Everolimusun buraxılış forması. Everolimus yeni nəsil xərçəng əleyhinə dərmandır. Digər dərmanlarla qarşılıqlı əlaqə

İmmunosupressant, proliferativ siqnal ötürülməsi inhibitoru. İmmunosupressiv təsir antigenlə aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin proliferasiyasının inhibə edilməsi və müvafiq olaraq spesifik T hüceyrə interleykinlərinin, məsələn, interleykin-2 və interleykin-15-in səbəb olduğu klonal genişlənmə ilə bağlıdır. Everolimus hüceyrədaxili siqnal yolunu inhibə edir, bu normal olaraq bu T hüceyrələrinin böyümə faktorlarının müvafiq reseptorlarına bağlanması nəticəsində hüceyrə proliferasiyası ilə nəticələnir. Everolimus tərəfindən bu siqnalın blokadası hüceyrə dövrünün G 1 mərhələsində hüceyrə bölünməsinin dayandırılmasına gətirib çıxarır.

Molekulyar səviyyədə everolimus sitoplazmik protein FKBP-12 ilə kompleks əmələ gətirir. Everolimusun iştirakı ilə böyümə faktoru ilə stimullaşdırılan p70 S6 kinazın fosforilasiyası inhibə edilir. p70 S6 kinaz fosforlaşması FRAP-ın (m-TOR adlanır) nəzarəti altında olduğundan, bu məlumatlar everolimus-PKBP-12 kompleksinin FRAP-ə bağlandığını göstərir. FRAP hüceyrə metabolizmasına, böyüməsinə və yayılmasına nəzarət edən əsas tənzimləyici zülaldır; FRAP funksiyasının pozulması beləliklə, everolimusun yaratdığı hüceyrə dövrünün dayanmasını izah edir. Beləliklə, Everolimus siklosporindən fərqli bir təsir mexanizminə malikdir. Klinikadan əvvəlki allotransplantasiya modellərində everolimusun siklosporinlə kombinasiyasının hər ikisindən birindən daha effektiv olduğu göstərilmişdir.

T hüceyrələrinə təsirindən əlavə, everolimus həm hematopoetik, həm də qeyri-hematopoetik hüceyrələrin (məsələn, hamar əzələ hüceyrələrinin) böyümə faktoru ilə stimullaşdırılan proliferasiyasını maneə törədir. Endotel hüceyrələrinin zədələnməsi nəticəsində yaranan və neointimanın əmələ gəlməsinə səbəb olan damar hamar əzələ hüceyrələrinin böyümə faktoru ilə stimullaşdırılmış proliferasiyası xroniki imtinanın patogenezində əsas rol oynayır.

Everolimus şiş hüceyrələrinin, endotel hüceyrələrinin, fibroblastların və qan damarlarının hamar əzələ hüceyrələrinin böyüməsi və yayılmasının aktiv inhibitorudur.

Tirozin kinaz inhibitorları və/və ya sitokinlərlə əvvəlki müalicədən sonra irəliləmiş və/və ya metastatik böyrək hüceyrəli karsinoması olan xəstələrdə everolimus xəstələrdə xəstəliyin irəliləməsi və ölüm riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb 67%. Everolimusdan istifadə edərkən, xəstəliyin inkişafı olmayan xəstələrin sağ qalma müddəti 4,9 ay idi. 6 ay ərzində everolimus ilə müalicə olunan xəstələrin 36%-də xəstəliyin irəliləməsi müşahidə edilməmişdir. Hesab olunur ki, everolimusun istifadəsi xəstələrin həyat keyfiyyətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra bilər (xəstəliyin simptomlarının xəstənin həyatının müxtəlif sahələrinə təsiri qiymətləndirilib).

Farmakokinetikası

Ağızdan tətbiq edildikdən sonra Cmax 1-2 saatdan sonra əldə edilir.Transplantasiyadan sonra xəstələrdə qanda everolimusun konsentrasiyası 0,25 mq-dan 15 mq-a qədər dozada dozaya mütənasibdir.

Qanda everolimusun konsentrasiyası ilə plazmadakı konsentrasiyasının nisbəti 17% -dən 73% -ə qədərdir və 5 ilə 5000 ng / ml aralığında olan konsentrasiya dəyərlərindən asılıdır. Sağlam könüllülərdə və orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə plazma zülalları ilə əlaqə təxminən 74% təşkil edir. Böyrək transplantasiyasından sonra baxım terapiyası alan xəstələrdə son mərhələdə V d 342 ± 107 litrdir.

Everolimus CYP3A4 və P-qlikoprotein üçün substratdır. İnsanlarda müəyyən edilmiş əsas metabolik yollar monohidroksilləşmə və O-dealkilləşmə idi. İki əsas metabolit siklik laktonun hidrolizi ilə əmələ gəlir. Onların heç birinin əhəmiyyətli immunosupressiv fəaliyyəti yoxdur. Sistemli dövriyyədə əsasən everolimus olur.

Siklosporin qəbul edən xəstələrə radioaktiv işarəli everolimusun bir dozası tətbiq edildikdən sonra radioaktivliyin böyük hissəsi (80%) nəcisdə, az miqdarda (5%) isə sidiklə xaric edilib. Dəyişməmiş maddə nə sidikdə, nə də nəcisdə müəyyən edilməmişdir.

Orta dərəcədə ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə (Child-Pugh sinfi B) everolimusun AUC artmışdır. AUC zərdabda bilirubinin konsentrasiyası və protrombin vaxtının uzanması ilə müsbət, serum albumin konsentrasiyası ilə mənfi korrelyasiya olmuşdur. Əgər bilirubinin konsentrasiyası > 34 µmol/L idisə, protrombin vaxtı >1,3 INR (uzatma > 4 s) və/və ya albumin konsentrasiyası< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Everolimusun klirensi xəstənin yaşı (1 yaşdan 16 yaşa qədər), bədən səthinin sahəsi (0,49-1,92 m2) və bədən çəkisi (11-77 kq) ilə xətti olaraq artmışdır. Tarazlıq vəziyyətində klirens 10,2 ± 3,0 l / h / m 2, T 1/2 - 30 ± 11 saat idi.

Transplantasiyadan sonra 6 ay ərzində böyrək və ürək resipiyentlərində everolimusun bazal konsentrasiyası ilə biopsiya ilə təsdiqlənmiş kəskin rədd və trombositopeniya tezliyi arasında əlaqə aşkar edilmişdir.

İstifadəyə göstərişlər

Əsas immunosupressiv terapiya (siklosporin və kortikosteroidlər) alan aşağı və orta immunoloji riski olan yetkin resipiyentlərdə böyrək və ürək transplantasiyasından imtinanın qarşısının alınması.

Geniş yayılmış və/və ya metastatik böyrək hüceyrəli karsinoması (anti-angiogen terapiyanın səmərəsizliyi ilə).

Dozaj rejimi

İçəridə alınıb.

Transplantasiyadan imtinanın qarşısını almaq üçün böyrək və ürək transplantasiyası olan böyüklər üçün tövsiyə olunan başlanğıc doza gündə 2 dəfə 750 mkq təşkil edir. Tətbiq transplantasiyadan sonra mümkün qədər tez başlamalıdır. Xüsusi dozaj şəklində siklosporin ilə eyni vaxtda qəbul edilir. Əldə edilmiş plazma konsentrasiyalarını, dözümlülüyü, müalicəyə fərdi reaksiyanı, müşayiət olunan dərman terapiyasındakı dəyişiklikləri və klinik vəziyyəti nəzərə alaraq everolimusun dozaj rejiminə düzəliş etmək lazım ola bilər. Dozaj rejiminin korreksiyası 4-5 gün fasilələrlə həyata keçirilə bilər.

