Mózg bez tła. Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH). Środki diagnostyczne i terapeutyczne

Niedokrwistość aplastyczna jest rzadką chorobą układu krwionośnego charakteryzującą się pancytopenią we krwi obwodowej i hipokomórkowym (aż do całkowitej aplazji) szpiku kostnym z wymianą aktywnej tkanki krwiotwórczej na tkankę tłuszczową. Pierwszy opis choroby, dokonany przez P. Ehrlicha, odnosi się do 1888 roku.

Choroba występuje w większości regionów Europy i Ameryki z częstością 2-3 przypadków rocznie na 1 milion mieszkańców. Częstość występowania niedokrwistości aplastycznej jest 2-3 razy wyższa w Azji Wschodniej. Odnotowuje się dwa szczyty zachorowalności: w wieku od 10 do 25 lat oraz u osób powyżej 60 roku życia bez istotnych różnic ze względu na płeć. Rzadką postacią jest wrodzona niedokrwistość aplastyczna - niedokrwistość Fanconiego, która w większości przypadków objawia się chorobą autosomalną recesywną.

Etiologia i patogeneza
Etiologia choroby w 70-80% przypadków jest nieznana (postacie idiopatyczne), w innych przypadkach występowanie niedokrwistości aplastycznej jest związane z różnymi czynnikami chemicznymi, fizycznymi, infekcjami (niedokrwistość aplastyczna po zapaleniu wątroby, postacie związane z cytomegalowirusem , zakażenie parwowirusem itp.).

Najczęstsze są nabyte formy niedokrwistości aplastycznej, ale do 15-20% przypadków choroby mogą być wariantami konstytucjonalnymi / wrodzonymi (niedokrwistość Fanconiego, niedokrwistość związana z dyskeratozą), którym towarzyszą różne anomalie cytogenetyczne. Istnieje również odmiana niedokrwistości aplastycznej związanej z napadową nocną hemoglobinurią.

Głównym mechanizmem patogenetycznym rozwoju aplazji krwiotwórczej w niedokrwistości aplastycznej jest immunologiczne uszkodzenie krwiotwórczych komórek macierzystych. Jednocześnie nie wyklucza się funkcjonalnego defektu krwiotwórczych komórek macierzystych i patologii mikrośrodowiska krwiotwórczego.

Dowodem aktywnych procesów immunologicznych w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością aplastyczną jest wzrost zawartości dojrzałych i aktywowanych limfocytów T, komórek o fenotypie supresor-zabójca, inwersja proporcji pomocnik-supresor, naturalnie wykrywana w tej grupie pacjentów.

Charakteryzuje się wzrostem poziomu cytokin, które negatywnie wpływają na procesy hematopoezy, takich jak IFNu, IL-2, czynnik martwicy nowotworu (TNFα). Jednocześnie, najwyraźniej, wzmocniony niekontrolowany mechanizm wyzwalający apoptozę komórek krwiotwórczych zależną od Fas również odgrywa istotną rolę w rozwoju choroby. U pacjentów z niedokrwistością aplastyczną zwykle nie jest charakterystyczny niedobór czynników regulujących hematopoezę.Istnieją pewne patogenetyczne związki między niedokrwistością aplastyczną, napadową nocną hemoglobinurią a zespołem mielodysplastycznym, których charakter wciąż nie jest do końca jasny. Niedokrwistość aplastyczna może ostatecznie przekształcić się w napadową nocną hemoglobinurię i zespół mielodysplastyczny. Klon PNH o małych rozmiarach bez oznak hemolizy jest wykrywany, zgodnie z ostatnimi badaniami, u 50-70% pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Klony z nieprawidłowościami cytogenetycznymi, przy braku dowodów na korzyść zespołu mielodysplastycznego, można określić u niektórych pacjentów z niedokrwistością aplastyczną.

Obraz kliniczny
Ze względu na ciężkość przebiegu, wysoką śmiertelność wczesną wśród pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną oraz złożoność leczenia, kategoria ta jest porównywalna z grupą pacjentów z ostrą białaczką. Śmiertelność bez leczenia w ciągu pierwszych 6 miesięcy w ciężkich postaciach niedokrwistości aplastycznej sięga 50% lub więcej. Przyczynami śmierci pacjentów są postęp choroby oraz rozwój powikłań krwotocznych i ciężkich infekcji infekcyjnych.

Objawy kliniczne choroby wynikają głównie z obecności zespołu anemicznego i krwotocznego. Pacjenci z niedokrwistością aplastyczną charakteryzują się różnym stopniem bladości skóry i widocznymi błonami śluzowymi. Z reguły na skórze i błonach śluzowych występują krwotoki o różnych rozmiarach - od małych nakłuć po zlewne. Często dochodzi do krwotoków w dnie oka, siatkówce, czemu towarzyszy pogorszenie ostrości wzroku. Krwotokom na błonach śluzowych jamy ustnej mogą towarzyszyć objawy zapalenia jamy ustnej, martwicy tkanek miękkich. W ciężkich postaciach choroby z ciężkimi objawami krwotocznymi możliwe są krwotoki w ścianie jelita. W tym ostatnim przypadku pojawi się odpowiedni obraz kliniczny: zespół bólowy, wzdęcia i tkliwość przy palpacji, zaburzenia perystaltyki. Jednocześnie u niektórych pacjentów (średnio do 20%) podczas wstępnego badania nie obserwuje się widocznych objawów krwotocznych Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym objawiają się tachykardią, rozszerzeniem granic serca, stłumionymi tonami serca, skurczowy szmer na powierzchni serca.

Powiększenie węzłów chłonnych, hepato- i splenomegalia nie są typowe dla niedokrwistości aplastycznej. Przy głębokiej granulocytopenii występuje zwiększona tendencja do rozwoju powikłań infekcyjnych i zapalno-martwiczych.

Ostry początek niedokrwistości aplastycznej obserwuje się u 12-15% pacjentów i towarzyszy mu gorączka, martwicze zapalenie gardła, wyraźne krwawienie z nosa, dziąseł, macicy, pojawienie się wielu krwotoków na skórze i błonach śluzowych. U ponad 80% pacjentów choroba rozwija się stopniowo wraz ze wzrostem objawów zespołu anemicznego i krwotocznego.

W przypadku niedokrwistości Fanconiego, zwykle wykrywanej w młodym wieku, można określić anomalie szkieletu, pigmentację skóry - plamy koloru „kawa z mlekiem”.

Badania laboratoryjne
Pełna morfologia krwi zwykle wykazuje pancytopenię ze stosunkowo nienaruszonymi limfocytami. Niedokrwistość jest zwykle normochromiczna i charakteryzuje się retikulocytopenią. Można zauważyć makrocytozę. Liczba płytek krwi jest znacznie zmniejszona i zwykle są małe.

Obraz szpiku kostnego pacjentów z niedokrwistością aplastyczną charakteryzuje się zmniejszoną liczbą komórek krwiotwórczych i powiększonymi przestrzeniami tłuszczowymi. Erytropoeza jest zwężona lub nieobecna, często obserwuje się dyserytropoezę, której nie towarzyszą zmiany dysplastyczne w innych rzędach hematopoezy, jak w zespole mielodysplastycznym. Liczba megakariocytów i komórek granulocytarnych jest znacznie zmniejszona. Ponieważ uszkodzenie szpiku kostnego jest nierównomierne, można zaobserwować ogniskową hiperplazję kiełków erytroidalnych i granulocytów, a po aspiracji ich „gorącej kieszeni” z ogniskiem nienaruszonej hematopoezy parametry mielogramu, zwłaszcza we wczesnych stadiach choroby, mogą być bliskie normalna. W ocenie ogólnej komórkowości i morfologii resztkowych komórek krwiotwórczych decydujące znaczenie ma badanie wysokiej jakości próbki z biopsji trepanowej szpiku kostnego.

Diagnoza różnicowa
Rozpoznanie niedokrwistości aplastycznej opiera się na stwierdzeniu pancytopenii we krwi obwodowej i obniżonej komórkowości szpiku kostnego na podstawie biopsji trepanowej. Zastąpienie aktywnej tkanki krwiotwórczej tkanką tłuszczową jest charakterystyczne, przy braku naciekania przez komórki atypowe i oznak zwłóknienia. Dokładne badanie rozmazów krwi i preparatów szpiku kostnego pozwala wykluczyć obecność neutrofili dysplastycznych i nieprawidłowych płytek krwi, komórek nowotworowych.

Międzynarodowe grupy badawcze zaleciły, aby rozpoznanie niedokrwistości aplastycznej opierać się na obecności co najmniej dwóch z następujących parametrów krwi w połączeniu z charakterystycznymi zmianami w obrazie szpiku kostnego: poziom hemoglobiny
Plan badania pacjentów z podejrzeniem niedokrwistości aplastycznej obejmuje pełne kliniczne badanie krwi z określeniem liczby płytek krwi i retikulocytów, liczby mielogramów oraz badanie histologiczne biopsji trepanowej szpiku kostnego. Aby zidentyfikować warianty choroby związane z obecnością klonu PNH, wszyscy pacjenci z niedokrwistością aplastyczną powinni być badani pod kątem napadowej nocnej hemoglobinurii za pomocą bardzo czułej cytometrii przepływowej. Potencjalni biorcy szpiku kostnego poddawani są typowaniu HLA komórek krwi.

W diagnostyce rzadkich wrodzonych postaci choroby ważne jest dokładne zebranie wywiadu i badanie pacjenta. W celu wykluczenia niedokrwistości Fanconiego wskazana jest analiza chromosomalna limfocytów krwi - test na indukowane rozpady chromosomów za pomocą diepoksybutanu lub mitomycyny.

Podczas przeprowadzania diagnostyki różnicowej konieczne jest wykluczenie cytopenii wtórnego pochodzenia. To, oprócz szczegółowego wywiadu i badania, może wymagać badań takich jak oznaczenie poziomu witaminy B12 i folianów we krwi, badanie na obecność wirusów, immunofenotypowanie komórek szpiku kostnego, USG i echokardiografia, badania wykluczające choroby reumatoidalne i inne testy, jak wskazano.

Diagnostyka różnicowa jest również przeprowadzana z nabytą częściową aplazją czerwonokrwinkową i postacią wrodzoną - niedokrwistością Diamond-Blackfana, w której wykrywa się aplazję zarodka erytroidalnego szpiku kostnego z zachowaniem ziarniniaka i małopłytkowości.

Klasyfikacja
Aby określić taktykę terapii, konieczne jest określenie nasilenia niedokrwistości aplastycznej. Zgodnie z klasyfikacją międzynarodową zwyczajowo rozróżnia się ciężkie i łagodne postacie niedokrwistości aplastycznej. Głównym celem tej klasyfikacji była identyfikacja grupy pacjentów, którzy są przede wszystkim wskazani do przeszczepienia szpiku kostnego ze względu na ryzyko przedwczesnej śmierci.

Leczenie
Strategia leczenia niedokrwistości aplastycznej powinna mieć na celu przywrócenie niedoboru krwiotwórczych komórek macierzystych i zahamowanie destrukcyjnych procesów immunologicznych.

Całkowite przywrócenie hematopoezy szpiku kostnego u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną można osiągnąć jedynie za pomocą przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych, który jest metodą z wyboru u młodych pacjentów z ciężkimi i bardzo ciężkimi postaciami choroby. Jednak główną metodą leczenia większości pacjentów jest terapia immunosupresyjna, ponieważ jest tańsza, ma mniej przeciwwskazań i pod względem skuteczności jest porównywalna z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.

Pierwsze próby leczenia niedokrwistości aplastycznej przeszczepami szpiku kostnego podjęto już w latach 30. XX wieku, jednak złożoność i niedoskonałość ówczesnej technologii doboru dawców oraz metod transplantacji ograniczały możliwości zastosowania przeszczepu. Wraz z udoskonaleniem technologii i techniki selekcji dawców, przeszczep szpiku kostnego wszedł do standardu opieki nad pacjentami z ciężką niedokrwistością aplastyczną jako metoda z wyboru u nowo zdiagnozowanych pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną w obecności dawcy spokrewnionego z HLA i jako metoda z wyboru. metoda leczenia pacjentów z ciężką chorobą, którzy nie reagowali na leczenie immunoglobuliną antytymocytową i cyklosporyną. Wzrost efektywności allogenicznego przeszczepu szpiku uzyskano dzięki zmniejszeniu częstości powikłań infekcyjnych, poprawie schematów przygotowania przedprzeszczepowego, zmniejszeniu częstości występowania reakcji odrzucenia oraz choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Według Europejskiej Grupy Roboczej ds. badania przeszczepu szpiku kostnego i niedokrwistości aplastycznej wskaźnik przeżycia pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, który miał miejsce w latach 1970-1979. 43%, w latach 1991-1996 wzrosła do 69%, a w latach 1997-2002. - do 72%. Długotrwałe przeżycie pacjentów z niedokrwistością aplastyczną po przeszczepie może obecnie sięgać 80-96%. Preferowanym źródłem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną jest szpik kostny.

Chorym z nieciężką niedokrwistością aplastyczną i ciężką niedokrwistością aplastyczną w wieku powyżej 40 lat i/lub bez dawcy rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA zaleca się poddanie się leczeniu immunosupresyjnemu. Zastosowanie terapii immunosupresyjnej opiera się na koncepcji patogenezy niedokrwistości aplastycznej jako procesu patologicznego spowodowanego upośledzoną regulacją immunologiczną hematopoezy. Standardowym schematem terapii immunosupresyjnej, który daje najlepsze efekty u pacjentów zarówno z ciężką niedokrwistością aplastyczną, jak i nieciężką niedokrwistością aplastyczną, jest połączenie immunoglobuliny antytymocytowej i cyklosporyny A. Korzyści z terapii skojarzonej zostały potwierdzone przez wiele grup badawczych. Tak więc 11-letnie wyniki terapii immunosupresyjnej, według niemieckiej grupy naukowców, wykazały wzrost częstości remisji po dodaniu do terapii immunoglobuliny antytymocytowej i cyklosporyny z 41 do 70% w ogólnej grupie pacjentów i z 31 do 65% w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej. Jednocześnie mediana czasu do osiągnięcia remisji zmniejszyła się z 82 do 60 dni, a zachorowalność bez nawrotów wzrosła o 18%.

Immunoglobulina antytymocytowa jest lekiem otrzymywanym przez immunizację zwierząt ludzkimi limfocytami (tymocytami płodowymi). Leki z tej serii mają selektywne działanie limfocytotoksyczne na aktywowane supresory T, hamują wytwarzanie supresyjnych cytokin przez komórki T, działają na apoptozę poprzez zmniejszenie ekspresji antygenu Fas na komórkach CD+ szpiku kostnego pacjentów.

