Kortikosteroid yang disedut dalam asma bronkial. Farmakokinetik glukokortikosteroid yang disedut. Pengaruh IGCS pada tisu tulang

Catad_tema Asma bronkial dan COPD - artikel

Catad_tema Pediatrik - Artikel

L.D. Goryachkina, N.I. Ilyina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Chernyak

Matlamat utama merawat pesakit dengan asma bronkial adalah untuk mencapai dan mengekalkan kawalan ke atas penyakit untuk masa yang lama. Rawatan harus bermula dengan penilaian kawalan asma semasa, dan jumlah terapi harus dikaji secara berkala untuk memastikan kawalan dicapai.

Rawatan asma bronkial (BA) termasuk:

1. Langkah penyingkiran bertujuan untuk mengurangkan atau menghapuskan pendedahan kepada alergen penyebab ().
2. Farmakoterapi.
3. Imunoterapi khusus alergen (ASIT).
4. Pendidikan pesakit.

FARMACOTHERAPY

Untuk rawatan asma pada kanak-kanak, ubat digunakan yang boleh dibahagikan kepada dua kumpulan besar:

1. Cara terapi asas (sokongan, anti-radang).
2. Ubat simptomatik.

Kepada ubat terapi asas kaitkan:

• ubat (PM) dengan kesan anti-radang dan / atau profilaksis (glukokortikosteroid (GCS), ubat antileukotriena, cromone, ubat anti-IgE);
• bronkodilator bertindak panjang (agonis β 2 bertindak lama, sediaan teofilin pelepasan perlahan).

Keberkesanan klinikal dan patogenetik terbesar ditunjukkan apabila menggunakan kortikosteroid sedutan (IGCS). Semua cara terapi anti-radang asas diambil setiap hari dan untuk masa yang lama. Prinsip penggunaan biasa ubat asas membolehkan anda mencapai kawalan ke atas penyakit ini. Perlu diingatkan bahawa di negara kita untuk terapi asas BA pada kanak-kanak menggunakan persediaan gabungan yang mengandungi ICS (dengan rehat 12 jam), hanya rejimen dos yang stabil telah didaftarkan. Skim lain untuk penggunaan ubat gabungan pada kanak-kanak tidak dibenarkan.

Kepada ubat simptomatik kaitkan:

• penyedutan β 2 -agonis bertindak pendek;
• ubat antikolinergik;
• sediaan teofilin pelepasan segera;
• oral β 2 -agonis bertindak pendek.

Ubat simptomatik juga dipanggil ubat kecemasan. Mereka harus digunakan untuk menghapuskan halangan bronkial dan gejala akut yang menyertainya (bersin, sesak dada, batuk). Rejimen penggunaan dadah ini dipanggil "atas permintaan".

LALUAN PENGHANTARAN DADAH

Dadah untuk rawatan asma ditadbir melalui pelbagai laluan: oral, parenteral dan penyedutan (yang terakhir adalah lebih baik). Apabila memilih peranti untuk penyedutan, kecekapan penghantaran ubat, kos/kecekapan, kemudahan penggunaan, dan umur pesakit diambil kira (Jadual 1). Tiga jenis peranti digunakan untuk penyedutan pada kanak-kanak: nebulizer, penyedut aerosol dos bermeter (MAI) dan penyedut serbuk kering.

Jadual 1. Cara penghantaran ubat dalam AD (keutamaan umur)

Bermakna	Disyorkan kumpulan umur	Komen
Penyedut aerosol dos bermeter (MAI)	> 5 tahun	Sukar untuk menyelaraskan momen penyedutan dan menekan injap tin (terutama untuk kanak-kanak). Kira-kira 80% daripada dos mendap di oropharynx, ia perlu untuk membilas mulut selepas setiap penyedutan untuk mengurangkan penyerapan sistemik.
ppm diaktifkan nafas	> 5 tahun	Penggunaan peranti penghantaran ini ditunjukkan untuk pesakit yang tidak dapat menyelaraskan momen penyedutan dan menekan injap PPI konvensional. Tidak boleh digunakan dengan mana-mana spacer sedia ada, kecuali "pengoptimum" untuk penyedut jenis ini
Penyedut serbuk (PI)	≥ 5 tahun	Dengan teknik penggunaan yang betul, keberkesanan penyedutan boleh lebih tinggi berbanding dengan penggunaan PDI. Bilas mulut anda selepas setiap penggunaan
pengatur jarak	> 4 tahun < 4 лет при permohonan topeng muka	Penggunaan spacer mengurangkan pemendapan ubat dalam orofarinks, membolehkan penggunaan PDI dengan kecekapan yang lebih tinggi, jika topeng (lengkap dengan spacer) tersedia, ia boleh digunakan pada kanak-kanak di bawah umur 4 tahun
Nebulizer	< 2 лет (pesakit mana-mana umur, yang tak boleh guna spacer atau pengatur jarak / muka topeng)	Kenderaan penghantaran ubat yang optimum untuk digunakan di unit khusus dan unit rawatan rapi, serta dalam penjagaan kecemasan, kerana ia memerlukan usaha yang paling sedikit daripada pesakit dan doktor

UBAT ANTI RADANG (ASAS).

I. Glukokortikosteroid yang disedut dan agen gabungan yang mengandungi glukokortikosteroid

Pada masa ini, kortikosteroid yang disedut adalah ubat yang paling berkesan untuk mengawal asma, oleh itu ia disyorkan untuk rawatan asma yang berterusan dari sebarang keterukan A. Pada kanak-kanak usia sekolah yang menghidap asma, terapi penyelenggaraan dengan kortikosteroid yang disedut dapat mengawal gejala asma, mengurangkan kekerapan serangan asma. pemburukan dan bilangan kemasukan ke hospital, dan meningkatkan kualiti hidup meningkatkan fungsi pernafasan, mengurangkan hiperreaktiviti bronkial dan mengurangkan bronkokonstriksi semasa senaman A. Penggunaan kortikosteroid yang disedut pada kanak-kanak prasekolah dengan asma membawa kepada peningkatan yang ketara secara klinikal dalam keadaan, termasuk pemarkahan batuk siang dan malam, semput dan sesak nafas, aktiviti fizikal, penggunaan ubat penyelamat; dan penggunaan sumber sistem kesihatan.

Pada kanak-kanak, ICS berikut digunakan: beclomethasone, fluticasone, budesonide. Dos ubat yang digunakan untuk terapi asas dibahagikan kepada rendah, sederhana dan tinggi. Mengambil ICS pada dos yang rendah adalah selamat; apabila menetapkan dos yang lebih tinggi, adalah perlu untuk mengetahui kemungkinan kesan sampingan. Dos yang sama yang dibentangkan dalam Jadual 2 dibangunkan secara empirik, oleh itu, apabila memilih dan menukar ICS, seseorang harus mengambil kira ciri-ciri individu pesakit (tindak balas terhadap terapi).

Jadual 2. Dos harian ICS yang sama

Dadah*	Elaun harian yang rendah dos (mcg)	Purata setiap hari dos (mcg)	Elaun harian yang tinggi dos (mcg)
Dos untuk kanak-kanak di bawah umur 12 tahun
beclomethasone dipropionate	100–200	> 200–400	> 400
Budesonide	100–200	> 200–400	> 400
Fluticasone	100–200	> 200–500	> 500
Dos untuk kanak-kanak berumur lebih dari 12 tahun
beclomethasone dipropionate	200–500	> 500–1000	> 1000–2000
Budesonide	200–400	> 400–800	> 800–1600
Fluticasone	100–250	> 250–500	> 500–1000

*Perbandingan ubat adalah berdasarkan data keberkesanan perbandingan.

Kortikosteroid yang disedut adalah sebahagian daripada ubat gabungan untuk rawatan asma. Ubat ini ialah Seretide (salmeterol + fluticasone propionate) dan Symbicort (formoterol + budesonide). Sebilangan besar kajian klinikal telah menunjukkan bahawa gabungan β 2-agonis bertindak panjang dan ICS dos rendah adalah lebih berkesan daripada meningkatkan dos yang terakhir. Terapi gabungan dengan salmeterol + fluticasone (dalam satu penyedut) menggalakkan kawalan asma yang lebih baik daripada agonis β 2 -adrenergik bertindak lama dan ICS dalam penyedut berasingan. Pada latar belakang terapi jangka panjang dengan salmeterol + fluticasone, hampir setiap pesakit kedua boleh mencapai kawalan lengkap asma (menurut kajian yang termasuk pesakit berumur 12 tahun ke atas). Terdapat juga peningkatan yang ketara dalam penunjuk keberkesanan terapi (PSV, FEV1, kekerapan pemburukan, kualiti hidup). Sekiranya penggunaan dos rendah kortikosteroid sedutan pada kanak-kanak tidak mencapai kawalan asma, pertukaran kepada terapi gabungan disyorkan, yang mungkin merupakan alternatif yang baik untuk meningkatkan dos kortikosteroid yang disedut. Ini ditunjukkan dalam kajian prospektif, multicenter, double-blind, rawak, kumpulan selari yang baru dalam tempoh 12 minggu membandingkan keberkesanan gabungan salmeterol + fluticasone (pada dos 50/100 µg 2 kali sehari) dan 2 kali ganda dos fluticasone propionate yang lebih tinggi (200 µg 2 kali sehari). kali sehari) dalam 303 kanak-kanak berumur 4-11 tahun dengan gejala asma yang berterusan, walaupun terapi sebelumnya dengan dos ICS yang rendah. Ternyata penggunaan biasa gabungan salmeterol + fluticasone (Seretide) menghalang gejala dan mencapai kawalan asma dengan berkesan sebagai dua kali ganda dos ICS. Rawatan dengan Seretide disertai dengan peningkatan yang lebih ketara dalam fungsi paru-paru dan pengurangan keperluan ubat untuk melegakan gejala asma, dengan toleransi yang baik: dalam kumpulan Seretide, peningkatan PSV pagi adalah 46% lebih tinggi, dan bilangan kanak-kanak dengan ketiadaan lengkap keperluan untuk "terapi penyelamat" adalah 53% lebih daripada dalam kumpulan fluticasone. Terapi menggunakan gabungan formoterol + budesonide sebagai sebahagian daripada penyedut tunggal memberikan kawalan yang lebih baik terhadap gejala asma berbanding dengan budesonide sahaja pada pesakit yang sebelum ini ICS tidak menyediakan kawalan simptom.

Kesan ICS terhadap pertumbuhan

Asma yang tidak terkawal atau teruk melambatkan tumbesaran kanak-kanak dan mengurangkan ketinggian keseluruhan. Tiada kajian terkawal jangka panjang menunjukkan sebarang kesan signifikan secara statistik atau klinikal terhadap pertumbuhan terapi ICG pada dos 100-200 mcg / hari. Nyahpecutan pertumbuhan linear adalah mungkin dengan pentadbiran jangka panjang mana-mana ICS dos tinggi. Walau bagaimanapun, kanak-kanak yang menghidap asma yang menerima ICS mencapai pertumbuhan normal, walaupun kadangkala lebih lewat daripada kanak-kanak lain.

Kesan ICS pada tisu tulang

Tiada kajian menunjukkan peningkatan ketara secara statistik dalam risiko patah tulang pada kanak-kanak yang menerima ICS.

Pengaruh ICS pada sistem hipotalamus-pituitari-adrenal

Terapi IGCS pada dos IGCS dan kandidiasis oral

Seriawan klinikal jarang berlaku dan mungkin dikaitkan dengan terapi antibiotik serentak, ICS dos tinggi dan kekerapan penyedutan yang tinggi. Penggunaan spacer dan membilas mulut mengurangkan kejadian kandidiasis.

Kesan sampingan yang lain

Terhadap latar belakang terapi anti-radang asas biasa, tidak ada peningkatan dalam risiko katarak dan batuk kering.

II. Antagonis reseptor leukotriene

Ubat antileukotriene (zafirlukast, montelukast) memberikan perlindungan separa terhadap bronkokonstriksi yang disebabkan oleh senaman selama beberapa jam selepas pentadbiran. Menambah antileukotriene kepada rawatan apabila glukokortikosteroid dos rendah tidak berkesan memberikan peningkatan klinikal yang sederhana, termasuk pengurangan ketara secara statistik dalam eksaserbasi. Terapi antileukotriene telah terbukti berkesan secara klinikal pada kanak-kanak berumur > 5 tahun dalam semua gred asma, tetapi agen ini secara amnya kurang berkesan daripada ICS dos rendah. Ubat anti-leukotrien boleh digunakan untuk meningkatkan terapi pada kanak-kanak dengan asma sederhana dalam kes-kes di mana penyakit ini tidak dikawal secukupnya dengan ICS dos rendah. Apabila menggunakan antagonis reseptor leukotriene sebagai monoterapi pada pesakit dengan BA yang teruk dan sederhana, peningkatan sederhana dalam fungsi paru-paru (pada kanak-kanak berumur 6 tahun ke atas) dan kawalan BA (pada kanak-kanak berumur 2 tahun ke atas) dicatatkan B . Zafirlukast adalah sederhana berkesan pada fungsi pernafasan pada kanak-kanak berumur 12 tahun ke atas dengan asma A sederhana hingga teruk.

III. Cromons

Nedocromil dan asid cromoglicic kurang berkesan berbanding kortikosteroid yang disedut berhubung dengan gejala klinikal, fungsi pernafasan, asma usaha fizikal, hiperreaktiviti saluran pernafasan. Terapi jangka panjang dengan asid cromoglicic dalam asma pada kanak-kanak tidak berbeza dengan ketara dalam keberkesanan daripada plasebo A. Nedocromil, diberikan sebelum bersenam, mengurangkan keterukan dan tempoh bronkokonstriksi yang disebabkan olehnya. Cromones dikontraindikasikan semasa eksaserbasi asma, apabila terapi intensif dengan bronkodilator bertindak cepat diperlukan. Peranan cromones dalam terapi asas asma pada kanak-kanak (terutama kanak-kanak prasekolah) adalah terhad kerana kekurangan bukti keberkesanannya. Meta-analisis yang dijalankan pada tahun 2000 tidak membenarkan membuat kesimpulan yang jelas tentang keberkesanan asid cromoglicic sebagai kaedah terapi asas untuk BA pada kanak-kanak B. Perlu diingat bahawa ubat-ubatan kumpulan ini tidak boleh digunakan untuk rawatan awal asma sederhana dan teruk. Penggunaan cromones sebagai terapi asas adalah mungkin pada pesakit dengan kawalan lengkap gejala asma. Cromones tidak boleh digabungkan dengan β 2-agonis bertindak panjang, kerana penggunaan ubat ini tanpa ICS meningkatkan risiko kematian akibat asma.

IV. Ubat anti-IgE

Ini adalah kelas ubat asas baru yang digunakan hari ini untuk meningkatkan kawalan asma atopik berterusan yang teruk. Omalizumab adalah ubat yang paling banyak dikaji, ubat pertama dan satu-satunya yang disyorkan untuk digunakan pada kanak-kanak berumur lebih dari 12 tahun. Kos rawatan yang tinggi dengan omalizumab, serta keperluan untuk lawatan bulanan ke doktor untuk suntikan ubat, adalah wajar pada pesakit yang memerlukan kemasukan ke hospital berulang, rawatan perubatan kecemasan, menggunakan dos tinggi penyedutan dan / atau kortikosteroid sistemik.

V. Metilxantin bertindak panjang

Teofilin adalah jauh lebih berkesan daripada plasebo dalam mengawal asma dan meningkatkan fungsi paru-paru, walaupun pada dos di bawah julat terapeutik yang biasa disyorkanA. Walau bagaimanapun, penggunaan teofilin untuk rawatan asma pada kanak-kanak adalah bermasalah kerana potensi kesan sampingan yang teruk, cepat (aritmia jantung, kematian) dan tertangguh (tingkah laku, pembelajaran). Dalam hubungan ini, penggunaan teofilin hanya boleh dilakukan di bawah kawalan farmakodinamik yang ketat.

VI. β 2 -agonis bertindak panjang yang disedut β 2 -agonis yang bertindak lama

Kumpulan ubat ini berkesan dalam mengekalkan kawalan BA (Rajah 1). Secara kekal, ia hanya digunakan dalam kombinasi dengan ICS dan hanya ditetapkan apabila dos awal standard ICS tidak mencapai kawalan asma. Kesan ubat ini berterusan selama 12 jam. Formoterol dalam bentuk penyedutan memberikan kesan terapeutiknya (kelonggaran otot licin bronkus) selepas 3 minit, kesan maksimum berkembang 30-60 minit selepas penyedutan. Salmeterol mula bertindak agak perlahan, kesan ketara diperhatikan 10-20 minit selepas penyedutan dos tunggal (50 mcg), dan kesan yang setanding dengan kesan selepas mengambil salbutamol berkembang selepas 30 minit. Oleh kerana permulaan tindakan yang perlahan, salmeterol tidak boleh digunakan untuk merawat gejala akut asma. Oleh kerana tindakan formoterol berkembang lebih cepat daripada tindakan salmeterol, ini membolehkan penggunaan formoterol bukan sahaja untuk pencegahan, tetapi juga untuk melegakan gejala asma. Walau bagaimanapun, menurut cadangan GINA 2006, agonis β 2 -adrenergik bertindak panjang hanya boleh digunakan pada pesakit yang telah menerima terapi penyelenggaraan tetap dengan ICS.

Rajah 1. Klasifikasi β 2 -agonis

Kanak-kanak bertolak ansur dengan rawatan dengan agonis β 2 -adrenergic bertindak panjang dengan baik, walaupun dengan penggunaan yang berpanjangan, dan kesan sampingannya adalah setanding dengan agonis β 2 -adrenergik bertindak pendek (jika digunakan atas permintaan). Ubat-ubatan kumpulan ini harus ditetapkan hanya bersamaan dengan terapi asas ICS, kerana monoterapi dengan β 2-agonis bertindak panjang tanpa ICS meningkatkan kemungkinan kematian pada pesakit! Disebabkan oleh data yang bercanggah tentang kesan ke atas keterukan asma, ubat ini bukanlah ubat pilihan untuk pesakit yang perlu menetapkan dua atau lebih ubat penyelenggaraan.

