Вирус эпштейна барра вызывает отек легких. Доктор комаровский о вирусе эпштейна барра у детей. Как происходит заражение у взрослых

Определение понятия и описание Эпштейн-барр вируса

Эпштейн-Барр вирусная инфекция - острое или хроническое инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусом Эпштейн-Барр из семейства герпетических вирусов (Herpesviridae). Обладает особенностью поражения лимфоретикулярной и иммунной систем организма (1,6).

Эпштейн-Барр вирус (ВЭБ) - это ДНК-содержащий вирус из Семейства Herpesviridae (гамма-герпесвирусы), является герпесвирусом 4 типа.

Эпштейн-Барр вирус - малозаразная инфекция, т. к. многие имеют антитела к данному вирусу

Особое внимание обращает на себя такое свойство вируса Эпштейн-Барр, как «пожизненная персистенция в организме». Благодаря инфицированию В-лимфоцитов, в которых он присутствует пожизненно, данные клетки иммунной системы приобретают способность к неограниченной жизнедеятельности (так называемое «клеточное бессмертие»), а также способность к постоянному синтезу гетерофильных антител (или аутоантител, например, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, холодовые агглютинины) (6).

Вирус имеет сферическую форму с диаметром до 180 нм. Структура состоит их 4х компонентов: сердцевины, капсида (самой наружной оболочки), внутренней и внешней оболочки.

Сердцевина включает ДНК, состоящую из двух нитей, включающих до 80 генов. Вирусная частица на поверхности содержит также десятки гликопротеинов, необходимых для образования вируснейтрализующих антител.

Вирусная частица содержит следующие специфические антигены (белки, необходимые для диагностики):

• капсидный антиген (VCA);
• ранний антиген (ЕА);
• ядерный или нуклеарный антиген (NA или EBNA);
• мембранный антиген (MA).

Значимость, сроки их появления при различных формах ЭБВИ не одинакова и имеет свое специфическое значение в плане оценки фазы течения заболевания при лабораторном обследовании пациента (6).

Вирус Эпштейн-Барр относительно устойчив во внешней среде, быстро погибает при высыхании, воздействии высоких температур, а также действии распространенных дезинфицированных средств.

В биологических тканях и жидкостях вирус Эпштейн-Барр способен благоприятно себя чувствовать при попадании в кровь у больного ЭБВИ, клетки головного мозга совершенно здорового человека, клетки при онкологических процессах (лимфома, лекемия и другие).

Источниками инфекции при Эпштейн-Барр вирусной инфекции являются больной клинически выраженной формой и вирусоноситель.

Больной становится заразным в последние дни инкубационного периода, начальный период болезни, разгар заболевания, а также весь период реконвалесценции (до 6 месяцев после выздоровления), причем до 20% переболевших сохраняют способность периодически выделять вирус (то есть остаются носителями) (6,7).

Механизмы заражения Эпштейн-Барр вирусной инфекции:

• это аэрогенный (воздушно-капельный путь передачи), при котором заразна слюна и слизь из ротоглотки, которая выделяется при чихании, кашле, разговоре, поцелуе;
• контактный механизм (контактно-бытовой путь передачи), при котором имеет место ослюнение предметов обихода (посуда, игрушки, полотенца и другое), однако в силу нестойкости вируса во внешней среде имеет маловероятное значение;
• допускается трансфузионный механизм заражения (при переливании инфицированной крови и ее препаратов);
• алиментарный механизм (водно-пищевой путь передачи);
• в настоящее время доказан трансплацентарный механизм инфицирования плода с возможностью развития врожденной Эпштейн-барр вирусной инфекции (1,6).

Несмотря на многообразие путей заражения, среди населения имеется хорошая иммунная прослойка - до 50% детей и 85% взрослых инфицировано данным вирусом. Многие инфицируются от носителей без развития симптомов болезни, но с развитием иммунитета. Именно поэтому считается, что для окружения больного Эпштейн-барр вирусной инфекцией заболевание малозаразно, поскольку многие уже имеют антитела к вирусу Эпштейна-Барр.

Инфекционный мононуклеоз

Эпштейн-барр вирус может вызывать острый инфекционный процесс, хронические формы инфекции и бессимптомное носительство (7).

Классическим проявлением острой Эпштейн-барр вирусной инфекции является инфекционный мононуклеоз - это острое вирусное заболевание, характеризующееся лихорадкой, поражением зева, лимфатических узлов, печени, селезенки и своеобразными изменениями в клиническом анализе крови.

Клиническая картина заболевания впервые описана в 1885 г Н. Ф. Филатовым и рассматривалась как идиопатическое воспаление лимфатических желез.

Связь заболевания с Эпштейн-барр вирусом была доказана в конце 1960 -х годов (1, 10). Заболевание развивается преимущественно у взрослых лиц молодого возраста, однако возможно его возникновение у всех пациентов от детей до лиц пожилого возраста. Инкубационный период составляет 5-12 дней, но может достигать и 30-45 дней, связать заболевание контактом с больным, как правило, не удается.

Заболевание сопровождается повышением температуры до 38-39 градусов, хотя у некоторых больных заболевание протекает при нормальной температуре. Продолжительность лихорадоного периода может достигать 1 месяца и более.

Увеличение лимфоузлов (вирусный лимфоаденит) - наиболее постоянный симптом заболевания. Раньше других и наиболее отчетливо увеличиваются лимфатические узлы в области головы и шеи, характерно двустороннее увеличение лимфоузлов, редко - односторонние поражения.

Реже в процесс вовлекаются подмышечные, паховые, локтевые лимфоузлы, лимфоузлы средостения и брюшной полости. Самым ярким и характерным признаком инфекционного мононуклеоза является поражение зева, которое развивается с первых дней заболевания, иногда позже.

Ангина при инфекционном мононуклеозе может быть различной по форме и в некоторых случаях даже сопровождаться образованием фибринозных пленок, напоминающих дифтерийные. Характерно выраженное увеличение небных миндалин, наличие мелких кровоизлияний (петехий) на задней стенке глотки, что отличает заболевание от других вирусных фарингитов, но не от стрептококковой ангины, может иметь место отек небного язычка. Нередко в процесс вовлекается носоглоточная миндалина, в связи с чем у больных появляется затруднение носового дыхания, гнусавость и храп во сне.

При повышенной температуре и увеличеных лимфоузлах в первую очередь необходимо обратиться к терапевту

Увеличение печени и селезенки - закономерные проявления болезни. Нарушения функции печени - умеренная желтушность склер, изменения в биохимическом анализе крови более характерны для лиц старшего возраста. Редко (у 3-25% пациентов) может иметь место кожная сыпь - пятнисто-папулезная, геморрагическая, розеолезная, сыпь типа потницы (1,10).

