Nefrotoksični učinek radioaktivnih snovi - povzetek knjige Yu.A.Pytel in I.I. Zolotareva "Napake in zapleti pri rentgenski diagnostiki uroloških bolezni".

Nefrotoksični učinek radioaktivnih snovi.

Toksično nefropatijo je treba razumeti kot patološke spremembe v strukturi in funkcijah ledvic, ki jih povzroča delovanje kemičnih in bioloških produktov, ki proizvajajo toksične metabolite, ki škodljivo vplivajo na ledvice. Okvara ledvic se lahko izrazi v proteinuriji, akutni tubularni nekrozi, medularni nekrozi in akutni odpovedi ledvic. Osnova patogeneze nefrotoksičnosti kontrastnih sredstev je vazokonstrikcija, ki je lahko posledica neposredne poškodbe endotelija ali vezave na beljakovine, pa tudi aglutinacije in uničenja rdečih krvničk.

Hud zaplet radiokontaktnega pregleda je razvoj akutne odpovedi ledvic. R. O. Berkseth in S. M. Kjellstrand navajata, da je v približno 10 % primerov akutna odpoved ledvic posledica uporabe radiokontaktnih zdravil.

Ti zapleti se lahko klinično kažejo kot intersticijski tubularni nefritis, tubularna nefroza ali šok ledvica. Morfološko se odkrijejo vaskularne motnje: tromboza, infarkti, fibrinoidna nekroza stene glomerularnih kapilar, inter- in intralobularne arterije.

V. Uthmann et al. kažejo, da imajo radiokontaktna sredstva potencialno nefrotoksični učinek. V tem primeru je njihova osmolarnost zelo pomembna. Po angiografiji so avtorji našli značilne znake osmotske nefroze v proksimalnih tubulih ledvic. Prvič po uvedbi kontrastnega sredstva v kri se lahko pojavijo znaki akutne odpovedi ledvic. Kljub odpovedi ledvic se pojavi hipokalemija, nato se razvijejo dispeptične motnje, bolečine v trebuhu, kožni izpuščaji, ki se običajno obravnavajo kot manifestacija intolerance na zdravilo. Akutna ledvična odpoved se pojavi zaradi ishemije kortikalne snovi ledvic kot odgovor na motnjo krvnega pretoka. Patološki anatomski podatki kažejo na razvoj akutnega intersticijskega ali tubularno-intersticijskega nefritisa. Včasih pride do nekroze kortikalne snovi ledvic.

D. Kleinkheght et al. razvoj akutne ledvične odpovedi lahko razložijo z dejstvom, da lahko krožeči imunski kompleksi povzročijo zmanjšanje kortikalne perfuzije, kar vodi v ledvično ishemijo in anurijo. To mnenje temelji na rezultatih določanja hemaglutinacijske reakcije in hemolitične reakcije protiteles proti številnim kontrastnim sredstvom z uporabo antiglobulinskega testa. Hkrati avtorji ne izključujejo možnosti razvoja akutne ledvične odpovedi zaradi hemolize kot posledice tvorbe kompleksa antigen-protitelo in fiksacije komplementa na bolnikovih eritrocitih.

Vzrok za nefrotoksičnost nekaterih kontrastnih sredstev je lahko tudi visoka koncentracija v tubularnih celicah tistih snovi, ki jih običajno izločajo jetra, vendar ne pridejo v žolč z obstrukcijo žolčnika ali poškodbo jetrnega parenhima.

Pri boleznih jeter, zlasti v primeru kršitve njegove antitoksične funkcije, ko ledvice zagotavljajo kompenzacijski učinek svoje nevtralizacijske funkcije, se nefrotoksični učinek kontrastnih sredstev močno poveča in verjetnost zapletov iz ledvic je večja. V zvezi s tem je izvajanje radiokontaktnih študij ledvic pri hepatopatiji nevarno.

Obstajajo poročila o pojavu akutne odpovedi ledvic po izločevalni urografiji pri bolnikih z multiplim mielomom.
V patogenezi ledvične odpovedi pri bolnikih z multiplim mielomom je mehanska blokada ledvičnih tubulov z beljakovinskimi cilindri, čemur sledi atrofija nefronov, ki sodelujejo v procesu, in prenehanje uriniranja. Pri izločevalni in predvsem infuzijski urografiji pride do dehidracije telesa, zato je pri takih bolnikih potrebno čim bolj povečati diurezo in jim dati zadostno količino tekočine. To priporočilo velja tudi za bolnike s proteinurijo neznanega izvora, ki potrebujejo rentgenski pregled ledvic.

Terapija zapletov je bolj simptomatska kot patogenetska; njihovo preprečevanje je težko. Obravnavani so naslednji vzroki: alergijske reakcije, neposredna toksičnost, farmakološka jodidiosinkrazija, dehidracija itd.

Ker so reakcije na dajanje kontrastnega sredstva podobne anafilaktičnemu šoku zaradi pogosto opažene dispneje in kolapsa, ki izzveni po uporabi adrenergikov, je splošno prepričanje, da so te reakcije alergične.

Obstaja mnenje o odvisnosti reakcije od količine in koncentracije kontrastnega sredstva. R. May in R. Nissi menita, da bi bili neželeni učinki alergijske narave enako izraziti pri vsakem odmerku kontrastnega sredstva. Vendar pa J. V. Gillenwater, ki ni zagovornik alergijske teorije, še vedno verjame, da kontrastna sredstva pri visokih koncentracijah in velikih odmerkih postanejo strupena za tkiva. Po mnenju C. Hanssona in G. Lindholma, M. J. Chamberlaina in T. Sherwooda, N. Miltona in R. Gottlieba infuzijska urografija, pri kateri se uporabi velika količina kontrastnega sredstva, le redko poslabša potek osnovne bolezni pri hudih ledvična bolezen insuficienca. To je razloženo z dejstvom, da pri odpovedi ledvic kontrastno sredstvo izločajo jetra in črevesje.

Za bolnike z latentno ledvično odpovedjo, da bi hitro odstranili kontrastno sredstvo in dosegli njegovo večjo razredčitev, je po študiji priporočljivo predpisati Lasix.

Torej, visokokontrastna zdravila, ki se uporabljajo v uroloških študijah, so relativno nizko toksična, če pa obstaja skrita ali očitna funkcionalna insuficienca ledvic ali jeter, lahko njihov vnos v žilno posteljo povzroči nefro- ali hepatopatijo.

Angiografski pregled ne zagotavlja le dragocenih informacij za postavitev diagnoze in določanje taktike racionalnega zdravljenja, ampak služi tudi kot "provokativen" test, ki razkriva latentno funkcionalno insuficienco nekaterih parenhimskih organov. To omogoča preprečevanje zapletov in aktiviranje patološkega procesa v ustreznem organu med pripravo bolnika na operacijo, anestezijo in v pooperativnem obdobju.

Obstajajo različni mehanizmi za izvajanje nefrotoksičnosti in različne oblike manifestacije končnega nefrotoksičnega učinka (na primer akutni glomerulonefritis, ledvična tubularna nekroza, diabetes insipidus itd.). Nekatere kemikalije (vključno z zdravili) lahko negativno vplivajo na delovanje ledvic na več kot en način. Nefrotoksičnost zdravilnih učinkovin in strupov je običajno še posebej izrazita pri bolnikih, ki imajo že na začetku kakšno okvaro ledvic ali zmanjšano njihovo delovanje.

nefrotoksini imenujemo kemikalije, ki imajo lastnost nefrotoksičnosti.

Nefrotoksičnosti zdravil ne smemo zamenjevati z dejstvom, da se nekatera zdravila izločajo predvsem preko ledvic in je treba njihov odmerek pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic prilagoditi (zmanjšati).

Mehanizmi in vrste nefrotoksičnosti

Srčno-žilni

• Splošno: diuretiki, zaviralci beta, različni vazodilatatorji
• Lokalno: zaviralci ACE, ciklosporin

Neposredna poškodba ledvičnih tubulov

• Proksimalni tubul: aminoglikozidni antibiotiki (npr. gentamicin), amfotericin B, cisplatin, intravenska radiokontaktna sredstva, imunoglobulini, manitol
• Distalni tubul: NSAID (npr. aspirin, ibuprofen, diklofenak), zaviralci ACE, ciklosporin, litij, ciklofosfamid, amfotericin B
• Blokada ledvičnih tubulov: sulfonamidi, metotreksat, aciklovir, etilen glikol

