog oštećenja bubrega, posebno u ranoj fazi bolesti. AKI je posljedica smanjenja glomerularne filtracije praćene povećanjem kreatinina u serumu. Ako se diuretici nastavljaju, poremećaji u renalnoj hemodinamici dovode do prijelaza prerenalne akutne bubrežne insuficijencije u bubrežnu s razvojem ishemijske tubularne nekroze. Ova pretpostavka odražava mišljenje o važnoj ulozi smanjenja bubrežnog krvotoka u patogenezi razvoja akutnog zatajenja bubrega. Za neke

Prema podacima, tome doprinose sljedeći faktori: starija dob, teška fizička aktivnost, hipertenzija, kronično zatajenje bubrega, kao i upotreba diuretika i lijekova koji remete sintezu prostaglandina (nesteroidni protuupalni lijekovi). Ovi faktori ili njihove kombinacije kod nekih ljudi dovode do smanjenja efektivnog volumena cirkulacije, smanjenja bubrežnog krvotoka i razvoja bubrežne ishemije. RBC se nalaze u urinu, a biopsija bubrega pokazuje znakove akutne tubularne nekroze.

Na kraju, spomenimo mogućnost navedenu u pregledu V.G. Pishchulina et al. . Autori primjećuju nefrotoksičnost tiolnih otrova, koja je posljedica interakcije sa sulfhidrilnim grupama različitih enzima, što dovodi do razvoja bubrežne tubularne nekroze. Uz pomoć takvog mehanizma sasvim je moguće objasniti nefrotoksičnost diuretičke etakrinske kiseline, koja je, kao što je poznato, inhibitor tiolnih enzima, uključujući i bubrege. Ovdje treba napomenuti još jedan vjerojatni mehanizam nefrotoksičnog djelovanja etakrinske kiseline, koji se dobro uklapa u okvir nedavno predložene hipoteze E.A.Koechea! et al. . Prema ovoj hipotezi, nefrotoksičnost niza ksenobiotika je posljedica prisustva dvije kemijske grupe u strukturi preparata. Jedan od njih, karboksil, osigurava akumulaciju proizvoda u ćelijama proksimalnih tubula u okviru poznatog sistema sekretornog transporta organskih anjona. Drugi dio molekule, akiliranje, uzrokuje proces alkilacije komponenti tubularnih stanica, što dovodi do njihovog uništenja. Karakteristike hemijske strukture etakrinske kiseline sugerišu da je nefrotoksičnost ovog diuretika posledica gore navedenog mehanizma.

Završavajući pregled nefrotoksičnosti diuretika, ne može se ne spomenuti niz novijih publikacija o mogućoj kancerogenosti diuretika. Statističke studije sprovedene u različitim zemljama u prvoj polovini 1990-ih, zasnovane na značajnom činjeničnom materijalu, pokazale su da se rizik od karcinoma bubrežnih ćelija značajno povećava kod ljudi koji su dugo uzimali diuretike [16, 20, 23. 25. 27 ]. Istovremeno, češće je oštećenje bubrežnog parenhima, kao i veća incidencija karcinoma kod žena, uporediva po riziku sa pušenjem i gojaznošću |28| Prema drugim auto-

Međutim, pronađeni odnos nije ograničen ni na jednu određenu grupu diuretika, ne ovisi o spolu, pušenju ili tjelesnoj težini, a rizik se povećava s povećanjem trajanja upotrebe diuretika [36].

Istraživanje provedeno na Nacionalnom institutu za rak (SAD) omogućilo je da se problem donekle konkretizira. Pokazalo se da se rizik od razvoja raka bubrega javlja samo u uslovima dugotrajne upotrebe diuretika (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) za liječenje hipertenzije. Postavilo se pitanje: da li je hipertenzija sama po sebi predisponirajući trenutak za razvoj karcinoma? Na dnevnom redu je težak zadatak: razlikovati moguće faktore rizika, uključujući hipertenziju, diuretike i druge antihipertenzivne lijekove. Za sada se ne može reći da je problem uspješno riješen i da je jedan (ako postoji) identifikovan. Utvrđeno je da sama hipertenzija povećava broj slučajeva za 40-50%, iako kombinacija hipertenzije sa upotrebom diuretika ili drugih antihipertenzivnih lijekova u većoj mjeri povećava rizik od tumora)