Гормоны вместе с химиотерапией одновременный прием. Гормональная терапия в онкологии. Гормональная терапия рака матки в Израиле

По мере дальнейшего прогресса развитого капитализма на территории России, женщина все чаще сталкивается с необходимостью сохранять привлекательную внешность и сексуальную активность вплоть до гробовой доски.

Давно известно, что с момента наступления менопаузы, уровень эстрогенов, обеспечивающих:

• не только фертильность,
• но и приемлемое состояние сердечнососудистой,
• костно-мышечной систем,
• кожи и ее придатков,
• слизистых и зубов

катастрофически падает.

Единственной надеждой стареющей дамы еще каких-нибудь тридцать лет назад была жировая прослойка, за счет которой путем метаболизма через стероиды из андрогенов формировался последний эстроген – эстрон. Однако быстро меняющаяся мода вывела на подиумы, а затем и на улицы популяцию субтильных женщин, больше напоминающих травести и инженю-пипи, чем матерей-героинь и тружениц-ударниц.

В погоне за стройной фигурой женщины как-то подзабыли о том, что такое инфаркт в пятьдесят и остеопороз в семьдесят. По счастью, на помощь легкомысленным соотечественницам подтянулись гинекологи с новейшими достижениями фарминдустрии в области заместительной гормональной терапии. Примерно с начала девяностых это направление, стоящее на стыке гинекологии и эндокринологии, стало считаться панацеей от всех женских несчастий, начиная с раннего климакса, заканчивая переломами шейки бедра.

Однако и на заре популяризации гормонов с целью сохранить женщину цветущей раздавались здравые требования не назначать препараты всем без разбору, а делать приемлемую выборку, отделяя дам с высокими рисками онкогинекологии и прямо таки ограждая их от реализации рисков.

Отсюда мораль: каждому овощу свое время

Старение – хоть и естественный, но отнюдь не самый приятный эпизод в жизни каждого человека. Оно несет за собой такие изменения, которые не всегда настраивают даму на позитивный лад и часто совсем наоборот. Поэтому при климаксе препараты и лекарства часто принимать просто необходимо.

Другой вопрос, насколько они будут безопасными и эффективными. Именно соблюдение баланса между этими двумя параметрами – самая большая проблема современной фарминдустрии и практической медицины: ни палить из пушки по воробья, ни гонять тапком слона нецелесообразно, а иногда даже и сильно вредно.

Заместительная гормональная терапия у женщин сегодня очень неоднозначно оценивается и назначается:

• Только у женщин без рисков рака груди, яичников, эндометрия.
• Если риски есть, но их не заметили — развитие рака груди или яичников будет с высокой вероятностью, особенно при наличии нулевой стадии этих раков.
• Только у женщин с минимальными рисками тромботических осложнений, поэтому лучше у некурящих с нормальным индексом массы тела.
• Лучше начинать в первые десять лет от последней менструации и не начинать у женщин старше 60. По крайней мере эффективность у более молодых значительно выше.
• Преимущественно пластыри из комбинации маленькой дозы эстрадиола с микронизированным прогестероном.
• Для уменьшения атрофии влагалища можно местные свечи с эстрогеном.
• Польза по основным направлениям (остеопороз, ишемические изменения миокарда) не выдерживает конкуренции с более безопасными препаратами или не совсем, мягко говоря, доказана.
• Практически все проводимые исследования имеют те или иные погрешности, мешающие сделать однозначные выводы о преобладании пользы заместительной терапии над ее рисками.
• Любое назначение терапии должно быть строго индивидуально и учитывать особенности ситуации конкретной женщины, для которой обязательно не только обследование до назначения препаратов, но и текущее диспансерное наблюдение на все время лечения.
• Отечественных серьезных рандомизированных исследований с собственными выводами не проводилось, национальные рекомендации строятся с опорой на рекомендации международные.

Чем дальше в лес, тем больше дров. По мере накопления клинического опыта практического использования заместительных гормонов стало понятно, что и дамы с исходно низкими рисками раков молочной железы или слизистой матки не всегда находятся в безопасности, принимая некоторые категории «таблеток вечной молодости».

Как обстоит дело сегодня, и на чьей стороне правда: адептов гормонов или их противников, попробуем разобраться здесь и сейчас.

Комбинированные гормональные средства

В качестве заместительной гормонотерапии в климактерический период могут назначаться комбинированные гормональные средства и чистые эстрогены. Прием какого препарата будет рекомендован врачом, зависит от многих факторов. К ним относятся:

• возраст пациентки,
• наличие противопоказаний,
• масса тела,
• выраженность климактерических признаков,
• сопутствующая экстрагенитальная патология.

Климонорм

В одной упаковке препарата содержится 21 таблетка. Первые 9 таблеток желтого цвета содержат эстрогенный компонент – эстрадиола валерат в дозировке 2 мг. Остальные 12 таблеток коричневого цвета и включают эстрадиола валерат в количестве 2 мг и левоноргестрел в дозировке 150 мкг.

Гормональное средство необходимо принимать по 1 таблетке ежедневно на протяжении 3-х недель, по окончании упаковки следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого начнутся менструальноподобные выделения. В случае сохраненного менструального цикла прием таблеток начинают с 5-го дня, при нерегулярных менструациях – в любой день с условием исключения беременности.

Эстрогенный компонент устраняет негативные психоэмоциональные и вегетативные признаки. К частовстречающимся относятся: расстройства сна, гипергидроз, приливы, сухость во влагалище, эмоциональная лабильность и другие. Гестагенный компонент предупреждает возникновение гиперпластических процессов и рака эндометрия.

Фемостон 2/10

Данный препарат выпускается как Фемостон 1/5, Фемостон 1/10 и Фемостон 2/10. Перечисленные виды средства различаются содержанием эстрогенного и гестагенового компонентов. В Фемостене 2/10 содержится 14 розовых таблеток и 14 желтых (всего в упаковке 28 штук).

Розовые таблетки содержат только эстрогенный компонент в виде эстрадиола гемигидрата в количестве 2 мг. Желтые таблетки состоят из 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Фемостон необходимо принимать ежедневно на протяжении 4-х недель, без перерыва. После окончания упаковки следует начать новую.

Анжелик

В блистере содержится 28 таблеток. В состав каждой таблетки входят эстрогенный и гестагеновый компоненты. Эстрогенный компонент представлен эстрадиола гемигидратом в дозе 1 мг, гестагенный – дроспиреноном в количестве 2 мг. Таблетки следует принимать ежедневно, без соблюдения недельного перерыва. После окончания упаковки начинается прием следующей.

Паузогест

В блистере содержится 28 таблеток, в состав каждой входит эстрадиол в количестве 2 мг и норэтистерона ацетат в дозе 1 мг. Таблетки начинают пить с 5-го дня цикла при сохранившихся менструациях и в любой день при нерегулярных месячных. Препарат принимают постоянно, без соблюдения 7-дневного перерыва.

Цикло-Прогинова

В блистере находится 21 таблетка. Первые 11 белых таблеток содержат только эстрогенный компонент – эстрадиола валерат в дозировке 2мг. Следующие 10 светло-коричневых таблеток состоят из эстрогенного и гестагенового компонентов: эстрадиол в количестве 2 мг и норгестрел в дозировке 0,15 мг. Цикло-Прогинова следует принимать ежедневно на протяжении 3-х недель. Затем необходимо соблюсти недельный перерыв, во время которого начнется менструальноподобное кровотечение.

Дивигель

Лекарство выпускается в виде геля 0,1% концентрации, который используют для наружного применения. В одном пакетике Дивигеля содержится эстрадиола гемигидрат в количестве 0,5мг или 1 мг. Препарат необходимо наносить на чистые кожные покровы один раз в сутки. Рекомендованные места для втирания геля:

• нижняя часть живота,
• поясница,
• плечи, предплечья,
• ягодицы.

Площадь нанесения геля должна составлять 1 – 2 ладони. Рекомендована ежедневная смена участков кожи для втирания Дивигеля. Не допускается нанесение препарата на кожу лица, молочных желез, половые губы и раздраженные участки.

Менорест

Выпускается в виде геля в тубе с дозатором, основным действующим веществом которого является эстрадиол. Механизм действия и способ применения схожи с Дивигелем.

Климара

Препарат представляет собой трансдермальную терапевтическую систему. Выпускается в виде пластыря размером 12,5х12,5 см, который необходимо наклеивать на кожу. В состав данного противоклимактерического средства входит эстрадиол гемигидрат в количестве 3,9 мг. Пластырь крепится к коже на 7 дней, по окончания недельного срока предыдущий пластырь отклеивают и крепят новый. Рекомендованные места для аппликации Климара – ягодичная и околопозвоночная области.

Овестин выпускается в таблетках, влагалищных суппозиториях, в виде крема для вагинального использования. Частоназначаемой формой препарата являются вагинальные суппозитории. В состав одной свечи входит микронизированный эстриол в количестве 500 мкг. Свечи вводятся интравагинально ежедневно, без перерыва. Основная роль препарата – восполнение дефицита эстрогенов в климактерическом и постменопаузальном периодах.

Эстрожель

Препарат выпускается в виде геля для наружного использования в тубах с дозатором. В тюбике содержится 80 гр. геля, в одной дозе – 1,5 мг эстрадиола. Основное действие – устранение недостатка эстрогенов в климактерии и постменопаузе. Правила нанесения геля такие же, как для Дивигеля.

Преимущества и недостатки применения различных форм препаратов. Нажмите для увеличения.

Гормональный фон

Для женщины базовыми половыми гормонами могут считаться эстрогены, прогестины и, как ни парадоксально, андрогены.

В грубом приближении все эти категории можно охарактеризовать так:

• эстрогены – гормоны женственности,
• прогестерон – гормон беременности,
• андрогены – сексуальности.

эстрадиол, эстриол, эстрон относятся к стероидным гормонам, вырабатываемым яичниками. Возможен также их синтез вне половой системы: корой надпочечников, жировой тканью, костями. Их предшественниками являются андрогены (для эстрадиола – тестостерон, а для эстрона – андростендион). По эффективности эстрон уступает эстрадиолу и приходит ему на смену после менопаузы. Эти гормоны – эффективные стимуляторы следующих процессов:

• созревания матки, влагалища, маточных труб, молочных желез, роста и окостенения длинных костей конечностей, развития вторичных половых признаков (оволосения по женскому типу, пигментации сосков и половых органов), пролиферации эпителия слизистой влагалища и матки, выделения влагалищной слизи, отторжения эндометрия при маточных кровотечениях.
• Избыток гормонов ведет к частичному ороговению и слущиванию влагалищной выстилки, разрастанию эндометрия.
• Эстрогены препятствуют рассасыванию костной ткани, способствуют выработке элементов свертывания крови и транспортных белков, снижают уровень свободного холестерина и липопротеидов низкой плотности, снижая риски атеросклероза, повышают уровень в крови гормона щитовидной железы, тироксина,
• подстраивают рецепторы под уровень прогестинов,
• провоцируют отеки за счет перехода жидкости из сосуда в межклеточные пространства на фоне задержки натрия в тканях.

Прогестины

в основном обеспечивают наступление беременности и ее развитие. Выделяются корой надпочечников, желтым телом яичников, а во время вынашивания плода – плацентой. Также эти стероиды называют гестагенами.

• У небеременных женщин уравновешивают эстрогены, предотвращая гиперпластические и кистозные изменения слизистой матки.
• У девочек помогают созреванию молочных желез, а у взрослых женщин препятствуют гиперплазии груди, мастопатии.
• Под их влиянием падает сократительная способность матки и маточных труб, снижается их восприимчивость к веществам, усиливающих мышечное напряжение (окситоцину, вазопрессину, серотонину, гистамину). Благодаря этому прогестины снижают болезненность менструаций и обладают противовоспалительным эффектом.
• Понижают чувствительность тканей к андрогенам и являются антагонистами андрогенов, подавляя синтез активного тестостерона.
• Снижение уровня прогестинов определяет наличие и тяжесть предменструального синдрома.

Андрогены, тестостерон, в первую очередь, буквально лет пятнадцать назад обвинялись во всех смертных грехах и считались в женском организме лишь предвестниками:

• ожирения
• угрей
• повышенного оволосения
• гиперандрогения равнялась автоматически поликистозу яичников, и с ней предписывалось бороться всеми доступными способами.

Однако по мере накопления практического опыта оказалось, что:

• снижение андрогенов автоматически снижает уровень коллагена в тканях, в том числе, тазового дна
• ухудшает мышечный тонус и ведет не только к потере подтянутого внешнего вида женщины, но и
• к проблемам с недержанием мочи и
• набором лишнего веса.

Также у женщин с дефицитом андрогенов явно имеется падение сексуального влечения и чаще регистрируются непростые взаимоотношения с оргазмом. Андрогены синтезируются в коре надпочечников и яичниках и представлены тестостероном (свободным и связанным), андростендионом, DHEA, DHEA-C.

• Их уровень плавно начинает падать у женщин после 30 лет.
• При естественном старении скачкообразных падений они не дают.
• Резкое снижение тестостерона отмечается у женщин на фоне искусственной менопаузы (после оперативного удаления яичников).

Климактерий

Понятие климакса известно практически всем. Почти всегда в быту термин имеет раздражительно-трагический или даже бранный оттенок. Однако стоит понять, что процессы возрастной перестройки – это вполне естественные события, который в норме не должны становиться приговором или знаменовать жизненный тупик. Поэтому более корректен термин климактерий, когда на фоне возрастных изменений процессы инволюции начинают доминировать. В целом же климактерий можно разделить на следующие периоды:

• Менопаузальный переход (в среднем, после 40-45 лет) – когда далеко не каждый цикл сопровождается созреванием яйцеклетки, меняется продолжительность циклов, они, что называется “путаются”. Отмечается уменьшение производства фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола, антимюллерова гормона и ингибина B. На фоне задержек могут уже начать появляться психологическое напряжение, приливы крови к коже, урогенитальные признаки недостатка эстрогенов.
• О менопаузе принято говорить, как о последней менструации. Так как яичники выключаются, после нее месячные больше не ходят. Это событие устанавливается ретроспективно, спустя год отсутствия менструальных кровотечений. Сроки наступления менопаузы индивидуальны, но существует и “средняя температура по больнице”: у женщин до 40 менопауза считается преждевременной, ранняя – до 45, своевременная от 46 до 54, поздняя – после 55.
• Перименопаузой называют менопаузу и 12 месяцев после нее.
• Постменопауза – период после. Все разнообразные проявления климактерия чаще связаны с ранней постменопаузой, которая продолжается 5-8 лет. В поздней части постменопаузы наблюдается выраженное физическое старение органов и тканей, преобладающее над вегетативными расстройствами или психоэмоциональным напряжением.

С чем приходится бороться

Перименопауза

может отозваться в организме женщины, как эпизодами повышенного уровня эстрогенов и отсутствия созреваний яйцеклеток (маточные кровотечения, нагрубание молочных желез, мигрень), так и проявлениями эстрогенового дефицита. Последние можно разбить на несколько групп:

• психологические сложности: раздражительность, невротизапция, депрессия, нарушения сна, падения работоспособности,
• сосудодвигательные феномены: повышенная потливость, приливы,
• мочеполовые нарушения: сухость влагалища, зуд, жжение, учащение мочеиспусканий.

Постменопауза

дает те же симптомы, обусловленные недостатком эстрогенов. Позже их дополняют и сменяют:

• обменные отклонения: накопление абдоминального жира, падение восприимчивости организма к собственному инсулину, результатом чего может стать диабет 2 типа.
• сердечнососудистые: рост уровня факторов атеросклероза (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности), дисфункция сосудистого эндотелия,
• опорно-двигательные: ускоренное рассасывание костной массы, ведущее к остеопорозу,
• атрофические процессы в вульве и вагине, недержание мочи, расстройства мочеиспускания, воспаления мочевого пузыря.

Менопаузальная гормонотерапия

Лечение гормональными препаратами у женщин при климаксе имеют задачей заместить дефицитные эстрогены, уравновесив их прогестинами во избежание гиперпластических и онкологических процессов в эндометрии и молочной железе. При выборе дозировок исходят из принципа минимальной достаточности, при которой бы гормоны работали, но не оказывали побочных эффектов.

Цель назначения – повышение качества жизни женщины и предупреждение поздних обменных расстройств.

Это очень важные моменты, так как на оценке пользы и вреда синтетических гормонов, а также достижения или не достижения поставленных целей подобной терапии основывается аргументация сторонников и противников заместителей естественных женских гормонов.

Принципы терапии – назначение у женщин моложе 60 лет при том, что последняя нестимулированная менструация была у дамы не ранее, чем десять лет назад. Предпочтение отдается комбинациям эстрогенов с прогестинами при том, что дозы эстрогенов низкие, соответствующие таковым у молодых женщин в фазе пролиферации эндометрия. Начинать терапию следует только после получения от пациентки информированного согласия, подтверждающего, что она ознакомлена со всеми особенностями предполагаемого лечения и осознает его плюсы и минусы.

Когда начинать

Препараты заместительной гормональной терапии показаны при:

• сосудодвигательных нарушениях с изменениями настроения,
• расстройствах сна,
• признаках атрофии мочеполовой системы,
• сексуальной дисфункции,
• преждевременной и ранней менопаузе,
• после удаления яичников,
• при низком качестве жизни на фоне климактерия, в том числен, обусловленное болями в мышцах и суставах,
• профилактика и лечение остеопороза.

Сразу оговоримся, что в основном так выглядит взгляд на проблему у российских гинекологов. К чему эта оговорка, рассмотрим чуть ниже.

Отечественные рекомендации с некоторым опозданием формируются на основе мнений Международного общества по менопаузе, в чьих рекомендациях в редакции 2016 года перечислены почти такие же, но уже дополненные пункты, каждый из которых подкреплен уровнем доказательности, а также рекомендаций Американской ассоциации клинических эндокринологов 2017 года, упирающих именно на доказанную безопасность определенных вариантов гестагенов, комбинаций и форм препаратов.

• Согласно им, тактика в отношении женщин в период менопаузального перехода и у более старших возрастных категорий будут розниться.
• Назначения должны быть строго индивидуальными и учитывающими все проявления, необходимость профилактики, наличие сопутствующих патологий и семейную историю, результаты исследований, а также ожидания пациентки.
• Гормональная поддержка – это только часть общей стратегии по нормализации образа жизни женщины, включающей диету, рациональные физические нагрузки, отказ от вредных привычек.
• Заместительная терапия не должна назначаться без наличия четких признаков дефицита эстрогенов или физических последствий этого дефицита.
• Получающая терапию пациентка для профилактического осмотра приглашается к гинекологу, как минимум, один раз в год.
• Женщины, чья естественная или послеоперационная менопауза наступила до 45 лет, имеют более высокие риски остеопороза, сердечнососудистых патологий и деменции. Поэтому для них терапия должна проводиться, как минимум, до среднего возраста прихода менопаузы.
• Вопрос о продолжении терапии решается индивидуально с учетом пользы и рисков для конкретной пациентки, без критичных возрастных ограничений.
• Лечение должно вестись наименьшей эффективной дозировкой.

Противопоказания

При наличии хотя бы одного из нижеприведенных состояний даже при наличии показаний к заместительной терапии никто гормоны не назначает:

• кровотечение из половых путей, причина которого не ясна,
• онкология молочной железы,
• рак эндометрия,
• острый тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия,
• острый гепатит,
• аллергические реакции на препараты.

Эстрогены не показаны при:

• гормонозависимом раке молочной железы,
• раке эндометрия, в том числе, в прошлом,
• печеночно-клеточной недостаточности,
• порфирии.

Прогестины

• в случае менингиомы

Применение данных средств может быть небезопасно при наличии:

• миомы матки,
• рака яичников в прошлом,
• эндометриоза,
• венозного тромбоза или эмболии в прошлом,
• эпилепсии,
• мигрени,
• желчнокаменной болезни.

Вариации применения

Среди путей введения заместительных гормонов известны: таблетированный через рот, инъекционный, чрезкожный, местный.

Таблица: Плюсы и минусы разного ведения гормональных препаратов.

Плюсы:	Минусы:
Эстрогены в таблетках
Просто принимать. Накоплен большой опыт в применении. Препараты недорогие. Их много. Могут идти в комбинации с прогестином в одной таблетке.	Из-за различной всасываемости требуется повышенная доза вещества. Снижается всасывание на фоне заболеваний желудка или кишечника. Не показаны при лактазной недостаточности. Влияют на синтез белков печенью. Больше содержат менее эффективного эстрона, чем эстрадиола.
Накожный гель
Удобно наносить. Доза эстрадиола оптимально низкая. Соотношение эстрадиола и эстрона физиологично. Не метаболизируется в печени.	Надо наносить ежедневно. Дороже таблеток. Всасывание может меняться. В гель нельзя добавить прогестерон. Менее эффективно влияют на липидный спектр.
Накожный пластырь
Низкое содержание эстрадиола. Не влияет на печень. Эстроген может комбинироваться с прогестероном. Есть формы с разными дозировками. Можно быстро прекратить лечение.	Всасывание колеблется. Плохо наклеивается, если влажно или жарко. Эстрадиол в крови со временем начинает уменьшаться.
Инъекции
Могут назначаться при неэффективности таблеток. Возможно назначение у пациенток с артериальной гипертензией, нарушениями углеводного обмена, патологиями желудочно-кишечного тракта, мигренями. Дают быстрое и без потерь поступление действующего вещества в организм.	Возможны осложнения от травм мягких тканей во время инъекций.

Существуют разные тактики для разных групп пациенток

Одним препаратом, содержащим эстроген или прогестин.

• Монотерапия эстрогеном показана после удаления матки. В ходу эстрадиол, эстрадиолавалерат, эстриол прерывным курсом или непрерывно. Возможны таблетки, пластыри, гели, вагинальные свечи или таблетки, инъекции.
• Изолированно гестаген назначается в менопаузальном переходе или перименопаузе в виде прогестерона или дидрогестерона в таблетках с целью коррекции циклов и терапии гиперпластических процессов.

Комбинация эстрогена с прогестином

• В прерывном или непрерывном циклическом режиме (при условии отсутствия патологий эндометрия) - обычно практикуется в период менопаузального перехода и в перименопаузу.
• Для постменопаузы чаще выбирается комбинация эстрогена с прогестином для непрерывного приема.

В конце декабря 2017 года в Липецке прошла конференция гинекологов, где одно из центральных мест занял вопрос о заместительной терапии гормонами в постменопаузу. В.Е.Балан, д.м.н., профессор, президент Российской ассоциации по менопаузе озвучила предпочтительные направления заместительной терапии.

Предпочтение должно отдаваться трансдермальным эстрогенам в сочетаниях с прогестином, в роли которого желателен микронизированный прогестерон. Соблюдение этих условий снижает риски тромботических осложнений. Кроме того, прогестерон не только защищает эндометрий, но оказывает и противотревожное действие, способствуя улучшению сна. Оптимальными дозировками признаны 0,75 мг чрезкожного эстрадиола на 100 мг прогестерона. Для женщин в перименопаузе те же препараты рекомендованы в соотношении 1,5 мг на 200.

Дамы с преждевременной недостаточностью яичников (преждевременной менопаузой)

имея более высокие риски по инсультам, инфарктам, деменции, остеопорозу и сексуальным дисфункциям, должны получать более высокие дозы эстрогенов.

• При этом комбинированные пероральные конгтрацептивы могут применяться у них до времени среднего наступления менопаузы, но предпочтительные чрезкожные комбинации эстрадиола и прогестерона.
• Для женщин с низким сексуальным влечением (особенно на фоне удаленных яичников) возможно использование тестостерона в виде гелей или пластырей. Так как специфические дамские препараты не разработаны, применяют те же средства, что и у мужчин, но в более низких дозировках.
• На фоне терапии встречаются случаи наступления овуляции, то есть беременность не исключена, поэтому препараты для заместительной терапии не могут считаться одновременно и контрацептивами.

За и против ГЗТ

Оценивая соотношение рисков осложнений от терапии половыми гормонами и их пользы в борьбе с симптомами дефицита этих гормонов, стоит разобрать каждый пункт предполагаемого профита и вреда отдельно, ссылаясь на серьезные клинические исследования с приличной представительной выборкой.

Рак молочной железы на фоне заместительной терапии: онкофобия или реальность?

• Много шума наделал за последнее время Британский медицинский журнал, ранее уже отличавшийся в тяжелых судебных боях с американцами по поводу безвредности и режима дозирования статинов и вышедший из этих столкновений очень и очень достойно. В начале декабря 2017 года журнал опубликовал данные почти десятилетнего исследования в Дании, в котором были проанализированы истории порядка 1,8 миллиона женщин от 15 до 49 лет, пользовавшихся разными вариациями современных гормональных контрацептивов (комбинации эстрогенов и прогестинов). Выводы были неутешительными: риск инвазивного рака груди у женщин, получавших комбинированные контрацептивы, существует, и он выше, чем у тех, кто от такой терапии воздерживается. Риск растет в зависимости от продолжительности контрацепции. Среди тех, кто использует такой метод предохранения на протяжении года, препараты дают один лишний случай рака на 7690 дам, то есть абсолютное увеличение риска небольшое.
• Статистические данные экспертов, представленные президентом Российской ассоциации по менопаузе о том, что только каждая 25 женщина в мире умирает от рака груди, а самой частой причиной смерти становятся сердечнососудистые эпизоды, – утешение так себе.
• Надежду внушает исследование WHI, по результатам которого комбинация эстроген - прогестин начинает значимо увеличивать риск рака молочной железы не ранее, чем через пять лет применения, стимулируя преимущественно рост уже существующих опухолей (включая плохо диагностируемые нулевую и первую стадии).
• Однако и международное общество по менопаузе отмечает неоднозначность влияний замещающих гормонов на раковые риски для груди. Риски тем выше, чем больше индекс массы тела у дамы, и чем менее подвижный образ жизни она ведет.
• По мнению того же общества, риски меньше при применении трансдермальных или пероральных форм эстрадиола в сочетании с микронизированным пргестероном (против его синтетических вариантов).
• Таким образом, гормональная заместительная терапия после 50 повышает риски от присоединения прогестина к эстрогену. Больший профиль безопасности показывает микронизированный прогестерон. При этом риски рецидива у женщин, ранее перенесших рак груди, не позволяет назначать им заместительную терапию.
• Для снижения рисков стоит отбирать на заместительную терапию женщин с исходным низким риском рака груди, а на фоне проводимой терапии проводить ежегодные маммографии.

Тромботические эпизоды и коагулопатии

• Это, прежде всего, риск инсультов, инфарктов миокарда, тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. По результатам WHI.
• В ранней постменопаузе – это самый распространенный вид осложнений от приема эстрогенов, и он растет по мере увеличения возраста пациенток. Однако, при исходно низких рисках у молодых он невысок.
• Относительно безопасны чрезкожные эстрогены в сочетании с прогестероном (данные менее, чем десяти исследований).
• Частота тромбозов глубоких вен и ТЭЛА составляет примерно 2 случая на 1000 женщин за год.
• По данным WHI риск ТЭЛА меньше, чем при нормальной беременности: +6 случаев на 10000 на комбинированной терапии и +4 случая на 10000 при монотерапии эстрогеном у женщин 50-59 лет.
• Прогноз хуже у тех, кто обладает ожирением и ранее имел эпизоды тромбозов.
• Эти осложнения более часто проявляются в первый год терапии.

Однако следует оговориться, что исследование WHI было нацелено больше на выявление отдаленных последствия заместительной терапии для женщин, у которых после менопаузы прошло более 10 лет. Также в исследовании использовался только один вид прогестина и один вид эстрогена. Оно больше годится для проверки гипотез, и не может считаться безупречным с максимальным уровнем доказательности.

Риск инсульта выше у женщин, чья терапия была начата в возрасте после 60, при этом речь идет об ишемическом нарушении мозгового кровообращения. При этом есть зависимость от перорального длительного приема эстрогенов (данные WHI и Кокрановского исследования).

Онкогинекология представлена раком эндометрия, шейки матки и яичников

• Гиперплазия эндометрия имеет прямую связь с приемом изолированных эстрогенов. При этом добавление прогестина снижает риски новообразований матки.(данные исследования PEPI). Однако исследование EPIC наоборот отметило рост поражений эндометрия на фоне комбинированной терапии, хотя анализ этих данных списывал результаты на вероятно меньшую приверженность исследуемых женщин терапии. Пока временно Международное общество по менопаузе предложило считать безопасными в отношении матки микронизированный прогестерон в дозе 200 мг в сутки на протяжении 2 недель в случае последовательной терапии и 100 мг в сутки при комбинации их с эстрогенами для непрерывного приема.
• Анализ 52 исследований подтвердил, что заместительная терапия гормонами повышает риск рака яичника примерно в 1,4 раза, даже, если она применялась менее 5 лет. Для тех, у кого есть хотя бы наметки в этой области – это серьезные риски. Интересным фактом является то, что ранние признаки еще не подтвержденного рака яичников могут маскироваться под проявления климакса, и именно по поводу них может назначаться терапия гормонами, которые несомненно приведут к их прогрессу и ускорят рост опухоли. Но экспериментальных данных в этом направлении на сегодня нет. Пока договорились, что подтвержденных данных о связи приема заместительных гормонов и раком яичников нет, так как все 52 исследования отличались хоть какими-то да погрешностями.
• Рак шейки матки сегодня связан с вирусом папилломы человека. Роль эстрогенов в его развитии понятна плохо. Долгосрочные когортные исследования не нашли связи между ними. Но при этом риски рака оценивались в странах, где регулярные цитологические исследования позволяют своевременно выявлять рак этой локализаций у женщин еще до менопаузы. Оценивались данные исследований WHI и HERS.
• Рак печени и легких не связали с приемом гормонов, по раку желудка мало информации, и есть подозрения, что он на фоне терапии гормонами урежается, как и колоректальный рак.

Ожидаемая польза

Патологии сердца и сосудов

Это основная причина инвалидизации и смертности женщин в постменопаузе. При этом отмечается, что применение статинов и аспирина не оказывает такого эффекта, как у мужчин. На первое место должны выходить снижение массы тела, борьба с сахарным диабетом, артериальной гипертензией. Терапия эстрогенами может оказать защитное действие на сердечнососудистую систему при приближении к моменту менопаузы и негативно влияет на сердце и сосуды, если ее начало отсрочено более, чем на 10 лет от последней менструации. По данным WHI у женщин 50-59 лет на фоне терапии реже редко отмечались инфаркты, и отмечалась польза в отношении развития ишемической болезни сердца при условии начала терапии до 60 лет. Наблюдательное исследование, проведенное в Финляндии, подтвердило, что препараты эстрадиола (в сочетании с прогестином или без такового) снижали коронарную смертность.

Наиболее крупными исследованиями в этой области стали DOPS, ELITE и KEEPS. Первое, датское исследование, в основном посвященное остеопорозу, попутно отметило снижение коронарных смертей и госпитализаций по поводу инфарцирования миокарда среди женщин с недавно наступившей менопаузой, которые получали эстрадиол и норэтистерон или обошлись без терапии на протяжении 10 лет, а затем находились под наблюдением еще 16 лет.

Во втором оценивалось ранее и позднее назначение таблетированного эстрадиола (у женщин до 6 лет после менопаузы и позднее 10 лет). Исследование подтвердило, что для состояния коронарных сосудов важно раннее начало заместительной терапии.

Третье сравнивало конъюгированные конские эстрогены с плацебо и чрезкожным эстрадиолом, не найдя особых различий для состояния сосудов сравнительно молодых здоровых женщин на протяжении 4 лет.

Урогеникология – второе направление, коррекция которого ожидаема от назначения эстрогенов

• К сожалению, целых три крупных исследования доказали, что системное применение эстрогенов не только усугубляет уже существующее недержание мочи, но и способствует новым эпизодам стрессового недержания. /то обстоятельство может сильно ухудшать качество жизни. Последний же мата-анализ, проведенный Кокрановской группой отметил, что только пероральные препараты оказывают такое действие, а местные эстрогены вроде как уменьшают эти проявления. В качестве дополнительного плюса отмечено, что эстрогены снижают риск повторных инфекций мочевыводящих путей.
• Что касается атрофических изменений слизистой влагалища и мочевыделительных путей, тут эстрогены оказались на высоте, уменьшая сухость и дискомфорт. При этом преимущество оставалось за местными вагинальными препаратами.

Разряжение костной ткани (постменопаузальный остеопороз)

Это большое направление, борьбе с которым посвящено много сил и времени врачей разных специальностей. Самыми страшными его последствиями являются переломы, в том числе, шейки бедра, которые стремительно инвалидизируют женщину, в разы снижая качество ее жизни. Но даже и без переломов потери плотности костной ткани сопровождаются хроническим болевым синдромом в позвоночнике, суставах, мышцах и связках, чего хотелось бы избежать.

Какими бы соловьями не заливались гинекологи на тему пользы эстрогенов для сохранения костной массы и профилактики остеопороза, даже Международная организация по менопаузе в 2016 году, с рекомендаций которой по сути списываются отечественные протоколы заместительной терапии, обтекаемо написала, что эстрогены являются наиболее подходящим вариантом профилактики переломов в ранней постменопаузе, однако выбор терапии остеопороза должен основываться на балансе эффективности и затрат.

Ревматологи в этом отношении еще более категоричны. Так селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (ралоксифен) не показали эффективности в профилактике переломов и не могут считаться препаратами выбора для ведения остеопороза, уступая место бисфософонатам. Также и профилактика остеопоретических изменений отдана комбинациям кальция и витамина Д3.

• Таким образом, потери костной ткани эстрогены способны тормозить, но преимущественно изучены в этом направлении пероральные их формы, безопасность которых в отношении онкологии несколько сомнительна.
• Данных о снижении числа переломов на фоне заместительной терапии не получено, то есть на сегодня эстрогены в плане профилактики и ликвидации тяжелых последствий остеопороза уступают более безопасным и эффективным препаратам.

Такое лечение рекомендуется: а) больным с массивным поражением регионарных лимфатических узлов (гистологически доказана инвазия трех или четырех узлов одного из коллекторов либо обнаружены метастазы одновременно в нескольких группах узлов, например подмышечных и парастернальных или подключичных и т. д.); б) больным, находящимся в пременопаузальном периоде и менопаузе. Гормонотерапия у молодых женщин, особенно моложе 30 лет, и в преклонном возрасте (старше 70 лет) не рекомендуется. Последнее связано больше с опасностью осложнений при применении гормональных препаратов, чем с малой чувствительностью к ним.

Как было показано выше, при множественных метастазах в лимфатических узлах, обнаруженных в препарате после мастэктомии, более чем у половины больных опухоль представляет собой диссеминированный процесс, поэтому гормонотерапия рассматривается как необходимое лечебное мероприятие, направленное на борьбу с карцинемией и опухолевыми очагами в отдаленных органах. Хотя механизм действия гормонов еще неясен, обнаружение в опухолевых клетках специфических гормональных рецепторов позволяет предположить возможность прямой ингибиции их наряду с изменением центральных регулирующих систем при длительном воздействии синтетических гормональных препаратов. Правда, при подозрении на скрытую диссеминацию опухоли предпочтение отдается химиотерапии, однако, как показал опыт, сочетание химиотерапевтических и гормональных препаратов приводит к более высоким отдаленным результатам вследствие не только взаимного потенцирования, но и анаболических эффектов гормонов, в известной мере снимающих иммунодепрессивные влияния химиотерапии.

Гормонотерапию при первичном раке молочной железы обычно начинают с двусторонней овариэктомии, позволяющей вывести из организма как классические, так и неклассические эстрогены. Удаление яичников особенно показано больным III патогенетической группы (гипертензионно-надпочечниковой, см. с. 36), менее выгодно это у больных II патогенетической группы (овариальной) и не показано больным I (молодым) и IV («старческая» форма рака) групп. В литературе приводятся многочисленные данные о корреляции между надпочечниковым стероидогенезом, в частности повышением уровня кортизола, усилением секреции АКТГ, увеличением содержания метаболического и появлением метастазов рака (Deshpande, 1977). Для подавления надпочечниковой функции после овариэктомии широко используют длительное введение кортикостероидов. В других случаях после овариэктомии применяют андрогенные гормоны, которые оказывают преимущественно периферическое действие. Терапевтический эффект андрогенов не имеет строгой связи с маскулинизацией. Длительность введения не поддается оценке. Молодым женщинам (до 40 лет) препараты вводят в течение нескольких лет после овариэктомии. Больным с хроматинотрицательной характеристикой опухоли андрогены противопоказаны из-за ухудшения результатов более чем в 2 раза (Бавли Я. Л., Нейштадт Э. Л., 1968), поэтому большинство специалистов предпочитают проводить кортикостероидную терапию после овариэктомии.

Опыт показал, что осуществление овариэктомии и гормонотерапии после мастэктомии вызывает задержку развития метастазов лишь в первые 2 года наблюдения (таблица 11). В последующие годы результаты лечения этой группы больных мало отличаются от результатов в группе больных, которым гормонотерапия не проводилась.

Таблица 11. Частота появления рецидивов и отдаленных метастазов при распространенной форме первичного рака (4 и более метастатически пораженных подмышечных узлов, выявленных во время мастэктомии) у больных в пременопаузальном периоде и начале менопаузы (рандомизированное исследование 311 больных; Ravdin et al., 1970)

Эндокринологический контроль после овариэктомии и гормонотерапии у больных первично-операбельным раком молочной железы весьма труден, поскольку у значительной части больных до лечения не выявляется достоверных различий в содержании гонадотропинов, пролактина, 17-р-эстрадиола, тотальных эстрогенов, холестерина, глюкозы, щелочной фосфатазы и других биохимических компонентов по сравнению со здоровыми женщинами. Правда, концентрация эстрогенов и пролактина достоверно выше у больных в периоде пременопаузы, чем в периоде постменопаузы (Malarkey et al., 1977). После овариэктомии отмечаются значительное повышение уровня неклассических фенолстероидов (на 20%), снижение уровня экскреции классических эстрогенов и повышение содержания 17-кетостероидов за счет увеличения активности надпочечников.

Достигаемые в дальнейшем под влиянием андрогенов или кортикостероидов уменьшение содержания фенолстероидов и нормализация соотношения концентраций различных фракций эстрогенов важны для оценки действия гормональных препаратов, но не могут служить критерием полноценности лечения, поскольку не наблюдается параллелизма между клиническим течением болезни и эндокринологическими показателями (Stoll, 1977). Следует подчеркнуть единство мнений о преимуществах оперативного удаления яичников перед лучевой кастрацией при дополнительной гормонотерапии операбельных форм рака молочной железы. Во-первых, овариэктомия позволяет достичь снижения эстрогенной активности в более короткие сроки, поскольку основным источником последней являются тека-ткань и фолликулярные кисты яичников. Во-вторых, во время лапаротомии удается уточнить, имеется ли метастатическое поражение печени, забрюшинных узлов и самих яичников, инвазия которых опухолью наблюдается соответственно у 3-15% и 5-9% больных с III стадией рака. Наконец, практика показывает, что оставление яичников Значительно снижает терапевтический эффект последующего применения андрогенов и кортикостероидов, а у некоторых женщин приводит к повышению уровня гонадотропинов под влиянием кортикостероидов. Применение последних для подавления надпочечниковой функции после лучевой кастрации не только малоэффективно, но и небезопасно.

Выявление рецепторов стероидных гормонов в опухолевых клетках (их можно обнаружить почти у 2/3 больных, чаще у женщин в пременопаузальном периоде и менопаузе) также служит показанием к направленной гормонотерапии, хотя это недостаточно для предсказания благоприятной реакции на лечение. Отсутствие рецепторов, в частности эстрогенов (ЭР), в первичной опухоли молочной железы может сочетаться с более ранним и частым появлением местных рецидивов и метастазов независимо от других прогностических факторов (размер опухоли, ее локализация, метастазы в регионарных лимфатических узлах, возраст больного, применение дополнительной гормоно- или химиотерапии). Так, по данным Knaight и соавт. (1977), из 145 больных первичным раком молочной железы ЭР в опухоли отсутствовали у 54; из числа последних у 18 (34%) метастазы обнаружены в течение 18 мес после мастэктомии по сравнению с 13 из 91 больной (14%), у которых выявлены ЭР. У больных с метастазами в регионарных узлах при отсутствии ЭР интервал между мастэктомией и появлением отдаленных метастазов был вдвое короче. Наибольшая разница наблюдалась у больных моложе 50 лет (соответственно 35 и 8%)- Достоверны наблюдения, свидетельствующие о том, что не только ЭР в карциномах больных в периоде постменопаузы встречаются значительно чаще, чем в периоде пременопаузальном, но и содержание их в опухолях в 2-4 раза выше. Последнее объясняется эндогенными эстрогенами, «оккупирующими» рецепторы и тем самым препятствующими присоединению экзогенного эстрадиола (Ельцина Н. В., 1978). Кроме того, концентрация ЭР варьирует от 5 до 2000 фемтомолей на 1 мг протеина (в менопаузе концентрация ЭР 0,15 фемтомолей на 1 мг сухой массы опухоли считается отрицательной, более 0,25 -положительной, а у больных, подвергшихся овариэктомии, менее 0,4 - отрицательной, более 0,75 - положительной).

Оценка роли различных гормональных рецепторов пока еще встречает многочисленные трудности не только из-за дефектов техники их обнаружения, но также из-за неясности данных об их активности. Необходимо учитывать ряд ведущих факторов. Например, для понимания взаимодействия опухолевой клетки и гормона важно оценивать всю совокупность элементов биосинтеза, ядерную транслокацию. Выявлены сезонные биологические колебания количества ЭР и их зависимость от менструального цикла. Окончательное заключение о роли ЭР и ПР (прогестинорецепторов) сделать пока трудно. Тем не менее уже сейчас успешно развивается лечение физиологически неактивными антиэстрогенными препаратами (нестероидными антигормонами), непосредственно воздействующими на опухолевую клетку и не затрагивающими центральные механизмы гормоногенеза. По данным Leis (1977), применение после мастэктомии одного из антиэстрогенных препаратов - тамоксифена (используются также нафоксидин, кломифен) в дозе 10 мг 2 раза в сутки (первый месяц), 10 мг 3 раза в сутки (второй и третий месяцы) и 10 мг 2 раза в сутки (четвертый месяц) при обнаружении ЭР и ПР у больных пременопаузального и менопаузального возраста с опухолью, отнесенной к III стадии (T3N2M0), привело у 90% больных- к безрецидивному течению в первые 2 года после мастэктомии. Доказана достаточная эффективность антиэстрогенотерапии при лечении метастазов рака, по мнению Stoll (1977), имеющей большую будущность.

Предпринимаются попытки создания соединений, обладающих одновременно цитостатическими и антистероидными свойствами (подобные препараты уже применяются, например эстрамустина фосфат, преднимустин).

Таким образом, показания к дополнительной гормонотерапии после мастэктомии основываются на следующих принципах:
1. Показанием к овариэктомии с последующей андрогено- и (или) кортикостероидотерапией служат:
а) местное распространение опухоли (диаметр 5 см и более, инфильтративный характер, быстрый рост, воспалительные изменения, изъязвления) и множественные поражения регионарных лимфатических узлов (3 узла и более при гистологическом исследовании после мастэктомии);
б) преимущественно пременопаузальный период и менопауза;
в) хроматинположительная (обнаружение телец Барра более чем в 20% из 500 клеток опухоли) характеристика первичного узла или "метастазов в лимфатических узлах.
2. К применению эстрогенов и прогестинов имеются следующие показания:
а) наличие ЭР и ПР в клетках опухоли у больных в пременопаузальном периоде и менопаузе;
б) глубокая менопауза (свыше 5 лет, лучше свыше 10 лет);
Как указано выше, во всех случаях дополнительную гормонотерапию целесообразно сочетать с введением химиотерапевтических препаратов.

Гормоны (греч, hormaino приводить в движение, побуждать) - биологически активные вещества, являющиеся важнейшими регуляторами обмена веществ и функций организма. Образуются в секреторных клетках желёз внутренней секреции и некоторых других тканей и выделяются в кровь и лимфу. Особенности гормонов заключаются в том, что они образуются специализированными клетками, выделяются в циркулирующие жидкости организма, обладают высокой специфической биологической активностью, действуют на органы и ткани, расположенные далеко от места синтеза гормона (дистантность действия). Ранее полагали, что вещество может быть названо истинным гормоном, если оно обладает всеми перечисленными свойствами, однако в настоящее время открыты гормоны, проявляющие своё действие у места синтеза.

Влияние гормонов на обмен веществ и энергии осуществляется в основном через изменение активности определённых ферментов, причём гормоны либо влияют непосредственно на их синтез, либо на синтез других веществ, участвующих в конкретном ферментативном процессе. Действие гормонов может тормозиться равными соединениями, которые иногда называют антигормонами.

Поступление гормонов в кровь регулируется, прежде всего, нервной системой с помощью химических сигналов из гипоталамуса (нейрогуморальная регуляция). Эти сигналы "подаются" гипоталамическими нейрогормонами и в ответ на них в гипофизе образуются так называемые тройные гормоны, определяющие синтез и выделение в кровь гормона из соответствующей эндокринной железы.

Повышение содержания в крови какого-либо гормона по сравнению с физиологической нормой вызывает угнетение образования гипоталамусом соответствующего рилизинг-фактора, что влечёт за собой снижение количества тропного гормона, синтезирующегося в гипофизе, и как следствие - уменьшение выброса в кровоток этого гормона до нормализации его концентрации в крови.

Понижение концентрации в крови какого-либо гормона, наоборот, стимулирует синтез соответствующего рилизинг-фактора и в конечном итоге вызывает выброс в кровоток дополнительного количества гормона до тех пор, пока его концентрация в крови не достигнет физиологической нормы.

Таков механизм отрицательной обратной связи, динамически поддерживающий в физиологических пределах сложнейшую систему нейрогуморальной регуляции функций организма. Интенсивность синтеза гормона зависит также от содержания в организме вещества, обмен которого контролируется этим гормоном: чем выше, например, содержание в крови глюкозы, тем больше инсулина выбрасывается в кровоток для нормализации её концентрации в крови; недостаточное поступление солей натрия вызывает повышение секреции гормона альдостерона, который обеспечивает задержку натрия в организме, и так далее.

Выброс любого гормона в кровоток меняется в течение суток: чаще всего он выше утром и ниже вечером, в зимние месяцы гормонов выделяется больше, чем в летние. Содержание большинства гормонов в крови зависит также от пола и возраста. Для беременности, пубертатного периода и климакса также характерно изменение концентрации гормонов в крови. Стойкое нарушение синтеза гормонов в сторону увеличения или уменьшения по сравнению с нормой является причиной тяжёлых заболеваний, таких как акромегалия, диабет сахарный, зоб диффузный токсический и др.

Многие гормоны, природные или синтезированные искусственно, используются в медицине в качестве лекарственных средств (см. ниже Гормональные препараты, Гормонотерапия).

Гормонотерапия (гормон[ы] + греч, therapeia лечение) - лечение различных заболеваний гормональными препаратами.

При эндокринных заболеваниях гормонотерапия направлена на нормализацию гормонального статуса и метаболических процессов, нарушенных в результате недостаточной или избыточной функции желёз внутренней секреции. При неэндокринных заболеваниях роль гормонотерапии заключается в специфическом влиянии на отдельные этапы развития болезни.

Гормонотерапия при эндокринных заболеваниях. В зависимости от функционального состояния соответствующей железы внутренней секреции условно различают заместительную, стимулирующую и тормозящую, или блокирующую, гормонотерапию.

Заместительную гормонотерапию применяют при эндокринных заболеваниях, характеризующихся полным выпадением или значительным снижением функции железы (или желёз) внутренней секреции, с целью устранения дефицита соответствующих гормонов (или одного гормона) в организме. Больному назначают препараты этих гормонов или их аналогов, например, дегидротахистерола - аналога паратиреоидина или анаболических стероидов - аналогов андрогенов (Анаболические средства). Заместительная гормонотерапия эффективна только в период применения гормонов или соответствующих гормональных препаратов, поскольку она не устраняет причины болезни. Как правило, заместительная гормонотерапия бывает пожизненной. Таково лечение инсулином сахарного диабета (см. Диабет сахарный), глюкокортикоидными гормонами и их препаратами аддисоновой болезни, тиреоидными гормонами (тиреоидином и др.) гипотиреоза, половыми гормонами первичного гипогонадизма и так далее. Начальную и поддерживающую дозу гормонального препарата подбирают индивидуально под строгим клиническим контролем с обязательным учётом функционального состояния организма больного. Суточную дозу препарата распределяют с учётом физиологических колебаний поступления соответствующего гормона в кровоток.

Стимулирующую гормонотерапию применяют при необходимости повышения недостаточной функциональной активности железы внутренней секреции или для оценки её функциональных резервов. С этой целью используют гормоны передней доли гипофиза и гипоталамические нейрогормоны. Длительную, или курсовую, стимулирующую гормонотерапию применяют довольно редко, в основном для лечения вторичного гипогонадизма. Разновидностью стимулирующей гормонотерапии является прерывистое введение гормональных препаратов. Этот вид гормонотерапии используют для стимуляции гипоплазированных надпочечников наряду с введением АКТГ или его синтетического аналога синактена у больных, длительно ежедневно получавших глюкокортикоидные гормоны, после односторонней адреналэктомии и др.

Тормозящую (блокирующую) гормонотерапию применяют для лечения абсолютной или относительной гиперфункции железы внутренней секреции или в комплексном лечении гормонально зависимых опухолей. Блокада патологического влияния избыточно поступающего в организм гормона может быть осуществлена как непосредственно подавлением функции железы, так и введением гормона, действие которого противоположно действию гормона, в избытке поступающего в организм. Однако возможности тормозящей гормонотерапии обычно ограничены по сравнению с оперативными методами лечения и лучевой терапией.

Гормонотерапия при неэндокринных заболеваниях относится к патогенетической терапии, так как позволяет влиять на некоторые механизмы развития болезни. Больше всего в гормонотерапии этого рода используются гормоны коры надпочечников - глюкокортикоиды, обладающие широким спектром терапевтического действия и способные влиять на активность ферментных систем и клеточный метаболизм. Важное место в гормонотерапии при неэндокринных заболеваниях занимают анаболические стероиды и половые гормоны.

Гормонотерапия у детей требует особого внимания, так как назначение любого гормонального препарата влечёт угнетение функции соответствующей железы внутренней секреции, морфологическое и физиологическое становление которой заканчивается в среднем к 25 годам. Исходя из этого детям назначают (при крайней необходимости) гормоны с коротким периодом биологической полужизни (гидрокортизон, преднизолон). Принимать гормоны ребёнку лучше в утренние часы. Особой осторожности требует назначение детям инсулина. Появление сахара в моче - это не всегда сахарный диабет. Очень многие патологические состояния имитируют клинику сахарного диабета, но не все обусловлены недостаточностью инсулина (Диабет почечный). Коррекция подобных обменных нарушений в условиях стационара исключает применение гормональных препаратов. Анаболические гормоны можно назначать детям после инфекционных болезней, при некоторых эндокринных заболеваниях, но они противопоказаны при заболеваниях инфекционно-аллергической природы (гломерулонефрите, ревматизме, коллагенозах и др.).

Все гормональные препараты детям может назначать только врач. Гормонотерапию у детей проводят под постоянным контролем: необходимо тщательно следить за изменением массы тела, состоянием желудочно-кишечного тракта. При применении преднизолона систематически определяют концентрацию кальция и глюкозы в крови, наблюдают, не усилился ли рост волос на теле, нет ли признаков артериальной гипертензии, абдоминального синдрома, надпочечниковой недостаточности.

Гормональные препараты - лекарственные средства, содержащие естественные гормоны или их синтетические заменители. Большинство гормональных препаратов, содержащих естественные гормоны (кортикотропин, тиротропин, инсулин и др.), получают из тканей животных и подвергают биологической стандартизации.

По химическому строению препараты естественных гормонов относятся:

К веществам белкового и полипептидного строения, например, препараты гормонов гипофиза, паращитовидных и поджелудочной желёз, кальцитонин;

К производным аминокислот, например, препараты гормонов щитовидной железы (за исключением кальцитонина);

К стероидным соединениям, например, препараты гормонов коры надпочечников и половых желёз.

Синтетические заменители гормонов могут иметь иное химическое строение, чем соответствующие естественные гормоны. Некоторые группы гормональных препаратов носят специальные групповые названия; например,

Гормональные препараты, обладающие свойствами мужского полового гормона, обозначают как андрогены,

Гормональные препараты, проявляющие свойства гормонов фолликулов, - как эстрогены,

Гормональные препараты со свойствами гормона жёлтого тела - как гестагены.

Препараты гормонов коры надпочечников называются кортикостероидами.

Гормональные препараты применяют при заболеваниях, связанных с недостаточной выработкой соответствующих гормонов в организме больного (инсулин - при сахарном диабете, трийодтиронин - при микседеме, препараты половых гормонов - при гипофункции половых желёз и др.). Такая терапия является заместительной и проводится длительное время, иногда в течение всей жизни больного. Некоторые гормональные препараты применяют при заболеваниях, не связанных с гормональной недостаточностью. Например, глюкокортикоидные препараты назначают в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств, минералокортикоиды - при миастении.

При заболеваниях, вызванных избыточной продукцией каких-либо гормонов, назначают антагонисты соответствующих гормонов. Например, для лечения гипертиреоза используют антитиреоидные средства, при акромегалии - средства, подавляющие продукцию гормона роста (бромокриптин и др.). В ряде случаев используют взаимный антагонизм гормональных препаратов. Так, при опухолях, зависимых от продукции эстрогенов (рак молочной железы у женщин зрелого возраста), применяют андрогенные препараты; при фиброзной остеодистрофии, развивающейся вследствие избыточной продукции паратгормона, - препараты кальцитонина. Для подавления продукции гонадотропных гормонов с целью предупреждения беременности используют противозачаточные средства, содержащие эстрогены и гестагены.

Применение гормональных препаратов может сопровождаться побочными эффектами : глюкокортикоиды могут вызывать изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопороз; препараты гормонов щитовидной железы - похудание, сердечные аритмии; инсулин - чрезмерное снижение уровня сахара в крови (гипогликемию) и др. Препараты гормонов, продукция которых регулируется соответствующими гормонами гипофиза, по принципу отрицательной обратной связи угнетают продукцию собственных гормонов больного. Так, глюкокортикоидные препараты подавляют продукцию АКТГ и вследствие этого при длительном применении могут угнетать функции коры надпочечников, что приводит к понижению выделения из них естественных глюкокортикоидов.

Лекарственные растения: годжи

Будьте здоровы!

К сожалению, неутешительные статистические показания сообщают, что количество больных раком груди значительно увеличилось. Поэтому стоит знать, какие процедуры подходят, а также о возможных последствиях гормонотерапии при раке молочной железы. Но начать стоит по порядку.

Определение недуга

Рак груди/молочной железы, или более научное медицинское название – карцинома, представляет собой не что иное, как злокачественное новообразование в области железистой ткани. Начать свое развитие заболевание может, как в мужском, так и в женском организме, несмотря на заблуждение многих. Пусть и не большой процент – 1% – но такая вероятность существует. На сегодняшний день, данная болезнь к сожалению, набирает обороты и приобретает статус бича населения.

Внимание! Это заболевание сильно распространено в странах Европы, и очень редко встречается в Японии.

Упомянуть стоит и о возрасте, при котором статистически чаще проявляется заболевание: у женщин – от 45 лет, у мужчин – от 62 лет. Пиком и у мужчин, и у женщин считается возраст 65 лет.

Интересно! Хотя лечение очень сложное, в последнее время в развитых странах наблюдается тенденция увеличения количества выздоровевших пациентов. Это обусловлено в первую очередь своевременным диагностированием и обследованием .

Лечение гормонотерапией

Опираясь на многочисленные исследования в области данного заболевания, установлено, что его проявление в большинстве случаев обусловлено какими-то нарушениями в работе систем, ответственных за выработку гормонов. Именно такие сбои и приводят, сначала к образованию, а потом и к росту злокачественных опухолей. А значит, процедура гормонотерапии при раке молочной железы направлена на замещение неправильных гормонов. Применяется в случаях:

• когда рак груди является зависимым от гормонов (имеет позитивную реакцию на определенные гормоны);
• когда происходит рецидив болезни, и она возвращается.

Основывается на блокировании специальными препаратами, тех гормонов, которые организм пациента производит самостоятельно. Тем самым ограничивается и воздействие этих гормонов на ткани организма. Гормонотерапия при раке груди является системным подходом к лечению болезни, и лучше срабатывает в комплексе с другими методами – операционным вмешательством, лучевой- и . Основной задачей такого гормонального лечения, является избегание повторного возвращения патологии. На данный момент лечение гормонами, как самостоятельный метод, не используется.

К сведению! Процедура вот уже на протяжении ста лет является одним из наиболее успешных средств в борьбе против рака молочной железы.

Препараты и механизм их действия

Эффективность лечения обусловлена тем, что препараты, влияя на гормоны, которые вырабатывает женское тело, подавляют их влияние, и тем самым уменьшают действие раковых клеток, в дальнейшем и вовсе их убивая. Учитывая, что до 75 % всех раковых образований молочной железы возникают именно из-за сбоя работы гормональных систем (раковые клетки имеют рецепторы чувствительности к женским гормонам – эстрогену и прогестерону), то такое лечение очень действенно.

Определение количества таких рецепторов, производят при помощи биопсии. В результате существуют следующие аналитические заключения:

• 75 процентов опухолей имеют диагноз ЭРЦ+ (эстрогеновые рецепторы), что дает возможность прибегнуть к гормонотерапии;
• 65 процентов – ПР+ (прогестероновые рецепторы). Терапия также возможна;
• 25 процентов, имеют диагноз «гормонально негативный», что не дает возможности пользоваться препаратами гормонотерапии при раке молочной железы из-за недостаточного количества рецепторов;
• если же были не соблюдены правила при хранении образца, или его количество было слишком мало, возможно заключение, что гормональный статус не выяснен.

Важно! До 2005 года одним известным препаратом был тамоксифен. В дальнейшем же стали использоваться и другие вещества-ингибиторы, например, аромазин.

Виды лечения

К основным видам лечения гормональными препаратами, относятся – профилактический, неоадъювантный и лечебный методы. Первый проводится уже после основных процедур (например, операции), второй – перед, для уменьшения опухоли и третий – когда операция невозможна, направлен на уменьшение очага или его полное устранение.

Различаются эти методы между собой в первую очередь целью, для которой их применяют. Так, различают блокировку, устранение или уменьшение действия. Каждый из них имеет свои положительные стороны, и негативные последствия. Определить, какой метод необходимо выбрать, можно, только учитывая ряд факторов, начиная от гормонального статуса опухоли, до стадии менопаузы.

Побочные явления

Побочные эффекты гормонотерапии при раке молочной железы, бесспорно, есть, так как это непосредственное влияние на одну из важнейших систем женского организма. Однако их действие не так велико, как обычно думают.

Выбор в данной ситуации относительный и полностью самостоятельный. В любом случае, согласившись или отказавшись от гормонального вмешательства – будут свои плюсы и минусы. Единственное, это правильно изучить вопрос и знать, с чем можно столкнуться.

Если изучить отзывы врачей и пациентов о гормонотерапии при раке молочной железы, становится понятно, что результаты и последствия зависят от ряда факторов – в первую очередь от препарата. Такие последствия могут длиться разное время – от кратковременных эффектов, до достаточно серьезных.

Как говорилось выше, действие препарата и его последствия могут быть разными, однако можно выделить общие:

• скачки настроения, депрессия;
• набирание веса, отечность;
• несвоевременный приход менопаузы;
• кидание в жар;
• сухость влагалища.

Действия гормонотерапии очень индивидуально, поэтому пройдя все диагностические обследования, следует посоветоваться с врачом и определить все возможные последствия. Однако важно тщательно взвешивать все за и против, склоняясь больше к окончательному избавлению от страшного недуга.

У женщин в целях профилактики и коррекции патологических нарушений, сопутствующих климактерическому периоду, используются различные немедикаментозные, медикаментозные и гормональные средства.

В течение последних 15-20 лет широкое распространение приобрела специфическая заместительная гормональная терапия при климаксе (ЗГТ). Вопреки тому, что очень длительное время велись дискуссии, в которых высказывалось неоднозначное мнение по этому поводу, частота ее применения достигла 20-25%.

Гормональная терапия - «за и против»

Негативное отношение отдельных научных работников и практических врачей обосновывается следующими утверждениями:

• опасностью вмешательства в «тонкую» систему гормональной регуляции;
• отсутствием возможности выработки правильных схем лечения;
• вмешательством в естественные процессы старения организма;
• невозможностью точного дозирования гормонов в зависимости от потребности организма;
• побочными явлениями гормональной терапии в виде возможности развития злокачественных опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозов сосудов;
• отсутствием достоверных данных об эффективности профилактики и лечения поздних осложнений климакса.

Механизмы гормональной регуляции

Сохранение постоянства внутренней среды организма и возможности его адекватного функционирования как единого целого обеспечивается саморегулирующейся гормональной системой прямой и обратной связи. Она существует между всеми системами, органами и тканями - корой головного мозга, нервной системой, железами внутренней секреции и т. д.

Периодичность и длительность менструального цикла, наступление регулируются гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой. Функционирование ее отдельных звеньев, главными из которых являются гипоталамические структуры головного мозга, также базируется на принципе прямой и обратной связи между собой и с организмом в целом.

Гипоталамусом постоянно в определенном импульсном режиме выделяется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРг), который стимулирует синтез и выделение передней долей гипофиза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (ФСГ и ЛГ)). Под влиянием последних яичниками (в основном) продуцируются половые гормоны - эстрогены, андрогены и прогестины (гестагены).

Повышение или снижение уровня гормонов одного звена, на которое также влияют как внешние, так и внутренние факторы, соответственно влечет за собой увеличение или снижение концентрации гормонов, продуцируемых эндокринными железами других звеньев, и наоборот. В этом и заключается общий смысл механизма прямой и обратной связи.

Обоснование необходимости применения ЗГТ

Климакс является физиологическим переходным этапом в жизни женщины, характеризующимся инволютивными изменениями в организме и угасанием гормональной функции половой системы. В соответствии с классификацией от 1999 г., в течении климактерического периода, начинающегося с 39-45 лет и длящегося до 70-75 лет, выделяют четыре фазы - пременопауза, постменопауза и перименопауза.

Основным пусковым фактором в развитии климакса являются возрастное истощение фолликулярного аппарата и гормональной функции яичников, а также изменения нервной ткани мозга, что приводит к уменьшению продукции яичниками сначала прогестерона, а затем и эстрогенов, и к снижению чувствительности гипоталамуса к ним, а значит и к уменьшению синтеза ГнРг.

Одновременно, в соответствии с принципом механизма обратной связи, ответом на это снижение гормонов в целях стимуляции их выработки гипофиз «отвечает» увеличением ФСГ и ЛГ. Благодаря такому «подстегиванию» яичников, нормальная концентрация половых гормонов в крови сохраняется, но уже при напряженной функции гипофиза и увеличении содержания в крови синтезируемых им гормонов, что и проявляется в анализах крови.

Однако эстрогенов со временем становится недостаточно для соответствующей реакции гипофиза, и постепенно наступает истощение и этого компенсаторного механизма. Все эти изменения ведут к нарушению функции других желез внутренней секреции, гормональному дисбалансу в организме с манифестацией в виде различных синдромов и симптомов, основными из которых являются:

• климактерический синдром, встречающийся в пременопаузе у 37% женщин, у 40% – в период менопаузы, у 20% - через 1 год после ее начала и у 2% - через 5 лет после ее наступления; климактерический синдром проявляется внезапным чувством приливов жара и потливостью (у 50-80%), приступами ознобами, психоэмоциональной неустойчивостью и неустойчивым артериальным давлением (чаще повышенным), учащенным сердцебиением, онемением пальцев рук, покалыванием и болями в области сердца, ухудшением памяти и нарушениями сна, депрессией, головной болью другими симптомами;
• мочеполовые расстройства - снижение сексуальной активности, сухость слизистой оболочки влагалища, сопровождающаяся жжением, зудом и диспареунией, болезненность при мочеиспускании, недержание мочи;
• дистрофические изменения кожи и ее придатков - диффузная алопеция, сухость кожных покровов и повышенная ломкость ногтей, углубление кожных морщин и складок;
• нарушения обменно-метаболического характера, проявляющиеся нарастанием массы тела при снижении аппетита, задержкой жидкости в тканях с появлением пастозности лица и отечности голеней, снижением толерантности к глюкозе и др.
• поздние проявления - снижение минеральной плотности костей и развитие остеопороза, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца, болезни Альцгеймера и т. д.

Таким образом, на фоне изменений возрастного характера у многих женщин (37-70%) все фазы климактерического периода могут сопровождаться тем или иным доминирующим комплексом патологических симптомов и синдромов различной тяжести и степени выраженности. Они обусловлены дефицитом половых гормонов с соответствующим значительным и устойчивым увеличением продукции гонадотропных гормонов передней доли гипофиза - лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ).

Гормонально-заместительная терапия при климаксе, учитывая механизмы его развития, является патогенетически обоснованным методом, позволяющим предотвратить, устранить или значительно уменьшить нарушения функции органов и систем и снизить риск развития серьезных заболеваний, связанных с дефицитом половых гормонов.

Препараты гормональной терапии при климаксе

Главные принципы ЗГТ - это:

1. Использование только препаратов, аналогичных натуральным гормонам.
2. Применение низких дозировок, которые соответствуют концентрации эндогенного эстрадиола у женщин молодого возраста до 5-7 дня менструального цикла, то есть в пролиферативной фазе.
3. Применение эстрогенов и прогестагенов в различных сочетаниях, позволяющее исключить процессы эндометриальной гиперплазии.
4. В случаях послеоперационного отсутствия матки - возможность применения только эстрогенов прерывистыми или непрерывными курсами.
5. Минимальная длительность применения гормонотерапии в целях профилактики и лечения ишемической болезни сердца и остеопороза должна составлять 5-7 лет.

Основным компонентом препаратов для ЗГТ являются эстрогены, а добавление гестагенов осуществляют в целях профилактики гиперпластических процессов в слизистой оболочке матки и контроля над ее состоянием.

Таблетки для заместительной терапии при климаксе содержат следующие группы эстрогенов:

• синтетические, являющиеся составными компонентами - этинилэстрадиол и диэтилстильбестрол;
• конъюгированные или микронизированные формы (для лучшего всасывания в пищеварительном тракте) натуральных гормонов эстриола, эстрадиола и эстрона; к ним относится микронизированный 17-бета-эстрадиол, входящий в состав таких препаратов, как Кликогест, Фемостон, Эстрофен и Трисеквенс;
• эфирные производные - эстриол-сукцинат, эстрон-сульфат и эстрадиолвалерат, которые являются компонентами препаратов Климен, Климонорм, Дивина, Прогинова и Циклопрогинова;
• натуральные эстрогены конъюгированные и их смесь, а также эфирные производные в препаратах Гормоплекс и Премарин.

Для парентерального (накожного) применения при наличии тяжелых заболеваний печени и поджелудочной железы, мигренозных приступах, артериальной гипертензии более 170 мм ртутного столба используются гели («Эстражель», «Дивигель») и пластыри («Климара»), содержащие эстрадиол. При их применении и интактной (сохраненной) матке с придатками необходимо добавление прогестероновых препаратов («Утрожестан», «Дюфастон»).

Препараты заместительной терапии, содержащие гестагены

Гестагены выпускаются с различной степенью активности и обладают негативным эффектом в отношении углеводного и липидного обменов. Поэтому они используются в минимально достаточных дозировках, необходимых для регуляции секреторной функцией эндометрия. К ним относятся:

• дидрогестерон (Дюфастон, Фемостон), не обладающий метаболическим и андрогенным эффектами;
• норэтистерон ацетат (Норколут) с андрогенным эффектом - рекомендуется при остеопорозе;
• Ливиал или Тиболон, по своей структуре близкие к Норколуту и считающиеся наиболее эффективным препаратами в профилактике и терапии остеопороза;
• Диане-35, Андрокур, Климен, содержащие ципротерона ацетат, который обладает противоандрогенным эффектом.

К комбинированным препаратам заместительной терапии, в которые входят эстрогены и прогестагены, относятся Триаклим, Климонорм, Анжелик, Овестин и др.

Режимы приема гормональных препаратов

Разработаны различные режимы и схемы гормональной терапии при климаксе, используемые для устранения ранних и поздних последствий, связанных с недостаточностью или отсутствием гормональной функции яичников. Основными рекомендуемыми схемами являются:

1. Кратковременная, направленная на предупреждение климактерического синдрома - приливов, психоэмоциональных расстройств, урогенитальных нарушений и т. д. Длительность лечения по кратковременной схеме составляет от трех месяцев до полугода с возможностью повторения курсов.
2. Длительная - на протяжении 5-7 лет и более. Ее цель - профилактика поздних нарушений, к которым относятся остеопороз, болезнь Альцгеймера (риск ее развития уменьшается на 30%), болезни сердца и сосудов.

Существуют три режима приема таблетированных препаратов:

• монотерапия эстрогенными или прогестагенными средствами в циклическом или непрерывном режиме;
• двухфазные и трехфазные эстроген-гестагенные препараты в циклическом или непрерывном режиме;
• комбинация эстрогенов с андрогенами.

Гормональная терапия при хирургическом климаксе

Она зависит от объема проведенного хирургического вмешательства и возраста женщины:

1. После удаления яичников и сохраненной матке у женщин до 51 года рекомендуется прием в циклическом режиме эстрадиола по 2 мг с ципратероном по 1 мг или левоноргестрелом по 0, 15 мг, или медроксипрогестероном по 10 мг, или дидрогестероном по 10 мг, или эстрадиола по 1 мг с дидрогестероном по 10 мг.
2. При тех же условиях, но у женщин 51 года и старше, а также после высокой надвлагалищной ампутации матки с придатками - в монофазном режиме прием эстрадиола по 2 мг с норэтистероном по 1 мг, или медроксипрогестероном по 2,5 или 5 мг, или диегностом по 2 мг, или дросиреноном по 2 мг, или эстрадиол по 1 мг с дидростероном по 5 мг. Кроме того, возможно применение Тиболона (относится к препаратам группы STEAR) по 2,5 мг в сутки.
3. После хирургического лечения с риском рецидива - прием в монофазном режиме эстрадиола с диеногестом по 2 мг или эстрадиола по 1 мг с дидрогестероном по 5 мг, или проведение STEAR-терапии.

Побочные эффекты ЗГТ и противопоказания к ее применению

Возможные побочные эффекты гормональной терапии при климаксе:

• нагрубание и болезненность в молочных железах, развитие в них опухолей;
• повышение аппетита, тошнота, боли в животе, дискинезия желчных путей;
• пастозность лица и голеней из-за задержки жидкости в организме, увеличение массы тела;
• сухость слизистой оболочки влагалища или увеличение шеечной слизи, маточные нерегулярные и менструальноподобные кровотечения;
• мигренозные боли, повышенная утомляемость и общая слабость;
• спазмы в мышцах нижних конечностей;
• возникновение угревых высыпаний и себореи;
• тромбозы и тромбоэмболии.

Основные противопоказания к гормональной терапии при климаксе следующие:

1. Злокачественные новообразования молочных желез или внутренних половых органов в анамнезе.
2. Кровотечения из матки неясного происхождения.
3. Тяжелый сахарный диабет.
4. Печеночно-почечная недостаточность.
5. Повышенная свертываемость крови, склонность к тромбозам и тромбоэмболии.
6. Нарушение липидного обмена (возможно наружное использование гормонов).
7. Наличие или (противопоказание к применению эстрогенной монотерапии).
8. Повышенная чувствительность к используемым препаратам.
9. Развитие или ухудшение течения таких заболеваний, как , аутоиммунные заболевания соединительной ткани, ревматизм, эпилепсия, бронхиальная астма.

Своевременно и адекватно используемая и индивидуально подобранная заместительная гормональная терапия позволяет предотвратить серьезные изменения в организме женщины в период климакса, улучшить не только физическое, но и психическое ее состояние, значительно повысить уровень качества.