Antitümör agenti olaraq gündə 1 dəfə 10 mq dozada istifadə olunur. Müalicə, klinik effekt qorunduğu müddətcə aparılır. Şiddətli və/və ya dözülməz mənfi reaksiyaların inkişafı ilə doza gündə 5 mq-a endirilməli və/və ya terapiya müvəqqəti dayandırılmalıdır. Orta CYP3A4 inhibitorları və P-qlikoprotein inhibitorları ilə eyni vaxtda istifadə edildikdə, everolimusun dozası gündə 5 mq-a qədər azaldılmalıdır. Dərmanı orta dərəcədə CYP3A4 inhibitorları və P-qlikoprotein inhibitorları ilə eyni vaxtda qəbul edən xəstələrdə ağır və / və ya dözülməz mənfi reaksiyaların inkişafı ilə everolimusun dozası hər gün 5 mq / gün azaldılmalıdır. Everolimusun güclü CYP3A4 induktorları və ya P-qlikoproteinin induktorları ilə eyni vaxtda istifadəsi ilə doza tədricən gündə 10 mq-dan 20 mq-a qədər artırıla bilər (addım-addım dozanın artırılması 5 mq-dır). Güclü CYP3A4 induktorları və ya P-qlikoprotein induktorları ilə terapiya dayandırıldıqda, everolimus CYP3A4 induktorları və ya P-qlikoprotein induktorları ilə müalicədən əvvəl istifadə olunan dozada istifadə edilməlidir.

Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə (Child-Pugh sinfi B) doza gündə 5 mq-a qədər azaldılmalıdır.

Yan təsir

Hematopoetik və limfa sistemlərindən:çox tez-tez - leykopeniya; tez-tez - trombositopeniya, anemiya, koaqulopatiya, trombotik trombositopenik purpura / hemolitik uremik sindrom; bəzən - hemoliz.

Endokrin sistemdən: bəzən - kişilərdə hipoqonadizm (testosteron səviyyəsinin azalması, LH səviyyəsinin artması).

Maddələr mübadiləsi tərəfdən:çox tez-tez - hiperkolesterolemiya, hiperlipidemiya; tez-tez - hipertrigliseridemiya.

Ürək-damar sistemi tərəfdən: tez-tez - artan qan təzyiqi, limfosel, venoz tromboz.

Tənəffüs sistemindən: tez-tez - pnevmoniya; bəzən pnevmoniya.

Həzm sistemindən: tez-tez - qarın ağrısı, ishal, ürəkbulanma, qusma; bəzən - hepatit, qaraciyər disfunksiyası, sarılıq, ALT, ACT, GGT artımı.

Dəri və dərialtı toxumadan: tez-tez - anjiyoödem, sızanaqlar, cərrahi yaradan ağırlaşmalar; bəzən səfeh.

Əzələ-skelet sistemindən: bəzən miyalji.

Sidik sistemindən: tez-tez - sidik yollarının infeksiyaları; bəzən - böyrək borularının nekrozu, pielonefrit.

Digərləri: tez-tez - şişlik, ağrı, viral, bakterial və mantar infeksiyaları, sepsis; bəzən yara infeksiyası.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadə edin

Hamiləlik dövründə istifadəsi haqqında məlumat yoxdur. Everolimus hamiləlik dövründə ana üçün gözlənilən fayda döl üçün potensial riskdən yüksək olmadıqda istifadə edilməməlidir.

Everolimusun insan ana südü ilə xaric olub-olmadığı məlum deyil. Laktasiya dövründə everolimusdan istifadə etmək lazımdırsa, ana südü ilə qidalandırmanın dayandırılması məsələsi nəzərdən keçirilməlidir.

AT eksperimental tədqiqatlar embriotoksiklik və fetotoksiklik də daxil olmaqla reproduksiyaya toksik təsirlərin mövcudluğu göstərilmişdir. İnsanlar üçün potensial riskin olub-olmadığı məlum deyil. Everolimusun və/və ya onun metabolitlərinin süd verən siçovulların südünə sürətlə nüfuz etdiyi göstərilmişdir.

Qaraciyər funksiyasının pozulması üçün ərizə

At qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələr orta (Child-Pugh sinfi B) doza 5 mq/günə qədər azaldılmalıdır. Everolimus ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə öyrənilməmişdir. Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə everolimusun plazma konsentrasiyasına diqqətlə nəzarət etmək tövsiyə olunur.

Böyrək funksiyasının pozulması üçün ərizə

Xüsusi Təlimatlar

Müalicə dövründə böyrək funksiyasının müntəzəm monitorinqi tövsiyə olunur. Serum kreatinin səviyyəsinin artması ilə immunosupressiv terapiya rejiminin korreksiyasına, xüsusən siklosporinin dozasının azaldılmasına diqqət yetirilməlidir. Böyrək funksiyasını poza bilən digər dərmanlarla eyni vaxtda ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Güclü CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) və induktorlar (məsələn, rifampisin, rifabutin) ilə eyni vaxtda istifadəsi tövsiyə edilmir, əgər belə terapiyanın gözlənilən faydası potensial riski üstələmir. CYP3A4 induktorları və ya inhibitorları ilə birlikdə istifadə edərkən və onların dayandırılmasından sonra tam qanda everolimusun konsentrasiyasına nəzarət etmək tövsiyə olunur.

Everolimus ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə öyrənilməmişdir. Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə everolimusun plazma konsentrasiyasına diqqətlə nəzarət etmək tövsiyə olunur.

Müalicə dövründə dəri neoplazmalarını aşkar etmək üçün xəstələrin vəziyyətini izləmək lazımdır. Xəstələr mütəmadi olaraq dəri lezyonlarına nəzarət edilməli, ultrabənövşəyi radiasiyaya, günəş işığına məruz qalmalarını minimuma endirmək və müvafiq günəşdən qoruyucu vasitələrdən istifadə etmək tövsiyə edilməlidir.

Hiperlipidemiyası olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edin. Müalicə dövründə qanda xolesterin və trigliseridlərin tərkibinə nəzarət edilməlidir. Ağır refrakter hiperlipidemiyası olan xəstələrdə everolimusun davam etdirilməsinin risk/fayda nisbəti qiymətləndirilməlidir. HMG-CoA reduktaza inhibitorları və/və ya fibratlar qəbul edən xəstələrdə bu dərmanların istifadəsi nəticəsində yaranan mənfi reaksiyaların inkişafı müşahidə edilməlidir.

Həddindən artıq immunosupressiya infeksiyaların (o cümlədən fürsətçi olanlar) inkişafına meyllidir. Ölümcül infeksiyalar və sepsis haqqında məlumatlar var.

HMG-CoA reduktaza inhibitorlarını qəbul edən xəstələr rabdomiyolizi vaxtında aşkar etmək üçün klinik monitorinq tələb edir.