Oral β 2 -agonis adrenergik bertindak panjang

Persediaan dalam kumpulan ini termasuk bentuk dos salbutamol bertindak panjang. Ubat-ubatan ini boleh membantu mengawal gejala asma pada waktu malam. Ia boleh digunakan sebagai tambahan kepada kortikosteroid yang disedut jika dos standard yang terakhir tidak memberikan kawalan yang mencukupi terhadap gejala malam. Kesan sampingan yang mungkin termasuk rangsangan sistem kardiovaskular, kebimbangan dan gegaran. Di negara kita, ubat kumpulan ini jarang digunakan dalam pediatrik.

VII. Ubat antikolinergik

Antikolinergik yang disedut tidak disyorkan untuk kegunaan jangka panjang (terapi asas) pada kanak-kanak yang menghidap asma.

VIII. GCS sistemik

Walaupun fakta bahawa kortikosteroid sistemik berkesan terhadap asma, adalah perlu untuk mengambil kira perkembangan kejadian buruk semasa terapi jangka panjang, seperti kemurungan sistem hipotalamus-pituitari-adrenal, penambahan berat badan, diabetes steroid, katarak, hipertensi. , terencat pertumbuhan, imunosupresi, osteoporosis, gangguan mental. Memandangkan risiko kesan sampingan dengan penggunaan jangka panjang, kortikosteroid oral harus digunakan pada kanak-kanak yang menghidap asma hanya sekiranya berlaku eksaserbasi yang teruk, kedua-duanya terhadap latar belakang jangkitan virus, dan dalam ketiadaannya.

UBAT KECEMASAN

β 2 -agonis sedutan bertindak pantas (tindakan pendek β 2-agonis) adalah yang paling berkesan daripada bronkodilator sedia ada, ia adalah ubat pilihan untuk rawatan bronkospasme akut A (Rajah 1). Kumpulan ubat ini termasuk salbutamol, fenoterol dan terbutaline (Jadual 3).

Jadual 3. Ubat kecemasan untuk asma

Dadah	dos	Kesan sampingan	Komen
β 2 -agonis
Salbutamol (DAI)	1 dos - 100 mcg 1-2 penyedutan sehingga 4 kali sehari	takikardia, gegaran, sakit kepala, mudah marah	Disyorkan hanya dalam mod atas permintaan
Salbutamol (penyelesaian untuk terapi nebulizer)	2.5 mg/2.5 ml
Fenoterol (DAI)	1 dos - 100 mcg 1-2 penyedutan sehingga 4 kali sehari
Fenoterol (penyelesaian untuk terapi nebulizer)	1 mg/ml
Ubat antikolinergik
Ipratropium bromida (DAI) dari 4 tahun	1 dos - 20 mcg 2-3 penyedutan sehingga 4 kali sehari	kecil kekeringan dan tidak menyenangkan rasa dalam mulut	Terutamanya digunakan pada kanak-kanak sehingga 2 tahun
Ipratropium bromida (penyelesaian untuk terapi nebulizer)	250 mcg/ml
Ubat gabungan
Fenoterol + ipratropium bromida (DAI)	2 sedutan sehingga 4 kali sehari	takikardia, gegaran, sakit kepala, kerengsaan, sedikit kekeringan dan rasa tidak enak di dalam mulut	Kesan sampingan adalah ciri kesan yang ditunjukkan untuk setiap yang masuk dalam gabungan dana
Fenoterol + ipratropium bromida (penyelesaian untuk terapi nebulizer)	1–2 ml
Theophylline bertindak pendek
Eufillin dalam sebarang bentuk dos	150 mg > 3 tahun 12–24 mg/kg/hari	Loya muntah, sakit kepala, takikardia, pelanggaran kadar degupan jantung	Pada masa ini Penggunaan eufillina pada kanak-kanak untuk melegakan gejala BA tidak wajar

Antikolinergik mempunyai peranan yang terhad dalam rawatan asma pada kanak-kanak. Meta-analisis kajian ipratropium bromida dalam kombinasi dengan β 2-agonis dalam eksaserbasi asma menunjukkan bahawa penggunaan ubat antikolinergik disertai dengan peningkatan yang signifikan secara statistik (walaupun sederhana) dalam fungsi paru-paru dan pengurangan risiko kemasukan ke hospital.

MENCAPAI KAWALAN ASMA

Dalam perjalanan rawatan, penilaian berterusan dan pembetulan terapi perlu dijalankan berdasarkan perubahan dalam tahap kawalan asma. Seluruh kitaran terapi termasuk:

• penilaian tahap kawalan ke atas BA;
• rawatan yang bertujuan untuk mencapai kawalan;
• rawatan untuk mengekalkan kawalan.

Menilai tahap kawalan ke atas asma

Kawalan asma adalah konsep kompleks yang merangkumi gabungan penunjuk berikut:

• minimum atau tiada (≤ 2 episod seminggu) gejala asma pada siang hari;
• kekurangan sekatan dalam aktiviti harian dan aktiviti fizikal;
• ketiadaan gejala malam dan terjaga akibat asma;
• minimum atau tidak memerlukan (≤ 2 episod seminggu) untuk bronkodilator bertindak pendek;
• fungsi paru-paru normal atau hampir normal;
• tiada keterukan asma.

Menurut GINA 2006, terdapat tiga tahap kawalan asma: asma terkawal, terkawal separa dan tidak terkawal. Pada masa ini, beberapa alat telah dibangunkan untuk penilaian integral tahap kawalan ke atas asma. Salah satu alat ini ialah Ujian Kawalan Asma Kanak-kanak (Ujian Kawalan Asma Kanak-kanak) berumur 4-11 tahun, soal selidik yang disahkan yang membolehkan doktor dan pesakit (ibu bapa) menilai dengan cepat keterukan manifestasi asma dan keperluan untuk peningkatan dalam jumlah terapi. Ujian ini terdiri daripada 7 soalan, dengan soalan 1-4 untuk kanak-kanak (skala penilaian 4 mata: 0 hingga 3 mata) dan soalan 5-7 untuk ibu bapa (skala 6 mata: 0 hingga 5 mata). Keputusan ujian adalah jumlah markah untuk semua jawapan dalam mata (markah maksimum ialah 27 mata). Skor 20 atau lebih sepadan dengan asma terkawal, 19 atau kurang bermakna asma tidak dikawal dengan berkesan; pesakit dinasihatkan untuk mendapatkan bantuan doktor untuk menyemak semula pelan rawatan. Dalam kes ini, perlu juga bertanya kepada kanak-kanak dan ibu bapanya tentang persediaan untuk kegunaan harian bagi memastikan teknik penyedutan adalah betul dan rejimen rawatan diikuti. Ujian kawalan asma boleh dilakukan di www.astmatest.ru.

Rawatan untuk mengekalkan kawalan

Pilihan terapi perubatan bergantung pada tahap kawalan asma semasa dan terapi semasa pesakit. Jadi, jika terapi semasa tidak memberikan kawalan ke atas asma, adalah perlu untuk meningkatkan jumlah terapi (bergerak ke peringkat yang lebih tinggi) sehingga kawalan dicapai. Dalam kes mengekalkan kawalan ke atas BA selama 3 bulan atau lebih, adalah mungkin untuk mengurangkan jumlah terapi penyelenggaraan untuk mencapai jumlah minimum terapi dan dos ubat terendah yang mencukupi untuk mengekalkan kawalan. Jika kawalan separa asma dicapai, pertimbangan harus diberikan untuk meningkatkan jumlah terapi, dengan mengambil kira ketersediaan pendekatan rawatan yang lebih berkesan (iaitu, kemungkinan meningkatkan dos atau menambah ubat lain), keselamatan, kos, dan pesakit. kepuasan dengan tahap kawalan yang dicapai.

Kebanyakan ubat untuk rawatan AD mempunyai profil manfaat/risiko yang menggalakkan berbanding dengan ubat untuk rawatan penyakit kronik yang lain. Setiap peringkat termasuk pilihan rawatan yang boleh menjadi alternatif untuk pilihan terapi penyelenggaraan untuk asma, walaupun ia tidak sama dari segi keberkesanan. Jumlah terapi meningkat dari langkah 2 ke langkah 5; walaupun pada langkah 5 pilihan rawatan juga bergantung pada ketersediaan dan keselamatan ubat. Dalam majoriti pesakit dengan simptom asma berterusan yang belum pernah menerima terapi penyelenggaraan sebelum ini, rawatan harus dimulakan pada peringkat 2. Jika gejala asma pada pemeriksaan awal sangat ketara dan menunjukkan kekurangan kawalan, rawatan harus dimulakan pada peringkat 3 ( Jadual 4). Pesakit harus menggunakan bronkodilator bertindak pantas pada setiap peringkat terapi untuk memberikan kelegaan cepat gejala asma. Walau bagaimanapun, penggunaan ubat yang kerap untuk melegakan gejala adalah salah satu tanda asma yang tidak terkawal, menunjukkan keperluan untuk meningkatkan terapi penyelenggaraan. Oleh itu, mengurangkan atau menghapuskan keperluan untuk ubat kecemasan adalah matlamat penting rawatan dan kriteria untuk keberkesanan terapi.

Jadual 4 Kesesuaian langkah terapi dengan ciri klinikal AD

Peringkat terapi	Ciri-ciri klinikal pesakit
Peringkat 1	Simptom asma jangka pendek (sehingga beberapa jam) siang hari (batuk, semput, sesak nafas berlaku ≤ 2 kali seminggu atau lebih jarang gejala malam). Dalam tempoh interiktal, tiada manifestasi asma dan kebangkitan malam, fungsi paru-paru berada dalam had normal. PSV ≥ 80% daripada nilai yang dijangkakan
Peringkat 2	Gejala asma lebih kerap daripada 1 kali seminggu, tetapi kurang daripada 1 kali sehari. Eksaserbasi boleh mengganggu aktiviti pesakit dan tidur malam. Gejala malam lebih daripada 2 kali sebulan. Penunjuk fungsi pernafasan luaran dalam norma umur. Dalam tempoh interiktal, tidak ada manifestasi asma dan kebangkitan malam, toleransi senaman tidak berkurangan. PSV ≥ 80% daripada nilai yang dijangkakan
Langkah 3	Gejala asma berlaku setiap hari. Eksaserbasi mengganggu aktiviti fizikal kanak-kanak dan tidur malam. Gejala waktu malam lebih daripada sekali seminggu. Dalam tempoh interiktal, gejala episodik diperhatikan, perubahan dalam fungsi pernafasan luaran berterusan. Toleransi senaman mungkin dikurangkan. PSV 60–80% daripada nilai yang dijangkakan
Langkah 4	Kerap (beberapa kali seminggu atau setiap hari, beberapa kali sehari) berlakunya gejala asma, serangan asma malam yang kerap. Keterukan penyakit yang kerap (1 kali dalam 1-2 bulan). Had aktiviti fizikal dan pelanggaran teruk terhadap fungsi pernafasan luaran. Dalam tempoh remisi, manifestasi klinikal dan fungsional halangan bronkial berterusan. PSV ≤ 60% daripada nilai yang dijangkakan
Langkah 5	Simptom siang dan malam harian, beberapa kali sehari. Had aktiviti fizikal yang teruk. Disfungsi pulmonari yang teruk. Keterukan yang kerap (1 kali sebulan atau lebih). Dalam tempoh remisi, manifestasi klinikal dan fungsian halangan bronkial berterusan. PSV< 60% от должных значений

Peringkat 1, yang termasuk penggunaan ubat untuk melegakan gejala atas permintaan, hanya bertujuan untuk pesakit yang belum menerima terapi penyelenggaraan. Pesakit yang mengalami simptom yang lebih kerap atau simptom yang semakin teruk secara episod harus menerima terapi penyelenggaraan secara tetap (sebagai tambahan kepada ubat untuk melegakan simptom seperti yang diperlukan.

Langkah 2-5 termasuk gabungan ubat untuk melegakan simptom (seperti yang diperlukan) dengan terapi penyelenggaraan biasa. ICS dos rendah disyorkan sebagai terapi penyelenggaraan awal untuk asma pada pesakit pada sebarang umur pada peringkat 2. Ejen alternatif ialah antikolinergik yang disedut, β2-agonis oral bertindak pendek, atau teofilin bertindak pendek. Walau bagaimanapun, ubat-ubatan ini mempunyai permulaan tindakan yang lebih perlahan dan insiden kesan sampingan yang lebih tinggi.

Dalam langkah 3, adalah disyorkan untuk mentadbir gabungan ICS dos rendah dengan kombinasi tetap sedutan (β 2-agonis) bertindak panjang. Kerana kesan tambahan terapi kombinasi, dos ICS yang rendah biasanya mencukupi untuk pesakit ; peningkatan dalam dos ICS hanya diperlukan pada pesakit yang asmanya terkawal. Formoterol agonis β2 bertindak panjang, yang mempunyai permulaan tindakan yang cepat apabila digunakan sebagai monoterapi atau sebagai sebahagian daripada gabungan tetap dengan budesonide, mempunyai telah terbukti tidak kurang berkesan dalam melegakan manifestasi akut AD daripada agonis β 2 bertindak pendek. Walau bagaimanapun, monoterapi formoterol untuk melegakan simptom tidak disyorkan, dan ubat ini harus sentiasa digunakan hanya dengan ICS. Dalam semua kanak-kanak, dan terutamanya dalam kanak-kanak berumur 5 tahun dan lebih muda, terapi gabungan telah dikaji pada tahap yang lebih rendah, berbanding orang dewasa. Walau bagaimanapun, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa bahawa menambah β2-agonis bertindak panjang adalah lebih berkesan daripada meningkatkan dos ICS. Pilihan rawatan kedua ialah meningkatkan dos ICS kepada dos sederhana. Bagi pesakit dari mana-mana umur yang menerima dos sederhana atau tinggi ICS menggunakan PAI, penggunaan spacer disyorkan untuk meningkatkan penghantaran ubat ke saluran pernafasan, mengurangkan risiko kesan sampingan orofaringeal dan penyerapan sistemik ubat. Satu lagi pilihan rawatan alternatif dalam Langkah 3 ialah gabungan ICS dos rendah dengan antileukotriene. Dos rendah teofilin pelepasan berterusan boleh digunakan sebagai ganti antileukotriene. Pilihan rawatan ini belum dikaji pada kanak-kanak berumur 5 tahun ke bawah.

Pilihan ubat untuk langkah 4 bergantung pada preskripsi awal pada langkah 2 dan 3. Walau bagaimanapun, susunan ubat tambahan yang ditambah hendaklah berdasarkan bukti keberkesanan perbandingan daripada ujian klinikal. Pesakit yang belum mencapai kawalan asma pada peringkat 3 harus dirujuk (jika boleh) kepada pakar asma untuk menolak diagnosis alternatif dan/atau punca asma yang sukar dirawat. Pendekatan pilihan untuk rawatan pada langkah 4 ialah penggunaan gabungan kortikosteroid dalam dos sederhana atau tinggi dengan agonis β 2 sedutan yang bertindak lama. Penggunaan jangka panjang ICS dalam dos yang tinggi disertai dengan peningkatan risiko kesan sampingan.

Terapi langkah 5 diperlukan untuk pesakit yang tidak mencapai kesan rawatan terhadap latar belakang penggunaan dos tinggi glukokortikosteroid dalam kombinasi dengan β 2-agonis bertindak panjang dan ubat lain untuk terapi penyelenggaraan. Penambahan kortikosteroid oral kepada ubat penyelenggaraan lain boleh meningkatkan kesan rawatan, tetapi disertai dengan kejadian buruk yang teruk. Pesakit harus diberi amaran tentang risiko kesan sampingan; semua alternatif lain untuk terapi asma juga perlu dipertimbangkan.

Skim untuk mengurangkan jumlah terapi asas untuk BA

Jika kawalan BA dicapai pada latar belakang terapi asas dengan gabungan ICS dan β 2-agonis bertindak panjang dan dikekalkan selama sekurang-kurangnya 3 bulan, pengurangan beransur-ansur dalam jumlahnya boleh dimulakan: mengurangkan dos ICS dengan tidak lebih daripada 50% dalam tempoh 3 bulan sambil meneruskan terapi dengan agonis bertindak panjang β 2. Jika kawalan lengkap dikekalkan semasa terapi dengan dos rendah ICS dan β 2-agonis bertindak panjang 2 kali sehari, yang terakhir harus dibatalkan dan terapi ICSB harus diteruskan. Mencapai kawalan terhadap latar belakang penggunaan cromones tidak memerlukan pengurangan dos mereka.

Satu lagi skim untuk mengurangkan jumlah terapi asas pada pesakit yang menerima kortikosteroid sedutan dan agonis β 2 bertindak panjang dan melibatkan pemansuhan yang terakhir pada peringkat pertama sambil meneruskan monoterapi dengan kortikosteroid sedutan pada dos yang sama seperti yang terkandung dalam kombinasi tetap. . Selepas itu, kurangkan dos ICS secara beransur-ansur tidak lebih daripada 50% dalam tempoh 3 bulan, sambil mengekalkan kawalan penuh ke atas BA. Monoterapi dengan β 2 -agonis bertindak panjang tanpa ICS tidak boleh diterima, kerana ia mungkin disertai dengan peningkatan risiko kematian pada pesakit asma. Pemberhentian terapi penyelenggaraan adalah mungkin jika kawalan lengkap asma dikekalkan dengan penggunaan dos minimum ubat anti-radang, ketiadaan gejala berulang dalam tempoh satu tahun D .

Apabila mengurangkan jumlah terapi anti-radang, spektrum sensitiviti pesakit kepada alergen harus diambil kira. Sebagai contoh, sebelum musim berbunga pada pesakit dengan asma dan pemekaan debunga, adalah mustahil untuk mengurangkan dos agen asas yang digunakan, sebaliknya, jumlah terapi anti-radang untuk tempoh ini harus ditingkatkan!

