Лекарственные препараты содержащие алкалоиды спорыньи. Производные алколоидов спорыньи. История применения спорыньи в медицине

Страница 1

Спорынья

(маточные рожки - Secale cornutum) - рожки дикорастущей спорыньи, представляет собой покоящуюся стадию гриба семейства спорыньевых, класса сумчатых грибов. Продолговатые, почти трехгранные, с тремя продольными бороздами, несколько изогнутые, суживающиеся к обоим концам склероции гриба длинной 10-30 мм, толщиной до 3-5 мм, снаружи черно- или коричнево-фиолетовые, иногда с сероватым стирающимся налетом. Содержат алкалоиды, а также гистамин, тирамин, холин, ацетилхолин и другие вещества. Общее содержание алкалоидов в спорынье должно быть не менее 0,05%.Основными алкалоидами спорыньи являются эрготамин, алкалоиды группы эрготоксина (эргокристин, эргокорнин, эргокриптин) и эргометрин. В основе химического строения алкалоидов спорыньи лежит лизергиновая кислота, являющаяся производным индола. Алкалоиды спорыньи оказывают сложное влияние на организм. Одной из характерных фармакологических особенностей является их способность вызывать сокращения матки. Под влиянием малых доз спорыньи развивается ритмическая деятельность матки, когда периоды сокращения чередуются с периодами расслабления матки. При больших дозах наступает спазм мускулатуры. Особенно чувствительна к спорынье мускулатура матки во время беременности и после родов. Алкалоиды спорыньи оказывают сложное влияние на Ц.Н.С. Эрготамин и эрготоксин успокаивают нервную систему, понижают основной обмен, уменьшают тахикардию. Эрготамин

часто оказывает хороший эффект при мигрени.

Алкалоиды спорыньи и их производные имеют применение как вещества, влияющие на различные функции организма.

Широкое применение имеют спорынья и ее препараты в акушерско-гинекологической практике при атонии матки и связанных с нею маточных кровотечениях. Кровоостанавливающее действие связано главным образом со сжатием стенок сосудов при сокращении мускулатуры матки. В послеродовом периоде препараты спорыньи ускоряют обратное развитие матки. Спорынью принимают при меноррагиях (менструальных кровотечениях) и при маточных кровотечениях, не связанных с нарушениями менструального цикла.

Применение препаратов спорыньи противопоказано при беременности и во время родов.(тоническое сокращение мускулатуры матки может вызвать асфиксию плода).

Для усиления родовой деятельности спорынью не применяют. Опасно применение спорыньи непосредственно после рождения ребенка, если детское место находится еще в полости матки, так как спазм мускулатуры может препятствовать отделению последа.

Препараты спорыньи необходимо применять только по назначению врача. При слишком длительном применении, а иногда при повышенной чувствительности возможны явления эрготизма, связанные с сужением сосудов и нарушением питания тканей, а также психические расстройства.

Спорынья, порошок и экстракт спорыньи относят к списку Б. В качестве маточных средств применяют «Эрготал», содержащий сумму алкалоидов спорыньи и индивидуальные алкалоиды-эрготамин, эргометрин и их производные.

Эрготал

(Ergotalum) – смесь фосфатов алкалоидов спорыньи. Порошок от светло-серого до серого цвета, слабого своеобразного запаха. Очень мало растворим в воде (лучше - в подкисленной).

Назначают внутрь по 0,0005 - 0,001 г (0,5 - 1 мг) 2 – 3 раза в день или под кожу и в мышцы по 0,5 – 1 мл (0,00025 – 0,0005 г эрготала).

Формы выпуска: таблетки, содержащие по 0,0005 г (0,5 мг) и 0,001 г (1 мг) суммы алкалоидов и в виде 0,05% раствора для инъекций (рН 2,0 – 3,0) в ампулах по 1 мл.

Хранение: список Б. В защищенном от света, прохладном (не выше +5° С) месте.

Эргометрин

Выпускается в виде эргометрина малеата (Ergometrini Maleas).

Белый, кристаллический порошок без запаха; трудно растворим в воде и спирте.

Эргометрин является одним из главных алкалоидов спорыньи. Сильнее и быстрее, чем другие алкалоиды, действует на мускулатуру матки, повышая ее тонус и увеличивая частоту сокращений. В малых дозах не оказывает существенного влияния на кровообращение; адреналитическими свойствами не обладает.

Применяют эргометрина малеат в акушерской практике при кровотечениях после ручного отделения последа, при ранних послеродовых кровотечениях, замедленной инволюции матки в послеродовом периоде, при кровотечениях после кесарева сечения, при кровянистых выделениях после аборта (при неэффективности других мероприятий), при кровотечениях на почве миом матки.

Назначают внутрь внутримышечно и внутривенно; наиболее быстрый и сильный эффект наблюдается при внутривенном введении. Разовая доза при парентеральном введении составляет 0,0001 – 0,0002 г (0,1 – 0,2 мг = 0,5 – 1 мл 0,02% раствора); внутрь – по 0,0002 – 0,0004 г (1 – 2 таблетки) 2 – 3 раза в день.

Смотрите также

Клиника острой интоксикации СО
характеризуется полиморфизмом. Основным критерием, определяющим степень интоксикации, является сохранность сознания на месте происшествия. Выделяют три степени интоксикации: легкую, средней тяжести...

Операция в ритме сердца
В России, как и во многих странах, коронарная хирургия начала широко развиваться в начале 70-х годов, когда практически одновременно в Институте сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева и Науч...

Вещества и продукты, вероятно канцерогенные для человека
Акриламид … Всего 31 наименование. Пестициды разделены на 4 класса: - ...

Грибковый организм содержит опасные токсины индольного ряда: эрготоксин, эрготамин, эргометрин, эргозин и др. Кроме того, склероций спорыньи содержит ацетилхолин и гистамин.

Пути проникновения в организм и причины поражения

Возникновение отравления у человека возможно при попадании спорыньи через желудок с пищей, а также при передозировке препаратами, содержащими лизергиновые кислоты. Алкалоиды воздействуют на центральную нервную систему, в результате чего наблюдаются:

усиление действия серотонина;
стимуляция серотониновых рецепторов;
нарушение механизма обратного захвата серотонина.

Это становится причиной развития тяжелых дегенеративных заболеваний спинного мозга, в частности, в Бурдаховских пучках. В конечном итоге болезнь приводит к диффузной инфильтрации мозга.

блокировка серотониновых, дофаминовых и адренорецепторов;
сужение сосудов;
нарушение питания тканей конечностей;
поражение ткани мышц, развитие их патологического сокращения.

Следует отметить, что опасность интоксикации при употреблении муки некоторых зерновых повышается в следующих случаях:

скудное однообразное питание, недоедание;
наличие эндокринных патологий;
частое инфицирование, которое оказывает ослабляющее действие на иммунитет.

Симптомы отравления

Симптоматика эрготизма зависит от многих факторов: дозы полученных токсинов, состояния организма, времени после отравления. Так, симптомы в острой, подострой и хронической стадии существенно различаются.

Острая форма

При острой форме болезни наблюдаются:

диарея, сильная рвота;
болезненные судороги;
галлюцинации, подавленность, тревожность, психические расстройства;
парестезия.

Данное состояние длится несколько дней. Диагностика заражения включает в себя анализ симптомов и сдачу крови для выявления токсинов.

Подострая форма

Перед началом подострой формы эрготизма присутствуют следующие симптомы:

головная боль;
слабость, истощение, отсутствие жизненных сил;
сильная потливость;
ощущение мурашек на коже.

После этого, если не оказать должное лечение и не ввести антидот, болезнь может перейти в нервную или гангренозную форму.

Нервная форма подразделяется на два типа:

Психотический: бред, депрессивные расстройства, ступор, мания, отказ от еды.
Конвульсивный (встречается чаще): парестезии, тонические судороги, арефлексия сухожилий, корешковые боли, помутнение роговицы, судороги глотательных мышц, аменорея.

Следует отметить, что в отдельных случаях возможна комбинация психотического и конвульсивного типов.

Гангренозная форма заболевания имеет следующие симптомы:

некроз кожи в области конечностей;
самопроизвольное отторжение тканей.

Хронический эрготизм

Спорынья относится к довольно распространенным грибкам и растет во многих регионах, иногда заражая даже целые поля. Это значит, что с мукой некоторые люди могут регулярно употреблять тяжелые алкалоиды, постоянное взаимодействие которых с организмом ведет к серьезным последствиям, таким как:

парестезия;
аменорея;
сильная слабость;
проблемы в работе ЖКТ;
мышечная боль разной силы;
ишемия стоп.

Нередко хронический эрготизм приводит к ишемии даже во внутренних органах.

Первая помощь и лечение при интоксикации

При отравлении алкалоидами спорыньи необходимо использовать антидот и другие препараты, которые остановят развитие нежелательных симптомов. Так, лечение включает в себя следующие действия:

Промывание желудка смесью 2% раствора натрия гидрокарбоната и активированного угля.
Употребление солевых слабительных (в частности, натрия сульфата и магния сульфата, которые можно ввести через зонд, если пациент находится без сознания).
Введение подкожно 1% раствора апоморфина гидрохлорида.
Введение подкожно 20% раствора кофеин-бензоата натрия.