Everolimus ilə müalicə zamanı canlı vaksinlərdən istifadə edilməməlidir.

dərman qarşılıqlı təsiri

CYP3A4 və/və ya P-qlikoprotein ilə qarşılıqlı təsir göstərən dərmanlar everolimusun udulmasına və sonradan xaric olmasına təsir göstərə bilər. Everolimusun güclü inhibitorları və ya CYP3A4 induktorları ilə eyni vaxtda istifadəsi tövsiyə edilmir. P-qlikoprotein inhibitorları bağırsaq hüceyrələrindən everolimusun sərbəst buraxılmasını azalda və everolimusun serum konsentrasiyasını artıra bilər. In vitro, everolimus CYP3A4 və CYP2D6-nın rəqabət qabiliyyətli inhibitoru idi, bu fermentlər tərəfindən xaric edilən dərmanların plazma konsentrasiyalarını potensial olaraq artırdı.

Siklosporinin (CYP3A4 / P-qlikoproteinin inhibitoru) eyni vaxtda istifadəsi ilə everolimusun bioavailliyi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır.

Əvvəllər rifampisinin çoxlu dozası (CYP3A4 induktoru) ilə müalicə almış sağlam könüllülərdə dərman qarşılıqlı təsirini öyrənərkən, sonradan everolimusun bir dozada istifadəsi ilə everolimusun klirensinin təxminən 3 dəfə artması və Cmax-ın 58% azalması müşahidə edilmişdir. və AUC 63% müşahidə edilmişdir (bu kombinasiya tövsiyə edilmir).

CYP3A4 və P-qlikoproteinin orta inhibitorları qanda everolimusun konsentrasiyasını artıra bilər, o cümlədən. antifungal agentlər: flukonazol; makrolid antibiotikləri (eritromisin); kalsium kanal blokerləri (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteaz inhibitorları (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

CYP3A4 induktorları everolimusun metabolizmasını artıra və qanda everolimusun konsentrasiyasını azalda bilər. St John's wort, antikonvulsanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); HİV müalicəsi üçün dərmanlar (efavirenz, nevirapin).

Qreypfrut və qreypfrut şirəsi CYP və P-qlikoprotein izoenzimlərinin aktivliyinə təsir göstərir, ona görə də everolimus qəbul edərkən bu şirələrdən çəkinmək lazımdır.

İmmunosupressantlar vaksinasiyaya reaksiyaya mane ola bildiyindən, everolimus ilə müalicə zamanı peyvənd daha az effektiv ola bilər.

L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)

EVEROLIMUS istifadə etməzdən əvvəl həkiminizlə məsləhətləşməlisiniz. İstifadəyə dair bu təlimatlar yalnız məlumat məqsədləri üçündür. Əlavə məlumat üçün istehsalçının qeydinə baxın.

Klinik və farmakoloji qruplar

14.015 (İmmunosupressiv dərman)
22.011 (Antinoplastik preparat. Protein tirozin kinaz inhibitoru)

farmakoloji təsir göstərir

İmmunosupressant, proliferativ siqnal inhibitoru. İmmunosupressiv təsir antigenlə aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin proliferasiyasının inhibə edilməsi və müvafiq olaraq spesifik T hüceyrə interleykinlərinin, məsələn, interleykin-2 və interleykin-15-in səbəb olduğu klonal genişlənmə ilə bağlıdır. Everolimus hüceyrədaxili siqnal yolunu inhibə edir, bu normal olaraq bu T hüceyrələrinin böyümə faktorlarının müvafiq reseptorlarına bağlanması nəticəsində hüceyrə proliferasiyası ilə nəticələnir. Everolimus tərəfindən bu siqnalın blokadası hüceyrə dövrünün G1 mərhələsində hüceyrə bölünməsinin dayandırılmasına gətirib çıxarır.

Molekulyar səviyyədə everolimus sitoplazmik protein FKBP-12 ilə kompleks əmələ gətirir. Everolimusun iştirakı ilə böyümə faktoru ilə stimullaşdırılan p70 S6 kinazın fosforilasiyası inhibə edilir. p70 S6 kinaz fosforlaşması FRAP-ın (m-TOR adlanır) nəzarəti altında olduğundan, bu məlumatlar everolimus-PKBP-12 kompleksinin FRAP-ə bağlandığını göstərir. FRAP hüceyrə metabolizmasına, böyüməsinə və yayılmasına nəzarət edən əsas tənzimləyici zülaldır; FRAP funksiyasının pozulması beləliklə, everolimusun yaratdığı hüceyrə dövrünün dayanmasını izah edir. Beləliklə, Everolimus siklosporindən fərqli bir təsir mexanizminə malikdir. Klinikadan əvvəlki allotransplantasiya modellərində everolimusun tək başına olandan daha effektiv olduğu göstərilmişdir.

Eksperimental tədqiqatlar aorta alloqrefti olan siçovullarda neointimanın əmələ gəlməsinin qarşısını aldığını göstərdi.

Farmakokinetikası

Böyrək transplantasiyasıC0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Rədd yoxdur
68%
81%
86%
81%
91%
Trombositopeniya (10%)
9%
7%
14%
17%
Ürək transplantasiyasıC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Rədd yoxdur
65%
69%
80%
85%
85%
Trombositopeniya (5%
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: DOZA

İçəridə alınıb.

Böyrək və ürək transplantasiyası olan yetkin xəstələr üçün dərmanın tövsiyə olunan ilkin dozası gündə 2 dəfə 0,75 mq təşkil edir. Tətbiq transplantasiyadan sonra mümkün qədər tez başlamalıdır. Gündəlik doza 2 dozaya bölünür və ya həmişə yeməklə, ya da həmişə onsuz qəbul edilir. Xüsusi dozaj şəklində siklosporin ilə eyni vaxtda qəbul edilir. Əldə edilmiş plazma konsentrasiyalarını, dözümlülüyü, müalicəyə fərdi reaksiyanı, müşayiət olunan dərman terapiyasındakı dəyişiklikləri və klinik vəziyyəti nəzərə alaraq everolimusun dozaj rejiminə düzəliş etmək lazım ola bilər. Dozaj rejiminin korreksiyası 4-5 gün fasilələrlə həyata keçirilə bilər.

Biyopsiya ilə sübut edilmiş kəskin imtina halları qaradərililərdə qaradərili olmayanlara nisbətən daha yüksək olmuşdur.

Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tam qanda everolimusun bazal konsentrasiyasına diqqətlə nəzarət edilməlidir. Yüngül və ya orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə (Child-Pugh sinfi A və ya B) aşağıdakılardan ikisinin kombinasiyası olduqda, doza orta dozadan təxminən 2 dəfə azaldılmalıdır: bilirubin >34 µmol/l (> 2). mq/dl), albumin 1,3 INR (uzatma >4 san). Dozanın sonrakı titrasiyası qan plazmasında everolimusun konsentrasiyasına nəzarət altında aparılır.

dərman qarşılıqlı təsiri

Siklosporinin (CYP3A4 / P-qlikoproteinin inhibitoru) eyni vaxtda istifadəsi ilə everolimusun bioavailliyi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır.

Rifampisinin çoxlu dozası (CYP3A4 induktoru) ilə əvvəlki terapiya almış sağlam könüllülərdə dərman qarşılıqlı təsirini öyrənərkən, everolimusun bir dozada sonrakı istifadəsi everolimusun klirensinin təxminən 3 dəfə artması və Cmax-ın 58% azalması və AUC 63% (bu kombinasiya tövsiyə edilmir).