Meningkatkan jumlah terapi asas sebagai tindak balas kepada kehilangan kawalan asma

Jumlah terapi perlu ditingkatkan sekiranya kehilangan kawalan ke atas BA (peningkatan kekerapan dan keterukan gejala BA, keperluan untuk penyedutan β 2-agonis selama 1-2 hari, penurunan dalam pengukuran aliran puncak atau kemerosotan dalam bersenam toleransi). Jumlah terapi BA diselaraskan sepanjang tahun mengikut spektrum pemekaan alergen yang berakibat ketara. Gabungan bronkodilator (β 2 -agonis, antikolinergik, metilxanthines) dan kortikosteroid digunakan untuk melegakan halangan bronkial akut pada pesakit dengan BA. Keutamaan harus diberikan kepada bentuk penghantaran yang disedut, yang membolehkan untuk mencapai kesan yang cepat dengan kesan keseluruhan yang minimum pada tubuh kanak-kanak.

Cadangan yang tersedia untuk pengurangan dos pelbagai ubat asas mungkin mempunyai tahap bukti yang agak tinggi (terutamanya B), tetapi berdasarkan data daripada kajian yang menilai hanya penunjuk klinikal (gejala, FEV1) dan tidak menentukan kesan pengurangan volum. terapi pada aktiviti keradangan dan perubahan struktur.dengan asma. Oleh itu, cadangan untuk mengurangkan jumlah terapi memerlukan penyelidikan lanjut yang bertujuan untuk menilai proses yang mendasari penyakit, dan bukan hanya manifestasi klinikal.

LATIHAN PESAKIT

Pendidikan adalah bahagian yang diperlukan dalam program rawatan komprehensif untuk kanak-kanak dengan AD, dan melibatkan penubuhan perkongsian antara pesakit, keluarganya dan profesional penjagaan kesihatan.

Objektif program pendidikan:

• memaklumkan tentang keperluan untuk langkah penghapusan;
• latihan dalam teknik menggunakan dadah;
• memaklumkan tentang asas farmakoterapi;
• latihan dalam memantau gejala penyakit, pengukuran aliran puncak (pada kanak-kanak berumur lebih dari 5 tahun), menyimpan diari kawalan diri;
• merangka pelan tindakan individu sekiranya berlaku keterukan.

RAMALAN

Pada kanak-kanak dengan episod berdehit berulang yang dikaitkan dengan SARS, tanpa tanda-tanda penyakit atopi dan atopik dalam sejarah keluarga, gejala asma biasanya hilang pada usia prasekolah dan tidak berkembang lebih lanjut, walaupun perubahan minimum dalam fungsi paru-paru dan hiperreaktiviti bronkial mungkin berterusan. Jika berdehit berlaku pada usia awal (sebelum 2 tahun) tanpa ketiadaan manifestasi lain atopi keluarga, kemungkinan gejala akan berterusan sehingga kehidupan kemudian adalah rendah. Pada kanak-kanak kecil dengan episod berdehit yang kerap, sejarah keluarga asma, dan manifestasi atopi, risiko mendapat asma pada usia 6 tahun meningkat dengan ketara. Jantina lelaki adalah faktor risiko AD dalam tempoh prapubertal, tetapi terdapat kebarangkalian tinggi bahawa penyakit itu akan hilang apabila dewasa. Jantina wanita adalah faktor risiko untuk kegigihan asma pada masa dewasa.

Lyudmila Alexandrovna Goryachkina, Ketua Jabatan Alahan, Institusi Pendidikan Negeri DPO "Akademi Perubatan Pendidikan Pasca Siswazah Rusia" Roszdrav, Profesor, Dr. Sains

Natalya Ivanovna Ilyina, Ketua Pakar Perubatan Pusat Saintifik Negeri Persekutuan Rusia "Institut Imunologi" FMBA, Profesor, Dr. med. Sains, Doktor Kehormat Persekutuan Rusia

Leila Seymurovna Namazova, Pengarah Institut Penyelidikan Pediatrik Pencegahan dan Rawatan Pemulihan Pusat Saintifik untuk Kesihatan Kanak-kanak Akademi Sains Perubatan Rusia, Ketua Jabatan Alahan dan Imunologi Klinikal Institusi Pendidikan Persekutuan Pediatrik Institusi Pendidikan Tinggi Negeri Pendidikan Profesional "Akademi Perubatan Moscow dinamakan sempena I.I. MEREKA. Sechenov” daripada Roszdrav, ahli Jawatankuasa Eksekutif Kesatuan Pediatrik Rusia dan Persatuan Pediatrik Eropah, Profesor, Dr. med. Sci., ketua editor jurnal "Farmakologi Pediatrik"

Lyudmila Mikhailovna Ogorodova, Naib Rektor Penyelidikan dan Latihan Lepasan Ijazah, Ketua Jabatan Fakulti Pediatrik dengan Kursus Penyakit Kanak-Kanak Fakulti Perubatan Akademi Perubatan Negeri Siberia Roszdrav, Ahli Koresponden Akademi Sains Perubatan Rusia, Dr. med. sains, profesor

Irina Valentinovna Sidorenko, Ketua Alahan Jawatankuasa Kesihatan Moscow, Profesor Madya, Ph.D. sayang. Sains

Galina Ivanovna Smirnova, Profesor, Jabatan Pediatrik, Akademi Perubatan Moscow dinamakan sempena V.I. MEREKA. Sechenov» Roszdrav, Dr. med. Sains

Boris Anatolievich Chernyak, Ketua Jabatan Alahan dan Pulmonologi, Institut Pendidikan Perubatan Pasca Siswazah Irkutsk, Roszdrav

Untuk petikan: Sutochnikova O.A. GLUCOCORTICOSTEROIDS PENYEDUT ADALAH UBAT ANTI RADANG YANG PALING BERKESAN DAN SELAMAT UNTUK RAWATAN ASMA // SM. 1997. No. 17. S. 5

Borang semakan menyediakan analisis kortikosteroid yang disedut, ubat anti-radang yang paling berkesan untuk rawatan asma bronkial.

Mekanisme tindakan terapeutik dan kemungkinan komplikasi tempatan ditunjukkan bergantung pada dos, gabungan ubat dan kaedah pentadbirannya.

Kertas itu menganalisis glikokortikosteroid yang disedut, ubat antiradang yang paling berkesan dalam rawatan asma, menunjukkan mekanisme tindakan terapeutik dan kemungkinan komplikasi tempatan akibat dos, gabungan ubat dan laluan pentadbirannya.

O. A. Sutochnikova
Institut Penyelidikan Pulmonologi, Kementerian Kesihatan Persekutuan Rusia, Moscow
O. A. Sutochnikova
Institut Penyelidikan Pulmonologi, Kementerian Kesihatan Persekutuan Rusia, Moscow

pengenalan

Asma bronkial (BA) kini merupakan salah satu penyakit manusia yang paling biasa. Kajian epidemiologi dalam dua puluh lima tahun yang lalu menunjukkan bahawa kejadian asma telah mencapai tahap 5% di kalangan populasi dewasa, dan di kalangan kanak-kanak - 10%, mewakili masalah sosial, epidemiologi dan perubatan yang serius, menarik perhatian masyarakat perubatan. . Konsensus antarabangsa (1995) merumuskan definisi kerja asma berdasarkan perubahan patologi dan gangguan fungsi akibat keradangan saluran pernafasan.
Matlamat utama rawatan untuk asma adalah untuk meningkatkan kualiti hidup pesakit dengan mencegah eksaserbasi, memastikan fungsi paru-paru normal, mengekalkan tahap normal aktiviti fizikal, dan menghapuskan kesan sampingan ubat-ubatan yang digunakan dalam rawatan (National Heart, Lung & Blood Institute). , Institut Kesihatan Kebangsaan. Laporan Konsensus Antarabangsa mengenai diagnosis dan pengurusan asma // Eur Respir J. - 1992). Berdasarkan peranan utama keradangan dalam patogenesis AD, rawatan melibatkan penggunaan ubat anti-radang, yang paling berkesan adalah kortikosteroid, yang mengurangkan kebolehtelapan vaskular, mencegah pembengkakan dinding bronkial, mengurangkan pembebasan sel-sel efektor radang. ke dalam ruang bronchoalveolar dan menyekat pengeluaran mediator inflamasi daripada sel effector (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
Kembali pada akhir 1940-an, doktor mula menggunakan kortikosteroid sistemik untuk rawatan asma (Carryer et al., 1950; Gelfand ML, 1951), yang memainkan peranan penting dalam rawatan penyakit ini. Mekanisme tindakan kortikosteroid adalah disebabkan oleh keupayaan mereka untuk mengikat reseptor glukokortikoid tertentu dalam sitoplasma sel. Walau bagaimanapun, penggunaan jangka panjang kortikosteroid sistemik membawa kepada kesan sistemik yang tidak diingini: Sindrom Itsenko-Cushing, diabetes steroid dan osteoporosis, hipertensi arteri, ulser perut dan usus yang disebabkan oleh ubat, jangkitan oportunistik yang kerap berlaku, miopati, yang mengehadkan penggunaan klinikalnya.
Farmakokinetik kortikosteroid yang disedut

Indeks	Dadah
	triamcinolone acetonide	beclomethasone dipropionate	flunisolida	budesonide	flutikason propionat
1/2 tempoh tinggal dalam plasma, h
Isipadu pengedaran, l/kg
Kelegaan plasma, l/kg
Aktiviti selepas laluan pertama melalui hati, %
Aktiviti anti-radang tempatan, unit
kesusasteraan	I. M. Kakhanovsky, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	I. M. Kakhanovsky, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

Kortikosteroid beredar dalam darah dalam keadaan bebas dan terikat. Kortikosteroid mengikat albumin plasma dan transkortin. Hanya kortikosteroid bebas yang aktif secara biologi. Mengenai jumlah kortikosteroid percuma, i.e. Hormon aktif metabolik yang memasuki sel dipengaruhi oleh 3 faktor:

• tahap pengikatan kepada protein plasma;
• kadar metabolisme mereka;
• keupayaan kortikosteroid untuk mengikat reseptor intrasel tertentu (Muller et al., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Kortikosteroid sistemik mempunyai separuh hayat yang panjang, yang meningkatkan tempoh tindakan biologinya. Hanya 60% daripada kortikosteroid sistemik mengikat protein plasma, dan 40% beredar dengan bebas. Di samping itu, dengan kekurangan protein atau penggunaan dos tinggi kortikosteroid sistemik, bahagian kortikosteroid yang bebas dan aktif secara biologi dalam darah meningkat. Ini menyumbang kepada perkembangan kesan sampingan sistemik yang disenaraikan di atas (Shimbach et al., 1988). Sukar untuk mengasingkan kesan anti-asma positif daripada kesan sistemik steroid tablet yang tidak diingini, dan asma adalah penyakit saluran pernafasan, sehubungan dengan ini, adalah dicadangkan bahawa kortikosteroid topikal boleh digunakan.

Kesan anti-radang kortikosteroid yang disedut

Pada akhir 60-an, aerosol hidrokortison dan prednisolon larut air telah dicipta. Walau bagaimanapun, percubaan untuk merawat asma dengan ubat-ubatan ini terbukti tidak berkesan (Brokbank et al., 1956; Langlands et al., 1960) kerana fakta bahawa mereka mempunyai anti-asma yang rendah dan kesan sistemik yang tinggi, yang boleh dibandingkan dengan kesannya. kortikosteroid tablet. Pada awal 1970-an, sekumpulan kortikosteroid larut lemak untuk kegunaan topikal oleh aerosol telah disintesis, yang, tidak seperti larut air, mempunyai aktiviti anti-radang tempatan yang tinggi, dicirikan oleh kesan sistemik yang rendah atau ketiadaannya dalam terapi. penumpuan. Keberkesanan klinikal bentuk ubat ini telah ditunjukkan dalam beberapa kajian eksperimen (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Yang paling ketara dalam tindakan anti-radang tempatan kortikosteroid yang disedut ialah (Borson et al., 1991; Cox et al., 1991; Venge et al., 1992):

• perencatan sintesis atau penurunan pelepasan mediator keradangan yang bergantung kepada IgE daripada leukosit;
• mengurangkan survival eosinofil dan pembentukan koloni granulosit dan makrofaj;
• peningkatan aktiviti endopeptidase neutral - enzim yang memusnahkan mediator keradangan;
• penindasan sitotoksisiti yang dimediasi oleh monosit, protein kationik eosinofilik dan penurunan kandungannya dalam ruang bronchoalveolar;
• penurunan kebolehtelapan epitelium saluran pernafasan dan eksudasi plasma melalui penghalang endothelial-epithelial;
• pengurangan hiperreaktiviti bronkial;
• perencatan rangsangan M-kolinergik dengan mengurangkan jumlah dan keberkesanan cGMP.

Kesan anti-radang kortikosteroid yang disedut dikaitkan dengan kesan pada membran biologi dan penurunan kebolehtelapan kapilari. Kortikosteroid yang disedut menstabilkan membran lisosom, yang mengehadkan pembebasan pelbagai enzim proteolitik di luar lisosom dan menghalang proses yang merosakkan di dinding pokok bronkial. Mereka menghalang percambahan fibroblas dan mengurangkan sintesis kolagen, yang mengurangkan kadar perkembangan proses sklerotik dalam dinding bronkial (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992), menghalang pembentukan antibodi dan imun. kompleks, mengurangkan sensitiviti tisu effector kepada tindak balas alahan, menggalakkan ciliogenesis bronkial dan pembaikan epitelium bronkial yang rosak (Laitinen et al., 1991a,b), mengurangkan hiperreaktiviti bronkial tidak spesifik (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994) .
Pentadbiran penyedutan kortikosteroid dengan cepat mewujudkan kepekatan tinggi ubat secara langsung dalam pokok trakeobronkial dan mengelakkan perkembangan kesan sampingan sistemik (Agertoft et al., 1993). Penggunaan ubat ini pada pesakit yang bergantung kepada kortikosteroid sistemik mengurangkan keperluan untuk pengambilan berterusan mereka. Telah ditetapkan bahawa kortikosteroid yang disedut tidak mempunyai kesan sampingan pada pembersihan mukosiliari (Dechatean et al., 1986). Rawatan jangka panjang dengan kortikosteroid yang disedut dalam dos sederhana dan pertengahan (sehingga 1.6 mg / hari) bukan sahaja tidak membawa kepada kerosakan yang boleh dilihat secara morfologi pada epitelium dan tisu penghubung dinding bronkial, yang disahkan pada tahap mikroskopik cahaya dan elektron, tetapi juga menggalakkan ciliogenesis bronkial dan pemulihan epitelium yang rosak (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). Dalam kajian eksperimen, apabila menganalisis bronkobiopsi pada pesakit yang menerima kortikosteroid yang disedut, didapati bahawa nisbah goblet dan sel bersilia meningkat ke tahap yang sama seperti yang diperhatikan dalam sukarelawan yang sihat (Laitinen, 1994), dan apabila menganalisis sitogram cecair bronchoalveolar, kehilangan sel-sel radang tertentu diperhatikan - eosinofil (Janson-Bjerklie, 1993).

Tindakan sistemik kortikosteroid

Glukokortikoid menjejaskan sistem hypothalamic-pituitari-adrenal. Apabila terdedah kepada hipotalamus, pengeluaran dan pembebasan faktor pelepas kortikotropin berkurangan, pengeluaran dan pelepasan hormon adrenokortikotropik (ACTH) oleh kelenjar pituitari berkurangan, dan, akibatnya, pengeluaran kortisol oleh kelenjar adrenal berkurangan (Taylor). et al., 1988).
Rawatan jangka panjang dengan kortikosteroid sistemik cenderung untuk menekan fungsi sistem hipotalamus-pituitari-adrenal. Terdapat perbezaan individu yang ketara dalam tindak balas pituitari terhadap faktor pelepasan kortikotropin, manakala dos prednisolon yang diterima setiap hari tidak menjelaskan perbezaan ini (Schurmeyer et al., 1985). Kepentingan hipofungsi adrenokortikal yang berterusan pada pesakit yang bergantung kepada kortikosteroid sistemik tidak boleh dipandang remeh (Yu. S. Landyshev et al., 1994), kerana episod asma teruk akut yang berkembang dengan latar belakang sedemikian boleh membawa maut.
Yang sangat menarik ialah tahap penindasan hipotalamus-pituitari-adrenal dengan penggunaan kortikosteroid yang disedut (Broide 1995; Jennings et al., 1990; 1991). Kortikosteroid yang disedut mempunyai kesan sistemik yang sederhana disebabkan oleh bahagian ubat yang diserap dalam bronkus, ditelan dan diserap dalam usus (Bisgard, et al., 1991; Prahl, 1991). Ini disebabkan oleh fakta bahawa kortikosteroid yang disedut mempunyai separuh hayat yang pendek, dengan cepat biotransformed dalam hati selepas penyerapan sistemik, yang dengan ketara mengurangkan masa tindakan biologi mereka. Apabila menggunakan dos tinggi kortikosteroid yang disedut (1.6-1.8 mg/hari) atau gabungannya dengan kortikosteroid sistemik, terdapat risiko kejadian buruk sistemik (Selroos et al., 1991). Kesan kortikosteroid yang disedut pada sistem hypothalamic-pituitari-adrenal pada pesakit yang tidak pernah mengambilnya sebelum ini adalah jauh lebih rendah daripada pesakit yang telah menggunakan kortikosteroid yang disedut sebelum ini (Toogood et al., 1992). Kekerapan dan keterukan penindasan meningkat dengan penggunaan dos tinggi kortikosteroid sedutan pada pesakit yang menerima kedua-dua terapi kortikosteroid sistemik dan sedutan, dan apabila terapi jangka panjang dengan kortikosteroid sistemik digantikan dengan kortikosteroid sedutan dos tinggi (Brown et al., 1991). Wong et al., 1992). Penindasan sedia ada sistem hipotalamus-pituitari-adrenal boleh dipulihkan, tetapi proses ini boleh ditangguhkan sehingga tiga tahun atau lebih. Kesan sampingan sistemik kortikosteroid yang disedut termasuk eosinopenia separa (Chaplin et al., 1980; Evans et al., 1991; 1993). Perkembangan osteoporosis, terencat pertumbuhan, dan pembentukan katarak dengan kortikosteroid yang disedut terus diperdebatkan (Nadasaka, 1994; Wolthers et al., 1992). Walau bagaimanapun, kemungkinan komplikasi ini dikaitkan dengan penggunaan ubat-ubatan ini dalam dos yang tinggi (1.2 - 2.4 mg / hari) untuk tempoh yang lama (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood et al., 1988; 1991. ; 1992). Sebaliknya, terencat pertumbuhan pada sesetengah kanak-kanak yang menghidap asma dan menerima kortikosteroid yang disedut lebih kerap dikaitkan dengan gangguan dalam akil baligh, tetapi tidak bergantung kepada kesan terapi steroid yang disedut (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al., 1981; Wolthers et al. ., 1991). Adalah diakui bahawa dos besar kortikosteroid yang disedut mampu melepasi halangan plasenta, menyebabkan kesan teratogenik dan fetotoksik. Walau bagaimanapun, penggunaan klinikal dos terapeutik rendah dan sederhana ubat-ubatan ini oleh wanita hamil dengan asma bronkial tidak dicerminkan dalam peningkatan dalam kejadian anomali kongenital pada bayi baru lahir (Fitzsimons et al., 1986).
Dalam pesakit imunokompeten, kekerapan, keterukan, dan tempoh jangkitan virus atau bakteria tidak meningkat dengan terapi kortikosteroid yang disedut (Frank et al., 1985). Walau bagaimanapun, disebabkan oleh risiko jangkitan oportunistik pada pesakit imunokompromi, kortikosteroid yang disedut harus digunakan dengan sangat berhati-hati. Apabila asma dirawat dengan ubat yang disedut digabungkan dengan batuk kering aktif, terapi anti-tuberkulosis tambahan biasanya tidak diperlukan (Horton et al., 1977; Schatz et al., 1976).

Kesan sampingan tempatan kortikosteroid yang disedut

Komplikasi tempatan terapi kortikosteroid yang disedut termasuk kandidiasis dan dysphonia (Toogood et al., 1980). Komplikasi ini telah terbukti bergantung kepada dos harian ubat (Toogood et al., 1977; 1980). Pertumbuhan kulat seperti yis genus Candida dalam rongga mulut dan pharynx adalah hasil daripada kesan perencatan kortikosteroid yang disedut pada fungsi perlindungan neutrofil, makrofaj dan T-limfosit pada permukaan mukosanya (Toogood et al., 1984). ). Disfonia dengan penggunaan kortikosteroid yang disedut telah dikaitkan dengan diskinesia otot yang mengawal ketegangan pita suara (Williams et al., 1983). Kerengsaan bukan spesifik pita suara oleh propelan - freon, yang terkandung dalam penyedut aerosol berdos bermeter sebagai gas propelan, juga boleh menyebabkan disfonia. Disfonia yang paling kerap dan teruk diperhatikan pada pesakit yang, mengikut sifat aktiviti mereka, mempunyai beban pada pita suara - imam, penghantar, guru, jurulatih, dan lain-lain (Toogood et al., 1980).

Kortikosteroid penyedutan moden

Pada masa ini, ubat utama dalam kumpulan kortikosteroid yang disedut termasuk yang berikut: beclomethasone dipropionate, betamethasone valerate, budesonide, triamcinolone acetonide, flunisolide dan fluticasone propionate, yang digunakan secara meluas dalam amalan pulmonologi dunia dan mempunyai kecekapan tinggi (Harding, 1990; Svendsen , 1990; Toogood dan et al., 1992). Walau bagaimanapun, mereka berbeza dalam nisbah aktiviti anti-radang tempatan dan tindakan sistemik, seperti yang dibuktikan oleh penunjuk seperti indeks terapeutik. Daripada semua kortikosteroid yang disedut, budesonide mempunyai indeks terapeutik yang paling baik (Dahl et al. 1994; Johansson et al. 1982; Phillips 1990) kerana pertalian reseptor glukokortikoid yang tinggi dan metabolisme dipercepatkan selepas penyerapan sistemik dalam paru-paru dan usus (Anderson et al. ., 1984; Brattsand et al. 1982; Chaplin et al., 1980; Clissold et al., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt et al., 1982).
Untuk kortikosteroid yang disedut (bentuk aerosol), didapati 10% daripada ubat memasuki paru-paru, dan 70% kekal dalam rongga mulut dan bronkus besar (IM Kakhanovsky et al., 1995; Dahl et al., 1994). Pesakit mempunyai sensitiviti yang berbeza terhadap kortikosteroid yang disedut (N. R. Paleev et al., 1994; Bogaska, 1994). Kanak-kanak diketahui memetabolismekan dadah lebih cepat daripada orang dewasa (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz et al., 1982). Farmakokinetik ubat utama kumpulan kortikosteroid yang disedut dibentangkan dalam jadual.

Isu dos dan gabungan ubat

Kortikosteroid yang disedut dan sistemik menunjukkan kesan kumulatif apabila digunakan bersama (Toogood et al., 1978; Wya et al., 1978), tetapi aktiviti kortikosteroid sistemik rawatan gabungan (kortikosteroid tersedut + sistemik) adalah beberapa kali lebih rendah daripada prednisolon yang digunakan. dalam dos harian yang diperlukan untuk mencapai kawalan yang setara dengan gejala asma.
Keterukan asma telah ditunjukkan berkorelasi dengan sensitiviti kepada kortikosteroid yang disedut (Toogood et al., 1985). Inhaler dos rendah adalah berkesan dan boleh dipercayai pada pesakit asma ringan, dalam tempoh penyakit yang singkat, dan pada kebanyakan pesakit dengan asma kronik sederhana teruk (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Peningkatan dos adalah perlu untuk mencapai kawalan cepat gejala asma (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Teruskan rawatan, jika perlu, dengan dos tinggi kortikosteroid yang disedut sehingga normalisasi atau peningkatan fungsi pernafasan (Selroos et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), yang membolehkan sesetengah pesakit berhenti mengambil kortikosteroid sistemik atau mengurangkan dos mereka (Tarlo et al., 1988). Apabila terdapat keperluan klinikal untuk penggunaan gabungan kortikosteroid yang disedut dan sistemik, dos setiap ubat harus dipilih sebagai berkesan minimum untuk mencapai kesan gejala maksimum (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood et al., 1978). Pada pesakit dengan asma teruk yang bergantung kepada kortikosteroid sistemik, serta pada sesetengah pesakit dengan asma kronik yang sederhana teruk, jika tiada kesan penggunaan ubat penyedutan dos rendah atau sederhana, adalah perlu untuk menggunakan dos tinggi mereka. - sehingga 1.6 - 1.8 mg / hari. Dalam pesakit sedemikian, kombinasi mereka dengan kortikosteroid sistemik adalah wajar. Walau bagaimanapun, dos tinggi kortikosteroid yang disedut meningkatkan risiko komplikasi orofarinks dan penurunan kortisol plasma pagi (Toogood et al., 1977). Untuk memilih dos dan rejimen yang optimum untuk mengambil ubat yang disedut, penunjuk fungsi pernafasan luaran, pemantauan harian aliran puncak harus digunakan. Untuk penyelenggaraan jangka panjang remisi penyakit, dos kortikosteroid yang disedut adalah antara 0.2 hingga 1.8 mg sehari. Disebabkan fakta bahawa apabila menggunakan dos rendah tidak ada kesan sistemik, pentadbiran profilaksis dos sedemikian pada peringkat awal AD adalah wajar, yang memungkinkan untuk melambatkan perkembangan penyakit (Haahtela et al., 1994; Van Essen -Zandvliet, 1994). Pada pesakit dengan asma ringan, penurunan hiperreaktiviti bronkial dan penstabilan penyakit ini dicapai dalam tempoh 3 bulan selepas mengambil kortikosteroid yang disedut (IM Kakhanovsky et al., 1995).
Pesakit asma sederhana yang dirawat dengan beclomethasone dipropionate dan budesonide memerlukan purata rawatan selama 9 bulan untuk mencapai pengurangan ketara dalam hiperresponsif saluran pernafasan (Woolcoch et al., 1988). Dalam kes yang jarang berlaku, penurunan seperti itu dicapai hanya selepas 15 bulan rawatan. Dengan penarikan mendadak kortikosteroid yang disedut pada pesakit dengan asma sederhana yang dirawat dengan dos rendah ubat yang disedut, 50% kes berulang selepas 10 hari dan 100% selepas 50 hari (Toogood et al., 1990). Sebaliknya, penggunaan jangka panjang dan tetap kortikosteroid yang disedut meningkatkan tempoh remisi penyakit kepada 10 tahun atau lebih (Boe et al., 1989).

Laluan pentadbiran kortikosteroid yang disedut

Kelemahan kortikosteroid yang disedut adalah kaedah pentadbiran dadah, yang memerlukan latihan pesakit khas. Keberkesanan ubat penyedutan dikaitkan dengan pengekalan zarah aktifnya dalam saluran pernafasan. Walau bagaimanapun, pengekalan ubat sedemikian dalam dos yang mencukupi selalunya sukar disebabkan oleh pelanggaran teknik penyedutan. Ramai pesakit menggunakan penyedut aerosol secara tidak betul, dan teknik penyedutan yang lemah adalah faktor utama dalam prestasinya yang sangat buruk (Crompton, 1982). Spacer dan muncung serupa untuk penyedut aerosol menghapuskan masalah penyegerakan penyedutan dan pelepasan dos, mengurangkan pengekalan ubat dalam laring, meningkatkan penghantaran ke paru-paru (Newman et al., 1984), mengurangkan kejadian dan keterukan kandidiasis oropharyngeal (Toogood et al., 1981; 1984), penindasan hypothalamic-pituitari-adrenal (Prachl et al., 1987), meningkatkan keberkesanan anti-radang. Penggunaan spacer disyorkan apabila antibiotik atau kortikosteroid sistemik tambahan diperlukan secara klinikal (Moren, 1978). Walau bagaimanapun, masih belum mungkin untuk mengecualikan sepenuhnya kesan sampingan tempatan dalam bentuk kandidiasis oropharyngeal, dysphonia, dan batuk sporadis. Untuk menghapuskannya, mod suara yang menjimatkan, pengurangan dos harian kortikosteroid adalah disyorkan (Moren, 1978).
Penahan nafas yang lebih lama selepas inspirasi boleh mengurangkan pemendapan ubat semasa menghembus nafas dalam orofarinks (Newman et al., 1982). Membilas mulut dan tekak serta-merta selepas penyedutan ubat mengurangkan penyerapan tempatan ke tahap minimum. Pemerhatian telah menunjukkan bahawa selang 12 jam antara penyedutan kortikosteroid adalah mencukupi untuk memulihkan sementara fungsi perlindungan normal neutrofil, makrofaj dan T-limfosit pada permukaan mukosa mulut. Dalam kajian dengan beclomethasone dipropionate dan budesonide, membahagikan dos harian kepada dua dos telah ditunjukkan untuk menghalang perkembangan koloni Candida dalam orofarinks dan menghapuskan seriawan (Toogood et al., 1984). Batuk paroksismal atau bronkospasme, yang boleh disebabkan oleh penyedutan aerosol, pada pesakit dikaitkan dengan kesan merengsa propelan dan pengekalan zarah ubat dalam saluran pernafasan, teknik penyedutan yang tidak betul, pemburukan jangkitan saluran pernafasan yang bersamaan, atau pemburukan baru-baru ini. penyakit yang mendasari, selepas itu peningkatan hiperreaktiviti saluran pernafasan berterusan . Dalam kes ini, kebanyakan dos dibuang dengan batuk refleks dan terdapat pendapat yang salah tentang ketidakberkesanan ubat (Chim, 1987). Walau bagaimanapun, penyelesaian lengkap untuk masalah ini memerlukan langkah yang lebih berkesan untuk menghapuskan punca utama: menghentikan proses berjangkit bersamaan, mengurangkan hiperreaktiviti bronkial, dan meningkatkan pembersihan mukosiliari. Bersama-sama, ini akan membolehkan ubat yang disedut memasuki saluran pernafasan periferal, dan tidak menetap di trakea dan bronkus besar, di mana pemendapan zarah menyebabkan batuk refleks dan bronkospasme.
Memandangkan kesan sampingan ini dan beberapa masalah dalam penggunaan kortikosteroid aerosol, kortikosteroid yang disedut dalam bentuk serbuk kering telah dibangunkan. Untuk penyedutan bentuk ubat ini, peranti khas telah direka: rotohaler, turbohaler, spinhaler, dishaler. Peranti ini mempunyai kelebihan berbanding penyedut aerosol (Selroos et al., 1993a; Thorsoon et al., 1993) kerana ia diaktifkan melalui pernafasan kerana kadar inspirasi maksimum, yang menghapuskan masalah penyelarasan inspirasi dengan pelepasan dos ubat. , jika tiada kesan toksik propelan. Penyedut serbuk kering mesra alam kerana ia tidak mengandungi klorofluorokarbon. Di samping itu, kortikosteroid yang disedut serbuk kering mempunyai kesan anti-radang tempatan yang lebih ketara dan mempunyai kelebihan dalam keberkesanan klinikal (De Graaft et al., 1992; Lundback, 1993).

Kesimpulan

Kortikosteroid yang disedut kini merupakan ubat anti-radang yang paling berkesan untuk rawatan AD. Kajian telah menunjukkan keberkesanannya, yang menunjukkan dirinya dalam meningkatkan fungsi pernafasan luaran, mengurangkan hipersensitiviti bronkial, mengurangkan gejala penyakit, mengurangkan kekerapan dan keterukan eksaserbasi dan meningkatkan kualiti hidup pesakit.
Peraturan utama terapi kortikosteroid ialah penggunaan ubat-ubatan dalam dos berkesan minimum untuk tempoh masa sesingkat mungkin yang diperlukan untuk mencapai kesan gejala maksimum. Untuk rawatan asma yang teruk, adalah perlu untuk menetapkan dos tinggi kortikosteroid yang disedut untuk jangka masa yang panjang, yang akan mengurangkan keperluan pesakit dalam kortikosteroid tablet. Terapi ini mempunyai kesan sampingan sistemik yang kurang ketara. Dos ubat harus dipilih secara individu, kerana dos optimum berbeza pada setiap pesakit dan mungkin berubah dari semasa ke semasa pada pesakit yang sama. Untuk memilih dos dan rejimen optimum untuk kortikosteroid yang disedut, penunjuk fungsi pernafasan dan pemantauan harian aliran puncak harus digunakan. Dos kortikosteroid hendaklah sentiasa dikurangkan secara beransur-ansur. Pemantauan berterusan pesakit yang menerima kortikosteroid adalah penting untuk mengesan tindak balas buruk dan memastikan keteraturan rawatan. Perkembangan kesan sampingan tempatan kortikosteroid yang disedut selalunya boleh dicegah dengan menggunakan spacer dan membilas mulut selepas terhidu. Teknik penyedutan yang betul menyumbang 50% kejayaan dalam rawatan pesakit dengan asma bronkial, yang memerlukan pembangunan dan pelaksanaan kaedah untuk penggunaan alat penyedutan yang betul dalam amalan seharian untuk mencapai keberkesanan maksimum ubat yang disedut. Perlu diingat bahawa keterukan asma mungkin menunjukkan ketidakberkesanan terapi anti-radang untuk penyakit kronik dan memerlukan kajian semula terapi penyelenggaraan yang berterusan dan dos ubat yang digunakan.

1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Beclomethasone dipropionate, budesonide dan flunisolide dalam rawatan asma bronkial (semakan literatur dan penyelidikan sendiri). Ter. gerbang. 1995;3:34–8.
2. Landyshev Yu. S., Mishchuk V. P. Irama harian ACTH, kortisol dan 17-hydroxycorticosteroids pada pesakit dengan asma bronkial. Ter. gerbang. 1994;3:12–5.
3. Chuchalin A. G. Asma bronkial: strategi global. Ter. gerbang. 1994;3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Kepentingan alat penyedutan terhadap kesan budesonide. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. Steroid penyedutan dos tinggi dalam pesakit asma: peningkatan keberkesanan sederhana dan penindasan paksi hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA). Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Pembangunan glukokortikoid baru dengan nisbah yang sangat tinggi antara aktiviti topikal dan sistemik. Eur J Respir Dis 1982;63(Suppl 122):62–73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Ujian adrenocorticotropin dos rendah menjejaskan fungsi adrenal pada pesakit yang mengambil kortikosteroid yang disedut. J Clin Endokrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Perubahan imunopatologi fungsi paru-paru selepas terapi kortikosteroid yang disedut dalam asma. Eur Respir J 1992;5:73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Korelasi tahap plasma flunisolide kepada tindak balas eosinopenik pada manusia. J Alergi Clin Immunol 1980;65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promosi kelangsungan hidup eosinofil oleh sel epitelium bronkial manusia dan modulasinya oleh steroid. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Perbandingan klinikal buta dua kali bagi budesonide dan beclomethasone dipropionate (BDP) yang diberikan sebagai formulasi serbuk kering dalam asma. Eur Respir J 1992;5(Bekalan 15):359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Kesan kortikosteroid yang disedut pada kiraan eosinofil darah periferi dan profil ketumpatan dalam asma. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone menghalang pengeluaran tromboksan B-2 dan leukotriene B-4 oleh makrofaj alveolar dan peritoneal manusia dalam kultur. ClinSci 1984;67:653–6.
14. Inisiatif Global untuk Asma. Institut Kesihatan Negara. Institut Jantung, Paru-paru dan Darah Negara. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Kesan mengurangkan atau menghentikan budesonide yang disedut pada pesakit dengan asma ringan. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. Farmakologi manusia fluticasone propionate. Respir Med 1990;84(Bekalan A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Kehilangan eosinofil daripada cecair lavage bronchoalveolar selepas pendidikan pesakit dan kortikosteroid sedutan dos tinggi: laporan kes. Paru Jantung 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Kesan rawatan pada keradangan saluran pernafasan dan penebalan kolagen retikular membran bawah tanah dalam asma. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Keradangan saluran udara eosinofilik semasa pemburukan asma dan rawatannya dengan kortikosteroid yang disedut. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Rawatan keradangan saluran udara eosinofilik dengan kortikosteroid yang disedut, budesonide, dalam pesakit asma yang baru didiagnosis (abstrak). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Penilaian fluticasone propionate (500 mikrogram hari-1) diberikan sama ada sebagai serbuk kering melalui penyedut Diskhaler atau penyedut bertekanan dan dibandingkan dengan beclomethasone dipropionate (1000 mikrogram hari-1) yang diberikan oleh penyedut bertekanan. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Kesan pengatur jarak volum dan pembilasan mulut pada penyedut dos sistemik dan bermeter serta penyedut serbuk kering. Thorax 1991;46:891–4.
23. Toogood JH. Komplikasi terapi steroid topikal untuk asma. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Keperluan dos minimum pesakit asma yang bergantung kepada steroid untuk aerosol beclomethasone dan prednisolone oral. J Alergi Clin Immunol 1978;61:355–64.
25 Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Kesan terapi pada hiperresponsif bronkial dalam pengurusan asma jangka panjang. Clin Allergy 1988;18:65.

Senarai lengkap rujukan boleh didapati dalam editorial

Glukokortikoid adalah hormon steroid yang disintesis oleh korteks adrenal. Glukokortikoid semulajadi dan analog sintetiknya digunakan dalam perubatan untuk kekurangan adrenal. Di samping itu, dalam beberapa penyakit, anti-radang, imunosupresif, anti-alergi, anti-kejutan dan sifat-sifat lain ubat-ubatan ini digunakan.

Permulaan penggunaan glucocorticoids sebagai ubat (ubat) merujuk kepada 40-an. abad XX. Kembali pada lewat 30-an. abad yang lalu, telah ditunjukkan bahawa sebatian hormon yang bersifat steroid terbentuk dalam korteks adrenal. Pada tahun 1937, mineralocorticoid deoxycorticosterone telah diasingkan daripada korteks adrenal, pada tahun 40-an. - glukokortikoid kortison dan hidrokortison. Pelbagai kesan farmakologi hidrokortison dan kortison telah menentukan kemungkinan penggunaannya sebagai ubat. Sintesis mereka tidak lama lagi dijalankan.

Glukokortikoid utama dan paling aktif yang terbentuk dalam tubuh manusia ialah hidrokortison (kortisol), yang lain, kurang aktif, adalah kortison, kortikosteron, 11-deoksikortisol, 11-dehidrokortikosteron.

Pengeluaran hormon adrenal adalah di bawah kawalan sistem saraf pusat dan berkait rapat dengan fungsi kelenjar pituitari. Hormon adrenocorticotropic pituitari (ACTH, corticotropin) adalah perangsang fisiologi korteks adrenal. Kortikotropin meningkatkan pembentukan dan pembebasan glukokortikoid. Yang terakhir, seterusnya, menjejaskan kelenjar pituitari, menghalang pengeluaran kortikotropin dan dengan itu mengurangkan rangsangan selanjutnya kelenjar adrenal (dengan prinsip maklum balas negatif). Pentadbiran glukokortikoid yang berpanjangan (kortison dan analognya) ke dalam badan boleh menyebabkan perencatan dan atrofi korteks adrenal, serta perencatan pembentukan bukan sahaja ACTH, tetapi juga hormon gonadotropik dan tiroid yang merangsang kelenjar pituitari.

Kortison dan hidrokortison telah menemui kegunaan praktikal sebagai ubat daripada glukokortikoid semula jadi. Cortisone, bagaimanapun, lebih berkemungkinan daripada glukokortikoid lain menyebabkan kesan sampingan dan, disebabkan kemunculan ubat yang lebih berkesan dan lebih selamat, pada masa ini penggunaannya terhad. Dalam amalan perubatan, hidrokortison semulajadi atau esternya (hydrocortisone acetate dan hydrocortisone hemisuccinate) digunakan.

Sebilangan glukokortikoid sintetik telah disintesis, antaranya ialah glukokortikoid tidak berfluorinasi (prednison, prednisolon, metilprednisolone) dan berfluorinasi (dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, flumethasone, dll.). Sebatian ini cenderung lebih aktif daripada glukokortikoid semulajadi dan bertindak pada dos yang lebih rendah. Tindakan steroid sintetik adalah serupa dengan tindakan kortikosteroid semula jadi, tetapi mereka mempunyai nisbah aktiviti glukokortikoid dan mineralokortikoid yang berbeza. Derivatif terfluorinasi mempunyai nisbah yang lebih baik antara aktiviti glukokortikoid/anti-radang dan mineralokortikoid. Oleh itu, aktiviti anti-radang dexamethasone (berbanding dengan hidrokortison) adalah 30 kali lebih tinggi, betamethasone - 25-40 kali, triamcinolone - 5 kali, manakala kesan pada metabolisme garam air adalah minimum. Derivatif terfluorinasi dibezakan bukan sahaja oleh kecekapan tinggi, tetapi juga oleh penyerapan rendah apabila digunakan secara topikal, i.e. kurang berkemungkinan untuk membangunkan kesan sampingan sistemik.

Mekanisme tindakan glukokortikoid pada tahap molekul tidak difahami sepenuhnya. Adalah dipercayai bahawa kesan glukokortikoid pada sel sasaran dijalankan terutamanya pada tahap peraturan transkripsi gen. Ia dimediasi oleh interaksi glukokortikoid dengan reseptor glukokortikoid intraselular tertentu (alpha isoform). Reseptor nuklear ini mampu mengikat DNA dan tergolong dalam keluarga pengawal selia transkrip yang sensitif ligan. Reseptor glukokortikoid terdapat dalam hampir semua sel. Dalam sel yang berbeza, bagaimanapun, bilangan reseptor berbeza-beza, mereka juga boleh berbeza dalam berat molekul, pertalian hormon, dan ciri fizikokimia yang lain. Dengan ketiadaan hormon, reseptor intraselular, yang merupakan protein sitosol, tidak aktif dan merupakan sebahagian daripada heterokompleks, yang juga termasuk protein kejutan haba (protein kejutan haba, Hsp90 dan Hsp70), imunofilin dengan berat molekul 56000, dsb. protein kejutan membantu mengekalkan konformasi optimum domain reseptor pengikat hormon dan memberikan pertalian tinggi reseptor untuk hormon.

Selepas penembusan melalui membran ke dalam sel, glukokortikoid mengikat kepada reseptor, yang membawa kepada pengaktifan kompleks. Dalam kes ini, kompleks protein oligomerik berpisah - protein kejutan haba (Hsp90 dan Hsp70) dan imunofilin dipisahkan. Akibatnya, protein reseptor yang termasuk dalam kompleks sebagai monomer memperoleh keupayaan untuk dimerisasi. Berikutan ini, kompleks "glukokortikoid + reseptor" yang terhasil diangkut ke nukleus, di mana ia berinteraksi dengan kawasan DNA yang terletak dalam serpihan promoter gen yang bertindak balas steroid - yang dipanggil. unsur tindak balas glukokortikoid (GRE) dan mengawal (mengaktifkan atau menyekat) proses transkripsi gen tertentu (kesan genomik). Ini membawa kepada rangsangan atau penindasan pembentukan mRNA dan perubahan dalam sintesis pelbagai protein pengawalseliaan dan enzim yang mengantara kesan selular.

Kajian terbaru menunjukkan bahawa reseptor GC berinteraksi, sebagai tambahan kepada GRE, dengan pelbagai faktor transkripsi, seperti protein pengaktif transkripsi (AP-1), faktor nuklear kappa B (NF-kB), dll. Telah ditunjukkan bahawa faktor nuklear AP- 1 dan NF-kB adalah pengawal selia beberapa gen yang terlibat dalam tindak balas imun dan keradangan, termasuk gen untuk sitokin, molekul lekatan, proteinase, dan lain-lain.

Di samping itu, satu lagi mekanisme tindakan glukokortikoid telah ditemui baru-baru ini, dikaitkan dengan kesan pada pengaktifan transkrip perencat sitoplasma NF-kB, IkBa.

Walau bagaimanapun, beberapa kesan glukokortikoid (contohnya, perencatan pantas rembesan ACTH oleh glukokortikoid) berkembang dengan sangat cepat dan tidak dapat dijelaskan oleh ekspresi gen (apa yang dipanggil kesan ekstragenomik glukokortikoid). Sifat sedemikian boleh dimediasi oleh mekanisme bukan transkriptor, atau melalui interaksi dengan reseptor glukokortikoid pada membran plasma yang terdapat dalam beberapa sel. Ia juga dipercayai bahawa kesan glukokortikoid boleh direalisasikan pada tahap yang berbeza bergantung kepada dos. Sebagai contoh, pada kepekatan rendah glukokortikoid (> 10 -12 mol / l), kesan genomik ditunjukkan (perkembangannya memerlukan lebih daripada 30 minit), pada kepekatan tinggi, ia adalah extragenomik.

Glukortikoid menyebabkan banyak kesan, tk. menjejaskan kebanyakan sel dalam badan.

Mereka mempunyai kesan anti-radang, desensitisasi, anti-alergi dan imunosupresif, anti-kejutan dan anti-toksik.

Kesan anti-radang glukokortikoid adalah disebabkan oleh banyak faktor, yang utama adalah penindasan aktiviti fosfolipase A 2 . Pada masa yang sama, glukokortikoid bertindak secara tidak langsung: mereka meningkatkan ekspresi gen pengekodan sintesis lipocortins (annexin), mendorong pengeluaran protein ini, salah satunya, lipomodulin, menghalang aktiviti fosfolipase A 2 . Perencatan enzim ini membawa kepada penindasan pembebasan asid arakidonik dan perencatan pembentukan beberapa mediator keradangan - prostaglandin, leukotrien, tromboksan, faktor pengaktifan platelet, dll. Di samping itu, glukokortikoid mengurangkan ekspresi pengekodan gen. sintesis COX-2, seterusnya menghalang pembentukan prostaglandin pro-radang.

Di samping itu, glukokortikoid meningkatkan peredaran mikro dalam fokus keradangan, menyebabkan vasokonstriksi kapilari, dan mengurangkan eksudasi cecair. Glukokortikoid menstabilkan membran sel, termasuk. membran lisosom, menghalang pembebasan enzim lisosom dan dengan itu mengurangkan kepekatannya di tempat keradangan.

Oleh itu, glukokortikoid menjejaskan fasa alteratif dan eksudatif keradangan dan menghalang penyebaran proses keradangan.

Mengehadkan penghijrahan monosit kepada tumpuan keradangan dan perencatan percambahan fibroblast menentukan kesan antiproliferatif. Glukokortikoid menghalang pembentukan mucopolysaccharides, dengan itu mengehadkan pengikatan air dan protein plasma dalam fokus keradangan reumatik. Mereka menghalang aktiviti kolagenase, menghalang pemusnahan rawan dan tulang dalam arthritis rheumatoid.

Kesan antialergi berkembang akibat penurunan sintesis dan rembesan mediator alahan, perencatan pembebasan histamin dan bahan aktif biologi lain daripada sel mast dan basofil yang tersensitisasi, penurunan bilangan basofil yang beredar, penindasan percambahan. limfoid dan tisu penghubung, pengurangan bilangan T- dan B-limfosit, sel mast , mengurangkan sensitiviti sel effector kepada mediator alahan, perencatan pembentukan antibodi, perubahan dalam tindak balas imun badan.

Ciri ciri glukokortikoid adalah aktiviti imunosupresif mereka. Tidak seperti sitostatik, sifat imunosupresif glukokortikoid tidak dikaitkan dengan kesan mitostatik, tetapi adalah hasil penindasan pelbagai peringkat tindak balas imun: perencatan penghijrahan sel stem sumsum tulang dan B-limfosit, penindasan aktiviti T - dan B-limfosit, serta perencatan pembebasan sitokin (IL -1, IL-2, interferon-gamma) daripada leukosit dan makrofaj. Di samping itu, glukokortikoid mengurangkan pembentukan dan meningkatkan pecahan komponen sistem pelengkap, menyekat reseptor Fc imunoglobulin, dan menekan fungsi leukosit dan makrofaj.

Kesan anti-kejutan dan antitoksik glukokortikoid dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah (disebabkan oleh peningkatan jumlah katekolamin yang beredar, pemulihan sensitiviti adrenoreceptor kepada katekolamin dan vasokonstriksi), pengaktifan enzim hati yang terlibat dalam metabolisme endo- dan xenobiotik.

Glukokortikoid mempunyai kesan ketara pada semua jenis metabolisme: karbohidrat, protein, lemak dan mineral. Di bahagian metabolisme karbohidrat, ini ditunjukkan oleh fakta bahawa mereka merangsang glukoneogenesis dalam hati, meningkatkan kandungan glukosa dalam darah (glukosuria mungkin), dan menyumbang kepada pengumpulan glikogen dalam hati. Kesan pada metabolisme protein dinyatakan dalam perencatan sintesis protein dan pecutan katabolisme protein, terutamanya pada kulit, dalam tisu otot dan tulang. Ini ditunjukkan oleh kelemahan otot, atrofi kulit dan otot, dan penyembuhan luka yang lebih perlahan. Ubat-ubatan ini menyebabkan pengagihan semula lemak: mereka meningkatkan lipolisis dalam tisu bahagian kaki, menyumbang kepada pengumpulan lemak terutamanya di muka (muka berbentuk bulan), ikat pinggang bahu, dan perut.

Glukokortikoid mempunyai aktiviti mineralokortikoid: ia mengekalkan natrium dan air dalam badan dengan meningkatkan penyerapan semula dalam tubul renal, dan merangsang perkumuhan kalium. Kesan ini lebih tipikal untuk glukokortikoid semulajadi (kortison, hidrokortison), sedikit sebanyak - untuk separa sintetik (prednison, prednisolon, metilprednisolone). Aktiviti mineralokortikoid fludrocortisone mendominasi. Glukokortikoid berfluorinasi (triamcinolone, dexamethasone, betamethasone) boleh dikatakan tidak mempunyai aktiviti mineralokortikoid.

Glukokortikoid mengurangkan penyerapan kalsium dalam usus, menggalakkan pelepasannya dari tulang dan meningkatkan perkumuhan kalsium oleh buah pinggang, mengakibatkan perkembangan hipokalsemia, hiperkalsiuria, osteoporosis glukokortikoid.

Selepas mengambil walaupun satu dos glukokortikoid, perubahan dalam darah diperhatikan: penurunan bilangan limfosit, monosit, eosinofil, basofil dalam darah periferal dengan perkembangan serentak leukositosis neutrofilik, peningkatan kandungan eritrosit.

Dengan penggunaan yang berpanjangan, glukokortikoid menekan fungsi kelenjar hipotalamus-pituitari-adrenal.

Glukokortikoid berbeza dalam aktiviti, parameter farmakokinetik (tahap penyerapan, T 1/2, dll.), Kaedah penggunaan.

Glukokortikoid sistemik boleh dibahagikan kepada beberapa kumpulan.

Mengikut asal usul mereka dibahagikan kepada:

Semulajadi (hydrocortisone, cortisone);

Sintetik (prednisolone, methylprednisolone, prednisone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone).

Mengikut tempoh tindakan, glukokortikoid untuk kegunaan sistemik boleh dibahagikan kepada tiga kumpulan (dalam kurungan - biologi (dari tisu) separuh hayat (T 1/2 biol.):

Glukokortikoid bertindak pendek (T 1/2 biol. - 8-12 jam): hidrokortison, kortison;

Glukokortikoid tempoh tindakan sederhana (T 1/2 biol. - 18-36 jam): prednisolon, prednison, metilprednisolon;

Glukokortikoid bertindak panjang (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolone, dexamethasone, betamethasone.

Tempoh tindakan glukokortikoid bergantung pada laluan / tapak pentadbiran, keterlarutan bentuk dos (mazipredone adalah bentuk prednisolone larut air), dan dos yang diberikan. Selepas pentadbiran oral atau intravena, tempoh tindakan bergantung kepada T 1/2 biol., Dengan suntikan intramuskular - pada keterlarutan bentuk dos dan T 1/2 biol., Selepas suntikan tempatan - pada kelarutan bentuk dos dan pengenalan laluan / tapak tertentu.

Apabila diambil secara lisan, glukokortikoid diserap dengan cepat dan hampir sepenuhnya dari saluran gastrousus. C max dalam darah diperhatikan selepas 0.5-1.5 jam. Glukokortikoid mengikat dalam darah kepada transcortin (alfa 1-globulin pengikat kortikosteroid) dan albumin, dan glukokortikoid semulajadi mengikat protein sebanyak 90-97%, yang sintetik sebanyak 40-60 % . Glukokortikoid menembusi dengan baik melalui halangan histohematik, termasuk. melalui BBB, melalui plasenta. Derivatif terfluorinasi (termasuk dexamethasone, betamethasone, triamcinolone) melepasi halangan histohematik yang lebih teruk. Glukokortikoid menjalani biotransformasi dalam hati dengan pembentukan metabolit tidak aktif (glukuronida atau sulfat), yang dikeluarkan terutamanya oleh buah pinggang. Ubat semulajadi dimetabolismekan lebih cepat daripada ubat sintetik dan mempunyai separuh hayat yang lebih pendek.

Glukokortikoid moden adalah sekumpulan ubat yang digunakan secara meluas dalam amalan klinikal, termasuk. dalam reumatologi, pulmonologi, endokrinologi, dermatologi, oftalmologi, otorinolaringologi.

Petunjuk utama untuk penggunaan glukokortikoid ialah kolagenosis, rematik, arthritis rheumatoid, asma bronkial, leukemia limfoblastik dan myeloblastik akut, mononukleosis berjangkit, ekzema dan penyakit kulit lain, pelbagai penyakit alahan. Untuk rawatan penyakit atopik, autoimun, glukokortikoid adalah agen patogenetik asas. Glukokortikoid juga digunakan untuk anemia hemolitik, glomerulonephritis, pankreatitis akut, hepatitis virus dan penyakit pernafasan (COPD dalam fasa akut, sindrom gangguan pernafasan akut, dll.). Sehubungan dengan kesan anti-kejutan, glukokortikoid ditetapkan untuk pencegahan dan rawatan kejutan (pasca trauma, pembedahan, toksik, anafilaksis, luka bakar, kardiogenik, dll.).

Kesan imunosupresif glukokortikoid memungkinkan untuk menggunakannya dalam pemindahan organ dan tisu untuk menyekat tindak balas penolakan, serta dalam pelbagai penyakit autoimun.

Prinsip utama terapi glukokortikoid adalah untuk mencapai kesan terapeutik maksimum dengan dos yang minimum. Rejimen dos dipilih secara ketat secara individu, pada tahap yang lebih besar bergantung pada sifat penyakit, keadaan pesakit dan tindak balas terhadap rawatan, daripada pada umur atau berat badan.

Apabila menetapkan glukokortikoid, adalah perlu untuk mengambil kira dos setara mereka: mengikut kesan anti-radang, 5 mg prednisolone sepadan dengan 25 mg kortison, 20 mg hidrokortison, 4 mg metilprednisolone, 4 mg triamcinolone, 0.75 mg dexamethasone, 0.75 mg betamethasone.

Terdapat 3 jenis terapi glukokortikoid: penggantian, penindasan, farmakodinamik.

Terapi penggantian glucocorticoids diperlukan untuk kekurangan adrenal. Dengan terapi jenis ini, dos fisiologi glukokortikoid digunakan, dalam situasi tekanan (contohnya, pembedahan, trauma, penyakit akut), dos meningkat sebanyak 2-5 kali. Apabila menetapkan, irama sirkadian harian rembesan endogen glukokortikoid harus diambil kira: pada pukul 6-8 pagi, kebanyakan (atau semua) dos ditetapkan. Dalam kekurangan adrenal kronik (penyakit Addison), glukokortikoid boleh digunakan sepanjang hayat.

Terapi menindas glucocorticoids digunakan untuk sindrom adrenogenital - disfungsi kongenital korteks adrenal pada kanak-kanak. Pada masa yang sama, glukokortikoid digunakan dalam dos farmakologi (supraphysiological), yang membawa kepada penindasan rembesan ACTH oleh kelenjar pituitari dan penurunan seterusnya dalam peningkatan rembesan androgen oleh kelenjar adrenal. Kebanyakan (2/3) dos diberikan pada waktu malam untuk mengelakkan puncak pelepasan ACTH, mengikut prinsip maklum balas negatif.

Terapi farmakodinamik digunakan paling kerap, termasuk. dalam rawatan penyakit radang dan alahan.

Terdapat beberapa jenis terapi farmakodinamik: intensif, mengehadkan, jangka panjang.

Terapi farmakodinamik intensif: digunakan dalam keadaan akut, mengancam nyawa, glukokortikoid diberikan secara intravena, bermula dengan dos yang besar (5 mg / kg - hari); selepas pesakit keluar dari keadaan akut (1-2 hari), glukokortikoid dibatalkan serta-merta, serentak.

Mengehadkan terapi farmakodinamik: ditetapkan untuk proses subakut dan kronik, termasuk. keradangan (lupus erythematosus sistemik, skleroderma sistemik, polymyalgia rheumatica, asma bronkial yang teruk, anemia hemolitik, leukemia akut, dll.). Tempoh terapi biasanya beberapa bulan, glukokortikoid digunakan dalam dos melebihi fisiologi (2-5 mg / kg / hari), dengan mengambil kira irama sirkadian.

Untuk mengurangkan kesan perencatan glukokortikoid pada sistem hipotalamus-pituitari-adrenal, pelbagai skema untuk pentadbiran glukokortikoid sekejap telah dicadangkan:

- terapi alternatif- gunakan glukokortikoid jangka pendek / sederhana tindakan (prednisolone, methylprednisolone), sekali, pada waktu pagi (kira-kira 8 jam), setiap 48 jam;

- litar terputus-putus- glukokortikoid ditetapkan dalam kursus pendek (3-4 hari) dengan rehat 4 hari antara kursus;

-terapi nadi- pentadbiran intravena pesat dos ubat yang besar (sekurang-kurangnya 1 g) - untuk terapi kecemasan. Ubat pilihan untuk terapi nadi ialah methylprednisolone (ia memasuki tisu yang meradang lebih baik daripada yang lain dan menyebabkan kurang kesan sampingan).

Terapi farmakodinamik jangka panjang: digunakan dalam rawatan penyakit kronik. Glukokortikoid ditetapkan secara lisan, dos melebihi fisiologi (2.5-10 mg / hari), terapi ditetapkan selama beberapa tahun, pemansuhan glukokortikoid dengan terapi jenis ini dijalankan dengan perlahan.

Dexamethasone dan betamethasone tidak digunakan untuk terapi jangka panjang, kerana dengan tindakan anti-radang yang paling kuat dan paling lama berbanding dengan glukokortikoid lain, mereka juga menyebabkan kesan sampingan yang paling ketara, termasuk. kesan perencatan pada tisu limfoid dan fungsi kortikotropik kelenjar pituitari.

Semasa rawatan, adalah mungkin untuk beralih dari satu jenis terapi kepada yang lain.

Glukokortikoid digunakan secara lisan, parenteral, intra- dan periartikular, penyedutan, intranasally, retro- dan parabulbarno, dalam bentuk titisan mata dan telinga, secara luaran dalam bentuk salap, krim, losyen, dll.

Sebagai contoh, dalam penyakit reumatik, glukokortikoid digunakan untuk terapi sistemik, tempatan atau tempatan (intraartikular, periartikular, luaran). Dalam penyakit obstruktif bronkial, glukokortikoid yang disedut adalah amat penting.

Glukokortikoid adalah agen terapeutik yang berkesan dalam banyak kes. Walau bagaimanapun, ia mesti diambil kira bahawa mereka boleh menyebabkan beberapa kesan sampingan, termasuk kompleks gejala Itsenko-Cushing (pengekalan natrium dan air dalam badan dengan kemungkinan penampilan edema, kehilangan kalium, peningkatan tekanan darah), hiperglikemia meningkat kepada diabetes mellitus (steroid mellitus), melambatkan proses pertumbuhan semula tisu, pemburukan ulser peptik perut dan duodenum, ulser saluran penghadaman, penembusan ulser yang tidak dikenali, pankreatitis hemoragik, penurunan daya tahan tubuh terhadap jangkitan, hiperkoagulasi dengan risiko trombosis, penampilan jerawat, wajah berbentuk bulan, obesiti, ketidakteraturan haid, dan lain-lain. apabila mengambil glukokortikoid, terdapat peningkatan perkumuhan kalsium dan osteoporosis (dengan penggunaan glukokortikoid yang berpanjangan dalam dos lebih daripada 7.5 mg / hari - bersamaan dengan prednisolone - osteoporosis tulang panjang boleh berkembang). Pencegahan osteoporosis steroid dijalankan dengan persediaan kalsium dan vitamin D dari saat anda mula mengambil glucocorticoids. Perubahan yang paling ketara dalam sistem muskuloskeletal diperhatikan dalam 6 bulan pertama rawatan. Salah satu komplikasi berbahaya ialah nekrosis tulang aseptik, jadi perlu untuk memberi amaran kepada pesakit tentang kemungkinan perkembangannya, dan dengan kemunculan kesakitan "baru", terutamanya pada sendi bahu, pinggul dan lutut, adalah perlu untuk mengecualikan aseptik. nekrosis tulang. Glukokortikoid menyebabkan perubahan dalam darah: limfopenia, monocytopenia, eosinopenia, penurunan bilangan basofil dalam darah periferal, perkembangan leukositosis neutrofilik, peningkatan kandungan sel darah merah. Gangguan saraf dan mental juga mungkin: insomnia, pergolakan (dengan perkembangan psikosis dalam beberapa kes), sawan epileptiform, euforia.

Dengan penggunaan glukokortikoid yang berpanjangan, seseorang harus mengambil kira kemungkinan perencatan fungsi korteks adrenal (atrofi tidak dikecualikan) dengan penindasan biosintesis hormon. Pengenalan kortikotropin serentak dengan glukokortikoid menghalang atrofi kelenjar adrenal.

Kekerapan dan kekuatan kesan sampingan yang disebabkan oleh glukokortikoid boleh dinyatakan pada tahap yang berbeza-beza. Kesan sampingan, sebagai peraturan, adalah manifestasi tindakan glukokortikoid sebenar ubat-ubatan ini, tetapi pada tahap yang melebihi norma fisiologi. Dengan pemilihan dos yang betul, pematuhan langkah berjaga-jaga yang diperlukan, pemantauan berterusan rawatan, kejadian kesan sampingan dapat dikurangkan dengan ketara.

Untuk mengelakkan kesan yang tidak diingini yang berkaitan dengan penggunaan glukokortikoid, adalah perlu, terutamanya dengan rawatan jangka panjang, untuk memantau dengan teliti dinamik pertumbuhan dan perkembangan kanak-kanak, secara berkala menjalankan pemeriksaan oftalmologi (untuk mengesan glaukoma, katarak, dll.), sentiasa memantau fungsi sistem hypothalamic-pituitari-adrenal, kandungan glukosa dalam darah dan air kencing (terutamanya pada pesakit diabetes mellitus), mengawal tekanan darah, ECG, komposisi elektrolit darah, mengawal keadaan saluran gastrousus, muskuloskeletal sistem, mengawal perkembangan komplikasi berjangkit, dsb.

Kebanyakan komplikasi dalam rawatan glukokortikoid boleh dirawat dan hilang selepas penarikan dadah. Kesan sampingan glukokortikoid yang tidak dapat dipulihkan termasuk terencat pertumbuhan pada kanak-kanak (berlaku apabila dirawat dengan glukokortikoid selama lebih daripada 1.5 tahun), katarak subkapsular (berkembang dengan kehadiran kecenderungan keluarga), diabetes steroid.

Pengeluaran glukokortikoid secara tiba-tiba boleh menyebabkan keterukan proses - sindrom penarikan, terutamanya apabila terapi jangka panjang dihentikan. Dalam hal ini, rawatan harus berakhir dengan penurunan dos secara beransur-ansur. Keterukan sindrom penarikan bergantung pada tahap pemeliharaan fungsi korteks adrenal. Dalam kes ringan, sindrom penarikan ditunjukkan oleh demam, myalgia, arthralgia, dan malaise. Dalam kes yang teruk, terutamanya dengan tekanan yang teruk, krisis Addisonian (disertai dengan muntah, rebah, sawan) mungkin berlaku.

Berhubung dengan kesan sampingan, glukokortikoid digunakan hanya jika terdapat tanda-tanda yang jelas dan di bawah pengawasan perubatan yang rapat. Kontraindikasi untuk pelantikan glukokortikoid adalah relatif. Dalam situasi kecemasan, satu-satunya kontraindikasi untuk penggunaan glukokortikoid sistemik jangka pendek adalah hipersensitiviti. Dalam kes lain, apabila merancang terapi jangka panjang, kontraindikasi harus diambil kira.

Kesan terapeutik dan toksik glukokortikoid dikurangkan oleh induk enzim hati mikrosomal, dipertingkatkan oleh estrogen dan kontraseptif oral. Glikosida digitalis, diuretik (menyebabkan kekurangan kalium), amphotericin B, perencat karbonik anhidrase meningkatkan kemungkinan aritmia dan hipokalemia. Alkohol dan NSAID meningkatkan risiko lesi erosif dan ulseratif atau pendarahan dalam saluran gastrousus. Imunosupresan meningkatkan peluang mendapat jangkitan. Glukokortikoid melemahkan aktiviti hipoglikemik ubat antidiabetik dan insulin, natriuretik dan diuretik - diuretik, antikoagulan dan fibrinolitik - derivatif coumarin dan indandione, heparin, streptokinase dan urokinase, aktiviti vaksin (disebabkan oleh penurunan dalam pengeluaran antibodi), mengurangkan kepekatan daripada salisilat, mexiletine dalam darah. Apabila menggunakan prednisolone dan paracetamol, risiko hepatotoksisiti meningkat.

Terdapat lima ubat yang diketahui yang menyekat rembesan kortikosteroid oleh korteks adrenal. (perencat sintesis dan tindakan kortikosteroid): mitotane, metyrapone, aminoglutethimide, ketoconazole, trilostane. Aminoglutethimide, metyrapone dan ketoconazole menghalang sintesis hormon steroid disebabkan oleh perencatan hidroksilase (isoenzim sitokrom P450) yang terlibat dalam biosintesis. Ketiga-tiga ubat mempunyai kekhususan, tk. bertindak pada hidroksilase yang berbeza. Ubat-ubatan ini boleh menyebabkan kekurangan adrenal akut, jadi ia harus digunakan dalam dos yang ditetapkan dengan ketat dan dengan pemantauan yang teliti terhadap keadaan sistem hipotalamus-pituitari-adrenal pesakit.

Aminoglutethimide menghalang 20,22-desmolase, yang memangkinkan peringkat awal (menghadkan) steroidogenesis - penukaran kolesterol kepada pregnenolone. Akibatnya, pengeluaran semua hormon steroid terganggu. Di samping itu, aminoglutethimide menghalang 11-beta-hydroxylase serta aromatase. Aminoglutethimide digunakan untuk merawat sindrom Cushing yang disebabkan oleh rembesan kortisol berlebihan yang tidak terkawal oleh tumor kortikal adrenal atau pengeluaran ACTH ektopik. Keupayaan aminoglutethimide untuk menghalang aromatase digunakan dalam rawatan tumor yang bergantung kepada hormon seperti kanser prostat, kanser payudara.

Ketoconazole digunakan terutamanya sebagai agen antikulat. Walau bagaimanapun, pada dos yang lebih tinggi, ia menghalang beberapa enzim cytochrome P450 yang terlibat dalam steroidogenesis, termasuk. 17-alpha-hydroxylase, serta 20,22-desmolase, dan dengan itu menyekat steroidogenesis dalam semua tisu. Menurut beberapa data, ketoconazole adalah perencat steroidogenesis yang paling berkesan dalam penyakit Cushing. Walau bagaimanapun, kebolehlaksanaan menggunakan ketokonazol dalam kes pengeluaran hormon steroid yang berlebihan memerlukan kajian lanjut.

Aminoglutethimide, ketoconazole, dan metyrapone digunakan untuk mendiagnosis dan merawat hiperplasia adrenal.

Kepada antagonis reseptor glukokortikoid merujuk kepada mifepristone. Mifepristone adalah antagonis reseptor progesteron, dalam dos yang besar ia menyekat reseptor glukokortikoid, menghalang perencatan sistem hypothalamic-pituitari-adrenal (oleh mekanisme maklum balas negatif) dan membawa kepada peningkatan sekunder dalam rembesan ACTH dan kortisol.

Salah satu bidang aplikasi klinikal glukokortikoid yang paling penting ialah patologi pelbagai bahagian saluran pernafasan.

Petunjuk untuk pelantikan glukokortikoid sistemik dalam penyakit pernafasan ialah asma bronkial, COPD dalam fasa akut, radang paru-paru teruk, penyakit paru-paru interstisial, sindrom gangguan pernafasan akut.

Selepas glukokortikoid sistemik (bentuk oral dan suntikan) disintesis pada akhir 1940-an, ia segera mula digunakan untuk merawat asma bronkial yang teruk. Walaupun kesan terapeutik yang baik, penggunaan glukokortikoid dalam asma bronkial adalah terhad oleh perkembangan komplikasi - vaskulitis steroid, osteoporosis sistemik, dan diabetes mellitus (steroid mellitus). Bentuk glukokortikoid tempatan mula digunakan dalam amalan klinikal hanya beberapa waktu kemudian - pada tahun 70-an. abad XX. Penerbitan kejayaan penggunaan glukokortikoid topikal pertama, beclomethasone (beclomethasone dipropionate), untuk rawatan rinitis alergi bermula pada tahun 1971. Pada tahun 1972, satu laporan muncul mengenai penggunaan bentuk topikal beclomethasone untuk rawatan asma bronkial .

Glukokortikoid yang disedut adalah ubat asas dalam rawatan semua varian patogenetik asma bronkial yang berterusan, digunakan dalam COPD sederhana dan teruk (dengan tindak balas yang disahkan secara spirografi terhadap rawatan).

Glukokortikoid yang disedut termasuk beclomethasone, budesonide, fluticasone, mometasone, triamcinolone. Glukokortikoid yang disedut berbeza daripada glukokortikoid sistemik dalam sifat farmakologi: pertalian tinggi untuk reseptor GC (bertindak dalam dos minimum), kesan anti-radang tempatan yang kuat, bioavailabiliti sistemik yang rendah (oral, pulmonari), inaktivasi cepat, T 1/2 pendek dari darah. Glukokortikoid yang disedut menghalang semua fasa keradangan dalam bronkus dan mengurangkan kereaktifannya yang meningkat. Sangat penting ialah keupayaan mereka untuk merendahkan rembesan bronkial (mengurangkan jumlah rembesan trakeobronkial) dan mempotensiasikan tindakan agonis beta 2-adrenergik. Penggunaan bentuk glukokortikoid yang disedut boleh mengurangkan keperluan untuk glukokortikoid tablet. Ciri penting glukokortikoid yang disedut ialah indeks terapeutik - nisbah aktiviti anti-radang tempatan dan tindakan sistemik. Daripada glukokortikoid yang disedut, budesonide mempunyai indeks terapeutik yang paling baik.

Salah satu faktor yang menentukan keberkesanan dan keselamatan glukokortikoid yang disedut adalah sistem untuk penghantarannya ke saluran pernafasan. Pada masa ini, penyedut dos bermeter dan serbuk (turbuhaler, dsb.), nebulizer digunakan untuk tujuan ini.

Dengan pilihan sistem dan teknik penyedutan yang tepat, kesan sampingan sistemik glukokortikoid yang disedut adalah tidak penting kerana bioavailabiliti yang rendah dan pengaktifan metabolik yang cepat bagi ubat-ubatan ini dalam hati. Perlu diingat bahawa semua glukokortikoid sedutan yang sedia ada diserap sedikit sebanyak di dalam paru-paru. Kesan sampingan tempatan glukokortikoid yang disedut, terutamanya dengan penggunaan yang berpanjangan, adalah kejadian kandidiasis oropharyngeal (dalam 5-25% pesakit), kurang kerap - kandidiasis esofagus, dysphonia (dalam 30-58% pesakit), batuk.

Telah ditunjukkan bahawa glukokortikoid yang disedut dan beta-agonis bertindak panjang (salmeterol, formoterol) mempunyai kesan sinergistik. Ini disebabkan oleh rangsangan biosintesis reseptor beta 2-adrenergik dan peningkatan kepekaan mereka terhadap agonis di bawah pengaruh glukokortikoid. Dalam hal ini, ubat gabungan yang bertujuan untuk terapi jangka panjang, tetapi bukan untuk melegakan serangan, berkesan dalam rawatan asma bronkial, sebagai contoh, gabungan tetap salmeterol / fluticasone atau formoterol / budesonide.

Penyedutan dengan glukokortikoid adalah kontraindikasi dalam jangkitan kulat saluran pernafasan, batuk kering, dan kehamilan.

Buat masa ini untuk intranasal aplikasi dalam amalan klinikal menggunakan beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone, mometasone furoate. Di samping itu, bentuk dos dalam bentuk aerosol hidung wujud untuk flunisolide dan triamcinolone, tetapi ia tidak digunakan di Rusia pada masa ini.

Bentuk hidung glukokortikoid berkesan dalam rawatan proses keradangan yang tidak berjangkit dalam rongga hidung, rinitis, termasuk. rhinitis alahan perubatan, profesional, bermusim (berselang-seli) dan sepanjang tahun (berterusan), untuk mengelakkan berulangnya polip dalam rongga hidung selepas penyingkirannya. Glukokortikoid topikal dicirikan oleh permulaan tindakan yang agak lewat (12-24 jam), perkembangan kesan yang perlahan - ia menunjukkan dirinya pada hari ke-3, mencapai maksimum pada hari ke-5-7, kadang-kadang selepas beberapa minggu. Mometasone mula bertindak paling cepat (12 jam).

Glukokortikoid intranasal moden boleh diterima dengan baik; apabila digunakan pada dos sistemik yang disyorkan (sebahagian daripada dos diserap dari mukosa hidung dan memasuki peredaran sistemik), kesannya adalah minimum. Antara kesan sampingan tempatan dalam 2-10% pesakit pada permulaan rawatan, pendarahan hidung, kekeringan dan pembakaran di hidung, bersin dan gatal-gatal diperhatikan. Mungkin kesan sampingan ini disebabkan oleh kesan perengsa bahan dorong. Kes terpencil penembusan septum hidung telah diterangkan dengan penggunaan glukokortikoid intranasal.

Penggunaan intranasal glukokortikoid adalah kontraindikasi dalam diatesis hemoragik, serta dalam pendarahan hidung berulang dalam sejarah.

Oleh itu, glukokortikoid (sistemik, tersedut, hidung) digunakan secara meluas dalam pulmonologi dan otorinolaringologi. Ini disebabkan oleh keupayaan glukokortikoid untuk menghentikan gejala utama penyakit ENT dan organ pernafasan, dan dalam kes proses yang berterusan, untuk memanjangkan tempoh interiktal dengan ketara. Kelebihan jelas menggunakan bentuk dos topikal glukokortikoid adalah keupayaan untuk meminimumkan kesan sampingan sistemik, dengan itu meningkatkan keberkesanan dan keselamatan terapi.

Pada tahun 1952, Sulzberger dan Witten pertama kali melaporkan kejayaan penggunaan salap hidrokortison 2.5% untuk rawatan topikal dermatosis. Hidrokortison semulajadi dari segi sejarah ialah glukokortikoid pertama yang digunakan dalam amalan dermatologi, kemudiannya ia menjadi standard untuk membandingkan kekuatan glukokortikoid yang berbeza. Hydrocortisone, bagaimanapun, tidak cukup berkesan, terutamanya dalam dermatosis yang teruk, kerana pengikatan yang agak lemah pada reseptor steroid sel kulit dan penembusan perlahan melalui epidermis.

Kemudian, glukokortikoid digunakan secara meluas dalam dermatologi untuk rawatan pelbagai penyakit kulit yang bersifat tidak berjangkit: dermatitis atopik, psoriasis, ekzema, lichen planus dan dermatosis lain. Mereka mempunyai kesan anti-radang, anti-alergi tempatan, menghapuskan gatal-gatal (penggunaan untuk gatal-gatal hanya dibenarkan jika ia disebabkan oleh proses keradangan).

Glukokortikoid topikal berbeza antara satu sama lain dalam struktur kimia, serta dalam kekuatan tindakan anti-radang tempatan.

Penciptaan sebatian halogen (kemasukan halogen - fluorin atau klorin dalam molekul) memungkinkan untuk meningkatkan kesan anti-radang dan mengurangkan kesan sampingan sistemik apabila digunakan secara topikal kerana penyerapan ubat yang kurang. Sebatian yang mengandungi dua atom fluorin dalam strukturnya dicirikan oleh penyerapan paling rendah apabila digunakan pada kulit - flumethasone, fluocinolone acetonide, dll.

Menurut klasifikasi Eropah (Niedner, Schopf, 1993), terdapat 4 kelas mengikut potensi aktiviti steroid tempatan:

Lemah (kelas I) - hydrocortisone 0.1-1%, prednisolone 0.5%, fluocinolone acetonide 0.0025%;

Kekuatan sederhana (kelas II) - alklomethasone 0.05%, betamethasone valerate 0.025%, triamcinolone acetonide 0.02%, 0.05%, fluocinolone acetonide 0.00625%, dsb.;

Kuat (kelas III) - betamethasone valerate 0.1%, betamethasone dipropionate 0.025%, 0.05%, hydrocortisone butyrate 0.1%, methylprednisolone aceponate 0.1%, mometasone furoate 0.1%, triamcinolone acetonide% 0.02. 0.025%, dsb.

Sangat kuat (kelas III) - clobetasol propionate 0.05%, dsb.

Seiring dengan peningkatan kesan terapeutik apabila menggunakan glukokortikoid berfluorinasi, kejadian kesan sampingan juga meningkat. Kesan sampingan tempatan yang paling biasa apabila menggunakan glukokortikoid kuat adalah atrofi kulit, telangiectasia, jerawat steroid, striae, dan jangkitan kulit. Kemungkinan untuk membangunkan kedua-dua kesan sampingan tempatan dan sistemik meningkat apabila digunakan pada permukaan yang besar dan penggunaan jangka panjang glukokortikoid. Disebabkan perkembangan kesan sampingan, penggunaan glukokortikoid yang mengandungi fluorin adalah terhad jika penggunaan jangka panjang diperlukan, serta dalam amalan pediatrik.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dengan mengubah suai molekul steroid, glukokortikoid tempatan generasi baru telah diperolehi, yang tidak mengandungi atom fluorin, tetapi dicirikan oleh kecekapan tinggi dan profil keselamatan yang baik (contohnya, mometasone dalam bentuk furoate, a steroid sintetik yang mula dihasilkan pada tahun 1987 di Amerika Syarikat, methylprednisolone aceponate, yang telah digunakan dalam amalan sejak 1994).

Kesan terapeutik glukokortikoid topikal juga bergantung pada bentuk dos yang digunakan. Glukokortikoid untuk kegunaan topikal dalam dermatologi boleh didapati dalam bentuk salap, krim, gel, emulsi, losyen, dll. Keupayaan untuk menembusi kulit (kedalaman penembusan) berkurangan dalam urutan berikut: salap berlemak> salap> krim> losyen ( emulsi). Dengan kulit kering yang kronik, penembusan glukokortikoid ke dalam epidermis dan dermis adalah sukar; melembapkan stratum corneum epidermis dengan asas salap meningkatkan penembusan ubat ke dalam kulit beberapa kali. Dalam proses akut dengan tangisan yang jelas, adalah lebih sesuai untuk menetapkan losyen, emulsi.

Oleh kerana glukokortikoid untuk kegunaan topikal mengurangkan rintangan kulit dan membran mukus, yang boleh menyebabkan perkembangan superinfeksi, dalam kes jangkitan sekunder, adalah dinasihatkan untuk menggabungkan glukokortikoid dengan antibiotik dalam satu bentuk dos, sebagai contoh, krim Diprogent dan salap (betamethasone + gentamicin), aerosol Oxycort (hydrocortisone + oxytetracycline) dan Polcortolone TS (triamcinolone + tetracycline), dsb., atau dengan agen antibakteria dan antikulat, seperti Akriderm GK (betamethasone + clotrimazole + gentamicin).

Glukokortikoid topikal digunakan dalam rawatan komplikasi kekurangan vena kronik (CVI), seperti gangguan kulit trofik, ekzema varikos, hemosiderosis, dermatitis kontak, dan lain-lain. Penggunaannya adalah disebabkan oleh penindasan tindak balas keradangan dan toksik-alahan dalam tisu lembut yang berlaku dalam bentuk CVI yang teruk. Dalam sesetengah kes, glukokortikoid tempatan digunakan untuk menyekat tindak balas vaskular yang berlaku semasa rawatan phlebosclerosing. Selalunya, salap dan gel yang mengandungi hidrokortison, prednisolon, betamethasone, triamcinolone, fluocinolone acetonide, mometasone furoate, dll digunakan untuk ini.

Penggunaan glukokortikoid dalam oftalmologi berdasarkan tindakan anti-radang, anti-alergi, antiprurit tempatan mereka. Petunjuk untuk pelantikan glukokortikoid adalah penyakit radang mata etiologi tidak berjangkit, termasuk. selepas kecederaan dan operasi - iritis, iridocyclitis, scleritis, keratitis, uveitis, dll. Untuk tujuan ini, hidrokortison, betamethasone, desonide, triamcinolone, dan lain-lain digunakan. Yang paling disukai ialah penggunaan bentuk tempatan (titisan mata atau penggantungan, salap ), dalam kes yang teruk - suntikan subconjunctival. Dengan penggunaan glukokortikoid sistemik (parenteral, oral) dalam oftalmologi, seseorang harus sedar tentang kebarangkalian tinggi (75%) untuk mengembangkan katarak steroid dengan penggunaan harian selama beberapa bulan prednisolone pada dos lebih daripada 15 mg (serta yang setara. dos ubat lain), manakala risiko meningkat dengan peningkatan tempoh rawatan.

Glukokortikoid dikontraindikasikan dalam penyakit mata berjangkit akut. Jika perlu, contohnya, dalam kes jangkitan bakteria, persediaan gabungan yang mengandungi antibiotik digunakan, seperti titisan mata / telinga Garazon (betamethasone + gentamicin) atau Sofradex (dexamethasone + framycetin + gramicidin), dll. Persediaan gabungan, yang termasuk HA dan antibiotik digunakan secara meluas dalam oftalmik dan otorinolaringologi berlatih. Dalam oftalmologi - untuk rawatan penyakit mata radang dan alahan dengan kehadiran jangkitan bakteria bersamaan atau disyaki, sebagai contoh, dengan jenis konjunktivitis tertentu, dalam tempoh selepas operasi. Dalam otorhinolaryngology - dengan otitis externa; rhinitis yang rumit oleh jangkitan sekunder, dsb. Perlu diingat bahawa botol ubat yang sama tidak disyorkan untuk rawatan otitis media, rinitis dan penyakit mata untuk mengelakkan penyebaran jangkitan.

Persediaan

Persediaan - 2564 ; Nama dagangan - 209 ; Bahan-bahan aktif - 27

Bahan aktif	Nama dagangan
Maklumat tiada

Pautan utama dalam patogenesis asma bronkial (BA) adalah keradangan alahan kronik pada saluran pernafasan yang lebih rendah. Keadaan ini menentukan pilihan glukokortikosteroid (GCS) sebagai ubat utama dan paling berkesan yang digunakan untuk terapi asas (harian) BA dan rawatan pemburukan penyakit ini.

GCS kini dianggap sebagai ubat yang paling berkesan untuk rawatan asas AD. Menurut skala penilaian yang diguna pakai dalam perubatan berasaskan bukti, penggunaan GCS ialah pengesyoran peringkat atasan (tahap pengesyoran A). Dalam sebilangan besar kajian, penggunaan ubat-ubatan ini disertai dengan peningkatan yang ketara dalam fungsi pernafasan, peningkatan spirometri, penurunan keterukan gejala asma bronkial, penurunan hiperreaktiviti bronkial dan peningkatan kualiti hidup. (Tahap bukti A). Oleh itu, kortikosteroid mempunyai kesan positif pada hampir semua manifestasi AD dan harus sentiasa digunakan pada semua pesakit, kecuali pesakit dengan penyakit yang terputus-putus ringan.

Pengenalan meluas kortikosteroid ke dalam amalan merawat asma menjadi mungkin hanya dengan kemunculan bentuk yang digunakan untuk penyedutan. Penggunaan penyedutan kortikosteroid memungkinkan, pertama, untuk meningkatkan kesan tempatan (berkaitan dengan saluran pernafasan) terapi kortikosteroid, dan kedua, untuk mengurangkan keterukan dan kekerapan tindak balas buruk ubat (ADR) yang berkaitan dengan tindakan sistemik ubat-ubatan ini.

Penggunaan kortikosteroid dalam bentuk penyedutan membolehkan pesakit mengelakkan sepenuhnya perkembangan komplikasi terapi kortikosteroid yang menggerunkan seperti ulser saluran gastrousus atas, diabetes steroid dan hipertensi. Sebaliknya, dengan penggunaan kortikosteroid dalam bentuk penyedutan, NLR seperti sindrom Cushing, kekurangan adrenal sekunder, glaukoma, dsb., berlaku kurang kerap.

Walau bagaimanapun, dengan semua kelebihan kaedah ini, kortikosteroid yang disedut dalam beberapa kes tidak cukup berkesan.

• Pada pesakit yang mengalami asma yang semakin teruk atau penyakit yang sangat teruk, disertai dengan penurunan ketara dalam patensi bronkial, penggunaan kortikosteroid yang disedut tidak berkesan, kerana halangan bronkial yang teruk mengurangkan aliran ubat-ubatan ini ke saluran pernafasan tengah dan bawah. saluran. Adalah dipercayai bahawa dengan halangan bronkial, di mana kadar aliran ekspirasi puncak menurun ke tahap kurang daripada 200 ml / s, penggunaan kortikosteroid yang disedut tidak berkesan.
• Dalam sebilangan pesakit (usia tua, penyakit yang berlaku dengan gangguan ingatan dan kecerdasan), apabila menggunakan inhaler, masalah ketara timbul, yang sering tidak dapat dihapuskan, yang seterusnya tidak membenarkan terapi penyedutan sepenuhnya.
• Dalam asma yang sangat teruk atau kehadiran rintangan relatif pesakit terhadap tindakan kortikosteroid, mungkin terdapat ketidakberkesanan lengkap atau separa kortikosteroid yang disedut apabila digunakan dalam dos yang besar.
• Kortikosteroid yang disedut boleh dikatakan tidak berkesan dalam beberapa pesakit yang menghidap asma bentuk klinikal khas, contohnya, asma dengan kursus labil1.

Oleh itu, persoalan penggunaan kortikosteroid sistemik (kortikosteroid untuk pentadbiran oral, intravena atau intramuskular dalam bentuk ubat bertindak panjang - bentuk depot) masih agak relevan, walaupun terdapat risiko ADR yang tinggi dan kehadiran penyedutan yang kurang "berbahaya". borang.

Pilihan ubat untuk kegunaan sistemik

Garis panduan moden untuk amalan klinikal mengesyorkan penggunaan agen untuk rawatan AD yang menyediakan gabungan aktiviti mineralokortikoid anti-radang yang tinggi dan minimum. Jadual menunjukkan bahawa ubat-ubatan seperti prednisolone dan methylprednisolone memenuhi keperluan ini pada tahap yang paling besar.

Farmakokinetik kortikosteroid sistemik yang digunakan untuk rawatan asma

Dari sudut pandangan farmakokinetik, ubat-ubatan ini dibezakan oleh bioavailabiliti oral yang tinggi (kira-kira 100%). Dalam prednisolone dan methylprednisolone, kepekatan maksimum dalam darah diperhatikan sudah 0.5-1.5 jam selepas pentadbiran. Kadar penyerapan mereka boleh dipengaruhi oleh pengambilan makanan serentak - manakala kadar penyerapan berkurangan, tetapi bioavailabiliti kekal pada tahap yang sama. Ubat-ubatan ini cepat dimetabolismekan dalam hati (separuh hayat adalah 60 dan 200 minit, masing-masing) dan dikumuhkan dalam air kencing sebagai konjugat asid sulfurik dan glukuronik.

Pada masa yang sama, disebabkan oleh lipofilisiti yang tinggi, prednisolone dan methylprednisolone diedarkan secara aktif dalam tisu badan, dan separuh hayat dari tisu adalah 0.5-1.5 hari. .

Keberkesanan GCS dipertingkatkan dengan pentadbiran serentak eritromisin (melambatkan metabolisme glukokortikoid dalam hati), salisilat (peningkatan dalam pecahan glukokortikoid yang tidak dikaitkan dengan protein), estrogen. Inducers enzim hati microsomal - phenobarbital, phenytoin, rifampicin - mengurangkan keberkesanan ubat-ubatan ini.

GCS melemahkan kesan antikoagulan, ubat antidiabetik dan antihipertensi dan meningkatkan kesan teofilin, simpatomimetik, imunosupresan, ubat anti-radang bukan steroid.

Penting untuk rawatan asma adalah interaksi kortikosteroid dengan agonis b2. Dengan penggunaan sistematik perangsang b2-adrenergik, toleransi terhadap tindakan bronkodilator mereka berkembang dengan cepat (terdapat penurunan sensitiviti reseptor - penyahpekaan dan penurunan bilangan mereka - peraturan turun). GCS mampu meningkatkan bilangan reseptor b-adrenergik, meningkatkan transkripsi mereka, dan menghalang perkembangan penyahpekaan dan pengawalan turun.

Farmakodinamik dan NLR kortikosteroid sistemik yang digunakan untuk rawatan AD

Mengikut ciri farmakodinamik mereka, prednisolone dan methylprednisolone praktikalnya tidak berbeza antara satu sama lain. Kedua-dua ubat mempunyai kesan anti-radang yang ketara (terutamanya dalam bentuk alahan dan imun dalam proses keradangan), menghalang sintesis prostaglandin, leukotrien dan sitokin, menyebabkan penurunan kebolehtelapan kapilari, mengurangkan kemotaksis sel imunokompeten dan menyekat aktiviti fibroblas, T-limfosit, makrofaj dan eosinofil.

