Trimetazidin (preductal MB) je miokardni citoprotektor, ki optimizira energijsko presnovo kardiomiocitov v pogojih miokardne ishemije z zaviranjem beta-oksidacije maščobnih kislin. Zagotavlja antianginalne in antiishemične učinke. Lahko se uporablja kot dodatno sredstvo in v kombinaciji z drugimi antianginalnimi zdravili.

Ivabradin (Coraksan) je selektiven in specifičen zaviralec If-kanalov sino-atrijskega spoja, ki ima antiishemični in antianginozni učinek zaradi zmanjšanja srčnega utripa. Uporablja se za nadzor stopnje srčnega utripa pri bolnikih s sinusnim ritmom, kadar zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in druga antianginozna zdravila niso mogoča ali učinkovita.

Ključne besede: trimetazidin, modificirano sproščanje (MR), antianginozni, antiishemični učinki, If-kanali, coraxan.

ANTANGINALNA ZDRAVILA Z METABOLIČNIM DELOVANJEM (TRIMETAZIDIN)

V zadnjih letih je pri zdravljenju stabilne angine pektoris opazno zanimanje za presnovno usmeritev. Uporaba antianginalnih in antiishemičnih zdravil presnovnega delovanja preprečuje neželene učinke pri predpisovanju ali povečanju odmerkov antianginalnih zdravil hemodinamskega delovanja (nitrovazodilatatorji, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci počasnih kalcijevih kanalčkov).

Mehanizem delovanja trimetazidina

Antianginozni, antiishemični in citoprotektivni učinek trimetazidina je določen (posredovan) z optimizacijo energetske presnove kardiomiocitov v pogojih miokardne ishemije.

Miokard prejema energijo v obliki molekul adenozin trifosfata (ATP), ki se sintetizirajo neposredno v kardiomiocitih z oksidacijo energijskih substratov v mitohondrijih. Poraba ATP v kardiomiocitih je dinamično uravnotežena z njegovo sintezo; brez razmnoževanja zaloge ATP v kardiomiocitu zadostujejo le za nekaj srčnih utripov. Glavni energijski substrat za kardiomiocite so dolgoverižne maščobne kisline (FA), glukoza in laktat (2/3 ATP se sintetizira iz maščobnih kislin, 1/3 iz glukoze in laktata). Glukoza je v kardiomiocitih podvržena encimskim glikolitičnim reakcijam s tvorbo molekul ATP, ki ohranjajo ionski gradient (ionsko stabilnost) in celovitost celične membrane med ishemijo, ali s tvorbo piruvata, ki za presnovo zahteva manjšo porabo kisika kot maščobne kisline. .

Povečana oksidacija maščobnih kislin, ki zavira oksidacijo piruvata v mitohondrijih kardiomiocitov, je osnova za zmanjšanje sposobnosti

miokard, da se upre ishemični poškodbi celic. Kopičenje maščobnih kislin in njihovih metabolitov v kardiomiocitih med hipoksijo ima citotoksične učinke na celične membrane. Prekomerna količina maščobnih kislin odklopi oksidativno fosforilacijo v mitohondrijih, dodatno zmanjša sintezo ATP, moti kontraktilnost celic in povzroči ireverzibilne strukturne spremembe.

Delni preklop presnove z uporabe miokarda kot energetskega substrata za maščobne kisline na glukozo ščiti kardiomiocite pred ishemično poškodbo in izboljša učinkovitost srca. Zdravila, ki lahko omejijo uporabo maščobnih kislin v korist oksidacije glukoze, imenujemo citoprotektivna antiishemična antianginozna zdravila s presnovnim mehanizmom delovanja.

Trimetazidin je delni zaviralec beta-oksidacije maščobnih kislin, selektivno zmanjša aktivnost DC 3-ketoacil CoA tiolaze, encima beta-oksidacije maščobnih kislin.

Učinki trimetazidina

Uporaba trimetazidina bistveno zmanjša pogostost napadov angine, poveča čas vadbe, čas vadbe pred pojavom depresije v segmentu ST, trajanje največje obremenitve tako pri monoterapiji kot v kombinaciji z drugimi antianginoznimi zdravili.

Povečanje koronarne rezerve pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo opazimo po 15. dnevu rednega dajanja zdravila.

Kombinirana uporaba propranolola, kot hemodinamskega antianginotika, s trimetazidinom je bila na število napadov angine pektoris in toleranco obremenitvenega testa učinkovitejša od uporabe propranolola z izosorbid dinitratom, dvema hemodinamskima antianginolitikoma.

Dodatni antianginalni učinek trimetazidina traja z dolgotrajno redno uporabo, kar zagotavlja dobro prenašanje in izboljša kakovost življenja.

Poročajo se podatki o ponovni vzpostavitvi delovanja hibernirajočega miokarda, ki se lahko uporablja pri bolnikih, ki niso podvrženi angioplastiki, ali odsotnosti možnosti kirurškega zdravljenja bolezni koronarnih arterij.

Pri bolnikih s CHF je uporaba trimetazidina povzročila izboljšanje lokalne kontraktilnosti miokarda, povečanje iztisne frakcije levega prekata tako v mirovanju kot na vrhu farmakološke obremenitve, zmanjšanje funkcionalnega razreda angine pektoris in CHF ter povečanje razdalje za 6 minut hoje.

Trimetazidin ima 2 dozirni obliki: obliko z običajnim sproščanjem in obliko s prirejenim (zadržanim) sproščanjem (preductal MB). Preductal MB ima farmakokinetične in klinične prednosti pred konvencionalno dozirno obliko trimetazidina, saj zagotavlja dodatne antianginozne in antiishemične učinke podnevi z nadzorom ishemije v zgodnjih jutranjih urah.

Farmakokinetični parametri oblike trimetazidina s prirejenim sproščanjem - preduktal MB

Prilagojena oblika sproščanja trimetazidina dozirne oblike preductal MB omogoča vzdrževanje terapevtske koncentracije zdravilne učinkovine 11 ur na ravni 75% največje, kar omogoča uporabo zdravila 2-krat na dan za vzdrževanje več stabilna koncentracija trimetazidina čez dan v primerjavi z običajno obliko sproščanja zdravilne učinkovine . Hidrofilna matrika dozirne oblike preductal MB se ob stiku s tekočino prebavnega trakta po nabrekanju spremeni v gel, ki tvori nekakšno pregrado, ki nadzoruje sproščanje trimetazidina in zagotavlja enakomernost in trajanje zdravila. Biološka uporabnost zdravila ni odvisna od vnosa hrane. Stabilna koncentracija zdravilne učinkovine je dosežena 2-3 dni po začetku rednega dajanja zdravila.

Volumen porazdelitve zdravila je 4,8 l / kg, kar pomeni dobro difuzijo trimetazidina v tkivu. Vezava na beljakovine v serumu je nizka, kar zagotavlja varnost kombiniranega zdravljenja z drugimi razredi farmakoloških učinkovin. Medsebojno delovanje trimetazidina z zdravili ni opisano.

Trimetazidin se izloča predvsem skozi ledvice nespremenjen. Razpolovni čas izločanja je 7 ur, pri bolnikih, starejših od 65 let, pa se podaljša na 12 ur. Ledvični očistek trimetazidina je neposredno povezan z očistkom kreatinina.

Jetrni očistek se s starostjo zmanjšuje. Zdravilo ni priporočljivo pri bolnikih z ledvično insuficienco z očistkom kreatinina manj kot 15 ml / min, pa tudi pri bolnikih s hudo disfunkcijo jeter.

Trenutno niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja drog.

Teratogeni učinek v eksperimentalnih študijah ni bil ugotovljen.

Trimetazidin ne vpliva na sposobnost vožnje avtomobila in opravljanja dela, ki zahteva visoko hitrost psihomotoričnih reakcij.

Indikacije za uporabo trimetazidina

Preductal MB je najbolj raziskano zdravilo z dokazanim antianginoznim in antiishemičnim učinkom.

Trenutno je to edini miokardni citoprotektor, ki ga priporočajo strokovnjaki kardioloških društev Rusije, Evrope in Amerike za zdravljenje angine pektoris. V skladu z ruskimi priporočili je zdravilo mogoče predpisati v kateri koli fazi zdravljenja stabilne angine pektoris za povečanje antianginozne učinkovitosti zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, kalcijevih antagonistov in nitratov pri vseh bolnikih s stabilno angino pektoris pri naporu.

Če je nemogoče predpisati antianginozne skupine zdravil hemodinamičnega delovanja (zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, antagonisti kalcija in nitratov), ​​lahko trimetazidin sodeluje pri zdravljenju angine pektoris v kombinaciji z ivabradinom in v primerih, ko ni mogoče predpisati antianginalnih zdravil. drugih razredov - zdravilo za monoterapijo.

