Нефротоксическое действие рентгеноконтрастных веществ - реферативное обозрение книги Ю.А.Пытеля и И.И. Золотарева "Ошибки и осложнения в рентгендиагоностике урологических заболеваний".

Нефротоксическое действие рентгеноконтрастных веществ.

Под токсической нефропатией следует понимать патологические изменения структуры и функций почек, обусловленные действием химических и биологических продуктов, которые вырабатывают токсические метаболиты, оказывающие вредное воздействие на почки. Поражения почек могут выражаться в протеинурии, остром тубулярном некрозе, медуллярном некрозе и острой почечной недостаточности. Основу патогенеза нефротоксичности контрастных веществ составляют вазоконстрикция, которая может быть вызвана прямым повреждением эндотелия или связыванием белка, а также агглютинация и разрушение эритроцитов.

Тяжелым осложнением рентгеноконтрастного исследования является развитие острой почечной недостаточности. R. О. Berkseth и С. М. Kjellstrand указывают, что примерно в 10% случаев острая почечная недостаточность обусловлена применением рентгеноконтрастных препаратов.

Эти осложнения клинически могут проявляться по типу интерстициального канальцевого нефрита, канальцевого нефроза или шоковой почки. Морфологически выявляют сосудистые нарушения: тромбозы, инфаркты, фибриноидные некрозы стенки капилляров клубочков, меж- и внутридольковых артерий.

V. Uthmann и соавт. указывают, что рентгеноконтрастные вещества обладают потенциальным нефротоксическим действием. При этом важное значение имеет их осмолярность. После ангиографии авторы обнаружили характерные признаки осмотического нефроза в проксимальных канальцах почек. Признаки острой почечной недостаточности могут возникнуть впервые часы после введения контрастных препаратов в кровь. Несмотря на почечную недостаточность, наступает гипокалиемия, затем развиваются диспепсические расстройства, появляются боли в животе, высыпания на коже, которые обычно расцениваются как проявление нетолерантности к препарату. Острая почечная недостаточность возникает вследствие ишемии кортикального вещества почки в ответ на расстройство кровотока. Патологоанатомические данные свидетельствуют о развитии острого интерстициального или канальцево-интерстициального нефрита. Изредка наблюдается некроз кортикального вещества почки.

D. Kleinkheght и соавт. объясняют развитие острой почечной недостаточности тем, что циркулирующие иммунные комплексы могут вызвать уменьшение кортикальной перфузии, ведущей к почечной ишемии и анурии. Это мнение основывается на результатах определения с помощью антиглобулинового теста реакции гемагглютинации и гемолитической реакции антител к ряду контрастных веществ. Вместе с тем авторы не исключают возможности развития острой почечной недостаточности из-за гемолиза в результате образования комплекса антиген - антитело и фиксации комплемента на эритроцитах больного.

Причиной нефротоксичности некоторых контрастных препаратов может быть и высокая концентрация в канальцевых клетках тех веществ, которые в норме экскретируются печенью, но не поступают в желчь при обструкции желчного пузыря или поражении паренхимы печени.

При заболеваниях печени, особенно при нарушении ее антитоксической функции, когда почки компенсаторно обеспечивают ее обезвреживающую функцию, нефротоксическое действие контрастных веществ резко усиливается и возникновение осложнений со стороны почек более вероятно. В связи с этим проведение рентгеноконтрастных исследований почек при гепатопатии небезопасно.

Имеются сообщения о возникновении острой почечной недостаточности после экскреторной урографии у больных миеломной болезнью.
В патогенезе почечной недостаточности у больных миеломной болезнью имеют место механическая закупорка почечных канальцев белковыми цилиндрами с последующей атрофией вовлеченных в процесс нефронов и прекращение мочеобразования. Во время экскреторной и особенно инфузионной урографии происходит дегидратация организма, поэтому у таких больных необходимо максимально увеличить диурез и вводить им достаточное количество жидкости. Эта рекомендация относится и к больным с протеинурией неясного происхождения, которым показано рентгеноконтрастное исследование почек.

Терапия осложнений скорее носит симптоматический, чем патогенетический характер; профилактика их затруднена. Обсуждаются следующие причины: аллергические реакции, прямая токсичность, фармакологическая йодидиосинкразия, обезвоживание и др.

