Klinična preskušanja zdravil. na dokazih temelječa medicina. Načela kliničnega preskušanja zdravil pri otrocih. Metode in načela izvajanja kliničnih preskušanj

»» št. 3"99

Klinična farmakologija L.S. Strachunsky, M.M. okovi
Državna medicinska akademija Smolensk

Ena glavnih vrst kliničnih preskušanj so klinična preskušanja zdravil, katerih načelom je posvečen ta članek.

Zdravniki in bolniki želijo biti prepričani, da bodo predpisana zdravila olajšala simptome ali ozdravila bolnika. Prav tako želijo, da je zdravljenje varno. Zato je potrebno izvesti klinična preskušanja na ljudeh. Klinična preskušanja so nujni del procesa razvoja vsakega novega zdravila ali razširitve indikacij za uporabo zdravila, ki ga zdravniki že poznajo. Rezultati kliničnih preskušanj se predložijo uradnim organom. (V naši državi je to Ministrstvo za zdravje Ruske federacije in Državni farmakološki odbor ter Inštitut za predklinično in klinično ekspertizo zdravil, ki sta mu podrejena.) Če so študije pokazale, da je zdravilo učinkovito in varno, Ministrstvo za Zdravje Ruske federacije daje dovoljenje za njegovo uporabo.

Nepogrešljivost kliničnih preskušanj.

Kliničnih preskušanj ni mogoče nadomestiti s študijami na tkivih (in vitro) ali na laboratorijskih živalih, vključno s primati. Telo laboratorijskih živali se od človeškega razlikuje po farmakokinetičnih značilnostih (absorpcija, porazdelitev, metabolizem in izločanje zdravila), pa tudi po odzivu organov in sistemov na zdravilo. Če zdravilo povzroči padec krvnega tlaka pri zajcu, to ne pomeni, da bo v enaki meri delovalo tudi pri ljudeh. Poleg tega so nekatere bolezni edinstvene za ljudi in jih ni mogoče modelirati na laboratorijski živali. Še več, tudi v študijah na zdravih prostovoljcih je težko zanesljivo reproducirati učinke, ki jih bo zdravilo povzročilo pri bolnikih.

Klinične raziskave so neizogibna vrsta znanstvene dejavnosti, brez katere ni mogoče pridobiti in izbrati novih, učinkovitejših in varnejših zdravil, pa tudi »očistiti« medicino od zastarelih neučinkovitih zdravil. V zadnjem času se je vloga kliničnih raziskav povečala zaradi uvedbe načel na dokazih podprte medicine v praktično zdravstvo. Glavna med njimi je sprejemanje posebnih kliničnih odločitev za zdravljenje pacienta, ne toliko na podlagi osebnih izkušenj ali strokovnega mnenja, temveč na podlagi strogo dokazanih znanstvenih dokazov, ki jih je mogoče pridobiti z dobro načrtovanimi, nadzorovanimi kliničnimi preskušanji.

Zaporedje raziskav.

Pri proučevanju novega zdravila se vedno upošteva zaporedje raziskav: od celic in tkiv do živali, od živali do zdravih prostovoljcev, od majhnega števila zdravih prostovoljcev do bolnikov.

Kljub nedvomno omejenim podatkom, pridobljenim s študijami na laboratorijskih živalih, se zdravilo pred prvo uporabo pri ljudeh preučuje na njih (predklinična preskušanja). Njihov glavni cilj je pridobiti podatke o toksičnosti novega zdravila. Preučujemo akutno toksičnost pri enkratnem odmerku in subakutno toksičnost pri večkratnih odmerkih zdravila; raziskujejo mutagenost, vpliv na reproduktivni in imunski sistem.

Tabela 1 Faze kliničnih preskušanj

Faze razvoja, zdravilo

Nadalje se izvajajo klinične študije, razdeljene v štiri faze. V tabeli. 1 in slika prikazuje njihove glavne značilnosti. Kot je razvidno iz tabele, delitev na faze omogoča postopno in zaporedno preučevanje novega zdravila pri ljudeh. Sprva se preučuje na manjšem številu zdravih prostovoljcev (I. faza) - (prostovoljci so lahko samo odrasli), nato pa na vedno večjem številu bolnikov (II.-III. faza). Nesprejemljivo je "skakanje" skozi faze kliničnih preskušanj, študija poteka zaporedno od faze I do faze IV. Cilji in cilji tekočih testov bi se morali spremeniti glede na informacije, pridobljene med prejšnjimi študijami. Klinična preskušanja se lahko prekinejo v kateri koli fazi, če obstajajo dokazi o toksičnosti zdravila.

Zagotavlja pravice pacientov in spoštovanje etičnih standardov,

ki so poseben primer spoštovanja človekovih pravic, so temelj celotnega sistema kliničnih raziskav. Urejajo jih mednarodni sporazumi (Helsinška deklaracija Svetovnega zdravniškega združenja) in ruski zvezni zakon "o zdravilih".

Na lokalni ravni je porok pacientovih pravic etična komisija, katere soglasje je treba pridobiti pred začetkom vseh študij. Sestavljajo jo zdravstveni in znanstveni delavci, pravniki, duhovniki itd. Člani etične komisije na svojih sejah obravnavajo podatke o zdravilu, protokol kliničnega preskušanja, besedilo informiranega soglasja in znanstvene biografije raziskovalcev z vidika ocene tveganja. za bolnike, spoštovanje in zagotavljanje njihovih pravic .

Prostovoljno sodelovanje v kliničnih preskušanjih pomeni, da lahko pacient sodeluje v študiji samo s popolno in informirano prostovoljno privolitvijo. Pridobitev informirane privolitve potencialnega pacienta je morda ena najtežjih nalog, s katerimi se sooča raziskovalec. V vsakem primeru pa mora biti vsak bolnik v celoti obveščen o posledicah svojega sodelovanja v kliničnem preskušanju. Informirana pisna privolitev v laiku prijaznem jeziku določa cilje študije, koristi, ki jih bo bolnik imel od sodelovanja v njej, opisuje znane neželene dogodke, povezane s študijskim zdravilom, pogoje bolnikovega zavarovanja itd.

Preiskovalec mora odgovoriti na vsa pacientova vprašanja. Bolniku je treba dati možnost, da se o študiji pogovori z družino in prijatelji. Zvezni zakon "o zdravilih" določa, da morajo v primeru kliničnega preskušanja pri otrocih takšno soglasje dati njihovi starši. Prepovedano je izvajati klinična preskušanja zdravil, vključno s cepivi in ​​serumi, na mladoletnih osebah brez staršev.

Eden glavnih vidikov varovanja pravic pacientov je zaupnost podatkov, ki se nanašajo na pacienta. Tako lahko do pacientovih osebnih podatkov (priimek, ime, patronim, kraj bivanja) dostopajo le osebe, ki so neposredno vključene v študijo. V vsej dokumentaciji so navedene samo individualna številka bolnika in njegove začetnice.

Enotnost metodičnega pristopa.

Vsa klinična preskušanja je treba izvajati v skladu z določenimi pravili. Študija, ki se izvaja v Rusiji, se po metodoloških pristopih ne sme razlikovati od študij, ki se izvajajo v drugih državah, ne glede na to, ali se preskuša domače ali tuje zdravilo, ali študijo sponzorira farmacevtsko podjetje ali vladna organizacija.

Takšna pravila so že nastala in se imenujejo dobra klinična praksa (QCP), kar je eden od možnih prevodov angleškega izraza Good Clinical Practice (GCP).

Glavna pravila CCP

(GCP) so namenjeni zaščiti pravic bolnikov in zdravih prostovoljcev, ki sodelujejo v kliničnem preskušanju, ter pridobivanju zanesljivih in ponovljivih podatkov. Slednje se doseže z upoštevanjem naslednjih načel: 1) porazdelitev odgovornosti med udeleženci študije; 2) sodelovanje usposobljenih raziskovalcev; 3) prisotnost zunanjega nadzora; 4) znanstveni pristop k načrtovanju raziskave, evidentiranju podatkov, analizi in predstavitvi njenih rezultatov.

Pravila CCP določajo, da morajo biti pri izvajanju kliničnega preskušanja vse zadolžitve in odgovornosti za izvajanje določenih sklopov dela jasno razdeljene med vse udeležence študije že pred njenim začetkom. V študijo so vključene tri glavne strani: organizator, raziskovalec in nadzornik (oseba ali skupina ljudi, ki nadzira neposredno izvedbo študije v kliniki).

Odgovornost organizatorjev študije.

Organizatorji študije (sponzorji) so lahko farmacevtske družbe ali raziskovalci sami. Sponzor je odgovoren za organizacijo in izvedbo študije kot celote. Za to mora razviti protokol študije, raziskovalcu zagotoviti študijsko zdravilo, proizvedeno in pakirano v skladu s standardi CCP, ter popolne informacije o njem. Informacije morajo vključevati podatke iz vseh predkliničnih in preteklih kliničnih preskušanj, vključno s podrobnostmi o vseh neželenih učinkih zdravila. Za zavarovanje bolnikov in raziskovalcev je odgovoren tudi sponzor.

Odgovornost raziskovalcev.

Raziskovalci so v prvi vrsti odgovorni za etično in klinično prakso ter za zdravje in dobro počutje bolnikov med raziskavo. Klinična preskušanja lahko izvajajo samo zdravniki, ki imajo ustrezne kvalifikacije in uradno dovoljenje za opravljanje medicinske dejavnosti. Sestavine usposabljanja preiskovalcev so njihova strokovna usposobljenost in posebna usposobljenost za klinična preskušanja in pravila CCP.

Raziskovalci morajo biti vedno pripravljeni opraviti preglede kakovosti svojega dela. Kontrole delimo na več vrst: spremljanje, revizija in inšpekcija. Nadzornik redno preverja upoštevanje etičnih standardov študije in protokola študije ter kakovost izpolnjevanja dokumentacije. Revizija se običajno izvede le enkrat, in sicer v najpomembnejših študijah. Namen revizije je preveriti skladnost s pravili CCP, protokolom in lokalnimi zakoni. Trajanje presoje je odvisno od zahtevnosti študije in lahko traja več dni. Inšpekcija zasleduje iste cilje, izvajajo jo uradne nadzorne in dovoljevalne instance.

Načrtovanje raziskav.

Bistveno je, da so raziskave zasnovane in izvedene v skladu z najnovejšimi znanstvenimi standardi. Formalna skladnost s pravili CCP ne zagotavlja, da bodo pridobljeni pomembni podatki. Trenutno se upoštevajo le rezultati, pridobljeni iz prospektivnih, primerjalnih, randomiziranih in po možnosti dvojno slepih študij (tabela 2). Da bi to naredili, je treba pred začetkom študije izdelati protokol (program), ki je pisni načrt študije. V tabeli. Razdelek 3 navaja razdelke, ki se morajo odražati v protokolu.

Ni študij, izvedenih brez napak, vendar nikoli ne smete kršiti pravil za izvajanje kliničnih preskušanj (Tabela 4).

Tabela 2. Značilnosti študij

Tabela 3. Glavni deli protokola

Tabela 4. Pri izvajanju kliničnih preskušanj ne smete:

• Izvedite raziskavo brez skrbno oblikovanega protokola
• Začetek raziskave brez odobritve materialov s strani neodvisne komisije za etiko
• Vključite pacienta v študijo brez pridobitve pisnega informiranega soglasja
• Med študijo kršite zahteve protokola:
  • vključiti bolnike, ki kršijo merila za vključitev in izključitev;
  • moti urnik obiskov bolnikov;
  • sprememba režima preskušanih zdravil;
  • predpisati prepovedana sočasna zdravila;
  • izvajati meritve (preglede) z različnimi napravami, kršiti pregledno shemo
• Ne poročajte o neželenih dogodkih

Ko govorimo o izvajanju kliničnih preskušanj v pediatriji, je treba opozoriti, da se klinična preskušanja zdravil pri mladoletnih izvajajo v primerih, ko je zdravilo v preskušanju namenjeno izključno zdravljenju otroških bolezni ali kadar je namen kliničnega preskušanja pridobiti podatke o najboljšem odmerku zdravila za zdravljenje otrok. Pred kliničnimi študijami zdravila pri otrocih morajo biti izvedene klinične študije pri odraslih in temeljita analiza pridobljenih podatkov. Dobljeni rezultati pri odraslih so osnova za načrtovanje raziskav pri otrocih.

Pri tem je vedno treba upoštevati kompleksnost farmakokinetike, farmakodinamike in odmerjanja zdravil pri otrocih. Študije farmakokinetike zdravil je treba izvajati pri otrocih različnih starostnih skupin, ob upoštevanju hitro spreminjajočih se procesov absorpcije, distribucije, presnove in izločanja zdravil, zlasti v neonatalnem obdobju. Pri izbiri metod preiskave in tarčnih meritev je treba dati prednost neinvazivnim metodam, omejiti je treba pogostost preiskav krvi pri otrocih in skupno število invazivnih metod preiskave.

Pravna podlaga za izvajanje kliničnih preskušanj.

Izvajanje kliničnih preskušanj v naši državi ureja zvezni zakon "o zdravilih" z dne 22.6.1998, ki ima ločeno poglavje IX "Razvoj, predklinične in klinične študije zdravil" . Klinična preskušanja se po tem zakonu lahko izvajajo samo v klinikah z licenco. Dovoljenja se izdajo samo tistim klinikam, ki lahko zagotovijo izvajanje kliničnega preskušanja zdravil v skladu s pravili KPK.

Zvezni organ za nadzor kakovosti zdravil izda dovoljenje za ta klinična preskušanja, nakar se sklene pogodba med kliniko, kjer je študija načrtovana, in organizatorjem preskušanja. V primeru, da je zagotovljeno plačilo testa, ga lahko organizator študija izvrši samo z nakazilom na TRR, v skladu s sklenjenim dogovorom s kliniko.

Ob koncu našega stoletja so se vsi začeli zavedati moči sodobnih zdravil, zaradi katerih so se pojavile ne le čisto medicinske težave (zmanjšanje trpljenja bolnika, reševanje ali podaljševanje življenja), temveč tudi socialne težave (izboljšanje kakovosti življenja). so rešeni. Vsako leto se za široko uporabo odobri na stotine novih zdravil. Brez kliničnih preskušanj je napredek pri razvoju novih zdravil nemogoč. A nič: niti interesi znanstvenika, niti interesi farmacevtske družbe, niti interesi klinične farmakologije kot celote – ne smejo biti višji od pravic in interesov otroka, ki je pravno lahko predmet raziskovanje.

Literatura

1. Helsinška deklaracija. Priporočila, ki vodijo zdravnike pri biomedicinskih raziskavah, ki vključujejo ljudi, Svetovno zdravniško združenje, 1964 (revidirano 1996).
2. Zvezni zakon z dne 22.06.98. N86 Zvezni zakon "o zdravilih" (sprejel Državna duma Zvezne skupščine Ruske federacije 05.06.98), Zbirka zakonodaje Ruske federacije, N26, 29.06.98, člen 3006.
3. ICH Tema 6 – Smernice za dobro klinično prakso, Good Clinical Practice J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).