Najbolj razumne situacije za uporabo preductal MB pri zdravljenju bolnikov s stabilno angino pektoris:

Nezadostna učinkovitost tradicionalnih antianginalnih zdravil;

Slaba toleranca tradicionalnih antianginalnih zdravil ali prisotnost kontraindikacij za njihovo uporabo;

sladkorna bolezen;

Kronično srčno popuščanje.

Diabetes mellitus je pomemben dejavnik tveganja za miokardni infarkt in nenadno smrt pri bolnikih s CAD in brez nje. Pri sladkorni bolezni je presnova v mišicah in srcu premaknjena v smeri izrabe maščobnih kislin, izraba glukoze je omejena, kar vodi do zmanjšanja učinkovitosti krčenja mišičnega tkiva in odpornosti proti ishemiji. Omejitev oksidacije maščobnih kislin in stimulacija porabe glukoze pri uporabi trimetazidina obnovi ravnovesje med glikolizo in oksidacijo glukoze, poveča tvorbo ATP v pogojih omejene porabe kisika pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Neželeni učinki timetazidina in kontraindikacije

Redko - možne so slabost, bruhanje, alergijske reakcije.

Zdravilo je med nosečnostjo kontraindicirano zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov o varnosti njegove uporabe.

Ni znano, ali se trimetazidin izloča v materino mleko, zato zdravila med dojenjem ne priporočamo.

SPECIFIČNI INHIBITOR IF-KANALOV SINO-TRIALNE SPOJINE (IVABRADIN)

Ivabradin (Coraksan) je selektiven in specifičen zaviralec If-kanalov sino-atrijskega spoja z antiishemičnim in antianginoznim učinkom zaradi zmanjšanja srčnega utripa.

Povečanje srčnega utripa znatno poveča potrebo miokarda po kisiku in poveča miokardni pretok krvi pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo. Velike epidemiološke študije potrjujejo vlogo visokega srčnega utripa v mirovanju kot močnega napovedovalca splošne in srčno-žilne umrljivosti pri skupinah zdravih ljudi, pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, pri bolnikih z metaboličnim sindromom, pri starejših in pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo. Uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta pri bolnikih z miokardnim infarktom je pokazala nesporno prednost zmanjšanja srčnega utripa pri zmanjševanju umrljivosti v tej skupini.

Elektrofiziološke lastnosti kardiomiocitov

Srčni utrip določa:

Miokardna poraba kisika in miokardni ishemični prag;

Čas diastoličnega polnjenja koronarnih arterij in čas koronarnega pretoka krvi;

Povečan simpatični učinek kateholaminov, ki zvišajo prag za ventrikularno fibrilacijo, kar lahko privede do povečane srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti;

Proaterogeno delovanje.

Visok srčni utrip kot dejavnik slabega telesnega razvoja ali slabega splošnega zdravja spremlja višja stopnja koronarne, kardiovaskularne in nenadne smrti, povezana s povečano smrtnostjo pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo, potrjenim miokardnim infarktom, pri starejših bolnikih.

V mehanizmu kontrakcije kardiomiocitov ali ustvarjanju impulzov s specializiranimi celicami srčnega spodbujevalnika sinusnega vozla je odločilni dejavnik sprememba potenciala med notranjo in zunanjo površino celične membrane - prehodna depolarizacija celičnih membran delovanja potencial.

V mirovanju so kardiomiociti v stanju polarizacije, saj imajo stalno razliko v električnem potencialu med notranjo in zunanjo površino celične membrane – transmembranski potencial v mirovanju. Transmembranski potencial mirovanja približno -90 mV vzdržujejo, tako kot akcijski potencial, ionski citoplazemski tokovi ionske črpalke Na-K skozi celične membrane in medcelične stike.

Celična depolarizacija se pojavi, ko pozitivno nabiti ioni vstopijo v celico, se nadaljuje, dokler se elektrokemijski gradient ne uravnoteži in določa akcijski potencial, ki se giblje po prevodnih poteh in spodbuja krčenje mišic na ravni miokardnih celic.

V elektrofiziološkem stanju kardiomiocitov ločimo faze hitre depolarizacije, hitre repolarizacije, platoja, počasne repolarizacije, povezane z akcijskim potencialom, in faze potenciala mirovanja (slika 17.1). V specializiranih srčnih celicah z lastnostmi srčnega spodbujevalnika je faza počasnega

repolarizacija preide v fazo spontane diastolične (pacemaker) depolarizacije, ki privede membranski potencial do mejne napetosti, zaradi česar se sproži akcijski potencial (slika 17.2). Do spontane diastolične depolarizacije pride zaradi delovanja Na-K ionske črpalke, kjer pretok pozitivno nabitih ionov v celico določa diastolično spremembo depolarizacije.

Mehanizem delovanja zdravila Coraxan

ivabaradin (koraksan)- predstavnik novega razreda zdravil, ki selektivno in specifično zavirajo If-kanale sinoatrijskega spoja, katerih antiishemični in antianginozni učinek je posledica učinka zmanjšanja srčnega utripa.

Ko se membranski potencial vzdržuje na ravni -35 mV, to je z zaprtimi kanali If, se coraxan ne veže na celice sinusnega vozla. Sposobnost zaviranja f-kanalov se pojavi pri bolj negativni vrednosti transmembranskega potenciala, ko je kanal v odprtem stanju. V tem primeru lahko coraxan doseže vezavno mesto, ki se nahaja znotraj pore f-kanala, zavre If-tok in zagotovi učinkovito zmanjšanje srčnega utripa.

riž. 17.1. Elektrofiziologija kardiomiocitov. 0 - faza hitre depolarizacije, 1 - faza hitre repolarizacije, 2 - faza platoja, 3 - faza počasne repolarizacije, 4 - faza potenciala mirovanja

riž. 17.2. Akcijski potencial celic sinusnega vozla

Posebna lastnost vezave coraxana na odprte f-kanale je določila koncept "odvisne terapevtske uporabnosti":

Stopnja vezave coraxana je odvisna od stopnje odprtosti f-kanala in srčnega utripa;

Učinkovitost zdravila Coraxan se povečuje z višjim srčnim utripom.

Coraxan zmanjša amplitudo If-tokov glede na koncentracijo.

Coraxan deluje na ravni sinusnega vozla, selektivno zavira ionske If-tokove odprtih If-kanalčkov, zmanjša hitrost spontane diastolične depolarizacije, ne da bi spremenil največji diastolični potencial, poveča časovni interval med akcijskimi potenciali in zmanjša srčni utrip, odvisno od glede na resnost in v sorazmerju s koncentracijo učinkovin.

Pri koncentraciji Coraxana, ki je bila 100-krat višja od terapevtske (10 mikronov / mol), je prišlo do rahlega zmanjšanja aktivnosti kalcijevih kanalov tipa L, kar ni povzročilo pomembnega zatiranja toka kalcijevih ionov. Ti podatki kažejo na odsotnost negativnega inotropnega učinka zdravila Coraxan na krčenje.

pozitivno delovanje miokarda, vendar so potrebni dodatni klinični dokazi za uporabo zdravila Coraxan pri bolnikih s sistolično disfunkcijo miokarda.

Učinek zdravila Coraxan na kalcijeve kanale tipa T pri tvorbi akcijskega potenciala sinusnega vozla ni bil odkrit.

Učinek koraksana na I-kalijev tok faze repolarizacije akcijskega potenciala je bil opažen le, ko je bila terapevtska koncentracija presežena za več kot 30-krat.

Protiishemični in hemodinamični učinki zdravila Coraxan

Antiishemični in antianginozni učinki zdravila Coraxan (5 mg, 7,5 mg ali 10 mg 2-krat na dan) pri obvladovanju napadov angine pektoris, zmanjšanju miokardne ishemije pri bolnikih s stabilno angino pektoris so primerljivi z antianginoznimi in antiishemičnimi učinki atenolola in amlodipina. (100 mg oziroma 10 mg na dan). Srčna frekvenca in vrednost dvojnega zmnožka (HR x BP) v mirovanju in med največjo obremenitvijo kot indikatorja porabe kisika v miokardu sta bili značilno nižji v skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Coraxan, v primerjavi s skupino, zdravljenih z amlodipinom.

Pogostnost neželenih stranskih učinkov je bila primerljiva, Coraxan je pokazal visoko prenašanje.

Antianginalni učinek zdravila Coraxan traja z dolgotrajno redno uporabo brez razvoja farmakološke tolerance. Po prenehanju jemanja zdravila ni prišlo do razvoja odtegnitvenega sindroma.