Поскольку реакции на введение контрастного вещества напоминают анафилактический шок вследствие часто наблюдаемого диспноэ и коллапса, который исчезает после применения адренергических препаратов, широко распространено мнение, что данные реакции являются аллергическими.

Существует мнение о зависимости реакции от количества и концентрации контрастного вещества. R. May и R. Nissi полагают, что побочные реакции аллергической природы были бы одинаково выражены при любой дозе контрастного вещества. Однако J. V. Gillenwater, не являясь сторонником аллергической теории, все же считает, что при высокой концентрации и в большой дозе контрастные вещества становятся токсичными для тканей. По данным С. Hansson и G. Lindholm, М. J. Chamberlain и Т. Sherwood, N. Milton и Р. Gottlieb, инфузионная урография, при которой применяют большое количество контрастного вещества, лишь в редких случаях ухудшает течение основного заболевания при тяжелой почечной недостаточности. Это объясняют тем, что при почечной недостаточности происходит выделение контрастного вещества печенью и кишечником.

Больным со скрытой почечной недостаточностью, чтобы быстрее вывести контрастное вещество и получить его большее разведение, после исследования желательно назначить лазикс.

Итак, применяемые при урорентгенологических исследованиях высококонтрастные препараты относительно малотоксичны, однако если имеет место скрытая или явная функциональная недостаточность почек или печени, то введение их в сосудистое русло может быть причиной нефро- или гепатопатии.

Ангиографическое исследование не только дает ценную информацию для установления диагноза и определения рациональной тактики лечения, но и служит "провокационным" тестом, выявляющим скрытую функциональную недостаточность некоторых паренхиматозных органов. Это позволяет проводить профилактику осложнений и активации патологического процесса в соответствующем органе при подготовке больного к операции, ведении наркоза и в послеоперационном периоде.

Существуют разные механизмы реализации нефротоксичности и разные формы проявления конечного нефротоксического эффекта (например, острый гломерулонефрит, некроз почечных канальцев, несахарный диабет и т. д.). Некоторые химические вещества (включая лекарства) могут отрицательно влиять на функцию почек более чем одним способом. Нефротоксичность лекарственных веществ и ядов обычно особенно выражена у больных, уже исходно имеющих то или иное поражение почек или снижение их функции.

Нефротоксинами называют химические вещества, обладающие свойством нефротоксичности.

Не следует путать нефротоксичность лекарств с тем фактом, что некоторые лекарства выводятся преимущественно почками и их доза нуждается в коррекции (уменьшении) у больных со сниженной функцией почек.

Механизмы и типы нефротоксичности

Сердечно-сосудистая

• Общая: диуретики , бета-блокаторы , различные сосудорасширяющие вещества
• Местная: ингибиторы АПФ , циклоспорин

Прямое поражение почечных канальцев

• Проксимальная часть канальцев: аминогликозидные антибиотики (например, гентамицин), амфотерицин В , цисплатин , рентгеноконтрастные вещества для внутривенного введения, иммуноглобулины , маннитол
• Дистальная часть канальцев: НПВС (например, аспирин , ибупрофен , диклофенак), ингибиторы АПФ , циклоспорин , литий , циклофосфамид , амфотерицин B
• Закупорка почечных канальцев: сульфаниламиды , метотрексат , ацикловир , этиленгликоль

Острый интерстициальный нефрит

• бета-лактамные антибиотики , ванкомицин , рифампицин , сульфаниламиды , ципрофлоксацин , НПВП , ранитидин , циметидин , фуросемид , тиазидные диуретики, фенитоин

Острый гломерулонефрит

Несахарный диабет

• демеклоциклин
• фоскарнет

Другие нефротоксины

• тяжелые металлы - блокируют сульфгидрильные группы тиоловых дыхательных ферментов
• Аристолохова кислота - обнаруживается в некоторых растениях и, что более опасно, в некоторых биологически активных пищевых добавках, производимых из этих растений. Недавно было показано, что она обладает нефротоксичностью у человека.

Мониторинг нефротоксичности лекарственных веществ

Клинический мониторинг нефротоксичности лекарственных веществ обычно осуществляется при помощи анализов крови. Повышенный уровень креатинина говорит о снижении почечной функции. Нормальный уровень креатинина в крови - между 80 и 120 мг/л. При проведении рентгеноконтрастных исследований с внутривенным контрастированием уровень креатинина в крови пациента проверяют до процедуры, и в случае обнаружения повышенного уровня креатинина крови применяется специальное рентгеноконтрастное вещество с меньшей нефротоксичностью.