Наблюдаются характерные изменения в клиническом анализе крови - умеренный лейкоцитоз, снижение количества нейтрофилов, лимфоцитоз и появление специфических клеток - атипичных мононуклеаров, появляющихся на 2-3 день болезни и сохраняющихся до 4 недель (1,10).

Для диагностики заболевания помимо общего и биохимического анализа крови применяют специфическую серологичекую диагностику - определение IgG и IgM антител к капсидным белкам Эпштейн-барр вируса.

Также определяют так называемые гетерофильные антитела - аутоантитела, которые синтезируются инфицированными В-лимфоцитами. К ним относятся антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, холодовые агглютинины.

Для лечения применяют противовирусные препараты из группы ациклических нуклеозидов, препараты интерферона и индукторы интерферона. Проводится симптоматическая терапия имеющихся расстройств внутренних органов.

Редко при выраженном увеличении миндалин, возникновении ряда осложнений применяют глюкокортикостероиды.

Госпитализация пациента проводится по клиническим показаниям.

Для данного заболевания не проводятся противоэпидемические мероприятия, не разработана специфическая профилактика (1,7, 8, 10).

Хронические формы Эпштейн-барр вирусной инфекции

Хроническая ВЭБ-инфекция формируется не ранее, чем через 6 месяцев после перенесенной острой инфекции, а при отсутствии острого мононуклеоза в анамнезе - через 6 и более месяцев после инфицирования. Нередко латентная форма инфекции при снижении иммунитета переходит в хроническую инфекцию. Хроническая ВЭБ инфекция может протекать в виде: хронической активной ВЭБ-инфекции, гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с ВЭБ, атипичных форм ВЭБ (рецидивирующие бактериальные, грибковые и другие инфекции пищеварительной системы, дыхательных путей, кожи и слизистых оболочек) (7).

Хроническая активная ВЭБ-инфекция характеризуется длительным течением и частыми рецидивами.

Симптомы

• слабость,
• повышенная утомляемость,
• чрезмерная потливость,
• длительная небольшая температура до 37,2-37,5°,
• кожные высыпания,
• иногда суставной синдром,
• боли в мышцах туловища и конечностей,
• тяжесть в правом подреберье,
• чувство дискомфорта в области горла,
• небольшой кашель,
• заложенность в носу,
• у некоторых пациентов неврологические расстройства - беспричинные головные боли, нарушения памяти, нарушения сна, частые смены настроения, склонность к депрессиям, больные невнимательны, снижение интеллекта.
• Нередко пациенты жалуются на увеличение одного или группы лимфоузлов, возможно увеличение внутренних органов (селезенка и печень).

Наряду с такими жалобами при расспросе больного выясняется наличие в последнее время частых простудных инфекций, грибковых заболеваний, присоединение других герпетических болезней. Например, простой герпес на губах или половой герпес и другое.

В подтверждение клинических данных будут и лабораторные признаки (изменения крови, иммунного статуса, специфические анализы на антитела).

Гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с ВЭБ проявляется в виде анемии или панцитопении (снижение состава практически всех элементов крови, связанное с угнетением ростков кроветворения).

У больных может наблюдаться лихорадка (волнообразная или перемежающаяся, при которой возможны как резкие, так и постепенные подъемы температура с восстановлением до нормальных величин), увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, нарушение функции печени, лабораторные изменения в крови в виде снижение как эритроцитов, так и лейкоцитов и других элементов крови.

Стертые (атипичные) формы Эпштейн-барр вирусной инфекции: чаще всего это лихорадка неясного генеза длящаяся месяцами, годами в сопровождении с увеличением лимфоузлов, иногда суставными проявлениями, мышечными болями; другой вариант - это вторичный иммунодефицит с частыми вирусными, бактериальными, грибковыми инфекциями (7)

Учитывая все вышесказанное, пациентов с длительной лихорадкой или лимфоаденопатией врачи направляют на консультацию к аллергологу-иммунологу для исключения стертых форм Эпштейн-барр вирусной инфекции. Однако консультация этого специалиста бывает необходима только после исключения других причин, имеющих более серьезный прогноз (онкологические заболевания, туберкулез и др.) или встречающихся чаще (хронические очаги бактериальной инфекции).

При наличии длительного повышения температуры или увеличения и болезненности лимфоузлов обследование необходимо начинать с консультации терапевта (5).

Одной из форм хронической Эпштейн-барр вирусной инфекции является так называемый «синдром хронической усталости» - состояние характеризующееся постоянной усталостью, которая не проходит после продолжительного и полноценного отдыха.

Для пациентов с синдромом хронической усталости характерны мышечная слабость, периоды апатии, депрессивные состояния, лабильность настроения, раздражительность, иногда вспышки гнева, агрессии.

Пациенты вялые, жалуются на нарушение памяти, снижение интеллекта. Больные плохо спят, причем нарушается как фаза засыпания, так и наблюдается прерывистый сон, возможна бессонница и сонливое состояние в течение дня. Одновременно характерны вегетативные нарушения: дрожание или тремор пальцев рук, потливость, периодически небольшая температура, плохой аппетит, боли в суставах.

Заболевание может развиться в любом возрасте, среди пациентов преобладают женщины. В группе риска трудоголики, лица с повышенной физической и умственной работой, лица, находящиеся как в острой стрессовой ситуации, так и в хроническом стрессе.

Отмечается высокая распространенность синдрома среди этнических и расовых меньшинств и лиц с низким социально-экономическим статусом.

К сожалению, даже зарубежные публикации отмечают недостаточно серьезное отношение к жалобам пациента при данном состоянии и непризнание синдрома хронической усталости реальной проблемой, обусловленной биологическим процессом (7, 11).

Для диагностики хронических форм Эпштейн-барр вирусной инфекции помимо названных выше серологических анализов применяют определение ДНК вируса методом ПЦР в крови, слюне, мазках из ротоглотки и других биологических материалах, оценку иммунного статуса (8, 9).

Осложнения и тяжелые формы заболеваний, вызываемых Эпштейн-барр вирусом

Острые и хронические формы инфекции Эпштейн-Барр вирусом могут приводить к серьезным осложнениям. Кроме того, сама инфекция при определенных обстоятельствах может протекать в виде заболеваний с серьезным прогнозом для жизни и здоровья.