Prednosti zdravila so še posebej očitne, ko je potrebno nadzorovati srčni utrip bolnikov, ki imajo kontraindikacije za imenovanje zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta.

Hemodinamični učinek zdravila Coraxan je določen s povečanjem časovnega intervala med dvema akcijskima potencialoma sinusnega vozla, kar zagotavlja zmanjšanje srčnega utripa brez sistemskih hemodinamičnih učinkov, odvisno od odmerka zmanjša porabo kisika v miokardu, izboljša regionalno kontraktilnost miokarda v območje zmanjšanega koronarnega pretoka krvi. V ozadju zdravljenja s Coraxanom ni sprememb srednjega arterijskega tlaka, zmanjšanja kontraktilnega

sposobnost miokarda je ohranjen izohorični tip hitrosti relaksacije miokarda levega prekata (kar je pomembno za vzdrževanje volumna levega prekata pri srčnem popuščanju). V primeru disfunkcije levega prekata z neustrezno tkivno perfuzijo v pogojih potrebe po uporabi zdravil s pozitivnim inotropnim učinkom lahko ta zdravila povečajo resnost tahikardije in hipotenzije (dobutamin) ali s stimulacijo adrenergičnih receptorjev beta-1 povečajo sproščanje norepinefrina (dopamina), kar bo povzročilo povečanje miokardne ishemije. V takšnih razmerah bo uporaba ivabradina igrala pomembno vlogo pri omejevanju srčnega utripa brez zmanjšanja pozitivnega inotropnega učinka, kar bo izboljšalo pretok krvi v miokardu in hkrati stabiliziralo hemodinamiko bolnikov s srčnim popuščanjem ali v pogojih kardiogenega šoka. Koristi ivabradina se kažejo tudi pri zdravljenju bolnikov s posturalnim ortostatskim sindromom, sinusno nodalno re-entry tahikardijo, prekomerno sinusno tahikardijo, kadar ni mogoče predpisati zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta ali zaviralcev počasnih kalcijevih kanalčkov – zdravil z negativnim inotropni in / ali hipotenzivni učinek, ki lahko poveča simptomatologijo bolezni.

Vpliv zdravila Coraxan na interval QT. Podaljšanje intervala QT pri zdravilih z negativnim kronotropnim učinkom je povezano z večjim tveganjem umrljivosti tako pri bolnikih s srčnimi boleznimi kot v splošni populaciji. Podaljšanje intervala QT je predispozicijski dejavnik za pojav potencialno usodne ventrikularne tahikardije (torsade de pointes) zaradi sprememb v procesu repolarizacije prekatov. Podatki iz proučevanja vpliva ivabradina na indeks korigiranega (v korelaciji s srčnim utripom) intervala QT (QTc) so potrdili odsotnost sprememb v intervalu QTc med zdravljenjem z ivabradinom.

Pri bolnikih s stabilno angino pektoris in normalnimi elektrofiziološkimi parametri uporaba ivabradina ni pokazala pomembne zamude pri prevajanju impulzov skozi atrije ali ventrikle srca. Ti rezultati kažejo sposobnost ivabradina, da vzdržuje atrijsko refraktorno obdobje, čas atrioventrikularnega prevajanja in trajanje obdobja repolarizacije.

Odsvetuje se kombinirana uporaba zdravila Coraxan z zdravili, ki podaljšujejo interval QT: kinidin, dizopiramid, bepredil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimazid, ziprazid, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin.

Sočasna uporaba z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, lahko poveča znižanje srčne frekvence, kar zahteva povečan nadzor srca.

Farmakokinetične lastnosti zdravila Coraxan

Zdravilo se po peroralni uporabi hitro absorbira. Največja plazemska koncentracija je dosežena po 1-1,5 ure, ne glede na odmerek zdravila. Sprememba kinetike zdravila po obroku nima kliničnega pomena. Biološka uporabnost zdravila po peroralni uporabi je približno 40%, ne glede na odmerek zdravila.

Povprečni volumen porazdelitve zdravila pri bolnikih je 1,4 l / kg. Komunikacija s plazemskimi beljakovinami je približno 70 %.

Povprečna koncentracija v plazmi po doseganju ravnotežnega stanja je 10 mg / ml. Ravnotežna koncentracija zdravila je dosežena v 24 urah.

Zdravilo se aktivno presnavlja, ugotovljenih je bilo 22 metabolitov.

Glavni metabolizem poteka v jetrih s sodelovanjem citokroma CYP3A4, kombinirano dajanje močnih zaviralcev CYP3A4 vodi do povečanja največje koncentracije in razpolovne dobe zdravila, s povečanjem resnosti zmanjšanja srčnega utripa . Uporaba induktorjev jetrnega metabolizma lahko zmanjša površino pod farmakokinetično krivuljo zdravila, ne da bi to vplivalo na elektrokardiografske parametre.

Razpolovna doba zdravila Coraxan pri rednem jemanju je približno 2 uri, izloča se v obliki presnovkov enakomerno z jetri in ledvicami. Manj kot 10 % peroralnega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu.

Stranski učinki

okvara vida

Najpogostejši neželeni učinki pri uporabi zdravila Coraxan so spremembe vida v zaznavanju (fotopsija), zmerno izražene, ki med zdravljenjem spontano izginejo.

Fotopsije kot prehodne spremembe svetlosti na omejenem območju vidnega polja, ki jih je sprožila ostra sprememba intenzivnosti osvetlitve pri gledanju sijočih predmetov pri močni svetlobi, so se pojavile pri 14,5% bolnikov. Samo pri 1% bolnikov je bil pojav fotopsije razlog za zavrnitev zdravljenja ali spremembo običajne dnevne rutine.

Mehanizem nastanka fotopsije je zaviranje f-kanalov v celicah mrežnice.

Pogost neželeni učinek je zamegljen vid. Neželeni učinki s strani vida so lahko omejitev uporabe zdravila pri bolnikih, ki vozijo različne vrste vozil ali delajo na tekočih trakovih.

S strani kardiovaskularnega sistema: pogosto - bradikardija, AV blokada 1. stopnje, ventrikularna ekstrasistola; redki - palpitacije, supraventrikularna ekstrasistola.

Iz gastrointestinalnega trakta: redki - slabost, zaprtje, driska.

Splošne težave: pogosto - glavobol, omotica, redko - zasoplost, mišični krči.

Laboratorijske spremembe: redko - hiperurikemija, eozinofilija, zvišana raven kreatinina v plazmi.

Indikacije in kontraindikacije

Prednosti zdravila Coraxan pri komorbidnih stanjih

Stabilna angina + BA/KOPB

Stabilna angina + spolna disfunkcija

Stabilna angina + periferna ateroskleroza

Stabilna angina + simptomi šibkosti

Stabilna angina + depresija

Stabilna angina + motnje spanja

Stabilna angina + brez učinka BB

Stabilna angina + zmerne motnje A-V prevajanja

Stabilna angina + DM s pomembnimi nihanji glikemije

Stabilna angina + normalen krvni tlak Opozorila za imenovanje Coraxana

Sinusna aritmija II stopnje A-V blok

Kombinacija z drugimi zdravili, ki znižujejo srčni utrip

Arterijska hipotenzija

Akutno obdobje možganske kapi CHF stopnje II po NYHA

Zmerna odpoved jeter

huda odpoved ledvic

Pigmentna degeneracija mrežnice

Kontraindikacije

Preobčutljivost za ivabradin ali katerokoli pomožno sestavino zdravila

Srčni utrip v mirovanju manj kot 60 utripov na minuto (pred zdravljenjem)

Blokada S-A

A-V-blokada III stopnje

Prisotnost umetnega srčnega spodbujevalnika

Akutni miokardni infarkt

Kardiogeni šok

Nestabilna angina

Huda arterijska hipotenzija (BP pod 90/50 mm Hg)

CHF stopnje III-IV po NYHA

Huda odpoved jeter (več kot 9 točk po klasifikaciji Child-Puge)

Sočasna uporaba z močnimi zaviralci citokroma P 4503A4 (protiglivična sredstva iz skupine azolov - ketakonazol, itrakonazol; makrolidi - klaritromicin, eritromicin za peroralno dajanje, josamicin, telitromicin; zaviralci proteaze HIV - nelfinavir, ritonavir; nefozadon)

Nosečnost, dojenje.

Coraxan je julija 2005 registrirala Evropska agencija za registracijo zdravil in novembra 2005 Farmakološki odbor Rusije kot simptomatsko zdravljenje stabilne angine pri bolnikih s sinusnim ritmom, ki imajo kontraindikacije ali intoleranco za zaviralce beta.

Ivabradin(Koraksan).