Клиренс креатинина является более чувствительным методом измерения и оценки функции почек, и поэтому более удобен для клинического применения у пациентов с незначительными нарушениями функции почек или в ранних стадиях заболеваний почек.

Эти лекарства необходимы и даже могут спасти жизнь. Но также доказано, что такие медикаменты непосредственно влияют на деятельность почек.
Наши почки выполняют функцию фильтрации крови. Это означает, что любые токсины, находящиеся в организме, обязательно проникают в почки, там трансформируются и выводятся с мочой. Вся кровь в теле несколько раз в сутки очищается с помощью этих двух маленьких органов.

Болезни почек настолько трудно обнаружить, что, даже потеряв до 90 % функций почки, ты можешь не ощущать никаких симптомов!
Лекарства, которые могут серьезно повредить почки, известны как нефротоксичные препараты. Эти препараты оказывают отравляющее действие и в 25 % случаев становятся причиной дисфункции почек. Для людей даже с легкой почечной недостаточностью - это повод серьезно задуматься и посоветоваться с врачом, прежде чем принимать эти лекарства.
В этом списке есть привычные антибиотики и анальгетики, которые принимают все.
Антибиотики , такие как «Ципрофлоксацин», «Метициллин», «Ванкомицин», сульфаниламиды. Нарушение функции почек из-за антибиотиков характеризуется сильной жаждой, увеличением или уменьшением количества выделяемой мочи, болями в области поясницы, повышением уровня креатинина и мочевины в крови.

Анальгетики , включая «Ацетаминофен» и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): «Ибупрофен», «Напроксен», «Парацетамол», «Аспирин». Они снижают кровообращение в почках, повышая риск повреждения почек, вплоть до почечной недостаточности.Анальгетики можно принимать только при крайней необходимости и как можно более маленькими дозами.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 , в том числе «Целекоксиб», «Мелоксикам», «Нимесулид», «Набуметон» и «Этодолак». При приеме этих препаратов возможно поражение почек: обратимая почечная недостаточность с повышением уровня креатинина, канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром.

Препараты от изжоги класса ингибиторов протонной помпы (ИПП), такие как «Омепразол», «Ланзопразол», «Пантопразол». По результатам исследования в Университете Джона Хопкинса в Балтиморе, ежедневный прием ИПП 2 раза в день повышал риск появления хронического заболевания почек на 46 %.

Противовирусные препараты , в том числе «Ацикловир», «Индинавир» и «Тенофовир». Используются для лечения вирусных инфекций, герпеса и ВИЧ-инфекции. Эти опасные таблетки вызывают хроническую почечную недостаточность и увеличивают риск развития заболеваний почек.Кроме того, доказано, что эти лекарства провоцируют острый канальцевый некроз (ОКН).
Таблетки от повышенного давления , в том числе «Каптоприл», «Лизиноприл», «Рамиприл». Блокаторы рецепторов ангиотензина, такие как «Кандесартан» и «Валсартан». В некоторых случаях они могут приводить к снижению функции почек при первом приеме, их следует избегать пациентам с обезвоживанием.

Препараты при ревматоидном артрите , включая «Инфликсимаб». Опасность представляют препараты, используемые для лечения малярии и красной волчанки, - «Хлорохин» и «Гидроксихлорохин». В случае обширного поражения тканей, функции почек снижаются, что приводит к развитию хронической почечной недостаточности, часто являющейся причиной смерти.
Антидепрессанты , в частности препараты лития, используемые для лечения биполярного расстройства. Согласно исследованию Салернской медицинской школы, пациенты, принимающие «Амитриптилин», «Доксепин», «Флюоксетин», подвергаются восьмикратному риску заболеть острой почечной недостаточностью.

Химиотерапевтические препараты , такие как «Интерферон», «Памидронат», «Карбоплатин», «Цисплатин», «Хинин». А также некоторые лекарства для лечения щитовидной железы, такие как «Пропилтиоурацил», назначаемые для лечения повышенной активности щитовидной железы.

Диуретики , или мочегонные средства, такие как «Триамтерен», вызывают острый интерстициальный нефрит и кристаллическую нефропатию.

Теперь ты знаешь, какие таблетки нельзя пить, чтобы не испортить почки. Если ты видишь в списке рекомендаций препараты, содержащие приведенные выше вещества, поинтересуйся у врача, можно ли заменить их другими, менее токсичными. Настоящий специалист всегда с пониманием отнесется к твоей просьбе.
Поклонники алкоголя имеют высокий риск развития как почечной, так и печеночной недостаточности. Поэтому наслаждайся горячительными напитками в умеренных количествах или полностью откажись от них.

© Я.Ф.Зверев, В.М.Брюханов, 1998 УДК 615.254.1.065:616.61

Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов

НЕФРОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СОВРЕМЕННЫХ ДИУРЕТИКОВ

Ya. F. Zverev, V. М. Bryukhanov

NEPHROTOXIC ACTION OF MODERN DIURETICS

Кафедра фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, Россия

Ключевые слова: диуретики, нефротоксичность, тубулоинтерстициальная нефропатя, карцинома почки.

Key words: diuretics, nephrotoxicity, tubolo-interstitial nephropathy, renal carcinoma.

Диуретическая терапия широко применяется при различных заболеваниях почек. Достаточно назвать нефротический синдром, острую и хроническую почечную недостаточность. Вместе с тем, начиная с 80-х годов, стало ясно, что большинство современных диуретиков способны при определенных условиях оказывать нефротоксическое действие.

К таким эффектам относится проявление лекарственной болезни, морфологически характеризующееся развитием интерстициального нефрита. Заболевание обычно носит транзитор-ный характер с восстановлением функции почек вскоре после отмены препарата, однако в ряде случаев может привести к развитию острой почечной недостаточности (ОПН). Так, назначение фуросемида на протяжении 2-3 нед больным с гломерулонефритом приводило к ОПН у 22 из 692 пациентов . Подобное побочное действие фуросемида неоднократно отмечалось и другими авторами. Повреждения почек замечены также при использовании эта-криновой кислоты, ацетазоламида, тикринафе-на, триамтерена, гидрохлортиазида, музолими-на. Параллельно выяснилось, что диуретики способны усиливать нефротоксичность других лекарственных средств. Например, тиазидовые диуретики, фуросемид и этакриновая кислота повышают нефротоксичность цепорина, гента-мицина, рентгеноконтрастных препаратов, кор-тикостерона, а также калийсберегающих диуретиков.

Перед обсуждением механизмов нефроток-сичности диуретиков уместно, хотя бы вкратце, рассмотреть характер почечной патологии, возникающей при их применении. Давно известно, что препараты различных групп (нестероидные противовоспалительные средства, ряд антибиотиков, сульфаниламиды, цитостатики и др.) способны вызывать характерные пораже-

ния почечной стромы с вовлечением канальцев и интерстициальной ткани, что морфологически соответствует картине так называемого ту-булоинтерстициального нефрита (ТИН). Исследование биоптатов 20 больных с лекарственным поражением почек показало наличие признаков мембранозного гломерулонефрита, который у 6 пациентов был вызван приемом препаратов золота, у 4 - пеницилламина, у 3 - каптоприла и у 7 - диуретиков . При этом основные патоморфологические признаки, отличающие возникший нефрит от первичного, заключались в отсутствии тотального поражения клубочков и наличии субэпителиальных и мезангиальных отложений. Описанное поражение почек бывает острым и хроническим и характеризуется развитием иммунного воспаления с деструкцией канальцев в ответ на первичное повреждение базальной тубулярной мембраны иммунными комплексами . Некоторые авторы вводят более широкое понятие «тубулоинтерстициальные нефропатии», включающее, наряду с иммуно-воспалительными, также метаболические и токсические повреждения почек без четкого воспалительного компонента . Исходом острого нефрита является, как правило, обратимая ОПН. хронического - развитие склеротических процессов .

В патогенезе тубулоинтерстициального нефрита основную роль играет повреждение клеток проксимальных почечных канальцев, возникающее в процессе реабсорбции токсического продукта. На базальной мембране происходит фиксация антигенных субстратов с последующим развитием иммунного воспаления стенки канальцев . В патологический процесс вовлекаются также и клубочки вследствие развития токсической коагулопатии с образованием нерастворимых фибринсодержащих отложений в капсуле Шумлянского-Боумена .

Переходя к рассмотрению нефротоксиче-ского эффекта диуретиков, уместно процитировать проф.Б.И.Шулутко : «... Разве не поразительно, что хронические лекарственные поражения почек замыкаются в кругу анальгетиков, сульфаниламидов... Даже в широко известном перечне причин развития хронического интер-стициального нефрита T.Murray и M.Goldberg (1975) лекарственный генез коснулся только анальгетиков и составил 20% от всех случаев указанного заболевания...». Анализ литературы показывает, что к оставшимся «незаслуженно забытым» 80% случаев относятся и лекарственные поражения почек, вызываемые диуретиками.

Нефротоксичность диуретиков показана в основном в клинике, хотя встречаются и экспериментальные наблюдения. У крыс, например, было обнаружено нефротоксическое действие больших доз фуросемида, этакриновой кислоты, пиретанида, музолимина, триамтерена и амилорида.

Возвращаясь в клинику, подчеркнем, что чаще поражение почек происходит в результате длительного (от 2 нед до 6 мес) приема мочегонных препаратов. У больных появляются признаки ОПН в виде роста плазменной концентрации креатинина, падения его почечного клиренса, олигурии, миоглобинурии. Морфологическая картина при этом соответствует диагнозу интерстициального нефрита и характеризуется воспалительным процессом в интерсти-ции с образованием гранулематозной ткани. В эксперименте показано, что в условиях дчи-тельного введения фуросемида активизируется процесс образования межклеточных компонентов соединительной ткани, что может служить одной из причин развития склероза в почечном сосочке . После прекращения приема диуретиков функция почки рано или поздно (недели, месяцы) возвращается к исходному состоянию, хотя в некоторых случаях полного восстановления может и не происходить.

Примечательно, что прямые попытки обнаружить присутствие иммунных комплексов в описываемых ситуациях были, как правило, безрезультатными, что породило самые различные объяснения. Так, по мнению одних авторов , это может быть обусловлено одновременным применением диуретиков с иммунодепрес-сивными препаратами. Другие считают, что главенствующая роль в патогенезе описываемого побочного эффекта принадлежит изменениям клеточного иммунитета. С утверждением о преобладании клеточных механизмов согласны И.Е.Тареева и И.Р.Лазовскис , отметившие, что лишь у 1 /3 больных с острой тубулоинтер-стициальной нефропатией удается выявить им-

муноглобулины. Так что, скорее всего, при применении диуретиков развивается, согласно классификации В.В.Серова и соавт. , тубуло-интерстициальный нефрит иммуноклеточного генеза.

Одной из основных причин нефротоксич-ности диуретиков, по всей видимости, являются их метаболические эффекты, среди которых особого внимания заслуживает гиперурикемия. Для такого утверждения имеется целый ряд оснований. С одной стороны, известно, что нарушения метаболизма и почечного транспорта уратов являются одной из причин хронического интерстициального нефрита и нефропатии, а поражения почек выявляются у 75% пациентов с гиперурикемией . С другой стороны, давно установленным является факт гиперури-кемического действия многих диуретиков. В условиях гиперурикемии в почках встречаются 2 типа изменений: круглоклеточная инфильтрация интерстициальной ткани с развитием ее фиброза, атрофии канальцев и сосудистого склероза, а также накопление кристаллов солей мочевой кислоты в интерстиции, просвете дис-тальных канальцев и собирательных трубок. Нарушение почечного транспорта уратов может приводить к внутриканальцевым отложениям их кристаллов, закупорке мочеточников, а также к нефротоксическому действию гиперурикемии как таковой. Так, выяснено, что из 54 пациентов с гиперурикозурией у 48 зарегистрированы проявления уратной нефропатии, а в большинстве почечных биоптатов выявлялись тубулоинтерстициальные изменения, характерные для различных типов гломерулонефрита . Очевидно, что именно с увеличением содержания мочевой кислоты в почках связана нефротоксичность урикозурического диуретика тикринафена .