Pošljite svoje dobro delo v bazo znanja je preprosto. Uporabite spodnji obrazec

Študenti, podiplomski študenti, mladi znanstveniki, ki bazo znanja uporabljajo pri študiju in delu, vam bodo zelo hvaležni.

Podobni dokumenti

Faze razvoja zdravila. Namen izvajanja kliničnih preskušanj. njihovi glavni kazalniki. Tipični načrti kliničnih študij. Testiranje farmakoloških in zdravilnih izdelkov. Študija biološke uporabnosti in bioekvivalence.

predstavitev, dodana 27.03.2015


Zaporedje kliničnih preskušanj pri proučevanju novega zdravila. Prehod s celic in tkiv na testiranje na živalih. Klinična preskušanja na zdravih prostovoljcih. Multicentrična preskušanja, ki vključujejo velike skupine bolnikov.

predstavitev, dodana 29.01.2014


Pravna podlaga za izvajanje kliničnih preskušanj bistveno novih in prej neuporabljenih zdravil. Etična in pravna načela kliničnega raziskovanja, oblikovana v Helsinški deklaraciji Svetovnega združenja zdravnikov.

predstavitev, dodana 25.03.2013


Splošne določbe Odloka ministra za zdravje Republike Kazahstan "O odobritvi Navodil za izvajanje kliničnih preskušanj in (ali) preskušanja farmakoloških in zdravilnih izdelkov". Načela etičnega vrednotenja kliničnih preskušanj.

predstavitev, dodana 22.12.2014


Namen epidemioloških eksperimentalnih študij. Faze razvoja zdravila. Predstavljeni so standardi, po katerih potekajo klinične raziskave in njihovi rezultati. Multicentrično klinično preskušanje zdravil.

predstavitev, dodana 16.03.2015


Bistvo načrtovanja kliničnih raziskav. informirano privolitev. Klinična preskušanja in opazovalni načrt v znanstvenih raziskavah, njihove klasifikacijske značilnosti. Omejitve uporabe načrta randomiziranega kontroliranega preskušanja.

predstavitev, dodana 18.04.2013


Zgradba in funkcije sistema nadzora in dovoljenj. Izvajanje predkliničnih in kliničnih študij. Registracija in pregled zdravil. Sistem nadzora kakovosti za proizvodnjo zdravil. Validacija in implementacija pravil GMP.

Zdaj je na svetu ogromno zdravil za skoraj vse obstoječe bolezni. Ustvarjanje novega zdravila ni le dolgotrajen, ampak tudi drag posel. Ko je zdravilo ustvarjeno, je treba preizkusiti, kako deluje na človeško telo, kako učinkovito bo. V ta namen se izvajajo klinične študije, o katerih bomo razpravljali v našem članku.

Koncept kliničnih raziskav

Vse študije zdravil so preprosto potrebne kot ena od stopenj pri razvoju novega zdravila ali za razširitev indikacij za uporabo obstoječega. Najprej, po prejemu zdravila, se vse študije izvajajo na mikrobiološkem materialu in živalih. To stopnjo imenujemo tudi predklinične študije. Izvajajo se za pridobitev dokazov o učinkovitosti zdravil.

Toda živali se razlikujejo od ljudi, zato način, kako se miši odzovejo na zdravilo, ne pomeni nujno, da se ljudje enako odzovejo.

Če definiramo, kaj so klinične raziskave, potem lahko rečemo, da je to sistem uporabe različnih metod za ugotavljanje varnosti in učinkovitosti zdravila za človeka. Med preučevanjem zdravila se pojasnijo vse nianse:

• Farmakološki učinek na telo.
• stopnja absorpcije.
• Biološka uporabnost zdravila.
• Karenca.
• Značilnosti metabolizma.
• Medsebojno delovanje z drugimi zdravili.
• Človeška varnost.
• Pojav neželenih učinkov.

Laboratorijske raziskave se začnejo po odločitvi sponzorja ali naročnika, ki bo poleg organizacije odgovoren tudi za spremljanje in financiranje tega postopka. Najpogosteje je taka oseba farmacevtska družba, ki je razvila to zdravilo.

Vsi rezultati kliničnih preskušanj in njihov potek morajo biti podrobno opisani v protokolu.

Raziskovalna statistika

Študije zdravil se izvajajo po vsem svetu, to je obvezna faza pred registracijo zdravila in njegovo množično sproščanje v medicinsko uporabo. Tistih skladov, ki niso opravili študije, ni mogoče registrirati in dati na trg zdravil.

Po podatkih enega od ameriških združenj proizvajalcev zdravil jih od 10.000 preiskovanih zdravil le 250 doseže stopnjo predkliničnih študij, posledično bodo klinična preskušanja potekala le za približno 5 zdravil, 1 pa bo doseglo množično proizvodnjo in registracijo. To je statistika.

Cilji laboratorijskih raziskav

Izvajanje raziskav katerega koli zdravila ima več ciljev:

1. Ugotovite, kako varno je zdravilo za ljudi. Kako ga bo telo prenašalo? Če želite to narediti, poiščite prostovoljce, ki se strinjajo s sodelovanjem v študiji.
2. Med študijo so izbrani optimalni odmerki in režimi zdravljenja, da se doseže največji učinek.
3. Ugotoviti stopnjo varnosti zdravila in njegovo učinkovitost pri bolnikih s specifično diagnozo.
4. Študija neželenih stranskih učinkov.
5. Razmislite o razširitvi uporabe drog.

Nemalokrat potekajo klinična preskušanja dveh ali celo treh zdravil hkrati, da se lahko primerja njihova učinkovitost in varnost.

Klasifikacija raziskav

Takšnemu vprašanju, kot je klasifikacija študije drog, je mogoče pristopiti z različnih zornih kotov. Odvisno od dejavnika so lahko vrste študij različne. Tukaj je nekaj načinov za razvrščanje:

1. Po stopnji poseganja v taktiko zdravljenja bolnikov.
2. Cilji raziskav se lahko razlikujejo.

Poleg tega obstajajo tudi vrste laboratorijskih študij. Analizirajmo to vprašanje podrobneje.

Različne študije o posegih v zdravljenje pacienta

Če upoštevamo razvrstitev glede na poseg v standardno zdravljenje, potem so študije razdeljene na:

1. Opazovalna. Med takšno študijo ne pride do motenj, zbirajo se informacije in opazuje naravni potek vseh procesov.
2. Študij brez intervencije ali neintervencije. V tem primeru je zdravilo predpisano po običajni shemi. Protokol študije predhodno ne obravnava vprašanja pripisovanja bolnika nobeni taktiki zdravljenja. Predpisovanje zdravil je jasno ločeno od vključitve bolnika v študijo. Pacient ne opravi nobenih diagnostičnih postopkov, podatki se analizirajo z epidemiološkimi metodami.
3. Interventne raziskave. Izvaja se, ko je treba preučiti še neregistrirana zdravila ali ugotoviti nove smeri uporabe znanih zdravil.




Klasifikacijski kriterij - namen študije

Splošna klinična preskušanja so lahko glede na namen:

• Preventivno. Izvajajo se, da bi našli najboljše načine za preprečevanje bolezni pri osebi, ki jih prej ni trpel, ali za preprečitev ponovitve. Običajno se na ta način preučujejo cepiva in vitaminski pripravki.
• Presejalne študije so najboljša metoda za odkrivanje bolezni.
• Diagnostične študije se izvajajo za iskanje učinkovitejših načinov in metod za diagnosticiranje bolezni.
• Terapevtske študije so priložnost za preučevanje učinkovitosti in varnosti zdravil in terapij.



• Študije kakovosti življenja se izvajajo, da bi razumeli, kako je mogoče izboljšati kakovost življenja bolnikov z določenimi boleznimi.
• Programi razširjenega dostopa vključujejo uporabo eksperimentalnega zdravila pri bolnikih z življenjsko nevarnimi stanji. Običajno takih zdravil ni mogoče vključiti v laboratorijske študije.

Vrste raziskav

Poleg vrst raziskav obstajajo tudi vrste, s katerimi se morate seznaniti:

• Izvaja se pilotna študija za zbiranje potrebnih podatkov za naslednje faze raziskav zdravil.
• Randomizirano se nanaša na naključno porazdelitev bolnikov v skupine, ti imajo možnost prejeti tako preučevano zdravilo kot kontrolno zdravilo.



• Nadzorovana študija zdravila raziskuje zdravilo, katerega učinkovitost še ni povsem znana. Primerjajo ga z že dobro raziskanim in znanim zdravilom.
• Nenadzorovana študija ne pomeni prisotnosti kontrolne skupine bolnikov.
• Vzporedna študija poteka sočasno v več skupinah bolnikov, ki prejemajo preučevano zdravilo.
• V presečnih študijah vsak bolnik prejme obe zdravili, ki ju primerjajo.
• Če je študija odprta, potem vsi udeleženci poznajo zdravilo, ki ga bolnik jemlje.
• Slepa ali prikrita študija pomeni, da obstajata dve strani, ki se ne zavedata porazdelitve bolnikov v skupine.
• Prospektivna študija se izvaja z razdelitvijo bolnikov v skupine, ki bodo prejeli ali ne preučevano zdravilo, preden se pojavijo rezultati.
• V retrospektivi so upoštevani rezultati že izvedenih študij.
• Klinični raziskovalni center je lahko vključen v eno ali več, odvisno od tega obstajajo enocentrične ali večcentrične študije.
• V vzporedni študiji se primerjajo rezultati več skupin preiskovancev naenkrat, med katerimi je ena kontrolna, dve ali več drugih pa prejemata preučevano zdravilo.
• Študija primera vključuje primerjavo bolnikov z določeno boleznijo s tistimi, ki te bolezni nimajo, da se ugotovi povezava med izidom in predhodno izpostavljenostjo določenim dejavnikom.

Faze raziskovanja

Po izdelavi zdravila mora prestati vse študije, te pa se začnejo s predkliničnimi študijami. Izvedeni na živalih pomagajo farmacevtskemu podjetju razumeti, ali je vredno nadaljnje preiskave zdravila.


Zdravilo bo testirano na ljudeh šele, ko bo dokazano, da se lahko uporablja za zdravljenje določenega stanja in ni nevarno.

Razvojni proces katerega koli zdravila je sestavljen iz 4 faz, od katerih je vsaka ločena študija. Po treh uspešnih fazah zdravilo prejme potrdilo o registraciji, četrta pa je že poregistracijska študija.

Prva faza

Klinično preskušanje zdravila na prvi stopnji se zmanjša na skupino prostovoljcev od 20 do 100 ljudi. Če se preiskuje preveč strupeno zdravilo, na primer za zdravljenje onkologije, se izberejo bolniki s to boleznijo.

Najpogosteje se prva faza študija izvaja v posebnih ustanovah, kjer je usposobljeno in usposobljeno osebje. Med tem korakom morate ugotoviti:

• Kako ljudje prenašajo zdravilo?
• farmakološke lastnosti.
• Obdobje absorpcije in izločanja iz telesa.
• Vnaprej ocenite varnost njegovega sprejema.

V prvi fazi se uporabljajo različne vrste raziskav:

1. Uporaba enkratnih naraščajočih odmerkov zdravila. Prva skupina preiskovancev dobi določen odmerek zdravila, če ga dobro prenaša, naslednja skupina poveča odmerek. To se izvaja, dokler niso dosežene predvidene ravni varnosti ali se začnejo pojavljati neželeni učinki.
2. Študije z več inkrementalnimi odmerki. Skupina prostovoljcev večkrat prejme majhno zdravilo, po vsakem odmerku se opravijo testi in oceni obnašanje zdravila v telesu. V naslednji skupini se večkrat daje povečan odmerek in tako naprej do določene stopnje.

Druga faza raziskave

Po predhodni oceni varnosti zdravila se metode kliničnega raziskovanja premaknejo v naslednjo stopnjo. Za to se že rekrutira skupina 50-100 ljudi.

Glavni cilj na tej stopnji preučevanja zdravila je določitev potrebnega odmerka in režima zdravljenja. Količina zdravila, ki jo prejmejo bolniki v tej fazi, je nekoliko nižja od najvišjih odmerkov, ki jih prejmejo bolniki v prvi fazi.

Na tej stopnji mora obstajati kontrolna skupina. Učinkovitost zdravila primerjajo bodisi s placebom bodisi z drugim zdravilom, ki se je izkazalo za zelo učinkovito pri zdravljenju te bolezni.

3 raziskovalna faza

Po prvih dveh fazah se zdravila nadaljujejo s testiranjem v tretji fazi. Sodeluje velika skupina ljudi do 3000 ljudi. Namen tega koraka je potrditev učinkovitosti in varnosti zdravila.

Tudi na tej stopnji se preučuje odvisnost rezultata od odmerka zdravila.

Ko zdravilo v tej fazi potrdi svojo varnost in učinkovitost, se pripravi registracijska dokumentacija. Vsebuje informacije o rezultatih študije, sestavi zdravila, roku uporabnosti in pogojih shranjevanja.

Faza 4

Ta stopnja se že imenuje poregistracijska raziskava. Glavni cilj faze je zbrati čim več informacij o rezultatih dolgotrajne uporabe zdravila pri večjem številu ljudi.

Preučuje se tudi vprašanje, kako zdravila delujejo z drugimi zdravili, kakšno je najbolj optimalno trajanje terapije, kako zdravilo vpliva na bolnike različnih starosti.

Protokol študije

Vsak protokol študije mora vsebovati naslednje informacije:

• Namen študije zdravila.
• Izzivi, s katerimi se soočajo raziskovalci.
• Shema študija.
• Študijske metode.
• Statistična vprašanja.
• Organizacija samega študija.



Razvoj protokola se začne še pred začetkom vseh študij. Včasih lahko ta proces traja več let.

Po opravljeni študiji je protokol tisti dokument, s katerim jo lahko preverijo revizorji in inšpektorji.

V zadnjem času se vse pogosteje uporabljajo različne metode kliničnih laboratorijskih raziskav. To je posledica dejstva, da se načela medicine, ki temelji na dokazih, aktivno uvajajo v zdravstvo. Eden od njih je sprejemanje odločitev za zdravljenje bolnika na podlagi dokazanih znanstvenih podatkov, ki jih je nemogoče dobiti brez celovite študije.

Klinična študija (CT) - je preučevanje kliničnih, farmakoloških, farmakodinamičnih lastnosti preskušanega zdravila pri ljudeh, vključno s procesi absorpcije, distribucije, modifikacije in izločanja, z namenom pridobitve z znanstvenimi metodami ocen in dokazov o učinkovitosti in varnosti zdravil. , podatke o pričakovanih stranskih učinkih in učinkih medsebojnega delovanja z drugimi zdravili.