V zadnjih letih so potekale intenzivne študije selektivnih If - inhibitorjev (specifičnih zaviralcev vhodnega ionskega toka skozi mešane Na + /K + kanale, ki se aktivirajo v času hiperpolarizacije). Ionski tok I f ima pomembno vlogo pri delovanju srčnega spodbujevalnika, saj je odgovoren za pojav faze spontane počasne diastolične depolarizacije v celicah sinusnega vozla in s tem določa srčni utrip. Zaradi blokade kanalov I f v sinoatrijskem vozlu se z zmanjšanjem srčnega utripa zmanjša potreba miokarda po kisiku brez sočasnega zmanjšanja moči srčnih kontrakcij (od odmerka odvisen učinek).

Eno od zdravil - zaviralci f-kanalov - je Ivabradin(Koraksan), predpisano 5-10 mg 2-krat na dan. Pri uporabi običajnega priporočenega odmerka (7,5 mg 2-krat na dan) pride do zmanjšanja srčnega utripa za približno 10 utripov na minuto v mirovanju in med vadbo. To zmanjša delo srca in zmanjša porabo kisika miokarda.

Zdravilo je po antianginoznem delovanju primerljivo z atenololom, vendar za razliko od β-blokatorjev ne povzroča bronhospazma, AV blokade in erektilne disfunkcije. Ivabradin je kontraindiciran pri bradikardiji (srčni utrip manj kot 50 utripov / min), AV bloku II-III stopnje, sindromu bolnega sinusa.

Neželeni učinki so predvsem posledica vpliva zdravila na h-kanale mrežnice, povezane s kanalom f, kar je pri 10-15 % bolnikov vzrok za vidne simptome različne jakosti (fotopsija, povečana svetlost v vidnem polju, zamegljenost vida). vid). Ti simptomi se praviloma pojavijo v prvih 2 mesecih zdravljenja, so zmerno izraženi, reverzibilni in ne zahtevajo posebnega zdravljenja.

Indikacije za uporabo

Zdravljenje stabilne angine pektoris pri bolnikih z normalnim sinusnim ritmom:

V primeru intolerance ali kontraindikacij za uporabo zaviralcev beta.
V kombinaciji z zaviralci beta z nezadostnim nadzorom stabilne angine pektoris v ozadju optimalnega odmerka zaviralca beta.

Kronično srčno popuščanje:

Za zmanjšanje pojavnosti srčno-žilnih zapletov pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, s sinusnim ritmom in srčnim utripom najmanj 70 utripov / min.

Opis učinka na telo

Ivabradin je zdravilo za upočasnitev srčnega utripa, katerega mehanizem delovanja je selektivna in specifična inhibicija If kanalov sinusnega vozla, ki nadzorujejo spontano diastolično depolarizacijo v sinusnem vozlu in uravnavajo srčni utrip. Ivabradin ima selektiven učinek na sinusni vozel, ne da bi vplival na čas prevodnosti impulza po intraatrijski, atrioventrikularni in intraventrikularni poti, pa tudi na kontraktilnost miokarda in repolarizacijo prekatov. Ivabradin lahko medsebojno deluje tudi z Ih kanali mrežnice, podobni kanalom If srca, ki sodelujejo pri pojavu začasne spremembe v sistemu vizualnega zaznavanja zaradi spremembe reakcije mrežnice na močne svetlobne dražljaje. V provokativnih okoliščinah delna inhibicija Ih kanalčkov z ivabradinom povzroči pojav sprememb v zaznavanju svetlobe .
Za fotopsijo je značilna prehodna sprememba svetlosti v omejenem območju vidnega polja. Glavna farmakološka lastnost ivabradina je njegova sposobnost, da v odvisnosti od odmerka zmanjša srčni utrip.
Analiza odvisnosti obsega zmanjšanja srčnega utripa od odmerka zdravila je bila izvedena s postopnim povečevanjem odmerka ivabradina na 20 mg 2-krat na dan in je pokazala težnjo po doseganju učinka platoja, ki zmanjša tveganje za razvoj hude bradikardije. Pri predpisovanju zdravila v priporočenih odmerkih je stopnja zmanjšanja srčnega utripa odvisna od njegove začetne vrednosti in znaša približno 10-15 utripov na minuto v mirovanju in med vadbo.
Posledično se zmanjša delo srca in zmanjša se potreba miokarda po kisiku.
Ivabradin ne vpliva na intrakardialno prevodnost, kontraktilnost miokarda ali repolarizacijo prekatov.
V kliničnih elektrofizioloških študijah ivabradin ni vplival na čas prevajanja impulzov po atrioventrikularnih ali intraventrikularnih poteh, kot tudi ne na korigirane intervale QT.
V študijah, ki so vključevale bolnike z disfunkcijo levega prekata 30-45%), je bilo dokazano, da ivabradin ne vpliva na kontraktilnost miokarda. Ugotovljeno je bilo, da je ivabradin v odmerku 5 mg 2-krat na dan izboljšal učinkovitost stresnih testov po 3-4 tednih zdravljenja.
Učinkovitost je bila potrjena tudi pri odmerku 7,5 mg 2-krat na dan.
Zlasti dodaten učinek pri povečanju odmerka s 5 mg na 7,5 mg 2-krat na dan je bil ugotovljen v primerjalni študiji z atenololom.
Čas za izvajanje telesne dejavnosti se je po 1 mesecu uporabe ivabradina v odmerku 5 mg 2-krat na dan povečal za približno 1 minuto, medtem ko se je po dodatnem 3-mesečnem ciklu jemanja ivabradina v odmerku 7,5 mg 2-krat na dan, nadaljnje povečanje tega indikatorja za 25 sekund.
Antianginozno in antiishemično učinkovitost ivabradina so potrdili tudi pri bolnikih, starih 65 let in več.
Učinkovitost ivabradina v odmerkih 5 mg in 7,5 mg 2-krat na dan je bila opažena v teh študijah glede na vse kazalnike stresnih testov, spremljalo pa jo je tudi zmanjšanje incidence napadov angine pektoris za približno 70%.
Uporaba ivabradina 2-krat na dan je zagotovila konstantno terapevtsko učinkovitost 24 ur.Pri bolnikih, ki so jemali ivabradin, se je pokazala dodatna učinkovitost ivabradina glede na vse kazalce obremenitvenih testov, ko je bil dodan največjemu odmerku atenolola ob upadu terapevtske aktivnosti . Izboljšanja učinkovitosti ivabradina pri dodajanju največjega odmerka amlodipina ob upadanju terapevtske aktivnosti ni bilo, pri največji aktivnosti pa je bila dokazana dodatna učinkovitost ivabradina. V študijah klinične učinkovitosti zdravila so se učinki ivabradina popolnoma ohranili skozi 3- in 4-mesečno obdobje zdravljenja.
Med zdravljenjem ni bilo znakov razvoja tolerance, po prenehanju zdravljenja pa ni bilo opaziti "odtegnitvenega" sindroma.
Antianginozni in antiishemični učinki ivabradina so bili povezani z od odmerka odvisnim znižanjem srčne frekvence, pa tudi s pomembnim zmanjšanjem delovne učinkovitosti, tako v mirovanju kot med vadbo.
Učinek na krvni tlak in periferni žilni upor je bil nepomemben in klinično nepomemben.
Trajno znižanje srčne frekvence je bilo dokazano pri bolnikih, ki so jemali ivabradin vsaj 1 leto.
Ni bilo učinka na presnovo ogljikovih hidratov in lipidni profil. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo sta bili učinkovitost in varnost ivabradina podobni kot pri splošni populaciji bolnikov.
Med skupinami bolnikov, ki so jemali ivabradin v primerjavi s standardno terapijo, in pri bolnikih s stabilno angino pektoris in disfunkcijo levega prekata, od katerih jih je 86,9 % prejemalo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, in placebo, v skupni pogostnosti smrti zaradi bolezni srca in ožilja ni bilo razlik. , hospitalizacija zaradi akutnega miokardnega infarkta, hospitalizacija zaradi pojava novih primerov srčnega popuščanja ali poslabšanja simptomov poteka kroničnega srčnega popuščanja in v podskupini bolnikov s srčnim utripom najmanj 70 utripov na minuto. Glede na uporabo ivabradina pri bolnikih s srčnim utripom najmanj 70 utripov na minuto je bilo ugotovljeno zmanjšanje pogostnosti hospitalizacij zaradi miokardnega infarkta s smrtnim izidom in brez njega za 36% in pogostnost revaskularizacije za 30%. Pri bolnikih z angino pektoris pri naporu se je med jemanjem ivabradina relativno tveganje za zaplete zmanjšalo za 24 %.
Omenjena terapevtska korist je dosežena predvsem z zmanjšanjem pogostosti hospitalizacije zaradi akutnega miokardnega infarkta za 42%. Zmanjšanje pogostnosti hospitalizacij zaradi miokardnega infarkta s smrtnim izidom in brez njega pri bolnikih s srčnim utripom nad 70 utripov na minuto.
še pomembnejši in dosega 73 %.
Na splošno je bilo zdravilo dobro prenašano in varno. Glede na uporabo ivabradina pri bolnikih s CHF II-IV funkcionalnega razreda po klasifikaciji NYHA z LVEF manj kot 35% je bilo ugotovljeno klinično in statistično pomembno zmanjšanje relativnega tveganja zapletov za 18%.
Absolutno zmanjšanje tveganja je bilo 4,2 %.
Izrazit terapevtski učinek so opazili po 3 mesecih od začetka zdravljenja. Opazili so zmanjšanje umrljivosti zaradi srčno-žilnih bolezni in zmanjšanje pogostosti hospitalizacij zaradi povečanja simptomov CHF ne glede na starost, spol, funkcionalni razred CHF, uporabo zaviralcev beta, ishemično ali neishemično etiologijo. CHF, prisotnost sladkorne bolezni ali arterijske hipertenzije v zgodovini. Bolniki s simptomi kroničnega srčnega popuščanja v sinusnem ritmu in s srčnim utripom najmanj 70 utripov na minuto so prejeli standardno terapijo, vključno z uporabo zaviralcev beta, zaviralcev ACE in / ali antagonistov receptorjev angiotenzina II, diuretikov in antagonistov aldosterona. Dokazano je, da lahko uporaba ivabradina za 1 leto prepreči eno smrt ali eno hospitalizacijo zaradi bolezni srca in ožilja na vsakih 26 bolnikov, ki jemljejo zdravilo.Glede na uporabo ivabradina je izboljšanje funkcionalnega razreda CHF glede na prikazana je klasifikacija NYHA. Pri bolnikih s srčnim utripom 80 utripov / min so opazili zmanjšanje srčnega utripa v povprečju za 15 utripov / min.