Так при инфекционном мононуклеозе возможно чрезмерное увеличение небных миндалин, способное привести к обструкции верхних дыхательных путей, разрыв селезенки, в редких случаях - энцефалит, лимфома.

У детей Эпштейн-барр вирусная инфекция может привести к развитию фульминантной формы гепатита с развитием острой печеночной недостаточности, однако частота этого осложнения очень низкая (13).

Для пациентов пожилого возраста поражение печени при инфекционном мононуклеозе может привести к холестазу (10).

В странах с тропическим и субтропическим климатом Эпштейн-Барр вирусная инфекция может вызвать развитие злокачественных новообразований (лимфосаркома Беркитта- агрессивная B-клеточная, назофарингеальная карцинома и другие), причем нередко с метастазами в различные органы (6, 15).

В странах с умеренным климатом, помимо описанных выше инфекционного мононуклеоза и хронических форм инфекции, Эпштейн-Барр вирус может вызывать развитие аутоиммунных заболеваний (ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит) (6).

Редким осложнением Эпштейн-барр вирусной инфекции является вирусный артрит, который проявляется полиартралгией или, значительно реже, моноартритом коленного сустава, образованием кисты Бейкера с возможным ее разрывом (14).

Влияние Эпштейн-барр вируса на иммунную систему

Поражение иммунной системы Эпштейн-барр вирусом является составной частью патогенеза Эпштейн-барр вирусной инфекции.

Было обнаружено, что Эпштейн-барр вирус обладает большим набором генов, дающим ему возможность в определенной мере ускользать от иммунной системы человека. В частности, он вырабатывает белки - аналоги ряда человеческих интерлейкинов и их рецепторов, изменяющих иммунный ответ.

В период активного размножения вирус продуцирует интерлейкин - 10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушает все этапы функционирования естественных киллеров (то есть важнейших систем противовирусной защиты).

Другой вирусный белок (BI3) также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность клеток-киллеров (через подавление интерлейкина-12).

Еще одно свойство Эпштейн-барр вируса, как и других герпес-вирусов, это высокая мутабельность, которая позволяет ему на определенное время избегать воздействия специфических антител (наработанных к вирусу до его мутации) и клеток иммунной системы хозяина (7). Таким образом, размножение Эпштейн-барр вируса в организме человека может явиться причиной возникновения , проявляющегося присоединением других герпетических, бактериальных и грибковых инфекций. Например, герпес-лабиалис, генитальный герпес, молочница, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.

С другой стороны, течение этой инфекции у пациентов с наличием вторичного иммунодефицита способствует более тяжелому течению инфекции, развитию хронических форм, возникновению осложнений.

Классические примеры тяжелых форм Эпштейн-барр вирусной инфекции у пациентов со вторичным иммунодефицитом имеют место у ВИЧ-инфицированных пациентов. У этой группы больных инфекция протекает в виде специфических форм:

• «Волосатая лейкоплакия» языка и слизистой ротовой полости, при которой на боковых поверхностях языка, а также на слизистой оболочке щек, десен появляются белесоватые складки, которые постепенно сливаются, образуя белые бляшки с неоднородной поверхностью, будто покрытые бороздами, образуются трещины, эрозивные поверхности. Как правило, болевых ощущений при данном заболевании нет.
• Лимфоидная интерстициальная пневмония, которая является полиэтиологическим заболеванием (имеется связь в том числе и с Эпштейн-барр вирусной инфеккией) и характеризуется одышкой, малопродуктивным кашлем на фоне температуры и симптомов интоксикации, а также прогрессирующей потери веса больных. У больного увеличение печени и селезенки, лимфатических узлов, увеличение слюнных желез. При рентгенологическом исследовании двусторонние нижнедолевые интерстииальные очаги воспаления легочной ткани, корни расширены, неструктурны.
• У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие менингита, энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие миокардита, гломерулонефрита, лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм гепатита). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции нередко заканчиваются летальным исходом (7).

Также Эпштейн-барр вирусная инфекция может стать причиной возникновения лимфопролиферативных заболеваний в пересаженных органах после трансплантации и последующей иммунотерапии у лиц, не контактировавших с Эпштейн-барр вирусом до трансплантации и не имеющим к нему иммунитета на момент вмешательства (12).

Эпштейн-барр вируная инфекция и беременность

В последние годы доказан трансплацентарный механизм инфицирования плода и описана врожденная Эпштейна-Барр вирусная инфекция, возникающая у плода при первичном заражении беременной женщины Эпштейн-барр вирусом.

Установлено, что риск ее при первичной ЭБВИ во время беременности составляет 67%, при реактивации - 22%.

Характеризуется возможным поражением внутренних органов ребенка в виде интерстициальной пневмонии, энцефалита, миокардита и другими. Возможны недоношенность, преждевременные роды.

В крови рожденного малыша могут циркулировать как материнские антитела к вирусу Эпштейн-Барр (IgG к EBNA, VCA, EA антигенам), так и явное подтверждение внутриутробного инфицирования - собственные антитела ребенка (IgM к EA, IgM к VCA антигенам вируса) (7).

Влияние Эпштейн-барр вируса на течение аллергических заболеваний

Поскольку в патогенез Эпштейн-барр вирусной инфекции вовлекается иммунная система, возможно влияние вируса на возникновение ряда аллергических заболеваний.

Классическим примером дебюта аллергического заболевания при Эпштейн-барр вирусной инфекции является возникновение генерализованной при приеме пенициллиновых антибиотиков для лечения тонзиллита, вызванного Эпштейн-барр вирусом.

Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта. После выздоровления повторных реакций на пенициллиновые антибиотики может не наблюдаться. Возможно развитие многоформной экссудатовной эритемы, в тяжелых случаях - синдрома Стивенса-Джонсона и . Последние случаи отличаются крайне тяжелым течением и высоким риском летального исхода (2). Поэтому очень опасен самостоятельный прием пенициллиновых антибиотиков при ангине без предварительного врачебного осмотра и общего анализа крови.

В последние годы изучается возможное влияние Эпштейн-барр вируса на возникновение хронической рецидивирующей (4). Показана возможность развития многоформной экссудативной эритемы на фоне Эпштейн-барр вирусной инфекции вне связи с приемом медикаментов (16).

Эпштейн-Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) является одной из распространенных заболеваний человека. По данным ВОЗ вирусом Эпштейн-Барр инфицировано около 55-60% детей раннего возраста (до 3х лет), подавляющее большинство взрослого населения планеты (90-98%) имеют антитела к ВЭБ. Заболеваемость в разных странах мира колеблется от 3-5 до 45 случаев на 100 тыс. населения и является довольно высоким показателем. ЭБВИ относится к группе неуправляемых инфекций, при которых нет специфической профилактики (вакцинации), что безусловно влияет на уровень заболеваемости.

Эпштейн-Барр вирусная инфекция – острое или хроническое инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусом Эпштейн-Барр из семейства герпетических вирусов (Herpesviridae), обладающим излюбленной особенностью поражения лимфоретикулярной и иммунной систем организма.

Возбудитель ЭБВИ

Эпштейн-Барр вирус (ВЭБ) – это ДНК-содержащий вирус из Семейства Herpesviridae (гамма-герпесвирусы), является герпесвирусом 4 типа. Впервые выявлен из клеток лимфомы Беркетта около 35-40 лет назад.
Вирус имеет сферическую форму с диаметром до 180 нм. Структура состоит их 4х компонентов: сердцевины, капсида, внутренней и внешней оболочки. Сердцевина включает ДНК, состоящую из 2х нитей, включающих до 80 генов.

Вирусная частица на поверхности содержит также десятки гликопротеинов, необходимых для образования вируснейтрализующих антител. Вирусная частица содержит специфические антигены (белки, необходимые для диагностики):

Капсидный антиген (VCA);
- ранний антиген (ЕА);
- ядерный или нуклеарный антиген (NA или EBNA);
- мембранный антиген (MA).

Значимость, сроки их появления при различных формах ЭБВИ не одинакова и имеет свое специфическое значение.

Вирус Эпштейн-Барр относительно устойчив во внешней среде, быстро погибает при высыхании, воздействии высоких температур, а также действии распространенных дезинфицированных средств. В биологических тканях и жидкостях вирус Эпштейн-Барр способен благоприятно себя чувствовать при попадании в кровь у больного ЭБВИ, клетки головного мозга совершенно здорового человека, клетки при онкологических процессах (лимфома , лейкемия и другие).

Вирус обладает определенным тропизмом (склонностью поражать излюбленные клетки):

1) тропность к клеткам лимфоретикулярной системы (возникает поражение лимфатических узлов любых групп, увеличение печени и селезенки);
2) тропность к клеткам иммунной системы (вирус размножается в В-лимфоцитах, где может сохраняться пожизненно, в силу чего нарушается их функциональное состояние и возникает иммунодефицит); помимо В-лимфоцитов, при ЭБВИ нарушается и клеточное звено иммунитета (макрофаги, NK – натуральные киллеры, нейтрофилы и другие), что ведет к снижению общей сопротивляемости организма к различным вирусным и бактериальным инфекциям;
3) тропность к эпителиальным клеткам верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта , в силу чего у детей может возникать респираторный синдром (кашель, одышка, «ложный круп»), диарейный синдром (послабление стула).

Вирус Эпштейн-Барр обладает аллергизирующими свойствами , что проявляется определенными симптомами у больных: 20-25% пациентов имеют аллергическую сыпь, у части больных может развиваться отек Квинке.

Особое внимание обращает на себя такое свойство вируса Эпштейн-Барр, как «пожизненная персистенция в организме ». Благодаря инфицированию В-лимфоцитов данные клетки иммунной системы приобретают способность к неограниченной жизнедеятельности (так называемое «клеточное бессмертие»), а также постоянному синтезу гетерофильных антител (или аутоантител, например, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, холодовые агглютинины). В этих клетках и живет ВЭБ постоянно.

В настоящее время известны 1 и 2 штаммы вируса Эпштейн-Барр, которые не отличаются серологически.

Причины возникновения Эпштейн-Барр вирусной инфекции

Источник инфекции при ЭБВИ – больной клинически выраженной формой и вирусоноситель. Больной становится заразным в последние дни инкубационного периода, начальный период болезни, разгар заболевания, а также весь период реконвалесценции (до 6 месяцев после выздоровления), причем до 20% переболевших сохраняют способность периодически выделять вирус (то есть остаются носителями).

Механизмы заражения ЭБВИ:
– это аэрогенный (воздушно-капельный путь передачи), при котором заразна слюна и слизь из ротоглотки, которая выделяется при чихании, кашле, разговоре, поцелуе;
- контактный механизм (контактно-бытовой путь передачи), при котором имеет место ослюнение предметов обихода (посуда, игрушки, полотенца и другое), однако в силу нестойкости вируса во внешней среде имеет маловероятное значение;
- допускается трансфузионный механизм заражения (при переливании инфицированной крови и ее препаратов);
- алиментарный механизм (водно-пищевой путь передачи);
- в настоящее время доказан трансплацентарный механизм инфицирования плода с возможностью развития врожденной ЭБВИ.

Восприимчивость к ЭБВИ: дети грудного возраста (до 1 года) болеют Эпштейн-Барр вирусной инфекцией редко благодаря наличию пассивного материнского иммунитета (материнские антитела), наиболее подвержены инфицированию и развитию клинически выраженной формы ЭБВИ – это дети с 2х до 10 лет.

Несмотря на многообразие путей заражения, среди населения имеется хорошая иммунная прослойка (до 50% детей и 85% взрослых): многие инфицируются от носителей без развития симптомов болезни, но с развитием иммунитета. Именно поэтому считается, что для окружения больного ЭБВИ заболевание малозаразно, поскольку многие уже имеют антитела к вирусу Эпштейна-Барр.

Редко в учреждениях закрытого типа (военные части, общежития) все же могут наблюдаться вспышки ЭБВИ, которые малоинтенсивны по выраженности, а также растянуты по времени.

Для ЭБВИ, а в частности наиболее ее частого проявления – мононуклеоза - характерна весеннее-осенняя сезонность.
Иммунитет после перенесенной инфекции формируется прочный, пожизненный. Заболеть повторно острой формой ЭБВИ нельзя. Повторные случаи заболевания связаны с развитием рецидива или хронической формы заболевания и его обострения.

Путь вируса Эпштейн-Барр в организме человека

Входные ворота инфекции – слизистая оболочка рото- и носоглотки, где происходит размножение вируса и организация неспецифической (первичной) защиты. На исходы первичного инфицирования влияют: общий иммунитет, сопутствующие заболевания, состояние входных ворот инфекции (есть или отсутствуют хронические заболевания рото- и носоглотки), а также инфицирующая доза и вирулентность возбудителя.

Исходами первичного заражения могут быть:

1) санация (уничтожение вируса во входных воротах);
2) субклиническая (бессимптомная форма);
3) клинически определяемая (манифестная) форма;
4) первично латентная форма (при которой репродукция вируса и выделение его возможны, а клинических симптомов нет).

Далее из входных ворот инфекции вирус проникает в кровь (виремия) – у больного может быть температура и интоксикация. На месте входных ворот формируется «первичный очаг» - катаральная ангина, затруднение носового дыхания. Далее происходит занос вируса в различные ткани и органы с преимущественным поражением печени, селезенки, лимфатических узлов и других. Именно в этот период в крови появляются «атипичные тканевые мононуклеары» на фоне умеренного увеличения лимфоцитов.

Исходами болезни могут быть: выздоровление, хроническая ВЭБ – инфекция, бессимптомное носительство, аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и другие), онкологические заболевания, при онкологических заболеваниях и врожденной ВЭБ-инфекции – возможен летальный исход.

Симптомы ВЭБ-инфекции

В зависимости от климата преобладают те или иные клинические формы ЭБВИ. В странах с умеренным климатом, к которым относится и Российская Федерация, чаще встречается инфекционный мононуклеоз, причем если нет дефицита иммунитета, то может развиться субклиническая (бессимптомная) форма болезни. Также вирус Эпштейн-Барр может явиться причиной возникновения «синдрома хронической усталости», аутоиммунных заболеваний (ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит). В странах же с тропическим и субтропическим климатом возможно развитие злокачественных новообразований (лимфосаркома Беркитта, назофарингеальная карцинома и другие), причем нередко с метастазами в различные органы. У ВИЧ-инфицированных пациентов ЭБВИ ассоциирована с возникновением волосатой лейкоплакии языка, лимфомы головного мозга и других проявлений.

В настоящее время клинически доказан факт прямой связи вируса Эпштейн-Барр с развитием острого мононуклеоза, хронической ЭБВИ (или ВЭБ-инфекции), врожденной ВЭБ-инфекции, «синдрома хронической усталости», лимфоидной интерстициальной пневмонии, гепатита, онкологических лимфопролиферативных заболеваний (лимфома Беркитта, Т-клеточная лимфома, назофарингеальная карцинома или НФК, лейомиосаркома, неходжинские лимфомы), ВИЧ-ассоциированных заболеваний («волосатая лейкоплакия», лимфома головного мозга, распространенные новообразования лимфоузлов).

Подробнее о некоторых проявлениях ВЭБ-инфекции:

1. Инфекционный мононуклеоз , который проявляется в виде острой формы болезни с цикличностью и специфическими симптомами (лихорадка, катаральная ангина, затруднение носового дыхания, увеличение групп лимфоузлов, печени, селезенки, аллергическая сыпь, специфические изменения в крови). Более подробно – см. в статье «Инфекционный мононуклеоз ».
Неблагоприятные в плане развития хронической ВЭБ-инфекции признаки:

Затяжной характер течения инфекции (длительный субфебрилитет – 37-37,5° – до 3-6ти месяцев, сохранение увеличенных лимфатических узлов более 1,5-3х месяцев);
- возникновение рецидивов заболевания с возобновлением симптомов болезни в течение 1,5-3-4х месяцев после возникновения первичной атаки болезни;
- сохранение антител IgM (к EA, VCA антигенам ВЭБ) более 3х месяцев с момента начала заболевания; отсутствие сероконверсии (сероконверсия – исчезновение антител IgM и образование антител IgG в разным антигенам вируса Эпштейн-Барр);
- несвоевременно начатое или полностью отсутствующее специфическое лечение.

2. Хроническая ВЭБ-инфекция формируется не ранее, чем через 6 месяцев после перенесенной острой инфекции, а при отсутствии острого мононуклеоза в анамнезе – через 6 и более месяцев после инфицирования. Нередко латентная форма инфекции при снижении иммунитета переходит в хроническую инфекцию. Хроническая ВЭБ инфекция может протекать в виде: хронической активной ВЭБ-инфекции, гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с ВЭБ, атипичных форм ВЭБ (рецидивирующие бактериальные, грибковые и другие инфекции пищеварительной системы, дыхательных путей, кожи и слизистых оболочек).

Хроническая активная ВЭБ-инфекция характеризуется длительным течением и частыми рецидивами. Больных беспокоит слабость, повышенная утомляемость, чрезмерная потливость, длительная небольшая температура до 37,2-37,5°, кожные высыпания, иногда суставной синдром, боли в мышцах туловища и конечностей, тяжесть в правом подреберье, чувство дискомфорта в области горла, небольшой кашель и заложенность в носу, у некоторых пациентов неврологические расстройства – беспричинные головные боли, нарушения памяти, нарушения сна, частые смены настроения, склонность к депрессиям, больные невнимательны, снижение интеллекта. Нередко пациенты жалуются на увеличение одного или группы лимфоузлов, возможно увеличение внутренних органов (селезенка и печень).
Наряду с такими жалобами при расспросе больного выясняется наличие в последнее время частых простудных инфекций, грибковых заболеваний, присоединение других герпетических болезней (например, простой герпес на губах или половой герпес и другое).
В подтверждение клинических данных будут и лабораторные признаки (изменения крови, иммунного статуса, специфические анализы на антитела).
При выраженном снижении иммунитета при хронической активной ВЭБ-инфекции происходит генерализация процесса и возможно поражение внутренних органов с развитием менингита, энцефалита, полирадикулоневрита, миокардита, гломерулонефрита, пневмонии и других.

Гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с ВЭБ проявляется в виде анемии иди панцитопении (снижение состава практически всех элементов крови, связанное с угнетением ростков кроветворения). У больных может наблюдаться лихорадка (волнообразная или перемежающаяся, при которой возможны как резкие, так и постепенные подъемы температура с восстановлением до нормальных величин), увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, нарушение функции печени, лабораторные изменения в крови в виде снижение как эритроцитов, так и лейкоцитов и других элементов крови.

Стертые (атипичные) формы ЭБВИ : чаще всего это лихорадка неясного генеза длящаяся месяцами, годами в сопровождении с увеличением лимфоузлов, иногда суставными проявлениями, мышечными болями; другой вариант – это вторичный иммунодефицит с частыми вирусными, бактериальными, грибковыми инфекциями.

3. Врожденная ВЭБ-инфекция возникает при наличии острой формы ЭБВИ или хронической активной ВЭБ-инфекции, возникшей в период беременности матери. Характеризуется возможным поражением внутренних органов ребенка в виде интерстициальной пневмонии, энцефалита, миокардита и другими. Возможны недоношенность, преждевременные роды. В крови рожденного малыша могут циркулировать как материнские антитела к вирусу Эпштейн-Барр (IgG к EBNA, VCA, EA антигенам), так и явное подтверждение внутриутробного инфицирования – собственные антитела ребенка (IgM к EA, IgM к VCA антигенам вируса).