Namen CT zdravil je z znanstvenimi metodami, ocenami in dokazi o učinkovitosti in varnosti zdravil pridobiti podatke o pričakovanih stranskih učinkih uporabe zdravil in učinkih interakcij z drugimi zdravili.

V procesu kliničnih preskušanj novih farmakoloških učinkovin, 4 med seboj povezane faze:

1. Ugotovite varnost zdravil in določite obseg sprejemljivih odmerkov. Študija se izvaja na zdravih moških prostovoljcih, v izjemnih primerih - na bolnikih.

2. Ugotavljanje učinkovitosti in prenašanja zdravil. Izberemo najmanjši učinkoviti odmerek, določimo širino terapevtskega delovanja in vzdrževalni odmerek. Študija se izvaja na pacientih nozologije, za katero je namenjeno študijsko zdravilo (50-300 oseb).

3. Pojasnite učinkovitost in varnost zdravila, njegovo interakcijo z drugimi zdravili v primerjavi s standardnimi metodami zdravljenja. Študija se izvaja na velikem številu bolnikov (na tisoče bolnikov), pri čemer sodelujejo posebne skupine bolnikov.

4. Poregistracijske trženjske študije preučujejo toksične učinke zdravila med dolgotrajno uporabo, razkrivajo redke stranske učinke. Študija lahko vključuje različne skupine bolnikov - po starosti, glede na nove indikacije.

Vrste kliničnih študij:

Odprto, ko vsi udeleženci v preskušanju vedo, katero zdravilo bolnik prejema;

Preprosto "slepo" - pacient ne ve, raziskovalec pa ve, kakšno zdravljenje je bilo predpisano;

Pri dvojno slepi raziskavi niti raziskovalno osebje niti bolnik ne vedo, ali prejemajo zdravilo ali placebo;

Trojno slepo - niti raziskovalno osebje, niti preizkuševalec niti bolnik ne ve, s katerim zdravilom se zdravi.

Ena od vrst kliničnih preskušanj so študije bioekvivalence. To je glavna vrsta nadzora generičnih zdravil, ki se po odmerni obliki in vsebnosti učinkovin ne razlikujejo od ustreznih originalov. Bioekvivalenčne študije omogočajo razumno

sklepe o kakovosti primerjanih zdravil na podlagi manjše količine primarnih informacij in v krajšem časovnem okviru. Izvajajo se predvsem na zdravih prostovoljcih.

Klinična preskušanja vseh faz se izvajajo na ozemlju Rusije. Večina mednarodnih kliničnih preskušanj in preskušanj tujih zdravil sodi v 3. fazo, pri kliničnih preskušanjih domačih zdravil pa je pomemben del preskušanj 4. faze.

V Rusiji se je v zadnjih desetih letih specializiralo trg kliničnih raziskav. Dobro je strukturiran, tukaj delajo visokokvalificirani strokovnjaki - raziskovalci, znanstveniki, organizatorji, menedžerji itd., Aktivno delujejo podjetja, ki svoje poslovanje gradijo na organizacijskih, storitvenih, analitičnih vidikih izvajanja kliničnih preskušanj, med njimi so pogodbene raziskovalne organizacije. , statistika zdravstvenih domov.

Med oktobrom 1998 in 1. januarjem 2005 je bila vložena dokumentacija za dovoljenje za 1840 kliničnih preskušanj. V letih 1998-1999 domača podjetja so predstavljala izjemno majhen delež prosilcev, vendar se je njihova vloga od leta 2000 opazno povečala: leta 2001 jih je bilo 42%, leta 2002 - že 63% prosilcev, leta 2003 - 45,5%. Med tujimi državami kandidatkami se odlikujejo Švica, ZDA, Belgija, Velika Britanija.

Predmet preučevanja kliničnih preskušanj so zdravila domače in tuje proizvodnje, katerih obseg vpliva na skoraj vse znane veje medicine. Največ zdravil se uporablja za zdravljenje srčno-žilnih in onkoloških bolezni. Sledijo področja, kot so psihiatrija in nevrologija, gastroenterologija in infekcijske bolezni.

Eden od trendov razvoja sektorja kliničnih preskušanj pri nas je hitra rast števila kliničnih preskušanj bioekvivalence generičnih zdravil. Očitno je to povsem v skladu s posebnostmi ruskega farmacevtskega trga: kot veste, je to trg generičnih zdravil.

Izvajanje kliničnih preskušanj v Rusiji je reguliranoustava Ruske federacije, ki pravi, da "... nihče

lahko podvržen medicinskim, znanstvenim in drugim poskusom brez prostovoljne privolitve.

Nekaj ​​člankov Zvezni zakon "Osnove zakonodaje Ruske federacije o varstvu zdravja državljanov"(z dne 22. julija 1993, št. 5487-1) določi podlago za izvedbo kliničnega preskušanja. Tako 43. člen določa, da se lahko zdravila, ki niso dovoljena za uporabo, a se obravnavajo na predpisan način, uporabljajo v korist zdravljenja bolnika le po pridobitvi njegovega prostovoljnega pisnega soglasja.

Zvezni zakon "o zdravilih" 86-FZ ima ločeno poglavje IX "Razvoj, predklinične in klinične študije zdravil" (členi 37-41). Določa postopek odločanja o izvajanju kliničnega preskušanja zdravil, pravne podlage za izvajanje kliničnega preskušanja in vprašanja financiranja kliničnega preskušanja, postopek njihovega izvajanja, pravice bolnikov, ki sodelujejo v kliničnem preskušanju.

Klinična preskušanja se izvajajo v skladu z industrijskim standardom OST 42-511-99. "Pravila za izvajanje visokokakovostnih kliničnih preskušanj v Ruski federaciji"(odobreno s strani Ministrstva za zdravje Rusije 29. decembra 1998) (Dobra klinična praksa - GCP). Pravila za izvajanje kakovostnih kliničnih preskušanj v Ruski federaciji predstavljajo etični in znanstveni standard kakovosti načrtovanja in izvajanja raziskav na ljudeh ter dokumentiranja in predstavitve njihovih rezultatov. Skladnost s temi pravili služi kot jamstvo za zanesljivost rezultatov kliničnih preskušanj, varnost, zaščito pravic in zdravja preiskovancev v skladu s temeljnimi načeli Helsinške deklaracije. Zahteve tega pravilnika je treba upoštevati pri izvajanju kliničnih preskušanj zdravil, katerih rezultati se nameravajo predložiti organom za izdajo dovoljenj.

GCP določajo zahteve za načrtovanje, vodenje, dokumentiranje in nadzor kliničnih preskušanj, namenjenih varovanju pravic, varnosti in zdravja posameznikov, ki v njih sodelujejo, pri katerih ni mogoče izključiti neželenih učinkov na varnost in zdravje ljudi ter zagotavljanju zanesljivosti in natančnost dobljenih rezultatov med raziskovanjem informacij. Pravila so zavezujoča za vse udeležence kliničnih preskušanj zdravil v Ruski federaciji.

Za izboljšanje metodoloških podlag za izvajanje študij bioekvivalence zdravil, ki so glavna vrsta biomedicinskega nadzora generičnih zdravil, je Ministrstvo za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije 10. avgusta 2004 odobrilo smernice. "Izvajanje kvalitativnih kliničnih študij bioekvivalence zdravil."

Po predpisih je Izvajajo se CT testi v zdravstvenih ustanovah, ki jih je akreditiral zvezni izvršilni organ, katerega pristojnost vključuje izvajanje državnega nadzora in nadzora na področju prometa z zdravili; pripravlja in objavlja tudi seznam zdravstvenih ustanov, ki imajo pravico opravljati klinično preizkušanje zdravil.

Pravna podlaga za izvedbo CT LS sprejme odločitev zveznega izvršilnega organa, katerega pristojnost vključuje izvajanje državnega nadzora in nadzora na področju prometa z zdravili, o izvedbi kliničnega preskušanja zdravila in sporazum o njegovem izvajanju. Odločitev o izvedbi kliničnega preskušanja zdravila sprejme Zvezna služba za nadzor v zdravstvu in socialnem razvoju Ruske federacije v skladu z zakonom "o zdravilih" in na podlagi vloge, pozitivnega etičnega mnenja. komisije pri zveznem organu za nadzor kakovosti zdravil, poročilo in sklep o predkliničnih študijah ter navodilo za medicinsko uporabo zdravila.

V okviru zvezne agencije za nadzor kakovosti zdravil je bil ustanovljen odbor za etiko. Zdravstvena ustanova ne bo začela študije, dokler odbor za etiko ne odobri (pisno) pisnega obrazca za informirano soglasje in drugega gradiva, ki je bilo predloženo subjektu ali njegovemu zakonitemu zastopniku. Obrazec za informirano soglasje in drugo gradivo se lahko revidira med potekom študije, če se odkrijejo okoliščine, ki bi lahko vplivale na soglasje subjekta. Novo verzijo zgoraj navedene dokumentacije mora potrditi Etična komisija in dokumentirati dejstvo, da je bila predložena subjektu.

Prvič v svetovni praksi je bil v Prusiji razvit in uveden državni nadzor nad izvajanjem kliničnih preskušanj in spoštovanjem pravic udeležencev v poskusu. Ministrstvo za zdravje je 29. oktobra 1900 odredilo univerzitetnim klinikam izvajanje kliničnih poskusov pod obveznim pogojem predhodnega pisnega soglasja bolnikov. V tridesetih letih prejšnjega stoletja Kar zadeva človekove pravice, so se razmere v svetu močno spremenile. V koncentracijskih taboriščih za vojne ujetnike v Nemčiji in na Japonskem so poskuse na ljudeh izvajali v tako velikem obsegu, da je sčasoma vsako taborišče določilo celo svojo »specializacijo« za medicinske poskuse. Šele leta 1947 se je mednarodno vojaško sodišče vrnilo k problemu zaščite pravic ljudi, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih. V procesu njegovega dela je bil razvit prvi mednarodni kodeks Kodeks ravnanja pri poskusih na ljudeh tako imenovani Nürnberški zakonik.

Leta 1949 je bil v Londonu sprejet Mednarodni kodeks medicinske etike, ki je razglašal tezo, da naj »zdravnik deluje samo v interesu pacienta in zagotavlja zdravstveno oskrbo, ki naj bi izboljšala telesno in duševno stanje pacienta«, Ženeva pa Konvencija Svetovnega združenja zdravnikov (1948 -1949) je zdravnikovo dolžnost opredelila z besedami: "Skrb za zdravje mojega pacienta je moja prva naloga."

Prelomnica pri postavljanju etične podlage za klinična preskušanja je bil sprejem na 18. generalni skupščini Svetovnega zdravniškega združenja v Helsinkih junija 1964. Helsinška deklaracija Svetovno zdravniško združenje, ki je vsrkalo vse svetovne izkušnje na področju etične vsebine biomedicinskih raziskav. Od takrat je bila deklaracija večkrat revidirana, nazadnje oktobra 2000 v Edinburghu (Škotska).

Helsinška deklaracija navaja, da morajo biti biomedicinske raziskave, ki vključujejo ljudi, v skladu s splošno sprejetimi znanstvenimi načeli in temeljiti na ustrezno izvedenih laboratorijskih poskusih in poskusih na živalih ter na zadostnem poznavanju znanstvene literature. Izvajati jih mora usposobljeno osebje pod nadzorom izkušenega zdravnika. V vseh primerih je za pacienta odgovoren zdravnik, ne pa tudi pacient sam, kljub njegovi informirani privolitvi.

Pri vsaki raziskavi, ki vključuje ljudi, mora biti vsak potencialni udeleženec ustrezno obveščen o ciljih, metodah, pričakovanih koristih raziskave ter s tem povezanih tveganjih in neprijetnostih. Ljudje morajo biti obveščeni, da imajo pravico, da se vzdržijo sodelovanja v študiji in da lahko kadar koli po začetku študije umaknejo svoje soglasje in zavrnejo nadaljevanje študije. Zdravnik mora nato pridobiti prostovoljno pisno soglasje preiskovanca.

Drug pomemben dokument, ki opredeljuje etične standarde za izvajanje kliničnih preskušanj, je bil "Mednarodne smernice za etiko biomedicinskih raziskav s človeškim sodelovanjem", sprejel Svet mednarodnih organizacij za medicinske znanosti (CIOMS) (Ženeva, 1993), ki daje priporočila raziskovalcem, sponzorjem, zdravstvenim delavcem in etičnim odborom o tem, kako izvajati etične standarde na področju medicinskih raziskav ter etična načela. ki veljajo za vse posameznike, vključno z bolniki, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih.

Helsinška deklaracija in Mednarodne smernice za etiko biomedicinskih raziskav s človeškim sodelovanjem kažejo, kako je mogoče temeljna etična načela učinkovito uporabiti v praksi medicinskih raziskav po vsem svetu, ob upoštevanju različnih značilnosti kultur, religij, tradicij, družbenih in gospodarske razmere, zakoni, upravni sistemi in druge situacije, ki se lahko pojavijo v državah z omejenimi viri.

Parlamentarna skupščina Sveta Evrope je 19. novembra 1996 sprejela "Konvencija o varstvu človekovih pravic in človekovega dostojanstva v zvezi z uporabo biologije in medicine". Norme, določene v Konvenciji, nimajo le moči moralne privlačnosti - vsaka država, ki je pristopila k njej, se zavezuje, da bo vključila "svoje glavne določbe v nacionalno zakonodajo". Po določbah te konvencije interesi in blaginja posameznika prevladajo nad interesi družbe in znanosti. Vsi medicinski posegi, tudi posegi v raziskovalne namene, morajo biti izvedeni v skladu s strokovnimi zahtevami in standardi. Subjekt je dolžan predhodno pridobiti ustrezne informacije o namenu in naravi posega ter o

njene posledice in tveganja; njegovo soglasje mora biti prostovoljno. Zdravstveni poseg v zvezi z osebo, ki v to ne more dati soglasja, se lahko opravi izključno v njenem neposrednem interesu. 25. januarja 2005 je bil sprejet dodatni protokol h konvenciji o biomedicinskih raziskavah.

Za zagotovitev spoštovanja pravic preiskovancev je mednarodna skupnost razvila učinkovit sistem javnega in državnega nadzora nad pravicami in interesi preiskovancev ter etiko kliničnih preskušanj. Eden glavnih členov v sistemu javnega nadzora je neodvisna dejavnost etične komisije(ES).

Etični odbori so danes strukture, ki prepletajo znanstvene interese, medicinska dejstva ter moralne in pravne norme. Etične komisije opravljajo naloge preverjanja, posvetovanja, priporočil, motivacije, ocenjevanja, usmerjanja v moralnih in pravnih vprašanjih KT. Etične komisije imajo ključno vlogo pri ugotavljanju, ali so raziskave varne, izvedene v dobri veri, ali so spoštovane pravice pacientov, ki v njih sodelujejo, z drugimi besedami, te komisije zagotavljajo družbi, da vsaka izvedena klinična raziskava ustreza etičnim standardom.