Kontraindikacije za zdravilo

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci izoencimskega sistema citokroma P450 3A4, kot so protiglivična zdravila iz skupine azolov, makrolidni antibiotiki, zaviralci proteaze HIV in nefazodon.
Pomanjkanje laktaze, intoleranca za laktozo, sindrom malabsorpcije glukoze-galaktoze.
.
.
.
Preobčutljivost za ivabradin ali katerokoli sestavino zdravila.

OD previdnost zdravilo je treba predpisati pri zmerni jetrni insuficienci, hudi odpovedi ledvic, prirojenem podaljšanju intervala QT, sočasni uporabi zdravil, ki podaljšujejo interval QT, sočasni uporabi zmernih zaviralcev izoencima CYP 3A4 in grenivkinega soka, asimptomatski disfunkciji levega prekata, AV blok II stopnje, nedavno prejšnja možganska kap, pigmentna degeneracija mrežnice, arterijska hipotenzija, sočasna uporaba z zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalčkov, ki upočasnijo srčni utrip, kot sta verapamil ali diltiazem.

Stranski učinki na telo

Uporabo zdravila so proučevali v študijah, ki so vključevale skoraj 14.000 bolnikov. Najpogosteje so bili neželeni učinki ivabradina odvisni od odmerka in povezani z mehanizmom delovanja zdravila.

Pogostnost neželenih učinkov, ki so jih opazili v kliničnih študijah, je podana kot naslednja stopnja: zelo pogosto; pogosto; redko; redko; zelo redko; nedoločena frekvenca.

S strani organa vida:
Zelo pogosto - spremembe v zaznavanju svetlobe.

Naslednji neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah, so se pojavljali z enako pogostnostjo tako v skupini bolnikov, zdravljenih z ivabradinom kot v primerjalni skupini, kar kaže na njihovo povezavo s samo boleznijo in ne z jemanjem ivabradina: sinusna aritmija, angina pektoris, vklj. h. nestabilna, atrijska fibrilacija, miokardna ishemija, miokardni infarkt in ventrikularna tahikardija.

Previdnostni ukrepi pri uporabi

Med nosečnostjo:

Coraxan ® je kontraindiciran za uporabo med nosečnostjo. Trenutno ni dovolj podatkov o uporabi zdravila med nosečnostjo.

Predklinične študije ivabradina so pokazale embriotoksične in teratogene učinke.

Uporaba zdravila Coraxan ® med dojenjem je kontraindicirana. Podatkov o prehajanju ivabradina v materino mleko ni.

Motnje srčnega ritma:

Coraxan ® je neučinkovit za zdravljenje ali preprečevanje aritmij. Njegova učinkovitost se zmanjša v ozadju razvoja tahiaritmije. Zdravilo ni priporočljivo za bolnike z atrijsko fibrilacijo ali drugimi vrstami aritmij, povezanih z delovanjem sinusnega vozla.

Med zdravljenjem je treba bolnike klinično spremljati za odkrivanje atrijske fibrilacije. Če je klinično indicirano, je treba EKG vključiti v trenutno spremljanje.

Uporaba pri bolnikih z bradikardijo:

Coraxan ® je kontraindiciran, če je srčni utrip v mirovanju nižji od 60 utripov na minuto pred začetkom terapije. Če se med zdravljenjem srčni utrip v mirovanju zmanjša na manj kot 50 utripov / min ali se pri bolniku pojavijo simptomi, povezani z bradikardijo, je treba odmerek zdravila zmanjšati. Če srčni utrip po zmanjšanju odmerka zdravila ostane pod 50 utripov / min ali simptomi, povezani z bradikardijo, vztrajajo, je treba zdravilo Coraxan ® prekiniti.

Kombinirana uporaba kot del antianginalne terapije:

Uporaba zdravila Coraxan ® v povezavi z zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalov, ki znižujejo srčni utrip, kot sta verapamil ali diltiazem, ni priporočljiva.

Pri kombinirani uporabi ivabradina z nitrati in zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalov - derivati ​​serije dihidropiridina, kot je amlodipin, niso opazili sprememb v varnostnem profilu zdravljenja. Ni bilo ugotovljeno, da kombinirana uporaba z zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalčkov poveča učinkovitost ivabradina.

Funkcije vizualne percepcije:

Coraxan ® vpliva na delovanje mrežnice. Trenutno niso ugotovljeni toksični učinki ivabradina na mrežnico, vendar učinek zdravila na mrežnico med dolgotrajno uporabo trenutno ni znan. V primeru motenj vida, ki niso opisane v tem navodilu, je treba razmisliti o prekinitvi uporabe zdravila Koraksan®. Bolniki s pigmentnim retinitisom morajo Coraxan® jemati previdno.

Pomožne snovi:

Zdravilo vsebuje laktozo, zato zdravila Coraxan ® ne priporočamo bolnikom s pomanjkanjem laktaze, intoleranco za laktozo, sindromom malabsorpcije glukoze-galaktoze.

Arterijska hipotenzija:

Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov je treba zdravilo bolnikom z arterijsko hipotenzijo dajati previdno.

Coraxan ® je kontraindiciran pri hudi arterijski hipotenziji.

Atrijska fibrilacija - srčne aritmije:

Povečanje tveganja za razvoj hude bradikardije med jemanjem zdravila Coraxan ® ni bilo dokazano, če se med farmakološko kardioverzijo obnovi sinusni ritem. Zaradi pomanjkanja dovolj podatkov pa je treba, če je mogoče odložiti električno kardioverzijo, zdravljenje z zdravilom Coraxan ® prekiniti 24 ur pred njo.

Uporaba pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT ali bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki podaljšujejo interval QT:

Coraxan ® se ne sme predpisovati za sindrom prirojenega dolgega intervala QT, pa tudi v kombinaciji z zdravili, ki podaljšujejo interval QT. Če je potrebno, takšno zdravljenje zahteva strog nadzor EKG.

Zmerna odpoved jeter:

Pri zmerno hudi odpovedi jeter je treba zdravljenje z zdravilom Coraxan ® izvajati previdno.

Huda odpoved ledvic:

Pri hudi ledvični insuficienci je treba zdravljenje z zdravilom Coraxan izvajati previdno.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in nadzora mehanizmov:

Uporaba Coraxana ® ne poslabša kakovosti vožnje. Koraksan ® ne vpliva na sposobnost vožnje vozil in opravljanja dela, ki zahteva visoko hitrost psihomotoričnih reakcij. Vendar se je treba zavedati možnosti fotopsije z ostro spremembo jakosti svetlobe, zlasti pri vožnji ponoči.

Kako se prijaviš

Koraksan ® je treba jemati peroralno 2-krat na dan, zjutraj in zvečer med obrokom.