Qreypfrut və qreypfrut şirəsi CYP və P-qlikoprotein izoenzimlərinin aktivliyinə təsir göstərir, ona görə də everolimus qəbul edərkən bu şirələrdən çəkinmək lazımdır.

İmmunosupressantlar vaksinasiyaya reaksiyaya mane ola bildiyindən, everolimus ilə müalicə zamanı peyvənd daha az effektiv ola bilər.

Hamiləlik və laktasiya

Eksperimental tədqiqatlar embriotoksiklik və fetotoksiklik də daxil olmaqla reproduksiyaya toksik təsirlərin mövcudluğunu göstərdi. İnsanlar üçün potensial riskin olub-olmadığı məlum deyil. Everolimusun və/və ya onun metabolitlərinin süd verən siçovulların südünə sürətlə nüfuz etdiyi göstərilmişdir.

EVEROLIMUS: ƏLAVƏ TƏSİRLƏRİ

Hematopoetik və limfa sistemlərindən: çox tez-tez - leykopeniya; tez-tez - trombositopeniya, anemiya, koaqulopatiya, trombotik trombositopenik purpura / hemolitik uremik sindrom; bəzən - hemoliz.

Endokrin sistemdən: bəzən - kişilərdə hipoqonadizm (testosteron səviyyəsinin azalması, LH səviyyəsinin artması).

Maddələr mübadiləsi tərəfdən: çox tez-tez - hiperkolesterolemiya, hiperlipidemiya; tez-tez - hipertrigliseridemiya.

Ürək-damar sistemindən: tez-tez - artan qan təzyiqi, limfosel, venoz tromboz.

Tənəffüs sistemindən: tez-tez - pnevmoniya; bəzən pnevmoniya.

Həzm sistemindən: tez-tez - qarın ağrısı, ishal, ürəkbulanma, qusma; bəzən - hepatit, qaraciyər disfunksiyası, sarılıq, ALT, ACT, GGT artımı.

Dəri və dərialtı toxuma tərəfdən: tez-tez - anjioödem, sızanaqlar, cərrahi yaradan ağırlaşmalar; bəzən səfeh.

Əzələ-skelet sistemindən: bəzən - miyalji.

Sidik sistemindən: tez-tez - sidik yollarının infeksiyaları; bəzən - böyrək borularının nekrozu, pielonefrit.

Digər: tez-tez - şişlik, ağrı, viral, bakterial və mantar infeksiyaları, sepsis; bəzən yara infeksiyası.

Göstərişlər

Əks göstərişlər

Everolimusa, sirolimusa qarşı yüksək həssaslıq.

Xüsusi Təlimatlar

Everolimus da daxil olmaqla immunosupressantlarla müalicə alan xəstələrdə limfomaların və digər bədxassəli xəstəliklərin, xüsusən də dərinin inkişaf riski artır. Xəstələr mütəmadi olaraq dəri lezyonlarına nəzarət edilməli, ultrabənövşəyi radiasiyaya, günəş işığına məruz qalmalarını minimuma endirmək və müvafiq günəşdən qoruyucu vasitələrdən istifadə etmək tövsiyə edilməlidir.

Hiperlipidemiyası olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edin. Müalicə dövründə qanda xolesterin və trigliseridlərin tərkibinə nəzarət edilməlidir.

Həddindən artıq immunosupressiya infeksiyaların (o cümlədən fürsətçi olanlar) inkişafına meyllidir. Ölümcül infeksiyalar və sepsis haqqında məlumatlar var.

HMG-CoA reduktaza inhibitorlarını qəbul edən xəstələr rabdomiyolizi vaxtında aşkar etmək üçün klinik monitorinq tələb edir.

Everolimus ilə müalicə zamanı canlı vaksinlərdən istifadə edilməməlidir.

Farmakoterapevtik qrup L04AA18 - selektiv immunosupressantlar.

Əsas farmakoloji fəaliyyət: T-hüceyrə aktivasiyasının inhibitoru, gəmirici və qeyri-insan primat alotransplantasiya modellərində allogenik greftin rədd edilməsinin qarşısını alır; a / g (Antigen) tərəfindən aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin yayılmasını maneə törətməklə immunosupressiv təsir göstərir və nəticədə spesifik T hüceyrələrinin interleykinləri tərəfindən idarə olunan klonal artım; hüceyrədaxili siqnal ötürülməsini maneə törədir, adətən bu T-hüceyrə artım faktorları onların reseptorlarına bağlandıqda hüceyrə proliferasiyasına səbəb olur; bu siqnalın everolimus ilə bloklanması hüceyrə dövrünün G1 mərhələsində hüceyrələrin inhibisyonuna səbəb olur, molekulyar səviyyədə dərman FKBP-12 sitoplazmik zülalı ilə kompleks əmələ gətirir; everolimusun iştirakı ilə böyümə faktoru ilə stimullaşdırılan p70 S6 kinaz fosforlaşması yatırılır; dərman, hamar qarağac damar hüceyrələri kimi böyümə faktoru ilə stimullaşdırılan hematopoetik hüceyrələrin və qeyri-hematopoetik hüceyrələrin yayılmasını tamamilə maneə törədir; böyümə faktoru ilə stimullaşdırılan damar hamar əzələ hüceyrələrinin çoxalması səbəbindən endotel hüceyrələri zədələnir, bu da chr patogenezində böyük rol oynayan neointimanın meydana gəlməsinə səbəb olur. (Xroniki) rədd.

GÖSTƏRİŞLƏR: BNF (Britaniya Milli Formulyarında dərmanların istifadəsi üçün tövsiyə, 60-cı nəşr) və ya ürək ilə allogenik böyrək transplantasiyasından sonra aşağı və orta immunoloji riski olan yetkin xəstələrdə transplantasiyadan imtinanın qarşısının alınması.

Dozaj və tətbiqi: böyüklər - böyrək və ürək transplantasiyası keçirmiş xəstələr üçün tövsiyə olunan ilkin doza 0,75 mq 2 r/gün (gündə neçə dəfə), transplantasiyadan sonra mümkün qədər tez istifadə edilməli, gündəlik doza şifahi olaraq 2 qəbul edilməlidir. dəfə / gün (gündə neçə dəfə - əldə edilmiş qan səviyyələrindən, dözümlülükdən, fərdi reaksiyadan, müşayiət olunan müalicədəki dəyişikliklərdən və klinik mənzərədən asılı olaraq xəstələr üçün dozanın tənzimlənməsi tələb oluna bilər; Doza düzəlişləri 4-5 gün aralıqlarla edilə bilər, uşaqlarda və yeniyetmələrdə istifadə olunur - adekvat məlumatlar mövcud deyil, lakin uşaqlarda böyrək transplantasiyası haqqında məhdud məlumat var.

Dərman istifadə edərkən yan təsirlər: viral, bakterial və göbələk infeksiyaları, sepsis, yara infeksiyası, leykopeniya, trombositopeniya, anemiya, koaqulopatiya, trombotik trombositopenik purpura / hemolitik uremik s-m (sindrom); hemoliz; kişilərdə hipoqonadizm (aşağı testosteron, artan LH) hiperkolesterolemiya, hiperlipidemiya; hipertrigliseridemiya; AG (arterial hipertenziya), limfosel, venoz tromboemboliya pnevmoniya pnevmonit; qarın ağrısı, ishal, ürəkbulanma, qusma hepatit, anormal qaraciyər funksiyası, sarılıq, qaraciyər funksiyası testlərində dəyişikliklər sızanaq, cərrahi yaranın ağırlaşması, səpgi, miyalji, sidik yollarının infeksiyası, böyrək borusu nekrozu, pielonefrit, ödem, ağrı.

Dərmanların istifadəsinə əks göstərişlər: dərmana qarşı yüksək həssaslıq.

Dərmanların buraxılma formaları: nişanı. (Həblər) səpələnmiş 0,1 mq, 0,25 mq tablet. (Həblər) hər biri 0,25, hər biri 0,5 mq, hər biri 0,75 mq, hər biri 1 mq.

Visamodia digər dərmanlarla

Everolimusun bioavailability siklosporinlə artırıldı. Rifampisin ilə birləşmə tövsiyə edilmir. Qanda everolimusun səviyyəsini artırın: antifungal agentlər: flukonazol, makrolid a / b: eritromisin, kalsium kanal blokerləri: verapamil, nikardipin, diltiazem; proteaz inhibitorları: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Everolimusun metabolizmini artırmaq və qanda everolimusun səviyyəsini azaltmaq: St John's wort, antikonvulsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, HİV əleyhinə dərmanlar: ifavirenz, nevirapin. Qreypfrut və qreypfrut suyundan qaçınmaq lazımdır. Müalicə zamanı edilən peyvəndlər daha az təsirli ola bilər. Canlı peyvəndlərin istifadəsindən çəkinin.

Hamiləlik və laktasiya dövründə qadınlarda istifadə xüsusiyyətləri

Hamiləlik Potensial fayda döl üçün potensial riskdən yüksək deyilsə, təyin etməyin.
Laktasiya: Müalicə zamanı ana südü ilə qidalandırmağı dayandırın.

Daxili orqanların çatışmazlığı halında istifadə xüsusiyyətləri

Serebrospinal sistemin disfunksiyası: Xüsusi tövsiyələr yoxdur
Sobanın funksiyasının pozulması: Kifayət qədər olmadıqda dozanı azaldın və titr edin.
Böyrək funksiyasının pozulması Digər dərmanlarla birlikdə istifadə edərkən ehtiyatla funksiyanı izləyin.
Tənəffüs sisteminin funksiyasının pozulması: Xüsusi tövsiyələr yoxdur

Uşaqlarda və yaşlılarda istifadə xüsusiyyətləri

12 yaşdan kiçik uşaqlar: Tətbiq məlumatları mövcud deyil
Yaşlı və qoca yaşlı şəxslər: Gənc xəstələrlə müqayisədə fərqlər var.

Tətbiq tədbirləri

Həkim üçün məlumat: Lenfomaların və ya digər bədxassəli yeni yarananların inkişaf riskini artırır. İmmunitet sisteminin həddindən artıq bastırılması xəstələri infeksiyalara, xüsusən də fürsətçi mikroorqanizmlərin səbəb olduğu infeksiyalara meylli edir. Şiddətli davamlı hiperlipidemiyası olan xəstələrdə müalicənin davam etdirilməsinin faydalarını və risklərini çəkin. Böyrək funksiyasının müntəzəm monitorinqi tövsiyə olunur. Qalaktoza dözümsüzlüyü, ağır laktaza çatışmazlığı və ya qlükoza-qalaktoza malabsorbsiyasının irsi problemləri olan xəstələrdə kontrendikedir.
Xəstə üçün məlumat: Reproduktiv yaşda olan qadınlar terapiya zamanı və müalicəni dayandırdıqdan sonra 8 həftə ərzində kontraseptiv üsullardan istifadə etməlidirlər. Xəstələr dəri lezyonları üçün yoxlanılmalı, günəş işığına və ultrabənövşəyi şüalara məruz qalmalarını məhdudlaşdırmalı və müvafiq günəşdən qoruyucu vasitələrdən istifadə etməlidirlər.

Dərmanlara daxildir

Siyahıya daxildir (Rusiya Federasiyası Hökumətinin 30 dekabr 2014-cü il tarixli 2782-r saylı qərarı):

VED

ONLS

ATH:

L.04.A.A.18 Everolimus

Farmakodinamikası:

İmmunosupressiv agent, proliferativ siqnal inhibitoru. Sirolimus törəməsi; antigenlə aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin proliferasiyasını və beləliklə, interleykin 2 və interleykin 15 kimi spesifik T hüceyrə interleykinləri tərəfindən induksiya edilən klonal genişlənməni maneə törədir. Həmçinin, normal olaraq bu böyümə faktorlarının T hüceyrələrinin müvafiq hüceyrələrə bağlanması ilə tetiklenen hüceyrə proliferasiyası ilə nəticələnən hüceyrədaxili siqnalın qarşısını alır. reseptorlar. Bu siqnalın blokadası hüceyrə dövrünün G 1 mərhələsində hüceyrə bölünməsinin dayandırılmasına gətirib çıxarır.

Farmakokinetikası:

Ağızdan tətbiq edildikdən sonra maksimum konsentrasiyaya 1-2 saatdan sonra çatır.Preparatı çox yağlı yeməklə qəbul edərkən, maksimum konsentrasiya və sistemli təsir müvafiq olaraq 60 və 16% azalır. Plazma zülalları ilə əlaqə ~ 74%. Paylanma həcmi 5,31 ± 1,52 l/kq təşkil edir. Biotransformasiya: əsasən qaraciyərdə, CYP34 və P-qlikoproteinin iştirakı ilə monohidroksilləşmə və O-dealkilləşmə yolu ilə müəyyən dərəcədə bağırsaq divarında, iki əsas qeyri-aktiv metabolitə çevrilir. Əsasən sistemli dövriyyədə olur. Nəcislə (80% metabolitlər şəklində), sidikdə (5% metabolitlər şəklində) xaric edilir. Maksimum konsentrasiyaya çatma vaxtı 1-2 saatdır.Oral olaraq gündə 2 dəfə 0,75 mq və 1,5 mq dozada qəbul edildikdə, maksimum konsentrasiya müvafiq olaraq 11,1 ± 4,6 və 20,3 ± 8,0 ng/ml təşkil edir. Sistemli məruz qalma müvafiq olaraq 75 ± 31 və 131 ± 59 ng×h/mL olmuşdur. Kreatinin klirensi 8,8 l/saat (aralıq - 27%). Yarımxaricolma dövrü 28 ± 7 saatdır.

Göstərişlər:

Əsas immunosupressiv terapiya (və qlükokortikosteroidlər) alan aşağı və orta immunoloji riski olan yetkin resipiyentlərdə böyrək və ürək transplantasiyasından imtinanın qarşısının alınması.

Geniş yayılmış və/və ya metastatik böyrək hüceyrəli karsinoması (anti-angiogen terapiyanın səmərəsizliyi ilə).

XXI.Z80-Z99.Z94.1 Transplantasiya edilmiş ürəyin olması

XXI.Z80-Z99.Z94.0 Transplantasiya olunmuş böyrəyin olması

XXI.Z80-Z99.Z94 Transplantasiya edilmiş orqan və toxumaların olması

XIX.T80-T88.T86.2 Ölüm və ürək nəqlindən imtina

XIX.T80-T88.T86.1 Ölüm və böyrək transplantasiyasının rədd edilməsi

Əks göstərişlər:

Həddindən artıq həssaslıq, uşaqlıq.

Diqqətlə:

Qaraciyər çatışmazlığı, xroniki böyrək çatışmazlığı, hamiləlik. Tərkibində laktoza olan dozaj formaları üçün (isteğe bağlı): irsi qalaktoza qarşı dözümsüzlük, laktaza çatışmazlığı, qlükoza-qalaktoza malabsorbsiyası.

Hamiləlik və laktasiya:

Hamiləlik dövründə istifadəsi haqqında məlumat yoxdur. Ana üçün gözlənilən fayda döl üçün potensial riskdən daha yüksək olmadıqda, hamiləlik dövründə istifadə edilməməlidir.

Onun insan ana südü ilə xaric olub-olmadığı məlum deyil. Laktasiya dövründə everolimusdan istifadə etmək lazımdırsa, ana südü ilə qidalandırmanın dayandırılması məsələsi nəzərdən keçirilməlidir.

Eksperimental tədqiqatlar embriotoksiklik və fetotoksiklik də daxil olmaqla reproduksiyaya toksik təsirlərin mövcudluğunu göstərdi. İnsanlar üçün potensial riskin olub-olmadığı məlum deyil. Göstərilmişdir ki, və/və ya onun metabolitləri laktasiya edən siçovulların südünə sürətlə nüfuz edir.

Dozaj və tətbiqi:

Transplantasiyadan dərhal sonra, siklosporin (mikroemulsiya) ilə eyni vaxtda yalnız qida ilə və ya onsuz (minimum dəyişkənlik üçün) içəridə; tabletlər gündə 2 dəfə 0,5 mq bir stəkan su ilə (və ya dispers tabletlər şəklində) bütöv şəkildə udulur. 4-5 gündən sonra dozaj rejimi düzəldilir (everolimusun bazal konsentrasiyasına əsasən).

Qaraciyər çatışmazlığında (Uşaq-Puge miqyasında A və ya B sinifləri), iki göstəricinin birləşməsinin olduğu hallarda doza 2 dəfə (orta doza ilə müqayisədə) azaldılır: bilirubin 34 mkmol / l-dən çox. , albumin 35 q / l-dən az, INR-ə görə protrombin vaxtı 1,3-dən çox (4 s-dən çox artım). Doza terapevtik monitorinq əsasında titrlənir.

Qara dərilər (məhdud məlumat) böyüklər üçün tövsiyə olunan dozalarda dərman qəbul edən digər xəstələrlə eyni effekt əldə etmək üçün daha yüksək doza tələb edə bilər.

Yan təsirlər:

Yan tərəfdən hematopoetik və limfa sistemləri:çox tez-tez - leykopeniya; tez-tez - trombositopeniya, anemiya, koaqulopatiya, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik uremik sindrom; bəzən - hemoliz.

Yan tərəfdən endokrin sistemi: bəzən - kişilərdə hipoqonadizm (testosteron səviyyəsinin azalması, LH səviyyəsinin artması).

Yan tərəfdən maddələr mübadiləsi:çox tez-tez - hiperkolesterolemiya, hiperlipidemiya; tez-tez - hipertrigliseridemiya.

Yan tərəfdən ürək-damar sistemi: tez-tez - artan qan təzyiqi, limfosel, venoz tromboz.

Yan tərəfdən tənəffüs sistemi: tez-tez - pnevmoniya; bəzən pnevmoniya.

Yan tərəfdən həzm sistemi: tez-tez - qarın ağrısı, ishal, ürəkbulanma, qusma; bəzən - hepatit, qaraciyər disfunksiyası, sarılıq, ALT, ACT, GGT artımı.

Yan tərəfdən dəri və dərialtı toxuma: tez-tez - anjiyoödem, sızanaqlar, cərrahi yaradan ağırlaşmalar; bəzən səfeh.

Yan tərəfdən kas-iskelet sistemi: bəzən miyalji.

Yan tərəfdən sidik sistemi: tez-tez - sidik yollarının infeksiyaları; bəzən - böyrək borularının nekrozu, pielonefrit.

Digərləri: tez-tez - şişlik, ağrı, viral, bakterial və mantar infeksiyaları, sepsis; bəzən yara infeksiyası.

Həddindən artıq doza:

Eksperimental tədqiqatlarda onun kəskin toksiklik potensialının aşağı olduğu göstərilmişdir. Dərmanı bir dəfə 2000 mq / kq dozada ağızdan qəbul etdikdən sonra siçanlarda və siçovullarda ölüm və ya ağır toksiklik müşahidə edilmədi (dəyərlər diapazonu ilə nəzarət). İnsanlarda doza həddinin aşılması halları haqqında məlumatlar çox məhduddur. 2 yaşında bir uşaqda everolimusun 1,5 mq dozada yalnız bir təsadüfi halı var, heç bir əlavə təsir müşahidə olunmayıb. Transplantasiyadan sonra xəstələrdə 25 mq-a qədər bir dozada bir oral tətbiqi ilə dərmanın məqbul tolerantlığı qeyd edildi.

Müalicə: simptomatik.

Qarşılıqlı əlaqə:

CYP3A4 izoenziminin iştirakı ilə metabolizə olunur, P-qlikoprotein daşıyıcı zülalının substratıdır, buna görə də CYP3A4-ün güclü inhibitorları və ya induktorları ilə birlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir.

P-qlikoprotein inhibitorları everolimusun bağırsaq hüceyrələrindən salınmasını azalda və onun serum konsentrasiyasını artıra bilər.

Everolimus CYP3A4 və CYP2D6-nın rəqabət qabiliyyətli inhibitoru idi, bu fermentlər tərəfindən metabolizə olunan dərmanların konsentrasiyasını potensial olaraq artırır. Everolimusun dar terapevtik indeksə malik CYP3A4 və CYP2D6 substratları ilə birgə tətbiqi zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Siklosporinin (CYP3A4 / P-qlikoproteinin inhibitoru) eyni vaxtda istifadəsi ilə everolimusun bioavailability əhəmiyyətli dərəcədə artır.

Mikroemulsiya şəklində olan siklosporin tək everolimusla müqayisədə everolimusun sistemli təsirini 168% (46-365%) və maksimum konsentrasiyanı 82% (25-158%) artırır. Siklosporinin dozasını dəyişdirərkən, everolimusun dozasının tənzimlənməsi tələb oluna bilər.

Everolimusun siklosporinin farmakokinetikasına təsirinin klinik əhəmiyyəti mikroemulsiya şəklində qəbul edilən böyrək və ürək transplantasiyası olan xəstələrdə minimaldır.

Rifampisinin (CYP3A4 induktoru) çoxlu dozasından sonra everolimusun istifadəsi everolimusun klirensini 3 dəfə artırır, maksimum konsentrasiyanı 58% və sistemli təsirini 63% azaldır.

Everolimusun rifampisinlə birgə istifadəsi tövsiyə edilmir.

Everolimusun birdəfəlik dozasının atorvastatin (CYP3A4 substratı) və ya pravastatin (P-qlikoprotein substratı) ilə birlikdə tətbiqi atorvastatinin, pravastatinin, everolimusun farmakokinetikasına və ya ümumi plazma HMG-CoA reduktaza bioaktivliyinə heç bir klinik təsir göstərmir. Bununla belə, bu nəticələr HMG-CoA reduktazasının digər inhibitorlarının təsirini nəzərə almır. HMG-CoA reduktaza inhibitorlarını qəbul edən xəstələrdə rabdomiyoliz və digər mənfi hadisələrin inkişafı müşahidə edilməlidir.