EC morajo biti neodvisni od raziskovalcev in ne smejo prejemati materialnih koristi od tekočih raziskav. Raziskovalec mora pred začetkom dela pridobiti nasvet, pozitivne povratne informacije ali odobritev komisije. Komisija izvaja nadaljnji nadzor, lahko spreminja protokol in spremlja potek in rezultate študije. Etični odbori bi morali imeti pooblastila, da prepovejo raziskave, prekinejo raziskave ali preprosto zavrnejo ali prekinejo dovoljenje.

Glavna načela dela etičnih komisij pri izvajanju etične presoje kliničnih preskušanj so neodvisnost, usposobljenost, odprtost, pluralizem, pa tudi objektivnost, zaupnost, kolegialnost.

EC bi morali biti neodvisni od organov, ki odločajo o izvajanju kliničnih preskušanj, vključno z vladnimi agencijami. Nepogrešljiv pogoj za usposobljenost komisije je visoka usposobljenost in natančno delo njene protokolarne skupine (oz.

sekretariat). Javnost dela etične komisije je zagotovljena s preglednostjo načel njenega dela, predpisov ipd. Standardni operativni postopki morajo biti odprti za vsakogar, ki jih želi pregledati. Pluralizem etične komisije zagotavlja heterogenost poklicev, starosti, spola, izpovedi njenih članov. Pri pregledu je treba upoštevati pravice vseh udeležencev študije, zlasti ne le bolnikov, ampak tudi zdravnikov. V zvezi z gradivi CT, osebami, ki v njem sodelujejo, je potrebna zaupnost.

Neodvisna komisija za etiko je običajno ustanovljena pod okriljem državnega ali lokalnih ministrstev za zdravje, na podlagi zdravstvenih ustanov ali drugih državnih, regionalnih, lokalnih predstavniških teles - kot javno združenje brez oblikovanja pravne osebe.

Glavni cilji etične komisije so varstvo pravic in interesov subjektov in raziskovalcev; nepristransko etično vrednotenje kliničnih in predkliničnih študij (poskusov); zagotavljanje izvajanja kakovostnih kliničnih in predkliničnih študij (testov) v skladu z mednarodnimi standardi; zagotavljanje zaupanja javnosti, da bodo zagotovljena in spoštovana vsa etična načela.

Za dosego teh ciljev mora etična komisija rešiti naslednje naloge: neodvisno in objektivno oceniti varnost in nedotakljivost človekovih pravic v zvezi s subjekti, tako v fazi načrtovanja kot v fazi študije (testiranja); oceniti skladnost študije s humanističnimi in etičnimi standardi, izvedljivost izvedbe posamezne študije (testa), skladnost raziskovalcev, tehnična sredstva, protokol (program) študije, izbor študijskih subjektov, kakovost randomizacije z pravila za izvajanje visokokakovostnih kliničnih preskušanj; spremljanje skladnosti s standardi kakovosti za klinična preskušanja, da se zagotovi zanesljivost in popolnost podatkov.

Ocena razmerja med tveganjem in koristjo je najpomembnejša etična odločitev, ki jo EK sprejme pri pregledu raziskovalnih projektov. Za določitev razumnosti tveganja v razmerju do koristi je treba upoštevati številne dejavnike in vsak primer obravnavati posebej, ob upoštevanju

ob upoštevanju značilnosti preiskovancev, ki sodelujejo v študiji (otroci, nosečnice, neozdravljivo bolni).

Za oceno tveganj in pričakovanih koristi mora ES zagotoviti, da:

Potrebnih podatkov ni mogoče pridobiti brez sodelovanja ljudi v študiji;

Študija je racionalno zasnovana tako, da zmanjša nelagodje in invazivne postopke za subjekte;

Študija služi pridobivanju pomembnih rezultatov, ki so namenjeni izboljšanju diagnostike in zdravljenja ali prispevajo k posploševanju in sistematizaciji podatkov o boleznih;

Študija temelji na rezultatih laboratorijskih podatkov in poskusov na živalih, poglobljenem poznavanju zgodovine problema, pričakovani rezultati pa bodo le še potrdili njeno veljavnost;

Pričakovana korist študije odtehta možno tveganje, možno tveganje pa je minimalno; ne več kot pri izvajanju običajnih medicinskih in diagnostičnih postopkov za to patologijo;

Raziskovalec ima dovolj informacij o predvidljivosti morebitnih neželenih učinkov študije;

Osebam in njihovim zakonitim zastopnikom so na voljo vse informacije, ki so potrebne za pridobitev njihove informirane in prostovoljne privolitve.

Klinične raziskave je treba izvajati v skladu z določili mednarodnih in nacionalnih zakonodajnih dokumentov, ki zagotavljajo varstvo pravic subjekta.

Določbe, zapisane v Konvenciji o varstvu človekovih pravic, varujejo dostojanstvo in osebno integriteto človeka ter vsem brez izjeme zagotavljajo spoštovanje nedotakljivosti osebnosti ter drugih pravic in temeljnih svoboščin v zvezi z uporabo dosežkov biologije in medicine, tudi na področju transplantologije, genetike, psihiatrije in drugo

Nobene študije na ljudeh ni mogoče izvesti, ne da bi bili hkrati izpolnjeni vsi naslednji pogoji:

Ni alternativnih raziskovalnih metod, primerljivih po učinkovitosti;

Tveganje, ki mu je subjekt lahko izpostavljen, ne odtehta morebitne koristi izvedbe študije;

Zasnovo predlagane študije je odobril pristojni organ po neodvisnem pregledu znanstvene veljavnosti študije, vključno s pomembnostjo njenega namena, in večstranskem pregledu njene etične sprejemljivosti;

Oseba, ki nastopa kot preizkušanec, je poučena o svojih pravicah in jamstvih, ki jih določa zakon;

Pridobljena je bila pisna informirana privolitev za poskus, ki jo lahko kadarkoli prosto prekličete.

Osnove zakonodaje Ruske federacije o varstvu zdravja državljanov in zvezni zakon "o zdravilih" določajo, da je treba vse biomedicinske raziskave, ki vključujejo osebo kot predmet, izvajati le po pridobitvi pisnega soglasja državljana. Osebe ni mogoče prisiliti k sodelovanju v biomedicinski raziskavi.

Po prejemu soglasja za biomedicinske raziskave je treba državljanu zagotoviti podatke:

1) o zdravilu in naravi njegovih kliničnih preskušanj;

2) pričakovano učinkovitost, varnost zdravila, stopnjo tveganja za bolnika;

3) o ravnanju pacienta v primeru nepredvidenih učinkov vpliva zdravila na njegovo zdravstveno stanje;

4) pogoje zdravstvenega zavarovanja pacienta.

Pacient ima pravico zavrniti sodelovanje v kliničnih preskušanjih v kateri koli fazi njihovega izvajanja.

Informacije o študiji je treba bolniku posredovati v dostopni in razumljivi obliki. Odgovornost raziskovalca ali njegovega sodelavca je, da preiskovancu ali njegovemu zastopniku pred pridobitvijo informiranega soglasja zagotovi dovolj časa, da se odloči, ali bo sodeloval v študiji, in omogoči pridobitev podrobnih informacij o preskušanju.

Informirana privolitev (obveščena privolitev pacienta) zagotavlja, da bodoči subjekti razumejo naravo študije in lahko sprejemajo informirane in prostovoljne odločitve.

o njihovi udeležbi ali neudeležbi. To jamstvo ščiti vse strani: tako subjekta, katerega avtonomnost se spoštuje, kot raziskovalca, ki sicer pride v konflikt z zakonom. Informirana privolitev je ena glavnih etičnih zahtev za raziskave na ljudeh. Odraža temeljno načelo spoštovanja posameznika. Elementi informirane privolitve vključujejo popolno razkritje, ustrezno razumevanje in prostovoljno izbiro. V medicinske raziskave so lahko vključene različne skupine prebivalstva, vendar je prepovedano izvajati klinična preskušanja zdravil na:

1) mladoletniki brez staršev;

2) nosečnice, razen v primerih, ko se izvajajo klinična preskušanja zdravil, namenjenih nosečnicam, in ko je tveganje za poškodbe nosečnice in ploda popolnoma izključeno;

3) osebe, ki prestajajo kazen v krajih odvzema prostosti, pa tudi osebe, ki so pridržane v centrih za preiskovalni pripor brez njihovega pisnega soglasja.

Klinično preizkušanje zdravil na mladoletnih osebah je dovoljeno le, če je preiskovano zdravilo namenjeno izključno zdravljenju otroških bolezni ali če je namen kliničnega preskušanja pridobiti podatke o najboljšem odmerku zdravila za zdravljenje mladoletnih. V slednjem primeru morajo pred kliničnimi preskušanji pri otrocih opraviti podobna preskušanja pri odraslih. V čl. 43 Osnov zakonodaje Ruske federacije "o varovanju zdravja državljanov" ugotavlja: "Metode diagnostike, zdravljenja in zdravila, ki niso dovoljena za uporabo, vendar se obravnavajo na predpisan način, se lahko uporablja za zdravljenje oseb, mlajših od 15 let, samo v primeru neposredne življenjske nevarnosti in s pisnim soglasjem njihovih zakonitih zastopnikov. Informacije o študiji je treba otrokom posredovati v jeziku, ki jim je dostopen ob upoštevanju njihove starosti. Podpisano informirano soglasje lahko pridobijo otroci, ki so dopolnili ustrezno starost (od 14. leta dalje, kot določajo zakonodaja in etične komisije).

Klinično preizkušanje zdravil, namenjenih zdravljenju duševnih bolezni, je dovoljeno na osebah z duševnimi boleznimi in priznanih za nesposobne na način,

ustanovljen z zakonom Ruske federacije št. 3185-1 z dne 2. julija 1992 "O psihiatrični oskrbi in jamstvih pravic državljanov pri njenem zagotavljanju." Klinična preskušanja zdravil se v tem primeru izvajajo s pisnim soglasjem zakonitih zastopnikov teh oseb.

Pri uporabi zdravil mora biti učinkovitost večja od potencialnega tveganja neželenih učinkov (neželenih učinkov). »Klinični vtis« o učinkovitosti zdravila je lahko zavajajoč, deloma zaradi subjektivnosti zdravnika in bolnika, pa tudi zaradi pristranskosti kriterijev ocenjevanja.

Klinična preskušanja zdravil so osnova za na dokazih podprto farmakoterapijo. Klinična študija - vsaka študija zdravila, ki se izvaja za pridobitev dokazov o njegovi varnosti in učinkovitosti s sodelovanjem ljudi kot subjektov, namenjena ugotavljanju ali potrditvi farmakološkega učinka, neželenih učinkov, študije farmakokinetike. Vendar pa gre potencialno zdravilo pred začetkom kliničnih preskušanj skozi težko fazo predkliničnih študij.

Predklinične študije

Ne glede na vir prejema je študija biološko aktivne snovi (BAS) namenjena ugotavljanju njene farmakodinamike, farmakokinetike, toksičnosti in varnosti.

Za določitev aktivnosti in selektivnosti delovanja snovi se uporabljajo različni presejalni testi, ki se izvajajo v primerjavi z referenčnim zdravilom. Izbira in število testov sta odvisna od ciljev študije. Torej, da bi preučili potencialna antihipertenzivna zdravila, ki domnevno delujejo kot antagonisti a-adrenergičnih receptorjev krvnih žil, preučujejo in vitro vezavo na te receptorje. Nato preučujemo antihipertenzivno delovanje spojine na živalskih modelih eksperimentalne arterijske hipertenzije in možne neželene učinke. Zaradi teh študij bo morda treba kemično spremeniti molekule snovi, da se dosežejo bolj želene farmakokinetične ali farmakodinamične lastnosti.

Nato se izvede toksikološka študija najbolj aktivnih spojin (določitev akutne, subkronične in kronične toksičnosti), njihove rakotvorne lastnosti. Določanje reproduktivne toksičnosti poteka v treh fazah: študija celotnega učinka na plodnost in reproduktivne lastnosti organizma; možne mutagene, teratogene lastnosti zdravil in embriotoksičnost ter vplivi na implantacijo in embriogenezo; dolgoročne študije peri- in postnatalnega razvoja. Možnosti ugotavljanja toksičnih lastnosti zdravil so omejene in drage. Upoštevati je treba, da pridobljenih informacij ni mogoče v celoti ekstrapolirati na ljudi, redke stranske učinke pa običajno odkrijejo šele v fazi kliničnih preskušanj. Trenutno se celične kulture (mikrosomi, hepatociti ali vzorci tkiv) včasih uporabljajo kot alternativa eksperimentalnemu predkliničnemu vrednotenju varnosti in toksičnosti zdravil pri živalih.

Končna naloga predkliničnih študij je izbira metode za proizvodnjo preskušanega zdravila (npr. kemijska sinteza, genski inženiring). Obvezna sestavina predkliničnega razvoja zdravil je razvoj dozirne oblike in ocena njene stabilnosti ter analitične metode nadzora.

Klinične raziskave

V največji meri se vpliv klinične farmakologije na proces ustvarjanja novih zdravil kaže v kliničnih preskušanjih. Številni rezultati farmakoloških raziskav na živalih so se nekoč samodejno prenašali na ljudi. Potem, ko so potrebo po študijah na ljudeh priznali vsi, so klinična preskušanja običajno izvajali na bolnikih brez njihove privolitve. Znani primeri namerno nevarnih raziskav na socialno nezaščitenih osebah (zaporniki, duševno bolni itd.). Dolgo je trajalo, da je primerjalna zasnova študije (prisotnost »eksperimentalne« skupine in primerjalne skupine) postala splošno sprejeta. Verjetno so napake pri načrtovanju raziskav in analizi njihovih rezultatov ter včasih ponarejanje slednjih povzročile številne humanitarne katastrofe, povezane s sproščanjem strupenih zdravil, na primer raztopine sulfanilamida v etilenglikolu (1937). ), pa tudi talidomid (1961), ki je bil predpisan kot antiemetik v zgodnji nosečnosti. Takrat zdravniki niso vedeli za sposobnost talidomida, da zavira angiogenezo, zaradi česar se je rodilo več kot 10.000 otrok s fokomelijo (prirojeno anomalijo spodnjih okončin). Leta 1962 je bil talidomid prepovedan za medicinsko uporabo. Leta 1998 je ameriška FDA (Food and Drug Administration) odobrila talidomid za uporabo pri zdravljenju gobavosti, trenutno pa potekajo klinična preskušanja za zdravljenje neodzivnega multiplega mieloma in glioma. Prva vladna agencija, ki je urejala klinična preskušanja, je bila ameriška FDA, ki je leta 1977 predlagala. koncept dobre klinične prakse (Good Clinical Practice, GCP). Najpomembnejši dokument, ki opredeljuje pravice in obveznosti udeležencev kliničnih preskušanj, je bila Helsinška deklaracija Svetovnega zdravniškega združenja (1968). Po številnih revizijah je nastal končni dokument - Smernice dobre klinične prakse (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Določbe ICH GCP so skladne z zahtevami za izvajanje kliničnih preskušanj zdravil v Ruski federaciji in se odražajo v zveznem zakonu "o zdravilih" (št. 86-FZ z dne 22.06.98, s spremembami 01. 02/2000). Drug uradni dokument, ki ureja izvajanje kliničnih preskušanj v Ruski federaciji, je industrijski standard "Pravila za izvajanje visokokakovostnih kliničnih preskušanj v Ruski federaciji".