Pri stabilni angini pektoris je priporočeni začetni odmerek zdravila 10 mg / dan. Odvisno od terapevtskega učinka se lahko po 3-4 tednih uporabe odmerek poveča na 15 mg. Če se med zdravljenjem z zdravilom Coraxan ® srčni utrip v mirovanju zmanjša na vrednosti, manjše od 50 utripov / min, ali se pri bolniku pojavijo simptomi, povezani z bradikardijo, je treba odmerek zdravila Coraxan ® zmanjšati 2-krat / dan). Če srčni utrip ostaja nižji od 50 utripov na minuto ali simptomi hude bradikardije vztrajajo, ko zmanjšate odmerek zdravila Coraxan®, je treba zdravilo prekiniti.

Če je srčni utrip stabilen in ne presega 50 utripov / min ali v primeru simptomov bradikardije, kot so omotica, utrujenost ali arterijska hipotenzija, se lahko odmerek zmanjša na 2,5 mg 2-krat na dan.

Če je srčni utrip v območju od 50 do 60 utripov na minuto, je priporočljivo uporabljati Coraxan ® v odmerku 5 mg 2-krat na dan.

Če je med uporabo zdravila srčni utrip v mirovanju dosledno nižji od 50 utripov / min ali če ima bolnik simptome bradikardije, za bolnike, ki prejemajo Coraxan ® v odmerku 5 mg 2-krat na dan ali 7,5 mg 2 krat na dan, je treba odmerek zdravila zmanjšati.

Če je pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Coraxan® v odmerku 2,5 mg 2-krat na dan ali 5 mg 2-krat na dan, srčni utrip v mirovanju stalno višji od 60 utripov / min, se lahko odmerek zdravila poveča.

Če je srčni utrip manjši od 50 utripov / min ali ima bolnik simptome bradikardije, je treba zdravilo prekiniti.

pri bolniki, stari 75 let in več Priporočeni začetni odmerek zdravila Coraxan ® je 2,5 mg (1/2 tab. 5 mg) 2-krat na dan. V prihodnosti je možno povečati odmerek zdravila.

Bolniki z okvarjeno delovanje ledvic s CC več kot 15 ml / min priporočeni začetni odmerek zdravila Coraxan ® je 10 mg / dan (1 tab. 5 mg 2-krat / dan). Odvisno od terapevtskega učinka se lahko po 3-4 tednih uporabe odmerek zdravila poveča na 15 mg (1 tab. 7,5 mg 2-krat na dan).

Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov o uporabi zdravila Coraxan ® pri bolniki z QC manj kot 15 ml / min zdravilo je treba uporabljati previdno.

Bolniki z blago jetrna insuficienca (do 7 točk na lestvici Child-Pugh) priporoča se običajni režim odmerjanja. Priporočeni začetni odmerek zdravila Coraxan ® je 10 mg / dan (1 tab. 5 mg 2-krat / dan). Odvisno od terapevtskega učinka se lahko po 3-4 tednih uporabe odmerek zdravila poveča na 15 mg (1 tab. 7,5 mg 2-krat na dan).

Pri uporabi zdravila je potrebna previdnost v bolniki z zmerno jetrno insuficienco (7-9 točk po Child-Pughovi lestvici).

Coraxan ® je kontraindiciran pri bolnikih s huda odpoved jeter (več kot 9 točk po Child-Pughovi lestvici), saj uporaba zdravila pri takšnih bolnikih ni bila raziskana (pričakovati je mogoče znatno povečanje koncentracije zdravila v krvni plazmi).

Posledice nepravilnega odmerjanja

Simptomi:
Huda in dolgotrajna bradikardija.

Zdravljenje:
Huda bradikardija mora biti simptomatska in se izvajati v specializiranih oddelkih. V primeru razvoja bradikardije v kombinaciji s kršitvami hemodinamskih parametrov je indicirano simptomatsko zdravljenje z intravenskim dajanjem beta-agonistov, kot je izoprenalin. Po potrebi je možna nastavitev umetnega srčnega spodbujevalnika.

Kombinacija z drugimi zdravili

Izogibati se je treba sočasni uporabi ivabradina in zdravil, ki podaljšujejo interval QT, saj lahko zmanjšanje srčne frekvence povzroči dodatno podaljšanje intervala QT. Če je potrebna sočasna uporaba teh zdravil, je treba skrbno spremljati parametre EKG:

Ivabradin se presnavlja v jetrih s sodelovanjem izoencimov sistema citokroma P450 in je zelo šibek zaviralec tega izoencima. Ivabradin ne vpliva bistveno na presnovo in plazemske koncentracije drugih substratov citokroma CYP3A4. Hkrati lahko zaviralci in induktorji izoencima CYP3A4 medsebojno delujejo z ivabradinom in imajo klinično pomemben učinek na njegovo presnovo in farmakokinetične lastnosti. Ugotovljeno je bilo, da zaviralci izoencima CYP3A4 povečajo in induktorji izoencima CYP3A4 zmanjšajo plazemske koncentracije ivabradina.

Povečanje koncentracije ivabradina v krvni plazmi lahko poveča tveganje za razvoj hude bradikardije.

Kontraindicirane kombinacije zdravil:

Sočasna uporaba ivabradina z močnimi zaviralci izoencima CYP3A4, kot so azolni antimikotiki, makrolidni antibiotiki, zaviralci proteaze HIV in nefazodon, je kontraindicirana. Močni zaviralci izoencima CYP3A4 - ketokonazol ali josamicin povečajo povprečno koncentracijo ivabradina v plazmi za 7-8 krat.

Nezaželene kombinacije zdravil:

Kombinirano uporabo ivabradina in zmernih zaviralcev izoencima CYP3A4 diltiazema ali verapamila pri zdravih prostovoljcih in bolnikih je spremljalo povečanje AUC ivabradina za 2-3 krat in dodatno zmanjšanje srčne frekvence za 5 utripov na minuto. Ta aplikacija ni priporočljiva:

Kombinacije zdravil, pri katerih je potrebna previdnost:

Induktorji izoencima CYP3A4, kot so rifampicin, barbiturati, fenitoin in zeliščna zdravila, ki vsebujejo šentjanževko. Pri sočasni uporabi ivabradina in pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko, so opazili dvakratno zmanjšanje AUC ivabradina. V času zdravljenja z zdravilom Coraxan ® se je treba, če je mogoče, izogibati uporabi zdravil in izdelkov, ki vsebujejo šentjanževko:

Kombinirana uporaba z drugimi zdravili:

Ugotovljeno je bilo, da ni klinično pomembnega učinka na farmakodinamiko in farmakokinetiko ivabradina ob hkratni uporabi naslednjih zdravil: zaviralci protonske črpalke, zaviralci PDE5, zaviralci reduktaze HMG-CoA, zaviralci počasnih kalcijevih kanalčkov - derivati ​​serije dihidropiridina, digoksin. in varfarin. Dokazano je, da ivabradin nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko simvastatina, amlodipina, lacidipina, farmakokinetiko in farmakodinamiko digoksina, varfarina ter na farmakodinamiko acetilsalicilne kisline.

Ivabradin so uporabljali v kombinaciji z zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, zaviralci beta, diuretiki, antagonisti aldosterona, kratko- in dolgodelujočimi nitrati, zaviralci reduktaze HMG-CoA, fibrati, zaviralci protonske črpalke, peroralnimi hipoglikemičnimi sredstvi, acetilsalicilno kislino in drugimi antitrombocitna sredstva pomeni. Uporabo zgoraj navedenih zdravil ni spremljala sprememba varnostnega profila terapije.

Druge vrste interakcij, ki zahtevajo previdnost pri sočasni uporabi:

Med jemanjem grenivkinega soka se je koncentracija ivabradina v krvi povečala za 2-krat. V času zdravljenja z zdravilom Coraxan ® se je treba, če je mogoče, izogibati soku grenivke.

Sodobne študije so ugotovile jasno povezavo med srčnim utripom in splošno umrljivostjo - kronično povišanje srčnega utripa poveča tveganje za razvoj srčno-žilnih bolezni in obratno, zmanjšanje srčnega utripa oziroma podaljšanje diastole, podaljša čas krvnih žil. perfuzijo, zmanjšanje presnovnih stroškov miokarda, izboljšanje pretoka krvi v miokardu. Glede na pomembnost tega dejstva strokovnjaki še naprej preučujejo mehanizme nastanka in nadzora srčnega utripa.

Relativno nedavno, v 80. letih prejšnjega stoletja, so v celicah sinoatrijskega vozla odkrili ionski f-kanal, ki se aktivira med depolarizacijo, kasneje so ga poimenovali srčni spodbujevalnik, saj so njegove lastnosti potrjene z neposredno korelacijo med stopnja njegove izraženosti in srčni utrip (razvoj bradikardije med njeno blokado).