Cyklosporyna A – metabolit grzyba Tolipocladium inflatum, cykliczny polipeptyd, który selektywnie i odwracalnie zmienia funkcję limfocytów, hamując produkcję i wiązanie limfokin na określonych receptorach; hamuje fazy G0 i G1 cyklu komórkowego komórek immunokompetentnych, zmniejsza aktywność genów odpowiedzialnych za syntezę IL-2 i szeregu innych cytokin. Zaletą CsA jest jej specyficzne, odwracalne działanie przy braku przytłaczającego wpływu na hematopoezę, jak również względne zachowanie odporności przeciwinfekcyjnej.

Kursy terapii immunoglobuliną antytymocytową, trwające 4-5 dni, odbywają się w szpitalu. Zalecane dawki leku dla końskiej immunoglobuliny antytymocytowej to 20-40 mg/kg masy ciała. Aby poprawić wyniki i zapobiec reakcjom alergicznym, choroba posurowicza, glikokortykosteroidy są zwykle przepisywane jednocześnie w postaci krótkiego kursu [metyloprednizolon w dawce 1-3 mg / kg)]. Pod koniec podawania immunoglobuliny antytymocytowej przez długi okres (od 6 miesięcy) doustne preparaty CsA przepisuje się w dawkach 5-7 mg/kg i wyższych przy braku istotnej toksyczności. W tym trybie odsetek odpowiedzi wynosi 60-80%, a 5-letnie przeżycie pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną wynosi 75-85%.

Pierwsze trwałe pozytywne wyniki podczas terapii immunosupresyjnej obserwuje się zwykle po 2-3 miesiącach, dlatego wskazane jest określenie wyników terapii po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Kryteria skuteczności terapii to całkowita i częściowa remisja. Całkowita remisja kliniczna i hematologiczna oznacza brak klinicznych objawów choroby, całkowite złagodzenie zespołu krwotocznego, zawartość hemoglobiny powyżej 110 g/l; zawartość granulocytów przekracza 1,0x109/l, płytki krwi ponad 100x109/l (w pozostałych przypadkach – ponad 125-150x109/l). Częściowa remisja kliniczna i hematologiczna charakteryzuje się brakiem klinicznych objawów choroby i objawów zespołu krwotocznego, zawartością hemoglobiny ponad 80 g/l przy niezależności od terapii hemokomponentowej, zawartością granulocytów ponad 0,5x109/l, płytkami krwi ponad 20,0x109/l.

Poprawa kliniczna i hematologiczna może być również wynikiem dodatnim, w którym nie ma wyraźnych objawów krwotocznych, zmniejsza się potrzeba leczenia hemokomponentami, a parametry hematologiczne poprawiają się przy zawartości granulocytów powyżej 0,5x109/l, płytek krwi powyżej 20,0x109/ l.

Aby ocenić skuteczność leczenia pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, w zależności od ciężkości przebiegu choroby, europejska grupa ekspertów proponuje następujące kryteria. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami CsA należy kontynuować po uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi hematologicznej [uporczywa częściowa remisja z poprawą we wszystkich liniach krwiotwórczych, całkowita remisja] od 6 do 12 miesięcy, a następnie stopniowe odstawienie, co minimalizuje liczbę nawrotów.

Istnieją pozytywne doświadczenia ze stosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu w I linii terapii. Pierwsze publikacje z 1996 roku wykazały dobry efekt terapii immunosupresyjnej tymi lekami u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, ale w obecności poważnych powikłań w trakcie terapii, w tym śmiertelnych infekcji. Jednak wraz z poprawą leczenia uzupełniającego nowsze publikacje wykazują dobre wyniki leczenia z pełniejszymi i trwalszymi remisjami u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, chociaż wyniki te nie zostały potwierdzone w randomizowanych badaniach kontrolowanych.

Jeśli pierwszy cykl leczenia skojarzonego immunoglobuliną antytymocyt/CsA jest nieskuteczny u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, rozważa się możliwość przeszczepienia szpiku kostnego od zgodnego dawcy niespokrewnionego. Jednocześnie prawdopodobieństwo uzyskania korzystnych wyników jest większe, gdy przeszczep zostanie wykonany we wcześniejszym terminie.

Wady terapii immunosupresyjnej jako metody leczenia pacjentów z niedokrwistością aplastyczną obejmują:
zachowanie resztkowych defektów hematopoezy (w postaci zachowania ognisk hipoplazji szpiku kostnego, funkcjonalnej niższości mielokaryocytów);
wysokie ryzyko nawrotu (do 20-30% pacjentów i więcej);
późne powikłania klonalne (do 20-60% przy obserwacji długoterminowej), w tym zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka, napadowa nocna hemoglobinuria.

Częstość nawrotów u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną po I linii leczenia immunosupresyjnego jest stosunkowo wysoka, jednak w większości przypadków takie nawroty są skutecznie leczone wielokrotnymi cyklami leczenia immunosupresyjnego i nie pogarszają znacząco ogólnego rokowania. Tak więc ostatnie badania wykazały, że w przypadku nawrotu po pierwszym udanym cyklu terapii, który obejmował immunoglobulinę antytymocytową, powtarzane kursy prowadzą do remisji u 11-65% pacjentów.

W II i kolejnych liniach leczenia możliwe jest zastosowanie leków takich jak alemtuzumab, preparaty kwasu mykofenolowego na nietolerancję CsA. Istnieją dowody na pozytywne doświadczenia ze stosowaniem daklizumabu (rekombinowane przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi IL-2) oraz szeregu innych leków immunosupresyjnych, ale wciąż brak dostatecznie przekonujących danych na temat ich stosowania w dużych grupach pacjentów z niedokrwistością aplastyczną .

Splenektomia stosowana wcześniej w leczeniu chorych z niedokrwistością aplastyczną jest obecnie rzadko stosowana, choć niektórzy autorzy uważają jej zastosowanie za uzasadnione w II-III linii leczenia, zwłaszcza w obecności komponentu autoimmunologicznego.

Wykazano, że w poprawie wyników leczenia niedokrwistości aplastycznej duże znaczenie ma wczesne rozpoczęcie kuracji i odpowiednia terapia towarzysząca. Ta ostatnia obejmuje terapię zastępczą hemokomponentów w celu utrzymania poziomu czerwonych krwinek i płytek krwi na bezpiecznym poziomie.

Wskazaniem do powołania koncentratu zakrzepowego jest zespół krwotoczny z płytkami krwi
W ostatnich latach podjęto próby wykorzystania agonistów receptora trombopoetyny (eltrombopag) do kontrolowania zespołu krwotocznego, z dobrymi wynikami. Ponadto istnieją dane wskazujące na zdolność agonistów receptora trombopoetyny do prowadzenia nie tylko wzrostu liczby płytek krwi i złagodzenia objawów krwotocznych, ale także poprawy innych linii komórkowych.

Ponieważ uzależnienie od transfuzji często prowadzi do poprzetoczeniowego przeładowania żelazem u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, pacjenci z częstymi transfuzjami krwinek czerwonych i poziomem ferrytyny w surowicy powyżej 1000 mg/l są leczeni chelatorami żelaza.

Jeśli powikłania infekcyjne występują u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, terapię prowadzi się zgodnie z zasadami powszechnymi dla pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, z wyznaczeniem leków przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum działania, leków przeciwgrzybiczych według wskazań.

Stosowanie stymulantów krwiotwórczych – czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i erytropoetyny – u chorych z niedokrwistością aplastyczną nie jest przez większość badaczy uważane za celowe ze względu na ich niską skuteczność w tej grupie chorych i zwiększone ryzyko rozwoju powikłań klonalnych. Dane z długoterminowych obserwacji i metaanaliz, regularnie prezentowane podczas 2000 roku na kongresach naukowych i konferencjach hematologicznych American Society of Hematology, European Hematology Association, European Group for Bone Marrow Transplantation i innych, wykazały, że stosowanie erytropoetyny a G-CSF nie wpływa znacząco na zmniejszenie śmiertelności lub zwiększenie całkowitej i ogólnej odpowiedzi na leczenie. Niemniej jednak krótkie kursy G-CSF mogą być zalecane w ciężkich zakażeniach ogólnoustrojowych u pacjentów z głęboką granulocytopenią.Prognoza choroby zależy głównie od nasilenia aplazji i wczesnego rozpoczęcia aktywnego leczenia. Bez leczenia, w ciężkich postaciach, do 50% pacjentów umiera w pierwszych miesiącach, a przy nowoczesnej terapii przeżycie długoterminowe wynosi 70-80%.

W zakresie terapii immunosupresyjnej wyniki leczenia są lepsze u pacjentów z wczesną odpowiedzią granulocytarną i retikulocytarną. Dostępne dane wskazują również na lepszą odpowiedź na leczenie immunosupresyjne u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną związaną z obecnością klonu PNH. Wśród czynników wpływających na rokowanie choroby są skuteczność terapii immunosupresyjnej i prawdopodobieństwo ewolucji klonalnej, ostatnio zwrócono uwagę na skrócenie długości telomerów w krwinkach.

Materiały prezentowane są z podręcznika Uniwersytetu RUDN

niedokrwistość. Klinika, diagnostyka i leczenie / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. - M .: LLC „Agencja Informacji Medycznej”, 2013. - 264 s.

Kopiowanie i powielanie materiałów bez wskazania autorów jest zabronione i karalne.

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) to nabyta klonalna niedokrwistość hemolityczna związana z defektem błony komórkowej krwi, dlatego choroba ta jest zaliczana do grupy błonopatii i jest jedyną nabytą membranopatią wśród chorób tej grupy. Mutacja prowadząca do defektu błony w PNH występuje na poziomie pluripotencjalnych komórek macierzystych, a przyczyna mutacji pozostaje niejasna.

PNH występuje z częstotliwością 1:500 000 populacji. Chorują ludzie w każdym wieku, ale częściej - w wieku 30 - 40 lat. Mężczyźni i kobiety chorują równie często.

Etiologia i patogeneza

Mutacja punktowa genuŚWIŃ na chromosomie 22 lub chromosomie X pluripotencjalnej komórki macierzystej (PSC) prowadzi do zakłócenia tworzenia się kwasu fosfatydylinolinowego i białek na powierzchni krwinek CD 55 i CD 59, które tworzą system w normalnych komórkach, który blokuje uszkadzający wpływ na błonę aktywowanego dopełniacza poprzez tworzenie kaskady CD 5b -9 - kompleks, który działa proteolitycznie na błonę komórkową.

Zatem brak czynników na powierzchni komórek krwi, które uniemożliwiają funkcjonowanie dopełniacza, prowadzi do lizy wadliwych erytrocytów, neutrofili i płytek krwi.

W przypadku PNH we krwi pacjentów występują dwa klony: normalny i patologiczny, a obraz kliniczny i ciężkość choroby w dużej mierze zależą od stosunku tych klonów.

Klinika

Działanie proteolityczne aktywowanego dopełniacza prowadzi do wewnątrznaczyniowego zniszczenia wadliwych erytrocytów, co objawia się hemoglobinuria. Aktywacja dopełniacza następuje w nocy podczas snu, ze względu na przesunięcie pH na stronę kwasową.

Klinicznie hemoliza podczas snu objawia się uwalnianiem czarnego moczu podczas porannej diurezy, dolegliwościami złego samopoczucia, zawrotami głowy i pojawieniem się zażółcenia twardówki. Ponadto hemoliza może wywoływać choroby zakaźne i niektóre leki.

Oprócz objawów anemicznych związanych z hemolizą, ważną rolę w klinice PNH odgrywają: powikłania zakrzepowe, spowodowane uwolnieniem tromboplastyny ​​i szeregu aktywnych enzymów ze zniszczonych komórek.

Często jedną z pierwszych skarg pacjenta jest ból brzucha, symulujący różne ostre patologie brzucha. Ból brzucha jest związany z zakrzepicą małych tętnic krezkowych.

Zakrzepowe zapalenie żyłwystępuje u 12% pacjentów z PNH i może przebiegać na różne sposoby. W jednej z opcji stan pacjentów poza kryzysami jest całkiem zadowalający, treść Hb – około 80 – 90 g/l. U innych pacjentów ciężkie kryzysy hemolityczne następują jeden po drugim, prowadząc do ciężkiej anemii. Często towarzyszą im powikłania zakrzepowe.

Dane laboratoryjne

Podczas kryzysu hemolitycznego może wystąpić gwałtowny spadek poziomu hemoglobiny do 20 g / l i poniżej oraz równoległy spadek liczby czerwonych krwinek. W okresie remisji treść Hb i erytrocytów wzrasta, jednak w rzadkich przypadkach osiąga dolną granicę normy.W przeciwieństwie do większości błonopatii, defektowi błony erytrocytów w PNH nie towarzyszą charakterystyczne zmiany w kształcie patologicznych erytrocytów. W większości przypadków niedokrwistość ma charakter normocytarny i normochromiczny. Jednak przy znacznej utracie żelaza w moczu (w wyniku hemoglobinurii i hemosyderinurii) rozwija się hipochromia erytrocytów. Zwiększa się zawartość retikulocytów, ale w znacznie mniejszym stopniu niż w przypadku wrodzonych błonopatii o podobnym nasileniu hemolizy. Nie wykryto nieprawidłowych hemoglobin i zmniejszenia aktywności enzymów (z wyjątkiem acetylocholinesterazy) w erytrocytach z PNH. Oporność osmotyczna erytrocytów nie ulega zmianie. Podczas inkubacji erytrocytów pacjentów z PNH w sterylnych warunkach autohemoliza jest większa niż normalnie, która jednak nie zmniejsza się po dodaniu glukozy.

Liczba leukocytów w większości przypadków jest zmniejszona z powodu neutropenii. Czasami w leukogramie występuje przesunięcie w lewo.

Zwykle zmniejsza się również liczba płytek krwi. Funkcje płytek krwi nie są upośledzone.

Podczas badania szpiku kostnego wykrywa się przerost erytroidalny i oznaki niewydolności hematopoezy szpiku kostnego w postaci naruszenia dojrzewania czerwonych krwinek i elementów granulocytowych, a także zmniejszenia liczby megakariocytów, często z naruszeniem sznurowanie płytek krwi. U części pacjentów z PNH, wraz z objawami dyshematopoezy, stwierdza się hipoplazję szpiku kostnego, charakterystyczną dla niedokrwistości aplastycznej.

W przypadkach, gdy erytrocyty PNH wrażliwe na dopełniacz i objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej stwierdza się u pacjentów z wcześniej ustaloną aplazją krwiotwórczą, rozpoznaje się zespół PNH, który rozwinął się na tle niedokrwistości aplastycznej.

Należy jednak pamiętać o rzadkich przypadkach PNH, które kończą się niedokrwistością aplastyczną z powodu zmniejszenia hematopoezy szpiku kostnego w wyniku ciężkich kryzysów hemolitycznych i innych działań niepożądanych (infekcje, niektóre leki itp.).

Ważnym laboratoryjnym objawem PNH jest hemoglobinuria. Zawartość wolnej hemoglobiny w osoczu z powodu wewnątrznaczyniowego zniszczenia erytrocytów w PNH, w zależności od ciężkości hemolizy, waha się od 11 do 280 mg% (w tempie do 4 mg%).

Zawartość bilirubiny zwykle nie jest gwałtownie zwiększona, głównie ze względu na frakcję nieskoniugowaną. Poziom żelaza w surowicy w PNH zależy od fazy choroby: w kryzysach hemolitycznych, z powodu uwalniania żelaza hemoglobiny do osocza, obserwuje się ferrytynemię, a w okresie spokojnym, z powodu utraty żelaza w w moczu obserwuje się hipoferrytynemię. Niedoborowi żelaza w PNH, w przeciwieństwie do niedokrwistości z niedoboru żelaza, towarzyszy jednoczesne zmniejszenie całkowitej i utajonej zdolności wiązania żelaza, najwyraźniej z powodu upośledzonej syntezy transferyny w wątrobie.

W badaniu moczu u większości pacjentów z PNH wykrywa się hemoglobinurię. W przypadku PNH hemoglobina pojawia się w moczu w stosunkowo niskim stężeniu w osoczu, co wiąże się ze spadkiem zawartości haptoglobiny w osoczu. Podczas wydalania hemoglobiny przez nerki jej część jest ponownie wchłaniana i odkładana w nabłonku kanalików w postaci hemosyderyny, która jest następnie wydalana z moczem. Co ciekawe, hemosyderynurię w PNH można wykryć częściej niż hemoglobinurię, ponieważ rozwija się ona również poza kryzysem hemolitycznym.

DiagnostykaChoroba jest związana z rozpoznaniem charakterystycznego obrazu klinicznego, laboratoryjnych objawów hemolizy wewnątrznaczyniowej (hemoglobinemia (czerwony kolor surowicy krwi po odwirowaniu), zmniejszenie haptoglobiny do krwi, niewielka bilirubinemia pośrednia, wzrost LDH, hemoglobinuria, hemosyderynuria). Rozpoznanie PNH opiera się na wykryciu charakterystycznych dla tej choroby erytrocytów wrażliwych na dopełniacz. W tym celu są używane Test kwasowy Hema i bardziej wrażliwe test sacharozy.

W fazie testu Hema badane erytrocyty inkubuje się w normalnej surowicy zakwaszonej do pH 6,4. W tych warunkach lizie ulegają tylko erytrocyty wrażliwe na dopełniacz. Należy pamiętać, że przy małej zawartości erytrocytów PNH we krwi pacjenta i przy niskiej aktywności dopełniacza w surowicy, test Hema może dać wynik ujemny.

Bardziej czuły jest test sacharozy, w którym badane erytrocyty i niewielką ilość normalnej surowicy umieszcza się w izotonicznym roztworze sacharozy. W warunkach obniżonego napięcia w pożywce sacharozowej dochodzi do aktywniejszego wiązania dopełniacza na powierzchni erytrocytów i lizy erytrocytów PNH wrażliwych na dopełniacz.

Dowodem na obecność klonu PNH jest wykrycie na błonie komórkowej objawów charakterystycznych dla uszkodzenia genu PIG A. hemoliza. Najbardziej wiarygodne jest badanie granulocytów monocytów, ponieważ komórki jądrzaste są mniej podatne na działanie dopełniacza.

Leczenie

Ze względu na brak jednoznacznych wyobrażeń na temat patogenezy PNH, leczenie tej choroby jest obecnie objawowe.

W celu zwalczania anemii stosuje się zastępcze transfuzje krwi, których częstotliwość zależy od nasilenia hemolizy i działania kompensacyjnego szpiku kostnego. Należy pamiętać, że transfuzji świeżej krwi pełnej u pacjentów z PNH często towarzyszy wzrost hemolizy. Powód tej reakcji jest niejasny. Chorzy z PNH lepiej tolerują przetoczenia krwi pełnej lub masy erytrocytów o długotrwałym przechowywaniu (powyżej 7–8 dni) oraz przetoczenia 3–5 razy wypłukanych erytrocytów uwolnionych od leukocytów i płytek krwi. Zastosowanie przemytych erytrocytów jest najlepszą metodą transfuzjologiczną w leczeniu PNH. Gdy reakcja na przemyte erytrocyty pojawia się również z powodu rozwoju izouczulania, konieczny jest indywidualny dobór dawcy zgodnie z pośrednią reakcją Coombsa (ryc. 12).

Ważne miejsce w leczeniu PNH zajmuje preparaty żelaza i hormony androgenne. Leczenie preparatami żelaza jest zalecane u pacjentów z PNH, jeśli podczas spokojnego przebiegu choroby wykryto hipochromię erytrocytów i spadek poziomu żelaza w surowicy. Preparaty żelaza należy stosować ostrożnie (w małych dawkach i tylko peros ), ponieważ znana jest ich zdolność do wywoływania ciężkich kryzysów hemolitycznych u niektórych pacjentów z PNH.

Zastosowanie androgenów w PNH opiera się na stymulującym działaniu tych hormonów na erytropoezę. Powołanie Nerabol lub jego analogów w dawce 30-40 mg / dobę przyczynia się do szybszego przywrócenia poziomu hemoglobiny po epizodzie hemolitycznym, a tym samym znacznie zmniejsza potrzebę transfuzji krwi. Szczególnie skuteczne jest zastosowanie androgenów w PNH z hipoplazją układu krwiotwórczego.

Taktyka leczenia powikłań zakrzepowych zależy od lokalizacji zakrzepicy, czasu jej trwania oraz stanu układu krzepnięcia. W przypadkach, gdy to powikłanie zagraża życiu pacjenta, konieczne jest zastosowanie złożonej terapii trombolitycznej i przeciwzakrzepowej (fibrynolizyna lub urokinaza, kwas nikotynowy, heparyna i pośrednie leki przeciwzakrzepowe) zgodnie z ogólnymi zasadami terapeutycznymi i w wystarczających dawkach.

Ponieważ istnieją doniesienia o zwiększonej hemolizie po podaniu heparyny, ten antykoagulant należy stosować z dużą ostrożnością.

Splenektomia z powodu PNH nie jest wskazana, ponieważ okres pooperacyjny jest często powikłany zakrzepicą naczyń krezkowych. Ryzyko operacji jest dopuszczalne tylko wtedy, gdy występują wyraźne objawy hipersplenizmu: głęboka leukopenia powikłana częstymi infekcjami i / lub małopłytkowością, której towarzyszy ciężki zespół krwotoczny.

Opracowano nowoczesny, genetycznie zmodyfikowany lek Ekulizumab (ekulizumab) (SOLIRIS®), który jest zarejestrowany przez FDA (Food and Drug Administration) do leczenia dzieci i dorosłych cierpiących na PNH. Ekulizumab jest glikozylowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, immunoglobuliną kappa (IgG2/4k), które wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje aktywację lizy komórkowej za pośrednictwem dopełniacza. Przeciwciało składa się z regionów stałych ludzkiej immunoglobuliny i komplementarnych deterministycznych regionów mysiej immunoglobuliny osadzonych w regionach zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego ludzkiego przeciwciała. Ekulizumab zawiera dwa łańcuchy ciężkie po 448 aminokwasów każdy i dwa łańcuchy lekkie po 214 aminokwasów każdy. Masa cząsteczkowa wynosi 147870 Da. Ekulizumab jest wytwarzany w hodowanych mysich komórkach szpiczaka NS0 i oczyszczany za pomocą chromatografii powinowactwa i jonowymiennej. W procesie produkcji substancji zawarte są również procesy specyficznej inaktywacji i usuwania wirusów.

Ekulizumab hamuje końcową aktywność ludzkiego dopełniacza, wykazując wysokie powinowactwo do jego składnika C5. W rezultacie podział składnika C5 na C5a i C5b oraz tworzenie końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9 są całkowicie zablokowane. W ten sposób ekulizumab przywraca regulację aktywności dopełniacza we krwi i zapobiega hemolizie wewnątrznaczyniowej u pacjentów z PNH. Z drugiej strony, końcowemu niedoborowi dopełniacza towarzyszy zwiększona częstość zakażeń drobnoustrojami otoczkowymi, głównie zakażeń meningokokowych. Jednocześnie ekulizumab utrzymuje zawartość produktów wczesnej aktywacji dopełniacza, niezbędnych do opsonizacji mikroorganizmów i eliminacji kompleksów immunologicznych. Podaniu pacjentom leku Soliris towarzyszy szybki i stabilny spadek końcowej aktywności dopełniacza. U większości pacjentów z PNH stężenie ekulizumabu w osoczu rzędu 35 µg/ml jest wystarczające do całkowitego zahamowania hemolizy wewnątrznaczyniowej wywołanej końcową aktywacją dopełniacza.

Ze względu na unikalne nowe wyniki kliniczne oraz otwierające się przed lekarzami możliwości terapeutyczne w celu zachowania pełni życia i zdrowia pacjentów, Ekulizumab został zarejestrowany w przyspieszony sposób, bez przeprowadzania III fazy badań klinicznych – to uratuje wiele istnień, zarówno dzieci, jak i dorośli ludzie.

W tym zakresie, po rejestracji w USA, Europejski Komitet ds. Leków wydał pozytywną opinię o przyspieszonej rejestracji Ekulizumabu w Europie, co również jest spodziewane w niedalekiej przyszłości.

Biorąc pod uwagę wysoki koszt ekulizumabu, jego niezdolność do ukierunkowania na przyczynę choroby oraz stosowanie ekulizumabu przez całe życie, jest on najbardziej odpowiedni jako strategia rezerwowa zaprojektowana specjalnie dla pacjentów z dużą liczbą komórek PNH lub dla pacjentów ze skłonnością do zakrzepicy, nie zależy od wielkości klonu PNH.

Obecnie jedynym sposobem leczenia PNH jest allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.

Kurs i prognoza

Rokowanie zależy od ciężkości przebiegu choroby podstawowej, gorzej u chorych uzależnionych od transfuzji krwi z ciężką zakrzepicą. U 10% pacjentów obserwuje się samoistne remisje choroby, u innych przekształcenie w niedokrwistość aplastyczną, MDS, u 5% - w ostrą białaczkę. Średnia długość życia to 10-15 lat.

PNH jest chorobą przewlekłą i obecnie nadal całkowicie nieuleczalną. Ciężkość PNH i rokowanie w dużej mierze zależą od wielkości populacji erytrocytów wrażliwych na dopełniacz, zdolności kompensacyjnej szpiku kostnego oraz występowania powikłań, zwłaszcza zakrzepicy żylnej. Idea ciężkiego rokowania w PNH zmieniła się znacząco w ostatnich latach ze względu na wprowadzenie aktywnej terapii objawowej.

Wzrosła liczba pacjentów, którzy przez długi czas znajdują się w stanie klinicznej i hematologicznej kompensacji i prowadzą w tym czasie normalne życie. Zmniejszyła się częstość występowania ciężkiej, zagrażającej życiu zakrzepicy. U niektórych pacjentów z czasem dochodzi do złagodzenia przebiegu choroby ze zmniejszeniem odsetka erytrocytów wrażliwych na dopełniacz. W rzadkich przypadkach opisano całkowite zniknięcie patologicznych erytrocytów, co wskazuje na fundamentalną możliwość wyleczenia choroby.

Catad_tema Choroby krwi - artykuły

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Rok homologacji (częstotliwość przeglądów): 2014 (przegląd co 2 lata)

ID: KR121

Stowarzyszenia zawodowe:

• Narodowe Towarzystwo Hematologiczne

Zatwierdzony

Rosyjskie Towarzystwo Hematologów

Zgoda

Rada Naukowa Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej __ __________ 201_

Kryteria jakości

Poziom dowodu

Środki diagnostyczne

Wykonaj zaawansowane kliniczne badanie krwi

Przeprowadzono badania morfologiczne i cytochemiczne preparatu szpiku kostnego

Przeprowadzono badanie cytogenetyczne komórek szpiku kostnego

Przeprowadzono badanie morfologiczne (histologiczne) preparatu szpiku kostnego

RTG klatki piersiowej i/lub tomografia komputerowa klatki piersiowej i mózgu

Kryteria jakości zdarzenia (semantyczne, merytoryczne, procesowe)

Przeprowadzono morfologiczne i/lub histologiczne i/lub standardowe badanie cytogenetyczne preparatu szpiku kostnego

Przeprowadzona skojarzona terapia immunosupresyjna (w przypadku braku przeciwwskazań)

Zakończono wpisywanie HLA przez rodzeństwo

Konsultacja została przeprowadzona w ośrodku transplantacyjnym w ciągu 3 miesięcy od momentu stwierdzenia oporności na leczenie

Tymczasowe kryteria oceny jakości

Terapię immunosupresyjną przeprowadzono w ciągu 1 miesiąca od histologicznego i/lub cytogenetycznego potwierdzenia rozpoznania (w przypadku braku przeciwwskazań medycznych)

Parametry kliniczne i hematologiczne oceniano podczas terapii co najmniej 2 razy w tygodniu, aż do uzyskania pełnej odpowiedzi hematologicznej.

Wykonano badanie morfologiczne preparatu szpiku kostnego z oceną hematopoezy szpiku po zakończeniu programu terapeutycznego

Przeprowadzono standardowe badanie cytogenetyczne preparatu szpiku kostnego (badanie co najmniej 20 metafaz) i/lub badanie szpiku kostnego metodą hybrydyzacji fluorescencyjnej (jeżeli badanie cytogenetyczne nie dostarcza informacji umożliwiających identyfikację anomalii charakterystycznych dla zespołu mielodysplastycznego)

Klon napadowej nocnej hemoglobinurii oznaczano za pomocą wysoce czułej cytometrii przepływowej co 6-12 miesięcy oraz oceniano kliniczne i laboratoryjne objawy hemolizy.

Przed kolejnym etapem leczenia wykonano badanie morfologiczne i/lub histologiczne i/lub standardowe badanie cytogenetyczne

Przeprowadzono drugi kurs globuliny antytymocytowej, oznaczenie typowania HLA (w celu określenia obecności dawców allogenicznego szpiku kostnego, przy braku odpowiedzi po 3-6 miesiącach)

Bibliografia

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Identyfikacja ukrytych anomalii kariotypu w zespole mielodysplastycznym. / S.V.G. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. // Hematologia i transfuzjologia - 2014. - V. 59 - nr 1 - 25-28s.