Sebaliknya, penggunaan ubat-ubatan ini membawa kepada kelewatan dalam badan natrium dan air (disebabkan oleh peningkatan penyerapan semula dalam tubul renal distal) dan peningkatan berat badan.

Pengurangan penyerapan kalsium daripada makanan di bawah pengaruh kortikosteroid, penurunan pengumpulannya dalam tisu tulang dan peningkatan perkumuhan kalsium dalam air kencing mewujudkan prasyarat untuk pembangunan NLR kortikosteroid lain - osteoporosis. Dengan penggunaan prednisolone dan methylprednisolone yang berpanjangan, perkembangan sindrom Cushing, diabetes steroid, rangsangan proses katabolik pada kulit, tisu tulang dan otot (sehingga perkembangan distrofi otot dan lesi kulit) diperhatikan. Ubat-ubatan ini boleh menyebabkan tekanan darah tinggi (hipertensi steroid), limfositopenia, monositopenia, dan eosinopenia.

Penggunaan jangka panjang kortikosteroid sistemik (terutama dalam kombinasi dengan hipoksia kronik) menyebabkan pembentukan ulser gastrik steroid dan meningkatkan risiko pendarahan dari saluran gastrousus atas.

Salah satu akibat yang paling tidak menyenangkan dari penggunaan jangka panjang kortikosteroid ialah perkembangan kekurangan adrenal sekunder dengan pemansuhan kortikosteroid. Risiko kekurangan adrenal sekunder meningkat dengan ketara:

• apabila menggunakan dos> 2.5-5 mg / hari. (dari segi prednisolone2);
• dengan tempoh rawatan> 10-14 hari;
• apabila mengambil dadah pada waktu petang.

Ciri-ciri farmakodinamik kortikosteroid sistemik pada pesakit asma

Apabila mengambil 40 mg prednisolone secara lisan, ubat mula bertindak (penunjuk yang dianggarkan pada pesakit asma dengan magnitud peningkatan jumlah ekspirasi paksa dalam 1 saat - FEV1) sudah 3 jam selepas mengambil ubat. Kesan maksimum (dari segi kesan pada patensi bronkial) diperhatikan 9 jam selepas mengambil ubat dan berterusan walaupun 24 jam selepas satu dos. Tahap FEV1 mencapai nilai awal selepas 36 jam. Data ini merujuk kepada pesakit asma dalam keadaan stabil. Meta-analisis penggunaan kortikosteroid pada pesakit yang teruk (tahap FEV1<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Dengan pentadbiran berulang GCS secara lisan pada pesakit dengan kursus BA yang stabil (prednisolone 20 mg sehari selama 3 minggu), pada minggu pertama rawatan, 70% pesakit menunjukkan peningkatan dalam patensi bronkial (peningkatan FEV1 > 10% daripada garis dasar). Pada masa yang sama, tindak balas maksimum terhadap rawatan prednisolone telah dicatatkan selepas 5.1 hari. .

Secara amnya, keberkesanan kortikosteroid sistemik pada pesakit asma adalah bergantung kepada dos dan meningkat dengan pengambilan berterusan ubat-ubatan ini berbanding dengan yang berselang-seli. Keberkesanan kortikosteroid sistemik dalam menghentikan eksaserbasi asma (dianggarkan oleh bilangan pesakit yang mengelak daripada dimasukkan ke hospital kerana penggunaan kortikosteroid sistemik) adalah lebih tinggi jika ia digunakan dalam masa sejam pertama selepas timbulnya gejala-gejala eksaserbasi.

APLIKASI GCS SISTEMIK DALAM AMALAN DARI SUDUT PANDANGAN PERUBATAN BERASASKAN BUKTI

Dari sudut pandangan perubatan berasaskan bukti, beberapa petunjuk boleh dibezakan untuk pelantikan kortikosteroid sistemik.

Terapi untuk memburukkan lagi asma

Menurut strategi asma global, kortikosteroid sistemik harus digunakan untuk semua kecuali penyakit asma4 yang paling ringan (tahap pengesyoran A), terutamanya apabila:

• selepas pentadbiran pertama b2-agonis, tidak ada peningkatan jangka panjang dalam keadaan pesakit;
• pemburukan BA telah berkembang walaupun pada hakikatnya pesakit sudah mengambil GCS secara lisan;
• eksaserbasi sebelumnya memerlukan penggunaan kortikosteroid sistemik;
• adalah perlu untuk meningkatkan dos kortikosteroid yang disedut semasa eksaserbasi asma (gred cadangan D).
• Pendapat yang sama dikongsi oleh pakar dari British Thoracic Society, yang juga telah membangunkan kriterianya sendiri untuk menetapkan kortikosteroid sistemik untuk eksaserbasi asma (tahap pengesyoran D):
• kemerosotan dan kemerosotan gejala "hari demi hari";
• penurunan aliran ekspirasi puncak di bawah 60% daripada yang terbaik individu;
• gangguan tidur akibat gejala asma;
• kehadiran berterusan gejala asma pada waktu pagi (sebelum tengah hari);
• tindak balas menurun kepada bronkodilator yang disedut;
• kemunculan / peningkatan keperluan untuk bronkodilator yang disedut.

Berdasarkan cadangan ini, untuk melegakan eksaserbasi, GCS harus diambil secara lisan, kerana pentadbiran ubat-ubatan ini secara intravena tidak memberikan faedah tambahan. Kortikosteroid intravena harus digunakan hanya pada pesakit yang, atas beberapa sebab, tidak boleh mengambil ubat tablet (gred cadangan A).

Keputusan terbaik diperhatikan apabila menetapkan kortikosteroid dalam masa sejam pertama selepas permulaan simptom pemburukan (gred cadangan B).

Rawatan eksaserbasi bermula dengan penggunaan prednisolon oral dalam dos 60 hingga 80 mg atau hidrokortison - dari 300 hingga 400 mg sehari. Dos ini adalah mencukupi untuk kebanyakan pesakit yang dimasukkan ke hospital (gred cadangan B).

Terapi GCS perlu diteruskan selama 10-14 hari pada orang dewasa dan 3-5 hari pada kanak-kanak (tahap cadangan D), walaupun dalam beberapa kes, sebagai contoh, dengan gejala pemburukan yang berterusan, kursus rawatan boleh dilanjutkan sehingga tiga minggu (tahap cadangan C) .

Bukti faedah mengurangkan dos kortikosteroid oral secara beransur-ansur tidak wujud (gred cadangan B), jadi pemansuhan kortikosteroid harus dilakukan secara serentak. Sudah tentu, dalam kes ini, pesakit mesti mula mengambil kortikosteroid yang disedut terlebih dahulu (beberapa hari sebelum prednisolone dibatalkan).

Pengurangan dos secara beransur-ansur ditunjukkan dalam kes di mana pesakit telah mengambil kortikosteroid sistemik selama lebih dari 2-3 minggu. Dalam kes ini, dos dikurangkan secara beransur-ansur (selama beberapa minggu). Situasi yang sama mungkin timbul dalam kes apabila pesakit tidak diberi kortikosteroid sedutan terlebih dahulu, kerana adalah mustahil untuk membatalkan pengambilan kortikosteroid oral sebelum menyertai terapi dengan kortikosteroid sedutan.

Biasanya, selepas keluar dari hospital, pesakit terus menerima kortikosteroid sistemik (30-60 mg / hari) sekurang-kurangnya 7-10 hari5 (tahap cadangan A), terutamanya jika kortikosteroid yang disedut tidak ditetapkan di hospital.

BA teruk

Pesakit dengan penyakit asma yang sangat teruk, yang gejala penyakitnya berterusan walaupun menggunakan dos maksimum kortikosteroid yang disedut, adalah calon untuk terapi dengan kortikosteroid sistemik. Dalam kes ini, pelantikan GCS di dalam harus didahului dengan penggunaan semua cara tambahan yang ada pada doktor untuk mengawal perjalanan asma (agonis b2 yang berpanjangan, teofilin yang berpanjangan, dll.) (tahap pengesyoran A). Pesakit yang memerlukan kortikosteroid oral berterusan juga harus menerima kortikosteroid yang disedut (tahap pengesyoran A) untuk mengekalkan dos penyelenggaraan pada tahap minimum. Untuk terapi jangka panjang dengan kortikosteroid oral, ubat harus diberikan sekali pada waktu pagi setiap hari atau setiap hari.

Asma "sukar".

Asma "Sukar" ialah istilah perubatan yang dicipta oleh Barnes pada pertengahan 1990-an. Konsep ini menggabungkan beberapa bentuk asma bronkial yang menimbulkan kesukaran tertentu untuk terapi: asma labil (lihat di atas), asma yang berkaitan dengan kitaran haid, asma tahan GCS, asma pada pesakit yang hipersensitiviti kepada alergen kulat dan pekerjaan, dsb. Ciri Khas A. daripada kebanyakan bentuk asma "sukar" adalah keperluan untuk pengambilan harian kortikosteroid melalui mulut (dalam beberapa kes dalam dos yang tinggi).

Keselamatan rawatan

Penggunaan kortikosteroid di dalam memerlukan pemantauan berterusan oleh doktor untuk keselamatan rawatan dan pembetulan komplikasi yang tidak dapat dielakkan. Pesakit harus dimaklumkan tentang kemungkinan ADR, serta menggunakan peraturan paling mudah untuk pencegahan mereka (contohnya, mengambil ubat hanya pada waktu pagi).

Langkah-langkah yang paling relevan dalam hal ini adalah seperti berikut:

• pengumpulan dan analisis yang teliti terhadap aduan yang berkaitan dengan saluran gastrousus atas, dengan syak wasangka perkembangan ulser steroid - EGDS; preskripsi profilaksis ubat antiulser pada pesakit yang mempunyai sejarah penyakit perut (ranitidine atau omeprozole 1 tablet pada waktu malam);
• kawalan tahap tekanan darah dan pembetulan ubatnya;
• ujian tetap paras gula darah;
• pemeriksaan biasa oleh pakar oftalmologi;
• densitometri6 tahunan, pemberian profilaksis persediaan kalsium dan vitamin D3;
• kajian yang bertujuan untuk mengenal pasti pencerobohan kulat dan tuberkulosis.

Pada pesakit dengan herpes, serta pada orang yang pernah bersentuhan dengan pesakit dengan cacar air, penggunaan GCS harus dihentikan serta-merta.

Kesimpulan

Kortikosteroid sistemik terus menduduki tempat penting dalam rawatan asma kerana kecekapannya yang tinggi, tetapi penggunaannya tidak dapat dielakkan disertai dengan perkembangan NLR. Matlamat doktor adalah untuk menentukan dengan betul tanda-tanda penggunaan kortikosteroid sistemik, untuk meminimumkan penggunaannya dengan menggabungkannya dengan kortikosteroid yang disedut dan ubat lain (agonis b2 bertindak lama, teofilin yang berpanjangan, dsb.) atau menggunakan kursus rawatan bergantian.

Sebaliknya, seseorang tidak boleh mengabaikan pelantikan kursus pendek (dan agak selamat) kortikosteroid pada pesakit yang mengalami asma yang memburukkan atau menangguhkan pelantikan mereka sehingga yang terakhir. Penggunaan kortikosteroid di dalam adalah taktik terapeutik yang diiktiraf secara umum untuk rawatan asma dan terutamanya memenuhi kepentingan pesakit itu sendiri.

Walau bagaimanapun, dalam semua kes penggunaan GCS, kawalan sasaran dan pembetulan ADR yang tidak dapat dielakkan berikutnya adalah perlu.

A. N. Tsoi, doktor sains perubatan, profesor
V. V. Arkhipov
MMA mereka. I. M. Sechenov, Moscow

kesusasteraan

1. Barnes P. J., Chung K. F., Halaman C. P. Pengantara Inflamasi Asma: Kemas Kini // PHARM. REV. 1998 Jld. 50. No 4. 515-596.
2. Laporan Bengkel NHLBI/WHO: Strategi Global untuk Pengurusan dan Pencegahan Asma // Penerbitan NIH. No 02-3659. Februari 2002. P. 1-177 (terjemahan Rusia, Moscow: Atmosfera, 2002).
3. Perubatan berasaskan bukti // Farmakologi klinikal. 1999. 6. hlm. 3-9.
4. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Keberkesanan dan keselamatan kortikosteroid yang disedut // Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1998. 157. s 51-s 53.
5. Lipworth B. J. Rawatan asma akut // Lancet. 1997. 350 (bekalan II). Hlm 18-23.
6. Barnes P.J., Woolcock A.J. Asma yang sukar // Eur. Respirar. J. 1998. 12: 1209-1218.
7. Ayres J. G. Klasifikasi dan pengurusan asma rapuh // Br. J. Hosp. Med. 1997. 57: 387-389.
8. Mosby's Drug Consult. Mosby's GenRx(r), 2002, ed ke-12. versi Internet. laman web: www.mdconsult.com
9. Barnes P. J., Chung K. F., Halaman C. P. Pengantara Inflamasi Asma: Kemas Kini // PHARM. REV. 1998 Jld. 50. tidak. 4.515-596.
10. Barnes P. J. Kesan b2-agonis dan steroid pada b2-adrenoreceptor // Eur. Respirar. Rev. 1998.8:55; 210-215.
11. Kia Soong Tan, McFarlane L. C., Lipworth B. J. Pentadbiran Bersamaan Prednisolone Dos Rendah Melindungi Terhadap Subsensitiviti Beta2-Adrenoseptor Dalam Vivo Disebabkan oleh Formoterol Biasa. Dada 1998; Vol. 113: No. 1; 34-41.
12. Mak J. C. W., Nishikawa M., Barnes P. J. Glukokortikosteroid meningkatkan transkripsi reseptor b2-adrenergik dalam paru-paru manusia // Am. J Fisiol. 1995. 268:L41-46.
13. Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. Kursus masa tindak balas kepada prednisolone dalam asma bronkial kronik // Sains Klinikal dan Perubatan Molekul Clin. sains Mod. Med. 1974. 47 105-117.
14. Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. Kesan prednisolon oral pada pertukaran gas dalam asma bronkial kronik // Br. J.Clin. Pharmacol. 1980.9:479-482.
15. Ellul-Micallef R., Johansson S. A. Kajian tindak balas dos akut dalam asma bronkial dengan kortikosteroid baru, budesonide // Br. J.Clin. Pharmacol. 1983.15:419-422.
16. Rodrigo G, Rodrigo C. Kortikosteroid dalam terapi jabatan kecemasan asma dewasa akut // Dada. 1999. 116: 285-295.
17. Webb J., Clark T. J. H., Chilvers C. Masa tindak balas terhadap prednisolone dalam halangan aliran udara kronik. Thorax. 1981.36:18-21.
18. Lin R. Y., Persola G. R., Westfal R. E. Pentadbiran Kortikosteroid Parenteral Awal dalam Asma Akut // American Journal of Emergency Medicine. Jilid 15. No 7. November 1997. P. 621-625.
19. Laporan konsensus asma Kanada, 1999 // CMAJ. 1999; 161 .
20. The British Guidelines on Asthma Management: 1995 review and position statement. Thorax, 1997; 52 (suppl I): 1-21.

1 Asma bronkial dengan kursus labil (asma rapuh) adalah salah satu jenis asma dengan kursus refraktori yang teruk, yang berlaku dengan kekerapan 0.05% dalam populasi pesakit. Ciri tersendiri bentuk BA ini adalah labiliti tinggi kadar aliran ekspirasi puncak dan ketidakcekapan klinikal kortikosteroid yang disedut dalam dos tinggi (beclomethasone pada dos harian> 1.5 mg / hari).
2 Prednisolone pada dos 5 mg adalah bersamaan dalam aktiviti GCSnya dengan 4 mg metilprednisolone.
3 Pada masa yang sama, sukar untuk membezakan peningkatan FEV1 disebabkan oleh kesan anti-radang GCS daripada peningkatan FEV1 di bawah pengaruh bronkodilator, yang diterima oleh semua pesakit dengan keterukan BA yang teruk.
4 Di bawah pemburukan BA difahami:
- mendapatkan rawatan perubatan kecemasan dan/atau kemasukan ke hospital berkaitan dengan kemerosotan perjalanan BA;
- keperluan untuk mengambil GCS di dalam;
- peningkatan ketara (> 2 kali) dalam keperluan untuk agonis b2 yang disedut berbanding dengan garis dasar selama dua atau lebih hari berturut-turut;
- penurunan dalam tahap aliran hembusan puncak atau volum hembusan paksa dalam 1 saat<50% от должного значения.
5 Cadangan pakar Barat, di mana, sebagai peraturan, tempoh kemasukan ke hospital adalah pendek.
6 Ia amat penting untuk mengawal penunjuk metabolisme mineral tulang pada wanita usia menopaus, pada orang yang mempunyai keturunan yang tidak diingini, pada pesakit yang mempunyai sejarah patah tulang kaki, dsb.

Kortikosteroid yang disedut disyorkan untuk tujuan profilaksis pada pesakit dengan asma yang berterusan, bermula dengan keterukan yang ringan. Steroid yang disedut mempunyai sedikit atau tiada kesan sistemik berbanding dengan steroid sistemik, tetapi dos steroid yang disedut yang tinggi harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit yang berisiko untuk mengalami glaukoma dan katarak.

Pada dos kortikosteroid yang disedut generasi ke-1 dan ke-2 yang diukur, mereka tidak menyebabkan penindasan korteks adrenal, dan juga tidak menjejaskan metabolisme tulang, bagaimanapun, apabila menetapkannya kepada kanak-kanak, adalah disyorkan untuk mengawal pertumbuhan kanak-kanak. Ubat generasi III boleh diresepkan kepada kanak-kanak dari umur 1 tahun dengan tepat kerana ia mempunyai pekali minimum bioavailabiliti sistemik. Kortikosteroid yang disedut mesti digunakan dengan kerap untuk mencapai kesan yang berterusan. Pengurangan gejala asma biasanya dicapai pada hari ke-3-7 terapi. Jika perlu, pelantikan serentak |1r-agonis dan steroid yang disedut untuk penembusan yang lebih baik daripada yang terakhir ke dalam saluran pernafasan)