Prvo zdravilo ivabradin(coraxan), povezan z blokado kanala f, je bil razvit leta 1999.

Mehanizem delovanja ivabradina je zatiranje kanalov If sinusnega vozla, ki nadzirajo spontano diastolično depolarizacijo v sinusnem vozlu in uravnavajo srčni utrip. Zdravilo deluje selektivno, jemanje 20 mg ivabradina dvakrat na dan upočasni srčni utrip za 10 utripov / minuto, kar povzroči zmanjšano srčno delo in zmanjšano potrebo miokarda po kisiku.

Ivabradin ne vpliva na intrakardialno prevodnost, kontraktilnost miokarda in procese repolarizacije prekatov. Po peroralni uporabi se zdravilo hitro in popolnoma absorbira v prebavnem traktu, največjo koncentracijo v krvi opazimo 1,5 ure po zaužitju na prazen želodec. Biološka uporabnost - 40%. Uživanje hrane poveča čas absorpcije zdravila za 1 uro, poveča koncentracijo v krvi za 10% (do 30%). Komunikacija s krvnimi beljakovinami - 70%. Ivabradin se presnavlja v jetrih in črevesju. Razpolovni čas zdravila je 2 uri.Ivabradin se izloča predvsem v obliki presnovkov in majhne količine nespremenjene snovi skozi ledvice in prebavila.

Indikacije za uporabo ivabradina:

• zdravljenje stabilne angine pektoris pri bolnikih z normalnim sinusnim ritmom z intoleranco ali kontraindikacijami za uporabo zaviralcev beta;
• odpoved srca.

Kontraindikacije:

• preobčutljivost za zdravilo;
• Srčni utrip v mirovanju pod 60 utripov / min;
• kardiogeni šok;
• akutni MI;
• huda arterijska hipotenzija (BP pod 90/50 mm Hg);
• huda odpoved jeter;
• sindrom bolnega sinusa;
• sinoatrijski blok, nestabilna angina, AV blok 3. stopnje;
• sočasna uporaba z zaviralci citokroma P4503A4;
• Coraxan je kontraindiciran med nosečnostjo, med dojenjem;
• ni priporočljivo za uporabo mlajšim od 18 let.

• med obroki zjutraj in zvečer, 5 mg;
• odmerek se lahko prilagodi po 3-4 tednih (odvisno od terapevtskega učinka) do 15 mg;
• v primeru razvoja bradikardije med zdravljenjem z zdravilom (srčni utrip manj kot 50 utripov / min) se odmerek zdravila zmanjša.

Stranski učinek:

• motnje vida, povezane s spremembo svetlosti osvetlitve (prehodno);
• zamegljen vid;
• bradikardija se razvije pri 3,3% bolnikov v prvih 2-3 mesecih zdravljenja, 0,5% bolnikov razvije hudo stopnjo s srčnim utripom pod 40 utripov / min;
• AV blok I stopnje;
• ventrikularna ekstrasistola;
• coraxan ni učinkovit za zdravljenje in preprečevanje srčnih aritmij;
• Coraxan ni priporočljiv za atrijsko fibrilacijo (atrijsko fibrilacijo), druge vrste aritmij, ki so povezane s funkcijo sinusnega vozla;
• Coraxan ni priporočljivo uporabljati skupaj s počasnimi zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki upočasnjujejo srčni utrip (verapamil, diltiazem).

POZOR! Informacije, ki jih zagotavlja spletno mesto Spletna stran je referenčne narave. Uprava spletnega mesta ne odgovarja za morebitne negativne posledice v primeru jemanja kakršnih koli zdravil ali postopkov brez zdravniškega recepta!

Catad_tema Motnje srčnega ritma in prevodnosti - članki

Farmakoterapija za zniževanje pulza pri sinusnem ritmu

Srčni utrip je neodvisen dejavnik tveganja za splošno in srčno-žilno umrljivost. Pregled obravnava ugoden prognostično-modifikacijski učinek selektivnega zmanjšanja sinusnega ritma z uporabo sodobnega arzenala farmakoloških skupin.

Ključne besede: srčni utrip, farmakološka korekcija, β-blokatorji, kalcijevi antagonisti, ivabradin.

Farmakoterapija za zniževanje srčnega utripa pri sinusnem ritmu
Profesor V. Oleinikov, dr. med.; A. Kulyutsin, kandidat medicinskih znanosti; M. Lukjanova
Medicinski inštitut Državne univerze v Penzi

Srčni utrip je neodvisen dejavnik tveganja za splošno in srčno-žilno umrljivost. Pregled upošteva ugoden vpliv selektivnega znižanja sinusnega ritma na spremembo prognoze z uporabo trenutnega arzenala farmakoloških skupin.

ključne besede: srčni utrip, farmakološka korekcija, zaviralci β-adrenergičnih receptorjev, kalcijevi antagonisti, ivabradin.

V zadnjih desetletjih je vloga simpatičnega živčnega sistema (SNS) v patogenezi srčno-žilnih bolezni, zlasti pri arterijski hipertenziji (AH), koronarni bolezni srca (CHD), sindromu kroničnega srčnega popuščanja (CHF) in presnovnem sindromu ( MS) se je veliko razpravljalo. Najbolj dostopna manifestacija hipersimpatikotonije za fizično diagnozo je povečan srčni utrip (HR). V zadnjih 20 letih so bili objavljeni rezultati več kot 20 epidemioloških študij, ki so vključevale več kot 280 tisoč ljudi, namenjenih ocenjevanju kliničnega pomena srčnega utripa v sinusnem ritmu.

Negativna napoved, povezana s povečanim srčnim utripom, velja za različne kategorije bolnikov. Tako je prospektivno opazovanje bolnikov s hipertenzijo pokazalo, da je vsako povečanje srčnega utripa v mirovanju za 10 na minuto povezano s povečanjem skupne in srčno-žilne umrljivosti za 20 % oziroma 14 %. Številni raziskovalci opozarjajo na povezavo med srčnim utripom v mirovanju in umrljivostjo pri bolnikih s hipertenzijo, multiplo sklerozo in pri starejših. C. Pepine et al. V okviru mednarodne raziskave INVEST so bili analizirani podatki za 22.192 bolnikov s hipertenzijo in stabilno koronarno arterijsko boleznijo, ki so bili randomizirani v skupini z verapamilom SR in atenololom. Zvišanje izhodiščnega srčnega utripa v mirovanju je bilo povezano s povečanim tveganjem neželenih izidov (smrt zaradi vseh vzrokov, miokardni infarkt brez smrtnega izida – MI, možganska kap brez smrtnega izida) v 2,7-letnem obdobju spremljanja pri bolnikih s srčnim utripom v mirovanju več kot 100 utripov na minuto, je bilo tveganje 2-krat večje kot pri nižjih srčnih utripih.

Srčni utrip je statistično pomembno povezan z resnostjo in napredovanjem ateroskleroze, kar sta potrdila A. Perski in sod. pri izvajanju koronarografije pri moških, ki so imeli miokardni infarkt v mladosti. Glede na nedavno študijo je bil visok srčni utrip povezan s povečanim tveganjem za koronarno aterotrombozo. Nekatere študije so pokazale, da je povečanje srčnega utripa v mirovanju povezano s povečano togostjo arterij, zmanjšano žilno popustljivostjo in visoko hitrostjo pulznega vala. In končno, visok srčni utrip lahko kaže na neravnovesje v avtonomnem živčnem sistemu in je znak simpatične hiperaktivnosti.

Ugotovljeno je bilo, da povišan srčni utrip spremlja povečanje srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti ne le med bolniki, ampak tudi v splošni populaciji. Glede na Framinghamsko študijo je povečanje srčnega utripa v mirovanju povezano s povečanjem umrljivosti zaradi vseh vzrokov (koronarne, nenadne, cerebrovaskularne) brez povezave z drugimi dejavniki tveganja. Na podlagi analize razpoložljivih informacij večina raziskovalcev meni, da je zvišanje srčnega utripa v pisarni neodvisen dejavnik tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni in smrti.

V zvezi z navedenim je bila leta 2007 pri Evropskem kardiološkem združenju (ESC) ustanovljena delovna skupina za srčni utrip. Objavljeno je bilo soglasje delovne skupine o srčnem utripu v mirovanju pri kardiovaskularnih boleznih. Analiza baze dokazov o vlogi srčnega utripa kot dejavnika tveganja je privedla do naslednjega zaključka: nedavne študije kažejo nenehno povečevanje tveganja pri srčnem utripu nad 60 na minuto. Prav tako leta 2007 je bila objavljena Smernica ESC »Preprečevanje srčno-žilnih bolezni v klinični praksi«, kjer je bila srčna frekvenca v mirovanju prvič prepoznana kot neodvisen dejavnik tveganja tako za skupno kot za srčno-žilno umrljivost.

Študija BEAUTIFUL, zaključena leta 2008, je prvič analizirala razmerje med srčnim utripom in prognozo pri skupini bolnikov (5438 pregledanih), ki so poleg standardne terapije prejemali tudi placebo; analiza je pokazala, da srčni utrip >70 na minuto omogoča identifikacijo posameznikov z večjim tveganjem za srčno-žilne zaplete.

Hipotezo o vlogi srčnega utripa kot spremenljivega dejavnika tveganja prepričljivo podpirajo študije farmakološke korekcije srčnega utripa, ki kažejo neposredno povezavo med upočasnitvijo srčnega utripa in umrljivostjo med zdravljenjem z zaviralci beta (BB) pri bolnikih, ki imajo je imel miokardni infarkt ali je imel srčno popuščanje.

Sistematična metaanaliza o dolgoročnih učinkih zdravljenja z BB je prepričljivo pokazala, da je zmanjšanje srčnega utripa za 10,7 na minuto povezano s 17,4-odstotnim zmanjšanjem srčno-žilne umrljivosti pri bolnikih po MI in 18-odstotnim zmanjšanjem nefatalnega MI. . Skupaj z napetostjo stene levega prekata in kontraktilnostjo srčnega utripa je eden glavnih dejavnikov porabe kisika s strani miokarda.

Pri bolnikih s stabilno boleznijo koronarnih arterij je povišanje srčnega utripa naravno pred pojavom miokardne ishemije med vadbo. Pogostost angine pektoris med hojo pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi bolezni koronarnih arterij, je odvisna od povprečnega srčnega utripa: pri bolnikih s sinusno frekvenco > 80 na minuto se napadi angine pojavijo 2-krat pogosteje kot pri bolnikih s srčno frekvenco 60 na minuto. minuta. Verjetnost razvoja miokardne ishemije je sorazmerna z začetno stopnjo, amplitudo in trajanjem povečanja srčnega utripa.

Podatki iz kliničnih študij kažejo, da pri kronični bolezni koronarnih arterij znižanje srčnega utripa ne zagotavlja le boljšega nadzora simptomov, temveč tudi izboljša preživetje te kategorije bolnikov.

Učinek zmanjšanja srčnega utripa pri AH ni tako enoznačen. Tako je bilo v sistematičnem pregledu in metaanalizi, opravljeni na univerzi Columbia (ZDA), dokazano, da (za razliko od bolnikov z MI in CHF) znižanje srčnega utripa z uporabo zaviralcev beta pri bolnikih s hipertenzijo spremlja povečanje tveganje za neželene srčno-žilne izide in splošno smrtnost. Možna razlaga je motnja sinhronizacije med izhodnim in odbitim pulznim valom, ko se slednji vrne v sistolo (namesto v diastolo), s čimer se poveča centralni tlak v aorti in naknadna obremenitev levega prekata.

Podatki o pomenu srčnega utripa v klinični praksi se odražajo v načelih nadzora sinusnega utripa in ciljnih mejah za znižanje ordinacijskega srčnega utripa pri nekaterih boleznih in sindromu CHF, predstavljenih v evropskih in nacionalnih priporočilih. Čeprav se morda zdi nenavadno, druge trenutno razpoložljive klinično prilagojene instrumentalne metode za spremljanje terapije za zniževanje pulza sploh še niso bile upoštevane.

Ciljne meje za zmanjšanje srčnega utripa
Učinkoviti odmerki farmakoloških sredstev za zniževanje srčnega utripa, tudi z enakim mehanizmom delovanja, se lahko pri različnih bolnikih znatno razlikujejo, zato v klinični praksi ni treba uporabljati fiksnih odmerkov zdravil, temveč tistih, ki povzročajo izrazit učinek upočasnitve srčni utrip. R. Gorlin je leta 1976 zapisal, da je za zmanjšanje srčnega utripa "... potrebno v vseh primerih poiskati učinkovit odmerek zaviralcev beta, in pravi način za to je spremljanje stopnje zmanjšanja v srčnem utripu v mirovanju" .

Zgodovinsko gledano je bila v raziskavah in klinični praksi najbolj razvita definicija srčnega utripa v pogojih fizičnega in čustvenega počitka - tako imenovani uradni srčni utrip. To je posledica enostavnosti študije tega indikatorja in precej visokega prognostičnega pomena. Prvič so poskušali sistematizirati epidemiološke podatke o vplivu srčnega utripa v mirovanju na pričakovano življenjsko dobo leta 1945. Takrat je za izhodišče, nad katerim se pojavlja tveganje za srčno-žilne zaplete, veljal srčni utrip 99 na minuto. . Razvoj odnosa do mejne vrednosti srčnega utripa v študijah na to temo je razviden iz podatkov, predstavljenih v tabeli.

Vrednost mejne vrednosti srčnega utripa v študijah različnih let

Očiten je trend zniževanja pogojne kritične ravni, ki je postopoma pripeljala do uradne vrednosti 65 na minuto.

Kljub velikemu arzenalu metod za diskretno in trajno oceno kronotropne funkcije srca, predvsem Holterjevega spremljanja EKG, doslej ni bilo nobenih kontroliranih študij, ki bi preverjale ciljne ravni srčnega utripa z uporabo bolj informativnih kazalcev kot pisarniške. Hkrati bi lahko uporaba razpoložljive opreme, ki omogoča hitro obdelavo poljubnih nizov indikatorjev frekvence srčnega utripa, bistveno spremenila naše razumevanje sprejemljivih meja znižanja srčnega utripa pri različnih boleznih. Torej, po H. Copie et al. , srčni utrip, ocenjen med dnevnim spremljanjem EKG, ima celo višjo prognostično vrednost kot določitev iztisne frakcije levega prekata, ki se običajno uporablja kot prognostični indeks. Zaradi pomanjkanja epidemioloških podatkov o mejnih vrednostih srčnega utripa, določenih z drugimi metodami, razen s štetjem v mirovanju, je pomembno iskanje novih pristopov k poglobljeni frekvenčni analizi sinusnega ritma.

Farmakološka sredstva za korekcijo srčnega utripa za znižanje srčnega utripa
Obstajajo 3 najpogostejše skupine zdravil, ki modulirajo frekvenco sinusnega ritma z vplivom na delovanje sinoatrijskega vozla: BB, kalcijevi antagonisti (CA), predvsem nedihidropiridinske serije, in zaviralci F-kanalov sinusnega vozla.

Obstajajo tudi drugi razredi zdravil, ki vplivajo na srčni utrip posredno – prek vazomotornega centra ali simpatikovagalnih interakcij. Sem spadajo zdravila centralnega delovanja, srčni glikozidi, zaviralci acetilholinesteraze, psihotropni modulatorji. Vendar pa je njihov učinek na srčni utrip nespecifičen, pogosto nima kliničnega pomena in ga je težko nadzorovati, zato je uporaba teh razredov zdravil za korekcijo srčnega utripa v praksi neracionalna.

β-blokatorji.
Ker je srčni utrip klinični marker simpatične aktivnosti, je najbolj logična uporaba zdravil za korekcijo srčnega utripa, ki lahko preprečijo aktivacijo SNS ali odpravijo patofiziološke učinke že nastale hipersimpatikotonije. Slednji mehanizem je osnova farmakoloških učinkov BB, uvedenih v klinično prakso pred več kot 40 leti. Sprva so jih uporabljali kot antiaritmike in za zdravljenje angine pektoris, nato pa so nabor indikacij bistveno razširili. Trenutno se BB uporabljajo za zdravljenje stabilne angine pektoris vseh funkcionalnih razredov, dokazana je učinkovitost teh zdravil pri akutnih oblikah koronarne arterijske bolezni, uporabljajo se pri zdravljenju hipertenzije, supraventrikularnih in ventrikularnih aritmij, za nadzor srčnega utripa pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, podaljšajo pričakovano življenjsko dobo bolnikov s CHF.

Ne da bi se spuščali v nianse mehanizma delovanja, ugotavljamo, da pozitivni klinični učinek vseh BB temelji na njihovi sposobnosti, da oslabijo fiziološke in patofiziološke učinke noradrenalina in adrenalina, ki jih posredujejo α- in β-adrenergični receptorji.

Študije ravni norepinefrina v krvi z uporabo visoko eksperimentalnih tehnologij (mikronevrografija, spektralna analiza) so omogočile ugotoviti, da BB odpravljajo številne toksične učinke, značilne za kateholamine: