Diagnostyka, profilaktyka i leczenie chorób dziedzicznych. Profilaktyka i leczenie chorób dziedzicznych. Diagnoza chorób chromosomowych

Choroby dziedziczne (diagnostyka, profilaktyka, leczenie). Dobrze znane ogólne stanowisko o jedności wewnętrznej i zewnętrznej w rozwoju i istnieniu normalnych i chorych organizmów nie traci na znaczeniu w odniesieniu do chorób dziedzicznych przenoszonych z rodziców na dzieci, bez względu na to, jak takie choroby mogą się wydawać z góry określone przez patologiczne skłonności dziedziczne. Przepis ten wymaga jednak bardziej szczegółowej analizy, gdyż nie jest tak jednoznaczny w odniesieniu do różnych postaci chorób dziedzicznych, a jednocześnie ma zastosowanie w pewnym stopniu do takich form patologii, które wydają się być powodowane jedynie przez patogenne czynniki środowiskowe . Dziedziczność i środowisko okazują się być czynnikami etiologicznymi lub odgrywają rolę w patogenezie każdej choroby człowieka, ale ich udział w każdej chorobie jest inny, a im większy udział jednego czynnika, tym mniej drugiego. Wszystkie formy patologii z tego punktu widzenia można podzielić na cztery grupy, między którymi nie ma ostrych granic.

Pierwsza grupa to choroby dziedziczne właściwe, w których patologiczny gen odgrywa rolę etiologiczną, rolą środowiska jest modyfikowanie jedynie przejawów choroby. Do tej grupy należą choroby monogenowe (takie jak np. fenyloketonuria, hemofilia), a także choroby chromosomalne.

Druga grupa to również choroby dziedziczne spowodowane patologiczną mutacją, ale ich pojawienie się wymaga określonego oddziaływania środowiskowego. W niektórych przypadkach taki „manifestujący” efekt środowiska jest bardzo oczywisty, a wraz z zanikiem wpływu czynnika środowiskowego objawy kliniczne stają się mniej wyraźne. Są to objawy niedoboru hemoglobiny HbS u jej heterozygotycznych nosicieli przy obniżonym ciśnieniu parcjalnym tlenu. W innych przypadkach (na przykład z dną moczanową) dla manifestacji patologicznego genu konieczny jest długotrwały niekorzystny wpływ środowiska (cechy żywieniowe).

Trzecia grupa to zdecydowana większość powszechnych chorób, zwłaszcza chorób wieku dojrzałego i podeszłego (nadciśnienie, wrzody żołądka, większość nowotworów złośliwych itp.). Głównym czynnikiem etiologicznym w ich występowaniu jest niekorzystny wpływ środowiska, jednak realizacja działania czynnika uzależniona jest od indywidualnej genetycznie uwarunkowanej predyspozycji organizmu, w związku z którą choroby te nazywane są wieloczynnikowymi, czyli chorobami o charakterze wieloczynnikowym. dziedziczna predyspozycja. Należy zauważyć, że różne choroby o dziedzicznej predyspozycji nie są takie same we względnej roli dziedziczności i środowiska. Wśród nich można było wyróżnić choroby o słabym, umiarkowanym i wysokim stopniu predyspozycji dziedzicznej.

Czwarta grupa chorób to stosunkowo nieliczne formy patologii, w których występowaniu czynnik środowiskowy odgrywa wyjątkową rolę. Zwykle jest to ekstremalny czynnik środowiskowy, w stosunku do którego organizm nie ma możliwości ochrony (urazy, szczególnie niebezpieczne infekcje). Czynniki genetyczne odgrywają w tym przypadku istotną rolę w przebiegu choroby i wpływają na jej wynik.

Diagnostyka chorób dziedzicznych opiera się na danych klinicznych, paraklinicznych i specjalnych badań genetycznych.

W ogólnym badaniu klinicznym dowolnego pacjenta diagnozę należy uzupełnić jednym z trzech wniosków:

jasna diagnoza choroby niedziedzicznej;

jasna diagnoza choroby dziedzicznej;

Istnieje podejrzenie, że choroba podstawowa lub współistniejąca jest dziedziczna.

Pierwsze dwa wnioski składają się na większość badania pacjentów. Trzeci wniosek z reguły wymaga zastosowania specjalnych dodatkowych metod badawczych, które określa genetyk.

Pełne badanie kliniczne, w tym badanie parakliniczne, zwykle wystarcza do zdiagnozowania dziedzicznego zaburzenia, takiego jak achondroplaea.

W przypadkach, gdy pacjent nie został zdiagnozowany i konieczne jest jego wyjaśnienie, zwłaszcza w przypadku podejrzenia dziedzicznej patologii, stosuje się następujące specjalne metody:

1. We wszystkich przypadkach podejrzenia choroby dziedzicznej podczas wstępnego badania klinicznego przeprowadza się szczegółowe badanie kliniczne i genealogiczne. Należy w tym miejscu podkreślić, że mówimy o szczegółowym badaniu członków rodziny. Badanie to kończy się genetyczną analizą jego wyników.

2. Badanie cytogenetyczne można przeprowadzić u rodziców, czasem u innych krewnych i płodu. Zestaw chromosomów jest badany, jeśli podejrzewa się chorobę chromosomową w celu wyjaśnienia diagnozy. Ważną rolą analizy cytogenetycznej jest diagnostyka prenatalna.

3. Metody biochemiczne są szeroko stosowane w przypadkach, gdy istnieje podejrzenie dziedzicznych chorób metabolicznych, tych postaci chorób dziedzicznych, w których dokładnie ustalono defekt pierwotnego produktu genu lub związek patogenetyczny w rozwoju choroby.

4. Metody immunogenetyczne stosuje się do badania pacjentów i ich bliskich w przypadku podejrzenia chorób niedoboru odporności, w przypadku podejrzenia niezgodności antygenowej między matką a płodem, w ustalaniu prawdziwego rodzicielstwa w przypadku medycznej porady genetycznej lub w celu ustalenia dziedzicznej predyspozycji do chorób.

5. Metody cytologiczne służą do diagnozowania wciąż niewielkiej grupy chorób dziedzicznych, choć ich możliwości są dość duże. Komórki od pacjentów można badać bezpośrednio lub po hodowli metodami cytochemicznymi, radioautograficznymi i innymi.

6. Metodę sprzężenia genów stosuje się w przypadkach, gdy w rodowodzie występuje przypadek choroby i konieczne jest ustalenie, czy pacjent odziedziczył zmutowany gen. Musi to być znane w przypadku skasowania obrazu choroby lub jej późnej manifestacji.

Leczenie objawowe stosuje się we wszystkich chorobach dziedzicznych, nawet tam, gdzie istnieją metody leczenia patogennego. W przypadku wielu form patologii leczenie objawowe jest jedynym.

Leczenie wielu chorób na zasadzie interwencji w patogenezie chorób jest zawsze skuteczniejsze niż leczenie objawowe. Należy jednak rozumieć, że żadna z obecnie istniejących metod nie eliminuje przyczyny choroby, ponieważ nie przywraca struktury uszkodzonych genów. Działanie każdego z nich trwa stosunkowo krótko, dlatego kuracja powinna być ciągła. Ponadto trzeba przyznać, że współczesna medycyna ma ograniczone możliwości: wiele chorób dziedzicznych wciąż nie jest podatnych na skuteczną ulgę.

Obecnie istnieją następujące główne obszary terapii chorób dziedzicznych.

1. Całkowite lub częściowe wyeliminowanie z pożywienia substratu lub prekursora substratu zablokowanej reakcji metabolicznej. Technikę tę stosuje się w przypadkach, gdy nadmierne nagromadzenie substratu ma toksyczny wpływ na organizm. Czasami (zwłaszcza gdy substrat nie jest niezbędny i można go w wystarczających ilościach zsyntetyzować okrężnymi drogami) taka dietoterapia daje bardzo dobry efekt. Typowym przykładem jest galaktozemia. Sytuacja jest nieco bardziej skomplikowana w przypadku fenyloketonurii. Fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym, dlatego nie można jej całkowicie wykluczyć z pożywienia, konieczne jest jednak indywidualne dobranie minimalnej wymaganej dawki fenyloalaniny dla pacjenta.

2. Uzupełnianie kofaktorów z zewnątrz w celu zwiększenia aktywności enzymu. Najczęściej jest to kwestia witamin. Ich dodatkowe podanie pacjentowi z dziedziczną patologią daje pozytywny efekt, gdy mutacja upośledza zdolność enzymu do łączenia się z aktywowaną formą witaminy w dziedzicznej beri-beri wrażliwej na witaminy.

3. Neutralizacja i eliminacja wydalania produktów toksycznych, które gromadzą się w przypadku zablokowania ich dalszego metabolizmu. Produkty te obejmują na przykład miedź w chorobie Wilsona-Konowałowa. Pacjentowi podaje się penicylaminę w celu zneutralizowania miedzi.

4. Sztuczne wprowadzenie do organizmu pacjenta produktu zablokowanej w nim reakcji. Na przykład przyjmowanie kwasu cytydylowego w przypadku kwasicy w jamie ustnej (choroba, w której cierpi synteza pirymidyn) eliminuje zjawisko anemii megaloblastycznej.

5. Oddziaływanie na „zepsute” cząsteczki. Metoda ta stosowana jest w leczeniu anemii sierpowatej i ma na celu zmniejszenie prawdopodobieństwa powstawania kryształów hemoglobiny 3. Kwas acetylosalicylowy zwiększa acetylację HbS, a tym samym zmniejsza jej hydrofobowość, co powoduje agregację tego białka.

6. Wprowadzenie brakującego hormonu lub enzymu. Początkowo metoda ta została opracowana i jest nadal z powodzeniem stosowana w leczeniu cukrzycy poprzez wprowadzenie insuliny do organizmu pacjenta. Później do podobnych celów zaczęto stosować inne hormony. Stosowanie enzymatycznej terapii zastępczej, mimo całej swojej atrakcyjności, napotyka jednak szereg trudności: 1) nie we wszystkich przypadkach istnieje sposób na dostarczenie enzymu do pożądanych komórek i jednocześnie zabezpieczenie go przed degradacją; 2) jeśli synteza własnego enzymu jest całkowicie stłumiona, egzogenny enzym jest inaktywowany przez układ odpornościowy pacjenta podczas długotrwałego podawania; 3) Uzyskanie i oczyszczenie wystarczającej ilości enzymów jest często wyzwaniem samym w sobie.

7. Blokowanie patologicznej aktywności enzymów za pomocą specyficznych inhibitorów lub kompetycyjnego hamowania przez analogi substratów tego enzymu. Ta metoda leczenia służy do nadmiernej aktywacji układów krzepnięcia krwi, fibrynolizy, a także do uwalniania enzymów lizosomalnych ze zniszczonych komórek.

Leczenie etiologiczne wszelkich chorób dziedzicznych jest najbardziej optymalne, ponieważ eliminuje podstawową przyczynę choroby i całkowicie ją leczy. Jednak eliminacja przyczyny choroby dziedzicznej oznacza tak poważne „manewrowanie” informacją genetyczną w żywym organizmie człowieka, jak „włączenie” normalnego genu (lub jego infuzji), „wyłączenie” zmutowanego genu, odwrotna mutacja patologicznego allelu. Te zadania są wystarczająco trudne nawet do manipulowania prokariotami. Ponadto, aby przeprowadzić leczenie etiologiczne jakiejkolwiek choroby dziedzicznej, konieczna jest zmiana struktury DNA nie w jednej komórce, ale we wszystkich funkcjonujących komórkach (i tylko funkcjonujących!). Przede wszystkim do tego trzeba wiedzieć, jaka zmiana w DNA nastąpiła podczas mutacji, tj. choroba dziedziczna musi być zapisana we wzorach chemicznych. Złożoność tego zadania jest oczywista, choć metody ich rozwiązania są już dostępne w chwili obecnej.

Profilaktyka patologii dziedzicznych w ogóle jest niewątpliwie najważniejszym działem współczesnej medycyny i organizacji opieki zdrowotnej. Nie chodzi tu tylko o zapobieganie z reguły poważnej chorobie konkretnego osobnika, ale także wszystkich jego kolejnych pokoleń. To właśnie z powodu tej osobliwości dziedzicznej patologii, która utrzymuje się z pokolenia na pokolenie, niejednokrotnie w przeszłości proponowano metody prewencyjne, oparte na podejściach eugenicznych, w niektórych przypadkach bardziej humanitarne, w innych mniej. Dopiero postęp genetyki medycznej zasadniczo zmienił podejście do zapobiegania patologii dziedzicznej; przeszła ścieżka od propozycji sterylizacji małżonków lub kategorycznych zaleceń abstynencji od rodzenia dzieci do diagnostyki prenatalnej, profilaktyki (leczenia zdrowych nosicieli patologicznych genów zapobiegających rozwojowi choroby) oraz indywidualnie adaptacyjnego środowiska dla nosicieli patologicznych geny.

Możliwość leczenia chorób dziedzicznych do niedawna wywoływała sceptyczne uśmiechy – tak silna stała się idea śmiertelności dziedzicznej patologii, całkowitej bezradności lekarza wobec dziedzicznej wady. Jeśli jednak ta opinia mogła być w pewnym stopniu uzasadniona do połowy lat pięćdziesiątych, to teraz, po stworzeniu szeregu specyficznych i w wielu przypadkach wysoce skutecznych metod leczenia chorób dziedzicznych, takie nieporozumienie wiąże się albo z brakiem wiedzy lub, jak słusznie zauważyli K.S. Ladodo i SM Barashneva (1978), z trudnością wczesnej diagnozy tych patologii. Są wykrywane na etapie nieodwracalnych zaburzeń klinicznych, gdy terapia lekowa nie jest wystarczająco skuteczna. Tymczasem nowoczesne metody diagnozowania wszystkich rodzajów anomalii dziedzicznych (choroby chromosomalne, zespoły monogenowe i choroby wieloczynnikowe) pozwalają na określenie choroby na najwcześniejszym etapie. Wskaźnik powodzenia wczesnego leczenia jest czasami zdumiewający. Choć dziś walka z patologią dziedziczną zajmuje się wyspecjalizowanymi placówkami naukowymi, wydaje się, że nie odbiega czas, kiedy pacjenci po ustaleniu diagnozy i rozpoczęciu leczenia patogenetycznego będą pod opieką lekarzy w zwykłych klinikach i przychodniach. Wymaga to od praktycznego lekarza znajomości głównych metod leczenia patologii dziedzicznej, zarówno istniejących, jak i opracowywanych.

Wśród różnych dziedzicznych chorób człowieka szczególne miejsce zajmują dziedziczne choroby metaboliczne, ponieważ defekt genetyczny objawia się albo w okresie noworodkowym (galaktozemia, mukowiscydoza), albo we wczesnym dzieciństwie (fenyloketonuria, galaktozemia). Choroby te zajmują jedno z pierwszych miejsc wśród przyczyn śmiertelności niemowląt [Veltishchev Yu.E., 1972]. Wyjątkowa uwaga, jaką obecnie poświęca się leczeniu tych chorób, jest wysoce uzasadniona. W ostatnich latach około 300 z ponad 1500 dziedzicznych anomalii metabolicznych zostało zidentyfikowanych ze specyficznym defektem genetycznym, który powoduje funkcjonalny niedobór enzymu. Chociaż pojawiający się proces patologiczny opiera się na mutacji jednego lub drugiego genu biorącego udział w tworzeniu układów enzymatycznych, mechanizmy patogenetyczne tego procesu mogą mieć zupełnie inną ekspresję. Po pierwsze, zmiana lub brak aktywności „zmutowanego” enzymu może doprowadzić do zablokowania pewnego ogniwa w procesie metabolicznym, przez co w organizmie będą gromadzić się metabolity lub wyjściowy substrat o działaniu toksycznym. Zmieniona reakcja biochemiczna może ogólnie przebiegać „niewłaściwą” ścieżką, powodując pojawienie się w ciele „obcych” związków, które wcale nie są dla niego charakterystyczne. Po drugie, z tych samych powodów może dojść do niedostatecznego tworzenia się niektórych produktów w organizmie, co może mieć katastrofalne skutki.

W związku z tym terapia patogenetyczna dziedzicznych chorób metabolicznych opiera się na zasadniczo odmiennych podejściach, uwzględniających indywidualne ogniwa patogenezy.

TERAPIA SUBSTYTUCYJNE

Znaczenie terapii zastępczej dla dziedzicznych błędów metabolizmu jest proste: wprowadzenie do organizmu brakujących lub niewystarczających substratów biochemicznych.

Klasycznym przykładem terapii zastępczej jest leczenie cukrzycy. Stosowanie insuliny umożliwiło radykalne zmniejszenie nie tylko śmiertelności z powodu tej choroby, ale także niepełnosprawności pacjentów. Terapia zastępcza jest również z powodzeniem stosowana w innych chorobach endokrynologicznych – preparaty jodowe i tarczycowe do dziedzicznych wad syntezy hormonów tarczycy [Zhukovsky M. A., 1971], glikokortykoidy do nieprawidłowego metabolizmu steroidów, dobrze znane klinicystom jako zespół adrenogenitalny [Tabolin V. A., 1973] . Jeden z przejawów dziedzicznych stanów niedoboru odporności - dysgammaglobulinemia - jest leczony dość skutecznie przez wprowadzenie gamma-globuliny i poliglobuliny. Leczenie hemofilii A opiera się na tej samej zasadzie poprzez transfuzję krwi dawcy i wprowadzenie globuliny przeciwhemofilowej.

Leczenie choroby Parkinsona L-3-4-dihydroksyfenyloalaniną (L-DOPA) okazało się wysoce skuteczne; aminokwas ten służy jako prekursor mediatora dopaminy w organizmie. Wprowadzenie L-DOPA lub jej pochodnych u pacjentów prowadzi do gwałtownego wzrostu stężenia dopaminy w synapsach ośrodkowego układu nerwowego, co znacznie łagodzi objawy choroby, zwłaszcza zmniejsza sztywność mięśni.

Stosunkowo prostą terapię zastępczą prowadzi się w przypadku niektórych dziedzicznych chorób metabolicznych, których patogeneza związana jest z akumulacją produktów przemiany materii. Jest to transfuzja zawiesiny leukocytów lub osocza krwi zdrowych dawców, pod warunkiem, że „normalne” leukocyty lub osocze zawierają enzymy, które biotransformują nagromadzone produkty. Takie leczenie daje pozytywny efekt w mukopolisacharydozach, chorobie Fabry'ego, miopatiach [Davidenkova E.F., Lieberman P.S., 1975]. Terapię zastępczą dziedzicznych chorób metabolicznych utrudnia jednak fakt, że wiele anomalii enzymatycznych zlokalizowanych jest w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, wątroby itp. Dostarczenie niektórych substratów enzymatycznych do tych narządów jest utrudnione, ponieważ są one wprowadzane do organizm, rozwijają się odpowiednie reakcje immunopatologiczne. W rezultacie następuje inaktywacja lub całkowite zniszczenie enzymu. Obecnie opracowywane są metody zapobiegania temu zjawisku.

TERAPIA WITAMINOWA

Terapia witaminowa, czyli leczenie pewnych dziedzicznych chorób metabolicznych poprzez podawanie witamin, bardzo przypomina terapię zastępczą. Natomiast podczas terapii substytucyjnej do organizmu wprowadzane są fizjologiczne, „normalne” dawki substratów biochemicznych, a przy terapii witaminowej (lub, jak to się nazywa, terapii „megawitaminą”) dawki dziesiątki, a nawet setki razy większe. [Barashnev Yu.I. i in., 1979]. Teoretyczne podstawy tej metody leczenia wrodzonych zaburzeń metabolizmu i funkcji witamin są następujące. Większość witamin na drodze do powstania form aktywnych, czyli koenzymów, musi przejść przez etapy wchłaniania, transportu i kumulacji w narządach docelowych. Każdy z tych etapów wymaga udziału wielu specyficznych enzymów i mechanizmów. Zmiana lub wypaczenie informacji genetycznej, która determinuje syntezę i aktywność tych enzymów lub ich mechanizmów, może zakłócić konwersję witaminy do postaci aktywnej, a tym samym uniemożliwić jej spełnianie swojej funkcji w organizmie [Spirichev V. B., 1975]. Przyczyny dysfunkcji witamin niebędących koenzymami są podobne. W ich defektach z reguły pośredniczy interakcja z pewnym enzymem, a jeśli zaburzona zostanie jego synteza lub aktywność, funkcja witaminy będzie niemożliwa. Istnieją inne warianty dziedzicznych zaburzeń funkcji witamin, ale łączy je fakt, że objawy odpowiednich chorób rozwijają się wraz z pełnym odżywianiem dziecka (w przeciwieństwie do beri-beri). Lecznicze dawki witamin są nieskuteczne, ale czasami (z naruszeniem transportu witaminy, tworzenia koenzymu) pozajelitowe podawanie wyjątkowo wysokich dawek witaminy lub gotowego koenzymu, zwiększając w pewnym stopniu śladową aktywność zaburzone układy enzymatyczne, prowadzą do sukcesu terapeutycznego [Annenkov G.A., 1975; Spirichev B.V. 1975].

Na przykład choroba „mocz o zapachu syropu klonowego” jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, występuje z częstotliwością 1:60 000. W tej chorobie kwas izowalerianowy i inne produkty przemiany materii ketokwasów są wydalane z organizmu w duże ilości, co nadaje moczowi specyficzny zapach. Objawy obejmują sztywność mięśni, zespół konwulsyjny, opistotonus. Jedna postać choroby jest z powodzeniem leczona nadmiernymi dawkami witaminy B1 od pierwszych dni życia dziecka. Inne zaburzenia metaboliczne zależne od tiaminy obejmują podostrą martwiczą encefalomielopatię i niedokrwistość megaloblastyczną.

W ZSRR najczęstsze są stany zależne od witaminy B6 [Tabolin V.A., 1973], do których należą ksanthurenuria, homocystynuria itp. W tych chorobach, związane z defektami genetycznymi enzymów zależnych od pirydoksalu, kinureninazy i syntazy cystationinowej, głębokie zmiany w inteligencji rozwój, zaburzenia neurologiczne, zespół konwulsyjny, dermatozy, objawy alergiczne itp. Wyniki wczesnego leczenia tych chorób wysokimi dawkami witaminy B6 są bardzo zachęcające [Barashnev Yu.I. i wsp., 1979]. Znane zaburzenia metaboliczne zależne od witamin są następujące [według Yu.I. Barashnev i wsp., 1979].

CHIRURGIA

Metody chirurgiczne znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu wad dziedzicznych, przede wszystkim w korekcji takich wad rozwojowych jak rozszczep wargi i podniebienia, polidaktylia, syndaktylia, wrodzone zwężenie odźwiernika, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego. Dzięki sukcesom operacji w ostatnich dziesięcioleciach możliwe stało się skuteczne korygowanie wad wrodzonych serca i wielkich naczyń oraz przeszczepianie nerek w przypadku ich dziedzicznej zmiany torbielowatej. Pewne pozytywne wyniki uzyskuje się po leczeniu chirurgicznym dziedzicznej sferocytozy (usunięcie śledziony), dziedzicznej nadczynności przytarczyc (usunięcie gruczolaków przytarczyc), ferminizacji jąder (usunięcie gonad), dziedzicznej otosklerozy, choroby Parkinsona i innych wad genetycznych.

Specyficzną, a nawet patogenetyczną metodę można uznać za metodę chirurgiczną w leczeniu stanów niedoboru odporności. Przeszczep embrionalnej (w celu zapobiegania odrzuceniu) grasicy (grasicy) z dziedziczną immunopatologią przywraca w pewnym stopniu immunoreaktywność i znacznie poprawia stan pacjentów. W niektórych chorobach dziedzicznych, którym towarzyszą zaburzenia immunogenezy, wykonuje się przeszczep szpiku kostnego (zespół Wiskotta-Aldricha) lub usunięcie grasicy (zaburzenia autoimmunologiczne).

Tak więc chirurgiczna metoda leczenia dziedzicznych anomalii i wad rozwojowych zachowuje swoje znaczenie jako metoda specyficzna.

TERAPIA DIETY

Terapia dietetyczna (żywienie lecznicze) w wielu dziedzicznych chorobach metabolicznych jest jedyną patogenetyczną i bardzo skuteczną metodą leczenia, aw niektórych przypadkach metodą zapobiegania. Ta ostatnia okoliczność jest tym bardziej istotna, że ​​u dorosłych rozwija się tylko kilka dziedzicznych zaburzeń metabolicznych (np. niedobór laktazy jelitowej). Zwykle choroba objawia się albo w pierwszych godzinach (mukowiscydoza, galaktozemia, zespół Criglera-Najjara), albo w pierwszych tygodniach (fenyloketonuria, agammaglobulinemia itp.) życia dziecka, prowadząc mniej lub bardziej szybko do smutnych konsekwencji. do śmierci.

Niezwykle kusząca pozostaje prostota głównego środka terapeutycznego – wyeliminowania z diety pewnego czynnika. Jednak chociaż dietoterapia nie jest samodzielną i tak skuteczną metodą leczenia jakichkolwiek innych chorób [Annenkov G. A., 1975], wymaga ścisłego przestrzegania szeregu warunków i jasnego zrozumienia złożoności uzyskania pożądanego rezultatu. Warunki te, według Yu. E. Veltishcheva (1972), są następujące: „Dokładna wczesna diagnoza anomalii metabolicznych, z wyłączeniem błędów związanych z występowaniem zespołów podobnych fenotypowo; dostosowanie diety do wymagań rozwijającego się organizmu, uważne monitorowanie kliniczne i biochemiczne dietoterapii.

Rozważ to na przykładzie jednego z najczęstszych wrodzonych zaburzeń metabolicznych - fenyloketonurii (PKU). Ta autosomalna recesywna choroba dziedziczna występuje ze średnią częstotliwością 1:7000. W PKU mutacja genu prowadzi do niedoboru 4-hydroksylazy fenyloalaniny, dlatego fenyloalanina po dostaniu się do organizmu nie zamienia się w tyrozynę, ale w nieprawidłowe produkty przemiany materii – kwas fenylopirogronowy, fenyloetyloaminę itp. Te pochodne fenyloalaniny, oddziałując z błonami komórek ośrodkowego układu nerwowego, zapobiegają wnikaniu do nich tryptofanu, bez którego synteza wielu białek jest niemożliwa. W rezultacie dość szybko rozwijają się nieodwracalne zaburzenia psychiczne i neurologiczne. Choroba rozwija się wraz z początkiem karmienia, kiedy fenyloalanina zaczyna wnikać do organizmu. Leczenie polega na całkowitym usunięciu fenyloalaniny z diety, czyli żywieniu dziecka specjalnymi hydrolizatami białkowymi. Jednak fenyloalanina jest klasyfikowana jako niezbędna, tj. niesyntetyzowane w organizmie człowieka aminokwasy i muszą być dostarczane organizmowi w ilościach niezbędnych do w miarę prawidłowego rozwoju fizycznego dziecka. Tak więc zapobieganie z jednej strony psychicznej, a z drugiej strony fizycznej niższości jest jedną z głównych trudności w leczeniu fenyloketonurii, a także innym dziedzicznym „błędom” metabolizmu. Przestrzeganie zasady diety homeostatycznej w PKU jest dość trudnym zadaniem. Zawartość fenyloalaniny w żywności nie powinna przekraczać 21% normy fizjologicznej związanej z wiekiem, co zapobiega zarówno patologicznym objawom choroby, jak i upośledzeniu rozwoju fizycznego [Barashneva S.M., Rybakova E.P., 1977]. Nowoczesne diety dla pacjentów z PKU umożliwiają dawkowanie spożycia fenyloalaniny do organizmu dokładnie zgodnie z jej stężeniem we krwi na podstawie analizy biochemicznej. Wczesna diagnoza i natychmiastowe przepisanie dietoterapii (w pierwszych 2-3 miesiącach życia) zapewniają prawidłowy rozwój dziecka. Sukces leczenia rozpoczętego później jest znacznie skromniejszy: w okresie od 3 miesięcy do roku – 26%, od roku do 3 lat – 15% zadowalających wyników [Ladodo K.S., Barashneva S.M., 1978]. Dlatego terminowość rozpoczęcia terapii dietetycznej jest kluczem do jej skuteczności w zapobieganiu manifestacji i leczeniu tej patologii. Lekarz jest zobowiązany podejrzewać wrodzone zaburzenie metaboliczne i przeprowadzić badanie biochemiczne, jeśli dziecko ma słaby przyrost masy ciała, wymioty, obserwuje się patologiczne "objawy" z układu nerwowego, pogarsza się wywiad rodzinny (wczesna śmierć, upośledzenie umysłowe) [Vulovich D. i wsp., 1975].

Dla wielu chorób dziedzicznych opracowano korekcję zaburzeń metabolicznych poprzez odpowiednią swoistą terapię (tab. 8). Odkrycie biochemicznych podstaw coraz to nowych bloków metabolicznych wymaga jednak zarówno odpowiednich metod terapii dietetycznej, jak i optymalizacji dotychczasowych racji pokarmowych. Dużą pracę w tym kierunku wykonuje Instytut Pediatrii i Chirurgii Dziecięcej M3 RSFSR wraz z Instytutem Żywienia Akademii Nauk Medycznych ZSRR.

Tabela 8. Wyniki dietoterapii w niektórych dziedzicznych chorobach metabolicznych [wg G. A. Annenkov, 1975)
Choroba	Wadliwy enzym	Dieta	Skuteczność leczenia
Fenyloketonuria	4-hydroksylaza fenyloalaniny (kompleks trzech enzymów i dwóch kofaktorów)	Ograniczenie fenyloalaniny	Dobrze, jeśli leczenie rozpoczęło się w ciągu pierwszych 2 miesięcy życia
Choroba syropu klonowego	Dekarboksylazy z łańcuchem bocznym ketokwasów	Ograniczenie leucyny, izoleucyny, waliny	Zadowalająca, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie noworodkowym
Homocystynuria	syntaza cystationinowa	Ograniczenie metioniny, dodanie cystyny, pirydoksyny	Doskonałe wyniki, jeśli leczenie zostanie rozpoczęte przed klinicznymi objawami choroby
histydynemia	Deaminaza histydynowa	Ograniczenie histydyny	Nadal niejasne
Tyrozynemia	n-hydroksyfenylopirogronian - oksydaza	Ograniczenie tyrozyny i fenyloalaniny	Podobnie
cystynoza	Prawdopodobnie lizosomalna reduktaza cystynowa lub białka transportujące błonę, które usuwają cystynę z lizosomów	Ograniczenie metioniny i cystyny ​​(jeden z rodzajów terapii)	Podobnie
Glicynemię (niektóre formy)	Łańcuchy enzymatyczne do konwersji propionianu w bursztynian; hydroksymetylotransferaza serynowa	Ograniczenie białka (szczególnie bogate w glicynę i serynę)	Dobrze
Zaburzenia cyklu mocznikowego (niektóre formy)	transferaza karbamoilowa ornityny, syntaza fosforanu karbamoilu, syntetaza argininobursztynianowa	Ograniczenie białka	Częściowy
Galaktozemia	Transferaza urydylo-galaktozo-1-fosforanowa	bez galaktozy	Dobrze, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie noworodkowym
nietolerancja fruktozy	Fosfofruktokinaza	bez fruktozy	Dobrze, jeśli leczenie rozpoczęło się we wczesnym dzieciństwie
Zła absorpcja di- i monosacharydów	Sacharaza jelitowa, laktaza; defekt białek transportowych w komórkach ściany jelita	Wykluczenie odpowiednich di- i monosacharydów	Dobrze
Kwasica metylomalonowa i glicynemia ketonowa	Izomeraza kwasu 1-metylomalonowego	Ograniczenie leucyny, izoleucyny, waliny, metioniny, treoniny	Dobrze
Glikogeneza Corey typu I	Glukozo-6-fosfataza	Ograniczenie węglowodanów	Częściowy
Glikogeneza Corey typu V	Fosforylaza mięśniowa	Dodatkowe podawanie glukozy lub fruktozy	Pozytywny efekt
Hiperlipidemia, hipercholesterolemia	-	Niska zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych, wzrost nienasyconych	Trochę pozytywnego efektu, ale doświadczenie to za mało
Choroba Refsum (ksantomatoza mózgowo-ścięgna)	-	Dieta bez roślin	odnoszący sukcesy

Rozważane metody leczenia chorób dziedzicznych ze względu na ustaloną etiologię lub powiązania patogenetyczne można uznać za specyficzne. Jednak w przypadku bezwzględnej większości rodzajów patologii dziedzicznej nie mamy jeszcze metod specyficznej terapii. Dotyczy to na przykład zespołów chromosomowych, choć ich czynniki etiologiczne są dobrze znane, czy chorób o dziedzicznej predyspozycji, takich jak miażdżyca i nadciśnienie, chociaż poszczególne mechanizmy rozwoju tych chorób są mniej lub bardziej zbadane. Leczenie obu nie jest specyficzne, ale objawowe. Powiedzmy, że głównym celem terapii zaburzeń chromosomowych jest korekta takich objawów fenotypowych, jak upośledzenie umysłowe, powolny wzrost, niewystarczająca feminizacja lub maskulinizacja, niedorozwój gonad i specyficzny wygląd. W tym celu stosuje się hormony anaboliczne, androgeny i estrogeny, hormony przysadki i tarczycy w połączeniu z innymi metodami ekspozycji na leki. Jednak skuteczność leczenia pozostawia niestety wiele do życzenia.

Pomimo braku wiarygodnych wyobrażeń na temat czynników etiologicznych chorób wieloczynnikowych, ich leczenie przy pomocy nowoczesnych leków daje dobre rezultaty. Bez wyeliminowania przyczyn choroby lekarz zmuszony jest do ciągłego prowadzenia terapii podtrzymującej, co jest poważną wadą. Jednak ciężka praca setek laboratoriów badających patologię dziedziczną i metody jej zwalczania z pewnością przyniesie ważne rezultaty. Śmiertelność chorób dziedzicznych istnieje tylko tak długo, jak długo nie bada się ich przyczyn i patogenezy.

SKUTECZNOŚĆ LECZENIA CHORÓB WIELOCZYNNIKOWYCH
W ZALEŻNOŚCI OD STOPNIA OBCIĄŻEŃ DZIEDZICZNYCH U PACJENTÓW

Głównym zadaniem genetyki klinicznej jest obecnie badanie wpływu czynników genetycznych nie tylko na polimorfizm objawów klinicznych, ale także na skuteczność leczenia powszechnych chorób wieloczynnikowych. Zauważono powyżej, że etiologia tej grupy chorób łączy zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, których cechy interakcji zapewniają realizację dziedzicznej predyspozycji lub zapobiegają jej manifestacji. Jeszcze raz krótko przypomnijmy, że choroby wieloczynnikowe charakteryzują się wspólnymi cechami:

1. wysoka częstotliwość w populacji;
2. szeroki polimorfizm kliniczny (od ukrytych objawów subklinicznych do wyraźnych objawów);
3. znaczne różnice wieku i płci w częstości występowania poszczególnych form;
4. podobieństwo objawów klinicznych u pacjenta i jego najbliższej rodziny;
5. zależność ryzyka choroby u zdrowych krewnych od ogólnej zapadalności na chorobę, liczby chorych krewnych w rodzinie, od ciężkości choroby u chorego krewnego itp.

Powyższe nie wpływa jednak na cechy leczenia patologii wieloczynnikowej, w zależności od czynników dziedzicznej budowy ciała ludzkiego. Tymczasem polimorfizmowi klinicznemu i genetycznemu choroby powinna towarzyszyć duża różnica w skuteczności leczenia, co obserwuje się w praktyce. Innymi słowy, można wysunąć stanowisko dotyczące związku między efektem leczenia danej choroby a stopniem zaostrzenia u konkretnego pacjenta przez odpowiednią predyspozycję dziedziczną. Uszczegóławiając ten przepis, najpierw sformułowaliśmy [Lil'in E. T., Ostrovskaya A. A., 1988], którego na jego podstawie można się spodziewać:

1. znaczna zmienność wyników leczenia;
2. wyraźne różnice w skuteczności różnych metod terapeutycznych w zależności od wieku i płci pacjentów;
3. podobieństwo efektu terapeutycznego tych samych leków u pacjenta i jego krewnych;
4. opóźniony efekt terapeutyczny (przy tym samym nasileniu choroby) u pacjentów z większym stopniem obciążenia dziedzicznego.

Wszystkie te przepisy można zbadać i udowodnić na przykładach różnych chorób wieloczynnikowych. Ponieważ jednak wszystkie one logicznie wynikają z głównej prawdopodobnej zależności – z jednej strony ciężkości procesu i skuteczności jego leczenia ze stopniem obciążenia dziedzicznego, z drugiej, to właśnie ten związek wymaga ściśle zweryfikowany dowód na odpowiednim modelu. Ten model choroby musi z kolei spełniać następujące warunki:

1. wyraźna inscenizacja w obrazie klinicznym;
2. stosunkowo prosta diagnoza;
3. leczenie odbywa się głównie według jednego schematu;
4. łatwość rejestracji efektu terapeutycznego.

Modelem, który w wystarczającym stopniu spełnia założone warunki, jest przewlekły alkoholizm, którego wieloczynnikowy charakter etiologii nie jest obecnie kwestionowany. Jednocześnie obecność zespołu kaca i objadania się niezawodnie wskazuje na przejście procesu do II (głównego) stadium choroby, zmniejszenie tolerancji - do przejścia do III etapu. Ocena efektu terapeutycznego przez czas trwania remisji po terapii jest również stosunkowo prosta. Wreszcie w większości szpitali stosowany jest ujednolicony schemat leczenia przewlekłego alkoholizmu przyjęty w naszym kraju (terapia awersyjna naprzemiennymi kursami). Dlatego do dalszej analizy zbadaliśmy związek między stopniem dziedzicznego obciążenia przewlekłego alkoholizmu, nasileniem jego przebiegu i skutecznością leczenia w grupach osób w tym samym wieku zachorowania.

W zależności od stopnia nasilenia dziedzicznego nasilenia wszystkich pacjentów (1111 mężczyzn w wieku od 18 do 50 lat) podzielono na 6 grup: 1. – osoby bez rodziny, cierpiące na przewlekły alkoholizm lub inne choroby psychiczne (105 osób); 2 - osoby, które mają krewnych I i II stopnia pokrewieństwa, cierpiących na choroby psychiczne (55 osób); 3 - osoby, które mają krewnych drugiego stopnia pokrewieństwa z alkoholizmem (dziadkowie, babcie, ciotki, wujkowie, kuzyni) (57 osób); 4 - osoby, które mają ojca cierpiącego na przewlekły alkoholizm (817 osób); 5 - osoby, które mają matkę cierpiącą na przewlekły alkoholizm (46 osób); 6. - osoby z obojgiem chorych rodziców (31 osób). Ciężkość przebiegu procesu scharakteryzowano wiekiem pacjenta w momencie przejścia z jednej fazy do drugiej, a także długością odstępów czasowych między poszczególnymi fazami procesu. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie maksymalnej remisji w trakcie procesu.

Tabela 9. Średni wiek (lata) wystąpienia klinicznych objawów przewlekłego alkoholizmu w grupach pacjentów z różnym stopniem obciążenia dziedzicznego
Objaw	Grupa
	1st	2.	3rd	4.	5th	6.
Pierwsza alkoholizacja	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Początek okazjonalnego picia	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Początek systematycznego picia	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Zespół kaca	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Rejestracja i rozpoczęcie leczenia	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Rozwój psychozy alkoholowej	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Analiza danych tabelarycznych. 9 pokazuje, że średni wiek pierwszej alkoholizacji istotnie różni się w grupach o różnym stopniu nasilenia dziedzicznego. Im wyższy stopień pogorszenia, tym wcześniej zaczyna się alkoholizacja. Naturalne jest założenie, że średni wiek w momencie wystąpienia wszystkich innych objawów również będzie inny. Potwierdzają to przedstawione poniżej wyniki. Jednak różnica np. między pacjentami z dwóch skrajnych grup pod względem średniego wieku pierwszej alkoholizacji i rozpoczęcia picia okazjonalnego wynosi 2,5 roku, podczas gdy różnica między nimi pod względem średniego wieku zachorowania systematyczne picie wynosi 7 lat, średni wiek zachorowania na zespół kaca wynosi 10 lat, a mediana początku psychozy 13 lat. Odstępy między początkiem picia okazjonalnego a przejściem do picia systematycznego, czas trwania systematycznego picia przed wystąpieniem zespołu kaca i psychozy alkoholowej są tym krótsze, im wyższy jest stopień obciążenia dziedzicznego. Dlatego powstawanie i dynamika tych objawów są pod kontrolą genetyczną. Nie można tego powiedzieć o średnim czasie trwania odstępu od pierwszej alkoholizacji do wystąpienia epizodycznego spożycia alkoholu (we wszystkich grupach jest to 3,5 roku) i średnim czasie trwania odstępu od powstania zespołu kaca do rejestracji pacjenta ( we wszystkich grupach jest to 4 lata), które oczywiście zależą wyłącznie od czynników środowiskowych.

Wracając do wyników badania związku między skutecznością leczenia przewlekłego alkoholizmu a stopniem dziedzicznego pogorszenia pacjentów, zauważamy, że u pacjentów występowała znacząca tendencja do skrócenia czasu trwania remisji w większym stopniu zaostrzenia. Różnica w obu skrajnych grupach (bez obciążenia dziedzicznego iz obciążeniem maksymalnym) wynosi 7 miesięcy (odpowiednio 23 i 16 miesięcy). W konsekwencji skuteczność prowadzonych działań terapeutycznych wiąże się również nie tylko z czynnikami społecznymi, ale także biologicznymi, które determinują proces patologiczny.

Tabela 10. Bezpośrednia analiza chorób dziedzicznych z wykorzystaniem sond genowych w celu wykrycia defektu wewnątrzgenetycznego
Choroba	Próbować
Niedobór α 1 -antytrypsyny	Syntetyczny oligonukleotyd α 1 -antytrypsyna
Hiperplazja nadnerczy	Steroid-21-hydroksylaza
Neuropatia amyloidowa (autosomalna dominująca)	prealbumina
Niedobór antytrombiny III	Antytrombina III
Niedobór somatomammotropiny kosmówkowej	Somatomamotropina kosmówkowa
Przewlekła ziarniniakowatość (CG)	„Kandydat” na geny CG
dziedziczna eliptocytoza	Białko 4,1
Niedobór hormonu wzrostu	Hormon wzrostu
Hemochromatoza idiopatyczna	HLA-DR-beta
Hemofilia A	Czynnik VIII
Hemofilia B	Czynnik IX
choroba łańcuchów ciężkich	Ciężkie łańcuchy immunoglobulin
Dziedziczna trwałość hemoglobiny płodowej	γ-globulina
Hipercholesterolemia
Ciężki niedobór immunoglobulin cezu	Ciężkie łańcuchy immunoglobulin
białaczka T-komórkowa	Receptory komórek T, łańcuchy alfa, beta i gamma
Chłoniaki	Ciężkie łańcuchy immunoglobulin
	Kolagen pro-α 2 (I), kolagen pro-α 1 (I)
Fenyloketonuria	Hydroksylaza fenyloalaniny
porfiria	Dekarboksylaza uroporfirynogenu
Choroba Sandhoffa, postać niemowlęca	aminidaza β-heksozy
Ciężki złożony niedobór odporności	deaminidaza adenozyny
Talasemia alfa	β-globulina, ε-globina
talasemia beta	β-globina
Tyrozynemia II	Aminotransferaza tyrozynowa

Tabela 11. Analiza delecji chromosomów i aneuploidii w chorobach na podstawie klonowania genów i próbek DNA
Choroba	Próbować
Aniridia	Katalaza
Zespół Beckwitha-Wiedemanna	Insulina, insulinopodobny czynnik wzrostu
zespół kociego oka	segment DNA chromosomu 22
Chorioderma	DXY I
	Segmenty DNA chromosomu X
Zespół Klinefeltera	Segmenty DNA chromosomu X
Choroba Norrie	DXS7 (1.28)
Zespół Pradera-Williego	Segmenty DNA chromosomu 15
Siatkówczak	Segmenty DNA chromosomu 13
Guz Wilmsa (aniridia)	β-podjednostka hormonu folikulotropowego
Yp-usunięcie	Segmenty DNA chromosomu Y
Usunięcie 5p-	Segmenty DNA chromosomu 5
Zespół 5q-	C-fms Czynnik stymulujący granulocyty – makrofagi
Zespół 20q-	c-src
Zespół 18p-	Sekwencja alfa chromosomu 18

Tabela 12. Pośrednia analiza chorób dziedzicznych z wykorzystaniem ściśle powiązanych polimorficznych fragmentów DNA
Choroba	Próbować
niedobór α 1 -antytrypsyny, rozedma	α1-antytrypsyna
Zespół Ehlersa-Danlosa typu IV	α 3 (I) kolagen
Hemofilia A	Czynnik VIII
Hemofilia B	Czynnik IX
Zespół Lescha-Nihena	fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa
Hiperlipidemia	Apo-lipoproteina C2
zespół Marfana	α 2 (I) kolagen
Niedobór karbamoilotransferazy ornityny	Transkarbamylaza ornityny
Osteogenesis imperfecta typu I	Kolagen α 1 (I), kolagen α 2 (I)
Fenyloketonuria	Hydroksylaza fenyloalaniny

Tabela 13. Pośrednia analiza chorób dziedzicznych z wykorzystaniem połączonych segmentów DNA do badania współdziedziczonych polimorfizmów DNA
Choroba	Próbować
Wielotorbielowatość nerek dorosłych	region HVR 3 do α-globiny
Agammaglobulinemia	str. 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) segmenty DNA chromosomu X
Dziedziczne zapalenie nerek Alporta	DXS 17
Anhydrotyczna dysplazja ektodermalna	rTAK8
Choroba Charcota-Marie-Tootha dominująca sprzężona z chromosomem X	DXYS1
Chorioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Przewlekła ziarniniakowatość	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
mukowiscydoza	Kolagen Pro-α2 (I), 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Dystrofie mięśniowe Duchenne'a i Beckera	PERT 87 (DXS1, 164), różne
Wrodzona dyskeratoza	DXS 52, czynnik VIII, DXS15
Dystrofia mięśniowa Emery-Dreyfusa	DXS 15 czynnik VIII
Zespół upośledzenia umysłowego łamliwego chromosomu X	Czynnik IX, St14 (DXS 52)
Hemofilia A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
pląsawica Huntingtona	CD8 (D4S10)
Niedobór 21-hydroksylazy	HLA klasy I i II
Hipercholesterolemia	receptor lipoprotein o niskiej gęstości
Hipohydrotyczna dysplazja ektodermalna	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Dominująca hipofosfatemia	DXS41, DXS43
Zespół Huntera	DX13 (DXS 15), różne
Rybia łuska sprzężona z chromosomem X	DXS 143
Choroba Kennedy'ego	DXYS 1
Dystrofia miotoniczna	Segmenty DNA chromosomu 19 D19 S19; apolipoproteina C2
Neurofibromatoza	minisatelita
Neuropatia sprzężona z chromosomem X	DXYS1, DXS14 (p58-1)
barwnikowe zapalenie siatkówki	DXS7 (L 1.28)
Paraplegia spastyczna	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Ataksja rdzeniowo-mózgowa	Segmenty DNA chromosomu 6
choroba Wilsona	D13S4, D13S10

Uzyskane wyniki pozwalają więc stwierdzić, że istnieje rzeczywisty związek między nasileniem przebiegu a skutecznością leczenia przewlekłego alkoholizmu ze stopniem dziedzicznego pogorszenia. W konsekwencji analiza zaostrzenia dziedzicznego i jego wstępna ocena według schematu podanego w rozdziale 2 powinna pomóc lekarzowi rodzinnemu w wyborze optymalnej taktyki leczenia i przewidywaniu przebiegu różnych chorób wieloczynnikowych w miarę gromadzenia odpowiednich danych.

ZABIEGI ROZWOJOWE

Rozważ możliwości metod leczenia, które nie opuściły jeszcze ścian laboratoriów i są na takim czy innym etapie weryfikacji eksperymentalnej.

Analizując powyższe zasady terapii substytucyjnej, wspomnieliśmy, że rozpowszechnienie tej metody zwalczania patologii dziedzicznej jest ograniczone ze względu na niemożność celowego dostarczania niezbędnego substratu biochemicznego do narządów, tkanek lub komórek docelowych. Jak każde obce białko, wprowadzone enzymy „lekowe” wywołują reakcję immunologiczną prowadzącą w szczególności do inaktywacji enzymu. W związku z tym próbowali wprowadzić enzymy pod ochroną niektórych sztucznych syntetycznych formacji (mikrokapsułek), które nie odniosły większego sukcesu. Tymczasem ochrona cząsteczki białka przed środowiskiem za pomocą sztucznej lub naturalnej membrany pozostaje na porządku dziennym. W tym celu w ostatnich latach badano liposomy – sztucznie wytworzone cząstki lipidowe składające się ze szkieletu (matrycy) i lipidowej (tj. niepowodującej reakcji immunologicznych) otoczki błonowej. Matryca może być wypełniona dowolnym związkiem biopolimerowym, na przykład enzymem, który będzie dobrze chroniony przed kontaktem z immunokompetentnymi komórkami organizmu przez zewnętrzną błonę. Liposomy po wprowadzeniu do organizmu wnikają do komórek, gdzie pod wpływem endogennych lipaz powłoka liposomów ulega zniszczeniu, a zawarty w nich enzym, który jest strukturalnie i funkcjonalnie nienaruszony, wchodzi w odpowiednią reakcję. Ten sam cel - transport i wydłużenie działania białka niezbędnego komórkom - poświęcony jest również eksperymentom z tzw. cieniami erytrocytów: erytrocyty pacjenta są inkubowane w pożywce hipotonicznej z dodatkiem białka przeznaczonego do transportu . Następnie przywracana jest izotoniczność pożywki, po czym część erytrocytów będzie zawierać białko obecne w pożywce. Erytrocyty obciążone białkiem są wprowadzane do organizmu, gdzie są dostarczane do narządów i tkanek z jednoczesną ochroną.

Wśród innych opracowanych metod leczenia chorób dziedzicznych inżynieria genetyczna przyciąga szczególną uwagę nie tylko medyczną, ale także ogół społeczeństwa. Mówimy o bezpośrednim wpływie na zmutowany gen, o jego korekcji. Dzięki biopsji tkanek lub pobraniu krwi można uzyskać komórki pacjenta, w których podczas hodowli zmutowany gen można zastąpić lub skorygować, a następnie komórki te można autoimplantować (co wykluczyłoby reakcje immunologiczne) do organizmu pacjenta. Takie przywrócenie utraconej funkcji genomu jest możliwe za pomocą transdukcji - wychwytywania i przenoszenia przez wirusy (fagi) części genomu (DNA) zdrowej komórki dawcy do dotkniętej komórki biorcy, gdzie ta część genomu zaczyna normalnie funkcjonować. Możliwość takiej korekty informacji genetycznej in vitro z jej późniejszym wprowadzeniem do organizmu udowodniono w szeregu eksperymentów, które doprowadziły do ​​wyjątkowego zainteresowania inżynierią genetyczną.

Obecnie, jak zauważył V. N. Kalinin (1987), pojawiają się dwa podejścia do korekty materiału dziedzicznego, oparte na koncepcjach inżynierii genetycznej. Zgodnie z pierwszym z nich (terapia genowa) od pacjenta można uzyskać klon komórek, do którego genomu wprowadza się fragment DNA zawierający normalny allel zmutowanego genu. Po autotransplantacji można spodziewać się wytworzenia w organizmie normalnego enzymu, a w konsekwencji wyeliminowania patologicznych objawów choroby. Drugie podejście (genochirurgia) wiąże się z fundamentalną możliwością wydobycia zapłodnionego jaja z ciała matki i zastąpienia nieprawidłowego genu w jego jądrze sklonowanym „zdrowym”. W tym przypadku po autoimplantacji komórki jajowej płód rozwija się nie tylko praktycznie zdrowy, ale także pozbawiony możliwości przenoszenia patologicznej dziedziczności w przyszłości.

Jednak perspektywy wykorzystania inżynierii genetycznej w leczeniu dziedzicznych chorób metabolicznych wydają się bardzo odległe, gdy weźmiemy pod uwagę niektóre pojawiające się problemy. Wymieńmy problemy, które nie wymagają specjalnej wiedzy genetycznej i biochemicznej [Annenkov G. A., 1975], których rozwiązanie jest jeszcze kwestią przyszłości.

Wprowadzenie „zdrowego” DNA do komórki biorcy bez jednoczesnego usunięcia „uszkodzonego” genu lub segmentu DNA będzie oznaczać wzrost zawartości DNA w tej komórce, czyli jego nadmiar. Tymczasem nadmiar DNA prowadzi do chorób chromosomowych. Czy nadmiar DNA wpłynie na funkcjonowanie całego genomu? Ponadto niektóre defekty genetyczne są realizowane nie na poziomie komórkowym, ale na poziomie organizmu, czyli pod warunkiem regulacji centralnej. W tym przypadku sukcesy inżynierii genetycznej osiągnięte w eksperymentach na wyizolowanej kulturze mogą nie zostać zachowane, gdy komórki zostaną „zwrócone” organizmowi. Brak metod precyzyjnej kontroli ilości wprowadzonej informacji genetycznej może doprowadzić do „przedawkowania” danego genu i spowodować defekt o odwrotnym znaku: np. nadmiar genu insuliny w cukrzycy doprowadzi do rozwoju hiperinsulinemii . Wprowadzony gen nie powinien być wbudowany w żadne, ale w określone miejsce na chromosomie, w przeciwnym razie wiązania międzygenowe mogą zostać zerwane, co wpłynie na odczytywanie informacji dziedzicznych.

Metabolizm komórki z patologiczną dziedzicznością jest przystosowany do nietypowych warunków. Dlatego wbudowany „normalny” gen, a raczej jego produkt – normalny enzym – może nie znaleźć w komórce niezbędnego łańcucha metabolicznego i jego poszczególnych składników – enzymów i kofaktorów, nie mówiąc już o tym, że produkcja normalna komórka, ale w rzeczywistości „obce” białko może powodować masywne reakcje autoimmunologiczne.

Wreszcie w inżynierii genetycznej nie znaleziono jeszcze metody, która poprawiłaby genom komórek zarodkowych; oznacza to możliwość znacznej akumulacji szkodliwych mutacji w przyszłych pokoleniach z fenotypowo zdrowymi rodzicami.

Są to w skrócie główne zastrzeżenia teoretyczne wobec stosowania inżynierii genetycznej w leczeniu dziedzicznych zaburzeń metabolicznych. Zdecydowana większość dziedzicznych chorób metabolicznych jest wynikiem niezwykle rzadkich mutacji. Opracowanie odpowiedniej metody inżynierii genetycznej dla każdej z tych często wyjątkowych sytuacji jest nie tylko niezwykle „uciążliwym” i ekonomicznie nieopłacalnym biznesem, ale także wątpliwym pod względem terminu rozpoczęcia konkretnego leczenia. W przypadku większości typowych wrodzonych „błędów” metabolizmu opracowano terapie dietetyczne, które przy prawidłowym stosowaniu dają doskonałe rezultaty. W żadnym wypadku nie próbujemy udowadniać bezskuteczności inżynierii genetycznej w leczeniu chorób dziedzicznych ani dyskredytować jej jako metody rozwiązywania wielu ogólnych problemów biologicznych. Powyższe dotyczy przede wszystkim niezwykłych sukcesów inżynierii genetycznej w diagnostyce prenatalnej chorób dziedzicznych różnego pochodzenia. Główną zaletą w tym przypadku jest stwierdzenie konkretnego naruszenia struktury DNA, czyli „wykrycie pierwotnego genu będącego przyczyną choroby” [Kalinin VN, 1987].

Zasady diagnostyki DNA są stosunkowo łatwe do zrozumienia. Pierwsza z procedur (blotting) polega na możliwości, przy pomocy specyficznych enzymów - endonukleaz restrykcyjnych, podziału cząsteczki DNA na liczne fragmenty, z których każdy może zawierać pożądany gen patologiczny. W drugim etapie gen ten jest wykrywany za pomocą specjalnych „sond” DNA – syntetyzowanych sekwencji nukleotydowych znakowanych radioaktywnym izotopem. To „sondowanie” można przeprowadzić na różne sposoby, opisane w szczególności przez D. Coopera i J. Schmidtke (1986). Aby to zilustrować, skupmy się tylko na jednym z nich. Przy użyciu metod inżynierii genetycznej syntetyzuje się małą (do 20) normalną sekwencję nukleotydową, która zachodzi na miejsce proponowanej mutacji i jest znakowana izotopem radioaktywnym. Sekwencja ta jest następnie poddawana próbie hybrydyzacji z DNA wyizolowanym z komórek konkretnego płodu (lub osobnika). Oczywiście hybrydyzacja powiedzie się, jeśli testowany DNA zawiera normalny gen; w obecności zmutowanego genu, tj. nieprawidłowej sekwencji nukleotydowej w wyizolowanym łańcuchu DNA, hybrydyzacja nie nastąpi. Możliwości diagnostyki DNA na obecnym etapie przedstawia tabela. 10-13 zaczerpnięte z D. Cooper i J. Schmidtke (1987).

Tak więc w wielu zagadnieniach praktyki medycznej inżynieria genetyczna, w miarę jej rozwoju i doskonalenia, z pewnością osiągnie jeszcze bardziej imponujący sukces. Teoretycznie pozostaje jedyną metodą leczenia etiologicznego różnych ludzkich chorób, w genezie których dziedziczność jest „reprezentowana” w taki czy inny sposób. W walce ze śmiertelnością i niepełnosprawnością z powodu chorób dziedzicznych należy użyć wszystkich sił i środków medycyny.

ZAPOBIEGANIE WRODZONEJ PATOLOGII U KOBIET Z GRUPY WYSOKIEGO RYZYKA

Problem walki z wrodzoną patologią człowieka w związku z jej znaczeniem medycznym i społeczno-ekonomicznym przyciąga wyjątkowo dużą uwagę specjalistów. Stały wzrost częstości występowania wad wrodzonych (do 6-8% wśród noworodków, w tym upośledzenia umysłowego), a przede wszystkim tych, które drastycznie zmniejszają żywotność człowieka i możliwość jego adaptacji społecznej, doprowadziły do ​​powstania wielu całkowicie nowych metod zapobiegania tym zaburzeniom.

Głównym sposobem walki z chorobami wrodzonymi jest ich diagnostyka prenatalna za pomocą specjalnych kosztownych metod oraz przerwanie ciąży w przypadku choroby lub wady. Jest całkiem oczywiste, że oprócz poważnej traumy psychicznej, jaką zadaje się matce, praca ta wymaga znacznych kosztów materialnych (patrz niżej). Obecnie za granicą powszechnie uznaje się, że ze wszystkich punktów widzenia o wiele bardziej „opłacalne” jest nie tyle diagnozowanie ciąży z nieprawidłowym płodem na czas, ile zapobieganie jej wystąpieniu. W tym celu wdrażanych jest szereg międzynarodowych programów mających na celu zapobieganie najcięższym typom wad wrodzonych – tzw. wadom cewy nerwowej – brakowi mózgu (bezmózgowie), rozszczepowi kręgosłupa z przepukliną rdzenia kręgowego (kręgosłupa). bifida) i inne, których częstość w różnych regionach świata waha się od 1 do 8 na 1000 noworodków. Bardzo ważne jest podkreślenie, że od 5 do 10% matek, które urodziły takie dzieci, ma nienormalne potomstwo z kolejnej ciąży.

W związku z tym głównym zadaniem tych programów jest zapobieganie nawrotom nieprawidłowych dzieci u kobiet, które już w poprzedniej ciąży urodziły dziecko z wadami rozwojowymi. Osiąga się to poprzez nasycenie organizmu kobiety niektórymi fizjologicznie aktywnymi substancjami. W szczególności badania przeprowadzone w niektórych krajach (Wielka Brytania, Czechosłowacja, Węgry itp.) wykazały, że przyjmowanie witamin (zwłaszcza kwasu foliowego) w różnych kombinacjach przed poczęciem i w pierwszych 12 tygodniach ciąży zmniejsza częstość ponownych narodzin dzieci z wadami cewy nerwowej od 5 -10% do 0-1%

1. Andreev I. O fawizmie i jego etiopatogenezie//Współczesne problemy fizjologii i patologii dzieciństwa. - M.: Medycyna, 1965. - S. 268-272.
2. Annenkov GA Dietoterapia dziedzicznych chorób metabolicznych//Vopr. odżywianie. - 1975. - nr 6. - S. 3-9.
3. Annenkov GA Inżynieria genetyczna i problem leczenia ludzkich chorób dziedzicznych//Vestn. ZSRR AMS. - 1976. - nr 12. - S. 85-91.
4. Barashnev Yu I, Veltishchev Yu E. Dziedziczne choroby metaboliczne u dzieci. - L.: Medycyna, 1978. - 319 s.
5. Barashnev Yu.I., Rozova IN, Semyachkina AN Rola witaminy Be w leczeniu dzieci z dziedzicznymi zaburzeniami metabolicznymi//Vopr. odżywianie. - 1979. - nr 4. - S. 32-40.
6. Barashnev Yu I, Russu G. S., Kazantseva L. 3. Diagnostyka różnicowa chorób wrodzonych i dziedzicznych u dzieci. - Kiszyniów: Shtiintsa, 1984. - 214 s,
7. Barashneva S. M., Rybakova E. P. Praktyczne doświadczenie w organizacji i stosowaniu leczenia dietetycznego enzymopatii dziedzicznych u dzieci//Pediatria. - 1977. - nr 7. - S. 59-63.
8. Bochkov N.P. Genetyka człowieka. - M.: Medycyna, 1979. - 382 s.
9. Bochkov N. P., Lilyin E. T., Martynova R. P. Metoda bliźniacza//BME. - 1976. - T. 3. - S. 244-247.
10. Bochkov N. P., Zakharov A. F., Ivanov V. P. Genetyka medyczna - M .: Medycyna, 1984. - 366 str.
11. Bochkov N. P. Zapobieganie chorobom dziedzicznym//Klin. miód. - 1988. - nr 5. - S. 7-15.
12. Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI i wsp. Zmiany fenotypowe w acetylacji u pacjentów z nowotworem//Vopr. oncol. - 1978. - T. 24, nr 10. - S. 76-79.
13. Veltishchev Yu E. Nowoczesne możliwości i perspektywy leczenia chorób dziedzicznych u dzieci//Pediatria. - 1982. - nr P. -S. 8-15.
14. Veltishchev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya VA Wrodzone i dziedziczne choroby płuc u dzieci. - M .: Medycyna, 1986. - 250 pkt.
15. Genetyka i Medycyna: Wyniki XIV Międzynarodowego Kongresu Genetyki / Wyd. N. P. Bochkova. - M.: Medycyna, 1979.-190 s.
16. Gindilis V. M., Finogenova S. A. Odziedziczalność cech dermatoglifów ludzkich palców i dłoni // Genetyka - 1976. - V. 12, nr 8. - S. 139-159.
17. Hoffman-Kadoshnikov P. B. Biologiczne podstawy genetyki medycznej. - M.: Medycyna, 1965. - 150 s.
18. Grinberg K. N. Farmakogenetyka//Journal. Ogólnounijny. chem. około-va. - 1970. - T. 15, nr 6. - S. 675-681.
19. Davidenkov SN Ewolucyjne problemy genetyczne w neuropatologii. - L., 1947. - 382 s.
20. Davidenkova E.F., Lieberman I.S. Genetyka kliniczna. - L.: Medycyna, 1975. - 431 s.
21. Davidenkova E.F., Schwartz E.I., Rozeberg O.A. Ochrona biopolimerów przez błony sztuczne i naturalne w problemie leczenia chorób dziedzicznych//Vestn. ZSRR AMS. - 1978.- nr 8. - S. 77-83.
22. Javadov R. Sh. Do identyfikacji fawizmu w Azerbejdżańskiej SRR / / Azerb. miód. czasopismo - 1966. - nr 1. - S. 9-12.
23. Dobrovskaya MP, Sankina NV, Yakovleva AA Stan procesów acetylacji i niektóre wskaźniki metabolizmu lipidów w zakaźnym nieswoistym zapaleniu stawów u dzieci//Vopr. och. mata. - 1967. - T. 12, nr 10. - S. 37-39.
24. Zamotaev IP Skutki uboczne leków. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 s.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilyin E. T. Metoda badań bliźniąt „kontrola przez partnera” w ocenie efektów hemodynamicznych nonahlasine//Farmakol. i toksykolu. - 1981. - nr 3.- S. 357.
26. Ignatova MS, Veltishchev Yu.E. Dziedziczne i wrodzone nefropatie u dzieci. - L .: Medycyna, 1978. - 255 s.
27. Idelson L.I. Zaburzenia metabolizmu porfiryn w klinice. - M.: Medycyna, 1968. - 183 s.
28. Kabanov M. M. Rehabilitacja chorych psychicznie. - wyd. 2 - L.: Medycyna, 1985. - 216 s.
29. Kalinin VN Osiągnięcia w genetyce molekularnej//Osiągnięcia współczesnej genetyki i perspektywy ich zastosowania w medycynie. - Seria: Genetyka medyczna i immunologia. - VNIIMI, 1987. - nr 2. - S. 38-48.
30. Kanaev I. I. Bliźniaki. Eseje na temat ciąży mnogiej. - M.-L.: wyd. Akademia Nauk ZSRR, 1959.-381 s.
31. Kozlova S.I. Medyczne poradnictwo genetyczne i profilaktyka chorób dziedzicznych//Profilaktyka chorób dziedzicznych (zbiór prac)/Ed. N. P. Bochkova. - M.: VONTs, 1987.- S. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Identyfikacja genetycznych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca i ich zastosowanie w badaniu klinicznym / / Zapobieganie chorobom dziedzicznym (zbiór prac) / Ed. N. P. Bochkova.- M.: VONTs, 1987.- S. 103-113.
33. Krasnopolskaya KD Osiągnięcia w genetyce biochemicznej//Osiągnięcia współczesnej genetyki i perspektywy ich zastosowania w medycynie. - Seria: Genetyka medyczna i immunologia. - VNIIMI, 1987. - nr 2. - S. 29-38.
34. Ladodo K. S., Barashneva S. M. Postępy w dietoterapii w leczeniu dziedzicznych chorób metabolicznych u dzieci//Vestn. Akademia Nauk Medycznych ZSRR - 1978. - nr 3. - S. 55-60.
35. Lilyin E.T., Meksin V.A., Vanyukov M.M. Farmakokinetyka sulfalenu. Związek między tempem biotransformacji sulfalenu a niektórymi cechami fenotypowymi//Khim.-farm. czasopismo - 1980. - nr 7. - S. 12-16.
36. Lilyin ET, Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Wprowadzenie do nowoczesnej farmakogenetyki. - M.: Medycyna, 1984. - 186 s.
37. Lilyin E. T., Ostrovskaya A. A. Wpływ obciążenia dziedzicznego na przebieg i skuteczność leczenia przewlekłego alkoholizmu//Sov. miód. - 1988. - nr 4. - S. 20-22.
38. Medved R. I., Luganova I. S. Przypadek ostrej niedokrwistości hemolitycznej - fawizm w regionie Leningradu / / Vopr. hematol. i transfuzje krwi. - 1969. -T. 14, nr 10. - S. 54-57.
39. Wytyczne dotyczące organizowania medycznych badań genetycznych dzieci z chorobami chromosomowymi na Białorusi. - Mińsk, 1976. - 21s.
40. Nikitin Yu.P., Lisichenko O.V., Korobkova E.N. Metoda kliniczna i genealogiczna w genetyce medycznej. Nowosybirsk: Nauka, 1983. - 100 s.
41. Podstawy cytogenetyki człowieka / Wyd. A. A. Prokofiewa-Belgowskaja. - M.: Medycyna, 1969. - 544 s.
42. Pokrovsky AA Metaboliczne aspekty farmakologii i toksykologii żywności. - M.: Medycyna, 1979. - 183 s.
43. Spirichev VB Dziedziczne zaburzenia metabolizmu i funkcji witamin//Pediatria. - 1975. - nr 7. - S. 80-86.
44. Stolin VV Samoświadomość osobowości. - M .: Wydawnictwo Moskiewskiego Uniwersytetu Państwowego, 1983. - 284 s.
45. Tabolin V.A., Badalyan L.O. Choroby dziedziczne u dzieci. - M.: Medycyna, 1971. - 210 s.
46. Farmakogenetyka. Seria raportów technicznych WHO, nr 524. - Genewa, 1975. - 52 str.
47. Kholodov L.E., Lilyin E.T., Meksin V.A., Vanyukov M.M. Farmakogenetyka sulfalenu. II Aspekt populacyjno-genetyczny//Genetyka. - 1979. - T. 15, nr 12. - S. 2210-2214.
48. Shvarts EI Itogi nauki i techniki. Genetyka człowieka / Wyd. N. P. Bochkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- S. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina MG Genetyka oligofrenii, psychozy, epilepsji. - M.: Medycyna, 1978. - 343 s.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Genetyczna kontrola poziomów nortryptyliny w osoczu u człowieka: badanie propozycji o wysokim stężeniu w osoczu//J. med. Genet. - 1971. - Cz. 8. - str. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Genetyczna kontrola reakcji biochemicznych w neurosporach//Proc. Nat. Acad. nauka. - 1941, - t. 27.-s. 499-506.
52. Bourne J., Collier H. Somers G. Sukcynylocholina zwiotczający mięśnie o krótkim działaniu//Lancet.-1952. - tom. 1. - str. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Częstotliwość i występowanie zespołów chromosomalnych D-trisomia//Amer. J. szum. Genet. - 1966. - t. 18. - str. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnoza choroby genetycznej przy użyciu rekombinowanego DNA//Hum. genet. - 1987. - Cz. 77. - str. 66-75.
55. Costa T., Seriver C.. Clulds B. Wpływ choroby Mendla na zdrowie człowieka: pomiar//Amer. J.med. Genet. - 1985. - t. 21. - str. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Kliniczne konsekwencje polimorficznej acetylacji leków podstawowych//Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Cz. 22, nr 3. - str. 251-253.
57. Evans D. Ulepszona i uproszczona metoda wykrywania fenotypu acetylatora//J. med. Genet. - 1969. - Cz. 6, nr 4. - str. 405-407.
58. Falconer DS Wprowadzenie do genetyki ilościowej. - Londyn: Oliver i Boyd, 1960. - 210 pkt.
59. Ford C.E., Hamarton J.L. The chromosomes of man//Acta genet, et statistic, med. - 1956. - t. 6, N 2. - str. 264.
60. Garrod A. E. Wrodzone błędy metabolizmu (Wykłady z Croonia)//Lancet. - 1908. - t. 1, nr 72. - str. 142-214.
61. Jacobs P.A., Baikie A.J. Court Brown W.M. et al. Dowody na istnienie ludzkiej „superżeńskiej”//Lancet. - 1959. - t. 2. - str. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Dziedziczność chemii klinicznej u starszego bliźniaka//J. epidemia. - 1987. - Cz. 4, N 1, -P. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Afektywna fototerapia w wrodzonej nieobturacyjnej, niehemolitycznej żółtaczce//New Engl. J. Med. - 1970. - Cz. 282. - str. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. i in. Trios cas de delete du bras court d'une chromosom 5//C. R. Acad. Nauka - 1963. - Cz. 257.- str. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Zwiększona częstość występowania izoniazydowego zapalenia wątroby w szybkich acetylatorach: możliwy związek z hydranizacją//Clin. Pharmacol. Tam. - 1975. - Cz. 18, nr 1. - str. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Nowe informacje na temat klinicznego implikacji indywidualnej zmienności w metabolicznym przekazywaniu leku przeciwgruźliczego, zwłaszcza izoniazydu//Transactions of the Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. - Waszyngton: Weter. Administracja, 1958.-T. 17.- str. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Morfologia jądrowa według płci w tkankach ludzkich//Acta anat. - 1954. - t. 21. - str. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Chmiel. (Paryż).- 1970.- Cz. 46, nr 50. - str. 3295-3301.
69. Simpson N.E., Kalow W. „Cichy” gen dla cholinesterazy surowicy//Amer. J. szum. Genet. - 1964. - t. 16, nr 7. - str. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Badania genetyczne i geograficzne nad inaktywacją izoniazydów//Nauka. - 1961. - t. 134. - str. 1530-1531.
71. Tjio J.H., Leva NA. Liczba chromosomów mężczyzn//Hereditas. - 1956.- Cz. 42, nr 1, - str. 6.
72. Tocachara S. Postępująca zgorzel jamy ustnej, prawdopodobnie z powodu braku katalazy we krwi (akatalasemia) // Lancet. - 1952. - Cz. 2.- str. 1101.

Najczęstszym i najskuteczniejszym podejściem do profilaktyki chorób dziedzicznych jest poradnictwo genetyczne. Z punktu widzenia organizacji opieki zdrowotnej poradnictwo genetyczne jest jednym z rodzajów specjalistycznej opieki medycznej. Istotą poradnictwa jest: 1) ustalenie rokowania na narodziny dziecka z chorobą dziedziczną; 2) wyjaśnienie konsultantom prawdopodobieństwa wystąpienia tego zdarzenia; 3) pomoc rodzinie w podjęciu decyzji.

Przy dużym prawdopodobieństwie urodzenia chorego dziecka z prewencyjnego punktu widzenia poprawne mogą być dwa zalecenia: albo abstynencja od rodzenia, albo diagnostyka prenatalna, jeśli jest to możliwe przy tej formie nozologicznej.

Pierwszy gabinet medycznego poradnictwa genetycznego został zorganizowany w 1941 r. przez J. Neila na Uniwersytecie Michigan (USA). Co więcej, pod koniec lat 50. największy radziecki genetyk i neuropatolog SK Davidenkov zorganizował medyczną konsultację genetyczną w Instytucie Prewencji Neuropsychiatrycznej w Moskwie. Obecnie na całym świecie jest około tysiąca konsultacji genetycznych.

Głównym powodem, dla którego ludzie zwracają się do genetyka, jest chęć poznania prognozy zdrowia przyszłego potomstwa w zakresie patologii dziedzicznej. Z reguły oczekuje się rodzin, które mają dziecko z chorobą dziedziczną lub wrodzoną (konsultacja retrospektywna) lub jego wygląd (konsultacja prospektywna) ze względu na obecność chorób dziedzicznych u krewnych, małżeństwo spokrewnione, wiek rodziców (powyżej 35-40 lat). stary), narażenie i z innych powodów.

Skuteczność konsultacji zależy głównie od trzech czynników: trafności diagnozy, dokładności kalkulacji ryzyka genetycznego oraz poziomu zrozumienia wniosku genetycznego przez doradców. Zasadniczo są to trzy etapy poradnictwa.

Pierwszy etap poradnictwa zawsze zaczyna się od wyjaśnienia diagnozy choroby dziedzicznej. Dokładna diagnoza jest warunkiem wstępnym każdej konsultacji. Zależy to od wnikliwości badań klinicznych i genealogicznych, znajomości najnowszych danych dotyczących patologii dziedzicznej, badań specjalnych (cytogennych, biochemicznych, elektrofizjologicznych, sprzężeń genowych itp.).

Badania genealogiczne są jedną z głównych metod praktyki medycznego poradnictwa genetycznego. Wszystkie badania muszą być poparte dokumentacją. Informacje uzyskuje się od co najmniej trzech pokoleń krewnych w linii wstępnej i bocznej, a dane dotyczące wszystkich członków rodziny, w tym tych, którzy zmarli przedwcześnie.

W trakcie badań genealogicznych może być konieczne skierowanie obiektu lub jego bliskich na dodatkowe badania kliniczne w celu wyjaśnienia diagnozy.

Konieczność stałego zapoznawania się z nową literaturą dotyczącą patologii dziedzicznej i genetyki podyktowana jest potrzebami diagnostycznymi (corocznie odkrywanych jest kilkaset nowych zmienności genetycznych, w tym anomalii) oraz profilaktycznymi w celu doboru najnowocześniejszych metod diagnostyki lub leczenia prenatalnego.

Badanie cytogenetyczne stosuje się w co najmniej połowie konsultowanych przypadków. Wynika to z oceny rokowania potomstwa z ustaloną diagnozą choroby chromosomowej oraz wyjaśnienia diagnozy w niejasnych przypadkach z wadami wrodzonymi.

Metody biochemiczne, immunologiczne i inne metody kliniczne nie są specyficzne dla poradnictwa genetycznego, ale są stosowane tak samo szeroko, jak w diagnostyce chorób niedziedzicznych.

Drugim etapem poradnictwa jest określenie rokowania potomstwa. Ryzyko genetyczne określa się na dwa sposoby: 1) na podstawie obliczeń teoretycznych opartych na wzorcach genetycznych z wykorzystaniem metod analizy genetycznej i statystyki zmienności; 2) wykorzystanie danych empirycznych dla chorób wieloczynnikowych i chromosomalnych, a także dla chorób o niejasnym mechanizmie determinacji genetycznej. W niektórych przypadkach obie zasady są łączone, tj. do danych empirycznych wprowadzane są teoretyczne poprawki. Istotą prognozy genetycznej jest ocena prawdopodobieństwa dziedzicznej patologii u przyszłych lub już urodzonych dzieci. Doradztwo w zakresie rokowania potomstwa, jak wspomniano powyżej, jest dwojakiego rodzaju: prospektywne i retrospektywne.

Poradnictwo prospektywne jest najskuteczniejszym rodzajem profilaktyki chorób dziedzicznych, gdy ryzyko urodzenia chorego dziecka określane jest jeszcze przed zajściem w ciążę lub w jej początkowym stadium. Najczęściej takie konsultacje odbywają się w następujących przypadkach: w obecności pokrewieństwa małżonków; gdy na linii męża lub żony wystąpiły przypadki dziedzicznej patologii; gdy jeden z małżonków jest narażony na działanie szkodliwych czynników środowiskowych na krótko przed zajściem w ciążę lub w pierwszych tygodniach ciąży (ekspozycja terapeutyczna lub diagnostyczna, ciężkie infekcje itp.)

Poradnictwo retrospektywne to poradnictwo po urodzeniu chorego dziecka w rodzinie dotyczące zdrowia przyszłych dzieci. Oto najczęstsze powody, dla których warto zasięgnąć porady.

Metodycznie rokowanie potomstwa w chorobach o różnych typach dziedziczenia jest różne. O ile w przypadku chorób monogenowych (Mendlowskich) podstawy teoretyczne oceny ryzyka genetycznego są dość wyraźnie rozwinięte, to w przypadku chorób wielogenowych, a tym bardziej wieloczynnikowych, poradnictwo często opiera się na czystym empiryzmie, odzwierciedlającym niewystarczającą wiedzę genetyczną tej patologii.

W chorobach mendlowskich zadaniem jest głównie identyfikacja laboratoryjna lub ocena probabilistyczna u doradców o określonym, dyskretnym genotypie leżącym u podstaw choroby.

W chorobach nieMendlowskich nie jest obecnie możliwe wyizolowanie specyficznych i dyskretnych genotypów patologicznych, które determinują rozwój choroby, ponieważ w jej powstawaniu może uczestniczyć wiele czynników genetycznych i środowiskowych niespecyficznych w ich skutkach, czyli taki sam efekt (choroba ) mogą być spowodowane różnymi genami i/lub czynnikami środowiskowymi. Stwarza to liczne trudności w analizie genetycznej nie-Mendlowskich cech i chorób.

Trzeci etap poradnictwa jest ostatnim. Po postawieniu diagnozy w obiekcie, zbadaniu bliskich, rozwiązaniu problemu genetycznego w celu określenia ryzyka genetycznego, genetyk wyjaśnia rodzinie w przystępnej formie znaczenie ryzyka genetycznego lub istotę diagnozy prenatalnej i pomaga jej w podjęciu decyzji .

Ogólnie przyjmuje się, że specyficzne ryzyko genetyczne jest do 5% niskie, do 10% – umiarkowanie podwyższone, do 20% – średnie i powyżej 20% – wysokie. Możliwe jest zaniedbanie ryzyka, które nie wykracza poza granice zwiększonego łagodnego stopnia, i nie uznawanie go za przeciwwskazanie do dalszego rodzenia dzieci. Jedynie umiarkowane ryzyko genetyczne uważa się za przeciwwskazanie do poczęcia lub za wskazanie do przerwania istniejącej ciąży, jeśli rodzina nie chce być zagrożona.

Ze społecznego punktu widzenia celem poradnictwa genetycznego jest generalnie zmniejszenie częstości występowania patologicznych genów w populacjach ludzkich, a celem konkretnej konsultacji jest pomoc rodzinie w podjęciu decyzji o możliwości rodzenia dzieci. Dzięki powszechnemu wprowadzeniu poradnictwa genetycznego można osiągnąć pewne zmniejszenie częstości występowania chorób dziedzicznych, a także umieralności, zwłaszcza wśród dzieci. Jednak zmniejszenie częstości występowania ciężkich chorób dominujących w populacjach w wyniku medycznego poradnictwa genetycznego nie będzie znaczące, ponieważ 80-90% z nich to nowe mutacje.

Skuteczność medycznego poradnictwa genetycznego zależy od stopnia, w jakim doradcy rozumieją otrzymane informacje. Zależy to również od charakteru przepisów prawnych w kraju dotyczących przerywania ciąży, dobra chorych itp.

Zawartość

Człowiek w swoim życiu cierpi na wiele drobnych lub poważnych chorób, ale w niektórych przypadkach rodzi się już z nimi. Choroby dziedziczne lub zaburzenia genetyczne objawiają się u dziecka z powodu mutacji jednego z chromosomów DNA, co prowadzi do rozwoju choroby. Niektóre z nich niosą tylko zmiany zewnętrzne, ale istnieje wiele patologii, które zagrażają życiu dziecka.

Czym są choroby dziedziczne

Są to choroby genetyczne lub nieprawidłowości chromosomalne, których rozwój wiąże się z naruszeniem dziedzicznego aparatu komórek przenoszonych przez komórki rozrodcze (gamety). Występowanie takich dziedzicznych patologii wiąże się z procesem przekazywania, wdrażania, przechowywania informacji genetycznej. Coraz więcej mężczyzn ma problem z tego typu odchyleniami, więc szansa na poczęcie zdrowego dziecka jest coraz mniejsza. Medycyna nieustannie prowadzi badania w celu opracowania procedury zapobiegania narodzinom dzieci niepełnosprawnych.

Powody

Choroby genetyczne typu dziedzicznego powstają, gdy informacja genowa jest zmutowana. Można je wykryć natychmiast po urodzeniu dziecka lub po długim czasie z długim rozwojem patologii. Istnieją trzy główne przyczyny rozwoju dolegliwości dziedzicznych:

• nieprawidłowości chromosomalne;
• zaburzenia chromosomowe;
• mutacje genów.

Ten ostatni powód zaliczany jest do grupy o typie predysponowanym dziedzicznie, gdyż czynniki środowiskowe wpływają również na ich rozwój i aktywizację. Uderzającym przykładem takich chorób jest nadciśnienie lub cukrzyca. Oprócz mutacji na ich progresję wpływa przedłużający się nadmierny wysiłek układu nerwowego, niedożywienie, uraz psychiczny i otyłość.

Objawy

Każda choroba dziedziczna ma swoje specyficzne cechy. Obecnie znanych jest ponad 1600 różnych patologii, które powodują nieprawidłowości genetyczne i chromosomalne. Manifestacje różnią się intensywnością i jasnością. Aby zapobiec wystąpieniu objawów, konieczne jest określenie prawdopodobieństwa ich wystąpienia w czasie. Aby to zrobić, użyj następujących metod:

1. Bliźnięta. Patologie dziedziczne diagnozuje się podczas badania różnic, podobieństw bliźniąt w celu określenia wpływu cech genetycznych, środowiska zewnętrznego na rozwój chorób.
2. Genealogiczny. Prawdopodobieństwo rozwoju cech patologicznych lub normalnych bada się na podstawie rodowodu danej osoby.
3. Cytogenetyczne. Badane są chromosomy osób zdrowych i chorych.
4. Biochemiczne. Metabolizm człowieka jest monitorowany, podkreślane są cechy tego procesu.

Oprócz tych metod większość dziewcząt przechodzi badanie ultrasonograficzne podczas rodzenia. Pomaga określić prawdopodobieństwo wad wrodzonych (od I trymestru) na podstawie objawów płodu, sugerować obecność pewnej liczby chorób chromosomowych lub dziedzicznych dolegliwości układu nerwowego u nienarodzonego dziecka.

U dzieci

Zdecydowana większość chorób dziedzicznych objawia się w dzieciństwie. Każda z patologii ma swoje własne objawy, które są unikalne dla każdej choroby. Istnieje duża liczba anomalii, więc zostaną one opisane bardziej szczegółowo poniżej. Dzięki nowoczesnym metodom diagnostycznym możliwe jest zidentyfikowanie odchyleń w rozwoju dziecka, określenie prawdopodobieństwa chorób dziedzicznych nawet podczas rodzenia dziecka.

Klasyfikacja ludzkich chorób dziedzicznych

Grupowanie chorób o charakterze genetycznym odbywa się ze względu na ich występowanie. Główne rodzaje chorób dziedzicznych to:

1. Genetyczne - powstają w wyniku uszkodzenia DNA na poziomie genów.
2. Predyspozycje według typu dziedzicznego, choroby autosomalne recesywne.
3. Nieprawidłowości chromosomowe. Choroby powstają w wyniku pojawienia się dodatkowego lub utraty jednego z chromosomów lub ich aberracji, delecji.

Lista ludzkich chorób dziedzicznych

Nauka zna ponad 1500 chorób, które należą do opisanych powyżej kategorii. Niektóre z nich są niezwykle rzadkie, ale niektóre typy są słyszane przez wielu. Do najbardziej znanych należą następujące patologie:

• choroba Albrighta;
• rybia łuska;
• talasemia;
• Zespół Marfana;
• otoskleroza;
• napadowa mioplegia;
• hemofilia;
• choroba Fabry'ego;
• dystrofia mięśniowa;
• zespół Klinefeltera;
• Zespół Downa;
• zespół Shereshevsky'ego-Turnera;
• zespół płaczu kota;
• schizofrenia;
• wrodzone zwichnięcie biodra;
• wady serca;
• rozdwajanie podniebienia i ust;
• syndaktylia (fuzja palców).

Które są najbardziej niebezpieczne

Spośród powyższych patologii są choroby uważane za niebezpieczne dla ludzkiego życia. Z reguły ta lista obejmuje te anomalie, które mają polisomię lub trisomię w zestawie chromosomów, gdy zamiast dwóch obserwuje się od 3 do 5 lub więcej. W niektórych przypadkach znajduje się 1 chromosom zamiast 2. Wszystkie takie anomalie są wynikiem nieprawidłowości w podziale komórek. Przy takiej patologii dziecko żyje do 2 lat, jeśli odchylenia nie są bardzo poważne, to żyje do 14 lat. Najgroźniejsze dolegliwości to:

• choroba Canavana;
• zespół Edwardsa;
• hemofilia;
• zespół Pataua;
• rdzeniowa amiotrofia mięśniowa.

Zespół Downa

Choroba jest dziedziczona, gdy oboje lub jedno z rodziców ma wadliwe chromosomy. Zespół Downa rozwija się z powodu trisomii 21 chromosomu (zamiast 2 jest 3). dzieci z tą chorobą cierpią na zeza, mają nieprawidłowy kształt uszu, zmarszczkę na szyi, upośledzenie umysłowe i problemy z sercem. Ta anomalia chromosomowa nie stanowi zagrożenia dla życia. Według statystyk 1 na 800 rodzi się z tym zespołem. Kobiety, które chcą urodzić po 35 roku życia, częściej mają dziecko z Downem (1 na 375), po 45 roku prawdopodobieństwo to 1 na 30.

akrokraniodysfalangia

Choroba ma autosomalny dominujący typ dziedziczenia anomalii, przyczyną jest naruszenie chromosomu 10. Naukowcy nazywają tę chorobę akrokraniodysfalangią lub zespołem Aperta. Charakteryzuje się następującymi objawami:

• naruszenia stosunku długości i szerokości czaszki (brachycefalia);
• wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie) powstaje wewnątrz czaszki w wyniku połączenia szwów wieńcowych;
• syndaktyl;
• upośledzenie umysłowe na tle ściskania mózgu czaszką;
• wypukłe czoło.

Jakie są możliwości leczenia chorób dziedzicznych?

Lekarze nieustannie pracują nad problemem nieprawidłowości genów i chromosomów, ale całe leczenie na tym etapie sprowadza się do tłumienia objawów, nie można osiągnąć całkowitego wyzdrowienia. Terapię dobiera się w zależności od patologii w celu zmniejszenia nasilenia objawów. Często stosowane są następujące opcje leczenia:

1. Zwiększenie ilości przychodzących koenzymów, na przykład witamin.
2. Terapia dietetyczna. Ważny punkt, który pomaga pozbyć się wielu nieprzyjemnych konsekwencji anomalii dziedzicznych. Jeśli dieta zostanie naruszona, natychmiast obserwuje się gwałtowne pogorszenie stanu pacjenta. Na przykład w przypadku fenyloketonurii żywność zawierająca fenyloalaninę jest całkowicie wykluczona z diety. Niepodjęcie tego środka może prowadzić do poważnego idiotyzmu, dlatego lekarze koncentrują się na potrzebie terapii dietetycznej.
3. Spożycie tych substancji, których nie ma w organizmie z powodu rozwoju patologii. Na przykład z orotacidurią przepisuje kwas cytydylowy.
4. W przypadku zaburzeń metabolicznych konieczne jest zapewnienie terminowego oczyszczenia organizmu z toksyn. Choroba Wilsona (nagromadzenie miedzi) jest leczona d-penicylaminą, a hemoglobinopatie (akumulacja żelaza) desferalem.
5. Inhibitory pomagają blokować nadmierną aktywność enzymów.
6. Możliwe jest przeszczepianie narządów, skrawków tkanek, komórek zawierających normalną informację genetyczną.