CYP3A4 və P-qlikoproteinin (, nikardipin,) orta inhibitorları qanda everolimusun konsentrasiyasını artıra bilər.

CYP3A4 induktorları (St John's wort,) everolimusun metabolizmasını artıra və qanda onun konsentrasiyasını azalda bilər.

Qreypfrut suyu sitoxrom P450 və P-qlikoproteinin aktivliyinə təsir göstərir, ona görə də onun everolimus ilə eyni vaxtda istifadəsindən çəkinmək lazımdır.

Everolimus ilə müalicə zamanı peyvənd daha az təsirli ola bilər. Canlı peyvəndlərin istifadəsindən çəkinmək lazımdır.

Xüsusi Təlimatlar:

Müalicə yalnız orqan transplantasiyasından sonra immunosupressiv terapiyada təcrübəsi olan və everolimusun tam qan konsentrasiyasına nəzarət edə bilən klinisyenler tərəfindən aparılmalıdır.

Bazal konsentrasiyası 3 ng / ml və ya daha çox olan xəstələrdə kəskin imtinanın tezliyi (böyrəklər və ürəklər) bazal konsentrasiyası 3 ng / ml-dən az olan xəstələrə nisbətən daha azdır.

Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə, CYP3A4-ün güclü induktorları və inhibitorlarının eyni vaxtda istifadəsi ilə, digər dozaj formalarına keçərkən və / və ya siklosporinin dozası əhəmiyyətli dərəcədə azaldıqda, qanda everolimusun konsentrasiyasına nəzarət etmək lazımdır.

Everolimusun konsentrasiyası adi tabletlərə nisbətən dispersləşən tabletlərdə bir qədər aşağıdır.

Everolimus ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğundan, siklosporinin konsentrasiyası əhəmiyyətli dərəcədə azaldıqda (bazal konsentrasiya 50 ng / ml-dən azdır) sonuncunun konsentrasiyasının azalması mümkündür.

Everolimus tam dozada siklosporin ilə uzun müddət istifadə edilməməlidir. Siklosporinin dozasının azaldılmasına böyrək transplantasiyasından 1 ay sonra başlanılır, nəticədə böyrək funksiyası yaxşılaşır.

Siklosporinin tövsiyə olunan konsentrasiyası (qəbul edildikdən 2 saat sonra): 0-4 həftə - 1000-1400 ng / ml; 5-8 həftə - 700-900 ng / ml; 9-12 həftə - 550-650 ng / ml; 13-52 həftə - 350-450 ng / ml. Bu vəziyyətdə siklosporinin bazal konsentrasiyası (ng / ml) olmalıdır: 1-ci ay - 125-353; 3-cü ay - 46-216; 6-cı ay - 22-142; 12-ci ay - 33-89.

Uğursuzluq riskini minimuma endirmək üçün everolimus və siklosporin konsentrasiyalarının terapevtik diapazondan aşağı düşməməsi (transplantasiyadan sonrakı erkən dövrdə) çox vacibdir. Siklosporinin dozasını azaltmazdan əvvəl, everolimusun tarazlıq konsentrasiyasının 3 ng / ml və ya daha çox olduğunu aydınlaşdırmaq lazımdır.

Siklosporinin bazal səviyyələri 50 ng/ml-dən az olduqda və ya saxlama fazası siklosporin səviyyələri 350 ng/ml-dən az olduqda everolimusun istifadəsi ilə bağlı məhdud məlumatlar mövcuddur.

Əgər xəstə siklosporinin dozasının azaldılmasına dözə bilmirsə, onda everolimusun sonrakı istifadəsinə yenidən baxılmalıdır.

Baxım fazasında ürək nəqli olan xəstələrdə böyrək funksiyasını yaxşılaşdırmaq üçün siklosporinin dozası azaldılmalıdır.

Böyrək funksiyası pisləşirsə və ya kreatinin klirensi 60 ml / dəqdən azdırsa, terapiya rejiminə düzəliş lazımdır. Siklosporinin dozası onun bazal konsentrasiyası əsasında müəyyən edilir.

Ürək transplantasiyasında ilk 3 ayda bazal siklosporin konsentrasiyası 175 ng/ml-dən az olan everolimusun istifadəsi ilə bağlı məhdud məlumatlar mövcuddur; 135 ng / ml-dən az - 6-cı ay üçün; 100 ng / ml-dən az - 6 aydan sonra.

Everolimus mikroemulsiya, basiliksimab və qlükokortikosteroidlər şəklində siklosporinlə eyni vaxtda istifadə olunur.

CYP3A4 induktorları və ya inhibitorları ilə birlikdə istifadə edildikdə və onların ləğvindən sonra qanda everolimusun konsentrasiyasına nəzarət etmək lazımdır.

Müalicə dövründə dəri neoplazmalarını aşkar etmək üçün xəstələrin vəziyyətini izləmək lazımdır; ultrabənövşəyi radiasiyaya məruz qalma, günəş işığı minimuma endirilməli, müvafiq günəş qoruyucu vasitələrdən istifadə edilməlidir. Dəri neoplazmalarının riski müəyyən bir dərmanın istifadəsindən daha çox immunosupressiyanın müddəti və intensivliyi ilə əlaqələndirilir. Həddindən artıq immunosupressiya infeksiyaların, xüsusən də fürsətçi olanların inkişafına səbəb olur. Ölümcül infeksiyalar və sepsis haqqında məlumatlar var.

Transplantasiyadan sonra 3 ay ərzində sitomeqalovirus infeksiyasının profilaktikası tövsiyə olunur (infeksiyanın inkişaf riski yüksək olan xəstələrdə).

Everolimusun siklosporinlə (mikroemulsiya) birgə istifadəsi serum xolesterini və trigliseridləri artırır ki, bu da müvafiq müalicə tələb edə bilər. Xəstələr hiperlipidemiya üçün monitorinq edilməli, lazım olduqda lipidləri azaldan dərmanlarla müalicə edilməli və müvafiq pəhriz verilməlidir.

İmmunosupressiv dərmanların təyin edilməsi zamanı hiperlipidemiya aşkar edildikdə, risk/fayda nisbətini qiymətləndirmək lazımdır.

Ağır refrakter hiperlipidemiyası olan xəstələrdə everolimusun davam etdirilməsinin risk/fayda nisbəti qiymətləndirilməlidir. HMG-CoA reduktaza inhibitorları və/və ya fibratlar qəbul edən xəstələr yuxarıda göstərilən dərmanların səbəb olduğu mənfi hadisələrin inkişafı üçün müşahidə edilməlidir.

Böyrəklərin fəaliyyətinə mənfi təsir göstərən digər dərmanların eyni vaxtda istifadəsi ilə ehtiyatlı olmaq lazımdır. Böyrək transplantasiyası keçirən uşaqlarda everolimusun istifadəsi ilə bağlı məhdud məlumatlar mövcuddur.

Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tam qanda everolimusun bazal konsentrasiyasına diqqətlə nəzarət edilməlidir.

Təlimatlar

Klinik və farmakoloji qruplar

14.015 (İmmunosupressiv dərman)
22.011 (Antinoplastik preparat. Protein tirozin kinaz inhibitoru)

farmakoloji təsir göstərir

İmmunosupressant, proliferativ siqnal inhibitoru. İmmunosupressiv təsir antigenlə aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin proliferasiyasının inhibə edilməsi və müvafiq olaraq spesifik T hüceyrə interleykinlərinin, məsələn, interleykin-2 və interleykin-15-in səbəb olduğu klonal genişlənmə ilə bağlıdır. Everolimus hüceyrədaxili siqnal yolunu inhibə edir, bu normal olaraq bu T hüceyrələrinin böyümə faktorlarının müvafiq reseptorlarına bağlanması nəticəsində hüceyrə proliferasiyası ilə nəticələnir. Everolimus tərəfindən bu siqnalın blokadası hüceyrə dövrünün G 1 mərhələsində hüceyrə bölünməsinin dayandırılmasına gətirib çıxarır.

Eksperimental tədqiqatlar aorta alloqrefti olan siçovullarda neointimanın əmələ gəlməsinin qarşısını aldığını göstərdi.

Farmakokinetikası

böyrək transplantasiyası
С 0 (ng/ml)	≤3.4	3.5-4.5	4.6-5.7	5.8-7.7	7.8-15
Rədd yoxdur	68%	81%	86%	81%	91%
Trombositopeniya (<100х10 9 /л)	10%	9%	7%	14%	17%
Ürək transplantasiyası
С 0 (ng/ml)	≤3,5	3.6-5.3	5.4-7.3	7.4-10.2	10.3-21.8
Rədd yoxdur	65%	69%	80%	85%	85%
Trombositopeniya (<75х10 9 /л)	5%	5%	6%	8%	9%

Dozaj

İçəridə alınıb.

Biyopsiya ilə sübut edilmiş kəskin imtina halları qaradərililərdə qaradərili olmayanlara nisbətən daha yüksək olmuşdur.

Qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tam qanda everolimusun bazal konsentrasiyasına diqqətlə nəzarət edilməlidir. Yüngül və ya orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə (Child-Pugh sinfi A və ya B) aşağıdakılardan ikisinin kombinasiyası olduqda, doza orta dozadan təxminən 2 dəfə azaldılmalıdır: bilirubin >34 µmol/l (> 2). mq/dl), albumin<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1.3 INR (uzatma >4 s). Dozanın sonrakı titrasiyası qan plazmasında everolimusun konsentrasiyasına nəzarət altında aparılır.

dərman qarşılıqlı təsiri

Siklosporinin (CYP3A4 / P-qlikoproteinin inhibitoru) eyni vaxtda istifadəsi ilə everolimusun bioavailliyi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır.

CYP3A4 və P-qlikoproteinin orta inhibitorları qanda everolimusun konsentrasiyasını artıra bilər, o cümlədən. antifungal dərmanlar: flukonazol; makrolid antibiotikləri (eritromisin); kalsium kanal blokerləri (verapamil, nikardipin, diltiazem); proteaz inhibitorları (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Qreypfrut və qreypfrut şirəsi CYP və P-qlikoprotein izoenzimlərinin aktivliyinə təsir göstərir, ona görə də everolimus qəbul edərkən bu şirələrdən çəkinmək lazımdır.

İmmunosupressantlar vaksinasiyaya reaksiyaya mane ola bildiyindən, everolimus ilə müalicə zamanı peyvənd daha az effektiv ola bilər.

Hamiləlik və laktasiya

Yan təsirlər

Endokrin sistemdən: bəzən - kişilərdə hipoqonadizm (testosteron səviyyəsinin azalması, LH səviyyəsinin artması).

Maddələr mübadiləsi tərəfdən:çox tez-tez - hiperkolesterolemiya, hiperlipidemiya; tez-tez - hipertrigliseridemiya.

Ürək-damar sistemi tərəfdən: tez-tez - artan qan təzyiqi, limfosel, venoz tromboz.

Tənəffüs sistemindən: tez-tez - pnevmoniya; bəzən pnevmoniya.

Həzm sistemindən: tez-tez - qarın ağrısı, ishal, ürəkbulanma, qusma; bəzən - hepatit, qaraciyər disfunksiyası, sarılıq, ALT, ACT, GGT artımı.

Dəri və dərialtı toxumadan: tez-tez - anjiyoödem, sızanaqlar, cərrahi yaradan ağırlaşmalar; bəzən səfeh.

Əzələ-skelet sistemindən: bəzən miyalji.

Sidik sistemindən: tez-tez - sidik yollarının infeksiyaları; bəzən - böyrək borularının nekrozu, pielonefrit.

Digərləri: tez-tez - şişlik, ağrı, viral, bakterial və mantar infeksiyaları, sepsis; bəzən yara infeksiyası.

Xəstələrin ən azı bir il izləndiyi nəzarət edilən klinik sınaqlarda everolimusun digər immunosupressantlarla birlikdə istifadə edildiyi halların 1,4%-də limfomaların və ya limfoproliferativ xəstəliyin baş verməsi bildirilmişdir; dərinin bədxassəli yenitörəmələri (1,3%); digər bədxassəli şiş növləri (1,2%) ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) və induktorlar (məsələn, rifampisin, rifabutin), bu cür terapiyanın gözlənilən faydası potensial riskdən yüksək olmadıqda. CYP3A4 induktorları və ya inhibitorları ilə birlikdə istifadə edərkən və onların dayandırılmasından sonra tam qanda everolimusun konsentrasiyasına nəzarət etmək tövsiyə olunur.

Hiperlipidemiyası olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edin. Müalicə dövründə qanda xolesterin və trigliseridlərin tərkibinə nəzarət edilməlidir.

Həddindən artıq immunosupressiya infeksiyaların (o cümlədən fürsətçi olanlar) inkişafına meyllidir. Ölümcül infeksiyalar və sepsis haqqında məlumatlar var.

HMG-CoA reduktaza inhibitorlarını qəbul edən xəstələr rabdomiyolizi vaxtında aşkar etmək üçün klinik monitorinq tələb edir.

Everolimus ilə müalicə zamanı canlı vaksinlərdən istifadə edilməməlidir.

Tərkibində EVEROLIMUS (EVEROLIMUS) olan preparatlar

AFINITOR ® (AFINITOR) nişanı. 10 mq: 30, 60 və ya 90 ədəd.
. SERTICAN ® (CERTICAN ®) nişanı. dağılan 250 mkq: 50, 60, 100 və ya 250 ədəd.
. SERTICAN ® (CERTICAN) nişanı. 750 mkq: 50, 60, 100 və ya 250 ədəd.
. SERTICAN ® (CERTICAN ®) nişanı. 500 mkq: 50, 60, 100 və ya 250 ədəd.
. SERTICAN ® (CERTICAN ®) nişanı. 250 mkq: 50, 60, 100 və ya 250 ədəd.
. SERTICAN ® (CERTICAN ®) nişanı. 1 mq: 50, 60, 100 və ya 250 ədəd.
. SERTICAN ® (CERTICAN ®) nişanı. dağılan 100 mkq: 50, 60, 100 və ya 250 ədəd.
. AFINITOR ® (AFINITOR) nişanı. 5 mq: 30, 60 və ya 90 ədəd.

EVEROLIMUS - təsviri və təlimatları Vidal dərman kitabçasında verilmişdir.