Из других метаболических нарушений, способствующих лекарственному повреждению почек, следует отметить метаболический ацидоз. Этим, возможно, объясняется развитие ОПН в результате приема ингибиторов карбоангидра-зы. Так, назначение ацетазоламида пациенту с глаукомой привело к быстрому появлению симптомов ОПН . В другом случае уже через 2 ч после приема 250 мг ацетазоламида развивалась массивная гематурия как один из предшественников ОПН . Метаболический ацидоз часто возникает при использовании ингибиторов кар-боангидразы. Ацидоз же является одной из причин возникновения тубулоинтерстициаль-ных поражений почек. Считается, что механизм развития нефрита в условиях ацидоза обусловлен нарушением почечной микроциркуляции, что ведет к стазу и гипоксии, в результате чего

повышается проницаемость капилляров и развивается интерстициальный отек .

Не следует считать, однако, что ацидоз - это единственная причина нефротоксичности ингибиторов карбоангидразы. В опытах на крысах длительное введение ацетазоламида приводило к появлению ряда морфологических признаков нарушения почечной функции . Эти признаки определялись в почечном сосочке и характеризовались накоплением плотных вторичных лизосом в эпителии, эндотелии и ин-терстициальных клетках, что, по мнению авторов, было обусловлено дефицитом калия, развившимся в результате действия диуретика. Действительно, если дефицит электролита предупреждался добавлением хлорида калия к питьевой воде, описанные морфологические изменения проявлялись в значительно меньшей степени. Примечательно, что в данном случае главную роль играло, по-видимому, внутриклеточное содержание иона, поскольку возмещение потерь калия не приводило к существенному росту его плазменного содержания.

Здесь необходимо отметить другой важный фактор, способствующий развитию лекарственного поражения почек. Этим фактором является нарушение электролитного баланса, столь характерное для применения мочегонных препаратов. В первую очередь это касается изменений содержания ионов кальция, калия и натрия в плазме крови и почечных клетках. Одной из причин тубулоинтерстициальных нефропатий является нефрокальциноз, возникающий как следствие гиперкальциурии. Примечательно, что осаждение кальция в просвете канальцев, кроме нефропатии, способствует образованию почечных камней. Случаи нефрокальциноза и уролитиаза отмечены при приеме петлевых диуретиков и ингибиторов карбоангидразы. При применении фуросемида, например, нефрокальциноз обусловлен нарушением почечной реабсорбции кальция и развитием гиперкальциурии, в результате чего концентрация этого электролита в клетках канальцев увеличивается. У 7 из 11 недоношенных детей в ходе лечения гидроцефалии фуросемидом развился нефрокальциноз с образованием почечных камней . Подобная картина наблюдалась и другими исследователями при назначении фуросемида детям. Эти клинические данные подтвердились и в опытах на животных. Так, длительное введение диуретика новорожденным крысятам позволило уже в первые 2 нед выявить признаки нефрокальциноза, которые не исчезали полностью в течение последующих 12 нед несмотря на отмену препарата |14|. Если же в аналогичных условиях с помощью специальной диеты не допускалось истощения запасов натрия, то

нефрокальциноз не развивался . Аналогичные результаты ранее были получены и другими авторами, когда возмещение или предупреждение потерь электролитов позволяло избежать нефротоксического эффекта диуретиков у экспериментальных животных . Эти данные указывают на важную роль сохранения общего баланса электролитов в предупреждении почечных поражений.

Прием ингибиторов карбоангидразы ацетазоламида и метазоламида также иногда чреват развитием нефрокальциноза. Попутно заметим, что при этом возрастает риск образования почечных камней вследствие ацидоза и подщела-чивания мочи. Действительно, в ряде работ зафиксировано развитие уролитиаза при длительном использовании ингибиторов карбоангидразы для лечения глаукомы и постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей . В одном наблюдении длительный прием ацетазоламида больными с миотонией и периодическими параличами приводил к образованию почечных камней у 3 из 20 пациентов, что потребовало хирургического лечения и проведения литотрипсии .

Определенное значение в развитии ТИН может иметь гипокалиемия, возникающая при приеме многих диуретиков. Существует мнение, что в условиях гипокалиемии в первую очередь происходит повреждение эпителия проксимальных канальцев, а не интерстиция, т. е. - это, скорее, тубулопатия, чем тубулоин-терстициальный нефрит .

Следует отметить, что к факторам, способствующим развитию ТИН, относятся не только дефицит ряда электролитов в организме, но и их избыток, например, гиперкалиемия . Вполне возможно, что именно с развитием гиперкалиемии связана нефротоксичность ка-лийсберегающих диуретиков амилорида, триам-терена, а также спиронолактона.

Ряд клиницистов ведущую роль в развитии лекарственного нефрита отводят гипонатри-емии и гиповолемии, развивающимся в результате применения диуретиков . По мнению приведенных авторов, в этом случае может возникать преренальная ОПН нередко без дополнительного поражения почек, особенно на первых стадиях болезни. ОПН обусловлена снижением клубочковой фильтрации с последующим увеличением уровня сывороточного креатини-на. Если же прием диуретиков продолжается, нарушения почечной гемодинамики приводят к переходу преренальной ОПН в ренальную с развитием ишемического тубулярного некроза. С этим предположением перекликается мнение о важной роли снижения почечного кровотока в патогенезе развития ОПН. По некоторым

данным, этому способствуют следующие факторы: пожилой возраст, тяжелая физическая нагрузка, гипертензия, хроническая почечная недостаточность, а также применение диуретиков и препаратов, нарушающих синтез простаглан-динов (нестероидные противовоспалительные средства). Указанные факторы или их сочетания у некоторых людей приводят к уменьшению эффективного циркуляторного объема, снижению почечного кровотока и развитию ишемии почки. В моче обнаруживаются эритроциты, а при биопсии почки - признаки острого некроза канальцев .

Упомянем, наконец, и о возможности, указанной в обзоре В.Г.Пищулиной и соавт. . Авторы отмечают нефротоксичность тиоловых ядов, которая обусловлена взаимодействием с сульфгидрильными группировками различных ферментов, что приводит к развитию некроза почечных канальцев. С помощью такого механизма вполне можно объяснить нефротоксичность диуретика этакриновой кислоты, являющегося, что хорошо известно, ингибитором тиоловых ферментов, в том числе и в почках. Здесь следует отметить и другой вероятный механизм нефротоксического действия этакриновой кислоты, хорошо укладывающийся в рамки недавно высказанной гипотезы Э.А.КоесЬе! и соавт. . Согласно этой гипотезе, нефротоксичность ряда ксенобиотиков обусловлена наличием в структуре препаратов двух химических группировок. Одна из них, карбоксильная, обеспечивает накопление продукта в клетках проксимальных канальцев в пределах известной системы секреторного транспорта органических анионов. Вторая часть молекулы, аакилирую-щая, обусловливает процесс алкилирования компонентов клеток канальцев, что и приводит к их деструкции. Особенности химического строения этакриновой кислоты позволяют предположить, что нефротоксичность этого диуретика обусловлена вышеприведенным механизмом.

Заканчивая обзор, посвященный нефроток-сичности диуретиков, нельзя не упомянуть о серии недавно появившихся публикаций, касающихся возможной канцерогенности мочегонных препаратов. Статистические исследования, проведенные в различных странах в первой половине 90-х годов на значительном фактическом материале, показали, что улиц, длительно принимавших диуретики, риск возникновения почечной клеточной карциномы значительно возрастает |16, 20, 23. 25. 27]. При этом прослеживалось более частое поражение почечной паренхимы, а также более высокая частота рака у женщин, сравнимая по степени риска с курением и ожирением |28|. По мнению других авто-

ров, выявленная связь не ограничивается ка-кой-то конкретной группой мочегонных препаратов, не зависит от пола, курения и массы тела, а риск возрастает с увеличением длительности приема диуретиков |36].

Исследования, проведенные в Национальном институте рака (США), позволили несколько конкретизировать проблему. Выяснилось, что риск развития рака почки появляется лишь в условиях длительного использования диуретиков (как и других антигипертензивных средств) для лечения гипертонической болезни. Возник вопрос: не является ли сама гипертензия предрасполагающим моментом развития карциномы? На повестке дня - трудная задача: отдифференцировать возможные факторы риска, среди которых гипертоническая болезнь, диуретики, другие антигипертензивные средства. Пока нельзя сказать, что задача успешно решена и выявлен один (если он существует) такой фактор. Установлено, что сама по себе гипертензия на 40-50% увеличивает число заболевших, хотя все же сочетание гипертонической болезни с приемом диуретиков или других антигипертензивных препаратов в большей степени повышает риск появления опухоли }