Akutni intersticijski nefritis

• betalaktamski antibiotiki, vankomicin, rifampicin, sulfonamidi, ciprofloksacin, nesteroidna protivnetna zdravila, ranitidin, cimetidin, furosemid, tiazidni diuretiki, fenitoin

Akutni glomerulonefritis

diabetes insipidus

• demeklociklin
• foskarnet

Drugi nefrotoksini

• težke kovine - blokirajo sulfhidrilne skupine tiolnih dihalnih encimov
• Aristolohična kislina – najdemo jo v nekaterih rastlinah in, kar je še bolj nevarno, v nekaterih prehranskih dopolnilih iz teh rastlin. Nedavno je bilo dokazano, da ima nefrotoksičnost pri ljudeh.

Spremljanje nefrotoksičnosti zdravil

Klinično spremljanje nefrotoksičnosti zdravila se običajno izvaja s preiskavami krvi. Zvišane ravni kreatinina kažejo na zmanjšano delovanje ledvic. Normalna raven kreatinina v krvi je med 80 in 120 mg/l. Pri izvajanju radiokontrastnih študij z intravenskim kontrastom se pred posegom preveri raven kreatinina v pacientovi krvi in ​​​​če se odkrije povečana raven kreatinina v krvi, se uporabi posebna radiokontrastna snov z manjšo nefrotoksičnostjo.

Očistek kreatinina je občutljivejša metoda za merjenje in ocenjevanje delovanja ledvic in zato primernejša za klinično uporabo pri bolnikih z blago ledvično okvaro ali v zgodnjih fazah ledvične bolezni.

Ta zdravila so nujna in lahko celo rešujejo življenja. Dokazano pa je tudi, da takšna zdravila neposredno vplivajo na delovanje ledvic.
Naše ledvice opravljajo funkcijo filtriranja krvi. To pomeni, da morajo vsi toksini v telesu vstopiti v ledvice, kjer se preoblikujejo in izločijo z urinom. Vso kri v telesu večkrat na dan očistita ta dva majhna organa.

Bolezen ledvic je tako težko odkriti, da morda ne boste imeli nobenih simptomov, tudi če izgubite do 90 % delovanja ledvic!
Zdravila, ki lahko resno poškodujejo ledvice, so znana kot nefrotoksična zdravila. Ta zdravila so strupena in v 25% primerov povzročijo motnje v delovanju ledvic. Za ljudi s celo blago ledvično insuficienco je to razlog, da pred jemanjem teh zdravil resno premislijo in se posvetujejo z zdravnikom.
Ta seznam vključuje običajne antibiotike in analgetike, ki jih jemljejo vsi.
Antibiotiki kot so "Ciprofloksacin", "Meticilin", "Vankomicin", sulfonamidi. Za motnje delovanja ledvic zaradi jemanja antibiotikov so značilni močna žeja, povečanje ali zmanjšanje količine izločenega urina, bolečine v ledvenem predelu, zvišanje ravni kreatinina in sečnine v krvi.

Analgetiki, vključno z "acetaminofenom" in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID): "Ibuprofen", "Naproksen", "Paracetamol", "Aspirin". Zmanjšajo prekrvavitev ledvic, kar poveča tveganje za okvaro ledvic, vse do odpovedi ledvic.Analgetike jemljemo le, kadar je to nujno potrebno in v čim manjših odmerkih.
Selektivni zaviralci COX-2, vključno s celekoksibom, meloksikamom, nimesulidom, nabumetonom in etodolakom. Pri jemanju teh zdravil je možna poškodba ledvic: reverzibilna ledvična odpoved s povečano koncentracijo kreatinina, tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis, nefrotski sindrom.

Zdravila za zgago razred zaviralcev protonske črpalke (PPI), kot so omeprazol, lansoprazol, pantoprazol. Glede na študijo na univerzi Johns Hopkins v Baltimoru je jemanje PPI dvakrat na dan povečalo tveganje za kronično ledvično bolezen za 46 %.

Protivirusna zdravila, vključno z aciklovirjem, indinavirjem in tenofovirjem. Uporablja se za zdravljenje virusnih okužb, herpesa in okužbe s HIV. Te nevarne tablete povzročajo kronično odpoved ledvic in povečujejo tveganje za nastanek bolezni ledvic, poleg tega pa dokazano izzovejo akutno tubularno nekrozo (OKN).
tablete za visok krvni tlak, vključno s kaptoprilom, lizinoprilom, ramiprilom. Zaviralci angiotenzinskih receptorjev, kot sta kandesartan in valsartan. V nekaterih primerih lahko ob prvem zaužitju povzročijo zmanjšanje delovanja ledvic, zato se jim je treba izogibati pri bolnikih z dehidracijo.

Zdravila za revmatoidni artritis vključno z infliksimabom. Nevarnost predstavljajo zdravila za zdravljenje malarije in eritematoznega lupusa - "klorokin" in "hidroksiklorokin". V primeru obsežne poškodbe tkiva je delovanje ledvic zmanjšano, kar vodi v razvoj kronične ledvične odpovedi, ki je pogosto vzrok smrti.
Antidepresivi, zlasti litijeve pripravke, ki se uporabljajo za zdravljenje bipolarne motnje. Glede na študijo Medicinske fakultete v Salernu so bolniki, ki jemljejo amitriptilin, doksepin, fluoksetin, izpostavljeni osemkratnemu tveganju za razvoj akutne odpovedi ledvic.

Kemoterapevtska zdravila kot so interferon, pamidronat, karboplatin, cisplatin, kinin. Kot tudi nekatera zdravila za ščitnico, kot je propiltiouracil, ki se predpisujejo za zdravljenje prekomernega delovanja ščitnice.

Diuretiki ali diuretiki, kot je triamteren, povzročajo akutni intersticijski nefritis in kristalno nefropatijo.

Zdaj veste, katerih tablet ne morete piti, da ne bi pokvarili ledvic. Če na seznamu priporočil opazite zdravila, ki vsebujejo zgoraj navedene snovi, se posvetujte z zdravnikom, ali jih je mogoče nadomestiti z drugimi, manj strupenimi. Pravi strokovnjak bo vašo zahtevo vedno obravnaval z razumevanjem.
Pivci alkohola imajo visoko tveganje za nastanek odpovedi ledvic in jeter. Zato močne pijače uživajte zmerno ali pa jih popolnoma opustite.

© Ya.F. Zverev, V.M. Bryuhanov, 1998 UDC 615.254.1.065:616.61

Ya. F. Zverev, V. M. Bryuhanov

NEFROTOKSIČNI UČINEK SODOBNIH DIURETIKOV

ja F. Zverev, V. M. Brjuhanov

NEFROTOKSIČNO DELOVANJE SODOBNIH DIURETIKOV

Oddelek za farmakologijo, Altai State Medical University, Barnaul, Rusija

Ključne besede: diuretiki, nefrotoksičnost, tubulointersticijska nefropatija, ledvični karcinom.

Ključne besede: diuretiki, nefrotoksičnost, tubolointersticijska nefropatija, ledvični karcinom.

Diuretična terapija se pogosto uporablja pri različnih boleznih ledvic. Dovolj je navesti nefrotski sindrom, akutno in kronično odpoved ledvic. Vendar pa je od osemdesetih let prejšnjega stoletja postalo jasno, da lahko večina sodobnih diuretikov pod določenimi pogoji povzroči nefrotoksični učinek.

Ti učinki vključujejo manifestacijo bolezni zaradi drog, za katero je morfološko značilen razvoj intersticijskega nefritisa. Bolezen je običajno prehodna z obnovitvijo ledvične funkcije kmalu po prekinitvi zdravljenja, v nekaterih primerih pa lahko vodi do razvoja akutne ledvične odpovedi (ARF). Tako je imenovanje furosemida 2-3 tedne pri bolnikih z glomerulonefritisom povzročilo akutno odpoved ledvic pri 22 od 692 bolnikov. Podoben stranski učinek furosemida so večkrat opazili drugi avtorji. Poškodbe ledvic so opazili tudi pri uporabi etakrinske kisline, acetazolamida, tikrinafena, triamterena, hidroklorotiazida in muzolimina. Vzporedno se je izkazalo, da lahko diuretiki povečajo nefrotoksičnost drugih zdravil. Na primer, tiazidni diuretiki, furosemid in etakrinska kislina povečajo nefrotoksičnost ceporina, gentamicina, radiokontaktnih sredstev, kortikosterona in diuretikov, ki varčujejo s kalijem.

Preden razpravljamo o mehanizmih nefrotoksičnosti diuretikov, je primerno vsaj na kratko razmisliti o naravi ledvične patologije, ki se pojavi med njihovo uporabo. Že dolgo je znano, da zdravila različnih skupin (nesteroidna protivnetna zdravila, številni antibiotiki, sulfonamidi, citostatiki itd.) Lahko povzročijo značilne lezije.

ledvična stroma s prizadetostjo tubulov in intersticijskega tkiva, kar morfološko ustreza sliki t.i. tubulointersticijskega nefritisa (TIN). Študija biopsij 20 bolnikov z medikamentozno okvaro ledvic je pokazala znake membranskega glomerulonefritisa, ki je bil pri 6 bolnikih povzročen z jemanjem zlatih pripravkov, 4 penicilamina, 3 kaptoprila in 7 diuretikov. Hkrati so bile glavne patomorfološke značilnosti, ki razlikujejo nastali nefritis od primarnega, odsotnost celotne glomerularne lezije in prisotnost subepitelnih in mezangialnih depozitov. Opisana ledvična okvara je akutna in kronična, zanjo je značilen razvoj imunskega vnetja z uničenjem tubulov kot odgovor na primarno poškodbo bazalne tubularne membrane z imunskimi kompleksi. Nekateri avtorji uvajajo širši pojem "tubulointersticijska nefropatija", ki vključuje poleg imunsko vnetne tudi presnovne in toksične poškodbe ledvic brez jasne vnetne komponente. Izid akutnega nefritisa je praviloma reverzibilna akutna odpoved ledvic. kronični - razvoj sklerotičnih procesov.

V patogenezi tubulointersticijskega nefritisa ima glavno vlogo poškodba celic proksimalnih ledvičnih tubulov, ki se pojavi med reabsorpcijo toksičnega produkta. Antigenski substrati so fiksirani na bazalni membrani, čemur sledi razvoj imunskega vnetja stene tubulov. Glomeruli so vključeni tudi v patološki proces zaradi razvoja toksične koagulopatije s tvorbo netopnih depozitov, ki vsebujejo fibrin, v kapsuli Shumlyansky-Bowman.

Če se obrnemo na obravnavo nefrotoksičnega učinka diuretikov, je primerno citirati prof. B.I. -sticijski nefritis T.Murray in M.Goldberg (1975), zdravilna geneza je prizadela samo analgetike in je predstavljala 20% vseh primerov te bolezni. . ". Analiza literature kaže, da preostalih »nezasluženo pozabljenih« 80 % primerov vključuje tudi medikamentozna okvara ledvic, ki jo povzročajo diuretiki.

Nefrotoksičnost diuretikov se kaže predvsem v kliniki, čeprav obstajajo tudi eksperimentalna opazovanja. Pri podganah so na primer ugotovili nefrotoksične učinke velikih odmerkov furosemida, etakrinske kisline, piretanida, muzolimina, triamterena in amilorida.

Če se vrnemo na kliniko, poudarjamo, da se poškodbe ledvic pogosteje pojavijo kot posledica dolgotrajnega (od 2 tednov do 6 mesecev) jemanja diuretikov. Pri bolnikih se pojavijo znaki akutne ledvične odpovedi v obliki zvišanja koncentracije kreatinina v plazmi, zmanjšanja njegovega ledvičnega očistka, oligurije, mioglobinurije. Morfološka slika v tem primeru ustreza diagnozi intersticijskega nefritisa in je označena z vnetnim procesom v intersticiju s tvorbo granulomatoznega tkiva. Poskus je pokazal, da se v pogojih skrbnega dajanja furosemida aktivira proces tvorbe medceličnih komponent vezivnega tkiva, kar je lahko eden od razlogov za razvoj skleroze v ledvični papili. Po prenehanju jemanja diuretikov se delovanje ledvic prej ali slej (tednov, mesecev) vrne v prvotno stanje, čeprav v nekaterih primerih morda ne pride do popolnega okrevanja.

