Xarelto 2,5 mg navodila za uporabo. Mednarodno nelastniško ime
Aktivna snov
Rivaroksaban (mikroniziran) (rivaroksaban)
Oblika sproščanja, sestava in pakiranje
Filmsko obložene tablete svetlo rumen, okrogel, bikonveksen; na eni strani je z iztiskanjem nanesen trikotnik z oznako odmerka "2,5", na drugi strani - logotip Bayer v obliki križa; v prerezu je jedro belo.
| 1 zavihek. | |
| rivaroksaban (mikroniziran) | 2,5 mg |
Pomožne snovi: mikrokristalna celuloza - 40 mg, natrijeva kroskarmeloza - 3 mg, hipromeloza 5cP - 3 mg, laktoza monohidrat - 35,7 mg, magnezijev stearat - 0,6 mg, natrijev lavril sulfat - 0,2 mg.
Sestava lupine: rumeni oksid železovega barvila - 0,015 mg, hipromeloza 15cP - 1,5 mg, makrogol 3350 - 0,5 mg, titanov dioksid - 0,485 mg.
10 kosov. - pretisni omoti (10) - škatle iz kartona.
14 kosov - pretisni omoti (1) - škatle iz kartona.
14 kosov - pretisni omoti (2) - škatle iz kartona.
14 kosov - pretisni omoti (4) - škatle iz kartona.
14 kosov - pretisni omoti (7) - škatle iz kartona.
14 kosov - pretisni omoti (12) - škatle iz kartona.
14 kosov. - pretisni omoti (14) - škatle iz kartona.
farmakološki učinek
Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je visoko selektiven neposredni zaviralec faktorja Xa z visoko peroralno biološko uporabnostjo.
Aktivacija faktorja X v tvorbo faktorja Xa preko intrinzične in ekstrinzične koagulacijske poti ima osrednjo vlogo v koagulacijski kaskadi. Faktor Xa je sestavni del nastajajočega kompleksa protrombinaze, katerega delovanje vodi do pretvorbe protrombina v. Posledično te reakcije povzročijo nastanek fibrinskega tromba in aktivacijo trombocitov s trombinom. Ena molekula faktorja Xa katalizira nastanek več kot 1000 molekul trombina, kar imenujemo "trombinska eksplozija". Hitrost reakcije faktorja Xa, vezanega na protrombinazo, se poveča za 300.000-krat v primerjavi s hitrostjo prostega faktorja Xa, kar povzroči močan skok ravni trombina. Selektivni zaviralci faktorja Xa lahko ustavijo "izbruh trombina". Tako rivaroksaban vpliva na rezultate nekaterih specifičnih ali splošnih laboratorijskih testov, ki se uporabljajo za oceno sistemov strjevanja krvi.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh so opazili od odmerka odvisno zaviranje faktorja Xa. Rivaroksaban ima od odmerka odvisen učinek na spremembo protrombinskega časa, ki je tesno povezan s koncentracijo rivaroksabana v plazmi (korelacijski koeficient 0,98), če za analizo uporabimo komplet Neoplastin. Če uporabimo druge reagente, se bodo rezultati razlikovali. Protrombinski čas je treba meriti v sekundah, ker je MHO umerjen in certificiran samo za kumarinske derivate in ga ni mogoče uporabljati z drugimi antikoagulanti. Pri bolnikih, ki imajo večjo ortopedsko operacijo, se 5/95 percentil za protrombinski čas (Neoplastin) 2-4 ure po zaužitju tabletke (tj. pri največjem učinku) spreminja od 13 do 25 sekund.
Poleg tega rivaroksaban odvisno od odmerka poveča APTT in rezultat HepTest; vendar ti parametri niso priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnih učinkov rivaroksabana.
Med zdravljenjem z zdravilom Xarelto spremljanje parametrov strjevanja krvi ni potrebno. Če pa za to obstaja klinična utemeljitev, lahko koncentracijo rivaroksabana izmerimo s kalibriranim kvantitativnim testom proti faktorju Xa.
Pri zdravih moških in ženskah, starejših od 50 let, podaljšanja intervala QT na EKG pod vplivom rivaroksabana niso opazili.
Farmakokinetika
Sesanje
Po peroralni uporabi se rivaroksaban hitro in skoraj popolnoma absorbira. C max se doseže 2-4 ure po zaužitju tabletke. Biološka uporabnost rivaroksabana pri jemanju 2,5 mg tablet je visoka (80-100%), ne glede na vnos hrane. Prehrana ne vpliva na AUC in Cmax pri jemanju zdravila v odmerku 10 mg. Tablete Xarelto 2,5 mg lahko vzamete s hrano ali na prazen želodec.
Za farmakokinetiko rivaroksabana je značilna zmerna interindividualna variabilnost, koeficient variabilnosti Cv % je od 30 % do 40 %.
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavnem traktu. Pri uvedbi granulata rivaroksabana v proksimalno tanko črevo so opazili zmanjšanje AUC in Cmax za 29 % oziroma 56 % v primerjavi z jemanjem cele tablete. Izpostavljenost zdravilu se zmanjša tudi, če ga vnesemo v distalni del tankega črevesa ali ascendentnega kolona. Izogibati se je treba vnosu rivaroksabana v gastrointestinalni trakt distalno od želodca, saj lahko to povzroči zmanjšanje absorpcije in posledično izpostavljenosti zdravilu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) rivaroksabana 20 mg, če ga vzamemo kot celotno tableto, je primerljiva z biološko uporabnostjo zdravila, ki ga vzamemo peroralno v obliki zdrobljene tablete (zmešane z jabolčno kašo ali suspendirano v vodi), pa tudi z biološko uporabnostjo zdravilo, ko ga dajemo skozi želodčno sondo in nato zaužijemo s tekočo hrano. Glede na predvidljiv farmakokinetični profil rivaroksabana, ki je odvisen od odmerka, veljajo rezultati te študije biološke uporabnosti tudi za nižje odmerke.
Distribucija
Rivaroksaban ima visoko stopnjo vezave na beljakovine v plazmi - približno 92-95%, predvsem se rivaroksaban veže na serumski albumin. Zdravilo ima povprečno V d - približno 50 litrov.
Presnova
Pri peroralni uporabi se približno 2/3 prejetega odmerka rivaroksabana presnovi in izloči skozi ledvice in skozi črevesje v enakem deležu. Preostala 1/3 prejetega odmerka se izloči z neposrednim izločanjem skozi ledvice v nespremenjeni obliki, predvsem zaradi aktivnega izločanja skozi ledvice.
Rivaroksaban se presnavlja z izoencimi CYP3A4, CYP2J2, pa tudi z mehanizmi, neodvisnimi od citokromskega sistema. Glavni mesti biotransformacije sta oksidacija morfolinske skupine in hidroliza amidnih vezi.
Po podatkih in vitro je rivaroksaban substrat za transportna proteina P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (protein odpornosti proti raku dojke).
Nespremenjeni rivaroksaban je edina aktivna spojina v plazmi, v plazmi pa ni večjih ali aktivnih presnovkov v obtoku.
vzreja
Rivaroksaban s sistemskim očistkom približno 10 L/h lahko uvrstimo med zdravila z nizkim očistkom. Po odstranitvi rivaroksabana iz plazme je končni razpolovni čas 5 do 9 ur pri mladih bolnikih in 11 do 13 ur pri starejših bolnikih.
Farmakokinetika v posebnih kliničnih situacijah
Spol/starost (nad 65 let). Pri starejših bolnikih je plazemska koncentracija rivaroksabana večja kot pri mladih bolnikih; povprečna AUC je približno 1,5-krat višja od ustreznih vrednosti pri mladih bolnikih, predvsem zaradi očitnega zmanjšanja celotnega in ledvičnega očistka.
Pri moških in ženskah klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki niso ugotovili.
Telesna masa. Premajhna ali prevelika telesna teža (manj kot 50 kg in več kot 120 kg) le malo vpliva na koncentracijo rivaroksabana v plazmi (razlika je manj kot 25 %).
Otroci in adolescenca (od rojstva do 18 let). Za to starostno skupino ni podatkov.
Medetnične razlike. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki pri bolnikih kavkaške, afroameriške, latinoameriške, japonske ali kitajske narodnosti niso opazili.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter. Učinek jetrne insuficience na farmakokinetiko rivaroksabana so proučevali pri bolnikih, razvrščenih po Child-Pughovi klasifikaciji (v skladu s standardnimi postopki v kliničnih študijah). Razvrstitev po Child-Pughu omogoča oceno prognoze kroničnih bolezni jeter, predvsem ciroze. Pri bolnikih, ki so naročeni na antikoagulantno zdravljenje, je najpomembnejša posledica okvarjenega delovanja jeter zmanjšanje sinteze faktorjev strjevanja krvi v jetrih. Ker ta indikator izpolnjuje le enega od petih kliničnih/biokemičnih kriterijev, ki sestavljajo klasifikacijo Child-Pugh, tveganje za krvavitev ni jasno povezano s to klasifikacijo. Pri takih bolnikih je treba razmisliti o zdravljenju z antikoagulanti ne glede na razred po Child-Pughu.
Zdravilo Rivaroxaban Xarelto je kontraindicirano pri bolnikih z jetrno boleznijo, povezano s koagulopatijo, povezano s klinično pomembnim tveganjem za krvavitev.
Pri bolnikih s cirozo jeter z blago jetrno insuficienco (razred A po Child-Pughu) se je farmakokinetika rivaroksabana le malo razlikovala od farmakokinetike v kontrolni skupini zdravih oseb (v povprečju se je AUC rivaroksabana povečala za 1,2-krat ). Med skupinami ni bilo pomembnih razlik v farmakodinamičnih lastnostih.
Pri bolnikih s cirozo jeter in zmerno jetrno insuficienco (razred B po Child-Pughu) je bila povprečna vrednost AUC rivaroksabana značilno povečana (2,3-krat) v primerjavi z zdravimi prostovoljci zaradi bistveno zmanjšanega očistka zdravilne učinkovine, kar kaže na resno bolezen jeter. Supresija aktivnosti faktorja Xa je bila bolj izrazita (2,6-krat) kot pri zdravih prostovoljcih. Protrombinski čas je bil tudi 2,1-krat višji kot pri zdravih prostovoljcih. Z merjenjem protrombinskega časa ocenimo zunanjo koagulacijsko pot, vključno s koagulacijskimi faktorji VII, X, V, II in I, ki se sintetizirajo v jetrih. Bolniki z zmerno jetrno insuficienco so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je posledica tesnejše povezave med farmakodinamičnimi učinki in farmakokinetičnimi parametri, zlasti med koncentracijo in protrombinskim časom.
Za bolnike z jetrno okvaro razreda C po Child-Pughu ni podatkov.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic so opazili povečanje AUC, obratno sorazmerno s stopnjo zmanjšanja delovanja ledvic, kar je bilo ocenjeno s CC.
Pri bolnikih z blago stopnjo okvarjenega delovanja ledvic (CC 50-80 ml / min), zmerno stopnjo okvarjenega delovanja ledvic (CC 30-49 ml / min) in hudo stopnjo okvarjenega delovanja ledvic (CC 15-29 ml / min), 1,4-, 1,5- in 1,6-kratno povečanje plazemske koncentracije rivaroksabana (AUC) v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Ustrezno povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito.
Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo ledvično disfunkcijo se je skupna supresija aktivnosti faktorja Xa povečala za 1,5, 1,9 in 2-krat v primerjavi z zdravimi prostovoljci; protrombinski čas zaradi delovanja faktorja Xa se je povečal tudi za 1,3, 2,2 oziroma 2,4-krat.
Podatki o uporabi zdravila Xarelto pri bolnikih s CC 29-15 ml / min so omejeni, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila pri tej kategoriji bolnikov. Podatki o uporabi zdravila Xarelto pri bolnikih s CC<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у этой категории пациентов.
Zaradi osnovne bolezni so bolniki s hudo ledvično okvaro izpostavljeni velikemu tveganju za krvavitev in trombozo.
Indikacije
- preprečevanje smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, miokardnega infarkta in tromboze stenta pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS), ki se pojavi s povečanjem kardiospecifičnih biomarkerjev - kot del kombiniranega zdravljenja z ali z acetilsalicilno kislino in tienopiridini - klopidogrelom ali tiklopidinom;
- preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ter preprečevanje akutne ishemije okončin in popolne umrljivosti pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo ali periferno arterijsko boleznijo (PAB) - v kombiniranem zdravljenju z acetilsalicilno kislino.
Kontraindikacije
- preobčutljivost za rivaroksaban ali katero koli pomožno sestavino zdravila;
- klinično pomembna aktivna krvavitev (na primer intrakranialna krvavitev, krvavitev iz prebavil);
- bolezni jeter, ki se pojavljajo s koagulopatijo, ki povzroča klinično pomembno tveganje za krvavitev, vklj. ciroza jeter in motnje jeter razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh;
- huda stopnja okvarjenega delovanja ledvic (CC<15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов отсутствуют);
- zdravljenje akutnega koronarnega sindroma z antiagregacijskimi sredstvi pri bolnikih, ki so imeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad;
- sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, na primer nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (vključno z enoksaparinom, dalteparinom), derivati heparina (vključno s fondaparinuksom), peroralnimi antikoagulanti (vključno z varfarinom, apiksabanom, dabigatranom), razen pri prehodu z ali na rivaroksaban ali pri uporabi nefrakcioniranega heparina v odmerkih, potrebnih za zagotovitev delovanja centralnega venskega ali arterijskega katetra;
- nosečnost;
- obdobje dojenja;
- otroci in mladostniki, mlajši od 18 let (učinkovitost in varnost pri bolnikih te starostne skupine nista bili dokazani);
- dedna intoleranca za laktozo ali galaktozo (na primer prirojeno pomanjkanje laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze), ker to zdravilo vsebuje laktozo.
Previdno zdravilo je treba uporabiti:
- pri zdravljenju bolnikov s povečanim tveganjem za krvavitev (vključno s prirojeno ali pridobljeno nagnjenostjo h krvavitvam, nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo, peptično razjedo želodca in dvanajstnika v akutni fazi, nedavno peptično razjedo želodca in dvanajstnika, vaskularno retinopatijo , bronhiektazije ali anamneza pljučne krvavitve);
- pri zdravljenju bolnikov s srednjo stopnjo okvarjenega delovanja ledvic (CC 30-49 ml / min), ki sočasno prejemajo zdravila, ki povečajo koncentracijo rivaroksabana v krvni plazmi;
- pri zdravljenju bolnikov s hudo stopnjo okvarjenega delovanja ledvic (CC 15-29 ml / min);
- pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo (na primer nesteroidna protivnetna zdravila, antitrombocitna zdravila, druga antitrombotična zdravila ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina);
- bolnike s hudo ledvično disfunkcijo (CC 15-29 ml / min), povečano tveganje za krvavitev in bolnike, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z azolnimi protiglivičnimi zdravili ali zaviralci proteaze HIV, po začetku zdravljenja je treba skrbno spremljati za pravočasno odkrivanje zapleti v obliki krvavitve.
Odmerjanje
Zdravilo Xarelto 2,5 mg je treba jemati 1 tableto 2-krat na dan, ne glede na obrok.
Preprečevanje smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, miokardnega infarkta in tromboze stenta pri bolnikih po AKS
Po AKS je priporočeni režim za preprečevanje vaskularnih dogodkov 1 tableta zdravila Xarelto 2,5 mg 2-krat na dan. Bolniki morajo jemati tudi dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg ali dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg v kombinaciji z dnevnim odmerkom klopidogrela 75 mg ali standardnim dnevnim odmerkom tiklopidina.
Tekoče zdravljenje je treba redno ocenjevati glede vzdrževanja ravnovesja med tveganjem za ishemične dogodke in tveganjem za krvavitev. Trajanje zdravljenja je 12 mesecev. Zdravljenje se lahko pri izbranih bolnikih podaljša do 24 mesecev, saj so podatki o zdravljenju za to obdobje omejeni.
Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg je treba začeti čim prej po stabilizaciji bolnika med trenutnim ACS (vključno s postopki revaskularizacije). Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba začeti najmanj 24 ur po hospitalizaciji. Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg je treba začeti, ko običajno prenehamo jemati parenteralne antikoagulante.
Preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ter preprečevanje akutne ishemije okončin in umrljivosti zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s CAD ali PAD
Priporočeni režim odmerjanja za preprečevanje vaskularnih dogodkov pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo ali PAD je 1 tableta zdravila Xarelto 2,5 mg 2-krat na dan v kombinaciji z dnevnim odmerkom acetilsalicilne kisline 75-100 mg. Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg mora biti dolgotrajno, pod pogojem, da koristi odtehtajo tveganja.
Pri bolnikih z akutnim trombotičnim dogodkom ali potrebo po vaskularnem posegu, ki potrebujejo dvojno antiagregacijsko zdravljenje, je treba oceniti potrebo po nadaljnjem jemanju zdravila Xarelto 2,5 mg 2-krat na dan glede na vrsto trombotičnega dogodka ali posega, pa tudi glede na vrsto antiagregacijsko zdravljenje. Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom so proučevali le pri bolnikih z nedavnim ACS. Dvojnega antitrombocitnega zdravljenja v kombinaciji z zdravilom Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan niso proučevali pri bolnikih s CAD ali PAD.
Pri bolnikih z diagnozo koronarne srčne bolezni ali PAD se lahko zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg 2-krat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 75-100 mg 1-krat na dan začne kadar koli.
Če je odmerek izpuščen, mora bolnik nadaljevati z jemanjem zdravila Xarelto 2,5 mg v običajnem odmerku, tj. ob naslednjem načrtovanem terminu.
Če bolnik ne more pogoltniti cele tablete, lahko tableto Xarelto tik pred zaužitjem zdrobi ali zmeša z vodo ali tekočo hrano, kot je jabolčna kaša. Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto lahko daste skozi želodčno sondo. Položaj sonde v prebavnem traktu je treba dodatno dogovoriti z zdravnikom pred jemanjem zdravila Xarelto. Zdrobljeno tableto je treba dati skozi želodčno cevko v majhni količini vode, nato pa je treba vnesti majhno količino vode, da se ostanki zdravila sperejo s sten sonde.
Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Zdravilo Xarelto je kontraindicirano pri bolnikih z boleznijo jeter, povezano s koagulopatijo, ki povzroča klinično pomembno tveganje za krvavitev.
Pri bolnikih z drugimi boleznimi jeter prilagoditev odmerka ni potrebna.
Omejeni klinični podatki pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) kažejo na pomembno povečanje farmakološke aktivnosti. Za bolnike s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu) klinični podatki niso na voljo.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Prilagajanje odmerka ni potrebno, če se zdravilo Xarelto uporablja pri bolnikih z blago (CC 50-80 ml / min) ali zmerno (CC 30-49 ml / min) ledvično okvaro.
Omejeni klinični podatki, pridobljeni pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CC 15-29 ml / min), kažejo, da je plazemska koncentracija rivaroksabana pri tej populaciji bolnikov pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Xarelto pri takih bolnikih uporabljati previdno.
Prehod z antagonistov vitamina K(AVK) za Xarelto
Pri prehodu bolnikov z VKA na Xarelto bodo vrednosti INR po jemanju Xarelta pomotoma visoke. INR ni primeren za določanje antikoagulacijskega delovanja zdravila Xarelto, zato se ta indikator ne sme uporabljati za ta namen.
Prehod z zdravila Xarelto na zdravljenje z antagonisti vitamina K (VKA).
Pri prehodu z zdravljenja z zdravilom Xarelto na zdravljenje z VKA obstaja možnost nezadostnega antikoagulacijskega učinka. V zvezi s tem je treba med takim prehodom zagotoviti stalen zadosten antikoagulantni učinek z uporabo alternativnih antikoagulantov. Upoštevati je treba, da lahko zdravilo Xarelto pri prehodu z zdravila Xarelto na zdravljenje z VKA poveča INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z Xareltonom na zdravljenje z VKA, je treba slednjega jemati neprekinjeno, dokler vrednost INR ni ≥2,0. V prvih dveh dneh prehodnega obdobja je treba VKA uporabljati v standardnih odmerkih, nato pa prilagoditi odmerek VKA glede na vrednost INR. Ker bolniki v tem obdobju prejemajo tako zdravilo Xarelto kot VKA, INR je treba oceniti ne prej kot 24 ur (po prvem odmerku, vendar pred naslednjim odmerkom Xarelta). Tako lahko po prekinitvi uporabe Xarelta INR uporabimo kot zanesljivo oceno terapevtskega učinka VKA ne prej kot 24 ur po zadnjem odmerku Xarelta.
Prehod s parenteralnega antikoagulantnega zdravljenja na zdravljenje z zdravilom Xarelto
Pri bolnikih, ki prejemajo parenteralne antikoagulante, je treba uporabo zdravila Xarelto začeti 0-2 uri pred naslednjim načrtovanim parenteralnim dajanjem zdravila (npr. heparina z nizko molekulsko maso) ali ob prenehanju neprekinjenega parenteralnega dajanja zdravila ( npr. intravensko dajanje nefrakcioniranega heparina).
Prehod z zdravljenja z Xarelto na parenteralno antikoagulantno zdravljenje
Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prekiniti in dati prvi odmerek parenteralnega antikoagulanta hkrati z naslednjim odmerkom zdravila Xarelto.
Otroci in najstniki (od rojstva do 18 let)
Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.
Starejši bolniki
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.
Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.
Telesna masa
Prilagoditev odmerka glede na telesno maso ni potrebna.
Etnična pripadnost
Prilagoditev odmerka glede na etnično pripadnost ni potrebna.
Stranski učinki
Varnost zdravila Xarelto so ocenili v 12 študijah III. faze, ki so vključevale 53.103 bolnikov, ki so jemali zdravilo Xarelto.
Preglednica 1. Število bolnikov v študiji, ki so vzeli vsaj 1 odmerek rivaroksabana, skupni dnevni odmerek in najdaljše trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih faze III z zdravilom Xarelto
| Število bolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljše trajanje zdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri bolnikih z načrtovano operacijo zamenjave kolka ali kolena | ||
| 6097 | 10 mg | 39 dni |
| Preprečevanje venske trombembolije pri bolnišnično hospitaliziranih bolnikih | ||
| 3997 | 10 mg | 39 dni |
| 6790 | Dan 1-21: 30 mg Od 22. dne: 20 mg Po vsaj 6 mesecih zdravljenja: 10 mg ali 20 mg |
21 mesecev |
| 7750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) | ||
| 10 225 | 5 mg oziroma 10 mg skupaj z acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino s klopidogrelom ali tiklopidinom | 31 mesecev |
| 18 244 | 5 mg v kombinaciji s 100 mg ali 10 mg acetilsalicilne kisline kot monoterapija | 47 mesecev |
*Bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana.
Tabela 2. Pogostnost krvavitev in anemije pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xarelto v kliničnih študijahIII faza
| Indikacije za uporabo | Število bolnikov |
|
| Vsaka krvavitev | anemija | |
| Preprečevanje VTE pri bolnikih z elektivno operacijo zamenjave kolka ali kolena | 6,8 % bolnikov | 5.9% |
| Preprečevanje VTE pri medicinsko hospitaliziranih bolnikih | 12,6 % bolnikov | 2.1% |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovitve GVT, PE | 23% bolnikov | 1.6% |
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske trombembolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 dogodkov na 100 bolnik-let | 2,5 na 100 bolnik-let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih zapletov pri bolnikih po AKS | 22 dogodkov na 100 bolnik-let | 1,4 na 100 bolnik-let |
| Preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ter za preprečevanje akutne ishemije okončin in umrljivosti zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s CAD ali PAD | 6,7 dogodkov na 100 bolnik-let | 0,15 dogodka na 100 bolnik-let* |
* Pri zbiranju podatkov o neželenih dogodkih je bil uporabljen vnaprej določen pristop vzorčenja
Glede na mehanizem delovanja je uporaba zdravila Xarelto lahko povezana s povečanim tveganjem za okultno ali očitno krvavitev iz katerega koli tkiva ali organa, kar lahko povzroči razvoj posthemoragične anemije. Tveganje za krvavitev se lahko poveča pri bolnikih s hudo nenadzorovano hipertenzijo in / ali pri sočasni uporabi z zdravili, ki vplivajo na hemostazo.
Znaki, simptomi in resnost (vključno z možno smrtjo) se razlikujejo glede na vir in stopnjo ali resnost krvavitve in/ali anemije.
Hemoragični zapleti se lahko kažejo kot šibkost, bledica, omotica, glavobol ali nepojasnjen edem, dispneja ali šok, ki ga ni mogoče razložiti z drugimi vzroki. V nekaterih primerih se kot posledica anemije pojavijo simptomi miokardne ishemije, kot so bolečine v prsih ali angina pektoris.
Pri uporabi zdravila Xarelto so poročali tudi o znanih zapletih, ki so posledica hude krvavitve, kot sta sindrom povečanega subfascialnega tlaka (sindrom kompartmenta) in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije. Zato je treba pri ocenjevanju stanja katerega koli bolnika, ki prejema antikoagulante, upoštevati možnost krvavitve.
Incidenca neželenih učinkov (neželenih učinkov zdravila) pri uporabi zdravila Xarelto je prikazana v spodnji tabeli. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.Pogostnost pojavljanja je opredeljena kot: zelo pogosto (≥1/10), pogosto (≥1/100 do<1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000).
Preglednica 3. Vsi z zdravljenjem povezani neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri bolnikih v kliničnih preskušanjih faze III (kumulativni podatki za RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS in EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) in COMPASS*)
| pogosto | Redko | Redko |
| Iz krvnega in limfnega sistema | ||
| Anemija (vključno z ustrezen laboratorijski parametri) |
trombocitoza (vključno s povečanjem število trombocitov) A |
|
| S strani imunskega sistema | ||
| Alergijska reakcija, alergijski dermatitis |
||
| S strani živčnega sistema | ||
| omotica, glavobol |
Intracerebralno in intrakranialni krvavitev, omedlevica |
|
| S strani srčno-žilnega sistema | ||
| Znižan krvni tlak, hematom | Tahikardija | |
| Iz organa vida | ||
| Krvavitev v očesu (vključno s krvavitvijo v veznici) | ||
| Iz dihal, prsnega koša in mediastinuma | ||
| krvavitev iz nosu, hemoptiza |
||
| Iz gastrointestinalnega trakta | ||
| krvaveče dlesni, prebavil krvavitev (vključno z rektalnim krvavitev), bolečine v prebavnem traktu in v trebuhu, dispepsija, slabost, zaprtje A, driska, bruhanje A |
suha usta | |
| S strani jeter in žolčevodov | ||
| Okvarjeno delovanje jeter | zlatenica | |
| Iz mišično-skeletnega in vezivnega tkiva | ||
| Bolečine v okončinah A | Hemartroza | Krvavitev v mišico |
| S strani ledvic in sečil | ||
| Izkrvaveti urogenitalnega trakta (vključno s hematurijo), motnje delovanja ledvic (vključno s povečanjem koncentracija kreatinina, povečanje koncentracije sečnine) A |
||
| Iz reproduktivnega sistema | ||
| Izkrvaveti urogenitalnega trakta (vključno z menoragijo B) |
||
| Iz kože in podkožnega maščobnega tkiva | ||
| pruritus (vključno redki primeri generalizirano srbenje) kožni izpuščaj, ekhimoza, koža in podkožne krvavitve |
Koprivnica | |
| Splošne težave in motnje na mestu injiciranja | ||
| vročina A, periferni edem, zmanjšanje na splošno mišična moč in tonus (vključno s šibkostjo in astenijo) |
Splošno poslabšanje dobro počutje (vključno z nelagodjem) |
Lokalni edem A |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti po manipulacijah | ||
| krvavitev po posegih (vključno s pooperativnim anemija in krvavitev iz rane) hematom |
Skrivno pridobivanje iz rane A |
Žilni psevdoanevrizma C |
| Laboratorijski in instrumentalni podatki | ||
| Povečanje aktivnosti jetrne transaminaze |
Povečanje koncentracije bilirubin, povečana aktivnost alkalne fosfataze A, povečana aktivnost LDH A, povečana aktivnost lipaze A, povečana aktivnost amilaze A, povečana aktivnost GGT A |
Povečanje koncentracije konjugirani bilirubin (s sočasnim povečanjem aktivnosti ALT ali brez njega) |
A so opazili predvsem po večjih ortopedskih operacijah na spodnjih okončinah;
B so pri zdravljenju VTE opazili kot zelo pogoste pri ženskah v starosti<55 лет;
C opazili kot redko pri preprečevanju zapletov pri ACS (po perkutanih posegih).
*Uporabljen je bil vnaprej določen selektivni pristop k zbiranju podatkov za neželene dogodke. Ker stopnja neželenih učinkov zdravila se ni povečala in ker niso bili ugotovljeni nobeni novi neželeni učinki zdravila, podatki iz študije COMPASS niso bili vključeni za izračun stopnje v tej tabeli.
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom, so bile krvavitve. Najpogostejša krvavitev > 4 %) so bile epistaksa (5,9 %) in krvavitve iz prebavil (4,2 %).
Med spremljanjem po registraciji so poročali o primerih naslednjih neželenih učinkov, katerih razvoj je bil časovno povezan z jemanjem zdravila Xarelto. Pogostnosti pojavljanja tovrstnih neželenih učinkov v okviru poregistracijskega spremljanja ni mogoče oceniti.
Iz imunskega sistema: angioedem, alergijski edem. V registracijskih kliničnih preskušanjih (RCT) faze III so ti neželeni učinki veljali za redke (>1/1000 do<1/100).
S strani jeter in žolčevodov: holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo). V fazi III RCT so ti neželeni učinki veljali za redke (>1/1000 do<1/1000).
Iz krvnega in limfnega sistema: trombocitopenija. V fazi III RCT so ti neželeni učinki veljali za redke (>1/1000 do<1/100).
Preveliko odmerjanje
Pri rivaroksabanu v odmerku do 600 mg so poročali o redkih primerih prevelikega odmerjanja brez krvavitve ali drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije je pričakovan koncentracijski plato brez nadaljnjega povečanja srednje plazemske koncentracije rivaroksabana, kadar se uporablja v nadterapevtskih odmerkih (50 mg ali več).
Zdravljenje: specifični protistrup za rivaroksaban ni znan. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Xarelto lahko za zmanjšanje absorpcije uporabimo rivaroksaban. Zaradi pomembne vezave rivaroksabana na beljakovine v plazmi je pričakovati, da se rivaroksaban s hemodializo ne bo izločil.
Zdravljenje krvavitev
Če se pojavi zaplet v obliki krvavitve, je treba naslednji odmerek zdravila odložiti ali zdravljenje z zdravilom preklicati. T 1/2 rivaroksabana je približno 5-13 ur.Zdravljenje je treba izbrati individualno, odvisno od resnosti in lokacije krvavitve.
Če je potrebno, se lahko izvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. pri hudih krvavitvah iz nosu), kirurška hemostaza z oceno njene učinkovitosti (kontrola krvavitve), tekočinska terapija in hemodinamska podpora, uporaba krvnih pripravkov (eritrocitna masa ali sveža). zamrznjena plazma, odvisno od anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če zgornji ukrepi ne privedejo do odprave krvavitve, lahko uporabimo specifične reverzibilne prokoagulante, kot so koncentrat protrombinskega kompleksa, koncentrat aktiviranega protrombinskega kompleksa ali rekombinantni faktor VIIa. Vendar so izkušnje s temi zdravili pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto, trenutno zelo omejene.
Domneva se, da vitamin K ne bo vplival na antikoagulantno aktivnost rivaroksabana.
Izkušnje s traneksamično kislino so omejene, izkušenj z aprotininom pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto, pa ni. Ni dokazov v podporo ali izkušenj s sistemskim hemostatskim zdravilom desmopresin pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto.
medsebojno delovanje zdravil
Farmakokinetična interakcija
Rivaroksaban se izloča predvsem s presnovo v jetrih, ki jo posreduje sistem citokroma P450 (CYP3A4, CYP2J2), pa tudi z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice s pomočjo transportnih sistemov P-gp/Bcrp (P-glikoprotein/protein odpornosti proti raku dojke).
zaviranje CYP
Rivaroksaban ne zavira CYP3A4 ali katerega koli drugega glavnega izoencima CYP.
indukcija CYP
Rivaroksaban ne inducira CYP3A4 ali katerega koli drugega glavnega izoencima CYP.
Učinek na rivaroksaban
Sočasna uporaba rivaroksabana in močnih zaviralcev izoencima CYP3A4 in P-glikoproteina lahko vodi do zmanjšanja ledvičnega in jetrnega očistka rivaroksabana in s tem pomembno poveča njegovo sistemsko izpostavljenost.
Kombinirana uporaba rivaroksabana in protiglivičnega sredstva iz skupine azolov ketokonazola (400 mg 1-krat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A4 in P-glikoproteina, je povzročila povečanje povprečne ravnovesne AUC rivaroksabana za 2,6-krat. in povečanje povprečne Cmax rivaroksabana za 1,7-krat, kar je spremljalo pomembno povečanje farmakodinamičnega delovanja zdravila.
Sočasna uporaba rivaroksabana in zaviralca proteaze HIV ritonavirja (600 mg 2-krat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A4 in P-glikoproteina, je povzročila povečanje povprečne ravnovesne AUC rivaroksabana za 2,5-krat in povečanje povprečno Cmax rivaroksabana za 1,6-krat, kar je spremljalo pomembno povečanje farmakodinamičnega delovanja zdravila. Zato uporaba rivaroksabana pri bolnikih, ki se sistemsko zdravijo z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaze HIV, ni priporočljiva.
Klaritromicin (500 mg 2-krat na dan), močan zaviralec izoencima CYP3A4 in zmeren zaviralec P-glikoproteina, je povzročil povečanje vrednosti AUC za 1,5-krat in Cmax rivaroksabana za 1,4-krat. To povečanje je v obsegu normalne variabilnosti AUC in Cmax in velja za klinično nepomembno.
Eritromicin (500 mg 3-krat na dan), zmeren zaviralec izoencima CYP3A4 in P-glikoproteina, je povzročil povečanje vrednosti AUC in C max rivaroksabana za 1,3-krat. To povečanje je v obsegu normalne variabilnosti AUC in Cmax in velja za klinično nepomembno.
Pri bolnikih z blago ledvično disfunkcijo (CC 50-80 ml / min) je eritromicin (500 mg 3-krat / dan) povzročil povečanje vrednosti AUC rivaroksabana za 1,8-krat in C max za 1,6-krat v primerjavi z bolniki z normalnim delovanje ledvic, ne prejemajo sočasnega zdravljenja. Pri bolnikih z zmerno ledvično disfunkcijo (CC 30-49 ml / min) je eritromicin povzročil povečanje vrednosti AUC rivaroksabana za 2,0-krat in Cmax za 1,6-krat v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic, ki niso prejemali sočasnega zdravljenja.
Flukonazol (400 mg 1-krat na dan), zmeren zaviralec izoencima CYP3A4, je povzročil povečanje povprečne AUC rivaroksabana za 1,4-krat in povečanje povprečne Cmax za 1,3-krat. To povečanje je v obsegu običajne variabilnosti AUC in Cmax velja za klinično nepomembno.
Sočasni uporabi rivaroksabana in dronedarona se je treba izogibati zaradi omejenih kliničnih podatkov o sočasni uporabi.
Kombinirana uporaba zdravila Xarelto in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4 in P-glikoproteina, je povzročila zmanjšanje srednje vrednosti AUC rivaroksabana za približno 50 % in vzporedno zmanjšanje njegovih farmakodinamičnih učinkov. Sočasna uporaba rivaroksabana z drugimi močnimi induktorji CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka) lahko prav tako povzroči znižane plazemske koncentracije rivaroksabana. Zmanjšanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo ocenjeno kot klinično nepomembno. Močne induktorje CYP3A4 je treba uporabljati previdno.
Med varfarinom in zdravilom Xarelto niso poročali o farmakokinetičnih interakcijah.
Farmakodinamična interakcija
Sočasna uporaba (enkratni odmerek 40 mg) in zdravila Xarelto (enkratni odmerek 10 mg) je povzročila skupni učinek na aktivnost antifaktorja Xa brez dodatnih združenih učinkov na koagulacijske teste (protrombinski čas, APTT). Enoksaparin ni spremenil farmakokinetike rivaroksabana.
Zaradi povečanega tveganja za krvavitev je potrebna previdnost pri sočasni uporabi s katerim koli drugim antikoagulantom.
Med zdravilom Xarelto (15 mg) in klopidogrelom (polnilni odmerek 300 mg, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 75 mg) niso ugotovili nobene farmakokinetične interakcije, vendar so pri podskupini bolnikov ugotovili pomembno podaljšanje časa krvavitve, ki ni bilo v korelaciji s stopnjo agregacije trombocitov in vsebnosti P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Po sočasni uporabi zdravila Xarelto (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Vendar pa je pri posameznikih možen izrazitejši farmakodinamični odziv.
Pri sočasni uporabi zdravila Xarelto z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (vključno z acetilsalicilno kislino) in zaviralci agregacije trombocitov je potrebna previdnost, saj uporaba teh zdravil običajno poveča tveganje za krvavitev.
Pri prehodu bolnikov z varfarina (MNR 2 do 3) na zdravilo Xarelto (20 mg) ali z zdravila Xarelto (20 mg) na varfarin (MNR 2 do 3) se je protrombinski čas/INR (Neoplastin) povečal bolj, kot je bilo pričakovano iz preprostega seštevka učinki (posamezne vrednosti INR so lahko visoke tudi do 12), medtem ko je bil učinek na aPTT, supresijo aktivnosti faktorja Xa in endogeni trombinski potencial aditiven.
Če je treba v prehodnem obdobju preučiti farmakodinamične učinke zdravila Xarelto, se lahko kot nujni testi, na katere varfarin ne vpliva, uporabijo aktivnost anti-Xa, PiCT in HepTest. Od 4. dne po prenehanju jemanja varfarina vsi rezultati testov (vključno s PT, APTT, inhibicijo aktivnosti faktorja Xa in EPT (endogeni trombinski potencial)) odražajo le učinek zdravila Xarelto.
Če je treba preučiti farmakodinamične učinke varfarina v prehodnem obdobju, se lahko uporabi merjenje vrednosti MHO pri C interim. rivaroksaban (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj rivaroksaban v tem obdobju minimalno vpliva na ta kazalnik.
Medsebojnega delovanja zdravila Xarelto in fenindiona VKA niso preučevali. Priporočljivo je, da se izogibate prehodu bolnikov z zdravljenja z zdravilom Xarelto na zdravljenje z VKA s fenindionom in obratno, kadar koli je to mogoče. Izkušenj s prehodom bolnikov z zdravljenja z VKA z acenokumarolom na zdravilo Xarelto je malo.
Če je treba bolnika prevesti s zdravljenja z zdravilom Xarelto na zdravljenje z VKA s fenindionom ali acenokumarolom, je potrebna posebna previdnost, v času sočasnega jemanja zdravila Xarelto in VKA dnevno spremljanje farmakodinamičnega delovanja zdravil (MHO, protrombinskega časa) je treba opraviti tik pred naslednjim odmerkom zdravila Xarelto. Če je treba bolnika prevesti z zdravljenja z VKA s fenindionom ali acenokumarolom na zdravljenje z zdravilom Xarelto, je potrebna posebna previdnost, nadzor farmakodinamičnega delovanja zdravil ni potreben.
Tako kot pri drugih antikoagulantih je potrebna previdnost pri sočasni uporabi zdravila Xarelto s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI), saj ta zdravila povečajo tveganje za krvavitev. Rezultati kliničnih študij so pokazali številčno povečanje večjih in manjših klinično pomembnih krvavitev v vseh skupinah zdravljenja, kadar se ta zdravila uporabljajo skupaj.
Hrana in mlečni izdelki
Zdravilo Xarelto lahko jemljete s hrano ali brez nje.
Interakcija ni bila najdena
Farmakokinetične interakcije med rivaroksabanom in midazolamom (substrat CYP3A4), digoksinom (substrat P-glikoproteina) ali atorvastatinom (substrat CYP3A4 in P-glikoproteina) niso ugotovili.
Sočasna uporaba z zaviralcem protonske črpalke omeprazolom, zaviralcem histaminskih receptorjev H2 ranitidinom, antacidi na osnovi aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida, naproksena, klopidogrela ali enoksaparina ne vpliva na biološko uporabnost in farmakokinetiko rivaroksabana.
Pri sočasni uporabi zdravila Xarelto in acetilsalicilne kisline v odmerku 500 mg niso opazili klinično pomembne farmakokinetične ali farmakodinamične interakcije.
Vpliv na laboratorijske parametre
Zdravilo Xarelto zaradi mehanizma delovanja vpliva na parametre strjevanja krvi (protrombinski čas, APTT, Hep-Test).
Posebna navodila
Sočasna uporaba zdravil
Rivaroksaban ni priporočljiv pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki (npr. ketokonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir). Ta zdravila so močni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina. Tako lahko ta zdravila povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana na klinično pomembne vrednosti (povprečno 2,6-krat), kar lahko povzroči povečano tveganje za krvavitev. Vendar ima azolni protiglivično sredstvo flukonazol, zmeren zaviralec CYP3A4, manj izrazit učinek na izpostavljenost rivaroksabanu in ga je mogoče uporabljati sočasno z njim.
Okvarjeno delovanje ledvic
Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CC 30-49 ml/min), ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi.
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CK<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.
Klinični podatki o uporabi rivaroksabana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CK<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто не рекомендуется у таких пациентов.
Bolnike s hudo ledvično okvaro (CC 15-29 ml/min), s povečanim tveganjem za krvavitev, pa tudi bolnike, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaze HIV, je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov krvavitve. Spremljanje se lahko izvaja z rednim fizičnim pregledom bolnikov, skrbnim spremljanjem stanja drenaže pooperativne rane in občasnim določanjem hemoglobina.
Bolniki z anamnezo možganske kapi in/ali TIA
Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan je kontraindiciran pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom z anamnezo možganske kapi ali TIA. Raziskanih je bilo le nekaj bolnikov z ACS z anamnezo možganske kapi ali TIA, vendar omejeni razpoložljivi podatki ne kažejo klinične koristi zdravljenja z rivaroksabanom pri teh bolnikih.
Bolniki s hemoragično ali lakunarno možgansko kapjo
Bolnikov s CAD ali PAD z anamnezo hemoragične ali lakunarne možganske kapi niso preučevali. Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino je pri takih bolnikih kontraindicirano.
Bolniki z ishemično nelakunarno možgansko kapjo
Bolnikov s CAD ali PAD, ki so v prejšnjem mesecu doživeli ishemično nelakunarno možgansko kap, niso preučevali. Pri takšnih bolnikih je zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg 2-krat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino kontraindicirano v prvem mesecu po možganski kapi.
Nevarnost krvavitve
Tako kot druga antitrombotična zdravila je treba zdravilo Xarelto uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so:
Prirojena ali pridobljena nagnjenost k krvavitvam;
Nenadzorovana huda arterijska hipertenzija;
Aktivna patologija prebavil z razjedami;
Nedavna akutna razjeda prebavil;
Vaskularna retinopatija;
Nedavna intrakranialna ali intracerebralna krvavitev;
Intraspinalne ali intracerebralne vaskularne anomalije;
nedavna operacija na možganih, hrbtenjači ali oftalmološka operacija;
Zgodovina bronhiektazije ali epizode pljučne krvavitve.
Previdnost je potrebna, če bolnik sočasno prejema zdravila, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila, zaviralci agregacije trombocitov, druga antitrombotična zdravila ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI).
Bolniki, ki prejemajo zdravilo Xarelto v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ali zdravilo Xarelto v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom, lahko prejemajo nesteroidna protivnetna zdravila kot dolgoročno sočasno zdravljenje le, če koristni učinki zdravljenja upravičujejo tveganje za krvavitev.
Bolniki, pri katerih obstaja tveganje za nastanek razjed na želodcu in dvanajstniku, lahko prejmejo ustrezno profilaktično zdravljenje.
Pri nepojasnjenem znižanju hemoglobina ali krvnega tlaka je treba poiskati vir krvavitve.
Pri bolnikih po ACS so učinkovitost in varnost zdravila Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan proučevali v kombinaciji z antiagregacijskim sredstvom acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom. Uporaba v kombiniranem zdravljenju z drugimi antiagregacijskimi zdravili (na primer prasugrel ali tikagrelor) ni bila raziskana, zato ni priporočljiva za uporabo.
spinalna anestezija
Pri izvajanju epiduralne/spinalne anestezije ali lumbalne punkcije pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce agregacije trombocitov za preprečevanje trombemboličnih zapletov, obstaja tveganje za epiduralni ali spinalni hematom, ki lahko povzroči dolgotrajno paralizo.
Tveganje za te dogodke je dodatno povečano z uporabo stalnega epiduralnega katetra ali sočasnim zdravljenjem z zdravili, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko poveča tudi travmatična epiduralna ali lumbalna punkcija ali ponovna punkcija. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov nevroloških motenj (npr. otrplost ali šibkost nog, disfunkcija črevesja ali mehurja). Če se odkrijejo nevrološke motnje, je potrebna nujna diagnoza in zdravljenje.
Zdravnik mora pretehtati možno korist in relativno tveganje, preden izvede poseg na hrbtenici pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante ali pri katerih je predvideno prejemanje antikoagulantov za preprečevanje tromboze. Izkušenj s klinično uporabo rivaroksabana v odmerku 2,5 mg 2-krat na dan z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom v opisanih situacijah ni.
Da bi zmanjšali možno tveganje za krvavitev, povezano s sočasno uporabo rivaroksabana in epiduralne/spinalne anestezije ali spinalne punkcije, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Namestitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje narediti, kadar je antikoagulantni učinek rivaroksabana šibek. Vendar natančen čas za doseganje dovolj nizkega antikoagulantnega učinka pri vsakem bolniku ni znan.
Pozornost je treba posvetiti sočasni uporabi zaviralcev agregacije trombocitov in po potrebi njihovo uporabo prekiniti.
Kirurške operacije in posegi
Če je potreben invazivni poseg ali operacija, je treba zdravilo Xarelto 2,5 mg prekiniti vsaj 12 ur pred posegom, če je to mogoče in na podlagi zdravnikove klinične presoje.
Če pri bolniku, ki prejema zaviralce agregacije trombocitov in je na elektivnem kirurškem posegu, ni potrebe po antiagregacijskem učinku, je treba uporabo zaviralcev agregacije trombocitov prekiniti, kot je navedeno v navodilih za uporabo zdravila, ki jih je zagotovil proizvajalec.
Če posega ni mogoče odlašati, je treba narediti primerjalno oceno povečanega tveganja krvavitve in potrebe po nujnem posegu.
Zdravilo Xarelto je treba znova začeti čim prej po invazivnem posegu ali operaciji, pod pogojem, da klinični parametri to dopuščajo in je dosežena ustrezna hemostaza.
Bolniki z umetnimi srčnimi zaklopkami
Varnosti in učinkovitosti zdravila Xarelto pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami niso preučevali. Ni dokazov, da Xarelto zagotavlja zadosten antikoagulantni učinek pri tej kategoriji bolnikov.
Kožne reakcije
V obdobju trženja so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize. Ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (na primer, če se razširi, okrepi in/ali nastanejo mehurji) ali če se pojavijo drugi simptomi preobčutljivosti, povezani z lezijami sluznice, je treba zdravljenje z zdravilom Xarelto prekiniti.
Ženske v rodni dobi
Zdravilo Xarelto smejo uporabljati ženske v rodni dobi le, če uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Podaljšanje korigiranega intervala QT
Vpliv zdravila Xarelto na trajanje intervala QT ni bil ugotovljen.
Vpliv na sposobnost vožnje vozil in mehanizmov
Med jemanjem zdravila so opazili pojav omedlevice in omotice, kar lahko vpliva na sposobnost vožnje vozil ali drugih mehanizmov. Bolniki, pri katerih se pojavijo takšni neželeni učinki, ne smejo voziti vozil ali drugih mehanizmov.
Nosečnost in dojenje
Nosečnost
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani.
Podatki prejeti v pri živalih so pokazali hudo maternalno toksičnost rivaroksabana, povezano s farmakološkim delovanjem zdravila (npr. zapleti v obliki krvavitev) in vodijo do reproduktivne toksičnosti. Primarnega teratogenega potenciala niso našli.
Zaradi možnega tveganja za krvavitev in sposobnosti prehajanja skozi placentno pregrado je rivaroksaban kontraindiciran v nosečnosti.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Xarelto uporabljati učinkovito kontracepcijo.
obdobje dojenja
Podatki o uporabi zdravila Xarelto za zdravljenje žensk med dojenjem niso na voljo. Podatki prejeti v eksperimentalne študije pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v materino mleko. Zdravilo Xarelto se lahko uporablja šele po prekinitvi dojenja.
Uporaba v otroštvu
Kontraindikacija: otroci in mladostniki, mlajši od 18 let (učinkovitost in varnost pri bolnikih te starostne skupine nista bili dokazani).
Pri okvarjenem delovanju ledvic
Uporaba zdravila je kontraindicirana pri huda odpoved ledvic s CC<15 мл/мин (klinični podatki o uporabi rivaroksabana pri bolnikih te kategorije niso na voljo).
OD previdnost je treba uporabiti pri zdravljenju bolniki s hudo odpovedjo ledvic (CC 30-15 ml / min) ker so zaradi osnovne bolezni pri takih bolnikih povečano tveganje tako za krvavitev kot za trombozo; bolniki z zmerno odpovedjo ledvic (CC 50-30 ml / min), sočasno jemanje zdravil, ki povečajo koncentracijo rivaroksabana v krvni plazmi.
Za okvarjeno delovanje jeter
Xarelto je kontraindiciran bolniki z boleznijo jeter, ki se pojavljajo s koagulopatijo, kar povzroči klinično pomembno tveganje za krvavitev . Bolniki z drugimi boleznimi jeter prilagoditev odmerka ni potrebna .
Omejeni klinični podatki iz bolniki z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu), kažejo na znatno povečanje farmakološke aktivnosti. Za bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) ni na voljo kliničnih podatkov .
Uporaba pri starejših
Prilagoditev odmerka glede na starost bolnika (nad 65 let) ni zahtevano.
Pogoji izdaje iz lekarn
Zdravilo se izda na recept.
Pogoji skladiščenja
Zdravilo shranjujte izven dosega otrok pri temperaturi, ki ne presega 30 ° C. Rok uporabnosti - 3 leta.
NAVODILA
ZA MEDICINSKO UPORABO ZDRAVILA
Xarelto®
Trgovsko ime: Xarelto®
Mednarodno nelastniško ime ali ime skupine:
rivaroksaban
Odmerna oblika: filmsko obložene tablete
SPOJINA
1 filmsko obložena tableta vsebuje:
učinkovina: rivaroksaban mikroniziran 2,50 mg,
pomožne snovi: mikrokristalna celuloza - 40,00 mg,
premreženi natrijev karmelozat - 3,00 mg, hipromeloza 5СР - 3,00 mg, laktoza monohidrat - 35,70 mg.
mg, magnezijev stearat - 0,60 mg, natrijev lavril sulfat - 0,20 mg; ovoj: železno barvilo
rumeni oksid - 0,015 mg, hipromeloza 15СР - 1,500 mg, makrogol 3350 - 0,500 mg, titan
dioksid - 0,485 mg.
OPIS
Okrogle bikonveksne filmsko obložene tablete svetlo rumene barve
barve. Na eni strani je z iztiskanjem nanesen trikotnik z oznako
odmerek "2,5", na drugi strani logotip Bayer v obliki križa. Na
presek jedra je bel.
FARMAKTERAPEVTSKA SKUPINA: neposredni zaviralci faktorja Xa.
Koda ATX: B01AF01.
FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
Farmakodinamika
Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je visoko selektiven neposredni zaviralec faktorja Xa z visoko
peroralna biološka uporabnost.
Aktivacija faktorja X v tvorbo faktorja Xa po intrinzičnih in ekstrinzičnih poteh
koagulacija igra osrednjo vlogo v koagulacijski kaskadi. Faktor Xa je
komponenta nastajajočega protrombinaznega kompleksa, katerega delovanje
vodi do pretvorbe protrombina v trombin. Posledično te reakcije vodijo do
tvorba fibrinskega tromba in aktivacija trombocitov s trombinom. ena
Molekula faktorja Xa katalizira nastanek več kot 1000 molekul trombina, ki
imenujemo "eksplozija trombina". Hitrost reakcije vezanega v
protrombinaza faktorja Xa se v primerjavi s tem poveča 300.000-krat
prosti faktor Xa, ki zagotavlja močan skok ravni trombina. selektivno
zaviralci faktorja Xa lahko ustavijo "izbruh trombina". V to smer,
rivaroksaban vpliva na nekatere specifične ali splošne rezultate
laboratorijske študije, ki se uporabljajo za oceno koagulacijskih sistemov.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh obstaja od odmerka odvisna inhibicija aktivnosti faktorja Xa.
Rivaroksaban ima od odmerka odvisen učinek na spremembo protrombinskega časa,
kar je tesno povezano s plazemsko koncentracijo rivaroksabana (koeficient
korelacija 0,98), če je za analizo uporabljen komplet Neoplastin. Uporaba
drugi reagenti bodo dali drugačne rezultate. Izmeriti je treba protrombinski čas
v sekundah kot INR (mednarodno normalizirano razmerje)
umerjen in certificiran samo za kumarinske derivate in ne more
uporablja za druge antikoagulante. Pri bolnikih, ki prestajajo večje
ortopedska kirurgija, 5/95 percentilne vrednosti za protrombinski čas
(Neoplastin) 2-4 ure po zaužitju tabletke (tj. pri največjem učinku) se razlikujejo
13 do 25 sekund.
Poleg tega rivaroksaban odvisno od odmerka poveča aktivirani delni
tromboplastinski čas (APTT) in rezultat HepTest; vendar ti parametri niso
priporočljivo za oceno farmakodinamičnih učinkov rivaroksabana.
Med zdravljenjem z zdravilom Xarelto® spremljajte parametre koagulacije
kri ni potrebna. Če pa za to obstaja klinična utemeljitev, koncentracija
rivaroksabana je mogoče izmeriti s kalibriranim kvantitativnim testom
antifaktor Xa.
Pri zdravih moških in ženskah, starejših od 50 let, podaljšanje intervala QT
elektrokardiogramov pod vplivom rivaroksabana niso opazili.
Farmakokinetika
Absorpcija in biološka uporabnost
Rivaroksaban se hitro absorbira; največja koncentracija (Cmax) je dosežena skozi
2-4 ure po zaužitju tablete.
Po peroralni uporabi se rivaroksaban skoraj popolnoma absorbira in njegova biološka uporabnost
pri jemanju 2,5 mg tablet visoko (80-100%), ne glede na vnos hrane. Sprejem
hrana ne vpliva na AUC (površino pod krivuljo koncentracija-čas) in Cmax
pri jemanju odmerka 10 mg. Xarelto® 2,5 mg tablete lahko
jemljite s hrano in na prazen želodec
Za farmakokinetiko rivaroksabana je značilna zmerna interindividualna
variabilnosti se koeficient variabilnosti Cv% giblje od 30 % do 40 %.
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavnem traktu.
trakta (GIT). Zmanjšanje AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi z
jemanja cele tablete, so opazili pri uvedbi granulata rivaroksabana v
proksimalno tanko črevo. Z njim se zmanjša tudi izpostavljenost zdravilu
vstavitev v distalno tanko črevo ali ascendentno kolon. Moral bi
izogibajte se vnosu rivaroksabana v gastrointestinalni trakt distalno od želodca,
saj lahko to povzroči zmanjšanje absorpcije in posledično izpostavljenosti
zdravilo.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana kot cele tablete
primerljiva z biološko uporabnostjo zdravila, ki ga jemljemo peroralno v zdrobljeni obliki
tablete (zmešane z jabolčno kašo ali suspendirane v vodi), kot tudi z
biološka uporabnost zdravila pri dajanju po želodčni sondi, čemur sledi
vnos tekoče hrane. Glede na predvidljivo odvisno od odmerka
farmakokinetični profil rivaroksabana, rezultati te študije
biološka uporabnost velja tudi za manjše odmerke.
Distribucija
Rivaroksaban ima visoko stopnjo vezave na plazemske beljakovine
približno 92 - 95 %, večinoma se rivaroksaban veže na serum
albumin. Zdravilo ima povprečen volumen porazdelitve, je
cca 50 l.
Presnova in izločanje
Pri peroralnem jemanju približno 2/3 prejetega odmerka rivaroksabana
presnavljajo in izločajo ledvice in skozi črevesje v enakih deležih.
Preostala 1/3 prejetega odmerka se izloči z neposrednim izločanjem skozi ledvice
nespremenjeni obliki, predvsem zaradi aktivnega ledvičnega izločanja.
Rivaroksaban presnavljajo izoencimi CYP3A4, CYP2J2 in
z mehanizmi, neodvisnimi od citokromskega sistema. Glavna mesta
biotransformacije sta oksidacija morfolinske skupine in hidroliza amida
povezave.
Po podatkih in vitro je rivaroksaban substrat za transportna proteina P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (protein odpornosti proti raku dojke).
Nespremenjeni rivaroksaban je edina učinkovina v plazmi
krvi, glavni ali aktivni presnovki v obtoku v plazmi niso bili odkriti.
Rivaroksaban s sistemskim očistkom približno 10 L/h lahko
uvrstiti med zdravila z nizkim očistkom. Pri dvigu
rivaroksaban iz plazme ima končni razpolovni čas izločanja od 5 do 9 ur v
mladi bolniki in od 11 do 13 ur - pri starejših bolnikih.
Spol/starost (nad 65 let)
Plazemske koncentracije rivaroksabana so pri starejših bolnikih višje kot pri mlajših bolnikih.
bolniki; povprečna AUC je približno 1,5-krat večja od ustrezne
vrednosti pri mladih bolnikih, predvsem zaradi navideznega zmanjšanja
celotnega in ledvičnega očistka (glejte poglavje "Način uporabe in odmerjanje").
Med moškimi in ženskami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki.
(glejte poglavje "Način uporabe in odmerek").
Telesna masa
Premajhna ali prevelika telesna teža (manj kot 50 kg in več kot 120 kg) le rahlo
vpliva na koncentracijo rivaroksabana v plazmi (razlika je manjša od 25%)
(glejte poglavje "Način uporabe in odmerek").
Otroštvo in mladost (od rojstva do 18 let)
Za to starostno kategorijo ni podatkov (glejte poglavje "Način uporabe in
odmerki").
Medetnične razlike
Klinično pomembne razlike v farmakokinetiki in farmakodinamiki pri bolnikih
Kavkaški, Afroameričan, Hispanec, Japonec ali Kitajec
etnične pripadnosti niso opazili (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki").
Okvarjeno delovanje jeter
Učinek jetrne okvare na farmakokinetiko rivaroksabana so proučevali v
bolnike, razvrščene po klasifikaciji Child-Pugh (po
standardni postopki v kliničnih preskušanjih). Child-Pugh klasifikacija
omogoča oceno prognoze za bolnike s kroničnimi boleznimi jeter,
predvsem ciroza. Za bolnike, naročene na
antikoagulantno zdravljenje, najpomembnejša posledica okvarjenega delovanja jeter
je zmanjšanje sinteze faktorjev strjevanja krvi v jetrih. Od tega
indikator izpolnjuje le enega od petih kliničnih/biokemičnih kriterijev,
ki predstavlja klasifikacijo po Child-Pughu, tveganje za krvavitev ni povsem jasno.
korelira s to klasifikacijo. Vprašanje zdravljenja takih bolnikov
antikoagulante je treba zdraviti ne glede na razred Child-Pugh.
Rivaroksaban je kontraindiciran pri bolnikih z jetrno boleznijo, povezano z
koagulopatijo, ki povzroča klinično pomembno tveganje za krvavitev.
Pri bolnikih s cirozo jeter in blago jetrno insuficienco (razred A
po Child-Pughu) se je farmakokinetika rivaroksabana le malo razlikovala od
ustrezne kazalnike v kontrolni skupini zdravih prostovoljcev (povprečje
AUC rivaroksabana se je povečala za 1,2-krat). Bistvene razlike
med skupinami ni bilo farmakodinamičnih lastnosti.
Pri bolnikih s cirozo jeter in zmerno jetrno insuficienco
(Razred B po Child-Pughu) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala (za 2,3
krat) v primerjavi z zdravimi prostovoljci zaradi znatno zmanjšanega
očistek zdravila, kar kaže na resno bolezen jeter.
Supresija aktivnosti faktorja Xa je bila bolj izrazita (2,6-krat) kot pri zdravih osebah.
prostovoljci. Protrombinski čas je bil tudi 2,1-krat višji kot pri zdravih ljudeh.
prostovoljci. Z merjenjem protrombinskega časa se zunanji
koagulacijske poti, vključno s koagulacijskimi faktorji VII, X, V, II in I, ki
sintetiziran v jetrih. Bolniki z zmerno jetrno insuficienco
občutljivejši na rivaroksaban, kar je posledica tesnejšega sorodstva
farmakodinamičnih učinkov in farmakokinetičnih parametrov, zlasti med
koncentracijo in protrombinski čas.
Za bolnike z jetrno okvaro razreda C po ChildPughu ni podatkov.
Okvarjeno delovanje ledvic
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic so opazili povečanje površine pod krivuljo
koncentracija - čas rivaroksabana, obratno sorazmeren s stopnjo upada
delovanje ledvic, ki je bilo ocenjeno z očistkom kreatinina.
Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (kreatininski očistek ClCr 50 -
80 ml / min), povprečna stopnja ledvične disfunkcije (očistek kreatinina ClKr 30 -
49 ml/min) ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic (kreatininski očistek ClCr
15–29 ml/min) je prišlo do 1,4-, 1,5- oziroma 1,6-kratnega povečanja.
rivaroksabana v plazmi (AUC) v primerjavi z zdravimi
prostovoljci (glejte poglavja »Način uporabe in odmerki«, »Posebna navodila«, »C
previdno").
Ustrezno povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito.
Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo ledvično disfunkcijo, splošno
supresija aktivnosti faktorja Xa se je povečala za 1,5, 1,9 in 2-krat v primerjavi z
zdravi prostovoljci; protrombinski čas zaradi delovanja faktorja Xa tudi
podaljšal za 1,3, 2,2 oziroma 2,4-krat.
Podatki o uporabi zdravila Xarelto® pri bolnikih s CrCl< 15мл/мин отсутствуют,
v zvezi s tem ni priporočljivo uporabljati zdravila pri tej kategoriji bolnikov.
Podatki o uporabi Xarelto® pri bolnikih s CrCl 15-29 ml/min
so omejeni, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila v
tej kategoriji bolnikov. (glejte poglavja "Način uporabe in odmerki", "Posebni
navodila«, »Previdno«).
Zaradi osnovne bolezni bolniki s hudo okvaro funkcije
ledvice so izpostavljene povečanemu tveganju za krvavitev in trombozo.
INDIKACIJE ZA UPORABO
Preprečevanje smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, miokardnega infarkta in
trombozo stenta pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS), ki se je pojavil z
povečanje kardiospecifičnih biomarkerjev pri kombiniranem zdravljenju z
acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in tienopiridini -
klopidogrel ali tiklopidin.
Preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in srčno-žilne smrti
vzrokov, kot tudi preprečevanje akutne ishemije okončin in splošne umrljivosti pri
bolnikih z ishemično srčno boleznijo (CHD) ali periferno
arterij (ZPA) v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.
KONTRAINDIKACIJE
. Preobčutljivost za rivaroksaban ali katerokoli pomožno snov
snov, ki je del zdravila.
. Klinično pomembna aktivna krvavitev (npr. intrakranialna
krvavitev, krvavitev v prebavilih).
. Bolezen jeter s koagulopatijo, ki vodi v klinično
veliko tveganje za krvavitev, vključno s cirozo in disfunkcijo jeter
Jetra razreda B in C po Child-Pughu (glejte poglavje
"Farmakološke lastnosti").
. Nosečnost in obdobje dojenja (glejte poglavje "Uporaba za
nosečnost in med dojenjem).
. Otroci in mladostniki do 18. leta (učinkovitost in varnost pri
bolnikov v tej starostni skupini niso ugotovili).
. Huda stopnja ledvične disfunkcije (ClKr< 15 мл/мин) (клинические
ni podatkov o uporabi rivaroksabana pri tej kategoriji bolnikov).
. Zdravljenje AKS z antiagregacijskimi zdravili pri bolnikih, ki so preboleli možgansko kap oz
prehodni ishemični napad.
. Sočasno zdravljenje z drugimi antikoagulanti, npr.
nefrakcionirani heparin, nizkomolekularni heparini
(enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.),
peroralni antikoagulanti (varfarin, apiksaban, dabigatran itd.), razen
primeri prehoda z ali na rivaroksaban (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki")
ali pri uporabi nefrakcioniranega heparina v potrebnih odmerkih
zagotavljanje delovanja centralnega venskega ali arterijskega
kateter.
. Dedna intoleranca za laktozo ali galaktozo (na primer prirojena
pomanjkanje laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze), saj sestava
To zdravilo vsebuje laktozo.
PREVIDNO
Zdravilo je treba uporabljati previdno:
. Pri zdravljenju bolnikov s povečanim tveganjem za krvavitev (vključno z
prirojena ali pridobljena nagnjenost k krvavitvam, nenadzorovana
huda arterijska hipertenzija, peptični ulkus želodca in dvanajstnika 12
v akutni fazi, nedavno prenesena akutna razjeda želodca in 12 dvanajstnika
črevesa, vaskularna retinopatija, nedavna intrakranialna oz
intracerebralna krvavitev v prisotnosti znanih anomalij hrbteničnih žil
ali možganov, po nedavni operaciji glave, hrbtenice
možganih ali očeh, v prisotnosti bronhiektazije ali pljučne krvavitve v
anamneza).
. Pri zdravljenju bolnikov s srednjo stopnjo okvarjenega delovanja ledvic (ClKr 30-
49 ml/min), ki sočasno prejemajo zdravila, ki povečajo koncentracijo
rivaroksabana v krvni plazmi (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
zdravila").
. Pri zdravljenju bolnikov s hudo ledvično disfunkcijo (ClKr 15 -29
ml/min) (glejte poglavje "Posebna navodila").
. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo
hemostazo, na primer nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID),
antitrombotična sredstva, druga antitrombotična zdravila ali selektivni zaviralci
zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina
privzem serotonina in norepinefrina (SNRI).
Uporaba rivaroksabana ni priporočljiva pri bolnikih, ki prejemajo sistemsko zdravljenje
zdravljenje z azolnimi antimikotiki (npr. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralci proteaze HIV
(na primer ritonavir). (Glejte poglavja »Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
pomeni", "Posebna navodila").
Bolniki s hudo ledvično okvaro (ClCr 15-29 ml/min) oz
povečano tveganje za krvavitve in bolniki, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje
zdravljenje z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaz
HIV, je treba po začetku zdravljenja skrbno spremljati
pravočasno odkrivanje zapletov v obliki krvavitve.
UPORABA V NOSEČNOSTI IN V DOLGEM MESTU
HRANJENJE
Nosečnost
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili raziskani
nameščen. Podatki, pridobljeni na poskusnih živalih, so pokazali
huda toksičnost rivaroksabana za mater, povezana z
farmakološko delovanje zdravila (na primer zapleti v obliki
krvavitve) in vodi do reproduktivne toksičnosti. Primarni teratogen
ni najdenega potenciala.
Zaradi možne nevarnosti krvavitve in zmožnosti prodiranja skozi
placenta rivaroksaban je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje
"Kontraindikacije").
Plodne ženske naj uporabljajo
učinkovite metode kontracepcije med zdravljenjem z rivaroksabanom.
Dojenje
Podatki o uporabi zdravila Xarelto® za zdravljenje žensk med dojenjem
hranjenje je odsotno. Podatki pridobljeni na poskusnih živalih,
kažejo, da se rivaroksaban izloča v materino mleko. Pripravek Xarelto®
se lahko uporablja le po prenehanju dojenja (glejte poglavje
"Kontraindikacije").
NAČIN UPORABE IN ODMERKI
znotraj.
Xarelto® 2,5 mg je treba jemati eno tableto dvakrat na dan.
Zdravilo Xarelto® 2,5 mg je treba jemati s hrano ali brez nje.
Preprečevanje smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, miokardnega infarkta
in trombozo stenta pri bolnikih po AKS
Po AKS je priporočen režim za preprečevanje vaskularnih dogodkov
je 1 tableta Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan. Bolniki
je treba vzeti tudi dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg
ali dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg v kombinaciji z dnevnim
odmerek klopidogrela 75 mg ali standardni dnevni odmerek tiklopidina.
Zdravljenje je treba redno ocenjevati glede upoštevanja
ravnotežje med tveganjem za ishemične dogodke in tveganjem za krvavitev.
Trajanje zdravljenja je 12 mesecev. Zdravljenje se lahko podaljša
do 24 mesecev za izbrane bolnike, kot podatke o zdravljenju za take
trajanje je omejeno.
Zdravljenje z zdravilom Xarelto® 2,5 mg je treba začeti čim prej po tem
stabilizacija pacienta med trenutnim ACS (vključno s postopki
revaskularizacija). Zdravljenje z zdravilom Xarelto® se mora začeti vsaj po
24 ur po hospitalizaciji. Začeti je treba z odmerkom Xarelto® 2,5 mg
ko običajno prekinemo parenteralno dajanje antikoagulantov.
Preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ter preprečevanje akutne ishemije okončin in splošne
umrljivosti pri bolnikih s CAD ali PAD
Priporočeni režim odmerjanja za preprečevanje vaskularnih dogodkov pri
bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo ali PAD je 1 tableta Xarelto® 2,5 mg dve
krat na dan v kombinaciji z dnevnim odmerkom acetilsalicilne kisline 75-100 mg.
Zdravljenje z zdravilom Xarelto® 2,5 mg mora biti dolgotrajno, če
pridobljene koristi odtehtajo tveganja.
Pri bolnikih z akutnim trombotičnim dogodkom ali potrebo
žilni posegi, ki zahtevajo dvojno antiagregacijsko zdravljenje,
oceniti je treba potrebo po nadaljnjem jemanju zdravila Xarelto® 2,5 mg
dvakrat na dan, odvisno od vrste trombotičnega dogodka ali postopka, in
kot tudi antiagregacijsko zdravljenje. Varnost in učinkovitost zdravila
Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino
kisline in klopidogrela ali tiklopidina so proučevali samo pri bolnikih
pred kratkim je imel ACS. Uporaba dvojne antiagregacijske terapije pri
kombinaciji z Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan pri bolnikih s
CAD ali PAD niso preučevali.
Za bolnike z diagnozo CAD ali PAD je zdravljenje z
Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 75-
100 mg enkrat na dan se lahko začne jemati kadar koli.
Če je odmerek izpuščen, mora bolnik nadaljevati z jemanjem zdravila Xarelto 2,5 mg na dan.
običajnem odmerku, tj. ob naslednjem načrtovanem odmerku, kot je priporočeno
sprejem.
Če bolnik tablete ne more pogoltniti cele, tableto Xarelto®
lahko zdrobite ali zmešate z vodo ali tekočo hrano, kot je jabolko
pire, tik pred jemanjem. Zdrobljena tableta Xarelto®
lahko dajemo skozi želodčno sondo. Potreben je položaj sonde v prebavnem traktu
pred jemanjem zdravila Xarelto® dodatno posvetujte s svojim zdravnikom.
Zdrobljeno tableto je treba dati skozi želodčno sondo v majhni količini
vode, po kateri je potrebno vnesti majhno količino vode za izpiranje
ostanki zdravila iz sten sonde (glejte poglavje "Farmakološke lastnosti").
Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Xarelto® je kontraindiciran pri bolnikih z jetrno boleznijo, povezano z
koagulopatija, ki vodi do klinično pomembnega tveganja za krvavitev (glejte
"Kontraindikacije").
Bolnikom z drugimi boleznimi jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje
Omejeni klinični podatki bolnikov z zmerno okvaro
delovanje jeter (razred B po Child-Pughu) kažejo na znatno povečanje
farmakološko delovanje. Za bolnike s hudo jetrno okvaro
(razred C po Child-Pughu) klinični podatki niso na voljo (glejte poglavja
"Kontraindikacije", "Farmakološke lastnosti").
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Prilagajanje odmerka ni potrebno, če se Xarelto® uporablja pri bolnikih z
okvarjeno delovanje ledvic, blago (ClCr 50-80 ml/min) ali zmerno (ClCr 30-49)
ml/min) resnost (glejte poglavje "Farmakološke lastnosti").
Omejeni klinični podatki bolnikov s hudo okvaro
delovanje ledvic (ClCr 15-29 ml/min), kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v
plazmi pri tej populaciji bolnikov znatno poveča. Zato tak
bolnikih je treba zdravilo Xarelto uporabljati previdno (glejte poglavje
"Posebna navodila", "Farmakološke lastnosti").
Uporaba zdravila Xarelto® ni priporočljiva pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.< 15 мл/мин (см.
razdelek "Kontraindikacije").
Prehod z antagonistov vitamina K (VKA) na Xarelto®
Ko bolniki preidejo z VKA na Xarelto®, bodo vrednosti INR napačne
po jemanju zdravila Xarelto®. INR ni primeren za določanje
antikoagulantno delovanje zdravila Xarelto®, zato se z njim ne sme uporabljati
ta namen (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").
Prehod s terapije Xarelto® na terapijo z antagonisti vitamina K
(AVK)
Obstaja možnost nezadostnega antikoagulantnega učinka z
prehod s terapije Xarelto® na terapijo z VKA. V zvezi s tem je potrebno
zagotoviti stalen zadosten antikoagulacijski učinek med tem
prehod z alternativnimi antikoagulanti. Opozoriti je treba, da pri
ob prehodu z zdravila Xarelto® na terapijo z VKA lahko zdravilo Xarelto®
prispevajo k povečanju INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z zdravilom Xarelto na zdravljenje z VKA,
slednjo je treba jemati neprekinjeno, dokler ni dosežena vrednost INR
≥2,0. V prvih dveh dneh prehodnega obdobja je treba VKA uporabljati v standardnih odmerkih,
naknadno prilagajanje odmerka VKA glede na vrednost INR. Ker bolniki v
v tem obdobju sočasno prejemate Xarelto® in VKA, mora biti INR
ocenite ne prej kot 24 ur (po prvem odmerku, vendar pred naslednjim odmerkom
zdravilo Xarelto®). Tako po prenehanju jemanja zdravila
Xarelto® INR kot zanesljivo oceno terapevtskega učinka VKA lahko
uporabite ne prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto®
(glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili", "Metoda
uporaba in odmerjanje).
Prehod s parenteralnega antikoagulantnega zdravljenja na zdravljenje z zdravili
Xarelto®
Pri bolnikih, ki prejemajo parenteralne antikoagulante, je uporaba zdravila
Xarelto® morate začeti jemati 0-2 uri pred naslednjim načrtovanim pregledom.
parenteralno dajanje zdravila (na primer heparina z nizko molekulsko maso) ali v
trenutek prenehanja neprekinjenega parenteralnega dajanja zdravila (npr.
intravenski nefrakcionirani heparin).
Prehod s zdravljenja z zdravilom Xarelto® na parenteralno zdravljenje
antikoagulanti
Zdravilo Xarelto® je treba prekiniti in dati prvi odmerek parenteralno
antikoagulant v času, ko je bilo treba vzeti naslednji odmerek zdravila
Xarelto®.
Otroci in najstniki (od rojstva do 18 let)
Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani
nameščen.
Starejši bolniki
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna (glejte poglavje "Farmakološki
lastnosti"").
Tla
Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna (glejte poglavje "Farmakološki
lastnosti"").
Telesna masa
Prilagoditev odmerka glede na telesno maso ni potrebna (glejte poglavje
"Farmakološke lastnosti").
Etnična pripadnost
Prilagoditev odmerka glede na etnično pripadnost ni potrebna (glejte poglavje
"Farmakološke lastnosti").
STRANSKI UČINEK
Varnost zdravila Xarelto® je bila ovrednotena v trinajstih študijah faze III,
vključno s 53.103 bolniki, ki so jemali Xarelto®.
Glede na mehanizem delovanja je lahko uporaba zdravila Xarelto® povezana z
povečano tveganje za skrite ali očitne krvavitve iz katerega koli tkiva in organa, ki
lahko povzroči razvoj posthemoragične anemije. Nevarnost krvavitve
se lahko poveča pri bolnikih s hudo nenadzorovano arterijsko
hipertenzijo in/ali v kombinaciji z zdravili, ki vplivajo na hemostazo
(Glejte poglavje "Previdno").
Znaki, simptomi in resnost (vključno z možno smrtjo) bodo
razlikujejo glede na vir in stopnjo ali resnost krvavitve in/ali
anemijo (glejte poglavje "Preveliko odmerjanje").
Hemoragični zapleti se lahko kažejo kot šibkost, bledica,
omotica, glavobol ali nepojasnjeno otekanje, zasoplost ali šok, razvoj
ki jih ni mogoče pojasniti z drugimi razlogi. V nekaterih primerih kot rezultat
anemija, simptomi miokardne ishemije, kot so bolečine v prsih oz
angina.
Pri uporabi zdravila Xarelto® so bili zabeleženi takšni znani zapleti,
sekundarno zaradi hude krvavitve, kot je sindrom visokega krvnega tlaka
subfascialni tlak (kompartment sindrom) in odpoved ledvic
zaradi hipoperfuzije. Tako pri ocenjevanju stanja katerega koli bolnika
prejemanju antikoagulantov, je treba upoštevati možnost krvavitve.
Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov (neželenih učinkov zdravila) pri uporabi
Xarelto® je prikazan v spodnji tabeli. Znotraj vsake skupine, identificirane s
pogostnosti so neželeni dogodki predstavljeni po padajoči resnosti.
Pogostost pojavljanja je opredeljena kot:
zelo pogosto (≥1/10),
pogosto (≥1/100 do<1/10),
redko (≥1/1000 do<1/100),
redki (≥1/10.000 do<1/1 000).
In so bili opaženi predvsem po večjih ortopedskih operacijah na
spodnjih okončin
B so pri zdravljenju VTE opazili kot zelo pogoste pri ženskah v starosti<55 лет
C opazili kot redko pri preprečevanju zapletov pri ACS (po
perkutani posegi).
* Vnaprej določen selektivni pristop k zbiranju podatkov o
neželeni dogodki. Ker pogostnost neželenih učinkov zdravila ni
in ker ni bilo novih neželenih učinkov zdravila
ni bilo identificirano, podatki iz študije COMPASS niso bili vključeni za
izračun frekvence v tej tabeli.
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom, so bile krvavitve.
Najpogostejši krvavitvi (> 4 %) sta bili epistaksa (5,9 %) in
krvavitev iz prebavil (4,2%).
Med poregistracijskim spremljanjem primere teh
manjši neželeni učinki, katerih razvoj je bil časovno povezan z vnosom
zdravilo Xarelto®. Ocenite pogostost pojava takih neželenih učinkov pri
poregistracijsko spremljanje ni možno.
Bolezni imunskega sistema: angioedem, alergija
edem. V okviru registracijskih kliničnih preskušanj (RCT) faze III, npr
neželeni učinki so bili obravnavani kot redki (> 1/1000 do<1/100).
Bolezni jeter in žolčevodov: holestaza, hepatitis (vključno
hepatocelularna poškodba). V RCT faze III so ti neželeni učinki
veljajo za redke (>1/10.000 do<1/1000).
Bolezni krvi in limfnega sistema: trombocitopenija. Kot del
RCT faze III so takšne neželene učinke obravnavali kot redke (>1/1000
prej<1/100).
PREVELIKO ODMERJANJE
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja do 600 mg brez razvoja.
krvavitve ali drugih neželenih dogodkov. Zaradi omejene absorpcije
naj bi se oblikoval plato koncentracije brez nadaljnjega zvišanja povprečja
plazemske koncentracije rivaroksabana pri uporabi supraterapevtskih odmerkov, enakih
50 mg ali več.
Specifični protistrup, ki preprečuje farmakodinamične učinke
rivaroksaban ne obstaja. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Xarelto® lahko
uporabite aktivno oglje, da zmanjšate absorpcijo zdravila. V povezavi z
pomembne vezave na beljakovine v plazmi, se domneva, da rivaroksaban ne bo
izločajo s hemodializo.
Zdravljenje krvavitev
Če ima bolnik, ki jemlje rivaroksaban, zaplet s krvavitvijo,
naslednji odmerek zdravila je treba odložiti ali, če je potrebno, v celoti preklicati
zdravljenje s tem zdravilom. Razpolovni čas rivaroksabana je
približno 5 do 13 ur. Zdravljenje je treba individualizirati
glede na resnost in lokacijo krvavitve. Če je potrebno, lahko uporabite
ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija
(na primer s hudimi krvavitvami iz nosu), uporaba kirurške hemostaze
postopke za spremljanje nadaljevanja krvavitve, infuzijsko terapijo in
hemodinamska podpora, uporaba krvnih pripravkov (eritrocitna masa oz
sveže zamrznjena plazma, odvisno od tega, ali se pojavi anemija ali koagulopatija)
ali trombocitov.
Če krvavitve ni mogoče nadzorovati z
zgoraj navedenih postopkov, lahko uporabite uvedbo posebnih
prokoagulantna zdravila z obratnim delovanjem, kot je protrombinski koncentrat
kompleks, koncentrat aktiviranega protrombinskega kompleksa oz
rekombinantni faktor VIIa (rf VIIa). Vendar pa trenutne izkušnje z
teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto®, je zelo omejen.
Protamin sulfat in vitamin K naj ne bi vplivala
antikoagulantno delovanje rivaroksabana.
Izkušenj s traneksamično kislino je malo, izkušenj pa ni
uporaba aminokaprojske kisline in aprotinina pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo
Xarelto®. Znanstvena utemeljitev smotrnosti ali izkušnje pri uporabi sistemskih
hemostatsko zdravilo dezmopresin pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto®,
manjka.
INTERAKCIJA Z DRUGIMI ZDRAVILI
Farmakokinetične interakcije
Rivaroksaban se primarno izloča s posredovanjem citokroma P450 (CYP)
3A4, CYP 2J2) jetrna presnova in ledvično izločanje nespremenjenega zdravila z
sodelovanje P-glikoproteina (P-gp)/transportnega proteinskega sistema Bcrp (odporni protein
Rak na dojki).
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi rivaroksabana z
dronedarona zaradi omejenih kliničnih podatkov o sočasni uporabi.
zaviranje CYP
Rivaroksaban ne zavira CYP 3A4 ali katere koli druge glavne izooblike CYP.
indukcija CYP
Rivaroksaban ne inducira CYP 3A4 ali katere koli druge glavne izooblike CYP.
Učinek na rivaroksaban
Sočasna uporaba rivaroksabana z močnimi zaviralci CYP3A4 in P-gp
lahko povzroči zmanjšan jetrni in ledvični očistek, zato
bistveno povečajo sistemsko izpostavljenost.
Sočasna uporaba rivaroksabana z azolnim protiglivičnim sredstvom
ketokonazol (400 mg enkrat na dan), močan zaviralec CYP 3A4 in P-gp,
je povzročilo povečanje povprečne ravnotežne AUC za 2,6-krat in povečanje povprečne Cmax
rivaroksabana za 1,7-krat, s pomembnim povečanjem farmakodinamičnih učinkov
tega zdravila.
Sočasna uporaba rivaroksabana z zaviralcem proteaze HIV ritonavirjem
(600 mg dvakrat na dan), močan zaviralec CYP 3A4 in P-gp, je povzročil zvišanje
povprečna AUC za 2,5-krat in povečanje povprečne Cmax rivaroksabana za 1,6-krat, z
znatno povečanje farmakodinamičnih učinkov tega zdravila.
Zato uporaba rivaroksabana pri bolnikih, ki prejemajo
sočasno sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki oz
Zaviralci proteaze HIV (glejte poglavja "Previdno", "Posebna navodila").
Druge učinkovine, ki zavirajo vsaj eno od poti izločanja
rivaroksaban, ki ga posreduje bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, verjetno v manjši meri
poveča koncentracijo rivaroksabana v plazmi.
Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki velja za močnega zaviralca CYP 3A4
in zmernega zaviralca P-gp, je povzročilo povečanje povprečne AUC rivaroksabana pri
1,5-krat in povečanje njegove povprečne Cmax za 1,4-krat. To povečanje je blizu
normalna variabilnost AUC in Cmax je veljala za klinično nepomembno.
Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP 3A4 in P-gp,
povzročilo povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana za 1,3-krat. To povečanje
je bil znotraj normalne variabilnosti AUC in Cmax ter
štejejo za klinično nepomembne.
Pri bolnikih z blago ledvično disfunkcijo (ClCr 50-80 ml/min)
eritromicin (500 mg 3-krat na dan) je povzročil zvišanje vrednosti AUC rivaroksabana pri
1,8-krat in Cmax 1,6-krat v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic, ne
prejemanje sočasne terapije. Pri bolnikih z zmerno okvaro
delovanje ledvic (ClCr 30-49 ml/min) eritromicin je povzročil zvišanje vrednosti AUC
rivaroksabana za 2,0-krat in Cmax za 1,6-krat v primerjavi z bolniki z normalnim
delovanje ledvic, ki ne prejemajo sočasnega zdravljenja (glejte poglavje "C
previdno").
Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki velja za zmernega zaviralca CYP
3A4 je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in povečanje
povprečno Cmax za 1,3-krat. To povečanje je bilo v mejah normale.
variabilnost AUC in Cmax in je veljala za klinično nepomembno (glejte poglavje
"Posebna navodila")
Sočasna uporaba rivaroksabana z močnim induktorjem CYP3A4 in P-gp
rifampicin povzročil znižanje AUC rivaroksabana v povprečju približno
za 50 % ob vzporednem zmanjšanju njegovih farmakodinamičnih učinkov. Istočasno
uporaba rivaroksabana z drugimi močnimi induktorji CYP3A4 (npr.
fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka) tudi
lahko povzroči zmanjšanje plazemske koncentracije rivaroksabana.
Močne induktorje CYP3A4 je treba uporabljati previdno pri bolnikih z
CAD, PAD ali po ACS, ki prejemajo Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan.
Farmakodinamične interakcije
Po sočasni uporabi enoksaparina (40 mg enkrat) z zdravilom
Xarelto® (10 mg enkrat) je pokazal sumativni učinek, povezan z
izjemen učinek na aktivnost faktorja Xa brez dodatnega
vpliv na parametre koagulacije (PT (protrombinski čas), APTT (aktiviran
delni tromboplastinski čas). Enoksaparin ne vpliva na farmakokinetiko
rivaroksaban (glejte poglavje "Posebna navodila").
Klopidogrel (300 mg začetni odmerek, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 75 mg)
ni pokazala farmakokinetičnih interakcij (z Xarelto® v
odmerek 15 mg), vendar se je čas krvavitve znatno podaljšal
podskupina bolnikov, ki ni bila v korelaciji s stopnjo agregacije trombocitov,
število receptorjev za P-selektin ali GPIIb/IIIa (glejte poglavje "Posebna navodila").
Po sočasni uporabi zdravila Xarelto® (15 mg) in 500 mg naproksena
niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu,
lahko obstajajo bolniki z izrazitejšim farmakodinamičnim odzivom (glejte
poglavje "Posebna navodila").
Zaradi povečanega tveganja krvavitev je treba paziti, kadar
kombinirana uporaba s katerimkoli drugim antikoagulantom (glejte poglavja
"Kontraindikacije", "Previdno" in "Posebna navodila").
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi zdravila Xarelto® z
Nesteroidna protivnetna zdravila (vključno z acetilsalicilno kislino) in antitrombocitna zdravila, saj
ta zdravila običajno povečajo tveganje za krvavitev.
Prehod bolnikov z varfarina (INR = 2,0 do 3,0) na Xarelto® (20 mg) oz.
od zdravila Xarelto® (20 mg) do varfarina (INR = 2,0 do 3,0)
protrombinski čas/INR (Neoplastin) večji kot pri preprostem seštevanju učinkov
(posamezne vrednosti INR lahko dosežejo 12), medtem ko učinek na aPTT,
zaviranje aktivnosti faktorja Xa in vpliv na endogeni trombinski potencial (EPT)
je bil dodatek.
Po potrebi preučite farmakodinamične učinke zdravila
Xarelto® v prehodnem obdobju kot obvezni testi, ki niso
na katere vpliva varfarin, se lahko uporabi določitev antifaktorske aktivnosti
Ha, s protrombinazo povzročen čas strjevanja krvi in HEP test. Začenši s 4. dnem
po prekinitvi varfarina vse laboratorijske parametre (vključno s PT,
APTT, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in na EPT) odražajo samo učinek
zdravilo Xarelto® (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki").
Če je treba raziskati farmakodinamične učinke varfarina med
prehodnem obdobju lahko vrednost INR uporabite s Cpreko rivaroksabana (do
24 ur po zaužitju prvega odmerka rivaroksabana), saj v tem času
rivaroksaban praktično ne vpliva na ta kazalnik.
Med varfarinom in zdravilom Xarelto® niso poročali o nobenih interakcijah.
farmakokinetične interakcije.
Kot pri drugih antikoagulantih je potrebna previdnost
kadar se zdravilo Xarelto® uporablja sočasno s selektivnimi zaviralci
zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in selektivni zaviralci ponovnega privzema
serotonina in norepinefrina (SNRI), od uporabe teh zdravil
poveča tveganje za krvavitev. Rezultati kliničnih študij
je pokazalo številčno povečanje velikih in majhnih klinično pomembnih
krvavitev v vseh skupinah zdravljenja s kombinirano uporabo teh zdravil.
Hrana in mlečni izdelki
Xarelto® lahko jemljete s hrano ali brez nje (glejte poglavje
"Farmakološke lastnosti").
Brez interakcij
Farmakokinetične interakcije med rivaroksabanom in midazolamom (substrat
CYP3A4), digoksin (substrat P-glikoproteina) ali atorvastatin (substrat CYP
3A4 in P-gp) manjkajo.
Sočasna uporaba zaviralca protonske črpalke omeprazola, antagonista H2
histaminske receptorje ranitidin, aluminijev hidroksid/hidroksid antacid
magnezij, naproksen, klopidogrel ali enoksaparin ne vpliva na
biološka uporabnost in farmakokinetika rivaroksabana.
Klinično pomembne farmakokinetične in farmakodinamične interakcije
s kombinirano uporabo zdravila Xarelto® in acetilsalicilne kisline v odmerku 500 mg
ni bil identificiran.
Vpliv na laboratorijske parametre
Xarelto® vpliva na parametre koagulacije krvi (PT, APTT,
Hep test) zaradi mehanizma delovanja.
POSEBNA NAVODILA
Sočasna uporaba zdravil
Rivaroksabana ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki sočasno prejemajo
sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki (npr.
ketokonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir). Ta zdravila
so močni zaviralci CYP 3A4 in P-glikoproteina. Tako, te
zdravila lahko povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi na klinično
pomembne vrednosti (v povprečju 2,6-krat), kar lahko povzroči povečano tveganje
krvavitev (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").
Vendar pa je azolno protiglivično zdravilo flukonazol, zmeren zaviralec
CYP3A4, ima manj izrazit učinek na izpostavljenost rivaroksabanu in lahko
uporabljati z njim sočasno (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi
zdravila").
Okvarjeno delovanje ledvic
Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno
okvarjeno delovanje ledvic (ClCr 30-49 ml / min), sočasno jemanje zdravil,
kar lahko povzroči zvišanje plazemske koncentracije rivaroksabana (glejte poglavje
"Interakcija z drugimi zdravili").
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ClCr<30 мл/мин)
Plazemske koncentracije rivaroksabana so lahko znatno povišane (1,6-krat na
povprečno), kar lahko povzroči povečano tveganje za krvavitev. Zato zaradi
prisotnost določene osnovne bolezni, so takšni bolniki izpostavljeni povečanemu tveganju
razvoj tako krvavitve kot tromboze. Zaradi omejenega števila
kliničnih podatkov je treba rivaroksaban uporabljati previdno pri bolnikih s
ClCr 15-29 ml/min.
Klinični podatki o uporabi rivaroksabana pri bolnikih s hudo okvaro
delovanje ledvic (ClKr<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется
za uporabo pri takih bolnikih (glejte poglavja "Način uporabe in odmerki",
"Farmakološke lastnosti").
Za bolnike s hudo ledvično okvaro (ClCr 15-29 ml/min) oz
povečano tveganje za krvavitev, pa tudi pri bolnikih, ki sočasno prejemajo
sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaze HIV, pozorno spremljajte znake
krvavitev po začetku zdravljenja. Opazovanje je možno skozi
izvajanje rednih fizičnih pregledov bolnikov, skrbno spremljanje
stanje drenaže pooperativne rane, pa tudi periodične
določanje hemoglobina.
Bolniki z anamnezo možganske kapi in/ali TIA
Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan je kontraindiciran pri bolnikih z
ACS z anamnezo možganske kapi ali TIA. Študija je bila izvedena samo
več bolnikov z ACS, ki so v preteklosti imeli možgansko kap ali TIA, vendar so prejeli
omejeni podatki ne kažejo klinične koristi zdravljenja
rivaroksaban pri teh bolnikih.
Bolniki s hemoragično ali lakunarno možgansko kapjo
Bolniki s CAD ali PAD z anamnezo hemoragične ali lakunarne bolezni
možganske kapi niso raziskali. Takšni bolniki so kontraindicirani za zdravljenje z zdravilom
Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.
Bolniki z ishemično nelakunarno možgansko kapjo
Bolniki s koronarno arterijsko boleznijo ali PAD, ki so doživeli ishemično nelakunarno možgansko kap v
v prejšnjem mesecu niso proučevali. Takšni bolniki so kontraindicirani
zdravljenje z zdravilom Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino
kisline v prvem mesecu po možganski kapi.
Nevarnost krvavitve
Xarelto®, tako kot druga antitrombotična zdravila, je treba jemati s
uporabljajte previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so:
. prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi
. nenadzorovana huda hipertenzija
. aktivna patologija prebavil z razjedami
. nedavni akutni ulkus v prebavnem traktu
. vaskularna retinopatija
. nedavno intrakranialno ali intracerebralno krvavitev
. intraspinalne ali intracerebralne vaskularne nenormalnosti
. nedavna operacija na možganih, hrbtenjači ali
oftalmološka operacija
. anamneza bronhiektazije ali epizode pljučne krvavitve
Previdnost je potrebna, če bolnik sočasno prejema zdravila
zdravila, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila
zdravila (NSAID), zaviralci agregacije trombocitov, drugi antitrombotiki
zdravila ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in
selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI)
poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").
Bolniki, ki prejemajo Xarelto® v kombinaciji z acetilsalicilno kislino
ali Xarelto® v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in
klopidogrel/tiklopidin, saj lahko dolgotrajno sočasno zdravljenje
prejemati nesteroidna protivnetna zdravila le, če koristi zdravljenja upravičujejo trenutno
tveganje za krvavitev.
Pri bolnikih s tveganjem za nastanek razjed v prebavnem traktu,
uporabite ustrezno profilaktično zdravljenje (glejte poglavje "Interakcija z
druga zdravila).
Vsako nepojasnjeno znižanje hemoglobina ali krvnega tlaka bi moralo
privedejo do iskanja vira krvavitve.
Pri bolnikih po ACS sta učinkovitost in varnost zdravila Xarelto® 2,5 mg dve
krat na dan so proučevali v kombinaciji z antiagregacijskim sredstvom acetilsalicilno kislino.
kislino ali z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom.
Uporaba v kombinirani terapiji z drugimi antiagregacijskimi zdravili
(npr. prasugrel ali tikagrelor) niso raziskali, zato tudi ne
priporočljivo za uporabo.
spinalna anestezija
Pri izvajanju epiduralne/spinalne anestezije ali lumbalne punkcije v
bolniki, ki prejemajo zaviralce agregacije trombocitov za preprečevanje
trombemboličnih zapletov, obstaja tveganje za nastanek epiduralne oz
hrbtenični hematom, ki lahko povzroči dolgotrajno paralizo.
Tveganje za te dogodke se dodatno poveča z uporabo neprekinjenega
epiduralni kateter ali sočasno zdravljenje z zdravili,
vpliva na hemostazo. Travmatična izvedba epiduralne ali spinalne
punkcija ali ponovna punkcija lahko prav tako poveča tveganje. Bolniki bi morali
spremljati glede znakov ali simptomov nevroloških
motnje (npr. otrplost ali šibkost v nogah, disfunkcija črevesja ali urina,
mehurček). Če se odkrijejo nevrološke motnje, nujno
diagnoza in zdravljenje.
Zdravnik mora pred tem pretehtati možno korist in relativno tveganje
hrbtenični poseg pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante,
ali ki so načrtovani za prejemanje antikoagulantov za preprečevanje tromboze.
Klinične izkušnje z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan z
acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom oz
tiklopidina v opisanih situacijah ni.
Za zmanjšanje možnega tveganja krvavitev, povezanih z
sočasna uporaba rivaroksabana in epiduralne/spinalne
anestezijo ali spinalno punkcijo, je treba upoštevati farmakokinetični profil
rivaroksaban. Namestitev ali odstranitev epiduralnega ali ledvenega katetra
punkcijo je najbolje narediti, ko je antikoagulantni učinek rivaroksabana
ocenjeno kot šibko (glejte poglavje "Farmakološke lastnosti/Farmakokinetika").
Vendar pa je natančen čas za doseganje dovolj nizkega antikoagulantnega učinka v
vsak bolnik je neznan.
Pozornost je treba posvetiti sočasni uporabi zaviralcev agregacije
trombocitov in po potrebi prekinite njihovo uporabo.
Kirurške operacije in posegi
Če je potreben invaziven poseg ali operacija,
Zdravilo Xarelto 2,5 mg je treba prekiniti vsaj 12 ur prej
poseg, če je to mogoče, in na podlagi klinične presoje zdravnika.
Če bolnik, ki prejema zaviralce agregacije trombocitov, poteka
načrtovani kirurški poseg, ni potrebe po antiagregacijskih zdravilih
učinek, je treba uporabo zaviralcev agregacije trombocitov prekiniti, saj
navedeno v navodilih za uporabo zdravila, ki jih je zagotovil proizvajalec.
Če postopka ni mogoče odložiti, je treba opraviti primerjalno oceno.
povečano tveganje za krvavitev in potrebo po nujnem posegu.
Zdravilo Xarelto je treba znova zagnati čim prej
invazivni poseg ali kirurški poseg, pod pogojem, da klinični
kazalci bodo omogočili in dosegli ustrezno hemostazo (glejte poglavje
"Farmakološke lastnosti").
Bolniki z umetnimi srčnimi zaklopkami
Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto® nista bili raziskani pri bolnikih z
umetne srčne zaklopke. Dokazi, ki jih zagotavlja Xarelto®
zadostna antikoagulacija pri tej populaciji bolnikov ni na voljo.
Kožne reakcije
V postmarketinškem nadzoru so poročali o primerih
Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Pri prvem
pojav hudega kožnega izpuščaja (na primer, če se razširi, okrepi
in/ali mehurji) ali drugi simptomi preobčutljivosti,
povezanih z lezijami sluznice, je treba zdravljenje z zdravilom prekiniti
Xarelto®.
Ženske v rodni dobi
Zdravilo Xarelto® se lahko uporablja pri ženskah v rodni dobi le, če
ob upoštevanju uporabe učinkovitih metod kontracepcije.
Podaljšanje korigiranega intervala QT
Vpliv zdravila Xarelto® na trajanje intervala QT ni bil ugotovljen.
VPLIV NA SPOSOBNOST VOŽNJE
SREDSTVA, MEHANIZMI
V ozadju jemanja zdravila so opazili pojav omedlevice in omotice,
ki lahko vpliva na sposobnost vožnje vozil oz
drugih mehanizmov (glejte poglavje "Neželeni učinki"). Bolniki, ki imajo
pojavijo takšni neželeni učinki, ne vozite vozil
sredstva ali druge mehanizme.
OBRAZEC ZA SPROSTITEV
Filmsko obložene tablete 2,5 mg.
14 ali 10 tablet v Al/PP ali Al/PVC-PVDC pretisnih omotih. 1, 2, 4, 7, 12, 14 vsak
pretisni omoti po 14 tablet ali 10 pretisnih omotov po 10 tablet z navodili za uporabo
aplikacija v kartonski škatli.
POGOJI SHRANJEVANJA
Pri temperaturi, ki ni višja od 30˚С.
Hraniti izven dosega otrok.
UPORABNO DO DATUMA
3 leta.
Ne uporabljajte po preteku roka uporabnosti.
POČITNIŠKI POGOJI
Izpuščeno na recept.
Sestava in oblika sproščanja
1 filmsko obložena tableta vsebuje:
- Zdravilna učinkovina:
- mikroniziran rivaroksaban - 2,5 mg
- Pomožne snovi:
- mikrokristalna celuloza - 40,00 mg,
- premreženi natrijev karmelozat - 3,00 mg,
- hipromeloza 5сР -3,00 mg,
- laktoza monohidrat - 35,70 mg,
- magnezijev stearat - 0,60 mg,
- natrijev lavril sulfat - 0,20 mg;
- lupina:
- rumeni oksid železovega barvila - 0,015 mg,
- hipromeloza 15cP - 1.500 mg,
- makrogol 3350 - 0,500 mg,
- titanov dioksid - 0,485 mg.
Okrogle bikonveksne tablete, filmsko obložene, svetlo rumene barve. Na eni strani je trikotnik z oznako odmerka "2,5" nanesen z iztiskanjem, na drugi strani pa Bayerjev logotip v obliki križa. V prerezu je jedro belo.
Filmsko obložene tablete 2,5 mg.
14 ali 10 tablet v Al/PP ali Al/PVC-PVDC pretisnih omotih. 1, 2, 4, 7, 12, 14 pretisnih omotov po 14 tablet ali 10 pretisnih omotov po 10 tablet skupaj z navodili za uporabo v kartonski škatli.
farmakološki učinek
Antikoagulant neposrednega delovanja
Farmakokinetika
Absorpcija in biološka uporabnost
Rivaroksaban se hitro absorbira; največja koncentracija (Cmax) je dosežena 2-4 ure po zaužitju tablete.