V skladu s temi dokumenti se dobra klinična praksa razume kot »standard za načrtovanje, izvajanje, spremljanje, revizijo in dokumentiranje kliničnih preskušanj ter obdelavo in poročanje o njihovih rezultatih; standard, ki družbi služi kot jamstvo za zanesljivost in točnost pridobljenih podatkov in predstavljenih rezultatov ter varovanje pravic, zdravja in anonimnosti raziskovalcev.

Izvajanje načel dobre klinične prakse zagotavlja izpolnjevanje naslednjih osnovnih pogojev: sodelovanje usposobljenih raziskovalcev, porazdelitev odgovornosti med udeleženci študije, znanstveni pristop k načrtovanju študije, beleženje podatkov in analiza predstavljenih rezultatov.

Izvajanje kliničnih preskušanj na vseh stopnjah je pod večstranskim nadzorom s strani naročnika študije, presoje, državnih nadzornih organov in neodvisne etične komisije, vse dejavnosti kot celota pa potekajo v skladu z načeli Izjave o Helsinki.

Pri izvajanju kliničnih preskušanj na ljudeh raziskovalec rešuje tri glavne naloge:

1. Ugotovite, kako farmakološki učinki, ugotovljeni v poskusih na živalih, ustrezajo podatkom, ki jih je mogoče pridobiti pri uporabi zdravil pri ljudeh;

2. Pokazati, da ima uporaba zdravil pomemben terapevtski učinek;

3. Dokažite, da je novo zdravilo dovolj varno za uporabo pri ljudeh.

Etični in pravni standardi kliničnih raziskav. Zagotavljanje pacientovih pravic in etične skladnosti je zapleteno vprašanje v kliničnih preskušanjih. Urejajo jih navedeni dokumenti, porok za spoštovanje pravic bolnikov je Etična komisija, katere odobritev je treba pridobiti pred začetkom kliničnih preskušanj. Glavna naloga odbora je varovanje pravic in zdravja subjektov ter zagotavljanje njihove varnosti. Etična komisija pregleda informacije o zdravilih, oceni strukturo protokola kliničnega preskušanja, vsebino informiranega soglasja in biografije raziskovalcev, čemur sledi ocena možnega tveganja za bolnike ter upoštevanje njihovih jamstev in pravic.

Pacient lahko sodeluje v kliničnih preskušanjih samo s popolno in informirano prostovoljno privolitvijo. Vsak bolnik mora biti v celoti obveščen o možnih posledicah svojega sodelovanja v določenem kliničnem preskušanju. Podpiše informirano pisno soglasje, v katerem navede cilje študije, koristi za bolnika, če sodeluje v študiji, neželene neželene učinke, povezane s preiskovanim zdravilom, zagotavljanje potrebne zdravstvene oskrbe preiskovancu, če se odkrijejo med sojenje, podatki o zavarovanju. Pomemben vidik varovanja pacientovih pravic je spoštovanje zaupnosti.

Udeleženci klinične študije. Prvi člen v kliničnem preskušanju je razvijalec ali sponzor zdravila (običajno farmacevtska družba), drugi je zdravstvena ustanova, na podlagi katere poteka testiranje, tretji pa pacient. Pogodbene raziskovalne organizacije lahko delujejo kot vezni člen med naročnikom in zdravstveno ustanovo ter prevzamejo naloge in odgovornosti sponzorja ter izvajajo nadzor nad to študijo.

Izvajanje kliničnih preskušanj. Zanesljivost rezultatov kliničnih preskušanj je v celoti odvisna od tega, kako natančno so načrtovani, izvedeni in analizirani. Vsako klinično preskušanje je treba izvajati po strogo določenem načrtu (raziskovalnem protokolu), ki je enak za vse zdravstvene centre, ki v njem sodelujejo.

Protokol študije vključuje opis namena in načrta študije, merila za vključitev (in izključitev) v preskušanje ter oceno učinkovitosti in varnosti zdravljenja, metode zdravljenja preiskovancev ter metode in čas za ocenjevanje. , beleženje in statistična obdelava kazalnikov učinkovitosti in varnosti.

Cilji testa morajo biti jasno navedeni. Pri preskušanju zdravila je to običajno odgovor na vprašanje: »Kako učinkovit je ta terapevtski pristop v določenih pogojih v primerjavi z drugimi terapevtskimi metodami ali brez zdravljenja?« ter ocena razmerja med koristjo in tveganjem. (vsaj kar zadeva poročanje o pogostosti neželenih učinkov) . V nekaterih primerih je cilj ožji, na primer določitev optimalnega režima odmerjanja zdravila. Ne glede na cilj je treba jasno artikulirati, kakšen končni rezultat bo kvantificiran.

Pravila ICH GCP ne dovoljujejo uporabe materialnih spodbud za privabljanje bolnikov k sodelovanju v študiji (z izjemo zdravih prostovoljcev, vključenih v študijo farmakokinetike ali bioekvivalence zdravil). Bolnik mora izpolnjevati merila za izključitev.

Običajno nosečnice, doječe matere, bolniki s hudo okvaro jeter in ledvic, ki jih poslabša alergijska anamneza, ne smejo sodelovati v študijah. Nesprejemljivo je vključiti v študijo nesposobne bolnike brez soglasja skrbnikov, pa tudi vojaškega osebja, zapornikov.

Klinična preskušanja pri mladoletnih bolnikih se izvajajo le, kadar je preiskovano zdravilo namenjeno izključno zdravljenju otroških bolezni ali pa se študija izvaja za pridobitev informacije o optimalnem odmerjanju zdravila za otroke. Potrebne so predhodne študije tega zdravila pri odraslih ali odraslih s podobno boleznijo, rezultati katerih služijo kot osnova za načrtovanje študij pri otrocih. Pri preučevanju farmakokinetičnih parametrov zdravil je treba upoštevati, da se z rastjo otroka funkcionalni parametri otrokovega telesa hitro spreminjajo.

Študija mora vključevati bolnike z jasno potrjeno diagnozo in izključevati bolnike, ki ne izpolnjujejo vnaprej določenih meril za diagnozo.

Običajno so bolniki z določenim tveganjem za neželene učinke izključeni iz študije, na primer bolniki z bronhialno astmo pri testiranju novih (3-blokatorji, peptični ulkus - novi NSAID.

Preučevanje delovanja zdravil pri starejših bolnikih je povezano z določenimi težavami zaradi prisotnosti sočasnih bolezni pri njih, ki zahtevajo farmakoterapijo. V tem primeru lahko pride do interakcij med zdravili. Upoštevati je treba, da se neželeni učinki pri starejših bolnikih lahko pojavijo prej in pri nižjih odmerkih kot pri bolnikih srednjih let (na primer, šele po široki uporabi nesteroidnega protivnetnega zdravila benoksaprofen je bilo ugotovljeno, da je toksičen za starejše bolnike v razmeroma varnih odmerkih za mlajše bolnike).

Protokol študije za vsako skupino preiskovancev mora vsebovati podatke o zdravilih, odmerkih, poteh in načinih dajanja, obdobjih zdravljenja, zdravilih, katerih uporaba je s protokolom dovoljena (vključno z nujno terapijo) ali izključena.

V razdelku protokola "Ocena učinkovitosti" je treba navesti merila za ocenjevanje učinkovitosti, metode in pogoje za registracijo njegovih kazalnikov. Na primer, pri testiranju novega antihipertenzivnega zdravila pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo se kot merilo učinkovitosti (poleg dinamike kliničnih simptomov) uporablja 24-urno spremljanje krvnega tlaka, merjenje sistoličnega in diastoličnega tlaka v ležečem in sedečem položaju bolnika. , medtem ko se povprečni diastolični tlak v bolnikovem položaju šteje za učinkovitega sedečega manj kot 90 mmHg Umetnost. ali zmanjšanje tega indikatorja za 10 mm Hg. Umetnost. in več po koncu zdravljenja v primerjavi s prvotnimi številkami.

Varnost zdravil ocenjujemo skozi študijo z analizo telesnih podatkov, anamneze, opravljanjem funkcijskih testov, EKG-ja, laboratorijskih preiskav, merjenjem farmakokinetičnih parametrov, beleženjem sočasne terapije in stranskih učinkov. Podatke o vseh neželenih učinkih, opaženih med študijo, je treba vnesti v individualno registracijsko kartico in kartico neželenih dogodkov. Neželeni dogodek - vsaka neželena sprememba bolnikovega stanja, ki se razlikuje od stanja pred začetkom zdravljenja, povezana ali nepovezana s preiskovanim zdravilom ali katerim koli drugim zdravilom, ki se uporablja pri sočasni terapiji z zdravili.

Statistična obdelava podatkov kliničnih preskušanj je nujna, saj običajno niso proučeni vsi predmeti interesne populacije, ampak se izvede naključni izbor možnosti. Metode, namenjene reševanju tega statističnega problema, se imenujejo randomizacijske metode, to je naključna porazdelitev subjektov v eksperimentalne in kontrolne skupine. Postopek randomizacije, trajanje zdravljenja, zaporedja obdobij zdravljenja in merila za zaključek preskušanja se odražajo v načrtu študije. Tesno povezan s problemom randomizacije je problem študijske slepote. Namen slepe metode je odpraviti možnost vpliva (zavestnega ali naključnega) zdravnika, raziskovalca, bolnika na pridobljene rezultate. Idealen je dvojno slep test, pri katerem niti bolnik niti zdravnik ne vesta, kakšno zdravljenje bolnik prejema. Za izključitev subjektivnega dejavnika, ki vpliva na zdravljenje, se med kliničnimi preskušanji uporablja placebo ("lutka"), ki omogoča razlikovanje med dejanskimi farmakodinamičnimi in sugestivnimi učinki zdravila, za razlikovanje učinka zdravil od spontanih remisij med potekom bolezni in vpliva zunanjih dejavnikov, da bi se izognili pridobitvi lažno negativnih zaključkov (na primer, enaka učinkovitost študijskega zdravila in placeba je lahko posledica uporabe premalo občutljive metode ocenjevanja učinka ali majhnega odmerka zdravila ).

Individualna registracijska kartica služi kot informacijska povezava med raziskovalcem in sponzorjem preskušanja in vključuje naslednje obvezne rubrike: presejanje, vključitvena/izključitvena merila, bloki obiskov, predpisovanje preskušanega zdravila, predhodno in sočasno zdravljenje, registracija neželenih učinkov zdravil in zaključek. kliničnega preskušanja.

Faze kliničnih raziskav. Klinična preskušanja zdravil se izvajajo v zdravstvenih ustanovah, ki imajo dovoljenje za njihovo izvajanje. Osebe, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih, morajo biti deležne posebnega usposabljanja za izvajanje kakovostnih kliničnih preskušanj. Nadzor nad preskušanjem izvaja Oddelek za državni nadzor zdravil in medicinske opreme.

Zaporedje proučevanja zdravil je razdeljeno na štiri faze (Tabela 9-1).

Tabela 9-1. Faze kliničnih preskušanj

Faza I je začetna faza kliničnih preskušanj, raziskovalna in posebej skrbno nadzorovana. Običajno v tej fazi sodeluje 20-50 zdravih prostovoljcev. Namen I. faze je ugotoviti prenašanje zdravila, njegovo varnost pri kratkotrajni uporabi, pričakovano učinkovitost, farmakološke učinke in farmakokinetiko ter pridobiti podatke o največjem varnem odmerku. Testno spojino dajemo v majhnih odmerkih s postopnim povečevanjem, dokler se ne pojavijo znaki toksičnih učinkov. Začetni toksični odmerek je določen v predkliničnih študijah, pri ljudeh je 100 eksperimentalnih. Obvezno spremljanje koncentracije zdravila v krvi se izvaja z določitvijo varnega območja, odkrijejo se neznani metaboliti. Zabeležijo se stranski učinki, pregleda funkcionalno stanje organov, biokemični in hematološki parametri. Pred začetkom testiranja se opravi temeljit klinični in laboratorijski pregled prostovoljcev, da se izključijo akutne in kronične bolezni. Če zdravila ni mogoče preizkusiti na zdravih ljudeh (na primer citotoksična zdravila, 1C proti aidsu), se študije izvajajo na bolnikih.

Druga faza je ključna, saj pridobljeni podatki določajo možnost nadaljevanja študije novega zdravila pri večjem številu bolnikov. Njegov namen je dokazati klinično učinkovitost J1C pri testiranju na določeni skupini bolnikov, določiti optimalen režim odmerjanja, nadalje preučiti varnost zdravila pri velikem številu bolnikov, kot tudi preučiti interakcije zdravil. Primerjajte učinkovitost in varnost študijskega zdravila z referenčnim in placebom. Ta faza običajno traja približno 2 leti.

Faza III - obsežna, razširjena multicentrična klinična preskušanja zdravila v primerjavi s placebom ali referenčnimi zdravili. Običajno se izvaja več kontroliranih študij v različnih državah po enotnem protokolu kliničnih preskušanj. Pridobljene informacije pojasnjujejo učinkovitost zdravila pri bolnikih, ob upoštevanju sočasnih bolezni, starosti, spola, interakcij z zdravili ter indikacije za uporabo in režim odmerjanja. Po potrebi preučujemo farmakokinetične parametre pri različnih patoloških stanjih (če niso bili raziskani v fazi II). Po zaključku te faze farmakološko sredstvo pridobi status zdravila po opravljeni registraciji (postopku zaporednih strokovnih in upravno-pravnih dejanj) z vpisom v državni register in dodelitvijo registrske številke. Dokumente, potrebne za registracijo novega zdravila, pregleda Oddelek za državni nadzor zdravil in medicinske opreme in jih pošlje v pregled specializiranim komisijam farmakološkega in farmakopejskega odbora. Komisije lahko proizvajalcu priporočijo izvedbo dodatnih kliničnih študij, vključno z bioekvivalenco (za generična zdravila). Ob pozitivni strokovni oceni predloženih dokumentov komisije priporočijo, da Oddelek zdravilo registrira, nato pa zdravilo vstopi na farmacevtski trg.

Faza IV in raziskave po trženju. Namen faze IV je razjasniti značilnosti delovanja zdravil, dodatno oceno njegove učinkovitosti in varnosti pri velikem številu bolnikov. Za razširjena klinična preskušanja po registraciji je značilna široka uporaba novega zdravila v medicinski praksi. Njihov namen je identificirati prej neznane, predvsem redke stranske učinke. Pridobljeni podatki so lahko podlaga za ustrezno spremembo navodil za uporabo zdravila.

na dokazih temelječa medicina

Koncept medicine, ki temelji na dokazih, ali medicine, ki temelji na dokazih, predlagana v začetku devetdesetih let prejšnjega stoletja, pomeni vestno, natančno in smiselno uporabo najboljših rezultatov kliničnih preskušanj za izbiro zdravljenja določenega bolnika. S tem pristopom se zmanjša število zdravniških napak, zdravnikom, bolnišničnim upravam in pravnikom olajša proces odločanja ter zmanjša stroške zdravstvene oskrbe. Koncept medicine, ki temelji na dokazih, ponuja metode za pravilno ekstrapolacijo podatkov iz randomiziranih kliničnih preskušanj za obravnavo praktičnih vprašanj, povezanih z zdravljenjem določenega bolnika. Hkrati je z dokazi podprta medicina koncept ali metoda odločanja, ne trdi, da njeni zaključki v celoti določajo izbiro zdravil in druge vidike zdravniškega dela.

Medicina, ki temelji na dokazih, je zasnovana tako, da obravnava naslednja pomembna vprašanja:

Ali lahko zaupate rezultatom kliničnega preskušanja?

Kakšni so ti rezultati, kako pomembni so?

Ali lahko te rezultate uporabimo za odločanje pri zdravljenju konkretnih bolnikov?

Ravni (razredi) dokazov. Priročen mehanizem, ki specialistu omogoča, da oceni kakovost katerega koli kliničnega preskušanja in zanesljivost pridobljenih podatkov, je sistem ocenjevanja kliničnih preskušanj, predlagan v zgodnjih devetdesetih letih. Običajno ločimo od 3 do 7 stopenj dokazov, medtem ko se s povečanjem zaporedne številke stopnje kakovost kliničnega preskušanja zmanjšuje, rezultati pa se zdijo manj zanesljivi ali imajo le okvirno vrednost. Priporočila študija na različnih stopnjah so običajno označena z latiničnimi črkami A, B, C, D.

Raven I (A) – dobro načrtovane, velike, randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije. Običajno je sklicevati se na isto raven dokazov na podatke, pridobljene kot rezultat metaanalize več randomiziranih kontroliranih preskušanj.

Stopnja II (B) - majhne randomizirane in kontrolirane raziskave (če zaradi majhnega števila bolnikov, vključenih v raziskavo, ne pridemo do statistično pravilnih rezultatov).

Raven III (C) – študije primera in kontrole ali kohortne študije (včasih imenovane tudi stopnja II).

Raven IV (D) - informacije iz poročil strokovnih skupin ali soglasja strokovnjakov (včasih imenovane tudi raven III).

"Končne točke" v kliničnih preskušanjih. Primarne, sekundarne in terciarne "končne točke" se lahko uporabijo za oceno učinkovitosti novega J1C v kliničnih preskušanjih. Ti primarni rezultati so ocenjeni v nadzorovanih primerjalnih študijah rezultatov zdravljenja v vsaj dveh skupinah: glavni skupini (bolniki, ki prejemajo novo zdravljenje ali novo zdravilo) in primerjalni skupini (bolniki, ki ne prejemajo študijskega zdravila ali jemljejo znano primerjalno zdravilo). Na primer, v študiji učinkovitosti zdravljenja in preprečevanja koronarne bolezni srca (CHD) se razlikujejo naslednje "končne točke".

Primarni - glavni kazalniki, povezani z možnostjo podaljšanja pričakovane življenjske dobe bolnika. V kliničnih študijah to vključuje zmanjšanje splošne umrljivosti, umrljivosti zaradi bolezni srca in ožilja, zlasti miokardnega infarkta in možganske kapi.

Sekundarni kazalniki - odražajo izboljšanje kakovosti življenja, bodisi zaradi zmanjšanja obolevnosti ali lajšanja simptomov bolezni (na primer zmanjšanje pogostosti napadov angine, povečanje tolerance za vadbo).

Terciarni - kazalniki, povezani z možnostjo preprečevanja bolezni (na primer pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo - stabilizacija krvnega tlaka, normalizacija glukoze v krvi, zmanjšanje koncentracije celotnega holesterola, LDL itd.).

Metaanaliza je metoda iskanja, vrednotenja in združevanja rezultatov več kontroliranih študij. Z metaanalizo je mogoče ugotoviti pozitivne ali neželene učinke zdravljenja, ki jih ni mogoče prepoznati v posameznih kliničnih študijah. Študije, vključene v metaanalizo, morajo biti skrbno randomizirane, njihovi rezultati objavljeni s podrobnim protokolom študije, navedbo meril za izbor in vrednotenje ter izbiro končnih točk. Dve metaanalizi sta na primer ugotovili ugoden učinek lidokaina na aritmijo pri bolnikih z miokardnim infarktom, ena pa povečanje števila smrti, kar je najpomembnejši pokazatelj za oceno učinka tega zdravila.

Pomen z dokazi podprte medicine v klinični praksi. Trenutno se koncept medicine, ki temelji na dokazih, pogosto uporablja pri odločanju o izbiri zdravil v posebnih kliničnih situacijah. Sodobne smernice klinične prakse, ki ponujajo določena priporočila, jim zagotavljajo oceno dokazov. Obstaja tudi mednarodna pobuda Cochrane (Cochranova knjižnica), ki združuje in sistematizira vse informacije, zbrane na tem področju. Pri izbiri zdravila se poleg priporočil formularja zdravil uporabljajo mednarodne ali nacionalne smernice klinične prakse, to je sistematično razviti dokumenti, ki so namenjeni zdravniku, pravniku in pacientu pri lažjem odločanju v določenih kliničnih situacijah. Študije, izvedene v Veliki Britaniji, pa so pokazale, da splošni zdravniki pri svojem delu niso vedno naklonjeni uporabi nacionalnih priporočil. Poleg tega je oblikovanje jasnih sistemov priporočil kritizirano s strani strokovnjakov, ki menijo, da njihova uporaba omejuje svobodo kliničnega mišljenja. Po drugi strani pa je uporaba tovrstnih smernic spodbudila opuščanje rutinskih in ne dovolj učinkovitih metod diagnostike in zdravljenja ter na koncu dvignila raven zdravstvene oskrbe bolnikov.

Na koncu je treba opozoriti, da rezultatov sodobnih kliničnih študij ni mogoče šteti za dokončne in popolnoma zanesljive. Očitno je, da so se in se še bodo zgodili evolucijski preskoki v proučevanju novih zdravil, kar vodi in bo vodilo do bistveno novih kliničnih in farmakoloških konceptov ter s tem do novih metodoloških pristopov k proučevanju zdravil v kliničnih preskušanjih.

OSNOVE RACIONALNA FARMAKOTERAPIJA

Farmakoterapija je ena glavnih metod konzervativnega zdravljenja. Sodobna farmakoterapija je hitro razvijajoče se področje klinične medicine in razvija znanstveni sistem uporabe zdravil. Farmakoterapija temelji predvsem na klinični diagnostiki in klinični farmakologiji. Znanstvena načela sodobne farmakoterapije so oblikovana na podlagi farmakologije, patološke fiziologije, biokemije, pa tudi kliničnih disciplin. Dinamika simptomov bolezni v poteku farmakoterapije je lahko merilo za klinično oceno kakovosti in stopnje doseženega farmakološkega učinka.

Osnovna načela farmakoterapije

Farmakoterapija mora biti učinkovita, torej zagotavljati uspešno rešitev zastavljenih ciljev zdravljenja v določenih kliničnih situacijah. Strateški cilji farmakoterapije so lahko različni: ozdravitev (v tradicionalnem smislu), upočasnitev razvoja ali lajšanje poslabšanja, preprečitev razvoja bolezni (in njenih zapletov) ali odprava bolečih ali prognostično neugodnih simptomov. Pri kroničnih boleznih je medicinska znanost prepoznala glavni cilj zdravljenja bolnikov z obvladovanjem bolezni z dobro kakovostjo življenja (tj. subjektivno dobro stanje bolnika, fizična gibljivost, odsotnost bolečin in nelagodja, sposobnost samopostrežnosti, socialna aktivnost).

Eno glavnih načel sodobne farmakoterapije, ki se izvaja z visoko aktivnimi zdravili, ki delujejo na različne telesne funkcije, je varnost zdravljenja.

Načelo minimiziranja farmakoterapije vključuje uporabo minimalne količine zdravil za doseganje terapevtskega učinka, to je omejitev farmakoterapije le na količino in trajanje uporabe zdravil, brez katerih je zdravljenje nemogoče (ni dovolj učinkovito) ali zahteva uporabo zdravil. bolj »nevarne« metode od farmakoterapevtskega zdravljenja. To načelo pomeni zavrnitev nerazumne polifarmacije in politerapije. Uresničevanje tega načela olajša pravilna ocena možnosti delne zamenjave farmakoterapije z drugimi metodami zdravljenja (na primer z balneo-, klimatsko-, psiho-, fizioterapijo itd.).

Načelo racionalnosti pomeni optimalno razmerje med učinkovitostjo in varnostjo farmakoterapije, ki zagotavlja največji možni terapevtski učinek z najmanjšim tveganjem za nastanek neželenih učinkov. Pri indikacijah za kombinirano uporabo več zdravil načelo racionalnosti vključuje zdravniško oceno primerjalnega pomena učinkovitosti in varnosti za omejitev števila predpisanih zdravil. Ocenijo se tudi morebitne kontraindikacije za farmakoterapijo, vključno s pomanjkanjem diagnoze (npr. bolečine v trebuhu) in nezdružljivostjo zdravljenja z zdravili in brez zdravil (npr. defibrilacija za srčno aritmijo po predhodni uporabi srčnih glikozidov). V nekaterih primerih je dvoumnost diagnoze, nasprotno, lahko indikacija za farmakoterapijo za diagnozo eksjuvantibusa. Načelo ekonomične farmakoterapije se uporablja v primerih, ko možnost etiotropne ali patogenetske terapije izključuje (ali zmanjšuje) potrebo po uporabi simptomatskih sredstev ali zdravil, ki delujejo na sekundarne povezave patogeneze.

Obvladljivost farmakoterapije omogoča stalno medicinsko analizo in vrednotenje tako pričakovanih kot nepredvidenih rezultatov uporabe zdravil. To vam omogoča, da pravočasno prilagodite izbrano taktiko zdravljenja (sprememba odmerka, načina dajanja zdravila, zamenjava zdravila, ki je neučinkovito in / ali je povzročilo neželene učinke, z drugim itd.). Upoštevanje tega načela temelji na uporabi objektivnih meril in metod za ocenjevanje kakovosti in stopnje terapevtskega učinka ter zgodnjega odkrivanja nezaželenih in stranskih učinkov zdravil. Načelo individualizacije farmakoterapije ni vedno izvedljivo, zato je razvoj znanstvenih predpogojev za njegovo odobritev ena glavnih nalog klinične farmakologije. Praktično izvajanje načela individualizacije farmakoterapije je značilno za najvišjo stopnjo obvladovanja metode farmakoterapije. Odvisno je od usposobljenosti specialista, ki mu zagotavlja popolne in zanesljive informacije o delovanju zdravila, pa tudi od razpoložljivosti sodobnih metod za spremljanje funkcionalnega stanja organov in sistemov ter delovanja zdravila.

Vrste farmakoterapije

Obstajajo naslednje vrste farmakoterapije:

1. Etiotropno (odprava vzroka bolezni).

2. Patogenetski (vplivajo na mehanizem razvoja bolezni).

3. Nadomestno (nadomestilo za pomanjkanje vitalnih snovi v telesu).

4. Simptomatski (odprava posameznih sindromov ali simptomov bolezni).

5. Obnovitveni (obnova zlomljenih delov prilagoditvenega sistema telesa).

6. Preventivni (preprečevanje razvoja akutnega procesa ali poslabšanja kroničnega).

Pri akutni bolezni se zdravljenje najpogosteje začne z etiotropno ali patogenetsko farmakoterapijo. Pri poslabšanju kroničnih bolezni je izbira vrste farmakoterapije odvisna od narave, resnosti in lokalizacije patološkega procesa, starosti in spola bolnika, stanja njegovih kompenzacijskih sistemov, v večini primerov pa zdravljenje vključuje vse vrste farmakoterapija.

Uspehi farmakoterapije v zadnjih letih so tesno povezani z razvojem principov in tehnologij medicine, ki temelji na dokazih (glej poglavje »Klinična preskušanja zdravil. Medicina, ki temelji na dokazih«). Rezultati teh študij (raven dokazov A) prispevajo k uvedbi novih tehnologij v klinično prakso, katerih cilj je upočasniti razvoj bolezni in odložiti hude in smrtne zaplete (na primer uporaba zaviralcev β in spironolaktona pri kroničnih boleznih). srčno popuščanje, inhalacijski glukokortikoidi pri bronhialni astmi, zaviralci ACE pri sladkorni bolezni itd.). Razširjene so bile tudi na dokazih podprte indikacije za dolgotrajno in celo vseživljenjsko uporabo zdravil.

Povezava med klinično farmakologijo in farmakoterapijo je tako tesna, da je včasih težko potegniti mejo med njima. Oba temeljita na splošnih načelih, imata skupne cilje in naloge, in sicer: učinkovito, kompetentno, varno, racionalno, individualizirano in ekonomično zdravljenje. Razlika je v tem, da farmakoterapija določa strategijo in cilj zdravljenja, klinična farmakologija pa zagotavlja taktiko in tehnologijo za dosego tega cilja.

Cilji in cilji racionalne farmakoterapije

Racionalna farmakoterapija posameznega bolnika vključuje naslednje naloge:

Opredelitev indikacij za farmakoterapijo in njen namen;

Izbira zdravil ali kombinacij zdravil;

Izbira poti in načinov dajanja, pa tudi oblike sproščanja zdravil;

Določitev individualnega odmerka in režima odmerjanja zdravil;

Popravek režima odmerjanja zdravil med zdravljenjem;

Izbira meril, metod, sredstev in časa nadzora farmakoterapije;

Utemeljitev časa in trajanja farmakoterapije;

Določitev indikacij in tehnologije odvzema zdravil.

Kaj je izhodišče za farmakoterapijo?

Pred začetkom farmakoterapije je treba ugotoviti potrebo po njej.

Če je med boleznijo potreben poseg, se zdravilo lahko predpiše pod pogojem, da je verjetnost njegovega terapevtskega učinka večja od verjetnosti neželenih posledic njegove uporabe.

Farmakoterapija ni indicirana, če bolezen ne spremeni kakovosti življenja bolnika, njen predvideni izid ni odvisen od uporabe zdravil in tudi, če so metode zdravljenja brez zdravil učinkovite in varne, bolj zaželene ali neizogibne (npr. na primer potreba po nujni operaciji).

Načelo racionalnosti je osnova za oblikovanje taktike farmakoterapije v specifični klinični situaciji, katere analiza omogoča utemeljitev izbire najustreznejših zdravil, njihovih dozirnih oblik, odmerkov in načinov dajanja ter (predvidoma) trajanje zdravljenja. uporaba. Slednje je odvisno od pričakovanega poteka bolezni, farmakološkega učinka, verjetnosti odvisnosti od zdravila.

Cilji in cilji farmakoterapije so v veliki meri odvisni od njegove vrste in se lahko razlikujejo glede na etiotropno in patogenetsko zdravljenje.

Na primer, cilj in naloga simptomatske farmakoterapije v akutni situaciji sta običajno enaka - lajšanje bolečih simptomov, lajšanje bolečin, znižanje telesne temperature itd.

V patogenetski terapiji se lahko naloge farmakoterapije, odvisno od poteka bolezni (akutna, subakutna ali kronična), močno razlikujejo in določajo različne tehnologije uporabe zdravil. Tako je naloga farmakoterapije pri hipertenzivni krizi hitro lajšanje simptomov in zmanjšanje verjetnosti zapletov pod nadzorom kliničnih simptomov in znižanje krvnega tlaka na zahtevano raven. Zato se v tehnologiji "farmakološkega testa" uporabljajo zdravila ali kombinacija zdravil (glej spodaj). Pri hudi in dolgotrajni arterijski hipertenziji je mogoče izvajati postopno znižanje krvnega tlaka, neposredni cilj patogenetske terapije pa bo odprava simptomov bolezni, strateški cilj pa bo podaljšanje življenja bolnika, zagotovitev kakovost življenja in zmanjša tveganje za zaplete. Med patogenetsko terapijo se uporabljajo različne tehnologije za zagotavljanje individualizirane farmakoterapije.

Faze racionalne farmakoterapije

Naloge farmakoterapije se rešujejo v več fazah.

V prvi fazi se izbira zdravil običajno izvaja glede na osnovno bolezen (sindrom). Ta stopnja vključuje določitev ciljev in ciljev zdravljenja določenega bolnika ob upoštevanju narave in resnosti bolezni, splošnih načel njenega zdravljenja in možnih zapletov predhodne terapije. Upoštevajte prognozo bolezni in značilnosti njene manifestacije pri določenem bolniku. Za učinkovitost in varnost farmakoterapije je zelo pomembno določiti stopnjo funkcionalnih motenj v telesu in želeno stopnjo njihove ozdravitve.

Na primer, pri hipertenzivni krizi pri bolniku s predhodno normalnimi vrednostmi krvnega tlaka je želeni učinek normalizacija krvnega tlaka v 30-60 minutah, pri bolniku s stabilno arterijsko hipertenzijo pa znižanje krvnega tlaka na ravni do ki mu je prilagojen. Pri odstranitvi bolnika iz akutnega pljučnega edema se lahko določi naloga doseganja potrebnega diuretičnega učinka (1 liter urina za 1 uro).

Pri zdravljenju subakutnih in kroničnih bolezni je lahko želeni rezultat v različnih fazah terapije različen.

Pri "metabolnem" tipu terapije je težje izbrati kontrolne parametre. V teh primerih lahko ovrednotenje delovanja zdravil izvedemo posredno z uporabo na dokazih podprte medicine ali tehnik metaanalize. Na primer, da bi dokazali učinkovitost trimetazidina pri zdravljenju koronarne arterijske bolezni, je bilo treba izvesti multicentrično prospektivno študijo in oceniti izvedljivost njegovega predpisovanja, kar kaže na zmanjšanje incidence zapletov koronarne arterijske bolezni v študiji. skupini v primerjavi s kontrolno skupino.

Na prvi stopnji se na podlagi značilnosti poteka bolezni (sindroma) in stopnje funkcionalnih motenj določijo glavne patofiziološke povezave, predvidene tarče in mehanizmi delovanja zdravil, to je spekter potrebnih farmakodinamičnih učinkov zdravil v določenega bolnika. Prav tako se določijo želeni (ali potrebni) farmakokinetični parametri zdravila in zahtevana farmacevtska oblika. Tako dobimo model optimalnega zdravila za določenega bolnika.

Druga stopnja vključuje izbiro farmakološke skupine ali skupin zdravil ob upoštevanju njihovega mehanizma delovanja in farmakoloških lastnosti. Izbira določenega zdravila je odvisna od njegovega mehanizma delovanja, biološke uporabnosti, porazdelitve v tkivih in izločanja ter razpoložljivosti potrebnih farmacevtskih oblik.

Tretja faza je izbira določenega zdravila, določitev njegovega odmerka, pogostosti dajanja in metod za spremljanje njegove učinkovitosti in varnosti. Izbrano zdravilo mora ustrezati "optimalnemu" (ali se mu približati).

Četrta stopnja je korekcija potekajoče farmakoterapije zaradi njene neučinkovitosti, pojava novih simptomov ali zapletov bolezni ali doseganje predvidljive stabilizacije bolnikovega kliničnega stanja.

Če je terapija neučinkovita, je treba predpisati zdravila z drugačnim mehanizmom delovanja ali kombinacije zdravil. Treba je predvideti in zaznati zmanjšanje učinka nekaterih zdravil zaradi tahifilaksije, indukcije jetrnih encimov, tvorbe AT do zdravil itd. Odmerki (na primer klonidin), imenovanje drugega zdravila ali kombinacije zdravil .

Ko se bolnikovo stanje stabilizira, je treba zdravilo preklicati ali ga predpisati kot vzdrževalno zdravljenje. Z ukinitvijo nekaterih zdravil (na primer antidepresivov, antikonvulzivov, klonidina, metildope, zaviralcev p-blokatorjev, počasnih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, zaviralcev histaminskih receptorjev H2, sistemskih glukokortikoidov) je treba odmerek postopoma zmanjševati.

Farmakološka zgodovina

V 2. in 3. fazi farmakoterapije je skrbno in namensko zbrana farmakološka anamneza nujna za odločanje. Pridobljene informacije vam omogočajo, da se izognete napakam (včasih nepopravljivim) v prisotnosti intolerance za zdravila, da dobite predstavo o učinkovitosti ali neučinkovitosti predhodno uporabljenih zdravil (in včasih o razlogu za nizko učinkovitost ali razvite neželene učinke). Na primer, neželeni učinki zdravila, značilni za preveliko odmerjanje teofilina (slabost, bruhanje, omotica, tesnoba), ko je bolnik uporabil teopak v odmerku 300 mg, so bili posledica dejstva, da je bolnik tablete skrbno žvečil in jih popil. z vodo, kar je spremenilo kinetiko podaljšane oblike zdravila in povzročilo visoko najvišjo koncentracijo teofilina v krvi.

Farmakološka zgodovina lahko pomembno vpliva na izbiro primarnega zdravila ali njegovega začetnega odmerka, spremeni taktiko zdravljenja z zdravili. Na primer, pomanjkanje učinka 5 mg enalaprila v preteklosti na arterijsko hipertenzijo pri bolniku s sladkorno boleznijo tipa 2 kaže na potrebo po večjem odmerku zdravila. Omemba "pobega" diuretičnega učinka furosemida med dolgotrajno uporabo pri bolniku s kroničnim srčnim popuščanjem določa smiselnost dodatnega predpisovanja diuretika, ki varčuje s kalijem, ali pripravkov kalija. Neučinkovitost inhalacijskih glukokortikoidov pri bolniku z bronhialno astmo je lahko posledica kršitve inhalacijske tehnike.

Izbira zdravila in režim odmerjanja

V zadnjih letih se zdravljenje pogosto začne z reguliranimi zdravili. Regulirana zdravila prve izbire za številne pogoste bolezni so dobro znana in splošno predpisana. Zdravilo prve izbire je vključeno v državni seznam vitalnih zdravil, je na voljo v formularju zdravstvene ustanove in je na voljo v odobrenih standardnih režimih zdravljenja za kategorijo obravnavanih bolnikov. Če se na primer »optimalno« zdravilo, ki ga določi zdravnik, po farmakodinamičnih in farmakokinetičnih parametrih približa reguliranemu zdravilu, lahko slednje postane zdravilo prve izbire.

3. stopnja farmakoterapije je zapletena, obstajajo različne možnosti za reševanje njenih težav. Torej, ko je pri uporabi reguliranega zdravila indicirana zgodovina intolerance ali znatno pomanjkanje učinka, se izbere drugo zdravilo, ki ustreza »optimalnemu«. Lahko je tudi regulirano zdravilo, vendar bo v določeni klinični situaciji morda treba izbrati nestandardno zdravilo.

Po izbiri zdravila je treba razjasniti podatke o začetku in času razvoja njegovega največjega učinka, vseh farmakoloških učinkih in se prepričati, da je tveganje za nastanek neželenih učinkov povezano s sočasnimi boleznimi pri določenem bolniku. Po tem, že na tej stopnji, je včasih treba opustiti uporabo izbranega zdravila. Na primer, če obstajajo vse indikacije za uporabo nitratov pri bolniku, niso predpisani za sočasni glavkom ali povečan intrakranialni tlak.

Zdravljenje se običajno začne z urejenim povprečnim odmerkom in priporočenim režimom jemanja zdravila (ob upoštevanju načina dajanja). Pri določanju individualnega odmerka zdravila izhajajo iz ideje o njegovem povprečnem odmerku, to je odmerku, ki zagotavlja terapevtske koncentracije zdravila v telesu z izbranim načinom vnosa pri večini bolnikov. Individualni odmerek je opredeljen kot odstopanje od povprečja, potrebnega za posamezen primer. Potreba po zmanjšanju odmerka se pojavi v povezavi s starostnimi spremembami, kršitvijo funkcij organov, ki sodelujejo pri izločanju zdravil, motnjami homeostaze, spremembami občutljivosti receptorjev v ciljnih organih, individualno preobčutljivostjo itd.

Zdravilo v odmerkih, ki presegajo povprečje, je predpisano z zmanjšanjem biološke uporabnosti zdravila, nizko občutljivostjo bolnika nanj, pa tudi z uporabo zdravil, ki oslabijo njegove učinke (antagonisti ali pospešijo biotransformacijo ali izločanje). Posamezen odmerek zdravila se lahko bistveno razlikuje od tistega, ki je naveden v referenčnih knjigah in smernicah. V procesu uporabe zdravil se odmerek prilagodi.

Ob upoštevanju namena in glede na trajanje delovanja danega zdravila se določi enkratni, dnevni in včasih tečajni odmerek. Odmerki zdravil, za katere je značilna materialna ali funkcionalna kumulacija, so lahko različni na začetku zdravljenja (začetni, nasičeni odmerek) in med njegovim nadaljevanjem (vzdrževalni odmerek). Za takšna zdravila (na primer srčni glikozidi, amiodaron) se razvijajo različni začetni režimi odmerjanja, ki zagotavljajo različno stopnjo nastopa učinka glede na stopnjo nasičenosti. Pri določanju enkratnega odmerka je merilo njegove ustreznosti zahtevani terapevtski učinek v pričakovanem trajanju zdravila po enkratnem dajanju.

V skladu s kronofarmakologijo je treba razviti individualni režim odmerjanja zdravil, kar poveča učinkovitost in varnost farmakoterapije. Kronofarmakološka tehnologija, ki poveča učinkovitost farmakoterapije, je preventivna kronoterapija, ki upošteva čas nastopa največjega odstopanja posamezne funkcije od normalnih vrednosti in farmakokinetiko ustreznih zdravil. Na primer, imenovanje enalaprila bolniku z arterijsko hipertenzijo 3-4 ure pred "običajnim" največjim zvišanjem krvnega tlaka bo povečalo učinkovitost antihipertenzivne terapije. Kronofarmakološki pristop, ki upošteva biološke ritme, je osnova dajanja celotnega dnevnega odmerka sistemskih glukokortikoidov zjutraj, da se zmanjša tveganje za sekundarno adrenalno insuficienco.

Režim odmerjanja zdravil je lahko standarden, ki ustreza navodilom za uporabo. Popravek režima odmerjanja se izvaja glede na posebnosti poteka bolezni in v skladu z rezultati farmakološkega testa. V nekaterih primerih se uporablja titracija odmerka, tj. počasno, postopno povečevanje odmerka, ki ga posameznik prenaša, s strogim objektivnim nadzorom predvidenih neželenih učinkov in farmakodinamičnih učinkov (na primer izbira odmerka zaviralca p-blokatorja pri kroničnem srčnem popuščanju).

Koncept farmakološkega testa

Test na zdravila ali farmakološki test je ocena bolnikovega individualnega odziva na prvo uporabo zdravil. To je pomembna tehnološka tehnika, ki se uporablja v farmakoterapiji za individualizacijo zdravljenja. Test vam omogoča, da določite stopnjo in reverzibilnost funkcionalnih motenj, toleranco izbranega zdravila in v mnogih primerih napoveste klinični učinek ter določite režim odmerjanja (še posebej, če obstaja korelacija med prvim učinkom zdravilo in njegov kasnejši učinek).

Farmakološki testi se uporabljajo v funkcionalni diagnostiki, na primer stresna ehokardiografija z dobutaminom - za potrditev diagnoze koronarne arterijske bolezni in preučevanje stanja sposobnega miokarda pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, ehokardiografija z nitroglicerinskim testom - za ugotavljanje reverzibilnosti restriktivnih diastolična disfunkcija levega prekata; EKG z atropinskim testom - za diferencialno diagnozo bradikardije funkcionalnega ali organskega izvora; funkcija zunanjega dihanja (RF) s testom s p 2 -agonistom - za ugotavljanje reverzibilnosti bronhialne obstrukcije.

Uporaba zdravil v akutni klinični situaciji lahko štejemo tudi kot farmakološki test (zdravnik oceni učinkovitost in varnost zdravil). Na primer, pri intravenskem dajanju furosemida je treba nadzorovati ne le količino izločenega urina, temveč tudi krvni tlak zaradi tveganja za razvoj hude arterijske hipotenzije.

Izvajanje testa vključuje dinamično spremljanje indikatorjev, ki odražajo funkcionalno stanje sistema, na katerega vpliva izbrano zdravilo. Študija se najprej izvaja v mirovanju pred obroki (možno je s fizičnim ali drugim naporom), nato pa po zaužitju zdravila. Trajanje študije je odvisno od farmakodinamičnih, farmakokinetičnih lastnosti zdravila in bolnikovega stanja.

Farmakološki test se izvaja z zdravili, za katera je značilen učinek "prvega odmerka" in/ali razmerje med koncentracijo in močjo v krvi. Test je neučinkovit pri uporabi JIC z dolgo latentno dobo za razvoj učinka.

Pri izvajanju farmakološkega testa je treba izbrati objektivne in dostopne metode nadzora, ki ustrezajo ciljem študije.

Nadzor učinkovitosti in varnosti med farmakoterapijo

Da bi izbrali objektivne in cenovno dostopne metode nadzora ter določili pogostost njihovega izvajanja med tečajem farmakoterapije, je treba odgovoriti na naslednja vprašanja.

Kakšni so kriteriji za stabilizacijo stanja pri tem bolniku?

Kateri so parametri, katerih dinamika odraža učinkovitost in varnost izbranega zdravila?

Koliko časa po zaužitju zdravila lahko pričakujemo spremembe nadzorovanih parametrov?

Kdaj lahko pričakujemo največji terapevtski učinek?

Kdaj lahko pride do stabilizacije kliničnih kazalcev?

Kakšni so kriteriji za zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila zaradi doseženega kliničnega učinka?

Spremembe katerih indikatorjev lahko kažejo na "pobeg" učinka terapije?

Dinamika katerih parametrov odraža možnost neželenih učinkov uporabljenega zdravila?

Po kolikšnem času po jemanju zdravila se lahko razvijejo predvideni stranski učinki in kaj poslabša njihovo manifestacijo?

Odgovore na zastavljena vprašanja naj bi vseboval program farmakoterapije za vsakega bolnika. Vključuje obvezne in neobvezne raziskovalne metode, določitev njihove pogostosti in zaporedja, algoritem uporabe.

V nekaterih primerih je stalno spremljanje sprememb ključnih indikatorjev med zdravljenjem z zdravili nujno potrebno, nezmožnost njegovega izvajanja pa lahko

služi kot kontraindikacija za imenovanje zdravil (na primer antiaritmično zdravilo za kompleksne srčne aritmije v odsotnosti metod spremljanja EKG).

Pri zdravljenju kroničnih bolezni z zdravili, tudi če bolnik prejema le preventivno terapijo in je v remisiji, je treba pregled opraviti vsaj enkrat na 3 mesece.

Posebna pozornost je namenjena režimu odmerjanja pri dolgotrajni terapiji z zdravili z majhno terapevtsko širino. Hudim neželenim učinkom se lahko izognemo le s spremljanjem zdravila.

Klinična merila za učinkovitost zdravila lahko služijo kot dinamika bolnikovih subjektivnih občutkov (na primer bolečina, srbenje, žeja, kakovost spanja, kratka sapa) in objektivni znaki bolezni. Opredelitev objektivnih meril je zaželena tudi pri uporabi zdravil, katerih učinek ocenjujemo pretežno subjektivno (na primer analgetiki, antidepresivi). Zmanjšanje katerega koli simptoma bolezni lahko spremlja povečanje bolnikove funkcionalnosti (na primer povečanje obsega gibljivosti v prizadetem sklepu po zaužitju analgetika, sprememba vedenja po uporabi antidepresivov), kar lahko odkriti z objektivnimi testi.

Bolnikova adherenca pri zdravljenju

Pacientova adherenca pri zdravljenju ali komplianca (iz angleščine compliance - privolitev) pomeni zavestno sodelovanje pacienta pri izbiri in samokontroli farmakoterapije. Glavni dejavniki, ki negativno vplivajo na bolnikovo privrženost zdravljenju, so naslednji:

Nerazumevanje pacientovih navodil zdravnika;

Nizka stopnja izobrazbe pacienta;

Starejša starost;

mentalna bolezen;

Kompleksna shema jemanja zdravil;

Imenovanje velikega števila zdravil hkrati;

Pomanjkanje zaupanja bolnika v zdravnika;

Neredni obiski zdravnika;

Bolniki ne razumejo resnosti svojega stanja;

Motnje spomina;

Izboljšanje bolnikovega počutja (lahko predčasno prekine zdravljenje ali spremeni režim zdravljenja);

Razvoj neželenih reakcij na zdravila;

Izkrivljene informacije o zdravilih, prejetih v lekarni, od sorodnikov, znancev;

Slabo finančno stanje bolnika. Nezadovoljiva pacientova adherenca pri zdravljenju (na primer nepooblaščeni odvzem zdravila) lahko povzroči neželene reakcije na zdravilo, vse do hudih, življenjsko nevarnih zapletov. Nič manj nevarna je nepooblaščena sprememba režima odmerjanja JIC, pa tudi neodvisna vključitev drugih zdravil v režim zdravljenja.

Kaj mora zdravnik storiti, da bo bolnik bolj privržen zdravljenju?

Jasno ime LS.

Jasno razložite namen jemanja drog.

Navedite pričakovani čas pričakovanega učinka.

Dajte navodila v primeru zamude pri naslednjem vnosu zdravila.

Obvestite o trajanju zdravljenja.

Pojasnite, kakšni neželeni učinki zdravila se lahko razvijejo.

Previdno, če JIC vpliva na telesno in duševno aktivnost.

Navedite možno interakcijo zdravil z alkoholom, hrano, kajenjem.

Starejši bolniki in bolniki z motnjami spomina morajo dobiti pisna navodila o celotnem režimu farmakoterapije. Ista kategorija pacientov lahko priporoči, da zdravila vnaprej dajo v vsebnike (kozarce, škatle, papirnate ali plastične vrečke itd.) Z navedenim časom sprejema. Obetavna področja za povečanje privrženosti bolnikov zdravljenju so razvoj izobraževalnih programov za bolnike z bronhialno astmo, sladkorno boleznijo, peptično razjedo in drugimi boleznimi. Samonadzor zdravljenja z uporabo individualnih merilnih naprav (merilci pretoka, glukometrov, krvnega tlaka, merilniki srčnega utripa itd.) prispevajo k pravočasni samokorekciji zdravljenja in pravočasnemu obisku zdravnika. Analiza dnevnikov kontrole zdravljenja, posredovanih bolniku, prispeva k izboljšanju kakovosti individualizirane terapije.

Farmakoterapija urgentnih stanj

Posebno težavo za zdravnika predstavlja farmakoterapija nujnih stanj, ko lahko bolnik razvije paradoksalne reakcije na uporabljena zdravila in poveča tveganje za njihove stranske učinke. V nujnih primerih mora zdravnik hitro izbrati zdravilo in ga uporabiti v ustreznih odmerkih, ob upoštevanju možnih interakcij zdravil.

Izbira zdravila in njegovega odmerka je odvisna od specifične klinične situacije in dinamike glavnih funkcionalnih kazalcev bolnika. Tako je cilj farmakoterapije akutnega pljučnega edema hitra odprava preobremenitve levega prekata; glede na resnost bolnikovega stanja, patogenezo edema, centralno in periferno hemodinamiko lahko uporabimo zdravila z različnimi farmakodinamičnimi učinki: zdravila s pozitivnim inotropnim učinkom, vazodilatatorje, ki zmanjšujejo predobremenitev (nitrati, enalapril), antiaritmike, diuretike, ali kombinacijo teh zdravil. Izbrano zdravilo mora biti topno v vodi, imeti kratek T] / 2, proizvajati v ampulah.

Dolgotrajna farmakoterapija

Pri dolgotrajni farmakoterapiji je lahko sprememba bolnikovega stanja povezana tako s potekom bolezni kot tudi s potekajočo farmakoterapijo. Ko se izvaja, lahko pride do naslednjih situacij.

Povečanje koncentracije zdravil v krvi zaradi sprememb njegovih farmakokinetičnih parametrov in / ali kopičenja aktivnih presnovkov. To povzroči povečanje farmakološkega učinka in poveča verjetnost neželenih učinkov. V tem primeru je treba odmerek zdravila zmanjšati ali preklicati.

Obnova motenj v regulaciji telesnih funkcij, povečane kompenzacijske reakcije, ki lahko povečajo farmakološki učinek pri enaki koncentraciji zdravil v krvi. In v tem primeru morate zmanjšati odmerek zdravila ali ga preklicati.

Zmanjšanje klinične učinkovitosti zdravila, povezano z zmanjšanjem njegove koncentracije v krvi ali na primer z zmanjšanjem občutljivosti in / ali gostote receptorjev (na primer oslabitev učinkov β-agonistov). pri bronhialni astmi). Vzrok "pobega" učinka zdravila je mogoče razlikovati in izbrati terapevtsko taktiko šele po določitvi njegove C ss v krvi: če je zmanjšan, je treba odmerek povečati, in če ustreza terapevtskemu, , je treba zdravilo zamenjati z drugim z drugačnim mehanizmom delovanja.

V nekaterih primerih je potrebna dolgotrajna (včasih vseživljenjska) vzdrževalna farmakoterapija.

Če zdravilo služi kot nadomestno zdravljenje (na primer insulinski pripravek za sladkorno bolezen tipa I).

Pri nastanku od zdravila odvisnega poteka bolezni z grožnjo smrti ob prekinitvi zdravljenja (na primer glukokortikoidi pri hormonsko odvisni različici bronhialne astme).

Pri odpravljanju vztrajnih funkcionalnih motenj, ki pomembno vplivajo na kakovost življenja bolnika in prognozo bolezni (na primer uporaba zaviralcev ACE pri kroničnem srčnem popuščanju).

Napake pri ocenjevanju učinka zdravil

Napake pri oceni delovanja zdravila so najpogosteje povezane z dejstvom, da zdravnik ne upošteva, da razvojne spremembe v bolnikovem stanju, pričakovane zaradi delovanja zdravila, niso vedno posledica njegovega farmakološkega delovanja. Lahko jih povzročijo tudi naslednji dejavniki:

Psihoterapevtsko delovanje (podobno placebo učinku);

Učinek, ki ga povzroči drugo zdravilo (na primer izginotje ventrikularnih ekstrasistol pri uporabi antianginoznega zdravila, ki nima antiaritmičnega delovanja);

Spontana obnova oslabljene funkcije ali oslabitev manifestacij patološkega procesa zaradi začetka okrevanja ali prenehanja izpostavljenosti patogenim dejavnikom.

Ustrezna ocena razmerja med znaki izboljšanja bolnikovega stanja in delovanjem zdravil vam omogoča, da pravočasno prekličete nepotrebna zdravila ali jih nadomestite z učinkovitejšimi.

Pravočasna ukinitev zdravil je zadnja, zelo pomembna faza farmakoterapije. Možne so naslednje utemeljitve za ukinitev zdravil ali njihovih kombinacij.

Doseganje cilja farmakoterapije, to je zaustavitev patološkega procesa ali ponovna vzpostavitev funkcije, katere kršitev je bila podlaga za predpisovanje zdravila.

Oslabitev ali izginotje terapevtskega učinka, ki je lahko posledica posebnosti farmakološkega delovanja zdravila ali nastanka nepopravljivih sprememb v ciljnih organih.

Prevlada kontraindikacij nad indikacijami za uporabo zdravil zaradi razvoja patološkega procesa ali povečanja tveganja nevarnih posledic zdravila. (Poseben primer takšne utemeljitve je zaključena kura jemanja zdravil z urejenim tečajnim odmerkom ali trajanjem jemanja.)

Pojav toksičnega ali stranskega učinka zdravila, ki izključuje možnost njegove zamenjave z zdravilom podobnega učinka (na primer, zastrupitev z digitalisom je absolutna kontraindikacija za uporabo vseh srčnih glikozidov).

Preklic zdravil je kontraindiciran, če služi kot edini dejavnik pri ohranjanju vitalnih funkcij telesa ali če je odpovedan, je možna dekompenzacija funkcij, ki zagotavljajo bolnikovo prilagajanje okolju.

Glede na indikacije za odvzem zdravila in odsotnost kontraindikacij za to zdravnik določi potrebno hitrost odvzema zdravila ob upoštevanju sprememb v telesu, ki jih povzroča. Ta določba velja predvsem za hormonska zdravila in zdravila, ki vplivajo na nevrotransmiterske sisteme (na primer z ostro ukinitvijo glukokortikoidov se lahko razvije insuficienca nadledvične žleze, z nenadno ukinitvijo klonidina - hude hipertenzivne krize).

Možne so naslednje možnosti za preklic zdravil, odvisno od verjetnosti razvoja odtegnitvenega sindroma.

Prenehanje jemanja zdravil je možno pri veliki večini zdravil ob njihovi kratkotrajni uporabi.

Postopno zmanjšanje dnevnega odmerka. Trajanje te stopnje je odvisno od časa, potrebnega za obnovitev funkcionalnih sprememb, ki jih povzroča zdravilo (na primer povečana občutljivost adrenergičnih receptorjev pri jemanju simpatikolitikov ali zatirana funkcija skorje nadledvične žleze pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov).

Preklic zdravil "pod krinko" drugega zdravila, ki preprečuje razvoj neželenih posledic odtegnitve (na primer ukinitev klonidina v ozadju zaviralcev p-blokatorjev ali drugih antihipertenzivnih zdravil).

Kombinirana uporaba zdravil

Indikacije za kompleksno farmakoterapijo so lahko prisotnost dveh ali več različnih patoloških procesov pri bolniku, od katerih vsak zahteva zdravljenje z zdravili, ali bolezen, pri kateri je indicirana etiotropna, patogenetska in / ali simptomatska farmakoterapija.

Cilji kombinirane uporabe zdravil so povečati terapevtski učinek (z nezadostno učinkovitostjo enega zdravila), zmanjšati odmerek zdravila za zmanjšanje njegovih toksičnih ali neželenih učinkov ali nevtralizirati neželeni učinek glavnega zdravila (glejte poglavje "Interakcije z zdravili").

Kombinirana uporaba zdravil se izvaja tudi v skladu z zgornjimi splošnimi načeli farmakoterapije na podlagi rezultatov preučevanja mehanizmov medsebojnega delovanja zdravil, analize patogeneze bolezni in njenih manifestacij pri določenem bolniku, ocene stopnje funkcionalne motnje, prisotnost sočasnih bolezni, narava poteka bolezni in drugi dejavniki.

ZDRAVILNO ZDRAVILA ZA POVEČANJE ŽILNEGA TONUSA

Zdravila, ki povečujejo žilni tonus, so razdeljena v naslednje skupine.

1. Centralno delovanje LS.

Psihostimulanti.

Analeptiki.

Tonična zdravila.

2. Zdravila, ki stimulirajo periferni živčni sistem.

Stimulansi a- in (3-adrenergičnih receptorjev: epinefrin, efedrin, defedrin.

Stimulanti pretežno a-adrenergičnih receptorjev: norepinefrin, fenilefrin, etafedrin, midodrin.

Stimulansi dopaminskih, a- in (3-adrenergičnih receptorjev: dopamin.

3. Zdravilo s pretežno miotropnim delovanjem: angiotenzinamid. Centralno delujoča zdravila v tem poglavju niso obravnavana, saj se zvišanje žilnega tonusa ne šteje za njihov glavni farmakološki učinek.

Datum dodajanja: 2015-02-06 | Ogledi: 3426 | kršitev avtorskih pravic


| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |