Препарат Симвастатин - гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-З-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.
Симвастатин вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности(ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска) за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом.
Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения; при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая, биодоступность - менее 5%. После перорального приема TCmax - 1.3-2.4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Связь с белками плазмы крови составляет около 95%.
Поступает в организм в неактивной форме. Гидролизируется в тканях в свою активную форму - бета-гидроксикислоту и неактивные метаболиты.
Метаболизируется в печени, имеет эффект "первого прохождения" через печень. В метаболизме симвастатина участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7.
T1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. Выводится преимущественно через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Показания к применению

Препарат Симвастатин предназначен к применению для лечения гиперхолестеринемии:
- первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготные семейная и несемейная, типы IIа и IIb и смешанная по классификации Фредриксона) при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
- комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не корректируемая специальной диетой и физической нагрузкой.
Ишемическая болезнь сердца:
- вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения, уменьшение риска процедур реваскуляризации.

Способ применения

До начала лечения Симвастатином пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.
Симвастатин следует принимать внутрь 1 раз в сутки вечером, запивая достаточным количеством воды.
Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи. Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.
Гиперхолестеринемия
Рекомендуемая доза препарата Симвастатин для лечения гиперхолестеринемии варьирует от 5 до 80 мг 1 раз в сутки вечером.
При неэффективности препарата в дозе 40 мг рекомендуется переходить на другой вид гиполипидемической терапии. Применение препарата в дозе более 40 мг увеличивает значительный риск миопатии.
Доза препарата Симвастатин 80 мг должна применяться только у тех пациентов, которые не достигли целевой концентрации ЛПНП при применении дозы 40 мг.
Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с гиперхолестеринемией составляет 10 мг. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг в сутки.
У больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая суточная доза препарата Симвастатин составляет 40 мг (2 таблетки по 20 мг 1 раз в сутки вечером или 80 мг в 3 приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером). Таким пациентам рекомендуется применять Симвастатин в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, аферезом ЛПНП).
Ишемическая болезнь сердца
При лечении больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ИБС, с гиперлипидемией или без нее эффективные дозы препарата Симвастатин составляют 20, 40 мг в сутки. Поэтому рекомендуемая начальная доза у таких больных - 20 мг в сутки. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг в сутки (2 таблетки по 20 мг препарата симвастатин). Если содержание ЛПНП менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), содержание общего холестерина менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.
Сопутствующая терапия
У больных, получающих лечение циклоспорином, даназолом, гемфиброзилом, другими фибратами (кроме фенофибрата) или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), рекомендуемая максимальная суточная доза препарата Симвастатин не должна превышать 10 мг. Дальнейшего повышения дозы в таких ситуациях не рекомендуется.
Для пациентов, одновременно принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза препарата Симвастатин не должна превышать 20 мг.
Для пациентов, одновременно принимающих дилтиазем, суточная доза препарата Симвастатин не должна превышать 40 мг.
У больных пожилого возраста и у больных с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ и КФК.
Со стороны ЦНС и органов чувств: астения, головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия, бессонница, нарушение памяти, мышечные судороги, нечеткость зрительного восприятия, нарушение вкусовых ощущений, миастения, слабость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миопатия, рабдомиолиз, миалгия, мышечные судороги.
Аллергические и иммунопатологические реакции: развернутый синдром повышенной чувствительности (ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, дерматомиозит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, приливы" крови к коже лица, одышка).
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.
Прочие: анемия, ощущение сердцебиения, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Симвастатин являются:
- заболевания печени в активной фазе, стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз неясной этиологии;
- одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (изофермент CYP3A4) (например, итраконазол, кетоконазол, ингибиторов ВИЧ протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон);
- заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);
- беременность и период лактации;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе.
С осторожностью: алкоголизм, заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, выраженные эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), миопатия, острый некроз скелетных мышц, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травма; одновременный прием с гемфиброзилом и другими фибратами (кроме фенофибрата) циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, грейпфрутовым соком; выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); пожилой возраст (старше 65 лет, особенно женщины), нарушение функции почек.

Беременность

Симвастатин может оказывать неблагоприятное дейстиве на плод и противопоказан к применению у беременных. Имеется несколько сообщений о развитии аномалий у новорожденных, матери которых принимали симвастатин.
Женщины репродуктивного возраста, принимающие симвастатин, должны избегать зачатия. Применение препарата симвастатин не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.
Если в процессе лечения беременность все же наступила, симвастатин должен быть отменен, а женщина должна быть предупреждена о возможной опасности для плода.
Данные о выделении симвастатина с материнским молоком отсутствуют. При необходимости назначения симвастатина в период кормления грудью следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития тяжелых реакций, поэтому кормление грудью во время приема препарата необходимо прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакодинамические виды взаимодействия
Одновременное применение Симвастатина с фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз (при одновременном применении с фенофибратом не доказано увеличения риска, развития миопатии в сравнении с монотерапией каждым препаратом в отдельности)
При одновременном применении амлодипина с препаратом Симвастатин в дозе 80 мг имеется незначительно повышенный риск развития миопатии.
Фармакокинетические виды взаимодействия
Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон), участвующего в метаболическом превращении симвастатина в печени, повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза на фоне терапии симвастатином. Одновременное применение с этими препаратами противопоказано. Осторожно следует назначать одновременно с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4: циклоспорином, верапамилом и дилтиаземом.
Суточная доза препарата симвастатин при одновременном применении с циклоспорином не должна превышать 10 мг.
Суточная доза препарата симвастатин на фоне одновременного применения амиодарона или верапамила не должна превышать 20 мг, и 40 мг - на фоне одновременного применения дилтиазема, если только ожидаемая польза явно не превосходит потенциальный риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут у здоровых добровольцев и пациентов с гиперхолестеринемией потенцирует эффекты непрятых антикоагулянтов производных кумарина (например, варфарин), в частности, увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения (MHO).

Поэтому у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время и MHO необходимо определять перед началом терапии симвастатином, в начальном периоде лечения, при изменении дозы симвастатина или отмене препарата. При достижении стабильного показателя протромбинового времени и MHO, дальнейший контроль необходимо проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска развития кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение препарата симвастатин возможно через 4 часа после применения указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).
Симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-KoA-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л в день) при применении препарата симвастатин значительно увеличивает ингибируюшую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим, необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

Передозировка

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.
Лечение: симптоматическое, необходимо проводить общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненно важных функций, предотвращение дальнейшего всасывания лекарственного средства (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных средств). Следует контролировать функции печени и почек, концентрацию КФК в сыворотке крови. Специфического антидота не существует.
При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности (редкий, но тяжелый побочный эффект) надлежит немедленно прекратить прием продукта и ввести больному диуретик и натрия бикарбонат (внутривенная инфузия).
Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить внутривенным введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионнообменников или, в тяжелых случаях, при помощи гемодиализа.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг и 40 мг.
Упаковка: 10 шт., 20 шт., 30 шт.

Состав

:
1 таблетка Симвастатин содержит симвастатин 10 мг.
Вспомогательные вещества: аскорбиновая кислота - 2.5 мг, крахмал картофельный - 20 мг, лактозы моногидрат - 90 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 10 мг, бутилгидроксианизол - 0.02 мг, лимонная кислота - 1.2 мг, магния стеарат - 1.28 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 2 мг, тальк - 1 мг.
Состав оболочки: опадрай II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 1.6 мг, тальк - 0.592 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 0.808 мг, титана диоксид (Е171) - 0.8748 мг, краситель железа оксид II желтый (Е172) - 0.0012 мг, алюминиевый рак на основе красителя хинолиновый желтый (Е104) - 0.1204 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) - 0.0028 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132) - 0.0008 мг.
1 таблетка Симвастатин содержит: симвастатин 20 мг.
Вспомогательные вещества: аскорбиновая кислота - 5 мг, крахмал картофельный - 40 мг, лактозы моногидрат - 180 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 20 мг, бутилгидроксианизол - 0.04 мг, лимонная кислота - 2.4 мг, магния стеарат - 2.56 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 4 мг, тальк - 2 мг.
Состав оболочки: опадрай II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 3.2 мг, тальк - 1.184 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 1.616 мг, титана диоксид (Е171) - 1.7496 мг, краситель железа оксид II желтый (Е172) - 0.0024 мг, алюминиевый рак на основе красителя хинолиновый желтый (Е104) - 0.2408 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) - 0.0056 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132) - 0.0016 мг.
1 таблетка Симвастатин содержит: симвастатин 40 мг.
Вспомогательные вещества: аскорбиновая кислота - 10 мг, крахмал картофельный - 80 мг, лактозы моногидрат - 360 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, бутилгидроксианизол - 0.08 мг, лимонная кислота - 4.8 мг, магния стеарат - 5.12 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 8 мг, тальк - 4 мг.
Состав оболочки: опадрай II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 6.4 мг, тальк - 2.368 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 3.232 мг, титана диоксид (Е171) - 3.4992 мг, краситель железа оксид II желтый (Е172) - 0.0048 мг, алюминиевый рак на основе красителя хинолиновый желтый (Е104) - 0.4816 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) - 0.0112 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132) - 0.0032 мг.

Дополнительно

Противопоказания: заболевания печени в активной фазе, стойкое увеличение активности печеночных ферментов неясной этиологии.
С осторожностью: заболевания печени в анамнезе.
С осторожностью: выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); нарушение функции почек.
У больных с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Симвастатин не должна превышать 10 мг в сутки. При необходимости увеличения дозы проводится тщательное наблюдение за такими больными.
У больных с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.
Противопоказан детям до 18 лет.
Назначать с осторожностью лицам пожилого возраста (старше 65 лет, особенно женщинам).
У больных пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
В начале терапии симвастатином возможно преходящее увеличение уровня печеночных ферментов.
Перед началом терапии и далее регулярно проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных ферментов через 6 недель на протяжении первых 3 мес, потом через 8 недель на протяжении оставшегося первого года, и потом 1 раз в полгода), также при повышении доз надлежит проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест через 3 месяца. При стойком повышении активности трансаминаз (в 3 раза по сравнению с исходным уровнем) прием симвастатина надлежит прекратить.
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, не надлежит использовать при повышенном риске развития рабдомиолиза и почечной недостаточности (на фоне тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, травмы, планируемой большой хирургической операции, тяжелых метаболических нарушений).
Отмена гиполипидемических средств в период беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении уровня холестерина надлежит сначала проводить терапию лежащего в основе заболевания.
Симвастатин с осторожностью назначают лицам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.
До начала и во время лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.
Одновременный прием грейпфрутового сока может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приемом симвастатина, поэтому надлежит избегать их одновременного приема.
Симвастатин не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV и V типов.
Лечение симвастатином может вызывать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности. Риск возникновения этой патологии возрастает у заболевших, получающих одновременно с симвастатином одно или несколько из следующих лекарственных средств: фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), циклоспорин, нефазадон, макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства из группы азолов (кетоконазол, интраконазол) и ингибиторы протеаз ВИЧ (ритонавир). Риск развития миопатии повышается также у заболевших с тяжелой почечной недостаточностью.
Среди предрасполагающих факторов для развития миопатии выделяют пожилой возраст (старше 65 лет), принадлежность к женскому полу, неконтролируемый гипотиреоз и почечную недостаточность.
Все пациенты, начинающие терапию Симвастатином, также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особо если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия продуктом обязана быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается.
В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерения величины КФК.
При лечении Симвастатином возможно возрастание содержания сывороточной КФК, что надлежит учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены продукта служит увеличение содержания КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно верхних границ нормы. У заболевших с миалгией, миастенией и/или выраженным увеличением активности КФК лечение продуктом прекращают.
Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
В случае пропуска текущей дозы продукт необходимо принять как можно скорее.
Если наступило время приема следующей дозы, дозу не удваивать.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.
Длительность применения продукта определяется лечащим врачом индивидуально.
Применение препарата симвастатин не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и различными механизмами (риск развития головокружения).

Основные параметры

Название:	СИМВАСТАТИН
Код АТХ:	C10AA01 -

Catad_pgroup Статины и другие гиполипидемические средства

Симвастатин - инструкция по применению

Регистрационный номер: ЛCP-002033/08

Торговое наименование препарата: Симвастатин

Международное непатентованное наименование: симвастатин

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав.
Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
действующее вещество: симвастатин - 10 мг или 20 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 70,00/140,00 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) - 21,00/42,00 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500) - 33,73/67,46 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,75/1,50 мг, кислота аскорбиновая - 2,50/5,00 мг, бутилгидроксианизол - 0,02/0,04 мг, кислота стеариновая - 1,25/2,50 мг, магния стеарат - 0.75/1,50 мг, поливиниловый спирт - 2,33/4,66 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 1,18/2,36 мг, краситель железа оксид черный - 0,02/0.04 мг, тальк - 0.86/1,72 мг, краситель железа оксид желтый - 0,28/0,56 мг, краситель железа оксид красный - 0,19/0,38 мг, титана диоксид - 0,97/1,94 мг.

Описание: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до светло-коричневого с розоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемическое средство, ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.

Код ATX: С10АА01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Симвастатин представляет собой гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.

Фармакодинамика:
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей формы β-гидроксикислоты симвастатина, являющейся основным метаболитом и обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил- коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования показали эффективность симвастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенная концентрация холестерина является фактором риска и назначение одной диеты недостаточно. Заметный терапевтический эффект наблюдается в течение 2 недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект - в течение 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатина концентрация холестерина возвращается к исходному значению, наблюдавшемуся до начала лечения.

Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Несмотря на это, прием симвастатина в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, что позволяет сохранить выработку биологически необходимого количества мевалоната. Поскольку ранним этапом биосинтеза холестерина является конверсия ГМГ-КоА в мевалонат, считается, что применение симвастатина не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА быстро метаболизируется обратно до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

Хотя холестерин является предшественником всех стероидных гормонов, не наблюдалось клинического влияния симвастатина на стероидогенез. Поскольку симвастатин не вызвал повышения литогенности желчи, маловероятно его влияние на увеличение частоты заболеваемости желчнокаменной болезнью.

Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Катаболизм ЛПНП преимущественно осуществляется с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Механизм снижения концентрации ХС ЛПНП после приема симвастатина может быть обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и активацией ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ХС ЛПНП. При терапии симвастатином также существенно снижается концентрация аполипопротеина В (апо В). Поскольку каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу апо В. а в других липопротеинах обнаружены малые количества апо В, можно предположить, что симвастатин не только вызывает потерю холестерина в частицах ЛПНП. но и снижает концентрацию циркулирующих частиц ЛПНП. Кроме того, симвастатин повышает концентрацию ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих изменений отношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижаются.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании симвастатин снижал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. Симвастатин также снижал риск необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений был снижен на 55%. Более того, симвастатин значительно (на 28%) снижал риск возникновения фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании защиты сердца (HPS) эффективность терапии симвастатином была продемонстрирована у пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с сопутствующим сахарным диабетом, инсультом в анамнезе и другими сосудистыми заболеваниями. Перед началом терапии у 33% пациентов концентрация ЛПНП была менее 116 мг/дл, у 25% пациентов концентрация ЛПНП была от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% пациентов концентрация ЛПНП была более 135 мг/дл.

В данном исследовании симвастатин в дозе 40 мг в сутки в сравнении с плацебо снижал общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС, - на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) - на 27%, необходимость хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваекуляризации - на 30% и 16% соответственно, риск развития инсульта - на 25%. Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с или без ИБС, включая пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов или цереброваскулярной патологией. У пациентов с сахарным диабетом симвастатин на 21% снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений, в том числе необходимость проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей, а также возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с использованием количественной оценки коронарного кровотока симвастатин (по данным коронарной ангиографии) замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.

Анализ подгрупп из двух исследований, в которые были включены пациенты с гипертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона), показал, что симвастатин в дозе от 20 до 80 мг в сутки снижал концентрацию ТГ на 21 - 39% (в группе плацебо на 11-13%), ХС ЛПНП - на 23-35% (в группе плацебо на 1-3%), холестерин не липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) - на 26-43%) (в группе плацебо на 1-3%) и повышает ХС ЛПВП на 9-14% (в группе плацебо на 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона) симвастатин в дозе 80 мг в сутки снижал концентрацию ХС ЛПНП, включая липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) на 51% (в группе плацебо на 8%>), а концентрацию ХС ЛПОНП и ЛППП - на 60% (в группе плацебо на 4%).

Фармакокинетика:
Метаболизм
Симвастатин является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется. превращаясь в β-гидроксикислоту симвастатина (L-654,969), сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются β-гидроксикислота симвастатина (L-654,969) и его б"-гидрокси, б"-гидроксиметил и 6"-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований β-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приеме внутрь симвастатина.

Гидролиз симвастатина в основном происходит при «первичном прохождении» через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5% от принятой дозы). Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1,3-2,4 ч после приема внутрь однократной дозы. В исследовании с применением 14 С меченного симвастатина плазменная концентрация общей радиоактивности (14 С меченный симвастатин + 14 С меченные метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10% от максимального значения в течение 12 часов после приема внутрь однократной дозы. Несмотря на го, что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 до 80 мг в сутки, линейный характер профиля AUC (площадь под кривой «концентрация - время») активных метаболитов в общем кровотоке сохраняется при увеличении дозы до 120 мг.

Всасывание
Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

Распределение
После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.
Концентрация активного метаболита симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы; 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии.

Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке.
Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение
При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью. В исследовании при приеме 100 мг препарата (5 капсул по 20 мг) , 14 С меченный симвастатин накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60% принятой дозы меченого симвастатина определялось в каловых массах и около 13% - в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатина, выделившихся с желчью, так и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 0,5% принятой дозы меченого симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14% AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28% - всеми ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы. Последнее указывает на то. что основная часть продуктов метаболизма симвастатина является неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании по изучению пропорциональности доз симвастатина 5, 10, 20. 60, 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приеме внутрь симвастатина показали, что симвастатин не накапливается в тканях при многократном приеме внутрь.

В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема внутрь однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Это означает, что симвастатин не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4.

Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов Г МГ-КоА-редуктазы, хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно связано, в частности, с ингибированием изофермента CYP3A4 и/или транспортного белка ОАТР1В1 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования изофермента CYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с амлодипином наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 1,6 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и β-гидроксикислоты симвастатина и Сmах β-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодействия между фузидовой кислотой и статинами, которые метаболизируются изоферменгом CYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы в плазме крови. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Пациенты с ишемической болезнью сердца или с высоким риском ИБС
У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС препарат Симвастатин показан для:

• Снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС.
• Уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений:
  • нефатальный инфаркт миокарда,
  • коронарная смерть,
  • инсульт,
  • процедуры реваскуляризации.
• Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика).
• Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации.
• Снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперлипидемия

• как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:
  • снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП. ТГ, анолипопротеина В (апоВ);
  • повышения концентрации ХС ЛПВП;
  • снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП.
• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона).
• дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В.
• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

Применение у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Применение симвастатина одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10-17 лет и у девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.
• Беременность или период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (за исключением детей 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ).
• Непереносимость лактозы, дефицит лакгазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Сопутствующее лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы, боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и препаратами, содержащими кобицистат) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).
• Сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии симвастатином, с осложненным анамнезом (нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета) требуют более тщательного наблюдения, и терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде; у пациентов с устойчивой повышенной активностью сывороточных трансаминаз (превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы) препарат следует отменить; при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах > 10 мг в сутки и, в случае необходимости, следует назначать их с осторожностью; при злоупотреблении алкоголем до начала лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Препарат противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Применение препарата во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски. связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат Симвастатин не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение симвастатином должно быть приостановлено на весь срок беременности, или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Симвастатин женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого при кормлении грудью прием препарата следует прекратить.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

До начала лечения препаратом Симвастатин пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения. Рекомендуемые дозы симвастатина - от 5 до 80 мг в сутки. Препарат следует принимать один раз в сутки вечером. При необходимости дозу увеличивают с интервалами не менее чем в 4 недели максимум до 80 мг 1 раз в сутки вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь целевых уровней липидов. а предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

Пациенты с ишемической болезнью сердца или высоким риском развития ИБС
Стандартная начальная доза препарата Симвастатин для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов), а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг 1 раз в сутки вечером. Медикаментозная терапия должна быть назначена одновременно с диетой и лечебной физкультурой.

Пациенты с гиперлипидемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска
Стандартная начальная доза препарата Симвастатин составляет 20 мг 1 раз в сутки вечером.
Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45%) снижение концентрации ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию симвастатином можно назначать в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости подбор доз следует проводить в соответствии с вышеуказанной схемой (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Препарат Симвастатин рекомендован в дозе 40 мг в сутки, принимаемой однократно вечером. Дозу 80 мг рекомендуется назначать только в случае, если предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз). У таких пациентов препарат применяют в комбинации с другими методами гиполипидемического лечения (например, ЛПНП-аферез) или без подобного лечения, если оно недоступно.

Для пациентов, принимающих ломитапид одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 40 мг (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

Сопутствующая терапия
Препарат Симвастатин может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

У пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) или фенофибрата, максимальная рекомендуемая доза препарата Симвастатин составляет 10 мг в сутки. Для пациентов, принимающих амиодарон, верапамил, дилтиазем или амлодипин одновременно с симвастатином, суточная доза препарата Симвастатин не должна превышать 20 мг. (См. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

При почечной недостаточности
Поскольку симвастатин выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении доз у пациентов с умеренным нарушением функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг в сутки. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Применение у детей 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки вечером. Рекомендуемый режим дозирования составляет 10-40 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза препарата Симвастатин составляет 40 мг в сутки. Подбор доз проводится индивидуально в соответствии с целями терапии.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Препарат Симвастатин в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений, свойственных препарату Симвастатин.

В предрегистрационных клинических исследованиях нежелательными явлениями, возникавшими с частотой не менее 1%, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими нежелательными явлениями, возникавшими у 0,5- 0,9% пациентов, были астения и головная боль.

Имелись редкие сообщения о развитии миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

В клиническом исследовании (HPS), в котором пациенты принимали симвастатин в дозе 40 мг в сутки или плацебо в течение в среднем 5 лет, характер нежелательных явлений был сходным в группах симвастатина и плацебо. Частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных явлений была также сопоставимой в двух группах (4,8%) в группе симвастатина и 5,1% в группе плацебо). Частота развития миопатии у пациентов, принимавших симвастатин, была менее 0,1 %. Повышение активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), подтвержденное при повторном исследовании) наблюдалось у 0,21% пациентов группы симвастатина и 0,09% пациентов группы плацебо.

Есть сообщения о возможности развития следующих нежелательных явлений (редкие: >0,01%) и <0,1%, очень редкие: <0,01%), частота не установлена: невозможно оценить частоту на основании доступных данных):

Со стороны органов кроветворения
Редкие: анемия.

Со стороны кожных покровов
Редкие: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы
Редкие: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит/желтуха. Очень редкие: фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств
Редкие: головокружение, периферическая нейропатия. парестезии.
Очень редкие: бессонница.
Частота не установлена: депрессия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата
Редкие: миалгия, судороги мышц, рабдомиолиз.
Частота не установлена: тендинопатии. возможно с разрывом сухожилий.

Со стороны органов дыхания
Частота не установлена: интерстициальное заболевание легких.

Со стороны репродуктивной системы
Частота не установлена: эректильная дисфункция.

Аллергические и иммунопатологические реакции: редко развивался синдром гиперчувствительности. который проявлялся ангионевротическим отеком, волчаночноподобным синдромом, ревматической полимиалгией, дерматомиозитом, васкулитом, тромбоцитопенией, эозинофилией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артритом, артралгиями, крапивницей, фоточувствительностью, лихорадкой, «приливами» крови к коже лица, одышкой и общей слабостью.

Были получены очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (аутоиммунной миопатии), обусловленной приемом статинов. Иммуноопосредованная миопатия характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенной активностью креагинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статином. На биопсии мышц видна некротизирующая миопатия без значительного воспаления. Улучшение наблюдается при терапии иммунодепрессивными препаратами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

Также были получены редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, различные нарушения памяти - забывчивость, снижение памяти, амнезия, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Данные когнитивные нарушения были зарегистрированы при приеме всех статинов. Сообщения в целом были классифицированы как несерьезные, с различной длительностью до появления симптомов (от 1 суток до нескольких лет) и временем их разрешения (медиана 3 недели). Симптомы были обратимыми и проходили после отмены терапии статином.

Следующие нежелательные явления сообщались при применении некоторых статинов:

• нарушения сна, включая кошмарные сновидения;
• сексуальная дисфункция, гинекомастия.

Лабораторные показатели
Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности КФК (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщалось о повышении концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин.

Дети (10-17 лет)
В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей симвастатин, был сопоставим с профилем безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Применение у детей в возрасте 10-17 лет).

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено. Для лечения передозировки применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами.

Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не ингибирует активность этого изофермента. Это позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 увеличивают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боценревира, гелапревнра, нефазодона, препаратов, содержащих кобицистат) и симвастатина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Другие фибраты. Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и другими фибрагами (кроме фенофибрата). Данные гиполипидемические средства способны вызвать миопатию в монотерапии. При одновременном применении симвастатина с фенофибратом риск развития миопатии не превышал сумму рисков при монотерапии каждым препаратом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Амиодарон. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В клиническом исследовании частота развития миопатии у пациентов, принимавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон, составила 6% (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила. дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ; ОСОББ1Е УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Ломитапид. Риск развития миопатии/рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, дронедарон). При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз). При одновременном применении препарата Симвастатин и умеренных ингибиторов изоферментов CYP3A4 может потребоваться снижение дозы препарата Симвастатин.

Ранолазин (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4). При одновременном применении ранолазина и симвастатина может повысится риск развития миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз). При одновременном применении препарата Симвастатин и ранолазина может потребоваться снижение дозы препарата Симвастатин.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1. Гидроксикислота симвастатина является субстратом транспортного белка ОАТР1В1. Одновременное применение ингибиторов транспортного белка ОАТР1В1 и симвастатина может привести к увеличению плазменной концентрации гидроксикислоты симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. ОСОББ1Е УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

Никотиновая кислота (не менее 1 г/сут). При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

Колхицин. При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с
почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Непрямые антикоагулянты (производные кумарина). Симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определенное как международное нормализованное отношение (MHO), возрастает от исходного уровня 1,7 до 1.8 у здоровых добровольцев и от 2.6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный показатель MHO. его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или после его отмены также рекомендуется регулярное измерение протромбинового времени. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Другие виды взаимодействия
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. При употреблении сока в обычном количестве (1 стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (наблюдается увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на 13% при оценке по значению AUC) и не имеет клинического значения. Однако употребление сока грейпфрута в больших объемах значительно повышает активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при терапии симвастатином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Миопатия/Рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие статины, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. В редких случаях наблюдался летальный исход. Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношении ГМГ-КоА- редуктазы. Факторы риска развития миопатии включают пожилой возраст (65 лет и старше), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.

Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развитии миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В клинических исследованиях частота миопатии при применении доз 20, 40 и 80 мг в сутки составляла 0,03%, 0.08% и 0,61% соответственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным наблюдением, а ряд препаратов, которые могут взаимодействовать с симвастатином, не применялся.

В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали препарат Симвастатин в дозе 80 мг в сутки, частота миопатии составила примерно 1,0%, а у пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг в сутки - 0,02%. Примерно половина случаев развития миопатии была зарегистрирована в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0.1 %.

У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других статинов, вызывающих сопоставимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, этот препарат в дозе 80 мг в сутки следует назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь желаемого терапевтического эффекта, а предполагаемая польза лечения превосходит возможный риск. Если пациенту, принимающему препарат Симвастатин в дозе 80 мг, требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с симвастатином, то необходимо снизить дозу симвастатина или назначить другой статин, обладающий меньшим потенциалом к возможному лекарственному взаимодействию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Все пациенты, которые начинают терапию препаратом Симвастатин, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия подозревается или диагностирована. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение активности КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема препарата Симвастатин симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК снижается. У пациентов, начинающих принимать симвастатин или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Многие пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии препаратом Симвастатин, имели осложненный анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия препаратом Симвастатин должна быть временно прекращена за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний принимали симвастатин в дозе 40 мг 1 раз в сутки, частота развития миопатии была приблизительно 0,24% среди пациентов китайской национальности и 0,05% среди пациентов другой национальности. Несмотря на то, что в данном клиническом исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, необходимо соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы, в частности назначать его в низких дозах.

Риск развития мионатии/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении препарата Симвастатин со следующими лекарственными средствами.

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

• Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Сопутствующая терапия сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 в терапевтических дозах (например, итраконазолом, кетоконазолом, нозаконазолом, вориконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитроминином, ингибиторами протеазы ВИЧ, боценревиром, телапревиром, нефазодоном или препаратами, содержащими кобицистат ) противопоказана. Если избежать кратковременного лечения сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 нельзя, терапию препаратом Симвастатин следует прервать на период их применения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Гемфиброзил, циклоспорин или даназол. Одновременное применение этих препаратов с препаратом Симвастатин противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).

Другие лекарственные средства

• Другие фибраты. У пациентов, принимающих фибраты, кроме гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) или фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии не превышает сумму рисков при лечении каждым препаратом по отдельности. Назначать фенофибрат в сочетании с симвастатином следует осторожно, так как оба препарата могут вызвать развитие миопатии. Присоединение терапии фибрагами к терапии симвастатином обычно приводит к небольшому дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП, однако позволяет достичь более выраженного снижения концентрации ТГ и повышения концентрации ХС ЛПВП. В небольших коротких клинических исследованиях, в которых оба препарата применяли под тщательным наблюдением, комбинированная терапия фибратами с симвастатином не сопровождалась развитием миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Амиодарон. У пациентов, принимающих амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. У пациентов, принимающих вераиамил, дилтназем или амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Ломитанид. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
• Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.
• Фузидовая кислота. Одновременное применение фузидовой кислоты и симвастатина может повысить риск развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ). Не рекомендуется одновременное применение симвастатина и фузидовой кислоты. Если применение системных препаратов фузидовой кислоты считается необходимым, препарат Симвастатин должен быть отменен на период проведения данной терапии. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия системными препаратами фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения препарата Симвастатин и фузидовой кислоты должна рассматриваться индивидуально в каждом отдельном случае, и комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.
• Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах не менее 1 г/сут). При одновременном применении препарата Симвастатин и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. В клиническом исследовании с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и хорошо контролируемой концентрацией ХС-ЛПНП с применением симвастатина в дозе 40 мг/сут с или без эзетимиба 10 мг/сут было показано отсутствие дополнительного положительного эффекта на исходы сердечно-сосудистых заболеваний при одновременном применении никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут). Таким образом, преимущество одновременного применения симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) должно быть тщательно взвешено относительно потенциальных рисков комбинированной терапии. Кроме того, в данном исследовании частота развития миопатии составила приблизительно 0.24% среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или симвастатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг по сравнению с 1,24%) среди пациентов китайской национальности при приеме симвастатина в дозе 40 мг или симвастатина/эзетимиба в дозе 40/10 мг одновременно с ларопипрантом/никотиновой кислотой замедленного высвобождения в дозе 40 мг/2 г. Несмотря на то, что в данном клиническом исследовании единственными представителями монголоидной расы были пациенты китайской национальности, не рекомендуется одновременное применение симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы, поскольку частота развития миопатии выше у пациентов китайской национальности, чем у пациентов других национальностей (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).

Влияние на печень
У некоторых взрослых пациентов, принимавших препарат Симвастатин, наблюдалось устойчивое повышение активности «печеночных» ферментов (более чем в 3 раза выше ВГН). При прекращении или прерывании терапии препаратом активность «печеночных» трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было. Некоторые из указанных выше пациентов имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб до начала лечения препаратом Симвастатин и/или злоупотребляли алкоголем.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к приему указанной дозировки, затем через 3 месяца после начала ее применения и далее регулярно повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения.

Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью «печеночных» трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследования функции печени в ближайшее время и в последующем проводить регулярно до нормализации активности «печеночных» трансаминаз. В тех случаях, когда активность «печеночных» трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении ВГН в 3 раза, препарат следует отменить. Причиной повышения активности аланинаминотрансферазы (AJ1T) может быть повреждение мышц, поэтому рост активности АЛ Г и КФК может указывать на развитие миопатии (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

Были получены редкие пострегистрационные сообщения о фатальных и нефатальных случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином развивается тяжелое поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо незамедлительно прекратить терапию. Если другой причины развития данной патологии не было выявлено, повторное назначение препарата противопоказано. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и/или пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с особой осторожностью. Активное заболевание печени или необъяснимое повышение активности «печеночных» трансаминаз являются противопоказаниями к назначению препарата Симвастатин.

В процессе лечения препаратом Симвастатин, как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, наблюдалось умеренное (превышающее ВГН менее чем в 3 раза) увеличение активности «печеночных» трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

Офтальмологическое обследование
Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия препарата Симвастатин на хрусталик глаза человека.

Применение у детей в возрасте 10-17 лет
Безопасность и эффективность применения препарата Симвастатин у детей в возрасте 10- 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были оценены в контролируемых клинических исследованиях с участием юношей 10-17 лет и девушек 10- 17 лет не менее чем через 1 год после менархе. У пациентов детского возраста, принимавших препарат Симвастатин, профиль нежелательных явлений был сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение препарата Симвастатин в дозе более 40 мг в сутки не изучалось у пациентов детского возраста. В данном исследовании не наблюдалось заметного влияния приема симвастатина на рост и половое созревание юношей и девушек или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девушек. Девушки должны быть проконсультированы о надлежащих методах контрацепции во время лечения препаратом Симвастатин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ; ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ). Применение симвастатина не изучалось у детей младше 10 лет и у девушек 10-17 лет до менархе.

Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов в возрасте старше 65 лет эффективность препарата Симвастатин, оцененная по уровню снижения концентрации ОХС и ХС ЛПНП. была сходной с эффективностью, наблюдавшейся в популяции в целом. Достоверного увеличения частоты нежелательных явлений или изменения лабораторных показателей не наблюдалось. Однако в клиническом исследовании применения препарата Симвастатин в дозе 80 мг в сутки у пациентов старше 65 лет наблюдался повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами младше 65 лет.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
Симвастатин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, следует принимать во внимание, что в пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития головокружения.

ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг и 20 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
1, 2, 3. 4 или 5 контурных ячейковых упаковок с инструкцией в пачку из картона.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ЗАО «АЛСИ Фарма» Адрес места производства:
Россия, 610044, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, дом 53в.

НАИМЕНОВАНИЕ, АДРЕС ОРГАНИЗАЦИИ, ПРИНИМАЮЩЕЙ ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ
ЗАО «АЛСИ Фарма»
Россия. 129272, Москва, Трифоновский тупик, дом 3.

Содержание

В большинстве случаев причиной инфаркта и инсульта становится повышенный холестерин. Он приводит к атеросклерозу, нарушению мозгового кровообращения и ишемии. Бороться с проблемой нужно как с помощью изменения рациона, физических упражнений, так и применением медикаментозных средств, например, Симвастатина. Лекарство эффективно при комплексной терапии заболеваний сердца и сосудов, применяется для восстановления липидного обмена, снижения уровня холестерина.

Инструкция по применению Симвастатин

Лекарство относится к препаратам гиполипидемической группы – статинам. Назначается только после того, как диета, физическая нагрузка, снижение веса не принесли должного результата по снижению «вредного» холестерина. Так называют липопротеиды низкой плотности – ЛПНП. Эти вещества из организма человека не выводятся, способствуют образованию бляшек, которые мешают нормальной циркуляции крови в сосудах. Процесс приводит к развитию атеросклероза и сопутствующих заболеваний сердца.

Дополнительную опасность ЛПНП создают при окислении. Они запускают механизм выработки антител, которые борются с собственным организмом. Эффект от лечения заметен после 10-14 дней после начала приема. Максимальный результат достигается в период 30-45 дней. Перед применением препарата необходима консультация со специалистом – врачом-терапевтом.

Состав и форма выпуска

		Вспомогательные вещества, мг	Оболочка, мг
таблетки 10 /20/40 мг	симвастатин 10/20/40 мг	целлюлоза микрокристаллическая 70/140/210	кислота аскорбиновая 2,5/5/7,5
		крахмал желатинизированный 33,73/67,46/101,19	кислота стеариновая 1,25/2,5/3,75
		лактозы моногидрат 21/42/63	поливиниловый спирт 2,33/4,66/6,99
		кремния диоксид 0,75/1,50/2,25	полиэтиленгликоль 1,18/2,36/3,54
		тальк 0.86/1,72/2,58	титана диоксид 0,97/1,94/2,91
		бутилгидроксианизол 0,02/0,04/0,06	Желтый железа оксид 0,28/0,56/0,84
			красный железа оксид 0,19/0,38/057

Фармакологическое действие

Симвастатин является неактивным планктоном, который получают синтетическим путем при ферментации определенного рода аэробных плесневых грибов. При попадании в организм статин гидролизуется и преобразуется в бета-гидроксикислоту. Далее активный метаболит ингибирует ГМК-КоА-редуктазу. Этот фермент катализируется с образованием мевалоната, который и запускает начальный этап синтеза холестерина. Лекарство понижает уровень триглицеридов в плазме за счет подавления синтеза холестерина в печени.

Таблетки Симвастатин способствуют повышению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), при этом уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общий холестерин значительно снижается. Средство не обладает мутагенным эффектом, не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Действующее вещество распадается до ацетил-КоА, которое является участником синтеза многих процессов жизнедеятельности организма.

Максимальное содержание основного вещества после приема достигается через 1,5-2,5 часа. Концентрация снижается через 12 часов после приема на 90%. Симвастатин на 95% связан с плазменными белками крови. Примерно 15% вещества выводится вместе с почками, остальное – через кишечник с каловыми массами. Действие препарата сохраняется на все время терапии. После прекращения лечения, уровень холестерина постепенно возвращается к прежнему уровню.

Показания к применению Симвастатина

Основная направленность действия таблеток – понижение уровня холестерина при ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии. Наряду с этим препарат показан в следующих случаях:

• первичная гиперхолестеринемия II a и b типов;
• развитие атеросклероза коронарного характера;
• гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглицеридемией, после безрезультатной диеты и физической активности;
• профилактика инфаркта миокарда;
• развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки;
• восстановление после реваскуляризации.

Способ применения и дозировка

Перед началом терапии обязательным является соблюдение гипохолестериновой диеты. Симвастатин принимают перорально 1 раз вечером, запивая водой, независимо от приема пищи. Дозировка зависит от причины назначения таблеток:

• Гиперхолестеринемия – начальная доза составляет 10 мг, максимальная 80 мг. Корректировка дозы проводится 1 раз в месяц.
• Ишемия, риск ее развития – 20-40 мг.
• Гомозиготная наследственность к гиперхолестеринемии – 20 мг 3 раза в день.
• Хронические патологии почек – не более 10 мг в день при нормальном креатинине (можно выразить 3 0.31 мл/мин).
• Пациентам, принимающим Верапамил, Амиодарон – суточная доза 20 мг.

Особые указания

Первые 1-3 дня приема Симвастатина может наблюдаться повышение билирубина в крови и уровня АСТ и АЛТ. По этой причине необходимо каждые 3 месяца проводить ультразвуковое обследование (при приеме 80 мг и более). Лечение прекращается, как только ферменты печени превысят норму в 3 раза. Гипертриглицеридемия 1,4, 5 типов является противопоказанием к применению медикамента.

Препарат может стать причиной развития миопатии, последствиями которой являются рабдомиолиз, нарушение работы почек. Таблетки действенны как в комплексном лечении с секвестрантами желчных кислот, так и в монотерапии. Эффективность действия таблеток может усиливаться с помощью гипохолестериновой диеты. Употребление сока грейпфрута во время лечения крайне нежелательно.

При беременности

При вынашивании ребенка прием лекарства запрещен. Это связано с воздействием основного вещества на плод (вызывает развитие аномалий). При планировании зачатия лекарство не назначают. Если женщина принимает препарат и наступает беременность, таблетки необходимо отменить и провести исследования на предмет изменений внутриутробного развития.

Исследования о попадании вещества в грудное молоко, не проводились. Но если исходить из того, что большинство препаратов выделяются вместе с грудным молоком, то таблетки в этот период не назначаются, либо вскармливание необходимо прекратить на время приема лекарства. При этом женщина должна знать о рисках влияния таблеток на организм новорожденного.

Лекарственное взаимодействие

Повышенные дозы Симвастатина и прием Циклоспорина, Даназола могут вызвать рабдомиолиз. Статин усиливает действие антикоагулянтов – Варфарина, Фенпрокумона, что может повысить риск кровотечений. Концентрация Дигоксина увеличивается в сочетании с приемом статина. Запрещено принимать таблетки с Гемфиброзилом. Риск возникновения миопатии обусловлен сочетанием со следующими препаратами:

• Нефазодон.
• Эритромицин.
• Кларитромицин.
• Иммунодепрессанты.
• Кетоконазол, Итраконазол.
• Фибраты.
• Никотиновая кислота в больших дозах.
• Ингибиторы ВИЧ-протеазы.

Побочные действия Симвастатина

Прием лекарственного средства может вызвать следующие побочные эффекты:

1. Нервная система – головокружение, мигрень, бессонница, невропатия, парестезия, астенический синдром, нарушение зрения и вкусовых ощущений.
2. Опорно-двигательный аппарат – миопатия, миалгия, рабдомиолиз, мышечная судорога.
3. Со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, панкреатит, диарея, запор, метеоризм.
4. Аллергические реакции – зуд, сыпь, алопеция, одышка, ангионевротический отек, гиперемия кожи, артрит, крапивница, полимиалгия, васкулит, дерматомиозит.
5. Иное – аритмия, анемия, снижение потенции, лихорадка.

Передозировка

Симптомы превышения дозировки неспецифические. Для лечения необходимо вызвать рвоту, промыть желудок. Далее проводится посиндромная терапия с контролем печеночных показателей. При почечных осложнениях рекомендовано применение диуретических препаратов, внутривенное введение бикарбоната натрия. Гемодиализ неэффективен, но может проводиться по необходимости. При рабдомиолизе развивается гиперкалиемия, которая требует внутривенного вливания хлорида и глюконата кальция, инсулина с глюкозой.

Противопоказания

Препарат имеет перечень противопоказаний. К абсолютным относятся:

• миопатия, заболевания мускулатуры скелета;
• патологии печени и почек в активной фазе – гепатит, цирроз;
• повышение уровня эндогенных ферментов – АЛТ, АСТ;
• дефицит или непереносимость лактозы;
• индивидуальная гиперчувствительность к компонентам статиновой группы;
• беременность и период лактации;
• возраст младше 18 лет.

В некоторых случаях таблетки назначают с особой осторожностью. К относительным противопоказаниям относятся:

• иммуносупрессорная терапия после трансплантации;
• артериальная гипотензия;
• патологии эндокринной системы;
• алкогольная зависимость;
• эпилепсия;
• водно-электролитный дисбаланс;
• изменения в метаболизме;
• хирургические и травматические вмешательства.

Условия продажи и хранения

Лекарственное средство статиновой группы является рецептурным препаратом. В некоторых аптеках врачебного предписания могут и не потребовать. Производитель таблеток рекомендует хранить препарат в темном, прохладном месте при температуре от 15 до 25 градусов. Средство следует особо тщательно беречь от детей. Срок хранения вещества – 24 месяца со дня выпуска.

Аналоги и заменители препарата Симвастатин

Существует список препаратов, схожих по составу и действию с Симвастином. К таким лекарственным средствам относятся:

1. Вазилип – полный структурный аналог. Применяется для лечения гиперхолестеринемии, профилактики ишемии.
2. Симгал – используется для предотвращения развития атеросклероза, инфаркта миокарда.
3. Зокор – назначается для снижения уровня холестерина в плазме крови.
4. Холвасим – рекомендуется для лечения смешанной гиперлипидемии, хронической ишемии.
5. Синкард – применяется для стабилизации мозгового кровообращения, снижения возможности летального исхода.

Цена Симвастатина

Название	Дозировка и цена препарата
Аптека оптовых цен
ЗдравЗона
Аптека Диалог
Александровская аптека
Аптека от склада
Кремлевская аптека
Интренте-аптека Еврофарм
Аптека ИФК
Аптеки Столички
ЭпиФарма
Окно помощи

Устаревшее наименование торгового препарата: Симвастатин Лекарственная форма:   таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: симвастатин - 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 70,00/140,00 мг, крахмал прежелатинизированный - 49,98/99,96 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) - 7,00/14,00 мг, лимонной кислоты моногидрат - 1,25/2,50 мг, магния стеарат - 0,75/1,50 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,75/1,50 мг, аскорбиновая кислота - 0,25/0,50 мг, бутилгидроксианизол - 0,02/0,04 мг; пленочная оболочка - Опадрай II (серия 85) - 6,00/12,00 мг (поливиниловый спирт - 2,39/4,78 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 1,21/2,42 мг, титана диоксид - 1,00/2,00 мг, тальк - 0,90/1,80 мг, краситель железа оксид желтый - 0,29/0,58 мг, краситель железа оксид красный - 0,19/0,38 мг, краситель железа оксид черный - 0,02/0,04 мг).

Описание:

К руглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. На поперечном разрезе - внутренний слой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор АТХ:  

C.10.A.A Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы

C.10.A.A.01 Симвастатин

Фармакодинамика:

Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus .

Фармакодинамика:

Передозировка:

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимальная принятая доза составила 3,6 г) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение : следует вызвать рвоту, промыть желудок, принять .

Симптоматическая терапия: следует контролировать функции печени и почек, активность КФК в сыворотке крови.

Взаимодействие:

Противопоказанные комбинации лекарственных препаратов

Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами.

Мощные ингибиторы изофермента CYP 3 A 4 . метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не ингибирует активность этого изофермента. Это позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 увеличивают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина.

Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телнтромицнна, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боцепревира, теланревира, нефазодона, препаратов, содержащих кобицистат ) и симвастатина противопоказано (см. раздел "Противопоказания"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз"). Гемфиброзил, или . См. раздел "Противопоказания"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз".

Другие фибраты . Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом (см. раздел "Противопоказания") и другими фибратами (кроме фенофибрата). Данные гиполипидемические средства способны вызвать миопатию в монотерапии. При одновременном применении симвастатина с фенофибратом риск развития миопатии не превышал сумму рисков при монотерапии каждым препаратом (см. раздел "Противопоказания"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Амиодарон . Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В клиническом исследовании частота развития миопатии у пациентов, принимавших одновременно в дозе 80 мг и , составила 6% (см. раздел "Способ применения и дозы"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила, дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. раздел "Способ применения и дозы"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Ломитапид . Риск развития миопатии/рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. раздел "Способ применения и дозы"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Умеренные ингибиторы изофермента CYP 3A 4 (например, ). При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз"). При одновременном применении препарата Симвастатин-АЛСИ и умеренных ингибиторов изоферментов CYP3A4 может потребоваться снижение дозы препарата Симвастатин-АЛСИ. У пациентов, принимающих одновременно с дронедароном, максимальная рекомендуемая доза симвастатина составляет 10 мг в сутки.

Ранолазин (умеренный ингибитор изофермента CYP 3 A 4). При одновременном применении ранолазина и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз"). При одновременном применении препарата Симвастатин-АЛСИ и ранолазина может потребоваться снижение дозы препарата Симвастатин-АЛСИ. У пациентов, принимающих одновременно с ранолазином, максимальная рекомендуемая доза симвастатина составляет 10 мг в сутки.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1. Гидроксикислота симвастатина является субстратом транспортного белка ОАТР1В1. Одновременное применение ингибиторов транспортного белка ОАТР1В1 и симвастатина может привести к увеличению плазменной концентрации гидроксикислоты симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. раздел "Противопоказания"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP ). является субстратом эффлюксного транспортера BCRP . Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и гразопревира) может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии. При одновременном применении препарата Симвастатин-АЛСИ и ингибиторов BCRP может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. раздел "Способ применения и дозы"; раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Никотиновая кислота (не менее 1 г/сут). При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза (см. раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Колхицин . При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Непрямые антикоагулянты (производные кумарина) . в дозе 20-40 мг в сутки потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определенное как международное нормализованное отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией.

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный показатель МНО, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или после его отмены также рекомендуется регулярное измерение протромбинового времени.

У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Другие виды взаимодействия

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP 3A 4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP 3A 4. При употреблении сока в обычном количестве (1 стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (наблюдается увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на 13% при оценке по значению AUC ) и не имеет клинического значения.

Однако употребление сока грейпфрута в больших объемах значительно повышает активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при терапии симвастатином (см. раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Особые указания:

Миoпатия / Рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие статины, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается повышением активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН).

Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося вторичной острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. В редких случаях наблюдался летальный исход. Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации в плазме крови веществ, обладающих ингибирующим действием в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Факторы риска развития миопатии включают пожилой возраст (65 лет и старше), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.

Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В клинических исследованиях частота миопатии при применении доз 20, 40 и 80 мг в сутки составляла 0,03%, 0,08% и 0,61% соответственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным наблюдением, а ряд препаратов, которые могут взаимодействовать с симвастатином, не применялся.

У пациентов, принимающих в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других статинов, вызывающих сопоставимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, этот препарат в дозе 80 мг в сутки следует назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь желаемого терапевтического эффекта, а предполагаемая польза лечения превосходит возможный риск.

Если пациенту, принимающему препарат Симвастатин-АЛСИ в дозе 80 мг, требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с симвастатином, то необходимо снизить дозу симвастатина или назначить другой статин, обладающий меньшим потенциалом к возможному лекарственному взаимодействию (см. раздел "Противопоказания"; раздел "Способ применения и дозы").

Все пациенты, которые начинают терапию препаратом Симвастатин-АЛСИ, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновении миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращении к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия подозревается или диагностирована.

Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение активности КФК указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК снижается.

У пациентов, начинающих принимать или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение активности КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Многие пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения.

Терапия препаратом Симвастатин-АЛСИ должна быть временно прекращена за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы, в частности назначать его в низких дозах.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении симвастатина со следующими лекарственными средствами.

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

- Мощные ингибиторы изофермента CYP 3A 4. Сопутствующая терапия мощными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 в терапевтических дозах (например, итраконазолом, кетоконазолом, нозаконазолом, вориконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ, боцепревиром, телапревиром, нефазодоном или препаратами, содержащими кобицистат) противопоказана. Если избежать кратковременного лечения мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 нельзя, терапию препаратом Симвастатин-АЛСИ следует прервать на период их применения (см. раздел "Противопоказания"; раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),

- Гемфиброзил, или . Одновременное применение этих препаратов с симвастатином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"; раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Другие лекарственные препараты

-Другие фибраты. У пациентов, принимающих фибраты, кроме гемфиброзила (см. раздел "Противопоказания") или фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии не превышает сумму рисков при лечении каждым препаратом по отдельности. Назначать в сочетании с симвастатином следует осторожно, так как оба препарата могут вызвать развитие миопатии. Присоединение терапии фибратами к терапии симвастатином обычно приводит к небольшому дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП, однако позволяет достичь более выраженного снижения концентрации ТГ и повышения концентрации ХС ЛПВП. В небольших коротких клинических исследованиях, в которых оба препарата применяли под тщательным наблюдением, комбинированная терапия фибратами с симвастатином не сопровождалась развитием миопатии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

-Амиодарон . У пациентов, принимающих , доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки

-Блокаторы "медленных" кальциевых каналов. У пациентов, принимающих , дилтназем или , доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

-Ломитапид . У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

-Умеренные ингибиторы изофермента CYP 3 A 4. При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP 3A 4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP 3A 4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

-Фузидовая кислота. Одновременное применение фузидовой кислоты и симвастатина может повысить риск развития миопатии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Не рекомендуется одновременное применение симвастатина и фузидовой кислоты. Если применение системных препаратов фузидовой кислоты считается необходимым, препарат Симвастатин-АЛСИ должен быть отменен на период проведения данной терапии. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия системными препаратами фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения препарата Симвастатин-АЛСИ и фузидовой кислоты должна рассматриваться индивидуально в каждом отдельном случае, и комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

-Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP ). Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и гразопревира) может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии, поэтому может потребоваться коррекция дозы препарата Симвастатин-АЛСИ. Несмотря на то, что одновременное применение симвастатина с элбасвиром и гразопревиром не изучалось, для пациентов, получающих одновременно с препаратами, содержащими элбасвир и гразопревир, доза препарата Симвастатин-АЛСИ не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

-Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах не менее 1 г/сут). При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. Преимущество одновременного применения симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) должно быть тщательно взвешено относительно потенциальных рисков комбинированной терапии. Не рекомендуется одновременное применение симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы, поскольку частота развития миопатии выше у пациентов китайской национальности, чем у пациентов других национальностей (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Влияние на печень

У некоторых взрослых пациентов, принимавших , наблюдалось устойчивое повышение активности "печеночных" ферментов (более чем в 3 раза выше ВГН). При прекращении или прерывании терапии препаратом активность "печеночных" трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Повышение активности "печеночных" трансаминаз не было связано с желтухой или другой клинической симптоматикой. Реакций повышенной чувствительности выявлено не было. Некоторые из указанных выше пациентов имели отклонения в результатах функциональных печеночных проб до начала лечения симвастатином и/или злоупотребляли алкоголем.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени.

Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, следует проводить дополнительные исследования функции печени прежде, чем перейти к приему указанной дозировки, затем через 3 месяца после начала ее применения и далее регулярно повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения.

Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью "печеночных" трансаминаз. Этим пациентам необходимо повторить исследования функции печени в ближайшее время и в последующем проводить регулярно до нормализации активности "печеночных" трансаминаз. Втех случаях, когда активность "печеночных" трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении ВГН в 3 раза, препарат следует отменить. Причиной повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) может быть повреждение мышц, поэтому рост активности АЛТ и КФК может указывать на развитие миопатии (см. раздел "Особые указания", подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз").

Были получены редкие пострегистрационные сообщения о фатальных и нефатальных случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, в том числе . Если при лечении симвастатином развивается тяжелое поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо незамедлительно прекратить терапию. Если другой причины развития данной патологии не было выявлено, повторное назначение препарата противопоказано.

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и/или пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с особой осторожностью.

Активное заболевание печени или необъяснимое повышение активности "печеночных" трансаминаз являются противопоказаниями к назначению препарата Симвастатин-АЛСИ.

В процессе лечения симвастатином, как и при лечении другими гиполипидемическими препаратами, наблюдалось умеренное (превышающее ВГН менее чем в 3 раза) увеличение активности "печеночных" трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прерывания лечения.

Офтальмологическое обследование

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Сахарный диабет

Имеются сообщения о повышении концентрации глюкозы в плазме крови при приеме статинов (см. раздел "Побочное действие"), а у некоторых пациентов, предрасположенных к развитию сахарного диабета, они могут вызвать гипергликемию. Однако этот риск не превышает пользу от терапевтического эффекта статинов - снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому не является причиной прекращения приема статинов.

Пациенты, предрасположенные к развитию сахарного диабета (концентрация глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м 2 , повышенная концентрация ТГ, наличие артериальной гипертензии) должны регулярно контролировать биохимические показатели крови и проходить клиническое обследование.

Интерстициальное заболевание легких

При применении статинов сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении (см. раздел "Побочное действие"). При появлении у пациентов симптомов поражения легких (одышка, непродуктивный кашель) на фоне общей симптоматики (повышенная утомляемость, снижение массы тела, лихорадка) необходимо прекратить прием препарата и обратиться к специалисту.

Применение у детей в возрасте 10-17 лет

У пациентов детского возраста, принимавших , профиль нежелательных явлений был сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо.

Применение симвастатина в дозе более 40 мг в сутки не изучалось у пациентов детского возраста.

Не наблюдалось заметного влияния приема симвастатина на рост и половое созревание юношей и девушек или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девушек. Девушки должны быть проконсультированы о надлежащих методах контрацепции во время лечения препаратом Симвастатин-АЛСИ (см. разделы "Противопоказания"; "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Применение симвастатина не изучалось у детей младше 10 лет и у девушек 10-17 лет до менархе.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет эффективность симвастатина, оцененная по уровню снижения концентрации ОХС и ХС ЛПНП, была сходной с эффективностью, наблюдавшейся в популяции в целом. Достоверного увеличения частоты нежелательных явлений или изменения лабораторных показателей не наблюдалось. Однако при применении симвастатина в дозе 80 мг в сутки у пациентов старше 65 лет наблюдался повышенный риск развития миопатии по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Симвастатин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, следует принимать во внимание, что в пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития головокружения.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3, 5, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Устаревшее наименование торгового препарата:   Симвастатин Дата переименования:   10.04.2018 Регистрационный номер: ЛСР-002033/08 Дата регистрации: 21.03.2008 / 08.02.2019 Дата окончания действия: Бессрочный Владелец Регистрационного удостоверения: АЛСИ Фарма, ЗАО Россия Производитель:   Представительство:   АЛСИ Фарма ЗАО Россия Дата обновления информации:   23.06.2019 Иллюстрированные инструкции

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, бутилата гидрокситолуен, лимонная кислота безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Состав оболочки: тальк, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, краситель красный кислотный.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
30 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. Является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоA-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоA в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина (Хс), то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоA легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Снижает концентрацию ТГ, ЛПНП, ЛПОНП и общего холестерина (Хс) в (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышение содержания Хс является фактором риска). Уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий Хс/ЛПВП. Начало действия - через 2 нед. от начала приема, максимальный терапевтический эффект - через 4-6 нед. Действие сохраняется при продолжении лечения; при прекращении терапии содержание Хс возвращается к исходному уровню (до начала лечения).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После приема внутрь симавстатин в высокой степени абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь С max достигается через 1.3-2.4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 95%.

Метаболизм и выведение

Симвастатин подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Гидролизируется в основном в свою активную форму бета-гидроксикислоту. Обнаружены также другие активные и неактивные метаболиты. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Т 1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. Выводится в основном с каловыми массами (60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Показания

— первичная гиперхолестеринемия IIа и IIb типа (при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза), комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой.

— профилактика инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения.

Противопоказания

— печеночная недостаточность;

— острые заболевания печени;

— повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза;

— возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе.

С осторожностью назначают лицам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени; пациентам после трансплантации органов, которым производится терапия (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженной недостаточности функции почек (артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства /в т.ч. стоматологические/, травмы); пациентам с пониженным или повышенным тонусом мышц неясной этиологии; при эпилепсии.

Дозировка

Таблетки принимают внутрь, 1 раз/сут вечером.

При легкой или умеренной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 5 мг/сут; при выраженной гиперхолестеринемии - 10 мг/сут. При необходимости возможно повышение дозы не ранее чем через 4 нед. Максимальная суточная доза - 80 мг.

При ишемической болезни сердца начальная доза - 20 мг; при необходимости дозу постепенно увеличивают через каждые 4 нед. до 40 мг. Если концентрация ЛПНП менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), концентрация общего холестерина менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

У или при одновременном применении фибратов, (или никотинамида) начальная доза - 5 мг, максимальная суточная доза - 10 мг.

На фоне иммунодепрессивной терапии (например, циклоспорин) рекомендуемая начальная доза 5 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 5 мг.

В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время следующей дозы, дозу не удваивать.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, гастралгия, боли в животе, запор, диарея, метеоризм), гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, КФК; редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы : астенический синдром, головокружение, головная боль, бессонница, судороги, парестезии, периферическая невропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, миалгия, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, приливы, одышка.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Прочие: анемия, сердцебиение, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Передозировка

Лечение: следует вызвать рвоту, принять ; показано проведение симптоматической терапии. Следует контролировать функции печени и почек, содержание КФК в сыворотке крови.

Лекарственное взаимодействие

При совместном применении симвастатин усиливает действие непрямых антикоагулянтов и увеличивает риск возникновения кровотечений.

При совместном применении с симвастатином цитостатики, противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), фибраты, никотиновая кислота в высоких дозах, иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеаз повышают риск развития рабдомиолиза.

При совместном применении симвастатин способствует повышению концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном приеме колестирамин и колестипол снижают биодоступность симвастатина (прием симвастатина возможен через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Особые указания

При возникновении миалгии, миастении и/или при выраженном повышении активности КФК лечение препаратом прекращают.

Атеростат (как и другие ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы) не следует применять при повышенном риске возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности (вследствие тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, большой хирургической операции, травмы, тяжелых метаболических нарушений).

Атеростат не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV и V типов. Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

До начала и во время курса лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Контроль лабораторных показателей

Перед началом лечения необходимо провести исследование функции печени, а затем контролировать активность печеночных трансаминаз каждые 6 нед в течение первых 3 мес, далее каждые 8 нед в течение оставшегося первого года и затем 1 раз в полгода. Пациентам, получающим симвастатин в суточной дозе 80 мг, функцию печени контролируют 1 раз в 3 мес. В тех случаях, когда активность печеночных трансаминаз нарастает (превышение в 3 раза ВГН), препарат отменяют.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени лечение проводят под контролем функции почек.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности.

В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при назначении при беременности (женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия). Если в процессе лечения возникает беременность, препарат должен быть отменен, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Отмена гиполипидемических средств при беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Противопоказие — возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

При нарушениях функции почек

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) начальная доза - 5 мг, максимальная суточная доза - 10 мг.

При нарушениях функции печени

Препарат противопоказан при печеночной недостаточности; острых заболеваниях печени и при повышении активности печеночных трансаминаз неясного генеза.

С осторожностью назначают лицам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в сухом, недоступном месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.