Po peroralni uporabi se rivaroksaban skoraj popolnoma absorbira in njegova biološka uporabnost pri jemanju tablet 2,5 mg in 10 mg je visoka (80-100 %), ne glede na vnos hrane. Pri zaužitju odmerka 10 mg uživanje hrane ne vpliva na AUC (površino pod krivuljo koncentracija-čas) in Cmax. Tablete Xarelto v odmerku 2,5 mg in 10 mg lahko jemljete s hrano in na prazen želodec.
Za farmakokinetiko rivaroksabana je značilna zmerna interindividualna variabilnost, koeficient variabilnosti Cv % je od 30 % do 40 %.
Distribucija
Rivaroksaban ima visoko stopnjo vezave na beljakovine v plazmi, približno 92-95 %, večinoma se rivaroksaban veže na serumski albumin. Zdravilo ima povprečni volumen porazdelitve, približno 50 litrov.
Presnova in izločanje
Pri peroralni uporabi se približno 2/3 prejetega odmerka rivaroksabana presnovi, polovica se izloči preko ledvic, druga polovica pa skozi črevesje. Preostala tretjina prejetega odmerka se izloči z neposrednim ledvičnim izločanjem v nespremenjeni obliki, predvsem zaradi aktivne ledvične sekrecije. Rivaroksaban se presnavlja z izoencimi citokroma P450 - CYP3A4, CYP2J2, pa tudi z mehanizmi, neodvisnimi od citokromskega sistema. Glavni mesti biotransformacije sta oksidacija morfolinske skupine in hidroliza amidnih vezi.
Po podatkih in vitro je rivaroksaban substrat za transportna proteina P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (protein odpornosti proti raku dojke). Nespremenjeni rivaroksaban je edina aktivna spojina v plazmi, v plazmi pa ni večjih ali aktivnih presnovkov v obtoku.
Rivaroksaban s sistemskim očistkom približno 10 L/h lahko uvrstimo med zdravila z nizkim očistkom. Ko se rivaroksaban izloči iz plazme, je končni razpolovni čas izločanja 5 do 9 ur pri mladih bolnikih in 11 do 13 ur pri starejših bolnikih.
Spol/starost (nad 65 let)
Pri starejših bolnikih so plazemske koncentracije rivaroksabana višje kot pri mlajših bolnikih; povprečna AUC je približno 1,5-krat višja od ustreznih vrednosti pri mladih bolnikih, predvsem zaradi očitnega zmanjšanja celotnega in ledvičnega očistka.
Pri moških in ženskah klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki niso ugotovili.
Telesna masa
Premajhna ali prevelika telesna teža (manj kot 50 kg in več kot 120 kg) le malo vpliva na koncentracijo rivaroksabana v krvni plazmi (razlika je manj kot 25 %).
Otroštvo
Za to starostno skupino ni podatkov.
Medetnične razlike
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki ni bilo pri bolnikih kavkaške, negroidne, azijske rase, pa tudi pri predstavnikih španske, japonske ali kitajske narodnosti.
Okvarjeno delovanje jeter
Učinek jetrne insuficience na farmakokinetiko rivaroksabana so proučevali pri bolnikih, razporejenih po Child-Pughovi klasifikaciji (v skladu s standardnimi postopki v kliničnih študijah). Razvrstitev po Child-Pughu zagotavlja oceno prognoze za bolnika s kronično boleznijo jeter, predvsem cirozo. Pri bolnikih, ki so naročeni na antikoagulantno zdravljenje, je najpomembnejša posledica okvarjenega delovanja jeter zmanjšanje sinteze faktorjev strjevanja krvi v jetrih. Ker ta indikator ustreza le enemu od petih kliničnih/biokemičnih kriterijev, ki sestavljajo klasifikacijo po Child-Pughu, tveganje za krvavitev ni jasno povezano s to klasifikacijo. Pri takih bolnikih je treba razmisliti o zdravljenju z antikoagulanti ne glede na razred po Child-Pughu.
Zdravilo Xarelto je kontraindicirano pri bolnikih z jetrno boleznijo, povezano s koagulopatijo, povezano s klinično pomembnim tveganjem za krvavitev. Pri bolnikih s cirozo jeter in blago jetrno insuficienco (razred A po Child-Pughu) se je farmakokinetika rivaroksabana le malo razlikovala od tiste v kontrolni skupini zdravih prostovoljcev (v povprečju se je AUC rivaroksabana povečala za 1,2-krat ). Med skupinami ni bilo pomembnih razlik v farmakodinamičnih lastnostih.
Pri bolnikih s cirozo jeter in zmerno jetrno insuficienco (razred B po Child-Pughu) je bila povprečna AUC rivaroksabana značilno povečana (2,3-krat) v primerjavi z zdravimi prostovoljci zaradi bistveno zmanjšanega očistka zdravilne učinkovine, kar kaže na resna bolezen jeter. Supresija aktivnosti faktorja Xa je bila bolj izrazita (2,6-krat) kot pri zdravih prostovoljcih. Protrombinski čas je bil tudi 2,1-krat višji kot pri zdravih prostovoljcih. Z merjenjem protrombinskega časa ocenimo zunanjo koagulacijsko pot, vključno s koagulacijskimi faktorji VII, X, V, II in I, ki se sintetizirajo v jetrih. Bolniki z zmerno jetrno insuficienco so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je posledica tesnejše povezave med farmakodinamičnimi učinki in farmakokinetičnimi parametri, zlasti med koncentracijo in protrombinskim časom.
Za bolnike z jetrno okvaro razreda C po Child-Pughu ni podatkov.
Zato je rivaroksaban kontraindiciran pri bolnikih s cirozo in jetrno okvaro B in C po Child-Pughu.
Okvarjeno delovanje ledvic
Pri bolnikih z ledvično insuficienco so opazili povečanje izpostavljenosti rivaroksabanu, obratno sorazmerno s stopnjo zmanjšanja ledvične funkcije, ki so jo ocenili z očistkom kreatinina.
Pri bolnikih z blago ledvično insuficienco (očistek kreatinina 50–80 ml/min), zmerno (očistek kreatinina 30–49 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina 15–29 ml/min), 1,4-, 1, A 5- in 1,6-kratno povečanje plazemske koncentracije rivaroksabana (AUC) v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Ustrezno povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo ledvično insuficienco se je skupna supresija aktivnosti faktorja Xa povečala za 1,5, 1,9 in 2-krat v primerjavi z zdravimi prostovoljci; tudi protrombinski čas zaradi delovanja faktorja Xa podaljšal za 1,3, 2,2 oziroma 2,4-krat.
Podatki o uporabi zdravila Xarelto pri bolnikih z očistkom kreatinina 15-29 ml / min so omejeni, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila pri tej kategoriji bolnikov. Podatki o uporabi zdravila Xarelto pri bolnikih z očistkom kreatinina<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
Farmakodinamika
Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je visoko selektiven neposredni zaviralec faktorja Xa z visoko peroralno biološko uporabnostjo.
Aktivacija faktorja X v tvorbo faktorja Xa po intrinzični in ekstrinzični koagulacijski poti ima osrednjo vlogo v koagulacijski kaskadi. Faktor Xa je sestavni del nastajajočega kompleksa protrombinaze, katerega delovanje vodi do pretvorbe protrombina v trombin. Posledično te reakcije povzročijo nastanek fibrinskega tromba in aktivacijo trombocitov s trombinom. Ena molekula faktorja Xa katalizira nastanek več kot 1000 molekul trombina, kar imenujemo "trombinska eksplozija". Hitrost reakcije faktorja Xa, vezanega na protrombinazo, se poveča za 300.000-krat v primerjavi s prostim faktorjem Xa, kar povzroči močan skok ravni trombina. Selektivni zaviralci faktorja Xa lahko ustavijo "izbruh trombina". Tako rivaroksaban vpliva na rezultate nekaterih specifičnih ali splošnih laboratorijskih testov, ki se uporabljajo za oceno sistemov strjevanja krvi. Pri ljudeh obstaja od odmerka odvisna inhibicija aktivnosti faktorja Xa.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh so opazili od odmerka odvisno zaviranje faktorja Xa. Rivaroksaban ima od odmerka odvisen učinek na spremembo protrombinskega časa, ki je tesno povezan s plazemsko koncentracijo rivaroksabana (korelacijski koeficient 0,98), kadar se za analizo uporablja komplet Neoplastin. Če uporabimo druge reagente, se bodo rezultati razlikovali. Protrombinski čas je treba meriti v sekundah, ker je INR (mednarodno normalizirano razmerje) umerjen in certificiran samo za kumarinske derivate in ga ni mogoče uporabiti za druge antikoagulante. Pri bolnikih, ki so podvrženi večjim ortopedskim operacijam, se vrednosti 5/95 percentila za protrombinski čas (Neoplastin) 24 ur po zaužitju tablete (tj. pri največjem učinku) gibljejo od 13 do 25 sekund. Rivaroksaban tudi odvisno od odmerka poveča aktivirani delni tromboplastinski čas (APTT) in rezultat HepTest; vendar ti parametri niso priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnih učinkov rivaroksabana. Rivaroksaban moti tudi aktivnost antifaktorja Xa, vendar standardi za umerjanje niso na voljo.
Med zdravljenjem z zdravilom Xarelto spremljanje parametrov strjevanja krvi ni potrebno.
Pri zdravih moških in ženskah, starejših od 50 let, podaljšanja intervala QT elektrokardiograma pod vplivom rivaroksabana niso opazili.
Indikacije za uporabo
Preprečevanje smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov in miokardnega infarkta pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS), ki se pojavi s povečanjem kardiospecifičnih biomarkerjev, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in tienopiridini - klopidogrelom ali tiklopidinom.
Kontraindikacije za uporabo
- Preobčutljivost za rivaroksaban ali katerokoli pomožno snov tablete.
- Klinično pomembna aktivna krvavitev (npr. intrakranialna krvavitev, krvavitev iz prebavil).
- Bolezen jeter s koagulopatijo, ki vodi do klinično pomembnega tveganja za krvavitev, vključno s cirozo jeter in disfunkcijo jeter razreda B in C po Child-Pughu.
- Nosečnost in dojenje (obdobje dojenja).
- Otroci, mlajši od 18 let (učinkovitost in varnost pri bolnikih te starostne skupine nista bili dokazani).
- Klinični podatki o uporabi rivaroksabana pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется к применению у данной категории пациентов.
- Zdravljenje ACS z antiagregacijskimi sredstvi pri bolnikih z možgansko kapjo ali tranzitorno ishemično atako.
- Sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom, na primer nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, apiksaban, dabigatran itd.), razen kadar ob prehodu z ali na rivaroksaban (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki") ali pri uporabi nefrakcioniranega heparina v odmerkih, ki so potrebni za zagotovitev delovanja centralnega venskega ali arterijskega katetra.
- Prirojeno pomanjkanje laktaze, intoleranca za laktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze (zaradi prisotnosti laktoze).
Zdravilo je treba uporabljati previdno:
- Pri zdravljenju bolnikov s povečanim tveganjem za krvavitev (vključno s tistimi s prirojeno ali pridobljeno nagnjenostjo h krvavitvam, nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo, razjedami želodca in dvanajstnika v akutni fazi, nedavnimi akutnimi razjedami želodca in dvanajstnika, vaskularno retinopatijo, nedavno intrakranialno ali intracerebralno krvavitev, ob znanih žilnih anomalijah hrbtenjače ali možganov, po nedavni operaciji na možganih, hrbtenjači ali očeh, ob prisotnosti bronhiektazij ali pljučne krvavitve v anamnezi).
- Pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično insuficienco (3049 ml / min), ki sočasno prejemajo zdravila, ki povečajo koncentracijo rivaroksabana v krvni plazmi (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").
- Pri zdravljenju bolnikov s hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina 15-29 ml / min) je potrebna previdnost, saj se koncentracija rivaroksabana v krvni plazmi pri takih bolnikih lahko znatno poveča (povprečno 1,6-krat) in zato imajo povečano tveganje za krvavitev.
- Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo (na primer nesteroidna protivnetna zdravila, antitrombotična zdravila ali druga antitrombotična zdravila).
- Uporaba zdravila Xarelto ni priporočljiva pri bolnikih, ki se sistemsko zdravijo z azolnimi antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir). Ta zdravila so močni zaviralci izoencima CYP3A4 in P-glikoproteina. Posledično lahko ta zdravila povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana na klinično pomembno raven (povprečno 2,6-krat), kar poveča tveganje za krvavitev. Azolni antimikotik flukonazol, zmeren zaviralec CYP3A4, manj vpliva na izpostavljenost rivaroksabanu in ga je mogoče uporabljati sočasno (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").
- Bolnike s hudo ledvično insuficienco ali povečanim tveganjem za krvavitve in bolnike, ki se sočasno sistemsko zdravijo z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaze HIV, je treba po začetku zdravljenja skrbno spremljati, da bi pravočasno odkrili zaplete zaradi krvavitev.
Uporaba v nosečnosti in otrocih
Zdravilo Xarelto pri ženskah v rodni dobi se sme uporabljati le v kombinaciji z učinkovitimi kontracepcijskimi metodami.
Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri nosečnicah nista bili dokazani. Podatki, pridobljeni na poskusnih živalih, so pokazali hudo toksičnost rivaroksabana za mater, povezano s farmakološkim delovanjem zdravila (na primer zapleti v obliki krvavitev) in vodijo do reproduktivne toksičnosti.
Zaradi možnega tveganja krvavitve in sposobnosti prehajanja skozi placento je zdravilo Xarelto med nosečnostjo kontraindicirano.
Podatki o uporabi zdravila Xarelto za zdravljenje žensk med dojenjem niso na voljo. Podatki, pridobljeni na poskusnih živalih, kažejo, da se rivaroksaban izloča v materino mleko. Xarelto se lahko uporablja šele po prenehanju dojenja.
Stranski učinki
Varnost zdravila Xarelto so ovrednotili v štirih študijah III. 39 dni in v treh študijah III.
Poleg tega je bila varnost zdravila Xarelto ovrednotena tudi pri 7750 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo v dveh študijah III. (dvakrat na dan) ali 5 mg (dvakrat na dan) v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom.
Zaradi farmakološkega mehanizma delovanja je uporaba zdravila Xarelto lahko povezana s povečanim tveganjem za okultne ali očitne krvavitve iz katerega koli tkiva in organov, kar lahko privede do razvoja posthemoragične anemije. Tveganje za krvavitev se lahko poveča pri skupinah bolnikov, kot so tisti s hudo nenadzorovano hipertenzijo in/ali tisti, ki sočasno jemljejo zdravila, ki vplivajo na hemostazo.
Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtjo) se razlikujejo glede na vir in stopnjo ali resnost krvavitve in/ali anemije.
Hemoragični zapleti se lahko kažejo kot šibkost, bledica, omotica, glavobol ali nepojasnjen edem, dispneja ali šok, ki ga ni mogoče razložiti z drugimi vzroki. V nekaterih primerih se kot posledica anemije pojavijo simptomi miokardne ishemije, kot so bolečine v prsih ali angina pektoris.
Pri uporabi zdravila Xarelt so poročali tudi o znanih zapletih, ki so posledica hude krvavitve, kot sta sindrom dolgotrajne kompresije in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije. Zato je treba pri ocenjevanju stanja katerega koli bolnika, ki prejema antikoagulante, upoštevati možnost krvavitve.
medsebojno delovanje zdravil
Farmakokinetične interakcije Izločanje rivaroksabana poteka predvsem s presnovo v jetrih, ki jo posreduje sistem citokroma P450 (CYP3A4, CYP2J2), pa tudi z izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice s pomočjo transportnih sistemov P-gp/Bcrp (P-glikoprotein/protein, odporen proti raku dojke). .) (glejte poglavje "Farmakokinetika"). Rivaroksaban ne zavira ali inducira izoencima CYP3A4 in drugih pomembnih izooblik citokroma. Sočasna uporaba rivaroksabana in močnih zaviralcev izoencima CYP3A4 in P-glikoproteina lahko vodi do zmanjšanja ledvičnega in jetrnega očistka in s tem do pomembnega povečanja sistemske izpostavljenosti. Kombinirana uporaba rivaroksabana in azolnega protiglivičnega sredstva ketokonazola (v odmerku 400 mg 1-krat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A4 in P-glikoproteina, je povzročila povečanje povprečne ravnovesne AUC rivaroksabana za 2,6-krat. in povečanje povprečne Cmax rivaroksabana za 1,7-krat, kar je spremljalo pomembno povečanje farmakodinamičnih učinkov zdravila. Sočasna uporaba rivaroksabana in zaviralca proteaze HIV ritonavirja (v odmerku 600 mg 2-krat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A4 in P-glikoproteina, je povzročila povečanje povprečne ravnovesne AUC rivaroksabana za 2,5-krat. in povečanje povprečne Cmax rivaroksabana za 1,6-krat, kar je spremljalo pomembno povečanje farmakodinamičnih učinkov zdravila. V zvezi s tem uporaba rivaroksabana ni priporočljiva pri bolnikih, ki prejemajo sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaze HIV (glejte poglavje "Kontraindikacije", pododdelek "Previdno"). Pričakovati je, da bodo druga zdravila, ki močno zavirajo samo eno od poti izločanja rivaroksabana - s sodelovanjem CYP3A4 ali P-glikoproteina - povečala plazemsko koncentracijo rivaroksabana na manj pomembne vrednosti. Klaritromicin (v odmerku 500 mg 2-krat na dan), ki močno zavira izoencim CYP3A4 in zmerno zavira P-glikoprotein, je povzročil povečanje vrednosti AUC za 1,5-krat in Cmax rivaroksabana za 1,4-krat. To povečanje je v obsegu običajne variabilnosti AUC in Cmax in velja za klinično nepomembno. Eritromicin (v odmerku 500 mg 3-krat na dan), ki je zmerno zaviral izoencim CYP3A4 in P-glikoprotein, je povzročil povečanje AUC in Cmax rivaroksabana za 1,3-krat. To povečanje je v obsegu običajne variabilnosti AUC in Cmax in velja za klinično nepomembno. Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4 in P-glikoproteina, je povzročila zmanjšanje srednje vrednosti AUC rivaroksabana za približno 50 % in vzporedno zmanjšanje njegovih farmakodinamičnih učinkov. Sočasna uporaba rivaroksabana z drugimi močnimi induktorji CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka) lahko prav tako povzroči znižane koncentracije rivaroksabana v plazmi. Zmanjšanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo ocenjeno kot klinično nepomembno. Farmakodinamične interakcije Po kombiniranem dajanju natrijevega enoksaparinata (enkratni odmerek 40 mg) in rivaroksabana (enkratni odmerek 10 mg) so opazili kumulativni učinek na aktivnost proti faktorju Xa brez dodatnih kumulativnih učinkov na teste strjevanja krvi (PT, APTT). Enoksaparin ni spremenil farmakokinetike rivaroksabana. Po sočasni uporabi rivaroksabana in naproksena v odmerku 500 mg niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Vendar pa je pri posameznikih možen izrazitejši farmakodinamični odziv. Med rivaroksabanom in klopidogrelom (polnilni odmerek 300 mg, ki mu sledijo vzdrževalni odmerki 75 mg) niso ugotovili farmakokinetičnih interakcij, vendar so pri nekaterih bolnikih ugotovili pomembno podaljšanje časa krvavitve, kar ni bilo v korelaciji z agregacijo trombocitov in vsebnostjo P- selektin ali GPIIb/IIIa receptor. Sočasna uporaba drugih zdravil Pri sočasni uporabi rivaroksabana z midazolamom (substrat CYP3A4), digoksinom (substrat P-gp) ali atorvastatinom (substrat CYP3A4 in P-gp) niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih interakcij. Klinično pomembnih interakcij s hrano ni bilo. Nezdružljivost. Neznano. Učinki na laboratorijske parametre Učinki na rezultate testov na parametre strjevanja (PT, APTT, HepTest®) so pričakovani glede na mehanizem delovanja rivaroksabana.
Odmerjanje
Po akutnem koronarnem sindromu je priporočeni odmerek ena tableta zdravila Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan. Bolniki morajo jemati tudi dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg ali dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg v kombinaciji z dnevnim odmerkom klopidogrela 75 mg ali standardnim dnevnim odmerkom tiklopidina.
Tekoče zdravljenje je treba redno ocenjevati glede vzdrževanja ravnovesja med tveganjem za ishemične dogodke in tveganjem za krvavitev. Trajanje zdravljenja je 12 mesecev. Zdravljenje se lahko pri izbranih bolnikih podaljša do 24 mesecev, saj so podatki o zdravljenju za to obdobje omejeni.
Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg je treba začeti čim prej po stabilizaciji bolnika med trenutnim ACS (vključno s postopki revaskularizacije).
Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba začeti najmanj 24 ur po hospitalizaciji. Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg je treba začeti, ko običajno prenehamo jemati parenteralne antikoagulante.
Xarelto 2,5 mg je treba jemati eno tableto dvakrat na dan.
Zdravilo Xarelto 2,5 mg je treba jemati s hrano ali brez nje.
Če je odmerek izpuščen, mora bolnik nadaljevati z jemanjem zdravila Xarelto 2,5 mg v običajnem odmerku, tj. pri naslednjem načrtovanem odmerku, kot je priporočeno.
Če bolnik ne more pogoltniti cele tablete, lahko tableto Xarelto tik pred zaužitjem zdrobi ali zmeša z vodo ali tekočo hrano, kot je jabolčna kaša. Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto lahko dajemo skozi želodčno cevko. Položaj sonde v prebavnem traktu je treba dodatno dogovoriti z zdravnikom pred jemanjem zdravila Xarelto. Zdrobljeno tableto je treba dati skozi želodčno cevko v majhni količini vode, nato pa je treba vnesti majhno količino vode, da se ostanki zdravila sperejo s sten sonde.
Preveliko odmerjanje
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja do 600 mg brez krvavitve ali drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije je pričakovan koncentracijski plato brez nadaljnjega povečanja srednje plazemske koncentracije rivaroksabana pri supraterapevtskih odmerkih 50 mg ali več.
Specifičnega protistrupa, ki bi izničil farmakodinamične učinke rivaroksabana, ni. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Xarelto lahko za zmanjšanje absorpcije zdravila uporabite aktivno oglje. Zaradi znatne vezave na beljakovine v plazmi ni pričakovati, da bi se rivaroksaban izločil s hemodializo.
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi zaplet s krvavitvijo, je treba naslednji odmerek zdravila odložiti ali, če je potrebno, zdravljenje s tem zdravilom popolnoma prekiniti. Razpolovni čas izločanja rivaroksabana je približno 5 do 13 ur. Zdravljenje je treba individualizirati glede na resnost in lokacijo krvavitve. Po potrebi se lahko uporabi ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. pri hudi krvavitvi iz nosu), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitve, tekočinska terapija in hemodinamska podpora, krvni pripravki (pakirane rdeče krvne celice ali sveže zamrznjena plazma, odvisno od anemija ali koagulopatija) ali trombocitov.
Če z zgornjimi postopki ni mogoče nadzorovati krvavitve, se lahko uporabijo specifični reverzibilni prokoagulanti, kot so koncentrat protrombinskega kompleksa, koncentrat aktiviranega protrombinskega kompleksa ali rekombinantni faktor VIIa. Vendar pa je trenutno zelo malo izkušenj s temi zdravili pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto®. Pričakuje se, da protamin sulfat in vitamin K ne bosta vplivala na antikoagulantno delovanje rivaroksabana.
Prav tako ni izkušenj z antifibrinolitiki (traneksamična kislina, aminokaprojska kislina) pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto. Prav tako ni nobene znanstvene utemeljitve za uporabo sistemskih hemostatikov, dezmopresina in aprotinina, pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto, in ni izkušenj s temi zdravili v tej skupini.
Preprečevanje venske tromboembolije (VTE) pri bolnikih, ki so podvrženi večji ortopedski operaciji na spodnjih okončinah, je priporočljivo predpisati 10 mg 1-krat na dan.
Farmakodinamika. Mehanizem delovanja Rivaroksaban je visoko selektiven neposredni zaviralec faktorja Xa z visoko peroralno biološko uporabnostjo. Aktivacija faktorja X v tvorbo faktorja Xa po intrinzični in ekstrinzični koagulacijski poti ima osrednjo vlogo v koagulacijski kaskadi. Faktor Xa je sestavni del nastajajočega kompleksa protrombinaze, katerega delovanje vodi do pretvorbe protrombina v trombin. Posledično te reakcije povzročijo nastanek fibrinskega tromba in aktivacijo trombocitov s trombinom. Ena molekula faktorja Xa katalizira nastanek več kot 1000 molekul trombina, kar imenujemo "trombinska eksplozija". Hitrost reakcije faktorja Xa, vezanega na protrombinazo, se poveča za 300.000-krat v primerjavi s prostim faktorjem Xa, kar povzroči močan skok ravni trombina. Selektivni zaviralci faktorja Xa lahko ustavijo "izbruh trombina". Tako rivaroksaban vpliva na rezultate nekaterih specifičnih ali splošnih laboratorijskih testov, ki se uporabljajo za oceno sistemov strjevanja krvi. Farmakodinamični učinki Pri ljudeh obstaja od odmerka odvisna inhibicija aktivnosti faktorja Xa. Rivaroksaban ima od odmerka odvisen učinek na spremembo protrombinskega časa, ki je tesno povezan s plazemsko koncentracijo rivaroksabana (korelacijski koeficient 0,98), kadar se za analizo uporablja komplet Neoplastin. Če uporabimo druge reagente, se bodo rezultati razlikovali. Protrombinski čas je treba meriti v sekundah, ker je INR (mednarodno normalizirano razmerje) umerjen in certificiran samo za kumarinske derivate in ga ni mogoče uporabiti za druge antikoagulante. Pri bolnikih, ki so podvrženi večjim ortopedskim operacijam, se vrednosti 5/95 percentila za protrombinski čas (Neoplastin) 2-4 ure po zaužitju tabletke (tj. ob največjem učinku) gibljejo od 13 do 25 sekund. Rivaroksaban tudi odvisno od odmerka poveča aktivirani delni tromboplastinski čas (APTT) in rezultat HepTest; vendar ti parametri niso priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnih učinkov rivaroksabana. Med zdravljenjem z zdravilom Xarelto® spremljanje parametrov strjevanja krvi ni potrebno. Če pa za to obstaja klinična utemeljitev, lahko koncentracije rivaroksabana izmerimo s kalibriranim kvantitativnim testom proti faktorju Xa. Pri zdravih moških in ženskah, starejših od 50 let, podaljšanja intervala QT elektrokardiograma pod vplivom rivaroksabana niso opazili. Farmakokinetika Absorpcija in biološka uporabnost
Rivaroksaban se hitro absorbira; največja koncentracija (Cmax) je dosežena 2-4 ure po zaužitju tablete. Po peroralni uporabi se rivaroksaban skoraj popolnoma absorbira in njegova biološka uporabnost pri jemanju 2,5 mg tablet je visoka (80-100 %), ne glede na vnos hrane. Pri zaužitju odmerka 10 mg uživanje hrane ne vpliva na AUC (površino pod krivuljo koncentracija-čas) in Cmax. Tablete zdravila Xarelto® v odmerku 2,5 mg lahko jemljete s hrano in na prazen želodec (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki"). Za farmakokinetiko rivaroksabana je značilna zmerna interindividualna variabilnost, koeficient variabilnosti Cv % je od 30 % do 40 %. Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavnem traktu (GIT). Pri uvedbi granulata rivaroksabana v proksimalno tanko črevo so opazili zmanjšanje AUC za 29 % oziroma Cmax za 56 % v primerjavi z jemanjem cele tablete. Izpostavljenost zdravilu se zmanjša tudi, če ga vnesemo v distalni del tankega črevesa ali ascendentnega kolona. Izogibati se je treba vnosu rivaroksabana v gastrointestinalni trakt distalno od želodca, saj lahko to povzroči zmanjšanje absorpcije in posledično izpostavljenosti zdravilu. Biološka uporabnost (AUC in Cmax) rivaroksabana 20 mg, vzetega kot cela tableta, je primerljiva z biološko uporabnostjo zdravila, vzetega peroralno v obliki zdrobljene tablete (zmešane z jabolčno kašo ali suspendirano v vodi), kot tudi z biološko uporabnostjo zdravila, ko ga dajemo skozi želodčno cevko, ki ji sledi vnos tekočine. Glede na predvidljiv farmakokinetični profil rivaroksabana, ki je odvisen od odmerka, veljajo rezultati te študije biološke uporabnosti tudi za nižje odmerke. Porazdelitev Rivaroksaban ima visoko stopnjo vezave na beljakovine v plazmi, približno 92-95 %, večinoma se rivaroksaban veže na serumski albumin. Zdravilo ima povprečni volumen porazdelitve, približno 50 litrov. Presnova in izločanje Pri peroralnem zaužitju se približno 2/3 prejetega odmerka rivaroksabana presnovi in izloči skozi ledvice in črevesje v enakem deležu.
Preostala 1/3 prejetega odmerka se izloči z neposrednim izločanjem skozi ledvice v nespremenjeni obliki, predvsem zaradi aktivnega izločanja skozi ledvice. Rivaroksaban se presnavlja z izoencimi CYP3A4, CYP2J2, pa tudi z mehanizmi, neodvisnimi od citokromskega sistema. Glavni mesti biotransformacije sta oksidacija morfolinske skupine in hidroliza amidnih vezi. Po podatkih in vitro je rivaroksaban substrat za transportna proteina P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (protein odpornosti proti raku dojke). Nespremenjeni rivaroksaban je edina aktivna spojina v plazmi, v plazmi pa ni večjih ali aktivnih presnovkov v obtoku. Rivaroksaban s sistemskim očistkom približno 10 L/h lahko uvrstimo med zdravila z nizkim očistkom. Ko se rivaroksaban izloči iz plazme, je končni razpolovni čas izločanja 5 do 9 ur pri mladih bolnikih in 11 do 13 ur pri starejših bolnikih. Spol/višja starost (nad 65 let) Pri starejših bolnikih so koncentracije rivaroksabana v plazmi višje kot pri mlajših bolnikih; povprečna vrednost AUC je približno 1,5-krat večja od ustreznih vrednosti pri mladih bolnikih, predvsem zaradi očitnega zmanjšanja celotnega in ledvičnega očistka (glejte poglavje "Način uporabe in odmerjanje"). Pri moških in ženskah niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki"). Telesna masa Premajhna ali velika telesna masa (manj kot 50 kg in več kot 120 kg) le malo vpliva na koncentracijo rivaroksabana v krvni plazmi (razlika je manj kot 25 %) (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki"). Otroci in mladostniki (od rojstva do 18 let) Za to starostno kategorijo ni podatkov (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki"). Medetnične razlike Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki pri bolnikih belcev, afroameričanov, latinoameriških, japonskih ali kitajskih narodnosti niso opazili (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki"). Okvarjeno delovanje jeter Vpliv odpovedi jeter na farmakokinetiko rivaroksabana so proučevali pri bolnikih, razporejenih po klasifikaciji Child-Pugh (v skladu s standardnimi postopki v kliničnih študijah). Razvrstitev po Child-Pughu omogoča oceno prognoze za bolnike s kroničnimi boleznimi jeter, predvsem cirozo. Pri bolnikih, ki so naročeni na antikoagulantno zdravljenje, je najpomembnejša posledica okvarjenega delovanja jeter zmanjšanje sinteze faktorjev strjevanja krvi v jetrih. Ker ta indikator ustreza le enemu od petih kliničnih/biokemičnih kriterijev, ki sestavljajo klasifikacijo po Child-Pughu, tveganje za krvavitev ni jasno povezano s to klasifikacijo. Pri takih bolnikih je treba razmisliti o zdravljenju z antikoagulanti ne glede na razred po Child-Pughu. Rivaroksaban je kontraindiciran pri bolnikih z jetrno boleznijo, povezano s koagulopatijo, povezano s klinično pomembnim tveganjem za krvavitev. Pri bolnikih s cirozo jeter in blago jetrno insuficienco (razred A po Child-Pughu) se je farmakokinetika rivaroksabana le malo razlikovala od tiste v kontrolni skupini zdravih prostovoljcev (v povprečju se je AUC rivaroksabana povečala za 1,2-krat ). Med skupinami ni bilo pomembnih razlik v farmakodinamičnih lastnostih. Pri bolnikih s cirozo jeter in zmerno jetrno insuficienco (razred B po Child-Pughu) je bila povprečna AUC rivaroksabana značilno povečana (2,3-krat) v primerjavi z zdravimi prostovoljci zaradi bistveno zmanjšanega očistka zdravilne učinkovine, kar kaže na resna bolezen jeter. Supresija aktivnosti faktorja Xa je bila bolj izrazita (2,6-krat) kot pri zdravih prostovoljcih. Protrombinski čas je bil tudi 2,1-krat višji kot pri zdravih prostovoljcih. Z merjenjem protrombinskega časa ocenimo zunanjo koagulacijsko pot, vključno s koagulacijskimi faktorji VII, X, V, II in I, ki se sintetizirajo v jetrih. Bolniki z zmerno jetrno insuficienco so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je posledica tesnejše povezave med farmakodinamičnimi učinki in farmakokinetičnimi parametri, zlasti med koncentracijo in protrombinskim časom.
6
CCDS 12
Za bolnike z jetrno okvaro razreda C po ChildPughu ni podatkov. Okvarjeno delovanje ledvic Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic so opazili povečanje površine pod krivuljo koncentracija-čas rivaroksabana, obratno sorazmerno s stopnjo zmanjšanja ledvične funkcije, ki so jo ocenili z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina ClCr 50–80 ml/min), zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ClCr 30–49 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina ClCr 15–29 ml/min) je prišlo do 1,4-, 1,5- oziroma 1,6-kratno povečanje plazemske koncentracije rivaroksabana (AUC) v primerjavi z zdravimi prostovoljci (glejte poglavja »Način uporabe in odmerki«, »Posebna navodila«, »Previdno«). Ustrezno povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo ledvično disfunkcijo se je skupna supresija aktivnosti faktorja Xa povečala za 1,5, 1,9 in 2-krat v primerjavi z zdravimi prostovoljci; tudi protrombinski čas zaradi delovanja faktorja Xa podaljšal za 1,3, 2,2 oziroma 2,4-krat. Podatki o uporabi zdravila Xarelto® pri bolnikih s CrCl< 15мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью»). В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены повышенному риску кровотечений и тромбозов.
Preprečevanje smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, miokardnega infarkta in tromboze stenta pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS), ki se pojavi s povečanjem kardiospecifičnih biomarkerjev, pri kombiniranem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in tienopiridini - klopidogrelom ali tiklopidinom. Preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ter preprečevanje akutne ishemije okončin in popolne umrljivosti pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo (CHD) ali periferno arterijsko boleznijo (PAB) v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.
znotraj. Xarelto® 2,5 mg je treba jemati eno tableto dvakrat na dan. Zdravilo Xarelto® 2,5 mg je treba jemati s hrano ali brez nje. Preprečevanje srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta in tromboze stenta pri bolnikih po AKS Po AKS je priporočeni režim za preprečevanje vaskularnih dogodkov 1 tableta Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan. Bolniki morajo jemati tudi dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg ali dnevni odmerek acetilsalicilne kisline 75-100 mg v kombinaciji z dnevnim odmerkom klopidogrela 75 mg ali standardnim dnevnim odmerkom tiklopidina. Tekoče zdravljenje je treba redno ocenjevati glede vzdrževanja ravnovesja med tveganjem za ishemične dogodke in tveganjem za krvavitev. Trajanje zdravljenja je 12 mesecev. Zdravljenje se lahko pri izbranih bolnikih podaljša do 24 mesecev, saj so podatki o zdravljenju za to obdobje omejeni. Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg je treba začeti čim prej po stabilizaciji bolnika med trenutnim AKS (vključno s postopki revaskularizacije). Zdravljenje z zdravilom Xarelto® je treba začeti vsaj 24 ur po hospitalizaciji. Zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg je treba začeti, ko običajno prenehamo jemati parenteralne antikoagulante. Preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ter preprečevanje akutne ishemije okončin in umrljivosti zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s CAD ali PAD dvakrat na dan v kombinaciji z dnevnim odmerkom acetilsalicilne kisline 75-100 mg. Zdravljenje z zdravilom Xarelto® 2,5 mg mora biti dolgotrajno, pod pogojem, da koristi odtehtajo tveganja. Pri bolnikih z akutnim trombotičnim dogodkom ali potrebo po vaskularnem posegu, ki potrebujejo dvojno antiagregacijsko zdravljenje, je treba oceniti potrebo po nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan glede na vrsto trombotičnega dogodka ali posega ter vrsto antiagregacijskega zdravljenja. Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom so proučevali le pri bolnikih z nedavnim ACS. Dvojnega antitrombocitnega zdravljenja v kombinaciji z zdravilom Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan niso proučevali pri bolnikih s CAD ali PAD. Pri bolnikih z diagnozo koronarne arterijske bolezni ali PAD se lahko zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 75100 mg enkrat na dan začne kadar koli. Če je odmerek izpuščen, mora bolnik nadaljevati z jemanjem zdravila Xarelto 2,5 mg v običajnem odmerku, tj. pri naslednjem načrtovanem odmerku, kot je priporočeno. Če bolnik ne more pogoltniti cele tablete, lahko tableto Xarelto® tik pred jemanjem zdrobi ali zmeša z vodo ali tekočo hrano, kot je jabolčna kaša. Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto® lahko daste po želodčni sondi. Pred jemanjem zdravila Xarelto® se je treba z zdravnikom dodatno dogovoriti o položaju sonde v prebavnem traktu. Zdrobljeno tableto je treba dati skozi želodčno sondo v majhni količini vode, nato pa je treba vnesti majhno količino vode, da se ostanki zdravila sperejo s sten sonde (glejte poglavje "Farmakološka zdravila" lastnosti"). Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov Bolniki z jetrno okvaro Xarelto® je kontraindiciran pri bolnikih z jetrno boleznijo, povezano s koagulopatijo, ki povzroča klinično pomembno tveganje za krvavitev (glejte "Kontraindikacije"). Bolnikom z drugimi boleznimi jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje "Farmakološke lastnosti"). Omejeni klinični podatki pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) kažejo na pomembno povečanje farmakološke aktivnosti. Za bolnike s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu) klinični podatki niso na voljo (glejte poglavja "Kontraindikacije", "Farmakološke lastnosti"). Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic Prilagoditev odmerka ni potrebna, če se zdravilo Xarelto® uporablja pri bolnikih z blago (ClCr 50-80 ml/min) ali zmerno (ClCr 30-49 ml/min) okvaro ledvic (glejte poglavje "Farmakološke lastnosti"). Omejeni klinični podatki, pridobljeni pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (ClCr 15-29 ml/min), kažejo, da je plazemska koncentracija rivaroksabana pri tej populaciji bolnikov pomembno povečana. Zato je treba pri takih bolnikih zdravilo Xarelto® uporabljati previdno (glejte poglavje "Posebna navodila", "Farmakološke lastnosti"). Uporaba zdravila Xarelto® ni priporočljiva pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.< 15 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»"). Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ксарелто® При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К (АВК) Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что при переходе с препарата Ксарелто® на терапию АВК препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО. У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит ≥2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто®, и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто® МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", “Способ применения и дозы”). Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто® Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию парентеральными антикоагулянтами Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ксарелто®. Дети и подростки (с рождения до 18 лет) Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»"). Пол Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»"). Масса тела Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства"). Этническая принадлежность Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»")
Varnost zdravila Xarelto® je bila ocenjena v trinajstih študijah faze III, ki so vključevale 53.103 bolnikov, ki so jemali zdravilo Xarelto®. Število bolnikov v študiji, ki so prejeli vsaj 1 odmerek rivaroksabana, skupni dnevni odmerek in najdaljše trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih faze III z zdravilom Xarelto® so prikazani v spodnji tabeli. Tabela 1
| Terapevtsko področje | Število bolnikov, ki so prejeli vsaj 1 odmerek rivaroksabana | Skupni dnevni odmerek, mg | Najdaljše trajanje zdravljenja |
| 6097 | 10 | 39 dni | |
| 3997 | 10 | 39 dni | |
| 6790 | Dan 1-21 - 30 mg; od 22. dne - 20 mg; po najmanj 6 mesecih zdravljenja - 10 ali 20 mg | 21 mesecev | |
| 7750 | 20 | 41 mesecev | |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS | 10225 | 5 oziroma 10 mg skupaj z acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino s klopidogrelom ali tiklopidinom | 31 mesecev |
| Preprečevanje možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov ter za preprečevanje akutne ishemije okončin in umrljivosti zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s CAD ali PAD | 18224 | 5 mg v kombinaciji s 100 mg ali 10 mg acetilsalicilne kisline kot monoterapija | 47 mesecev |
| Indikacija za uporabo | Vsaka krvavitev | anemija |
| Preprečevanje VTE pri bolnikih z elektivno operacijo zamenjave kolka ali kolena | 68% bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje VTE pri medicinsko hospitaliziranih bolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovitve GVT, PE | 23% bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske trombembolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 dogodkov na 100 bolnik-let | 2,5 dogodka na 100 bolnik-let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih zapletov pri bolnikih po AKS | 22 dogodkov na 100 bolnik-let | 1,4 dogodka na 100 bolnik-let |
Preobčutljivost za rivaroksaban ali katerokoli pomožno snov, ki je del zdravila. . Klinično pomembna aktivna krvavitev (npr. intrakranialna krvavitev, krvavitev iz prebavil). . Bolezen jeter s koagulopatijo, ki vodi do klinično pomembnega tveganja za krvavitev, vključno s cirozo jeter in disfunkcijo jeter razreda B in C po Child-Pughu (glejte poglavje Farmakološke lastnosti). . Nosečnost in dojenje (glejte poglavje "Uporaba med nosečnostjo in dojenjem"). . Otroci in mladostniki, mlajši od 18 let (učinkovitost in varnost pri bolnikih v tej starostni skupini nista bili dokazani). . Huda stopnja ledvične disfunkcije (ClKr< 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют). . Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. . Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера.
. Dedna intoleranca za laktozo ali galaktozo (npr. prirojeno pomanjkanje laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze), ker to zdravilo vsebuje laktozo.
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja do 600 mg brez krvavitve ali drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije je pričakovan koncentracijski plato brez nadaljnjega povečanja srednje plazemske koncentracije rivaroksabana pri supraterapevtskih odmerkih 50 mg ali več. Specifičnega protistrupa, ki bi izničil farmakodinamične učinke rivaroksabana, ni. V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Xarelto® lahko za zmanjšanje absorpcije zdravila uporabite aktivno oglje. Zaradi znatne vezave na beljakovine v plazmi ni pričakovati, da bi se rivaroksaban izločil s hemodializo. Zdravljenje krvavitve Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi zaplet s krvavitvijo, je treba naslednji odmerek zdravila odložiti ali, če je potrebno, zdravljenje s tem zdravilom popolnoma prekiniti. Razpolovni čas izločanja rivaroksabana je približno 5 do 13 ur. Zdravljenje je treba individualizirati glede na resnost in lokacijo krvavitve. Po potrebi se lahko uporabi ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. pri hudi krvavitvi iz nosu), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitve, tekočinska terapija in hemodinamska podpora, krvni pripravki (pakirane rdeče krvne celice ali sveže zamrznjena plazma, odvisno od anemija ali koagulopatija) ali trombocitov. Če z zgoraj navedenimi postopki ni mogoče nadzorovati krvavitve, lahko uporabimo specifične reverzibilne prokoagulante, kot so koncentrat protrombinskega kompleksa, koncentrat aktiviranega protrombinskega kompleksa ali rekombinantni faktor VIIa (rf VIIa). Vendar pa je trenutno zelo malo izkušenj s temi zdravili pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto®. Pričakuje se, da protamin sulfat in vitamin K ne bosta vplivala na antikoagulantno delovanje rivaroksabana. Izkušnje s traneksamično kislino so omejene, izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto®, pa ni. Ni dokazov v podporo ali izkušenj s sistemskim hemostatskim zdravilom desmopresin pri bolnikih, ki prejemajo Xarelto®.
Zdravilo je treba uporabljati previdno: Pri zdravljenju bolnikov s povečanim tveganjem za krvavitve (vključno s prirojeno ali pridobljeno nagnjenostjo h krvavitvam, nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo, razjedami želodca in dvanajstnika v akutni fazi, nedavnimi akutnimi razjedami želodca in dvanajstnika, vaskularno retinopatijo, nedavno intrakranialno ali intracerebralno krvavitvijo, ob znanih žilnih anomalijah hrbtenjače ali možganov, po nedavni operaciji na možganih, hrbtenjači ali očeh, ob prisotnosti bronhiektazij ali pljučne krvavitve v anamnezi). . Pri zdravljenju bolnikov s povprečno stopnjo okvarjenega delovanja ledvic (ClCr 3049 ml / min), ki sočasno prejemajo zdravila, ki povečajo koncentracijo rivaroksabana v krvni plazmi (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili"). . Pri zdravljenju bolnikov s hudo ledvično disfunkcijo (ClCr 15 -29 ml / min) (glejte poglavje "Posebna navodila"). . Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), antitrombocitna zdravila, druga antitrombotična zdravila ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI). Uporaba rivaroksabana ni priporočljiva pri bolnikih, ki se sistemsko zdravijo z azolnimi antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir). Bolnike s hudo ledvično okvaro (ClCr 15-29 ml/min) ali povečanim tveganjem za krvavitev in bolnike, ki se sočasno sistemsko zdravijo z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaze HIV, je treba po začetku zdravljenja skrbno spremljati, da bi odkrili zaplete v obliki krvavitev. UPORABA V NOSEČNOSTI IN DOJJENJU Nosečnost Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Podatki, pridobljeni na poskusnih živalih, so pokazali hudo toksičnost rivaroksabana za mater, povezano s farmakološkim delovanjem zdravila (na primer zapleti v obliki krvavitev) in vodijo do reproduktivne toksičnosti. Primarnega teratogenega potenciala niso našli. Zaradi možnega tveganja krvavitve in sposobnosti prehajanja skozi placento je rivaroksaban med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje "Kontraindikacije"). Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z rivaroksabanom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Dojenje Ni podatkov o uporabi zdravila Xarelto® pri ženskah, ki dojijo. Podatki, pridobljeni na poskusnih živalih, kažejo, da se rivaroksaban izloča v materino mleko. Zdravilo Xarelto® se lahko uporablja šele po prenehanju dojenja (glejte poglavje "Kontraindikacije").
p>Farmakokinetične interakcije Rivaroksaban se primarno izloča s presnovo v jetrih, ki jo posreduje citokrom P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), in izločanjem nespremenjenega zdravila skozi ledvice preko sistema transportnih proteinov P-glikoprotein (P-gp)/Bcrp (protein za odpornost proti raku dojke). Pri sočasni uporabi rivaroksabana in dronedarona je potrebna previdnost zaradi omejenih kliničnih podatkov o sočasni uporabi. Zaviranje CYP Rivaroksaban ne zavira CYP 3A4 ali katere koli druge glavne izooblike CYP. Indukcija CYP Rivaroksaban ne inducira CYP 3A4 ali katere koli druge glavne izooblike CYP. Učinki na rivaroksaban. Sočasna uporaba rivaroksabana z močnimi zaviralci CYP3A4 in P-gp lahko povzroči zmanjšan jetrni in ledvični očistek, kar znatno poveča sistemsko izpostavljenost. Sočasna uporaba rivaroksabana in azolnega protiglivičnega zdravila ketokonazola (400 mg enkrat na dan), močnega zaviralca CYP3A4 in P-gp, je povzročila 2,6-kratno povečanje srednje vrednosti AUC v stanju dinamičnega ravnovesja in 1,7-kratno povečanje srednje vrednosti Cmax rivaroksabana, s pomembnim izboljšanjem farmakodinamičnih učinkov tega zdravila. Sočasna uporaba rivaroksabana z zaviralcem proteaze HIV ritonavirjem (600 mg dvakrat na dan), močnim zaviralcem CYP3A4 in P-gp, je povzročila 2,5-kratno povečanje povprečne AUC in 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, s pomembnim izboljšanjem farmakodinamičnih učinkov tega zdravila. Zato uporaba rivaroksabana pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki ali zaviralci proteaze HIV, ni priporočljiva (glejte poglavja "Previdno", "Posebna navodila"). Druge učinkovine, ki zavirajo vsaj eno od poti izločanja rivaroksabana, ki jih posreduje bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, bodo verjetno povečale plazemske koncentracije rivaroksabana v manjši meri. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki velja za močnega zaviralca CYP3A4 in zmernega zaviralca P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje njegove povprečne Cmax. To povečanje je blizu normalni variabilnosti AUC in Cmax,
Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP 3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. To povečanje je bilo znotraj območja normalne variabilnosti AUC in Cmax in je veljalo za klinično nepomembno. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (ClCr 50-80 ml/min) je eritromicin (500 mg 3-krat na dan) povzročil povečanje vrednosti AUC rivaroksabana za 1,8-krat in Cmax za 1,6-krat v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem. ne prejemajo sočasne terapije. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (ClCr 30-49 ml/min) je eritromicin povzročil povečanje vrednosti AUC rivaroksabana za 2,0-krat in Cmax za 1,6-krat v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic, ki niso prejemali sočasnega zdravljenja (glejte . razdelek "Previdno"). Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki velja za zmernega zaviralca CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax. To povečanje je bilo znotraj območja normalne variabilnosti AUC in Cmax in je veljalo za klinično nepomembno (glejte poglavje "Posebna navodila"). Sočasna uporaba rivaroksabana z močnim induktorjem CYP 3A4 in P-gp rifampicinom je povzročila zmanjšanje AUC rivaroksabana v povprečju za približno 50 % ob vzporednem zmanjšanju njegovih farmakodinamičnih učinkov. Sočasna uporaba rivaroksabana z drugimi močnimi induktorji CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka) lahko prav tako povzroči znižane plazemske koncentracije rivaroksabana. Močne induktorje CYP3A4 je treba uporabljati previdno pri bolnikih s CAD, PAD ali po ACS, ki se zdravijo z zdravilom Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan. Farmakodinamične interakcije Po sočasni uporabi enoksaparina (40 mg enkrat) z zdravilom Xarelto® (10 mg enkrat) so opazili sumativni učinek, povezan z zaviralnim učinkom na aktivnost faktorja Xa brez kakršnega koli dodatnega vpliva na parametre koagulacije (PT (protrombinski čas), APTT (aktivirani delni tromboplastinski čas). Enoksaparin ne vpliva na farmakokinetiko rivaroksabana (glejte poglavje "Posebna navodila"). Klopidogrel (300 mg polnilni odmerek, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 75 mg) ni pokazal farmakokinetične interakcije (z zdravilom Xarelto® pri odmerku 15 mg), vendar je prišlo do pomembnega podaljšanja časa krvavitve v podskupini bolnikov, ki ni bilo v korelaciji s stopnjo agregacije trombocitov, številom receptorjev P-selektina ali GPIIb/IIIa (glejte poglavje "Posebna navodila"). Po sočasni uporabi zdravila Xarelto® (15 mg) in 500 mg naproksena niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Vendar pa lahko obstajajo bolniki z izrazitejšim farmakodinamičnim odzivom (glejte poglavje "Posebna navodila"). Zaradi povečanega tveganja za krvavitev je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z drugimi antikoagulanti (glejte poglavja "Kontraindikacije", "Previdno" in "Posebna navodila"). Pri sočasni uporabi zdravila Xarelto z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (vključno z acetilsalicilno kislino) in antiagregacijskimi zdravili je potrebna previdnost, saj uporaba teh zdravil običajno poveča tveganje za krvavitev. Pri prehodu bolnikov z varfarina (INR = 2,0 do 3,0) na zdravilo Xarelto® (20 mg) ali z zdravila Xarelto® (20 mg) na varfarin (INR = 2,0 do 3,0) je podaljšan protrombinski čas /INR (Neoplastin) večji kot pri preprostem seštevanju učinkov (posamezne vrednosti INR lahko dosežejo 12), medtem ko je bil učinek na APTT, supresijo aktivnosti faktorja Xa in učinek na endogeni trombinski potencial (EPT) aditiven. Če je treba v prehodnem obdobju preučiti farmakodinamične učinke zdravila Xarelto®, se lahko kot nujni testi, na katere varfarin ne vpliva, uporabijo aktivnost proti faktorju Xa, čas strjevanja, ki ga povzroči protrombinaza, in test HEP. Od 4. dne po prekinitvi varfarina vsi laboratorijski parametri (vključno s PT, APTT, inhibicijo aktivnosti faktorja Xa in EPT) odražajo samo učinek zdravila Xarelto® (glejte poglavje "Način uporabe in odmerki"). Če je treba raziskati farmakodinamične učinke varfarina v prehodnem obdobju, lahko uporabimo vrednost INR pri Ctrough rivaroksabana (24 ur po prvem odmerku rivaroksabana), saj rivaroksaban na tej točki praktično ne vpliva na ta kazalnik. čas. Med varfarinom in zdravilom Xarelto® niso poročali o farmakokinetičnih interakcijah. Tako kot pri drugih antikoagulantih je potrebna previdnost pri sočasni uporabi zdravila Xarelto s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI), saj ta zdravila povečajo tveganje za krvavitev. Rezultati kliničnih študij so pokazali številčno povečanje večjih in manjših klinično pomembnih krvavitev v vseh skupinah zdravljenja, kadar se ta zdravila uporabljajo skupaj. Živila in mlečni izdelki Xarelto® lahko jemljete s hrano ali brez nje (glejte poglavje "Farmakološke lastnosti"). Ni interakcij Med rivaroksabanom in midazolamom (substrat CYP3A4), digoksinom (substrat P-glikoproteina) ali atorvastatinom (substrat CYP 3A4 in P-gp) ni farmakokinetičnih interakcij. Sočasna uporaba zaviralca protonske črpalke omeprazola, antagonista histaminskih receptorjev H2 ranitidina, antacida z aluminijevim hidroksidom/magnezijevim hidroksidom, naproksena, klopidogrela ali enoksaparina ne vpliva na biološko uporabnost in farmakokinetiko rivaroksabana. Klinično pomembnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij pri kombinirani uporabi zdravila Xarelto® in acetilsalicilne kisline v odmerku 500 mg niso ugotovili. Vpliv na laboratorijske parametre Xarelto® zaradi mehanizma delovanja vpliva na parametre koagulacije krvi (PT, APTT, Hep-test). POSEBNA NAVODILA Sočasna uporaba zdravil Rivaroksabana ne priporočamo za uporabo pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki (npr. ketokonazol) ali zaviralci proteaze HIV (npr. ritonavir). Ta zdravila so močni zaviralci CYP 3A4 in P-glikoproteina. Tako lahko ta zdravila zvišajo koncentracijo rivaroksabana v krvni plazmi na klinično pomembne vrednosti (povprečno 2,6-krat), kar lahko povzroči povečano tveganje za krvavitev (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili"). Vendar ima azolni protiglivično zdravilo flukonazol, zmeren zaviralec CYP3A4, manj izrazit učinek na izpostavljenost rivaroksabanu in se lahko uporablja sočasno z njim (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili"). Okvarjeno delovanje ledvic Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (ClCr 30-49 ml/min), ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo zvišanje plazemske koncentracije rivaroksabana (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili"). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ClCr<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства"). За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧпротеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина. Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе
Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan je kontraindiciran pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom z anamnezo možganske kapi ali TIA. Raziskanih je bilo le nekaj bolnikov z ACS z anamnezo možganske kapi ali TIA, vendar omejeni razpoložljivi podatki ne kažejo klinične koristi zdravljenja z rivaroksabanom pri teh bolnikih. Bolniki s hemoragično ali lakunarno možgansko kapjo Bolniki s CAD ali PAD z anamnezo hemoragične ali lakunarne možganske kapi niso bili raziskani. Zdravljenje z zdravilom Xarelto® 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino je pri takih bolnikih kontraindicirano. Bolniki z ishemično nelakunarno možgansko kapjo Bolniki s CAD ali PAD, ki so v prejšnjem mesecu doživeli ishemično nelakunarno možgansko kap, niso bili raziskani. Takih bolnikov se prvi mesec po možganski kapi ne sme zdraviti z zdravilom Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino. Tveganje za krvavitev Zdravilo Xarelto®, tako kot druga antitrombotična zdravila, je treba uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so: . prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi. nenadzorovana huda arterijska hipertenzija. aktivna patologija prebavil z nastankom razjed. nedavna akutna razjeda v prebavnem traktu. vaskularna retinopatija. nedavno intrakranialno ali intracerebralno krvavitev. intraspinalne ali intracerebralne žilne anomalije. nedavna operacija na možganih, hrbtenjači ali oftalmološka operacija. anamneza bronhiektazije ali epizode pljučne krvavitve. Previdnost je potrebna, če bolnik sočasno prejema zdravila, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), zaviralci agregacije trombocitov, druga antitrombotična zdravila ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina ( SSRI) in selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in norepinefrina (SNRI) (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili"). Bolniki, ki prejemajo Xarelto® v kombinaciji z acetilsalicilno kislino ali Xarelto® v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom kot dolgotrajno sočasno zdravljenje, lahko prejemajo NSAID le, če pozitivni učinki zdravljenja upravičujejo obstoječe tveganje za krvavitev. Pri bolnikih s tveganjem za razjede v prebavilih se lahko uporabi ustrezno profilaktično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili"). Pri vsakem nepojasnjenem znižanju hemoglobina ali krvnega tlaka je treba poiskati vir krvavitve. Pri bolnikih po ACS so učinkovitost in varnost zdravila Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan proučevali v kombinaciji z antiagregacijskim sredstvom acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom. Uporaba v kombiniranem zdravljenju z drugimi antiagregacijskimi zdravili (na primer prasugrel ali tikagrelor) ni bila raziskana, zato ni priporočljiva za uporabo. Spinalna anestezija Pri izvajanju epiduralne/spinalne anestezije ali spinalne punkcije pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce agregacije trombocitov za preprečevanje trombemboličnih zapletov, obstaja tveganje za epiduralni ali spinalni hematom, ki lahko povzroči dolgotrajno paralizo. Tveganje za te dogodke je dodatno povečano z uporabo stalnega epiduralnega katetra ali sočasnim zdravljenjem z zdravili, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko poveča tudi travmatična epiduralna ali lumbalna punkcija ali ponovna punkcija. Bolnike je treba spremljati glede znakov ali simptomov nevroloških motenj (npr. otrplost ali šibkost nog, disfunkcija črevesja ali mehurja). Če se odkrijejo nevrološke motnje, je potrebna nujna diagnoza in zdravljenje. Zdravnik mora pretehtati možno korist glede na relativno tveganje, preden izvede poseg na hrbtenici pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante ali pri katerih je predvideno prejemanje antikoagulantov za preprečevanje tromboze. Kliničnih izkušenj z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom v teh situacijah ni. Da bi zmanjšali možno tveganje za krvavitev, povezano s sočasno uporabo rivaroksabana in izvedbo epiduralne/spinalne anestezije ali spinalne punkcije, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Namestitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje narediti, ko je antikoagulantni učinek rivaroksabana ocenjen kot šibak (glejte poglavje "Farmakološke lastnosti/Farmakokinetika"). Vendar natančen čas za doseganje dovolj nizkega antikoagulantnega učinka pri vsakem bolniku ni znan. Pozornost je treba posvetiti sočasni uporabi zaviralcev agregacije trombocitov in po potrebi njihovo uporabo prekiniti. Kirurški posegi in posegi Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba uporabo zdravila Xarelto 2,5 mg prekiniti vsaj 12 ur pred posegom, če je to mogoče in na podlagi zdravnikove klinične presoje. Če pri bolniku, ki prejema zaviralce agregacije trombocitov in je na elektivnem kirurškem posegu, ni potrebe po antiagregacijskem učinku, je treba uporabo zaviralcev agregacije trombocitov prekiniti, kot je navedeno v navodilih za uporabo zdravila, ki jih je zagotovil proizvajalec. Če posega ni mogoče odlašati, je treba narediti primerjalno oceno povečanega tveganja krvavitve in potrebe po nujnem posegu. Zdravilo Xarelto® je treba znova začeti čim prej po invazivnem posegu ali operaciji, pod pogojem, da klinični parametri to dopuščajo in je dosežena ustrezna hemostaza (glejte poglavje Farmakološke lastnosti). Bolniki z umetnimi srčnimi zaklopkami Varnosti in učinkovitosti zdravila Xarelto® pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami niso preučevali. Ni dokazov, da zdravilo Xarelto zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Kožne reakcije V obdobju trženja so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize. Ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (na primer, če se razširi, okrepi in/ali nastanejo mehurji) ali če se pojavijo drugi simptomi preobčutljivosti, povezani s poškodbami sluznice, je treba zdravljenje z zdravilom Xarelto® prekiniti. Ženske v rodni dobi Zdravilo Xarelto® se sme uporabljati pri ženskah v rodni dobi le, če uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Podaljšanje korigiranega intervala QT Učinek zdravila Xarelto® na trajanje intervala QT ni bil ugotovljen. VPLIV NA SPOSOBNOST VOŽNJE VOZIL IN MEHANIZMOV
aktivna sestavina: mikroniziran rivaroksaban 2,50 mg, pomožne snovi: mikrokristalna celuloza - 40,00 mg, premreženi natrijev karmelozat - 3,00 mg, hipromeloza 5cP - 3,00 mg, laktoza monohidrat - 35,70 mg, magnezijev stearat - 0, 60 mg, natrijev lavril sulfat - 0,20 mg; lupina: železovo barvilo rumeni oksid - 0,015 mg, hipromeloza 15СР - 1,500 mg, makrogol 3350 - 0,500 mg, titanov dioksid - 0,485 mg