1. Kulagin A.D. Niedokrwistość aplastyczna / Kulagin A.D. / wyd. KVA Lisukov I.A. - - Nowosybirsk: Nauka, 2008. Zeszyt. Nauka.
2. Michajłowa E.A. Protokół do programu leczenia pacjentów z niedokrwistością aplastyczną: skojarzona terapia immunosupresyjna / wyd. W.G.Sawczenko. Moskwa: Praktyka, 2012. - 135-150s.
3. Afable M.G. Ewolucja klonalna w niedokrwistości aplastycznej. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematologia Am. soc. Hematol. Wyk. Program - 2011. - T. 2011 - 90-5s.
4. Bacigalupo A. Strategie leczenia pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną. / A. Bacigalupo // Przeszczep szpiku kostnego. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - Nr SUPPL.1 - S42-S44s.
5. Borowitz M.J. Wytyczne dotyczące diagnozowania i monitorowania napadowej nocnej hemoglobinurii i powiązanych zaburzeń za pomocą cytometrii przepływowej. / M.J. Borowitz, F.E. Craig, J.A. Digiuseppe, A.J. Illingworth, W. Rosse, D.R. Sutherland, C.T. Wittwer, S.J. Richards // Cytometria B. Clin. Cytom. - 2010 r. - T. 78 - nr 4 - 211-30s.
6. Kulagin A. Wartość prognostyczna obecności klonów napadowej nocnej hemoglobinurii u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną leczonych złożoną immunosupresją: Wyniki dwuośrodkowego badania prospektywnego / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Hematol. - 2014 r. - T. 164 - nr 4 - 546-554s.
7. Marsh J.C.W. Wytyczne dotyczące diagnozy i leczenia niedokrwistości aplastycznej / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Hematol. - 2009r. - T.147 - nr 1 - 43-70s.
8. Marsh J.C.W. Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia niedokrwistości aplastycznej. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / /Br. J. Hematol. - 2009r. - T.147 - nr 1 - 43-70s.
9. Marsh J.C.W. Postępowanie z pacjentem z oporną na leczenie niedokrwistością aplastyczną: jakie są opcje? J. C. W. Marsh, AG Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561-3567s.
10. Scheinberg P. Horse antytymocytowa globulina jako terapia ratunkowa po króliczej antytymocytowej globulinie w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C.O. Wu, N.S. Young // Am . J. Hematol. - 2014 r. - T. 89 - nr 5 - 467-469s.
11. Scheinberg P. Jak leczę nabytą niedokrwistość aplastyczną. / P. Scheinberg, N. S. Young // Krew - 2012. - T. 120 - nr 6 - 1185-96s.
12. Młody N.S. Epidemiologia niedokrwistości aplastycznej // Niewydolność szpiku kostnego. Syndr. - 1-46s.
13. Młody N.S. Problem klonalności w niedokrwistości aplastycznej: zagadka dr Damesheka, powtórzona // Krew. - 1992. - T. 79. - nr 6. - 1385-1392s.
14. Młody N.S. Mechanizmy patofizjologiczne w nabytej anemii aplastycznej. // Hematologia Am. soc. Hematol. Wyk. program. - 2006r. - 72-77.
15. Młody N.S. Związek niedokrwistości aplastycznej i PNH. // Wewn. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
16. Zeng Y. Złożona patofizjologia nabytej anemii aplastycznej. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Do potęgi. Immunol. - 2015 r. - T. 180 - nr 3 - 361-70s.
17. Vinogradova M.A. Powikłania infekcyjne u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną / Vinogradova M.A. - Moskwa: rozprawa na stopień kandydata nauk medycznych / Instytucja Państwowa „Centrum Badań Hematologicznych Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych”, 2009.

Załącznik A1. Skład grupy roboczej

Voitsekhovsky V.V. lekarz, Błagowieszczeńsk

Vopilina N.A. GBUZ „Tambow Regionalny Szpital Kliniczny im. I.I. W.D.Babenko, Tambow

Telewizja Gaponowa Kandydat nauk medycznych, zastępca dyrektora generalnego Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa

Golubeva ME. "Miejskie Centrum Hematologiczne" w MBUZ "GKP nr 5", Perm

Kaporskaja T.S. kandydat nauk medycznych, kierownik oddziału hematologii, Irkuck Państwowy Zakład Budżetowej Opieki Zdrowotnej, Order Odznaki Honorowej, Wojewódzki Szpital Kliniczny, Irkuck,

Klyasova G.A. Doktor nauk medycznych, profesor, kierownik Naukowego i Klinicznego Laboratorium Mikrobiologii, Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Konstantinowa T.S. Kierownik Oddziału Hematologii, Regionalne Centrum Hematologii Regionalnego Szpitala Klinicznego nr 1 w Swierdłowsku, Jekaterynburg,

Kulagin AD Doktor nauk medycznych, zastępca głównego lekarza kliniki Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Petersburgu. Acad. IP Pavlova” Ministerstwa Zdrowia Rosji, St. Petersburg Research Institute of Pediatric Hematology and Transplantology im. RM Gorbaczowa,

Lapin V.A. Kandydat nauk medycznych, kierownik oddziału hematologii Wojewódzkiego Szpitala Klinicznego w Jarosławiu

Michajłowa E.A. doktor nauk medycznych, profesor, wiodący badacz, Departament Chemioterapii Hemoblastoz i Depresji Hematopoetycznych, Federalny Państwowy Instytut Budżetowy Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Parovichnikova E.N. doktor nauk medycznych, kierownik Wydziału Naukowo-Klinicznego Chemioterapii Hemoblastoz, Depresji Hematopoetycznych i Transplantacji Szpiku, Federalny Państwowy Instytut Budżetowy Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Mgr Płoskich GBUZ PC "Perm Regionalny Szpital Kliniczny", Perm

Sawczenko V.G. akademik, doktor nauk medycznych, profesor, dyrektor generalny Centrum Badań Hematologicznych Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Samojłowa OS Kandydat nauk medycznych, kierownik oddziału hematologii Obwodowego Szpitala Klinicznego w Niżnym Nowogrodzie. N.A. Siemaszko, Niżny Nowogród,

Skripkina N.S. hematolog GAUZ SA "Amurski Wojewódzki Szpital Kliniczny", Błagowieszczeńsk,

Tikunova T.S. OGBUZ „Biełgorod Regionalny Szpital Kliniczny św. Joafafa”, Biełgorod

Troicka W.W. kandydat nauk medycznych, kierownik Wydziału Naukowo-Klinicznego Chemioterapii Hemoblastoz i Depresji Hematopoetycznych, Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Ustinova E.N. kandydat nauk medycznych, pracownik naukowy, Departament Chemioterapii Hemoblastoz i Depresji Hematopoetycznych, Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa,

Telewizja Czagorowa GBUZ "Regionalna poradnia onkologiczna", Penza

Specjaliści hematologii;

onkolodzy;

terapeuci specjaliści;

Metodologia gromadzenia dowodów

Metody stosowane do zbierania/selekcji dowodów: elektroniczne przeszukiwanie baz danych.

Opis metod wykorzystywanych do zbierania/wyboru dowodów: podstawą dowodową zaleceń są publikacje zawarte w Bibliotece Cochrane, bazach danych EMBASE i MEDLINE. Głębokość poszukiwań wynosiła 10 lat.

Poziomy dowodów	Opis
	Wysokiej jakości metaanalizy, systematyczne przeglądy randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) lub RCT z bardzo niskim ryzykiem błędu systematycznego
	Dobrze przeprowadzone metaanalizy, systematyczne lub RCT o niskim ryzyku błędu systematycznego
	Metaanalizy, systematyczne lub RCT o wysokim ryzyku błędu systematycznego
	Wysokiej jakości przeglądy systematyczne badań kliniczno-kontrolnych lub kohortowych. Wysokiej jakości przeglądy badań kliniczno-kontrolnych lub badań kohortowych o bardzo niskim ryzyku mylących skutków lub stronniczości i umiarkowanym prawdopodobieństwie związku przyczynowego
	Dobrze przeprowadzone badania kliniczno-kontrolne lub badania kohortowe z umiarkowanym ryzykiem mylących skutków lub stronniczości i umiarkowanym prawdopodobieństwem związku przyczynowego
	badania kliniczno-kontrolne lub badania kohortowe o wysokim ryzyku mylących skutków lub błędów systematycznych i umiarkowanym prawdopodobieństwie związku przyczynowego
	Badania nieanalityczne (np. opisy przypadków, serie przypadków)
	Opinia eksperta

Metody stosowane do oceny jakości i siły dowodów:

Konsensus ekspertów;

Metody użyte do analizy dowodów:

Przeglądy systematyczne z tabelami dowodów.

Opis metod użytych do analizy dowodów:

Wybierając publikacje jako potencjalne źródła dowodów, metodologia stosowana w każdym badaniu jest poddawana przeglądowi w celu zapewnienia jej trafności. Wynik badania wpływa na poziom dowodów przypisanych do publikacji, co z kolei wpływa na siłę wynikających z niej rekomendacji.

Badanie metodologiczne opiera się na kilku kluczowych pytaniach, które koncentrują się na tych cechach projektu badania, które mają istotny wpływ na trafność wyników i wniosków.

Czynnik subiektywny niewątpliwie może również wpływać na proces oceny. Aby zminimalizować potencjalne błędy, każde badanie oceniano niezależnie, tj. co najmniej dwóch niezależnych członków grupy roboczej. Wszelkie różnice w ocenach zostały już omówione przez całą grupę. Jeśli osiągnięcie konsensusu było niemożliwe, angażowano niezależnego eksperta.

Tabele dowodów:

tabele dowodowe zostały wypełnione przez członków grupy roboczej.

Metody użyte do sformułowania rekomendacji:

konsensus ekspertów.

Wskaźniki dobrych praktyk (dobre punkty Рastic - GРРs):

Analiza ekonomiczna:

Nie przeprowadzono analizy kosztów i nie analizowano publikacji dotyczących farmakoekonomiki.

Zewnętrzna ocena wzajemna;

Wewnętrzna ocena wzajemna.

	Opis
	Co najmniej jedna metaanaliza, przegląd systematyczny lub RCT ocenione na 1++, które mają bezpośrednie zastosowanie do populacji docelowej i wykazują solidne wyniki, lub zbiór dowodów obejmujący wyniki badań ocenionych jako 1+, które mają bezpośrednie zastosowanie do populacji docelowej i wykazują ogólną spójność wyników
	zbiór dowodów obejmujący wyniki badań z oceną 2++, które mają bezpośrednie zastosowanie do populacji docelowej i wykazują ogólną spójność wyników, lub ekstrapolowane dowody z badań ocenione na 1++ lub 1+
	zbiór dowodów obejmujący wyniki badań z oceną 2+, które mają bezpośrednie zastosowanie do populacji docelowej i wykazują ogólną spójność wyników; lub ekstrapolowane dowody z badań ocenione na 2++
	dowody poziomu 3 lub 4; lub ekstrapolowane dowody z badań ocenionych na 2+

Te wstępne zalecenia zostały zrecenzowane przez niezależnych ekspertów, których poproszono o komentarz przede wszystkim na temat stopnia, w jakim interpretacja dowodów leżących u podstaw zaleceń jest zrozumiała.

Otrzymano uwagi od lekarzy POZ i terapeutów okręgowych dotyczące zrozumiałości prezentacji zaleceń oraz ich oceny znaczenia zaleceń jako narzędzia pracy w codziennej praktyce.

Projekt został również przesłany do recenzenta niemedycznego w celu uzyskania uwag z perspektywy pacjenta.

RCHD (Republikańskie Centrum Rozwoju Zdrowia Ministerstwa Zdrowia Republiki Kazachstanu)
Wersja: Protokoły kliniczne Ministerstwa Zdrowia Republiki Kazachstanu - 2015 r.

Napadowa nocna hemoglobinuria [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Onkohematologia

informacje ogólne

Krótki opis

Zalecana
Rada Ekspertów
RSE na REM „Centrum Republikańskie
rozwój zdrowia"
Ministerstwo Zdrowia
i rozwój społeczny
Republika Kazachstanu
z dnia 9 lipca 2015 r.
Protokół #6

Definicja:
Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) jest rzadką, nabytą, zagrażającą życiu, postępującą układową chorobą krwi charakteryzującą się przewlekłą hemolizą wewnątrznaczyniową, niewydolnością szpiku kostnego, zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowych, niewydolnością nerek i nadciśnieniem płucnym. .

Nazwa protokołu: Napadowa nocna hemoglobinuria u dorosłych

Kod protokołu:

Kod ICD -10:
D59.5 – Napadowa nocna hemoglobinuria.

Data opracowania protokołu: 2015

Skróty użyte w protokole:
* - leki zakupione w ramach jednego importu;
AA - niedokrwistość aplastyczna;
AG - nadciśnienie tętnicze;
BP - ciśnienie krwi;
ALAT – aminotransferaza alaninowa;
ASAT – aminotransferaza asparaginianowa;
HIV - ludzki wirus niedoboru odporności;
GGTP – gammaglutamylotranspeptydaza;
ELISA - test immunoenzymatyczny;
CT - tomografia komputerowa;
dehydrogenaza LDH-mleczanowa;

MDS - zespół mielodysplastyczny;
MPO - mieloperoksydaza;
NE - naftyloesteraza;
KLA - pełna morfologia krwi;
PNH - napadowa nocna hemoglobinuria;
sPNH - subkliniczna napadowa hemoglobinuria;
TCM – przeszczep szpiku kostnego;
UZDG - dopplerografia ultradźwiękowa;
UZDG - dopplerografia ultradźwiękowa;
USG - badanie ultrasonograficzne;
EF - frakcja wyrzutowa;
FGDS - fibrogastroduodenoskopia;
BH - częstość oddechów;
HR - tętno;
EKG - elektrokardiografia;
EchoCG - echokardiografia;
NMRI - obrazowanie magnetycznego rezonansu jądrowego;
CD - klaster zróżnicowania;
HLA – układ antygenów ludzkich leukocytów;
Hb - hemoglobina;
Ht - hematokryt;
Tr - płytki krwi.

Użytkownicy protokołu: terapeuci, lekarze rodzinni, onkolodzy, hematolodzy.

Skala poziomu dowodów.

Poziom dowodu Charakterystyka badań stanowiących podstawę rekomendacji ALE Wysokiej jakości metaanaliza, systematyczny przegląd randomizowanych badań klinicznych (RCT) lub dużych RCT z bardzo małym prawdopodobieństwem (++) błędu systematycznego, których wyniki można uogólnić na odpowiednią populację. W Wysokiej jakości (++) systematyczny przegląd badań kohortowych lub kliniczno-kontrolnych lub Wysokiej jakości (++) badania kohortowe lub kliniczno-kontrolne z bardzo niskim ryzykiem błędu systematycznego lub RCT z niskim (+) ryzykiem błędu systematycznego, których wyniki można rozszerzyć na odpowiednią populację. Z Badanie kohortowe lub kliniczno-kontrolne lub kontrolowane bez randomizacji z niskim ryzykiem błędu systematycznego (+), którego wyniki można uogólnić na odpowiednią populację lub RCT o bardzo niskim lub niskim ryzyku błędu systematycznego (++ lub +), których wyniki nie mogą być bezpośrednio dystrybuowane do odpowiedniej populacji. D Opis serii przypadków lub niekontrolowane badanie lub Opinia eksperta

Klasyfikacja

Klasyfikacja kliniczna:

Istnieją 3 główne formy PNH.
1. Klasyczny kształt charakteryzuje się klinicznymi i laboratoryjnymi objawami hemolizy wewnątrznaczyniowej bez objawów innych chorób związanych z niewydolnością szpiku kostnego (niedokrwistość aplastyczna (AA), zespół mielodysplastyczny (MDS), idiopatyczne zwłóknienie szpiku).
2. PNH rozpoznane u pacjentów z AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) i niezwykle rzadko z mielofibrozą (idiopatyczne zwłóknienie szpiku/PNH), gdy te choroby mają kliniczne i / lub laboratoryjne objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej, a we krwi obwodowej wykryto klon komórek o fenotypie PNH.
3. forma podkliniczna choroby ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatyczne mielofibroza/sPNH), zdiagnozowana u pacjentów bez klinicznych i laboratoryjnych objawów hemolizy, ale w obecności niewielkiego klonu komórek o fenotypie PNH (zwykle<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolacja subklinicznej postaci PNH nie ma niezależnego znaczenia klinicznego, ale jest konieczna do zapewnienia monitorowania takich pacjentów ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu wielkości klonów i progresji hemolizy, co może dominować wśród objawów klinicznych i wymagać odpowiedniego leczenia.
Biorąc pod uwagę fakt, że subkliniczna postać PNH w AA i/lub MDS nie ma niezależnego znaczenia klinicznego.

Klasyczna forma PNG.
Pacjenci z klasycznym PNH zwykle mają ciężką hemolizę wewnątrznaczyniową z podwyższoną dehydrogenazą mleczanową (LDH) w surowicy, retikulocytozą i obniżonym poziomem haptoglobiny. W tym wariancie PNH nie ma wyraźnych cech morfologicznych innej patologii szpiku kostnego (AA, MDS, mielofibroza), a nieprawidłowości kariotypu nie są charakterystyczne

PNH na tle zespołów niewydolności szpiku kostnego (AA/PNH, MDS/PNH).
U pacjentów z AA / PNH i MDS / PNH diagnozowane są kliniczne i laboratoryjne objawy hemolizy wewnątrznaczyniowej. Na różnych etapach rozwoju choroby mogą dominować objawy niewydolności szpiku kostnego lub hemolizy wewnątrznaczyniowej, a w niektórych przypadkach występuje ich połączenie. Chociaż pacjenci z małymi klonami PNH zwykle mają minimalne objawy i tylko laboratoryjne oznaki hemolizy wewnątrznaczyniowej, konieczne jest monitorowanie (dwa razy w roku). Wynika to z faktu, że z czasem ekspansja klonu jest możliwa wraz z rozwojem ciężkiej hemolizy i wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych.

Subkliniczna postać PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacjenci z subklinicznym PNH nie mają żadnych klinicznych ani laboratoryjnych dowodów hemolizy. Małe populacje komórek z niedoborem GPIAP można wykryć tylko przy użyciu bardzo czułej cytometrii przepływowej. Subkliniczną postać PNH można rozpoznać na tle chorób charakteryzujących się upośledzoną funkcją szpiku kostnego, głównie AA i MDS, z czasem rozwija się hemolityczna postać AA/PNH.

Diagnostyka

Lista podstawowych i dodatkowych środków diagnostycznych:
Główne (obowiązkowe) badania diagnostyczne przeprowadzane na poziomie ambulatoryjnym:
Pełna morfologia krwi (liczenie retikulocytów w rozmazie);
Immunofenotypowanie krwi obwodowej w celu określenia odsetka PNH erytrocytów typu I, II i III metodą cytometrii przepływowej;
biochemiczne badanie krwi (bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, LDH);
test Coombsa;
mielogram.

Dodatkowe badania diagnostyczne wykonywane na poziomie ambulatoryjnym:



oznaczenie stężenia kwasu foliowego i witaminy B12;
· koagulogram;
standardowe badanie cytogenetyczne szpiku kostnego;
· ogólna analiza moczu
ELISA dla markerów wirusowego zapalenia wątroby;
ELISA dla markerów HIV;
ELISA dla markerów wirusów z grupy opryszczki;
· HLA - pisanie;
EKG;
USG narządów jamy brzusznej (wątroba, śledziona, trzustka, woreczek żółciowy, węzły chłonne, nerki, u kobiet miednica mała);

Minimalna lista badań, które należy wykonać w odniesieniu do planowanej hospitalizacji:
ogólne badanie krwi (obliczanie leukoformy, płytek krwi i retikulocytów w rozmazie);
mielogram;
Grupa krwi i czynnik Rh
biochemiczne badanie krwi (białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, kreatynina, mocznik, ALaT, ASAT, GGTP, glukoza, LDH, białko C-reaktywne, fosfataza alkaliczna);
test Coombsa;
USG jamy brzusznej i śledziony;
· USG narządów miednicy - dla kobiet.

Główne (obowiązkowe) badania diagnostyczne przeprowadzane na poziomie szpitalnym:

Ogólne badanie krwi (obliczanie leukoformuli, płytek krwi i retikulocytów w rozmazie);
- immunofenotypowanie krwi obwodowej w celu określenia odsetka PNH erytrocytów typu I, II i III metodą cytometrii przepływowej;
- biochemiczne badanie krwi (bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, LDH);
- Test Coombsa
- mielogram.
- standardowe badanie cytogenetyczne szpiku kostnego;
- ELISA dla markerów wirusowego zapalenia wątroby;
- ELISA dla markerów HIV;
- ELISA dla markerów wirusów z grupy herpes;
Prześwietlenie narządów klatki piersiowej.
Dodatkowe badania diagnostyczne wykonywane na poziomie szpitalnym:
określenie poziomu haptoglobiny.
grupa krwi i czynnik Rh;
Biochemiczne badanie krwi (białko całkowite, albumina, bilirubina całkowita, bilirubina bezpośrednia, kreatynina, mocznik, ALaT, ASAT, glukoza, LDH, GGTP, białko C-reaktywne, fosfataza alkaliczna);
metabolizm żelaza (oznaczenie poziomu żelaza w surowicy, całkowitej zdolności wiązania żelaza w surowicy i poziomu ferrytyny);
Oznaczanie stężenia kwasu foliowego i witaminy B12;
· koagulogram;
· HLA - pisanie;
· ogólna analiza moczu;
określenie poziomu hemosyderyny w moczu;
Test Reberga-Tareeva (oznaczanie szybkości filtracji kłębuszkowej);
EKG;
USG narządów jamy brzusznej (wątroba, śledziona, trzustka, woreczek żółciowy, węzły chłonne, nerki, u kobiet miednica mała);
prześwietlenie klatki piersiowej;
· USG tętnic i żył;
echokardiografia;
FGDS (rozszerzenie żył przełyku);
codzienne monitorowanie ciśnienia krwi;
Całodobowy monitoring EKG.

Działania diagnostyczne podejmowane na etapie ratownictwa medycznego:
zbieranie skarg i anamneza choroby;
badanie lekarskie.

Kryteria diagnostyczne do postawienia diagnozy:

Skargi i anamneza:
- słabość;
- szybka męczliwość;


- zwiększone krwawienie.

Anamneza: należy zwrócić uwagę na:
- długotrwała słabość;
- szybkie zmęczenie;
- częste choroby zakaźne;
- ostre ataki bólu w okolicy lędźwiowej;
- ciemnienie moczu, głównie w nocy i rano;
- zespół Budd-Chiari (zakrzepica żył wątrobowych);
- zakrzepica różnych lokalizacji;
- zwiększone krwawienie;
- pojawienie się krwotocznych wysypek na skórze i błonach śluzowych;
- rejestracja przychodni dla AA lub MDS.

Badanie lekarskie[ 8 ]:
- połączenie bladości i zażółcenia skóry;
- wysypki krwotoczne - wybroczyny, wybroczyny o różnych lokalizacjach;
- duszność;
- częstoskurcz;
- powiększenie wątroby;
- powiększenie śledziony.

Badania laboratoryjne:
W przypadku podejrzenia PNH cytometria przepływowa może zapewnić dokładną diagnozę. Cytometria przepływowa jest najbardziej czułą i pouczającą metodą.
· Ogólna analiza krwi: Liczba retikulocytów jest zwykle zwiększona, a erytrocyty morfologicznie nie odbiegają od normy w rozmazach krwi obwodowej. Z powodu hemolizy we krwi często występują normoblasty, odnotowuje się polichromatofilię. W wyniku znacznej utraty żelaza z moczem u pacjentów z PNH istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia niedoboru żelaza, a następnie erytrocyty przybierają wygląd charakterystyczny dla IDA - hipochromiczny z tendencją do mikrocytozy.Liczba leukocytów i płytek krwi jest często zredukowany. Można również zaobserwować pancytopenię o różnym nasileniu. Jednak w przeciwieństwie do niedokrwistości aplastycznej, retikulocytoza zwykle występuje wraz z cytopenią.
· Chemia krwi: W surowicy krwi wzrasta ilość bilirubiny, wolnej hemoglobiny i methemoglobiny. Występują oznaki hemolizy wewnątrznaczyniowej, to znaczy zmniejszenie lub brak haptoglobiny, wzrost LDH oraz podwyższony poziom wolnej hemoglobiny i żelaza w moczu. Niskie poziomy haptoglobiny są konsekwentnie obserwowane w hemolizie wewnątrznaczyniowej, ale także w przypadkach hemolizy pozanaczyniowej, zwłaszcza przewlekłej. Ponieważ haptoglobina jest również odczynnikiem ostrej fazy, jej gwałtowny spadek lub brak jest najbardziej pouczający.
· W moczu: można zaobserwować krwiomocz i białkomocz. Stałymi oznakami wartości diagnostycznej są hemosyderynuria i wykrycie detrytu krwi w moczu.
· Studium morfologiczne: Szpik kostny wykazuje przerost erytroidalny. Często determinowana hipoplazją szpiku kostnego, zmniejszoną zawartością syderocytów i syderoblastów.
· Immunofenotypowanie: Wczesną i wiarygodną oznaką fenotypu PNH jest ekspresja białek związanych z GPI: ekspresję CD14 i CD48 określa się na monocytach, CD16 i CD66b na granulocytach, CD48 i CD52 na limfocytach, CD55 i CD59 na erytrocytach, CD55, CD58 .

Badania instrumentalne:
· USG narządów jamy brzusznej: powiększenie wątroby, śledziony.
· USG tętnic i żył: zakrzepica tętnic i żył
· EKG: naruszenie przewodzenia impulsów w mięśniu sercowym.
· EchoCG: oznaki niewydolności serca (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI całego ciała: wykrywanie zakrzepicy (mózgowej, wrotnej itp.)
· Tomografia komputerowa odcinka piersiowego: zmiany naciekowe w tkance płucnej, oznaki nadciśnienia płucnego.
· FGDS: żylaki przełyku.
· Spirografia: badanie czynności płuc.

Wskazania do konsultacji wąskich specjalistów:
Lekarz w zakresie diagnostyki i leczenia endowaskularnego RTG - założenie centralnego cewnika żylnego z dostępu obwodowego (PICC);
hepatolog - do diagnozowania i leczenia wirusowego zapalenia wątroby;
· ginekolog – ciąża, krwotok maciczny, krwotok miesiączkowy, konsultacja przy przepisywaniu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych;
Dermatowenerolog - zespół skórny nr.
specjalista chorób zakaźnych - podejrzenie infekcji wirusowych;
kardiolog – niekontrolowane nadciśnienie, przewlekła niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca i zaburzenia przewodzenia;
· neuropatolog ostry udar naczyniowy mózgu, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, neuroleukemia;
neurochirurg - ostry udar naczyniowy mózgu, zespół dyslokacji;
nefrolog (eferentolog) - niewydolność nerek;
onkolog - podejrzenie guzów litych;
otorynolaryngolog - w diagnostyce i leczeniu chorób zapalnych zatok przynosowych i ucha środkowego;
Okulista - zaburzenia widzenia, choroby zapalne oka i przydatków;
proktolog - szczelina odbytu, paraproctitis;
psychiatra - psychozy;
psycholog - depresja, anoreksja itp.;
· resuscytator – leczenie ciężkiej sepsy, wstrząsu septycznego, zespołu ostrego uszkodzenia płuc w zespole różnicowania i stanach terminalnych, zakładanie cewników do żyły centralnej.
reumatolog - zespół Sweeta;
Chirurg klatki piersiowej - wysiękowe zapalenie opłucnej, odma opłucnowa, zygomykoza płucna;
· transfuzjolog - o dobór mediów transfuzyjnych w przypadku dodatniego pośredniego testu mantiglobulinowego, niepowodzenia transfuzji, ostrej masywnej utraty krwi;
Urolog - choroby zakaźne i zapalne układu moczowego;
fthisiatra - podejrzenie gruźlicy;
chirurg - powikłania chirurgiczne (zakaźne, krwotoczne);
· Chirurg szczękowo-twarzowy - choroby zakaźne i zapalne układu zębowo-szczękowego.

Diagnoza różnicowa

Diagnostyka różnicowa.
Diagnozę różnicową przeprowadza się z innymi rodzajami niedokrwistości hemolitycznej oraz z cytopenicznym wariantem PNH - z niedokrwistością aplastyczną.

Niedokrwistość z niedoboru B-12. Często istnieje potrzeba diagnostyki różnicowej PNH, występującej z pancytopenią i hemolizą, z niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 z zespołem hemolitycznym. W obu tych chorobach hemoliza jest dość wyraźna. Różnice między tymi chorobami przedstawiono w tabeli:

Stół. Różnicowe różnice diagnostyczne między niedokrwistością z niedoboru witaminy B12 a PNH.

oznaki	Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 z zespołem hemolitycznym	PNH z pancytopenią
Esencja nozologiczna	Niedokrwistość spowodowana naruszeniem tworzenia czerwonych krwinek i hemoglobiny z powodu niedoboru witaminy B-12	Nabyta odmiana niedokrwistości hemolitycznej – hemoliza wewnątrznaczyniowa, PNH
czarny mocz	-	+
Pojawienie się hemosyderyny i hemoglobiny w moczu	-	+
Wzrost zawartości wolnej hemobiny we krwi	-	+
kolorowy wskaźnik krwi	Podwyższone (niedokrwistość hiperchromiczna)	Zmniejszona (niedokrwistość hipochromiczna)
Zawartość żelaza we krwi	Normalny lub lekko podwyższony	Zredukowany
Hematopoeza typu megaloblastycznego (według mielogramu)	Charakterystyka	nie charakterystyczny
Hipersegmentacja granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej	Charakterystyka	nietypowy

Anemia aplastyczna. Rozróżnienie AA od PNH jest konieczne, gdy niedokrwistości aplastycznej towarzyszy rozwój zespołu hemolitycznego. Wiadomo, że napadowa nocna hemoglobinuria objawia się niedokrwistością, tendencją do leukopenii, małopłytkowości. Tak więc sytuacja diagnostyczna może być dość skomplikowana z wyraźnym podobieństwem objawów obu chorób. W tym miejscu należy również podkreślić, że wiodącymi objawami napadowej nocnej hemoglobinurii są hemosyderynuria i hemoglobinuria, a także wysoki poziom wolnej hemoglobiny w osoczu. Objawy te nie występują w niedokrwistości aplastycznej. Diagnostykę różnicową tych dwóch chorób przedstawiono w tabeli.

Stół. Różnicowe różnice diagnostyczne między AA z hemolizą a PNH.

oznaki	AA z hemolizą	PNG
Oddawanie intensywnie ciemnego (czarnego) moczu, głównie w nocy	-	+
Ból brzucha i okolicy lędźwiowej	-	+
Zakrzepica naczyń obwodowych kończyn, nerek i innych lokalizacji	-	+
Powiększenie śledziony	-	+
Retikulocytoza	-	+
Wysoki poziom wolnej hemoglobiny we krwi	-	+
aplazja szpiku kostnego	Charakterystyka	Zdarza się to rzadko, częściej dochodzi do przerostu czerwonego zarodka krwiotwórczego
Hiperplazja tkanki krwiotwórczej w biopsji trepanowej	-	+
Hemosiderinuria i hemoglobinuria	-	+

Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. Ze względu na obecność hemoglobinurii i hemosyderinurii u pacjentów konieczne jest różnicowanie PNH z autoimmunologiczną anemią hemolityczną. Główne różnicowe różnice diagnostyczne:
W przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej testy na sacharozę i hemę są ujemne, w chorobie Marchiafavy-Mikelego są dodatnie;
W autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z hemolizynami termicznymi surowica pacjenta powoduje hemolizę erytrocytów dawcy.

Leczenie

Cele leczenia:
Osiągnięcie i utrzymanie remisji (patrz paragraf 15 – Wskaźniki skuteczności leczenia).

Taktyki leczenia:
Leczenie nielekowe:
Tryb II: ogólna ochrona.
Dieta: Pacjentom z neutropenią zaleca się niestosowanie określonej diety ( poziom dowodu B).

Leczenie medyczne.
Ogólny algorytm leczenia pacjentów z PNH, w zależności od postaci choroby i nasilenia hemolizy, pokazano na rycinie.

Algorytm leczenia pacjentów z PNH.


Terapia eklizumabem.
Ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się ze składnikiem C5 dopełniacza. Zapobiega to podziałowi C5 na C5a i C5b, hamując w ten sposób powstawanie cytokin prozapalnych (poprzez C5a) i MAC (poprzez C5b).
Do chwili obecnej w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu TRIUMPH oceniano skuteczność ekulizumabu w stabilizowaniu poziomu hemoglobiny i zmniejszaniu uzależnienia od transfuzji u 87 transfuzyjnych pacjentów z PNH w ciągu 6 miesięcy leczenia.
Badaniem objęto pacjentów powyżej 18. roku życia, którzy w ciągu ostatniego roku przeszli co najmniej 4 przetoczenia pożywek zawierających erytrocyty, z klonem erytrocytów PNH typu III co najmniej 10%, poziomem płytek krwi co najmniej 100 tys./mcL oraz wzrost LDH ≥1,5 normy. Wszyscy pacjenci otrzymali szczepionkę przeciw meningokokom przed rozpoczęciem leczenia.
Głównym wynikiem badania była stabilizacja poziomu hemoglobiny u 49% pacjentów leczonych ekulizumabem (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Wyniki tego badania stały się podstawą do zatwierdzenia przez FDA stosowania ekulizumabu w PNH zależnej od transfuzji z hemolizą.
Badania R. Hillmena i in. a późniejsze badania prospektywne mają pewne ograniczenia, które utrudniają ekstrapolację jego wyników na wszystkich pacjentów z PNH, które są szczegółowo opisane w raporcie FDA i przeglądzie Cochrane autorstwa Arturo J Martí-Carvajala:
Skuteczność badano tylko u pacjentów w wieku powyżej 18 lat;
· Dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są również ograniczone (tylko 15 pacjentów biorących udział w badaniu miało powyżej 65 lat);
· Badaniem objęto wyłącznie pacjentów z hemolizą uzależnionych od transfuzji;
· Niewielka liczba pacjentów z epizodami zakrzepowymi, duża częstość przepisywania profilaktyki przeciwzakrzepowej nie pozwalają nam ocenić wpływu ekulizumabu na ryzyko powikłań zakrzepowych i zalecić, aby leki przeciwzakrzepowe nie były stosowane u pacjentów otrzymujących ekulizumab. Względne zmniejszenie częstości epizodów zakrzepowych na tle profilaktyki przeciwzakrzepowej i terapii ekulizumabem wynosi 81%;
· Zastosowany kwestionariusz jakości życia nie został zweryfikowany dla pacjentów z PNH, a poprawa jakości życia mogła być związana jedynie ze wzrostem poziomu hemoglobiny;
· Krótki okres obserwacji;
Badanie było sponsorowane przez producenta leku;
· Brak danych dotyczących wpływu ekulizumabu w porównaniu z placebo na przeżycie całkowite, ryzyko przejścia w AML i MDS. Wzrost całkowitego przeżycia wykazano tylko w jednym historycznie kontrolowanym badaniu (1997 do 2004). W 2013 roku opublikowano dane z trzech prospektywnych badań 195 pacjentów z PNH i hemolizą, które wykazały 97,6% przeżywalności po 36 miesiącach, ale nie było porównania z grupą placebo.
Ograniczone dane dotyczące stosowania ekulizumabu u kobiet w ciąży. Ciąża zwiększa częstość występowania ciężkich zagrażających życiu powikłań PNH. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że ekulizumab przenika przez barierę hematołożyskową i mleko matki. Ze względu na rzadkość występowania choroby, obecnie nie ma kontrolowanych badań ekulizumabu u kobiet w ciąży. Opisano dwa przypadki przepisywania ekulizumabu kobietom ciężarnym od 4. i 5. tygodnia ciąży z późniejszymi niepowikłanymi ciążami i narodzinami zdrowych dzieci.
· Nawet przy długotrwałym leczeniu, trwającym około 30 miesięcy, około 18% pacjentów pozostaje uzależnionych od transfuzji. Możliwym wyjaśnieniem tego zjawiska jest udział w procesach hemolizy wewnątrznaczyniowej fragmentu dopełniacza C3, który nie jest hamowany przez ekulizumab.

Ekulizumab można zalecić do włączenia do programu leczenia następujących kategorii pacjentów z klasycznym PNH powyżej 18 roku życia:
uzależnienie od transfuzji z powodu przewlekłej hemolizy ( poziom dowodu A);
Obecność powikłań zakrzepowych poziom dowodówD);
Ciąża u pacjentek z PNH ( poziom dowodówD).

Przy ustalaniu wskazań do terapii ekulizumabem nie należy brać pod uwagę tylko poziomu LDH.

Sposób podawania i dawkowanie ekulizumabu
Lek podaje się dożylnie, kroplówka, przez 25-45 minut - dla dorosłych.
Przebieg leczenia obejmuje 4-tygodniowy cykl początkowy, po którym następuje cykl leczenia podtrzymującego. Początkowy cykl to 600 mg leku raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Terapia podtrzymująca - 900 mg przez 5 tydzień, a następnie wprowadzenie 900 mg leku co (14±2) dni.

„Przełomowa” hemoliza.
Standardowy schemat leczenia ekulizumabem jest wystarczający do całkowitej i stabilnej blokady hemolizy zależnej od dopełniacza. U niektórych pacjentów z powodu
charakterystyka metabolizmu leku lub infekcji może rozwinąć „przełomową” hemolizę. W tej sytuacji oznaki hemolizy pojawiają się w ciągu 2-3 dni.
przed kolejnym wstrzyknięciem ekulizumabu. Pacjenci mogą rozwinąć hemoglobinurię, powrócić do pierwotnych objawów (duszność, osłabienie, skurcze mięśni gładkich itp.), konieczność transfuzji, zwiększyć poziom LDH, retikulocytów i obniżyć poziom haptoglobiny. Leczenie „przełomowej” hemolizy polega na skróceniu odstępu między wstrzyknięciami ekulizumabu do 12 dni lub zwiększeniu dawki do 1200 mg na 1-2 wstrzyknięcia.

Zapobieganie i leczenie infekcji meningokokowych.
Podczas leczenia ekulizumabem konieczne jest szybkie kontrolowanie pojawiania się objawów infekcji i infekcji bakteryjnych w celu przepisywania antybiotyków. Podczas diagnozowania zakażenia meningokokowego następne podanie leku zostaje anulowane.
Mechanizm działania ekulizumabu sugeruje zwiększone ryzyko choroby meningokokowej ( Neisseria meningitidis) na tle jego wykorzystania (poziom dowodu B).
Wszyscy pacjenci powinni być zaszczepieni przeciwko meningokokom 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a także powtórne szczepienie pomiędzy 2,5-3 latami terapii. Najkorzystniejsza jest czterowalentna szczepionka skoniugowana przeciwko serotypom A, C, Y i W135. Jeśli konieczne jest pilne leczenie ekulizumabem u nieszczepionego pacjenta, możliwe jest rozpoczęcie terapii w oparciu o odpowiednią profilaktykę antybiotykową, która powinna być kontynuowana przez 2 tygodnie po szczepieniu przeciwko zakażeniu meningokokami.

Terapia objawowa.
W leczeniu ekulizumabu leczenie objawowe obejmuje wyznaczenie kwasu foliowego (5 mg / dzień), witaminy B12 (w przypadku niedoboru), preparatów żelaza (w przypadku niedoboru), leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa) do zakrzepicy powikłania, transfuzje produktów krwiopochodnych w zależności od objawów klinicznych, nawodnienie w okresie przełomu hemolitycznego. Preparaty żelaza należy podawać ostrożnie ze względu na możliwość nasilenia hemolizy.

Terapia przeciwzakrzepowa.
Po zdarzeniu zakrzepowym może być zalecane długotrwałe (dożywotnie) leczenie przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny lub heparyny). Terapia zespołu Budd-Chiari wymaga, aby pacjent przebywał w specjalistycznym oddziale chirurgicznym do trombolizy miejscowej i ogólnoustrojowej. Leczenie przeciwzakrzepowe w pierwotnej prewencji zakrzepicy może być wskazane w wybranych przypadkach, jeśli klon PNH jest wykryty w ≥ 50% granulocytów i istnieje dodatkowe ryzyko powikłań zakrzepowych, z wyjątkiem pacjentów z aplazją szpiku kostnego.

wsparcie transfuzji.
Wskazania do transfuzji składników krwi:

Zawiesina erytrocytów/masa.
W odniesieniu do zawiesiny/masy erytrocytów konieczna jest selekcja według grupy krwi i czynnika Rh;
· w stosunku do pacjentów z wielokrotnymi transfuzjami w wywiadzie wskazane jest wybranie następujących antygenów: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
bezpośrednio przed przetoczeniem zawiesiny/masy erytrocytów konieczne jest wykonanie testu zgodności z surowicami standardowymi;
Progi, przy których rozpatruje się konieczność przetoczenia zawiesiny/masy erytrocytów: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· obliczenie maksymalnej objętości zawiesiny/masy erytrocytów określa następujący wzór: Hb (g/dl) x4 x waga biorcy (kg).

Koncentrat płytek krwi.
Koncentrat płytek krwi musi być dobrany zgodnie z grupą krwi i czynnikiem Rh;
przetoczenie koncentratu płytek krwi w celu zapobiegania krwawieniu, przeprowadzane na poziomie Tr<10 тыс кл/мкл;
u pacjentów z gorączką, krwawieniem z błon śluzowych zaleca się przetaczanie koncentratu płytek krwi na poziomie Tr<20 тыс кл/мкл;
Planując inwazyjną interwencję u pacjenta, zaleca się przetoczenie koncentratu płytek krwi na poziomie Tr<50 тыс кл/мкл;
Zalecana dawka terapeutyczna płytek krwi dla dorosłych: 3 x 10 11 komórek/l w objętości 200-300 ml.

Ocena skuteczności transfuzji:
zatrzymać krwawienie;
określenie poziomu płytek krwi następnego dnia - utrzymujący się poziom Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Z wykluczeniem wszystkich przyczyn małopłytkowości konieczne jest zbadanie na obecność przeciwciał przeciwleukocytarnych;
W przypadku wykrycia przeciwciał transfuzję płytek krwi należy przeprowadzić od dawcy zgodnego z HLA.

Świeże mrożone osocze.
Ponieważ FFP zawiera dopełniacz, transfuzje mogą wywołać rozwój hemolizy u pacjentów z PNH. Najlepiej unikać transfuzji FFP w PNH.

Leczenie ambulatoryjne:
- wykaz leków podstawowych ze wskazaniem formy wydania (o 100% prawdopodobieństwie zastosowania):

Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
. ekulizumab * 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml.

· filgrastym, roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, iniekcja 8 mg/4 ml.

Środki antybakteryjne
azytromycyna, tabletka/kapsułka, 500 mg;
tabletka powlekana amoksycylina/kwas klawulanowy, 1000 mg;
moksyfloksacyna, tabletka, 400 mg;
ofloksacyna, tabletka, 400 mg;
tabletka cyprofloksacyny, 500 mg;
metronidazol, tabletka, 250 mg, żel dentystyczny 20g;
erytromycyna, tabletka 250mg.

anidulafungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg/fiolkę;



Klotrimazol, roztwór do użytku zewnętrznego 1% 15ml;

flukonazol, kapsułka/tabletka 150 mg.

acyklowir, tabletka, 400 mg, żel w tubie 100 000 jednostek 50g;


tabletki famcyklowiru 500 mg

Rozwiązania stosowane do korygowania zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej

· dekstroza, roztwór do infuzji 5% 250ml;
Chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 500 ml.

Heparyna, iniekcja 5000 IU/ml, 5 ml; (do płukania cewnika)

tabletka rywaroksabanu
· kwas traneksamowy, kapsułka/tabletka 250 mg;

Ambroksol, roztwór doustny i do inhalacji, 15mg/2ml, 100ml;

atenolol, tabletka 25 mg;



Drotaveryna, tabletka 40 mg;


lewofloksacyna, tabletka, 500 mg;

Lizynopryl 5 mg tabletka
metyloprednizolon, tabletka, 16 mg;

omeprazol 20 mg kapsułka;

prednizolon, tabletka, 5 mg;
Smektyt dioktaedryczny, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 3,0 g;

Torasemid, tabletka 10 mg;
fentanyl, transdermalny system terapeutyczny 75 mcg/h; (do leczenia bólu przewlekłego u pacjentów onkologicznych)

Opieka medyczna świadczona na poziomie szpitalnym:
- wykaz leków podstawowych ze wskazaniem formy wydania (o 100% prawdopodobieństwie zastosowania):

Ekulizumab * 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml.

- wykaz dodatkowych leków ze wskazaniem formy wydania (mniej niż 100% prawdopodobieństwa zastosowania):

Leki zmniejszające toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych
. filgrastym, wstrzyknięcie 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, wstrzyknięcie 8 mg/4 ml.

Środki antybakteryjne
azytromycyna, tabletka/kapsułka, 500 mg, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej, 500 mg;
Amikacyna, proszek do wstrzykiwań 500 mg/2 ml lub proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 0,5 g;
Amoksycylina / kwas klawulanowy, tabletka powlekana, 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych i domięśniowych 1000 mg + 500 mg;
Wankomycyna, proszek/liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 1000 mg;
· gentamycyna, roztwór do wstrzykiwań 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cylastatyna proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 500 mg/500 mg;
Kolistymetat sodu*, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 1 milion j./fiolkę;
tabletka metronidazolu, 250 mg, roztwór do infuzji 0,5% 100ml, żel dentystyczny 20g;
Lewofloksacyna, roztwór do infuzji 500 mg/100 ml, tabletka 500 mg;
linezolid, roztwór do infuzji 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1,0 g;
moksyfloksacyna, tabletka 400 mg, roztwór do infuzji 400 mg/250 ml
ofloksacyna, tabletka 400 mg, roztwór do infuzji 200 mg/100 ml;
piperacylina, tazobaktam proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4,5 g;
· tygecyklina*, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 50 mg/fiolkę;
Tikarcylina/kwas klawulanowy, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji 3000 mg/200 mg;
cefepim, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2 g;
· cyprofloksacyna, roztwór do infuzji 200 mg/100 ml, 100 ml, tabletka 500 mg;
erytromycyna, tabletka 250 mg;
Liofilizat ertapenemu do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych i domięśniowych 1 g.

Leki przeciwgrzybicze
Amfoterycyna B*, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg/fiolkę;
anidulofungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg/fiolkę;
worykonazol proszek do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg/fiolkę;
tabletka worykonazolu, 50 mg;
· itrakonazol, roztwór doustny 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungina, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 50 mg;
klotrimazol, krem ​​do użytku zewnętrznego 1% 30g, roztwór do użytku zewnętrznego 1% 15ml;
· mykafungina, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsułka/tabletka 150 mg, roztwór do infuzji 200 mg/100 ml, 100 ml.

Leki przeciwwirusowe
acyklowir, krem ​​do użytku zewnętrznego, 5% - 5,0, tabletka - 400 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 250 mg;
Walacyklowir, tabletka, 500 mg;
walgancyklowir, tabletka, 450 mg;
· gancyklowir*, liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 500 mg;
famcyklowir, tabletki, 500 mg №14.

Leki stosowane w pneumocystozie
sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksazol/trimetoprim 480 mg tabletka.

Dodatkowe leki immunosupresyjne:
Deksametazon, wstrzyknięcie 4 mg/ml 1 ml;
metyloprednizolon, tabletka 16 mg, wstrzyknięcie 250 mg;
Prednizolon, wstrzyknięcie 30 mg/ml 1 ml, tabletka 5 mg.

Rozwiązania stosowane do korygowania naruszeń równowagi wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, żywienia pozajelitowego
albumina, roztwór do infuzji 10%, 100 ml;
albumina, roztwór do infuzji 20% 100 ml;
· woda do wstrzykiwań, roztwór do wstrzykiwań 5 ml;
· dekstroza, roztwór do infuzji 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· chlorek potasu, roztwór do podawania dożylnego 40 mg/ml, 10 ml;
· glukonian wapnia, roztwór do wstrzykiwań 10%, 5 ml;
· chlorek wapnia, roztwór do wstrzykiwań 10% 5 ml;
Siarczan magnezu, iniekcja 25% 5 ml;
Mannitol, iniekcja 15% -200,0;
· chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 500ml;
· chlorek sodu, roztwór do infuzji 0,9% 250ml;
Chlorek sodu, chlorek potasu, roztwór octanu sodu do infuzji w fiolce 200 ml, 400 ml;
· chlorek sodu, chlorek potasu, roztwór octanu sodu do infuzji 200ml, 400ml;
Chlorek sodu, chlorek potasu, roztwór wodorowęglanu sodu do infuzji 400ml;
L-alanina, L-arginina, glicyna, L-histydyna, L-izoleucyna, L-leucyna, chlorowodorek L-lizyny, L-metionina, L-fenyloalanina, L-prolina, L-seryna, L-treonina, L-tryptofan , L-tyrozyna, L-walina, trójwodny octan sodu, pięciowodny glicerofosforan sodu, chlorek potasu, sześciowodny chlorek magnezu, glukoza, dwuwodny chlorek wapnia, emulsja mieszaniny oleju z oliwek i oleju sojowego do inf.: pojemniki trzykomorowe 2 l
skrobia hydroksyetylowa (pentaskrobia), roztwór do infuzji 6% 500 ml;
Kompleks aminokwasów, emulsja infuzyjna zawierająca mieszankę oleju z oliwek i oleju sojowego w proporcji 80:20, roztwór aminokwasów z elektrolitami, roztwór dekstrozy, o całkowitej kaloryczności 1800 kcal Pojemnik trzyczęściowy 1500 ml.

Leki stosowane w intensywnej terapii (leki kardiotoniczne do leczenia wstrząsu septycznego, zwiotczające mięśnie, wazopresyjne i znieczulające):
Aminofilina, iniekcja 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, iniekcja, 150 mg/3 ml;
atenolol, tabletka 25 mg;
Besylan atrakurium, roztwór do wstrzykiwań, 25 mg/2,5 ml;
atropina, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml;
diazepam, roztwór do podawania domięśniowego i dożylnego 5 mg/ml 2 ml;
dobutamina*, wstrzyknięcie 250 mg/50,0 ml;
· dopamina, roztwór/koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 4%, 5 ml;
zwykła insulina;
· ketamina, roztwór do wstrzykiwań 500 mg/10 ml;
· morfina, roztwór do wstrzykiwań 1% 1ml;
noradrenalina*, wstrzyknięcie 20 mg/ml 4,0;
· bromek pipekuronium, liofilizowany proszek do wstrzykiwań 4 mg;
propofol, emulsja do podawania dożylnego 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
bromek rokuronium, roztwór do podawania dożylnego 10 mg/ml, 5 ml;
tiopental sodu, proszek do sporządzania roztworu do podawania dożylnego 500 mg;
· fenylefryna, roztwór do wstrzykiwań 1% 1ml;
fenobarbital, tabletka 100 mg;
normalna immunoglobulina ludzka, roztwór do infuzji;
Epinefryna, iniekcja 0,18% 1 ml.

Leki wpływające na układ krzepnięcia krwi
Kwas aminokapronowy, roztwór 5% -100 ml;
Kompleks koagulantu przeciwinhibitorowego, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 IU;
Heparyna, iniekcja 5000 IU/ml, 5 ml, żel w tubie 100000 IU 50g;
gąbka hemostatyczna, rozmiar 7*5*1, 8*3;
Nadroparyna, wstrzykiwanie w ampułkostrzykawkach, 2850 j.m. anty-Xa/0,3 ml, 5700 j.m. anty-Xa/0,6 ml;
Enoksaparyna, roztwór do wstrzykiwań w strzykawkach 4000 anty-Xa j.m./0,4 ml, 8000 anty-Xa j.m./0,8 ml.

Inne leki
bupiwakaina, iniekcja 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokaina, roztwór do wstrzykiwań, 2%, 2 ml;
Prokaina, iniekcja 0,5%, 10 ml;
normalny roztwór immunoglobuliny ludzkiej do podawania dożylnego 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsułka 20 mg, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 40 mg;
famotydyna, liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 20 mg;
Ambroksol, roztwór do wstrzykiwań, 15 mg/2 ml, roztwór doustny i do inhalacji, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodypina 5 mg tabletka/kapsułka;
acetylocysteina, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 3 g;
Deksametazon, krople do oczu 0,1% 8 ml;
Difenhydramina, iniekcja 1% 1 ml;
Drotaveryna, iniekcja 2%, 2 ml;
kaptopryl, tabletka 50 mg;
· ketoprofen, roztwór do wstrzykiwań 100 mg/2 ml;
· laktuloza, syrop 667g/l, 500 ml;
Lewomycetyna, sulfadimetoksyna, metyluracyl, maść trimekainowa do użytku zewnętrznego 40g;
Lizynopryl 5 mg tabletka
· metyluracyl, maść do stosowania miejscowego w tubie 10% 25g;
nafazolina, krople do nosa 0,1% 10ml;
nicergolina, liofilizat do przygotowania roztworu do wstrzykiwań 4 mg;
powidon-jod, roztwór do użytku zewnętrznego 1 l;
salbutamol, roztwór do nebulizatora 5mg/ml-20ml;
Smectitedioktahedral, proszek do sporządzania zawiesiny do podawania doustnego 3,0 g;
spironolakton, kapsułka 100 mg;
Tobramycyna, krople do oczu 0,3% 5 ml;
Torasemid, tabletka 10 mg;
· tramadol, roztwór do wstrzykiwań 100 mg/2 ml;
Tramadol, roztwór doustny (krople) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanyl, transdermalny system terapeutyczny 75 mcg/h (do leczenia przewlekłego bólu u pacjentów onkologicznych);
kwas foliowy, tabletka, 5 mg;
furosemid, roztwór do wstrzykiwań 1% 2 ml;
chloramfenikol, sulfadimetoksyna, metylouracyl, trimekaina maść do użytku zewnętrznego 40g;
Chlorheksydyna, roztwór 0,05% 100ml;
Chloropiramina, iniekcja 20 mg/ml 1 ml.

Leczenie farmakologiczne świadczone na etapie pomocy w nagłych wypadkach: nie przeprowadzone.

Inne rodzaje leczenia:
Inne rodzaje leczenia świadczone na poziomie ambulatoryjnym: nie aplikuj.

Inne typy dostarczane na poziomie stacjonarnym:

Przeszczep szpiku kostnego (poziom wiarygodności B)
Wskazania do TCM w PNH są podobne do ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.
Chociaż ekulizumab może kontrolować hemolizę wewnątrznaczyniową i związane z nią powikłania PNH, głównie uzależnienie od transfuzji, allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) pozostaje jedynym ostatecznym sposobem leczenia tej choroby. Jednak TCM wiąże się z wysoką śmiertelnością. Tak więc w retrospektywnym badaniu z udziałem 26 pacjentów z PNH z Włoch, którzy otrzymali BMT, 10-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 42%, a prawdopodobieństwo 2-letniego przeżycia u 48 pacjentów, którzy otrzymali BMT od rodzeństwa identycznego pod względem HLA, zgodnie z Międzynarodowy Rejestr Przeszczepów Szpiku Kostnego wyniósł 56%. Niezależnie od wskazań do BMT odsetek powikłań pozostaje bardzo wysoki. Częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi u pacjentów z PNH wynosi 42-54%, u połowy pacjentów rozwija się choroba zarostowa żył wątroby, brak wszczepienia lub odrzucenie, a ponadto pozostaje ryzyko ekspansji klonu PNH . TCM i związane z nim powikłania niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentów.

Inne rodzaje leczenia udzielane na etapie doraźnej opieki medycznej: nie aplikuj.

Cechy postępowania z pacjentkami w ciąży.
Ciąża z PNH wiąże się z wysoką śmiertelnością matek i niemowląt (odpowiednio 11,6% i 7,2%).
Obecnie opisano tylko pojedyncze przypadki leczenia ekulizumabem w ciąży z korzystnym wynikiem dla matki i płodu. Nie ma teratogennego działania leku. W czasie ciąży nie należy przerywać leczenia ekulizumabem. Jeśli pacjentka nie otrzymywała wcześniej ekulizumabu, lek można przepisać w czasie ciąży. W takim przypadku leczenie ekulizumabem należy kontynuować przez 3 miesiące po porodzie. W przypadku „przełomowej” hemolizy podczas ciąży może być konieczne dostosowanie dawki leku (na przykład leczenie podtrzymujące 900 mg na tydzień).

Interwencja chirurgiczna:
Interwencja chirurgiczna udzielana w trybie ambulatoryjnym: nie przeprowadzone.

Interwencja chirurgiczna w szpitalu:
Wraz z rozwojem powikłań infekcyjnych i zagrażających życiu krwawień pacjenci przechodzą interwencje chirurgiczne zgodnie ze wskazaniami nagłymi.

Dalsze zarządzanie:
Podczas terapii ekulizumabem zalecane są następujące badania laboratoryjne: kliniczne badanie krwi z oznaczeniem retikulocytów, LDH, kreatyniny we krwi, mózgowego peptydu natriuretycznego B (jeśli to możliwe), D-dimer, żelazo w surowicy, ferrytyna, bezpośredni test antyglobulinowy. Kontrolę wielkości klonu PNH przeprowadza się na podstawie wyników wysokoczułej cytometrii przepływowej.
U pacjentów otrzymujących ekulizumab występuje statystycznie istotny wzrost wielkości klonu PNH. W badaniu TRIUMPH, w ciągu 26 tygodni, liczba klonów PNH erytrocytów typu III wzrosła z 28,1% do 56,9%, podczas gdy nie było zmian w grupie placebo. W przypadku odstawienia ekulizumabu konieczne jest monitorowanie wielkości klonu PNH, poziomu retikulocytów, haptoglobiny, LDH, bilirubiny, D-dimerów w celu szybkiego wykrycia hemolizy i zapobiegania potencjalnym powikłaniom.

Wskaźniki skuteczności leczenia:
Nie opracowano jeszcze specyficznego systemu oceny odpowiedzi na terapię w PNH. Oceniając efekt leczenia, weź pod uwagę:
· objawy kliniczne – osłabienie;
poziom hemoglobiny;
potrzeba transfuzji składników krwi;
epizody zakrzepowe;
Aktywność hemolizy (poziom retikulocytów, LDH, haptoglobina).

Leki (substancje czynne) stosowane w leczeniu

Gąbka hemostatyczna

Azytromycyna (azytromycyna)

Albumina ludzka (Albumina ludzka)

Ambroksol (Ambroksol)

Amikacyna (amikacyna)

Kwas aminokapronowy (kwas aminokapronowy)

Aminokwasy do żywienia pozajelitowego + Inne leki (Emulsje tłuszczowe + Dekstroza + Multimineral)

Aminofilina (Aminofilina)

Amiodaron (amiodaron)

Amlodypina (amlodypina)

Amoksycylina (amoksycylina)

Amfoterycyna B (amfoterycyna B)

Anidulafungina (Anidulafungina)

Kompleks przeciwzakrzepowy (Antiingibitorny kompleks koagulacyjny)

Atenolol (Atenolol)

Besylan atrakurium (besylan atrakurium)

Atropina (Atropina)

Acetylocysteina (acetylocysteina)

Acyklowir (acyklowir)

Bupiwakaina (bupiwakaina)

Walacyklowir (Walacyklowir)

Walgancyklowir (walgancyklowir)

Wankomycyna (wankomycyna)

Woda do wstrzykiwań (woda do wstrzykiwań)

Worykonazol (worykonazol)

Gancyklowir (Gancyklowir)

Gentamycyna (Gentamycyna)

Heparyna sodowa (heparyna sodowa)

Skrobia hydroksyetylowa (hydroksyetyloskrobia)

Deksametazon (deksametazon)

Dekstroza (Dekstroza)

Diazepam (diazepam)

Difenhydramina (difenhydramina)

Dobutamina (Dobutamina)

Dopamina (Dopamina)

Drotaveryna (Drotaverinum)

Imipenem (Imipenem)

Immunoglobulina ludzka normalna (Immunoglobulina ludzka normalna)

Itrakonazol (Itrakonazol)

Chlorek potasu (chlorek potasu)

Glukonian wapnia (glukonian wapnia)

Chlorek wapnia (chlorek wapnia)

Kaptopryl (Kaptopryl)

Kaspofungina (Kaspofungina)

Ketamina

Ketoprofen (Ketoprofen)

Kwas klawulanowy

Klotrimazol (klotrimazol)

Kolistymetat sodowy (kolistymetat sodowy)

Kompleks aminokwasów do żywienia pozajelitowego

Koncentrat płytek krwi (CT)

Laktuloza (Laktuloza)

Lewofloksacyna (lewofloksacyna)

Lidokaina (lidokaina)

Lizynopryl (Lizynopryl)

Linezolid (linezolid)

Siarczan Magnezu (Siarczan Magnezu)

Mannitol (Mannitol)

Meropenem (Meropenem)

Metyloprednizolon (Metyloprednizolon)

Metylouracyl (dioksometylotetrahydropirymidyna) (metylouracyl (dioksometylotetrahydropirymidyna))

Metronidazol (metronidazol)

Mikafungina (mikafungina)

Moksyfloksacyna (moksyfloksacyna)

Morfina (Morfina)

Wapń nadroparyny (wapń nadroparyny)

Octan sodowy

Wodorowęglan sodu (wodorowęglan sodu)

Chlorek sodu (chlorek sodu)

Nafazolina (Nafazolina)

Nicergolina (nicergolina)

Norepinefryna (Norepinefryna)

Omeprazol (omeprazol)

Ondansetron (Ondansetron)

Ofloksacyna (Ofloksacyna)

Bromek Pipekuronium (bromek Pipekuroniyu)

Piperacylina (Piperacylina)

Osocze, świeżo mrożone

Powidon - jod (Powidon - jod)

Prednizolon (Prednizolon)

Prokaina (prokaina)

Propofol (Propofol)

Rywaroksaban (rywaroksaban)

Bromek rokuronium (Rokuronium)

Salbutamol (Salbutamol)

Dioktaedryczny smektyt (smektyt dioktaedryczny)

Spironolakton (spironolakton)

Sulbaktam (sulbaktam)

Sulfadimetoksyna (sulfadimetoksyna)

Sulfametoksazol (sulfametoksazol)

Tazobaktam (Tazobaktam)

Tygecyklina (tygecyklina)

Tikarcylina (Tykarcylina)

Tiopental sodu (Tiopental sodu)

Tobramycyna (Tobramycyna)

Torasemid (Torasemid)

Tramadol (tramadol)

Kwas traneksamowy (kwas traneksamowy)

Trimekaina (trimekaina)

Trimetoprim (Trimetoprim)

Famotydyna (famotydyna)

Famcyklowir (Famcyklowir)

Fenylefryna (Fenylefryna)

Fenobarbital (Fenobarbital)

Fentanyl (Fentanyl)

Filgrastym (filgrastym)

Flukonazol (Flukonazol)

Kwas foliowy

Furosemid (furosemid)

Chloramfenikol (Chloramfenikol)

Chlorheksydyna (Chlorheksydyna)

Chloropiramina (chloropiramina)

Cefepim (Cefepim)

Cefoperazon (Cefoperazon)

Cilastatyna (cylastatyna)

Ciprofloksacyna (Cyprofloksacyna)

Ekulizumab (ekulizumab)

Sól sodowa enoksaparyny (sól sodowa enoksaparyny)

Epinefryna (Epinefryna)

Erytromycyna (erytromycyna)

masa erytrocytów

Zawiesina erytrocytów

Ertapenem (Ertapenem)

Grupy leków według ATC stosowane w leczeniu

Hospitalizacja

Wskazania do hospitalizacji:
Wskazania do hospitalizacji w trybie nagłym:
Nowo zdiagnozowane PNH;
powikłania zakrzepowe;
kryzys hemolityczny;
gorączka neutropeniczna.

Wskazania do planowanej hospitalizacji:
Badanie, ustalenie taktyki dalszego leczenia;
Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.

Zapobieganie

Działania zapobiegawcze: nie.

Informacja

Źródła i literatura

1. Protokoły z posiedzeń Rady Ekspertów RCHD MHSD RK, 2015 r.
   1. Źródła: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: przewodnik dla twórców wytycznych. Edynburg: ZNAK; 2014. (publikacja SIGN nr 50). . Dostępne pod adresem URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Cvetaeva N.V., Mikhailova E. BUT. Krajowe wytyczne kliniczne dotyczące diagnozowania i leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii, Oncohematology 2/2014 s.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnostyka i leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii. Krew 2005; 106:3699–709. 4. de Latour R.P., Mary J.Y., Salanoubat C. i in. Napadowa nocna hemoglobinuria: naturalna historia podkategorii choroby. Krew 2008; 112:3099–106. 5. Brodsky R. A. Jak leczę napadową nocną hemoglobinurię. Krew 2009; 113:6522-7. 6. Movalia M.K., Weitz I., Lim S.H., Illingworth A. Incidence of PNH clones przez kod diagnostyczny wykorzystujący cytometrię przepływową o wysokiej czułości. Krew (streszczenia z dorocznego spotkania ASH) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Badanie kohortowe natury klonów napadowej nocnej hemoglobinurii i mutacji PIG-A u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Eur J. Haematol 2006; 76:502–9. 8. Hematologia; Najnowszy przewodnik. Pod redakcją generalną doktora nauk medycznych. Profesorowie K.M. Abdułkadyrow. Moskwa: Wydawnictwo Eksmo; Petersburg: Wydawnictwo Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M.J., Craig F.E., Digiuseppe J.A. i in. Wytyczne dotyczące diagnozowania i monitorowania napadowej nocnej hemoglobinurii i powiązanych zaburzeń za pomocą cytometrii przepływowej. Cytometria B Clin Cytom 2010; 78(4):211-30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. i in. Diagnostyka napadowej nocnej hemoglobinurii za pomocą immunofenotypowania komórek krwi obwodowej. Br J. Haematol 1991; 79:487–92 11. Okorokov A. N. Diagnostyka chorób narządów wewnętrznych, tom 4, Diagnostyka chorób układu krwionośnego. Wydawnictwo: M: Literatura medyczna 2001. s.67, s.100, s.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomizowane porównanie gotowanych i niegotowanych diet u pacjentów poddawanych terapii indukcyjnej remisji ostrej białaczki szpikowej. J ClinOncol. 10 grudnia 2008; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Badanie stosowania diety neutropenicznej: ankieta wśród brytyjskich dietetyków. J Hum Nutr Dieta. 2014 28.08. 14. Boeckh M. Dieta neutropeniczna – dobra praktyka czy mit? Przeszczep szpiku Biol. 2012 wrzesień; 18(9):1318-9. 15. Trifilio S., Helenowski I., Giel M. i in. Kwestionowanie roli diety neutropenicznej po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Przeszczep szpiku Biol. 2012; 18:1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. i Jacobs, L.A. Wpływ diety neutropenicznej w warunkach ambulatoryjnych: badanie pilotażowe. Forum Pielęgniarek Oncol. 2006; 33: 337-343 17. Hillman P., Hall C., Marsh J.C. i in. Wpływ ekulizumabu na hemolizę i zapotrzebowanie na transfuzję u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. N Engl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. i wsp. Ekulizumab będący inhibitorem dopełniacza w napadowej nocnej hemoglobinurii N Engl J Med 2006;355:1233-43. 19. Brodsky R.A., Young N.S., Antonioli E. i in. Wieloośrodkowe badanie III fazy dotyczące ekulizumabu będącego inhibitorem dopełniacza w leczeniu pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. Krew 2008; 111(4):1840-7. 20. Kelly RJ, Hill A., Arnold L.M. i in. Długotrwałe leczenie ekulizumabem w napadowej nocnej hemoglobinurii: trwała skuteczność i poprawa przeżycia.Krew 2011; 117:6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. i wsp. Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego leczenia ekulizumabem u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Raport FDA: ekulizumab (Soliris) w leczeniu pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią Onkolog. 2008 wrzesień; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Ekulizumab do leczenia pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. System bazy danych Cochrane Rev. 2014 30 października; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Zarządzanie ciążą w napadowej nocnej hemoglobinurii na długoterminowym ekulizumabie. British Journal of Hematology.2010; 149:446-450. 25. Risitano AM. Napadowa nocna hemoglobinuria i układ dopełniacza: ostatnie spostrzeżenia i nowe strategie antydopełniacza Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH). Zalecenia Towarzystwa Diagnostyki i Terapii Chorób Hematologicznych i Onkologicznych, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Profilaktyka pierwotna warfaryną zapobiega zakrzepicy w napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH). Krew 2003; 102:3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A.M. i in. Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych w napadowej nocnej hemoglobinurii: długoterminowe wyniki badania retrospektywnego na zlecenie Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Hematologica 2010; 95:983-8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. i in. Przeszczepy szpiku kostnego w przypadku napadowej nocnej hemoglobinurii. Br J. Haematol 1999; 104:392-6. 30. de Latour R.P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. i in. Przeszczep komórek macierzystych w napadowej nocnej hemoglobinurii: trwające wspólne badanie AAWP EBMT Group i Francuskiego Towarzystwa Hematologicznego (EBMTabstract 316). Przeszczep szpiku kostnego 2009; 43 (Suplement 1): 57–8. 31. Armitage J. O. Przeszczep szpiku kostnego. N Engl J Med 1994; 330:827–38. 32. Benavides Lopez E. Ekspansja klonalna PNH po przeszczepie szpiku kostnego: opis przypadku. Hematologia 2011; 96:524. 33. Fraser C.J., Bhatia S., Ness K. i wsp. Wpływ przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi na stan zdrowia osób, które przeżyły transplantację komórek krwiotwórczych: raport z badania nad przeszczepem szpiku kostnego, krew 2006; 108:2867-73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. i wsp. Jakość życia i integracja społeczna po allogenicznym hematopoetycznym SCT. Przeszczep szpiku kostnego 2008; 42:819-27.

Informacja

Lista twórców protokołów z danymi kwalifikacyjnymi:

1) Kemaikin Vadim Matveyevich - kandydat nauk medycznych, JSC "Narodowe Centrum Naukowe Onkologii i Transplantacji", kierownik Katedry Onkohematologii i Transplantacji Szpiku.
2) Kłodzinsky Anton Anatolyevich - Kandydat Nauk Medycznych, JSC "Narodowe Centrum Naukowe Onkologii i Transplantologii", Hematolog, Oddział Onkohematologii i Transplantacji Szpiku.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktor nauk medycznych, profesor JSC "Kazachski Uniwersytet Medyczny Kształcenia Ustawicznego", kierownik kursu hematologii.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE na REM "Kazachski Instytut Onkologii i Radiologii", kierownik oddziału hemoblastoz.
5) Karakulov Roman Karakulovich - doktor nauk medycznych, profesor, akademik MAI RSE na REM "Kazachski Instytut Badawczy Onkologii i Radiologii", Główny Badacz Oddziału Hemoblastoz.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - Kierownik Działu Zarządzania Innowacją RSE w REM "Szpital Administracji Centrum Medycznego Prezydenta Republiki Kazachstanu", farmakolog kliniczny, pediatra.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktor nauk medycznych. JSC "Narodowe Centrum Naukowe Macierzyństwa i Dzieciństwa" - kierownik oddziału położniczego nr 1.

Wskazanie braku konfliktu interesów: zaginiony.

Recenzenci:
1) Afanasiev Boris Vladimirovich - doktor nauk medycznych, dyrektor Instytutu Badawczego Onkologii Dziecięcej, Hematologii i Transplantacji im. R.M. Gorbaczowa, kierownik Katedry Hematologii, Transfuzjologii i Transplantologii, Państwowej Budżetowej Ogólnej Instytucji Edukacyjnej Wyższego Szkolnictwa Zawodowego, Pierwszy Państwowy Uniwersytet Medyczny w Petersburgu im. I.I. IP Pawłowa.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor nauk medycznych, profesor, JSC "Narodowe Naukowe Centrum Medyczne", kierownik wydziału.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, główny niezależny hematolog Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Republiki Kazachstanu.

Wskazanie warunków rewizji protokołu: rewizja protokołu po 3 latach i/lub gdy pojawią się nowe metody diagnozy i/lub leczenia o wyższym poziomie wiarygodności.

Załączone pliki

Uwaga!

• Samoleczenie może spowodować nieodwracalne szkody dla zdrowia.
• Informacje zamieszczone na stronie internetowej MedElement oraz w aplikacjach mobilnych „MedElement (MedElement)”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Choroby: poradnik terapeuty” nie mogą i nie powinny zastępować osobistej konsultacji z lekarzem. Pamiętaj, aby skontaktować się z placówką medyczną, jeśli masz jakiekolwiek choroby lub objawy, które Cię niepokoją.
• Wybór leków i ich dawkowanie należy omówić ze specjalistą. Tylko lekarz może przepisać odpowiedni lek i jego dawkowanie, biorąc pod uwagę chorobę i stan organizmu pacjenta.
• Strona internetowa MedElement i aplikacje mobilne „MedElement (MedElement)”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Choroby: Podręcznik terapeuty” są wyłącznie zasobami informacyjnymi i referencyjnymi. Informacje zamieszczone na tej stronie nie powinny być wykorzystywane do arbitralnej zmiany recept lekarskich.
• Redakcja MedElement nie ponosi odpowiedzialności za jakiekolwiek uszczerbki na zdrowiu lub szkody materialne wynikające z korzystania z tej strony.