Также могут вводить капельницы с раствором глюкозы, камфару, димедрол и новокаин. Если больного беспокоят спазмы гладкой мускулатуры, назначают подкожно папаверина гидрохлорид. При проявлении психических расстройств используют аминазин, барбамил и другие препараты.

Прогноз и профилактика болезни

Полное выздоровление после отравления наступает спустя 2-3 месяца. Но даже в этом случае возможны рецидивы психоза. Самым тяжелым последствием считается развитие сепсиса и коллапса.

Чем более тяжелой была интоксикация, тем хуже прогноз. Так, при резком поступлении большого количества токсинов возможен смертельный исход, тогда как при подостром течении можно надеяться на полное выздоровление.

Профилактика включает в себя следующие подходы:

осуществление сборазлаковых до того момента, когда спорынья созревает;
тщательный контроль зерновых и очистка их от возможных рожков;
регулярное наблюдение пациентов у врача при употреблении медикаментов на основе эрготоксина, эрготамина и других подобных алкалоидов.

Использование спорыньи в медицине

Ввиду своего выраженного действия эрготоксины активно используются в медицине. Так, эргометрин и эрготамин повышают тонус матки и усиливаютсокращения ее мускулатуры. Препараты на основе спорыньи (Эргометринамалеат, Эрготал, Эрготамина гидротартрат) применяются при атонических маточных кровотечениях после родов, нарушениях менструального цикла, после абортов.

Кроме того, благодаря адреноблокирующим свойствам эргоалкалоидов спорынья применяется как гипотензивное средство при лечении гипертонии, мигрени и психических расстройств. Некоторые алкалоиды растения повышают свертываемость крови.

Claviceps purpurea
Таксон: семейство Спорыньёвых (Clavicipitaceae )
Другие названия: маточные рожки, клавицепс
English: Ergot Fungus, Ergot Rust, Ergot of Rye, Mother of Rye

Латинское родовое название гриба подчеркивает булавовидную форму склероция, а видовое указывает на его пурпурный цвет.

Ботаническое описание спорыньи

Распространение

Спорынья распространена там, где произрастают злаковые - в Европе, Азии, Северной Америке (за исключением крайнего Севера). Они выявлены в Северной Африке, некоторых районах Австралии и Южной Америки (Аргентина).

Сбор и заготовка лекарственного сырья спорыньи

Недавно (C. Arntz и P. Tudzynski, 1997 ) с помощью новейших технологий анализа ДНК сделаны попытки идентифицировать гены, отвечающие за синтез алкалоидов культурами маточных рожков. На основе сравнения ДНК культур-продуцентов и культур, не синтезирующих алкалоиды, подтверждены значения гена пускового фермента диметилалилтриптофан-синтетазы, а также генов, отвечающих за дифференциацию гифов склероция.

Учитывая фармакологическую ценность алкалоидов маточных рожков, трудность культивирования данного сырья и получения из него алкалоидов, в некоторых странах разработаны синтетические методы получения алкалоидов маточных рожков. В частности, швейцарской фармацевтической фирмой «Sandoz» запатентован метод получения пептидных алкалоидов рожков на основе L-моногидрата лизергиновой кислоты, а также способ получения пара-R-оксиэрготаминов и их солей (которые обладают адренолитической активностью и являются антагонистами серотонина) на основе лактама L-пролил-L-(о-метил)-тирозина и N-метил-морфолина.

Биологически активные вещества спорыньи

Склероции спорыньи, или маточных рожков содержат более 30 индоловых алкалоидов, которые разделяют на две основные группы: производные (+)-лизергиновой и (+)-изолизергиновой кислот и клавиновые алкалоиды. Левовращающие алкалоиды (производные лизергиновой кислоты) проявляют более сильную фармакологическую активность, чем правовращающие изомеры (производные изолизергиновой кислоты).
7 пар классических алкалоидов маточных рожков относятся к четырем группам:
группа эрготамина: левовращающие алкалоиды эрготамин и эргозин, правовращающие - эрготаминин и эргозинин;
группа эргостина: левовращающий алкалоид эргостин и правовращающий эргостинин;
группа эрготоксина: левовращающие алкалоиды эргокристин, эргокриптин и эргокорнин, правовращающие - эргокристинин, эргокриптинин и эргокорнинин;
группа эргометрина - левовращающий алкалоид эргометрин и правовращающий эргометринин.

Алкалоиды групп эрготамина, эргостина и эрготоксина - соединения лизергиновой кислоты с разными пептидами. Термином «эрготоксин» на протяжении многих лет обозначали смесь эргокристина, эргокриптина и эргокорнина. Пептидные алкалоиды являются наиболее ценными для медицины. К непептидным (водорастворимым) алкалоидам относится эргометрин - соединение лизергиновой кислоты с аминопропанолом. Этот алкалоид открыли в 1935 г. 5 независимых групп исследователей (H. W. Dudley и C. Moir и др. ), в связи с чем ему было присвоено несколько названий. Наиболее распространенное из них - эргометрин. В США официально употребляется название эргоновин, в Швейцарии - эргобазин.
Некоторые производные лизергиновой кислоты (амид, диэтиламид) обладают галлюциногенными свойствами. Первый химически чистый алкалоид этой группы получил в 1918 г. швейцарский ученый A. Stoll. В 1938 г. в лаборатории фирмы «Sandoz» (Шейцария) докторами A. Stoll и A. Hoffman был произведен химический синтез диэтиламида лизергиновой кислоты - препарата ЛСД-25. Сначала предполагалось его применение в акушерстве и гинекологии, а также для лечения , но после серии лабораторных исследований была признана бесперспективность данного препарата, а дальнейшее изучение прекращено. Через 5 лет в апреле 1943 г. Альберт Хоффман обнаружил психотропные свойства спорыньи и установил наркотическое галлюциногенное действие ЛСД.
Позднее этот стимулятор центральной нервной системы был запрещен не только для использования с лечебной целью, но и для исследований в лабораторных условиях.

Кроме маточных рожков, эргоалкалоиды выявлены в некоторых цветочных растениях семейства березовых, произрастающих в Центральной Америке (ипомея, Rivea corymbosa (L.) Hallieri, Argyreia sp. ). В их семени содержится до 0,05% эргоалкалоидов (эргозин, эргометрин, эргинин, метилкарбиноламид лизергиновой кислоты, некоторые клавиновые алкалоиды). Эти растения входили в состав ритуальных средства «ololiuqui» с галлюциногенными свойствами, которые применялись древними ацтеками и индейцами Мексики. Установлено, что специфическим психотропным компонентом этого средства является эргин - амид (+)-лизергиновой кислоты.
Вторая группа алкалоидов рожков - клавиновые алкалоиды (агроклавин, элимоклавин, ханоклавин I, костаклавин, эргоклавин, лизергин, пенинклавин, сетоклавин) - известна относительно недавно. Они не являются производными лизергиновой кислоты, в основе их структуры лежит скелет эрголена. Эти алкалоиды содержатся в больших количествах в склероциях рожков на дикорастущих злаках в Африке и на Дальнем Востоке. Впервые клавиновые алкалоиды были выделены швейцарскими учеными A. Stoll и соавт. из сапрофитных культур рожков, технология которых была разработана японским ученым M. Abe в 1948 г. Открытие этих алкалоидов стало движущей силой в научных исследованиях продукции алкалоидов рожков в сапрофитных культурах.
Продолжительное время с фармакологической точки зрения клавиновые алкалоиды рожков не представляли интереса. Но в последние годы на их основе получен ценный полусинтетический препарат ницерголин - 1,6-диметил-8β-(5-бром-никотиноил-окисметил)-10α-метоксиэрголин, который, кроме эрголинового ядра, содержит бромзамещенный остаток никотиновой кислоты.
Наряду с индоловыми алкалоидами склероции рожков содержат алкалоид эргомонамин и алкалоиды - производные имидазола, в частности эрготионеин.
Алкалоиды содержатся только в склероциях гриба в количестве 0,0001–0,75%. В некоторых разновидностях рожков, которые походят из Испании и Португалии, содержание алкалоидов достигает 1% и более. Обычно в склероциях присутствует смесь алкалоидов всех групп в разных соотношениях. На количественный и качественный состав алкалоидов в сырье влияют многие факторы: в первую очередь хемовар гриба-продуцента, вид растения-хозяина, на котором гриб развивается, и внешние экологические факторы. В частности, исследования, проведенные в Канаде, показали, что общее содержание алкалоидов в рожках из стойкого гибрида ржи с пшеницей (Triticale) колеблется в пределах 0,042–0,752%, из ячменя - 0,082–1,04%. В среднем в рожках, собранных в Канаде из пшеницы, ржи, тритикале и ячменя, содержание алкалоидов составляло 0,236%. Содержание эргокристина в сумме алкалоидов - 31%, эрготамина - 17%, эргокристинина - 13%, эрготаминина - 8%, эргокриптина и эргометрина - по 5%, эргокорнина и эргозина - по 4%, эргокриптинина - 3%, эргостинина, эргометринина и эргокорнинина - по 2%; 3% - неидентифицированные алкалоиды.

Большое медицинское значение имеют полусинтетические алкалоиды - дигидроэрготамин, метилэргометрин, метисергид, бромокриптин (2-бром-a-эргокриптин).
Кроме алкалоидов, в склероциях ржаных рожков найдены амины (тирамин, гистамин, агматин), алкиламины (эрготиоксин, эрготионеин, герцинин, триметиламин, метиламин, гексиламин) и другие азотсодержащие соединения (холин, ацетилхолин, бетаин, урацил, гуанозин), аминокислоты (аспарагин, аланин, валин, лейцин, фенилаланин), хризогеновая и хризергоновая кислоты, секалоновые кислоты А и В, антрахиноновые пигменты (эндокрицин, клаворубин), эргохромы - производные ксантона (эргохризин, эргофлавин), 3–4% сахаров (трегалоза, глюкоза и др.), до 1% многоатомных спиртов, стероиды (около 0,1% эргостерола - эргоста-5,7,22-триен-3β-ола, или провитамина D2), хитин. Cклероции маточных рожков богаты жирными маслами (до 35%), около 60% липидов представлены триацилглицеролами. В их состав входят остатки рициноолеиновой и негидроксилированных жирных кислот (16:0 - пальмитиновой, 16:1 w-7, 18:0 - стеариновой, 18:1 w-9 - олеиновой и 18:2 w-6,9 - линолевой). Рициноолеиновую кислоту предложено использовать в качестве маркера при установлении факта загрязнения пищевых продуктов рожками.

История применения спорыньи в медицине

В давние времена маточные рожки были известны в Китае как женское средство. Их употребляли для облегчения родов и как абортивное средство.
Первое упоминание о применении маточных рожков с лечебной целью в Европе (при послеродовых болях) встречается в 1557 г. в травнике известного врача эпохи Возрождения из Франкфурта Адама Лоницеруса (1527–1587) «Adami Loniceri Naturalis historiae opus novum». О лечебных свойствах рожков вспоминает в 1588 г. в своем медицинском трактате Joachim Camerarius (1534–1591). К тому времени было известно о кровоостанавливающих свойствах рожков в гинекологической практике, на что указывает австрийский врач и ботаник Thal Johann Thalius (умер в 1587 г.) в книге «Sylva hercynica seu catalogus plantarum sponte nascentium» (1588). Но в официальную медицину маточные рожки были введены только в начале XIX в. Сократительное влияние рожков на мускулатуру матки описал в 1808 г. американский врач John Stearns, а кровоостанавливающее действие при послеродовых кровотечениях - в 1824 г. D. Hosack. В 1836 году маточные рожки были включены в Лондонскую Фармакопею, а в середине XIX в. - в фармакопеи всех стран.
Тогда же было начато изучение алкалоидов, содержащихся в склероциях гриба. Тем не менее задолго до изучения действующих компонентов склероциев их широко применяли в акушерстве. Об использовании маточных рожков в медицине упоминается в работах А. Лоницери (1582) и Р. Я. Камерариуса (1688).
Продолжительное время в народной медицине разных стран маточные рожки применяли для лечения .
Детальную ботаническую характеристику рожков сделали в 1861–1865 гг. французские ботаники Luis Rene и Charles Tulasne.
Синтезированный в 1938 г. диэтиламид лизергиновой кислоты (препарат ЛСД-25) - наркотик-легенда. В 70-е годы в США мода на ЛСД-25 была подобна эпидемии - количество людей, употребляющих этот наркотик, достигала десятков тысяч. Из них 90% составляли студенты, и столицей этой новой «религии» был Калифорнийский университет в Беркли. Практически все его студенты принимали ЛСД, причем не поодиночке, как героин или морфий, а группами. Идейным вождем этой «религии» был психолог Гарвардского университета доктор Лире, который проповедовал, что ЛСД - не просто наркотик, а средство «освобождения» и «самопознания», «создания собственного рая и ада», что «открывает дверь в мир, где проблемы жизни и смерти возникают в своих истинных измерениях». Но действительность была значительно прозаичнее: пресса ежедневно сообщала об убийствах и самоубийствах, произошедших под влиянием этого препарата, психиатрические клиники были переполнены потребителями ЛСД, которые не смогли избавиться от выпущенного на свободу монстра после того, как действие наркотика прекратилось. Сенатор Роберт Кеннеди начал расследование, в результате которого в США было принято решение о наказании за производство, транспортировку и сбыт ЛСД. По официальным данным, сегодня в Украине и России ЛСД-25 не употребляют.

Фармакологические свойства спорыньи

Сумма биологически высокоактивных алкалоидов спорыньи является одним из важнейших источников создания лекарственных средств различного направления и механизма действия.
Алкалоиды спорыньи проявляют три основные вида биологической активности: маточную, адренолитическую (спазмолитическую) и оказывают влияние на центральную нервную систему.
Наиболее характерным и специфическим является их действие на функцию матки. Алкалоиды спорыньи значительно усиливают сокращение матки и повышают ее тонус. В экспериментах на животных небольшие дозы галеновых форм спорыньи, и особенно алкалоидных препаратов (эргометрина, эрготамина, эрготоксина), вызывают значительное усиление ритмических сокращений мускулатуры матки. По мере увеличения дозы препаратов начинает проявляться и их тонизирующий эффект, который сначала выражается уменьшением амплитуды сокращений - повышением мышечного тонуса, а потом наступает резкий спазм гладкой мускулатуры матки и сужение ее сосудов. Особенно чувствительна мускулатура матки к препаратам спорыньи при беременности и в послеродовом периоде. Допускают, что утеротонический эффект связан со стимуляцией a-адренорецепторов миометрия.
Эрготоксин, эрготамин и эргометрин оказывают тонизирующее действие на сократительную способность всех гладкомышечных органов; при введении в больших дозах могут способствовать развитию сильных судорог с ишемией и даже гангреной. Но в терапевтических дозах они выборочно действуют именно на мускулатуру матки. Наиболее выраженным избирательным действием на матку и наименьшей токсичностью (приблизительно в 3–4 раза меньше, чем эрготоксин и эрготамин) отличается эргометрин, который считается наиболее эффективным маточным средством среди алкалоидов спорыньи. После его введения в отдельных случаях эффект проявляется уже через 5 минут (действие эрготоксина и эрготамина развивается приблизительно через 20 минут). Но по продолжительности действия на сократительную способность матки эргометрин уступает эрготоксину и эрготамину. Эффект последних развивается медленнее, чем действие эргометрина.
В эксперименте алкалоиды спорыньи проявляют выраженные a-адренолитические свойства, за счет чего расширяют артериолы и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Они существенным образом уменьшают, но полностью не ликвидируют гипертензию, вызванную адреналином. Такой активностью обладают алкалоиды групп эрготоксина и эрготамина, структуры которых содержат пептидные остатки в сочетании с лизергиновой кислотой. Лишенный пептидного остатка эргометрин адренолитических свойств не проявляет. Вместе с тем связанный с блокадой адренорецепторов сосудорасширяющий эффект, к сожалению, нивелируется прямым сосудосуживающим миотропным действием. В связи с этим введение эрготоксина сопровождается повышением артериального давления. Естественные алкалоиды спорыньи сильно суживают коронарные сосуды, что может вызвать приступ боли ангиоспастического характера. В больших дозах эрготоксин и эрготамин наряду с сужением сосудов вызывают повреждение их эндотелия. Среди естественных алкалоидов спорыньи наименее выраженное отрицательное влияние на сосудистую стенку и артериальное давление проявляет эргометрин. В этом отношении от естественных алкалоидов выгодно отличаются их дигидрированные производные - дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин, адренолитическое действие которых выражено значительно сильнее, чем прямое влияние на гладкую мускулатуру сосудов и матки. В связи с угнетением высвобождения норадреналина они снижают артериальное давление и вызывают расширение артериол. По выраженности β-адренолитического эффекта полусинтетические дигидроалкалоиды спорыньи приблизительно в 20 раз превосходят аналогичное действие эрготамина.

Алкалоиды спорыньи влияют на центральную нервную систему. Эрготамин и эрготоксин (и их гидропроизводные) обладают седативным действием, угнетают сосудодвигательный и дыхательный центры, возбуждают центр блуждающего нерва, снижают основной обмен, уменьшают тахикардию (при базедовой болезни, гиперсимпатикотонии); усиливают сердечные сокращения, замедляют пульс и увеличивают диурез. Гидрированные алкалоиды спорыньи обладают более выраженным сосудорасширяющим, гипотензивным и седативным действием, а также сильнее стимулируют деятельность центров блуждающего нерва, вызывая рефлекторную брадикардию. Гипотензивный эффект возникает вследствие угнетения сосудодвигательного центра и частично за счет блокады адренорепепторов сосудистой стенки. Благодаря этому гидрированные алкалоиды спорыньи применяются при неврозах, спазмах сосудов, гипертонической болезни. Они обладают также флеботоническими свойствами, в частности дигидроэргокристин входит в состав венотонического препарата анавенол. Селективное тонизирующее влияние на венозные сосуды проявляет дигидроэрготамин, стимулирующий синтез простациклина (простагландина I2) в венозной стенке.

Гидрированные алкалоиды спорыньи (дигидроэрготоксин, ницерголин) улучшают реологические свойства крови. Они угнетают активацию тромбоцитов, их агрегацию и синтез тромбоксана А2.
В опытах на животных доказано, что гидрированные алкалоиды спорыньи (дигидроэрготоксин, ницерголин) за счет улучшения микроциркуляции стимулируют метаболические процессы в ткани мозга, усиливают утилизацию кислорода и глюкозы нейронами, уменьшают накопление молочной кислоты, нормализуют базальный уровень цАМФ, стимулируют синтез нейронами белка и продукцию нейротрансмиттеров. За счет этого они нормализуют нейрохимические механизмы передачи возбуждения. Вследствие повышения концентрации ацетил-коэнзима А уменьшается холинергическая активность нейронов мозга. Оптимизация метаболических процессов в мозге под влиянием гидрированных алкалоидов спорыньи проявляется положительными электроэнцефалографическими изменениями, в частности уменьшением δ-активности и усилением α- и β-ритмов.

Установлено, что природные алкалоиды спорыньи (эргометрин), особенно его полусинтетические производные (метилэргометрин, метисергид), а также дигидроэргокристин блокируют серотонинергические рецепторы. Некоторые из них также проявляют свойства агонистов центральных дофаминергических рецепторов. Специфическим агонистом дофаминовых рецепторов (главным образом рецепторов типа D2) является бромокриптин - полусинтетическое производное эргокриптина. Бромокриптин также активно влияет на обмен норадреналина в центральной нервной системе и уменьшает выделение серотонина.

В связи со стимуляцией постсинаптических дофаминовых рецепторов нейронов гипоталамуса бромокриптин тормозит секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. (Эндогенный дофамин является физиологическим ингибитором секреции этих гормонов.) Но синтез пролактина бромокриптин не нарушает. Поэтому бромокриптин значительно снижает уровень пролактина в плазме пациентов с гиперпролактинемией. Угнетение физиологической лактации и галакторее при патологическом состоянии гиперпролактинемии достигается уровнями доз, которые не влияют на секрецию других тропных гормонов передней доли гипофиза. Тормозящее влияние препарата на секрецию гормона нейтрализуется блокаторами дофаминовых рецепторов (например, аминозином).

Бромокриптин проявляет прямое влияние на дофаминергические нейроны corpus striatum, которые принимают участие в управлении моторной функцией. В эксперименте бромокриптин стимулирует продолжительное стереотипное поведение грызунов и восстанавливает поведение крыс с односторонним повреждением substantia nigra. Этот эффект отменяется ингибиторами дофамина. Поэтому считают, что бромокриптин оказывает непосредственное влияние на дофаминовые рецепторы corpus striatum.

При подкожном введении на протяжении 20 дней самкам мышей линии C3H/Bl эргокорнин-метансульфата и 2-бромэргокриптина Y. N. Sinha (1974) наблюдалось снижение массы гипофиза, яичников и матки, тогда как масса почек не менялась. При этом также уменьшалась концентрация пролактина в моче при неизменном содержании гормона роста. Кроме того, у животных снижалась масса молочной железы и содержание в ней нуклеиновых кислот. Полученные данные позволили авторам исследования предположить, что алкалоиды спорыньи вследствие первичного снижения секреции пролактина угнетают синтез нуклеиновых кислот в тканях молочной железы. Торможение секреции пролактина наблюдается также под влиянием эргокристина, эргокриптина и метилэргометрина. В связи с этим применение названных препаратов может быть преспективным для лечения опухолей молочной железы.

Бромокриптин, как и другой стимулятор D2-дофаминовых рецепторов апоморфин, вызывает рвотный рефлекс, снижает температуру тела, уменьшает акинезию, вызванную резерпином, тетрабеназином, фенотиазиновими нейролептиками. Препарат обладает гипотензивным действием, которое связано с влиянием на центральную нервную систему, симпатические нервные окончания и гладкую мускулатуру сосудов. Но, в отличие от эргометрина, метилэргометрина и других алкалоидов спорыньи, он не проявляет маточного (окситоциноподобного) действия. Бромокриптин, наоборот, угнетает сокращение матки, вызванные метилэргометрином.

Алкалоиды спорыньи снижают уровень сахара в крови и блокируют гипергликемическое действие адреналина сильнее, чем другие препараты.

Разные фармакологические эффекты проявляют и другие биологически активные соединения спорыньи. Тирамин, который по структуре подобен адреналину, сильно возбуждает сердечную деятельность, сужает артериолы, повышает артериальное давление, а также стимулирует послеродовое сокращение матки животных. Тем не менее повышение давления происходит не в результате прямого действия на сосудистую стенку, а вследствие влияния на центральную нервную систему. В концентрации 25–30 мг/кг тирамин вызывает эпилептиформный приступ, после которого наступают паралич сердца и смерть.
Сокращение матки животных вызывают также агматин и гистамин.
Исследуется возможность применения препаратов спорыньи в качестве контрацептивных средств.
В опытах in vitro продемонстрировано, что алкалоиды спорыньи усиливают лизис культуры E. coli бактериофагом Т4.
Как уже упоминалось ранее, клавиновые алкалоиды спорыньи применения в медицине не нашли. Но отдельные публикации указывают на их способность угнетать выделения пролактина и тормозить развитие злокачественных опухолей соска молочной железы.

Токсикология и побочное действие спорыньи

Спорынья (маточные рожки) - один из давно известных токсичных грибов. Все алкалоиды спорыньи очень токсичны. Симптоматика клавицепсотоксикоза (или эрготизма) обусловлена способностью алкалоидов вызывать сокращение гладких мышц и сужение сосудов и оказывать действие на нервную систему. Различают две формы эрготизма: гангренозная - «антонов огонь» (которая сопровождается нарушением трофики тканей вследствие необратимого сужения капилляров преимущественно в конечностях и ушных раковинах) и конвульсивная - «злые корчи». Факторы, обусловливающие эти две формы клавицепсотоксикоза, окончательно не выяснены. Предполагают, что конвульсивный вариант связан с дефицитом витамина А в диете.
Отравление спорыньей сопровождается повышением температуры, головокружением, сильными головными болями и болями в животе, рвотой, сильными судорогами, нередко возможен летальный исход. При невысоких дозах алкалоидов спорыньи признаки отравления проявляются нарушением зрения, постепенным притуплением слуха и нарушениями психики. Возможны частая рвота, дерматоз, а также симптомы, которые напоминают неврологические нарушения при хорее.
При вскрытии людей, умерших от отравления спорыньей, отмечаются кровоизлияния и изменения в разных органах (легких, почках, матке). В кишечнике констатируются изменения тифозного характера, в глазах - помутнение хрусталика, в головном и спинном мозге - дегенеративные изменения.
В прошлом отравления спорыньей по причине загрязненности муки наблюдались довольно часто и носили характер эпидемий. Во время сильных вспышек число жертв приближалось к количеству жертв во время чумы и холеры. Гангренозная форма эрготизма была распространена во Франции. Во французской рукописи конца Х в. описаны проявления эрготизма: «…страшная беда распространилась среди людей - подлый огонь, который съедает конечности и тело». В этой рукописи описана эпидемия эрготизма в Лиможе в 994 году, которая погубила 40 тыс. человек. В 1129 г. только в округе Камбре от отравления погибло 12 тыс. жителей. Распространение эрготизма в эти годы было настолько обширным, что в 1095 г. папа Урбан II основал орден святого Антония, в задачи которого входило лечение больных эрготизмом. Отсюда и походит старинное название болезни Ignis Sager - «огонь святого Антония», или «антонов огонь». На территории Германии, восточнее от Рейна, встречалась конвульсивная форма эрготизма. В 1581 г. здесь погибло 523 человека. В 1700 г. во Франции погибло еще 2400 человек. Значительная эпидемия возникла в 1736 г. в Ганновере. В Англии эрготизм был менее распространен, единственная эпидемия зарегистрирована в 1762 г.
Длительное время природа эрготизма оставалась загадкой. Хотя спорынья была впервые описана А. Лоницери в 1582 г., предположение о том, что эта болезнь возникает при употреблении в пищу продуктов из муки, изготовленной из зараженного спорыньей зерна, были опубликованы через 200 лет. В средние века частота загрязнения ржи спорыньей достигала 25% и более. Грибковое происхождение спорыньи установил в 1764 г. Munchhausen. Подробное исследование эрготизма и его этиологии было проведено А. Тесье в 1777 г. во время эпидемии эрготизма в Солоне; были подтверждены симптомы токсикоза в экспериментах на животных.
В Х-ХIХ вв. вспышки эрготизма систематически повторялись в Западной и Центральной Европе. В России это заболевание впервые упоминается в Троицкой летописи в 1408 г. Последняя крупная вспышка эрготизма наблюдалась в 1816 г. в Бургундии. В 1929 г. эпидемия эрготизма была зарегистрирована в Ирландии. Небольшие вспышки отмечались в Европе в годы второй мировой войны. В связи с установлением контроля качества зерна и муки на мельницах (допустимо не более 0,05–0,1% примесей спорыньи в ржаной муке) случаи эрготизма стали редкостью. Поэтому в свое время даже бытовало мнение, что эрготизм является болезнью прошлого. Однако в 1951 г. в поселке Понт-Сен-Эспри в Франции снова вспыхнула эпидемия этой страшной болезни. Сначала думали, что это неизвестная вирусная инфекция или отравление ртутью. По опубликованным в 1965 г. данным в поселке болели 300 жителей, а 5 из них умерли. Даже в 1965 г. последствия токсикоза удалось ликвидировать не у всех пациентов. Сегодня явления эрготизма наблюдаются в основном при передозировке препаратов спорыньи, длительном их применении и при повышенной чувствительности к ним пациентов.
Токсические свойства спорыньи обусловлены также довольно высоким содержанием в ней гистамина, который вызывает расширение капилляров с увеличением проницаемости стенок, резкое снижение артериального давления, спазм гладкой мускулатуры бронхов, сопровождающийся одышкой, спазм гладкой мускулатуры кишечника и матки, зуд и отеки.
Нередко наблюдается эрготизм у животных (крупного рогатого скота, лошадей, свиней), что обусловлено потреблением сена, пораженного спорыньей, и проявляется как в гангренозной, так и в конвульсивной формах. У животных при клавицепсотоксикозе также возникают нарушения репродуктивной функции. При экспериментальном скармливании крупному рогатому скоту ячменя, который содержал 0,5% (по массе) спорыньи, у животных наблюдаются признаки гипертермического стресса - повышение ректальной температуры, потеря аппетита и веса тела, снижение концентрации пролактина в сыворотке крови. По возвращении животных на нормальную диету указанные симптомы исчезли на протяжении недели.
ЛСД-25, по мнению доктора A. Stoll, является сильнейшим из всех известных психоактивных препаратов. Минимальная доза ЛСД, вызывающая психоз, составляет 0,0005 мг/кг (т. е. 0,035 мг на человека). Оптимальная психотомиметическая доза при пероральном введении LD50 - 0,002 мг/кг, или 0,15 мг на человека (для употребляющих алкоголь, - 0,3–0,5 мг, для неупотребляющих - 0,1–0,2 мг на человека). Смертельная доза ЛСД-25 для человека LD50 составляет 1–5 мг/кг.
Биохимический механизм действия ЛСД сложный и окончательно не выяснен. Диэтиламид лизергиновой кислоты является структурным аналогом серотонина - важного нейротрансмиттера в синапсах головного мозга периферической нервной системы, которая регулирует состояние отдыха, сна и накопления энергии. ЛСД-25 проявляет выразительную антисеротониновую активность и запускает эти процессы, которые, очевидно, и являются причиной галлюцинаций. Считают, что ЛСД-25 - это малоспецифический серотонинолитик. Кроме того, он блокирует фермент моноаминооксидазу (МАО) серотонина и МАО других медиаторов нервной системы, например МАО γ-аминомасляной кислоты, МАО гистамина, МАО норадреналина.
Психотомиметическое действие ЛСД проявляется при введении его всеми возможными путями - перорально, при вдыхании аэрозолей, введении в ткани, внутривенно или непосредственно в ликвор и даже при подкожном применении. Из крови ЛСД очень быстро - через несколько минут- проникает во внутренние органы, в том числе более 70% - в кишечник и только 0,02% - в головной мозг. Тем не менее и этого количества достаточно, чтобы вызвать серьезные расстройства деятельности центральной и периферической нервной системы. Характерно, что местного действия на те органы и ткани, через которые он попадает в организм, ЛСД не проявляет. Не выявлено у ЛСД и кумулятивного действия, хотя после многократных отравлений небольшими дозами наблюдались продолжительные периоды психозов. Привыкание к ЛСД не отмечено.
При отравлении ЛСД наблюдаются разнообразные симптомы - от психических нарушений до вегетативных расстройств. Выделяют три стадии отравления ЛСД: начальную, стадию психоза и завершающую. Начальная стадия характеризуется неприятными субъективными ощущениями. Через 15 минут после попадания ЛСД в организм возникают ощущения сжатия, усталости, тревоги, голода, головокружение и головные боли, неприятные боли в области сердца и тремор рук. Одновременно наблюдаются различные вегетативные нарушения - покраснение или, наоборот, бледность кожи, ощущение жара или холода, потливость, гиперсаливация, слезоточивость, тошнота. Зрачки глаз расширяются, речь становится путанной, пульс ускоряется, дыхание замедляется. Нарушение координации движений приводит к неуверенности при ходьбе. В зависимости от дозы и способа поступления ЛСД в организм начальная стадия длится от 40 минут до 1,5 часов.
Психические нарушения начинаются с изменений эмоционального состояния и поведения, которые зависят от психического состояния человека. У одних возникают настороженность, подавленность, у других - эйфория. Постепенно появляется иллюзорное и искаженное восприятие окружающего мира. Люди и предметы видятся в искаженном, деформированном виде и кажутся окрашенными в яркие неестественные цвета. Зрительные галлюцинации в виде ярких образов или картин дополняются слуховыми, обонятельными и тактильными галлюцинациями, которые в свою очередь вызывают зрительные иллюзии. Часто возникают синестезии (смешение восприятий), когда пораженному кажется, что он ощущает запах музыки или прикосновенье запаха, слышит звук цвета. Возникает иллюзия раздвоения личности: пораженный фиксирует все события, происходящие с ним и вокруг него, но считает, что они не имеют никакого отношения к нему. Одновременно теряется ориентация в пространстве и времени, на фоне нарушений мышления и речи обычно снижаются умственные способности. В период психоза настроение может неоднократно изменяться - от эйфории к и наоборот. У многих пораженных возникает мания преследования, они становятся недоверчивыми и враждебно настроенными. Их агрессивность особенно увеличивается в конце стадии психических расстройств, которая длится 5–8 часов с максимумом через 2–4 часа после приема препарата. Состояние сознания пораженных ЛСД квалифицируется как оглушенность различной степени. Память страдает только при сильных отравлениях, поэтому пораженные после выздоровления могут описать свои ощущения.
В завершающей стадии соматические и вегетативные расстройства постепенно исчезают. Эта стадия длится 16–18 часов, иногда 1,5–2 суток.
В связи с выраженными психотропными свойствами рассматривались перспективы применения ЛСД как боевого химического оружия. Но в связи с тем, что не найдены способы получение ЛСД, приемлемые для крупномасштабного производства, это соединение не было принято на вооружение армиями.
У пациентов препараты спорыньи могут вызывать тошноту, рвоту, диарею, аллергические реакции. Они противопоказаны при гиперчувствительности к составным компонентам препаратов, декомпенсированной недостаточности кровообращения (резистентной к гликозидам наперстянки), митральном стенозе, легочной гипертензии, остром инфаркте миокарда, резистентной к лечению гипертензии, заболеваниях периферических артерий, тяжелых нарушениях функции почек и печени, септических состояниях. Осторожно их следует применять при язвенной болезни желудка, аритмиях. Вызванные алкалоидами спорыньи тонические сокращения мускулатуры матки могут препятствовать нормальному дыханию и приводят к асфиксии новорожденного. Поэтому препараты спорыньи противопоказаны при беременности и во время родов. Опасно применять их непосредственно после рождения ребенка, поскольку спазм мускулатуры может препятствовать отделению плаценты.
При лечении эрготамином в отдельных случаях у пациентов могут возникать тошнота, рвота, ; при повышенной возбудимости - бледность лица, похолодание конечностей, парестезии. У лиц с повышенной чувствительностью даже в минимальных дозах возможен синдром Лериша (резкий цианоз и отсутствие пульса в нижних конечностях, боль, нарушение чувствительности по дистальному типу) вследствие нарушения кровообращения в области бифуркации брюшной аорты и ишемии нижних конечностей. Параллельно отмечается снижение пульсации других больших артерий - сонных, аксилярных. Эрготамин не следует применять на протяжении продолжительного времени, поскольку возможно развитие эрготизма. При необходимости длительного лечения после 7 дней делают перерыв на 3–4 дня. Препарат противопоказан при стенокардии и сужении периферических сосудов, выраженном атеросклерозе, в поздних стадиях гипертонической болезни, при приступах , сопровождаемых очаговыми неврологическими нарушениями, во время беременности, в 1 и 2 периодах родов, при септических состояниях и при нарушениях функции печени и почек.
Метилэргометрин может вызывать угнетение лактации, повышение артериального давления, периферические вазоспастические реакции, головокружение, при применении в высоких дозах - тошноту, рвоту, боль в животе. Описаны одиночные анафилактические реакции на препарат и неврологические осложнения - транзиторные нарушения мозгового кровообращения вследствие повышения артериального давления. Препарат противопоказан во время беременности и в 1 периоде родов, при выраженной артериальной гипертензии, стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, острых инфекциях, гиперчувствительности к алкалоидам спорыньи. С осторожностью следует его применять при печеночной и почечной недостаточности, легочном сердце, умеренной гипертензии. Не следует его одновременно применять с бромокриптином в связи с опасностью резкого повышения артериального давления.
При лечении дигидроэрготамином возможны заложенность носа, парестезии конечностей. Препарат противопоказан при коронарной недостаточности, облитерирующих заболеваниях сосудов и резистентной к лечению гипертензии. Противопоказана комбинация препарата с макролидными антибиотиками за исключением спирамицина: при этом замедляется биотрансформация алкалоидов спорыньи в печени и возникает угроза развития эрготизма с развитием некроза конечностей. Не рекомендуется одновременный прием препарата с бромокриптином и метилэргометрином в связи с риском вазоконстрикции и резкого повышения артериального давления. Препарат противопоказан в период беременности и лактации.
Побочными эффектами бромокриптина являются тошнота, иногда рвота, снижение артериального давления, побледнение пальцев рук и ног при охлаждении. В начале лечения возможны головные боли, отек слизистых оболочек. При применении в правильно подобранных дозах препарат обычно переносится хорошо. Бромокриптин противопоказан при гипотонии, после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при выраженных нарушениях сердечного ритма, спазмах периферических сосудов, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, психических заболеваниях. Женщины, принимающие препарат, должны находиться под наблюдением гинеколога. При лечении бромокриптином не допускается применение пероральных контрацептивов. Одновременно с бромокриптином нельзя применять антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин, ниаламид и др.).
При передозировке препаратов спорыньи наблюдаются тошнота, рвота, спазм сосудов конечностей, угнетение дыхания, возможны судороги, кома. В случае перорального приема рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля. Симптоматическое лечение следует проводить под контролем функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. В случае выраженного артериоспазма назначают сильные вазодилятаторы (нитропрусид натрия, фентоламин). При необходимости седативного эффекта можно использовать бензодиазепины.

Клиническое применение спорыньи

Галеновые препараты спорыньи и их основные алкалоиды - эрготамин и эргометрин - имеют большое значение для практической медицины. Они широко применяются в акушерско-гинекологической практике при атонии матки и связанных с нею маточных кровотечениях, неполном аборте. В послеродовом периоде препараты спорыньи ускоряют инволюцию матки. Внутривенное введение эргометрина в послеродовом периоде способствует отделению плаценты, но по сравнению с окситоцином это действие выражено слабее. Галеновые и новогаленовые средства из спорыньи применяют также при меноррагиях (менструальных кровотечениях) и маточных кровотечениях, не связанных с (при фибромиоме, эндометритах, полипах), дисфункции яичников. В связи с хорошей растворимостью в воде безусловное преимущество имеет эргометрин. Кровоостанавливающее действие эргометрина и эрготамина обусловлено главным образом сужением сосудов при сокращении мускулатуры матки.
Вместе с тем на основе клинического наблюдения за 190 роженицами установлено, что после нормальных родов нет необходимости вводить препараты спорыньи. Полученные данные свидетельствуют, что послеродовой прием препаратов спорыньи не ускоряет сокращение матки. В результате естественного сокращения матки восстановление ее нормального состояния происходило быстрее, чем в случаях назначения препаратов спорыньи.
Эрготамин, кроме окситоциноподобного действия, проявляет обезболивающие, спазмолитические и седативные свойства. В связи с этим его применяют как специфический анальгетик при . Эрготамин уменьшает экстракраниальное кровообращение и амплитуду пульсации краниальных артерий, что лежит в основе приступов . Считают, что он угнетает взаимодействие рецепторов окончаний симпатических нервов с норэпинефрином, что обусловливает сосудосуживающий эффект.
Для лечения эрготамин часто применяется совместно с кофеином. Считают, что кофеин потенцирует действие эрготамина. Возникновение головных болей сосудистого происхождения угнетает полусинтетический аналог эргометрина - метисергид (благодаря способности блокировать серотониновые рецепторы).
Алкалоиды спорыньи проявляют адренолитические свойства, которые более выражены у производимых на основе гидрированных алкалоидов. Они теряют способность избирательно влиять на матку, но приобретают выраженные седативные и гипотензивные свойства. Дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин назначают при неврозах, спазмах сосудов, гипертонической болезни. Дигидропроизводные алкалоидов спорыньи входят в состав препарата редергин для лечения нарушений мозгового и периферического кровообращения, гипотензивного препарата бринердин.
Бромокриптин используется в акушерстве для угнетения послеродовой лактации, когда она противопоказана (при тяжелых заболеваниях рожениц, преждевременных родах, гибели новорожденного и др.). Его применение предупреждает лактацию и набухание молочных желез, восстанавливает функции яичников. Наряду с прекращением лактации бромокриптин вызывает восстановление менструального цикла и способствует наступлению беременности у женщин с гиперпролактиновой аменореей. Бромокриптин назначают также при галакторее, индуцированной приемом нейролептиков, пероральных контрацептивов и других препаратов. В эндокринологии его используют для лечения акромегалии и болезни Иценко-Кушинга.
Приблизительно в 75% случаев аменореи и галактореи лечение бромокриптином угнетает галакторею полностью или почти полностью и восстанавливает нормальный овуляторно-менструальный цикл. Менструация обычно начинается до полного угнетения галактореи, для этого необходимо в среднем 6–8 недель. Тем не менее у одних пациенток ответ развивается на протяжении нескольких дней, у других - через 8 месяцев. Галакторея может длиться и дольше, что зависит от степени стимуляции ткани молочной железы до начала лечения. Уменьшение секреции, по крайней мере, на 75% обычно наблюдается через 8–12 недель. Но в отдельных случаях эффект не проявляется даже после 12 месяцев лечения.
Бромокриптин существенно снижает повышенный уровень соматотропина в крови пациентов с акромегалией.
В связи со способностью стимулировать центральные D2-дофаминовые рецепторы бромокриптин применяется для лечения болезни Паркинсона, которая характеризуется снижением синтеза дофамина в substantia nigra. Тем не менее антипаркинсонический эффект наблюдается при применении относительно больших доз препарата, которые вызывают побочные действия. Поэтому для лечения паркинсонизма предложено применять бромокриптин в обычных терапевтических дозах (2,5 мг в день - по 1,25 мг утром и 1,25 мг вечером) одновременно с L-дофой и карбидопой.
При применении дигидроэрготоксина в клинике факт улучшения мозгового кровообращения доказан ангиографическим методом. Достигнут успех в коррекции симптомокомплекса, характерного для преждевременного старения, нарушений в эмоциональной сфере. Положительные результаты отмечены при психометрическом тестировании.
В 1932 г. Гартлауб и Тринке ввели Secale cornutum в гомеопатию. В гомеопатической практике спорынью начали использовать для лечения больных с симптомами нарушения центрального и периферического кровообращения: парестезиями в виде онемения, ощущений ползания мурашек, покалывания в ногах, похолодания или зуда конечностей. Secale cornutum в гомеопатии применяют при значительном нарушении кровообращения в артериолах, при атеросклерозе сосудов мозга, облитерирующем эндартериите и гангрене.

Лекарственные средства спорыньи

Эрготал (Ergotalum) - сумма алкалоидов спорыньи в виде фосфатов. Выпускается в таблетках, содержащих по 1 мг суммы алкалоидов, и в виде 0,05% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Применяют при маточных кровотечениях, вызванных атонией матки, для ускорения инволюции матки в послеродовом периоде. Назначают внутрь по 0,5–1 мг 2–3 раза в день или подкожно и внутримышечно по 0,5–1 мл 1–2 раза в день. Хранится по списку Б.

Эрготоксин (Ergotoxine) - смесь трех алкалоидов спорыньи: эргокристина, эргокриптина и эргокорнина.

Эргометрина малеат (Ergometrini maleas, Gedeon Richter, Венгрия) - выпускается в таблетках по 0,2 мг и в ампулах по 0,5 и 1 мл 0,02% раствора (0,1 и 0,2 мг). Хранится согласно списку Б.
Применяется в акушерской практике при кровотечениях после ручного отделения плаценты и кесарева сечения, при ранних послеродовых кровотечениях, кровянистых выделениях после аборта, при кровотечениях на фоне миом матки, а также при замедленной инволюции матки в послеродовом периоде и для прерывания беременности.
Назначают внутрь, внутримышечно и внутривенно, в последнем случае наблюдается более быстрое наступление эффекта. Разовая доза при парентеральном введении 0,2 мг, при пероральном - 0,2–0,4 мг. В послеродовом периоде назначают внутрь по 0,2–0,4 мг 2–4 раза в день до исчезновения опасности кровотечения - обычно на протяжении 3 дней, внутримышечно или внутривенно по 0,5–1 мл 0,02% раствора 2–3 раза в день. Наиболее эффективным является внутривенное введение - действие отмечается уже через 0,5–1 мин. и длится 2–4 часа. Парентеральное применение можно совмещать с приемом внутрь.
Побочное действие: препарат обычно хорошо переносится, но не рекомендуется назначать его длительно. В отдельных случаях (у лиц с повышенной чувствительностью) могут возникать явления эрготизма. Препарат противопоказан во время беременности, в 1 и 2 периодах родов, при стенокардии.
В США препарат выпускается под названием Ergotrate Maleate, в Германии - Gynergen, Methergin.

Эрготамина гидротартрат (Ergotamini hydrotartras) - выпускается в ампулах по 1 мл 0,05% раствора, во флаконах по 10 мл 0,1% раствора (20 капель содержат 1 мг) и в виде таблеток (драже) по 1 мг.
Применяется в акушерской практике раннем послеродовом периоде при гипо- и атонических кровотечениях, кровотечениях во время и после кесарева сечения, для ускорения субинволюции матки после родов и аборта, в гинекологии - при сильных дисфункциональных маточных кровотечениях и геморрагиях, связанных с миомами матки, для искусственного прерывания беременности. Эрготамин назначают также при для ликвидации приступов и их предупреждения; эффективен при применении сразу после первых проявлений приступа . Есть данные о его эффективности при глаукоме.
При атонии матки и неполном аборте назначают подкожно или внутримышечно по 0,5–1 мл 0,05% раствора, в экстренных случаях вводят медленно внутривенно 0,5 мл. При других показаниях назначают внутрь по 10–15 капель 0,1% раствора или по 1 таблетке (драже) 1–3 раза в день. Для предупреждения приступа рекомендуют по 15–20 капель или по 1 драже внутрь за несколько часов до ожидаемого приступа. В начале болевой фазы приступа принимают сублингвально по 1–2 драже через каждые 30 минут (но не более 6 раз), первая доза может составлять 5 мг. Можно применять ректально (3 суппозитория по 2 мг через каждые 45 минут). После употребления препарата рекомендуется спокойно полежать в затемненной комнате. При тяжелом приступе вводят 0,5–1 мл 0,05% раствора внутримышечно. Максимальные дозы при приеме внутрь: разовая - 2 мг, суточная - 4 мг; подкожно и внутримышечно: разовая - 0,5 мг, суточная - 2 мг.
Побочное действие: в отдельных случаях могут возникать тошнота, рвота, ; при повышенной возбудимости - бледность лица, похолодание конечностей, парестезии. У лиц с повышенной чувствительностью даже в минимальных дозах может вызывать синдром Лериша (резкий цианоз и отсутствие пульса на нижних конечностях, боль, нарушение чувствительности по дистальному типу) вследствие нарушения кровообращения в области бифуркации брюшной аорты и ишемии нижних конечностей. Параллельно отмечается снижение пульсации других больших артерий - сонных, аксилярных. Эрготамин не следует применять длительно, поскольку возможно развитие эрготизма. При необходимости длительного лечения после 7 дней делают перерыв на 3–4 дня.
Препарат противопоказан при стенокардии и сужении периферических сосудов, выраженном атеросклерозе, в поздних стадиях гипертонической болезни, при приступах , сопровождаемых очаговыми неврологическими нарушениями, во время беременности, в 1-м и 2-м периодах родов, при септических состояниях и при нарушениях функции печени и почек.
В США эрготамина гидротартрат выпускается в виде препаратов Ergomar, Ergostat, Medihaler Ergotamine, во Франции - в виде препаратов Gynergene (Sandoz), в Германии - в виде таблеток и суппозиториев Migrexa (Sanorania), капсул Сlavigrenin acut (Hormosan), Еrgo sanol spezial N (Sanol), таблеток Ergo-Kranit mono (Krewel Meuselbach), капель Ergotamin Medihaler (3M Medica), в Австрии - Ergotartrat-Dragees (Rösch & Handel).

Р. В. Куцик, Б. М. Зузук
Ивано-Франковская государственная медицинская академия

Фотографии и иллюстрации

Инструкция по применению:

Описание спорыньи

В химический состав спорыньи входит ряд ядовитых алкалоидов – эргозин, эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин, эргометрин, которые при попадании в муку в виде примеси могут вызвать тяжелое отравление, называемое эрготизмом. Помимо этого рожки содержат пигменты, сахариды, фитостерины, органические кислоты, жирные масла, амины и аминокислоты.

Применение спорыньи

В лечебных целях спорынью используют со второй половины XIX века как эффективное кровоостанавливающее средство при маточных кровотечениях. В виде порошка и настоя этот гриб вызывает сужение кровеносных сосудов одновременно с повышением тонуса мускулатуры матки. Именно атонические послеродовые маточные кровотечения и являются основными показаниями к применению препаратов, содержащих спорынью – Эргометрина малеата, Эрготала и Эрготамина гидротартрата. Кроме того, эти препараты назначают при нарушениях менструального цикла, а также при диагностических инвазивных процедурах и кровотечениях после абортов.

Спорынья входит в состав гомеопатического средства Secale comutum и назначается при сотрясении мозга, язвах голени, поносах, мигренях, диабете, трудных родах и высоком кровяном давлении.

В народной медицине спорынью применяют как гипотензивное и сосудорасширяющее средство при лечении гипертонии и ряда других заболеваний, которым способствуют нарушения кровообращения, а также при головных болях, психических расстройствах, климаксе и мигрени. Для приготовления отвара для лечения мигрени одну чайную ложку спорыньи и заливают стаканом кипятка и настаивают в течение получаса. Принимают по 1 столовой ложке трижды в день. Этот отвар можно использовать и для остановки маточного кровотечения.

В ряде экспериментальных работ зафиксировано, что препараты спорыньи, влияя на артериальное давление, могут вызывать брадикардию, а также повышать свертываемость крови и повреждать эндотелий сосудов.

При применении спорыньи следует учитывать, что это растение сильно ядовито и требует большой осторожности и обязательного врачебного контроля.

Противопоказания спорыньи

Препараты из спорыньи противопоказано принимать при беременности, а применение их во время родов вызывает различные патологии, включая нарушение самостоятельного отделения плаценты и угнетение дыхания у новорожденного.

Помимо этого противопоказаниями к применению спорыньи являются стенокардия и сужение периферических сосудов, глаукома, нарушения функции печени и почек, септические состояния, поздние стадии атеросклероза и гипертонической болезни, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, а при эпилепсии препараты, содержащие спорынью, принимают с осторожностью.

При передозировке спорыньей или при отравлении зараженной мукой могут развиться некротические изменения в периферических отделах конечностей, которые сопровождаются выраженным болевым синдромом, и поражения центральной нервной системы, проявляющиеся как сонливость, парестезии, головокружение и расстройства психики. В некоторых случаях спорынья может привести к острой интоксикации с летальным исходом.

Алкалоиды спорыньи

К гибели на кострах тысяч “ведьм” и “колдунов” была причастна группа алкалоидов с другой структурой. Эти вещества не использовались в качестве галлюциногенов. Действие некоторых алкалоидов из этой группы бывало настолько ужасным, что целые деревни, пораженные этим бичом, могли объяснить происходящее не иначе как происками дьявола. Такие вещества содержатся в спорынье (Clavicepspurpurea) - грибке, который поражает многие злаковые культуры, особенно рожь. Эрготизм (отравление спорыньей) до недавнего времени был одной из основных причин заражения и гибели людей наряду с бактериальными и вирусными инфекциями. Один из алкалоидов спорыньи, эрготамин, заставляет сжиматься кровеносные сосуды. Другой, эргоновин, вызывает сокращения матки и выкидыши у людей и домашних животных. Третий приводит к неврологическим нарушениям. Симптомы отравления зависят от количества попавших в организм алкалоидов, но наиболее часто у людей они таковы: конвульсии, припадки, диарея, летаргический сон, маниакальное поведение, галлюцинации, нарушение подвижности конечностей, рвота, судорожные подергивания, неприятные ощущения на коже, онемение рук и ног. Позднее может возникнуть болезненное жжение, поскольку нарушение циркуляции крови приводит к гангрене. В средневековье эту болезнь называли по-разному: священный огонь, огонь св. Антония, пляска св. Витта. Связь с огнем объясняется ужасным жжением и почернением конечностей по мере прогрессирования гангрены. Часто люди теряли руки, ноги или гениталии. Считалось, что св. Антоний имеет определенную власть над огнем, инфекцией и эпилепсией, именно по этой причине к нему прибегали за помощью в таких случаях. Пляской св. Витта болезнь называли в связи с тем, что конечности людей подергивались в конвульсиях из-за воздействия алкалоидов спорыньи на нервные клетки.

Достаточно легко представить себе ситуацию, когда алкалоиды спорыньи становились причиной отравления жителей целых деревень или городов. Частые дожди в период перед сбором урожая способствовали распространению спорыньи, а хранение собранного зерна в сырых помещениях еще сильнее усугубляло проблему. Совсем небольшого количества спорыньи в муке достаточно, чтобы вызвать сильное отравление. По мере того как у большинства жителей деревни или города появлялись симптомы заболевания, люди начинали задаваться вопросом: почему на них напала такая беда, тогда как с жителями соседних деревень ничего подобного не происходит? Вполне вероятно, что их деревня заколдована. И, как это часто бывает, в природном явлении обвиняли ни в чем не повинную пожилую женщину, которая уже не способна к деторождению и, возможно, не имеет семьи, способной оказать поддержку. Часто такие женщины жили на окраине деревни, возможно, занимались сбором трав и не имели достаточно денег, чтобы купить у мельника муки. Это спасало таких женщин от отравления спорыньей, однако позволяло обвинить их в колдовстве.

Симптомы отравления спорыньей известны людям давно. О его причинах догадывались древние ассирийцы, которые в 600-х годах до н. э. писали о “вредных гнойниках в колосьях”. О том, что “вредные травы” могут вызывать выкидыш у домашнего скота, знали в Персии в 400-х годах до н. э. Но в средневековой Европе, кажется, ничего не знали о том, что грибы или плесень на колосьях могут быть причиной заболевания. Влажные зимы и плохие условия хранения зерна способствовали распространению плесени и грибов. А в условиях голода плохое зерно не выбрасывали, а ели.

Первое упоминание об отравлении спорыньей в Европе относится к 857 году, и случилось это в Германии, в долине Рейна. Именно со спорыньей историки связывают описанную в летописях гибель сорока тысяч человек во Франции в 994, а также гибель двенадцати тысяч в 1129 году. Периодические вспышки заболевания возникали на протяжении сотен лет, вплоть до XX века. В России, на Урале, в 1926–1927 годах от отравления спорыньей пострадало более одиннадцати тысяч человек. В Провансе, на юге Франции, в 1951 году четыре человека умерли и сотни людей отравились зараженной мукой, хотя, по-видимому, и фермер, и мельник, и булочник знали о болезни зерна.

Известно несколько случаев, когда заражение спорыньей повлияло на ход истории. Во время похода Гая Юлия Цезаря в Галлию в I веке до н. э. отравление легионеров спорыньей привело к большим потерям, снизило боеспособность армии и, по-видимому, умерило амбиции Цезаря. Во Франции в июле 1789 года тысячи крестьян взбунтовались против богатых землевладельцев. Существуют доказательства того, что этот эпизод, названный “Великим страхом” (La grandepeur), был не только выражением гражданского недовольства. По некоторым данным, волна беспорядков была связана с припадками безумия сельского населения, причиной которых была “плохая мука”. Весна и лето 1789 года на севере Франции были очень дождливыми, что особенно благоприятно для распространения спорыньи. Не было ли отравление спорыньей причиной Французской революции? Отравления спорыньей нередко случались и в армии Наполеона осенью 1812 года. Поэтому, вероятно, в гибели Великой армии виновато не только олово, но и алкалоиды спорыньи.

Некоторые эксперты утверждают, что в обвинении в колдовстве 250 человек, главным образом женщин, в Сейлеме (Массачусетс) в 1692 году были виноваты алкалоиды. В самом деле, в конце XVII века здесь выращивали рожь. Весна и лето 1691 года были теплыми и дождливыми. Сейлем расположен в низинной, болотистой местности. Все это указывает на возможность заражения зерна. Описанные жертвами симптомы вполне соответствуют симптомам отравления спорыньей: понос, рвота, конвульсии, галлюцинации, припадки, бессвязная речь, странные подергивания, онемение и нарушение чувствительности конечностей.

Вполне возможно, что именно отравление спорыньей стало причиной развязанной охоты на ведьм. Почти все из первых тридцати жертв, утверждавшие, что их околдовали, были девушками или молодыми женщинами, а ведь хорошо известно, что именно молодые более чувствительны к воздействию алкалоидов спорыньи. Однако последовавшие события, включая суды над подозреваемыми в колдовстве и рост числа обвинений (в том числе в адрес людей из других общин), скорее указывают на массовую истерию или просто на выражение откровенной злобы.

Симптомы отравления спорыньей нельзя “включить” и “выключить” по желанию. А на суде часто случалось, что у жертв “колдовства” конвульсии начинались в тот момент, когда их ставили лицом к лицу с предполагаемыми ведьмами. Это не может объясняться отравлением алкалоидами. Нет сомнения в том, что так называемые жертвы колдовства осознавали свою власть и обвиняли как соседей, так и почти незнакомых людей. Муки реальных жертв сейлемской трагедии (девятнадцать повешенных и один задавленный камнями), а также страдания тех, кого пытали и заключили в тюрьму, и разрушенные семьи - все это можно связать с отравлением спорыньей, но решающую роль в этом деле сыграли человеческие пороки.

Подобно кокаину, токсичные алкалоиды спорыньи долгое время использовались людьми в медицинских целях. А их производные применяются в составе лекарственных средств до сих пор. На протяжении столетий знахари, повивальные бабки и врачи использовали экстракт спорыньи для ускорения родов или для прерывания беременности. Сегодня алкалоиды спорыньи и их производные применяют для сужения сосудов при мигрени, для остановки послеродового кровотечения, а также для стимуляции сокращений матки при родах.

Все алкалоиды спорыньи имеют похожую химическую структуру; они являются производными лизергиновой кислоты. В молекулах эрготамина (средство от тяжелой мигрени) и эрговина (средство для остановки послеродового кровотечения) OH-группа лизергиновой кислоты (показана стрелкой) замещена более объемной химической группой (остаток лизергиновой кислоты в двух производных молекулах обведен окружностью).

Лизергиновая кислота

Эрготамин

Эрговин

В 1938 году швейцарский химик Альберт Хофман, работавший в фармацевтической компании “Сандоз” в Базеле, создал новое производное лизергиновой кислоты. К тому моменту он уже синтезировал несколько ее производных, которые оказались полезными. Это было уже двадцать пятое производное лизергиновой кислоты, синтезированное Хофманом, поэтому он назвал его диэтиламидом лизергиновой кислоты № 25, ЛСД-25, однако теперь все знают это соединение просто как ЛСД. Никаких сверхъестественных свойств у ЛСД-25 тогда обнаружено не было.

Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД-25), или просто ЛСД. Остаток лизергиновой кислоты обведен окружностью.

Только в 1943 году, когда Хофман вновь синтезировал это соединение, он, сам того не осознавая, впервые испытал то, что в 6о-х годах стали называть “кислотным трипом”. ЛСД не всасывается через кожу, поэтому, вероятнее всего, Хофман перенес какое-то количество вещества с пальцев себе в рот. Даже следовых количеств вещества было достаточно, чтобы вызвать непрекращающийся поток фантастических картин, удивительных форм с интенсивной, калейдоскопической игрой красок.

Хофман решил повторить эксперимент, чтобы убедиться в том, что именно это вещество стало причиной галлюцинаций. Обычная медицинская доза производных лизергиновой кислоты, таких как эрготамин, составляет несколько миллиграммов. Считая, что заведомо понижает дозу, Хофман принял всего четверть миллиграмма. Теперь известно, что это в пять раз больше той дозы, которая приводит к галлюцинациям. По своему галлюциногенному действию ЛСД в десять тысяч раз активней мескалина - природного галлюциногена из кактуса пейот, распространенного в Техасе и на севере Мексики, который индейцы использовали в религиозных церемониях многие столетия.

У Хофмана быстро закружилась голова, и он попросил своего помощника сопровождать его, пока он будет ехать домой на велосипеде по улицам Базеля. За следующие несколько часов Хофман перенес широкий спектр ощущений, которые впоследствии стали называть “бэд трип” (англ. badtrip - неудачное путешествие) - негативный психоделический опыт. Он не просто испытывал зрительные галлюцинации, а, став параноиком, поочередно испытывал то острое беспокойство, то паралич, лепетал что-то бессвязное, боялся удушья, чувствовал, что оставляет свое тело, и воспринимал звуки визуальным образом. В какой-то момент Хофман даже подумал, что тронулся умом. Но симптомы постепенно ослабли, только нарушение зрения продолжалось еще какое-то время. На следующее утро он проснулся в совершенно нормальном состоянии, абсолютно четко помня, что с ним происходило накануне, но больше не испытывая никаких негативных ощущений.

В 1947 году компания “Сандоз” начала выпуск ЛСД как психотерапевтического средства, предназначенного, в частности, для лечения больных алкогольной шизофренией. В 6о-х годах ЛСД стал модным наркотиком, который принимали молодые люди во всем мире. Его популярности способствовал Тимоти Лири - психолог и в какой-то момент сотрудник Центра исследования личности в Гарварде. Лири считал ЛСД религией XXI века и средством духовного и творческого развития. Тысячи людей последовали его совету: закидывайся, врубайся, отъезжай (turnon, tunein, dropout). Насколько этот способ ухода от реальности отличается от того, которому следовали несколько сотен лет назад женщины, обвиненные в колдовстве? Психоделический опыт в любом столетии не всегда был положительным. У хиппи 6о-х годов, употреблявших ЛСД, возникали флэшбэки и перманентные психозы, в некоторых случаях люди кончали жизнь самоубийством. Для средневековых ведьм, обмазывавшихся зельем из атропина и скополамина, ночные галлюцинации могли закончиться настоящим костром.

Атропин и алкалоиды спорыньи не обладают никаким волшебным действием. Тем не менее вызванный ими эффект использовали в качестве доказательства вины большого числа невинных женщин, обычно самых бедных и беззащитных. Обвинители выдвигали следующие доводы: “Она, несомненно, ведьма, поскольку утверждает, что может летать” и “Она виновна, поскольку вся деревня околдована”. Такое отношение к женщинам, которое позволяло преследовать их как ведьм на протяжении нескольких столетий, не изменилось в одно мгновение после прекращения казней. Имеют ли алкалоиды отношение к предубеждению против женщин, которое до сих пор прослеживается в обществе?

В средневековой Европе те самые женщины, которых преследовали, сохраняли знания о лекарственных растениях, как и коренные жители многих других регионов мира. Если бы эти традиционные знания не сохранились, мы не имели бы многих современных лекарственных средств. Сегодня люди больше не убивают тех, кто знает способы приготовления лекарств из растений, зато теперь люди уничтожают сами эти растения. Продолжающееся исчезновение тропических лесов (почти два миллиона гектаров в год) может привести к тому, что мы никогда уже не отыщем новых алкалоидов, которые могли бы оказаться еще эффективнее в борьбе с различными заболеваниями.

Не таятся ли в исчезающих лесах молекулы, которые помогли бы нам избавиться от рака, СПИДа, шизофрении, болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера? Давайте задумаемся об этом, чтобы опыт прошлого стал ключом к нашему выживанию в будущем.