Omeniti velja, da so bili neposredni poskusi odkrivanja prisotnosti imunskih kompleksov v opisanih situacijah praviloma neuspešni, kar je povzročilo različne razlage. Torej, po mnenju nekaterih avtorjev, je to lahko posledica hkratne uporabe diuretikov z imunosupresivnimi zdravili. Drugi menijo, da glavno vlogo v patogenezi opisanega stranskega učinka pripada spremembam celične imunosti. I. E. Tareeva in I. R. Lazovskis se strinjata s trditvijo o prevladi celičnih mehanizmov, ki sta ugotovila, da jih je mogoče identificirati le pri 1/3 bolnikov z akutno tubulointersticijsko nefropatijo.

munoglobulini. Torej se najverjetneje pri uporabi diuretikov razvije po klasifikaciji V. V. Serova et al. , tubulo-intersticijski nefritis imunoceličnega izvora.

Zdi se, da so eden glavnih razlogov za nefrotoksičnost diuretikov njihovi presnovni učinki, med katerimi si zasluži posebno pozornost hiperurikemija. Razlogov za takšno trditev je več. Po eni strani je znano, da so motnje metabolizma in ledvičnega transporta uratov eden od vzrokov kroničnega intersticijskega nefritisa in nefropatije, lezije ledvic pa so odkrite pri 75% bolnikov s hiperurikemijo. Po drugi strani pa je dejstvo o hiperurikemijskem učinku številnih diuretikov že dolgo ugotovljeno. V pogojih hiperurikemije se v ledvicah pojavita dve vrsti sprememb: okrogla celična infiltracija intersticijskega tkiva z razvojem njegove fibroze, tubularne atrofije in vaskularne skleroze ter kopičenje kristalov soli sečne kisline v intersticiju, lumen distalnih tubulov in zbiralnih vodov. Kršitev ledvičnega transporta uratov lahko povzroči intratubularne depozite njihovih kristalov, blokado sečevodov in nefrotoksični učinek hiperurikemije kot take. Tako je bilo ugotovljeno, da je od 54 bolnikov s hiperurikozurijo 48 imelo manifestacije uratne nefropatije, v večini biopsij ledvic pa so bile odkrite tubulointersticijske spremembe, značilne za različne vrste glomerulonefritisa. Očitno je, da je nefrotoksičnost urikozurnega diuretika tikrinafena povezana s povečanjem vsebnosti sečne kisline v ledvicah.

Od drugih presnovnih motenj, ki prispevajo k poškodbam ledvic zaradi zdravil, je treba omeniti presnovno acidozo. To lahko pojasni razvoj akutne odpovedi ledvic kot posledice jemanja zaviralcev karboanhidraze. Tako je imenovanje acetazolamida bolniku z glavkomom povzročilo hiter pojav simptomov akutne odpovedi ledvic. V drugem primeru se je že 2 uri po zaužitju 250 mg acetazolamida razvila masivna hematurija kot eden od predhodnikov akutne odpovedi ledvic. Metabolična acidoza se pogosto pojavi pri uporabi zaviralcev karboanhidraze. Acidoza je eden od vzrokov tubulointersticijskih lezij ledvic. Menijo, da je mehanizem razvoja nefritisa v pogojih acidoze posledica motenj ledvične mikrocirkulacije, kar vodi do staze in hipoksije, kar povzroči

poveča se prepustnost kapilar in razvije se intersticijski edem.

Vendar pa ne smemo domnevati, da je acidoza edini vzrok za nefrotoksičnost zaviralcev karboanhidraze. V poskusih na podganah je dolgotrajno dajanje acetazolamida povzročilo pojav številnih morfoloških znakov okvarjenega delovanja ledvic. Ti znaki so bili določeni v ledvični papili in so bili značilni za kopičenje gostih sekundarnih lizosomov v epiteliju, endoteliju in intersticijskih celicah, kar je po mnenju avtorjev posledica pomanjkanja kalija, ki je posledica delovanja diuretika. Če smo namreč pomanjkanje elektrolitov preprečili z dodajanjem kalijevega klorida v pitno vodo, so se opisane morfološke spremembe pokazale v precej manjši meri. Omeniti velja, da je v tem primeru očitno igrala glavno vlogo znotrajcelična vsebnost iona, saj nadomestitev izgub kalija ni povzročila bistvenega povečanja njegove vsebnosti v plazmi.

Pri tem je treba opozoriti še na en pomemben dejavnik, ki prispeva k razvoju okvare ledvic zaradi zdravil. Ta dejavnik je elektrolitsko neravnovesje, tako značilno za uporabo diuretikov. Najprej gre za spremembe v vsebnosti kalcijevih, kalijevih in natrijevih ionov v krvni plazmi in ledvičnih celicah. Eden od vzrokov tubulointersticijske nefropatije je nefrokalcinoza, ki nastane kot posledica hiperkalciurije. Omeniti velja, da obarjanje kalcija v lumnu tubulov poleg nefropatije prispeva k nastanku ledvičnih kamnov. Pri uporabi diuretikov Henlejeve zanke in zaviralcev karboanhidraze so poročali o primerih nefrokalcinoze in urolitiaze. Pri uporabi furosemida je na primer nefrokalcinoza posledica kršitve ledvične reabsorpcije kalcija in razvoja hiperkalciurije, zaradi česar se poveča koncentracija tega elektrolita v celicah tubulov. Pri 7 od 11 nedonošenčkov, zdravljenih s furosemidom zaradi hidrocefalusa, se je razvila nefrokalcinoza s tvorbo ledvičnih kamnov. Podobno sliko so opazili tudi drugi raziskovalci pri predpisovanju furosemida otrokom. Ti klinični podatki so bili potrjeni tudi s poskusi na živalih. Tako je dolgotrajno dajanje diuretika novorojenim podganjim mladičem omogočilo odkrivanje znakov nefrokalcinoze že v prvih 2 tednih, ki v naslednjih 12 tednih kljub ukinitvi zdravila niso povsem izginili |14|. Če v podobnih razmerah s pomočjo posebne diete ni bilo dovoljeno izčrpavanje zalog natrija, torej

nefrokalcinoza se ni razvila. Podobne rezultate so že dobili drugi avtorji, ko je nadomeščanje ali preprečevanje izgube elektrolitov omogočilo izogibanje nefrotoksičnemu učinku diuretikov pri poskusnih živalih. Ti podatki kažejo na pomembno vlogo vzdrževanja splošnega ravnovesja elektrolitov pri preprečevanju poškodbe ledvic.

Jemanje zaviralcev karboanhidraze acetazolamida in metazolamida je včasih polno razvoja nefrokalcinoze. Mimogrede omenimo, da to poveča tveganje za nastanek ledvičnih kamnov zaradi acidoze in alkalinizacije urina. Dejansko so številne študije dokumentirale razvoj urolitiaze z dolgotrajno uporabo zaviralcev karboanhidraze za zdravljenje glavkoma in posthemoragičnega hidrocefalusa pri nedonošenčkih. V enem opazovanju je dolgotrajna uporaba acetazolamida pri bolnikih z miotonijo in periodično paralizo povzročila nastanek ledvičnih kamnov pri 3 od 20 bolnikov, kar je zahtevalo kirurško zdravljenje in litotripsijo.

Določen pomen pri razvoju TIN je lahko hipokalemija, ki se pojavi pri jemanju številnih diuretikov. Obstaja mnenje, da se v pogojih hipokalemije najprej pojavi poškodba epitelija proksimalnih tubulov in ne intersticija, to je bolj tubulopatija kot tubulointersticijski nefritis.

Treba je opozoriti, da dejavniki, ki prispevajo k razvoju TIN, vključujejo ne le pomanjkanje številnih elektrolitov v telesu, temveč tudi njihov presežek, na primer hiperkalemijo. Zelo verjetno je, da je nefrotoksičnost diuretikov, ki varčujejo s kalijem, amilorida, triamterena in spironolaktona, povezana z razvojem hiperkalemije.

Številni kliniki pripisujejo vodilno vlogo pri razvoju medikamentoznega nefritisa hiponatremiji in hipovolemiji, ki se razvijeta kot posledica uporabe diuretikov. Po mnenju zgornjih avtorjev lahko v tem primeru pride do prerenalne akutne ledvične odpovedi, pogosto brez dodatne poškodbe ledvic, zlasti v zgodnjih fazah bolezni. AKI je posledica zmanjšanja glomerulne filtracije, ki mu sledi zvišanje serumskega kreatinina. Če se diuretiki nadaljujejo, motnje ledvične hemodinamike povzročijo prehod prerenalne akutne ledvične odpovedi v ledvično z razvojem ishemične tubularne nekroze. Ta domneva odmeva mnenje o pomembni vlogi zmanjšanja ledvičnega krvnega pretoka v patogenezi razvoja akutne odpovedi ledvic. Za nekatere

Po podatkih k temu prispevajo naslednji dejavniki: višja starost, težka telesna aktivnost, hipertenzija, kronična odpoved ledvic, pa tudi uporaba diuretikov in zdravil, ki motijo ​​​​sintezo prostaglandinov (nesteroidna protivnetna zdravila). Ti dejavniki ali njihove kombinacije pri nekaterih ljudeh povzročijo zmanjšanje efektivnega volumna krvnega obtoka, zmanjšanje ledvičnega krvnega pretoka in razvoj ledvične ishemije. RBC najdemo v urinu, biopsija ledvic pa kaže znake akutne tubularne nekroze.

Na koncu omenimo možnost, ki jo v pregledu navajajo V.G. Pishchulina in sod. . Avtorji ugotavljajo nefrotoksičnost tiolnih strupov, ki je posledica interakcije s sulfhidrilnimi skupinami različnih encimov, kar vodi do razvoja ledvične tubularne nekroze. S pomočjo takšnega mehanizma je povsem mogoče razložiti nefrotoksičnost diuretika etakrinske kisline, ki je, kot je znano, zaviralec tiolnih encimov, tudi v ledvicah. Tukaj je treba opozoriti tudi na drug verjeten mehanizem nefrotoksičnega delovanja etakrinske kisline, ki se dobro ujema z okvirom nedavno predlagane hipoteze E.A.Koeche! et al. . Po tej hipotezi je nefrotoksičnost številnih ksenobiotikov posledica prisotnosti dveh kemičnih skupin v strukturi pripravkov. Eden od njih, karboksil, zagotavlja kopičenje produkta v celicah proksimalnih tubulov znotraj znanega sistema sekretornega transporta organskih anionov. Drugi del molekule, aakilacija, povzroči proces alkilacije komponent tubularnih celic, kar vodi v njihovo uničenje. Značilnosti kemijske strukture etakrinske kisline kažejo, da je nefrotoksičnost tega diuretika posledica zgornjega mehanizma.

Ob zaključku pregleda o nefrotoksičnosti diuretikov ne moremo mimo omeniti serije nedavnih objav o možni kancerogenosti diuretikov. Statistične študije, izvedene v različnih državah v prvi polovici devetdesetih let prejšnjega stoletja, ki temeljijo na pomembnem dejanskem gradivu, so pokazale, da se tveganje za karcinom ledvičnih celic znatno poveča pri ljudeh, ki so dolgo časa jemali diuretike [16, 20, 23, 25, 27]. ]. Hkrati je bila pogostejša okvara ledvičnega parenhima in večja pojavnost raka pri ženskah, ki so po tveganju primerljive s kajenjem in debelostjo |28| Po drugih avto-

Vendar ugotovljeno razmerje ni omejeno na nobeno posebno skupino diuretikov, ni odvisno od spola, kajenja ali telesne teže, tveganje pa se povečuje z daljšim trajanjem uporabe diuretikov [36].

Raziskava, opravljena na Nacionalnem inštitutu za raka (ZDA), je omogočila nekoliko konkretizirati problem. Izkazalo se je, da se tveganje za razvoj raka ledvic pojavi le v pogojih dolgotrajne uporabe diuretikov (pa tudi drugih antihipertenzivnih zdravil) za zdravljenje hipertenzije. Postavilo se je vprašanje: ali je hipertenzija sama po sebi predispozicija za nastanek karcinoma? Na dnevnem redu je težka naloga: razlikovati možne dejavnike tveganja, vključno s hipertenzijo, diuretiki in drugimi antihipertenzivi. Zaenkrat ni mogoče reči, da je problem uspešno rešen in da je bil identificiran en (če obstaja) tak dejavnik. Ugotovljeno je bilo, da sama hipertenzija poveča število primerov za 40-50%, čeprav kombinacija hipertenzije z uporabo diuretikov ali drugih antihipertenzivov poveča tveganje za tumor v večji meri)