4. «Синдром хронической усталости » характеризуется постоянной усталостью, которая не проходит после продолжительного и полноценного отдыха. Для пациентов с синдромом хронической усталости характерны мышечная слабость, периоды апатии, депрессивные состояния, лабильность настроения, раздражительность, иногда вспышки гнева, агрессии. Пациенты вялые, жалуются на нарушение памяти, снижение интеллекта. Больные плохо спят, причем нарушается как фаза засыпания, так и наблюдается прерывистый сон, возможна бессонница и сонливое состояние в течение дня. Одновременно характерны вегетативные нарушения: дрожание или тремор пальцев рук, потливость, периодически небольшая температура, плохой аппетит, боли в суставах.
В группе риска трудоголики, лица с повышенной физической и умственной работой, лица, находящиеся как в острой стрессовой ситуации, так и в хроническом стрессе.

5. ВИЧ-ассоциированные заболевания
«Волосатая лейкоплакия» языка и слизистой ротовой полости появляется при выраженном
иммунодефиците, связанном чаще с ВИЧ-инфекцией. На боковых поверхностях языка, а также на слизистой оболочке щек, десен появляются белесоватые складки, которые постепенно сливаются, образуя белые бляшки с неоднородной поверхностью, будто покрытые бороздами, образуются трещины, эрозивные поверхности. Как правило, болевых ощущений при данном заболевании нет.

Лимфоидная интерстициальная пневмония является полиэтиологическим заболеванием (имеется связь с пневмоцистами, а также и с ВЭБ) и характеризуется одышкой, малопродуктивным кашлем
на фоне температуры и симптомов интоксикации, а также прогрессирующей потери веса больных. У больного увеличение печени и селезенки, лимфатических узлов, увеличение слюнных желез. При рентгенологическом исследовании двусторонние нижнедолевые интерстииальные очаги воспаления легочной ткани, корни расширены, неструктурны.

6. Онкологические лимфопролиферативные заболевания (лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома – НФК, Т-клеточная лимфома, неходжинская лимфома и другие)

Диагностика Эпштейн-Барр вирусной инфекции

1. Предварительный диагноз всегда выставляется на основании клинико-эпидемиологических данных. Подозрение на ЭБВИ подтверждают клинические лабораторные анализы, в частности общий анализ крови, по которому можно выявить косвенные признаки вирусной активности: лимфомоноцитоз (увеличение лимфоцитов, моноцитов), реже моноцитоз при лимфопении (увеличение моноцитов при снижении лимфоцитов), тромбоцитоз (увеличение тромбоцитов), анемия (снижение эритроцитов и гемоглобина), появление атипичных мононуклеаров в крови.

Атипичные мононуклеары (или вироциты) – это видоизмененные лимфоциты, которые по морфологическим признакам имеют некоторое сходство с моноцитами. Это одноядерные клетки, являются молодыми клетками, появляются в крови с целью борьбы с вирусами. Именно последнее свойство объясняет их появление при ЭБВИ (особенно при острой ее форме). Диагноз инфекционного мононуклеоза считается подтвержденным при наличии атипичных мононуклеаров в крови более 10%, однако их количество может колебаться от 10 до 50 и более %.

Для качественного и количественного определения атипичных мононуклеаров применяется метод концентрации лейкоцитов, который является высокочувствительным методом.

Сроки появления: Атипичные мононуклеары появляются в первые дни болезни, в разгар заболевания их количество бывает максимальным (40-50% и более), у части пациентов их появление фиксируется спустя неделю после начала болезни.

Продолжительность их обнаружения: у большинства пациентов атипичные мононуклеары продолжают выявляться в течение 2-3х недель с момента начала болезни, у части больных – исчезают к началу 2й недели заболевания. У 40% пациентов в крови продолжается обнаружение атипичных мононуклеаров до месяца и более (в этом случае имеет смысл проводить активную профилактику хронизации процесса).

Также на стадии предварительного диагноза проводят биохимическое исследование сыворотки крови, в котором есть признаки поражения печени (небольшое увеличение билирубина, повышение активности ферментов – АЛТ, АСТ, ГГТП, тимоловой пробы).

2. Окончательный диагноз выставляется после специфических лабораторных исследований.

1) Гетерофильный тест – обнаружение гетерофильных антител в сыворотке крови, выявляются у подавляющего большинства больных ЭБВИ. Является дополнительным методом диагностики. Гетерофильные антитела вырабатываются в ответ на заражение ВЭБ – это аутоантитела, которые синтезируются инфицированными В-лимфоцитами. К ним относятся антинуклеарные антитела, ревмофактор, холодовые агглютинины. Они относятся к антителам класса IgM. Появляются в первые 1-2 недели с момента заражения, причем характерно постепенное повышение их в течение первых 3-4х недель, затем постепенно снижение в последующие 2 месяца и сохранение в крови весь период реконвалесценции (3-6 месяцев). Если при наличии симптомов ЭБВИ данный тест отрицательный, то рекомендуется повторить его через 2 недели.
Ложноположительный результат на гетерофильные антитела могут дать такие состояния, как гепатиты, лейкоз, лимфома, употребление наркотических средств. Также положительными антитела данной группы могут быть при: системной красной волчанке, криоглобулинемии, сифилисе.

2) Серологические исследования на антитела к вирусу Эпштейн-Барр методом ИФА (иммуноферментный анализ).
IgM к VCA (к капсидному антигену) – выявляются в крови в первые дни и недели болезни, максимальны к 3-4й недели заболевания, могут циркулировать до 3х месяцев, а потом их количество снижается до неопределяемой величины и исчезает совсем. Сохранение их более 3х месяцев указывает на затяжное течение болезни. Обнаруживаются у 90-100% больных с острой ЭБВИ.
IgG к VCA (к капсидному антигену) – появляются в крови спустя 1-2 месяца от начала болезни, затем постепенно снижается и сохраняется на пороговом (низком уровне) пожизненно. Повышение их титра характерно для обострения хронической ЭБВИ.
IgM к EA (к раннему антигену) – появляется в крови в первую неделю заболевания, сохраняется в течение 2-3х месяцев и исчезает. Обнаруживается у 75-90% больных. Сохранение в высоких титрах длительной время (более 3-4х месяцев) тревожно в плане формирования хронической формы ЭБВИ. Появление их при хронической инфекции служит индикатором реактивации. Нередко могут выявляться при первичном инфицировании у носителей ВЭБ.
IgG к ЕA (к раннему антигену) – появляются к 3-4й недели заболевания, становятся максимальными на 4-6 недели болезни, изчезают через 3-6 месяцев. Появление высоких титров повторно указывает на активацию хронической инфекции.
IgG к NA-1 или EBNA (к нуклеарному или ядерному антигену) – являются поздними, поскольку появляются в крови через 1-3 месяца после начала заболевания. Продолжительное время (до 12 мес) из титр достаточно высокий, а затем титр снижается и сохраняется на пороговом (низком) уровне пожизненно. У детей раннего возраста (до 3-4х лет) данные антитела появляются поздно – спустя 4-6 месяцев после инфицирования. Если у человека выраженный иммунодефицит (стадия СПИД при ВИЧ-инфекции, онкологические процессы и другое), то данных антител может и не быть. Реактивация хронической инфекции или рецидив острой ЭБВИ наблюдается при высоких титрах IgG к NA антигену.

Схемы расшифровки результатов

Правила качественной диагностики ВЭБ – инфекции:

Динамическое лабораторное исследование: в большинстве случаев недостаточно однократного исследования на антитела с целью постановки диагноза. Необходимы повторные исследования через 2 недели, 4 недели, 1.5 месяца, 3 и 6 месяцев. Алгоритм динамического исследования и его необходимость определяет только лечащий доктор!
- сравнивать результаты, сделанные в одной лаборатории.
- нет общих норм для титров антител; оценка результата проводится доктором в сравнении с референтными значениями конкретной лаборатории, после этого делается вывод, во сколько раз по сравнению с референтным значением повышен искомый титр антител. Пороговый уровень, как правило, не превышает 5-10кратного повышения. Высокие титры диагностируются при 15-30кратном увеличении и выше.

3) ПЦР-диагностика ВЭБ-инфекции – качественное выявление ДНК вируса Эпштейн-Барр методом ПЦР.
Материалом для исследования служат слюна или рото- и носо- глоточная слизь, соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта, кровь, спинномозговая жидкость, секрет простаты, моче.
Как у больных ЭБВИ, так и у носителей может быть положительная ПЦР. Поэтому для их дифференцировки проводится ПЦР-анализ с заданной чувствительностью: для носителей до 10 копий в пробе, а для активной инфекции – 100 копий в пробе. У маленьких детей (до 1-3х лет) по причине недостаточно сформированного иммунитета диагностика по антителам затруднительна, поэтому в данной группе пациентов в помощь приходит именно ПЦР-анализ.
Специфичность данного метода 100%, что практически исключает ложноположительные результаты. Однако в силу того, что ПЦР-анализ информативен только при размножении (репликации) вируса, то существует и определенный процент ложноотрицатльных результатов (до 30%), связанный именно с отсутствием репликации в момент исследования.

4) Иммунограмма или иммунологическое исследование крови.

При ЭБВИ существует два типа изменений иммунного статуса:

Повышение его активности (увеличение уровня интерферона сыворотки, IgA, IgM, IgG, повышение ЦИК, повышение CD16+ – натуральных киллеров, повышение или Т-хелперов CD4+, или Т-супрессоров CD8+)
Иммунная дисфункция или недостаточность (снижение IgG, повышение IgM, снижение авидности антител, снижение CD25+ лимфоцитов, уменьшением CD16+, CD4+, CD8, снижением активности фагоцитов).

Лечение ВЭБ-инфекции

1) Организационно-режимные мероприятия включают в себя госпитализацию в инфекционную клинику больных с острой формой ЭБВИ в зависимости от тяжести. Больные с реактивацией хронической инфекции чаще лечатся амбулаторно. Диетотерапия сводится к полноценному рациону с механическим, химическим щажением пищеварительного тракта.

2) Медикаментозная специфическая терапия ЭБВИ.
Противовирусные препараты (изопринозин с первых дней жизни, арбидол с 2х лет, валтрекс с 2х лет, фамвир с 12 лет, ацикловир с первых дней жизни при отсутствие других средств, но значительно менее эффективный).
Препараты интерферона (виферон с первых дней жизни, кипферон с первых дней жизни, реаферон ЕС-липинд старше 2х лет, интерфероны для парентерального введения старше 2х лет).
Индукторы интерферона (циклоферон старше 4х лет, неовир с первых дней жизни, амиксин с 7 лет, анаферон с 3х лет).

Правила специфической терапии ЭБВИ:
1) Все препараты, дозу, курсы назначаются исключительно лечащим доктором.
2) После основного курса лечения необходим продолжительный поддерживающий курс.
3) Комбинации иммуномодуляторов назначаются с осторожностью и только доктором.
3) Препараты для усиления интенсивности лечения.

Иммунокоррекция (после исследования иммунограммы) – иммуномодуляторы (тимоген, полиоксидоний, деринат, ликопид, рибомунил, иммунорикс, ронколейкин и другие);
- Гепатопротекторы (карсил, гепабене, гепатофальк, эссенциале, гептрал, урсосан, овесол и другие);
- Энтеросорбенты (белый уголь, фильтрум, лактофильтрум, энтеросгель, смекта);
- Пробиотики (бифидум-форте, пробифор, биовестин, бифиформ и другие);
- Антигистаминные средства (зиртек, кларитин, зодак, эриус и прочие);
- Другие препараты по показаниям.

Диспансеризация больных с острой и хронической формой ЭБВИ

Все диспансерное наблюдение проводится инфекционистом, в детской практике при отсутствие такового иммунологом или педиатром. После перенесенного инфекционного мононуклеоза устанавливается наблюдение в течение 6 месяцев после болезни. Осмотры проводятся ежемесячно, при необходимости консультации узких специалистов: гематолог, иммунолог, онколог, ЛОР-врач и другие
Лабораторные исследования проводятся ежеквартально (1 раз в 3 мес) , а при необходимости чаще, общий анализ крови первые 3 месяца проводится ежемесячно. Лабораторные исследования включают в себя: общий анализ крови, исследования на антитела, ПЦР-исследование крови и ротоглоточной слизи, биохимический анализ крови, иммунограмма, УЗИ-исследование и другие по показаниям.

Профилактика Эпштейн-Барр вирусной инфекции

Специфической профилактики (вакцинации) нет. Профилактические меры сводятся к укреплению иммунитета, закаливанию детей, мерам предосторожности при появлении больного в окружении, соблюдение правил личной гигиены.

Врач инфекционист Быкова Н.И.

Профессор Майкл Эпштейн и его аспирантка Ивонна Барр, описали сравнительно недавно – в 1964 году – вирус, которому дали двойное название по их фамилиям – Эпштейна-Барр. Несмотря на то, что это один из самых распространенных микроорганизмов вида герпесов, он до сих пор «обойден» вниманием.

Опасность вируса Эпштейна-Барр

Этот микроорганизм выделили в материалах биопсии опухолей-лимфом, взятых у детей из африканских стран.

Отличие этого вируса от его «собратьев» – он кодирует 85 протеинов. Для сравнения: вирус простого герпеса кодирует всего 20. Вирус прикрепляется к клетке с помощью особого строения – на его поверхности находится большое количество гликопротеинов, обеспечивающих надежное внедрение в слизистую.

После проникновения в организм вирус остается на всю жизнь, им заражено 90% людской популяции. Передается он через контакты, при операциях – через кровь и костный мозг — и воздушно-капельным путем.

Но в большинстве случаев вирус Эпштейна-Барр детям передается с поцелуями от инфицированных взрослых. Опасность данной патогенной флоры состоит не в ее проникновении в организм, а в том, что она провоцирует злокачественные процессы и вызывает заболевания, которые у людей с пониженным иммунным статусом могут спровоцировать серьезные осложнения. Одной из болезней, которые возникают при внедрении вируса Эпштейн-Барр, является инфекционный мононуклеоз или болезнь Филатова.

Увеличение его активности вызывает следующие заболевания:

• синдром хронической усталости;
• системный гепатит;
• лимфогранулематоз;
• лимфомы;
• рассеянный склероз;
• волосатую лейкоплакию ротовой полости и некоторые другие.

Симптомы Эпштейна-Барр

Характерная симптоматика вируса Эпштейна-Барр зависит от болезни, которую он спровоцировал, однако на его внедрение указывают общие признаки.

Например, инфекционный мононуклеоз вызывает следующие симптомы:

1. повышенная утомляемость;
2. признаки фарингита;
3. повышение температуры свыше фебрильной – более 39º;
4. к 5-7 дню увеличиваются лимфоузлы, начиная с шейных;
5. увеличивается в размерах селезенка, иногда – печень;
6. моча темнеет;
7. сыпь имеет неоднородный характер – одновременно появляются: крапивница, папулы с жидкостью, розеолы.

Аналогичная симптоматика возникает и при хронической инфекции вируса Эпштейна-Барр, единственно – во время нее нарушается функция носового дыхания и снижаются умственные способности.

На фоне болезни, вызванной этим вирусом, начинается внедрение патогенной флоры иного вида и происходит вторичное инфицирование, может начаться кандидоз, стоматит, воспалительные болезни верхних и нижних дыхательных путей и пищеварительных органов.

Последствия ВИРУСА ЭПШТЕЙНА-БАРР

Инфекционный мононуклеоз может иметь легкое течение и тяжелое, в некоторых случаях он через 4 месяца проходит без лечения.

Но внедрение вируса иногда вызывает тяжелые осложнения, которые появляются после болезни:

• энцефалит и менингит;
• обструкция бронхолегочного дерева;
• общее поражение нервной системы
• гепатит;
• поражения черепномозговых нервов;
• перикардит;
• миокардит.

Эти заболевания чаще возникают у детей, так как взрослые переболели мононуклеозом еще в детстве. В какой бы форме ни протекали заболевания, вызванные внедрением вируса.

Эпштейна-Барр – острой или хронической – их необходимо лечить. Только так можно избежать появления осложнений.

Диагностика ВИРУСА ЭПШТЕЙНА-БАРР

Чтобы выявить в организме вирус Эпштейна-Барр используются следующие лабораторные диагностические исследования.

1. В общем анализе крови высчитывается количество лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов – при заражении их количество превышает норму;
2. Биохимический анализ – ферментные показатели АСТ, ЛДГ и АЛТ повышены;
3. Проводится оценка состояния иммунной системы: уточняется выработка интерферона, иммуноглобулинов и т.д;
4. Проводят серологическую диагностику – вовремя нее выявляются антитела к вирусу Эпштейна-Барр. Определяют титры IgM. Они повышены при клинической картине, которую вызывает мононуклеоз, но так же остаются высокими и после выздоровления – иммунитет против этого вируса сохраняется на всю жизнь;
5. Во время ДНК диагностики устанавливается, имеются ли антитела в физиологических жидкостях: слюне, мазках из верхних дыхательных путей, спином мозге;
6. При культуральном методе устанавливается распространение вируса – его выращивают на клетках головного мозга, клетках больных лейкомией и т. д.

Исследования позволяют не только найти в крови вирусные частицы, но и определить степень поражения организма и предсказать риск появления осложнений.

Лечение вируса Эпштейна-Барр

Не существует определенной схемы, по которой проводится лечение. К каждому случаю необходим свой терапевтический подход.

Все больные при подозрении на инфекционный мононуклеоз госпитализируются в обязательном порядке.

• постельный режим;
• увеличение количества выпиваемой жидкости – напитки должны быть теплыми;
• респираторные проявления купируются сосудосуживающими каплями и полосканиями – растворами с антисептиками и народными средствами;
• снижение температуры;
• витаминотерапия;
• антигистаминные средства.

Начинается терапия с применения противовирусных средств разных групп: «Арбидола» , «Валтрекса» , «Ацикловира» , интерферонов.

Антибиотики включают в терапевтические мероприятия чаще при присоединении вторичной инфекции или респираторных состояниях острой тяжести.

Иммуноглобулины, используемые против вируса Эпштейна-Барр, являются одними из основных препаратов, помогающими избежать осложнений после заболеваний, вызванных внедрением этой патогенной флоры. Иммуноглобулин вводится в инъекциях внутривенно. Терапия дополняется средствами, повышающими иммунный статус организма – иммуномодуляторами и биологическими стимуляторами: «Деринат» , «Ликопид» , цитокины, «Актовегин» …

При возникновении дополнительных симптомов их устраняют по индивидуальным схемам. Снижают температуру обычными жаропонижающими средствами, при кашле назначают муколитики и противокашлевые препараты, отиты лечат специальными каплями, насморк – сосудосуживающими препаратами местного действия.

Длительность заболевания варьируется от 2-3 недель до 3-4 месяцев, все зависит от тяжести симптоматики.

Профилактические меры ВИРУСА ЭПШТЕЙНА-БАРР

Не допустить внедрения вируса Эпштейна-Барр невозможно, необходимо постараться создать условия, чтобы организм ребенка как можно легче перенес «встречу» с ним и выработал в дальнейшем иммунитет на всю жизнь. Дети с нормальным иммунным статусом нормально переносят мононуклеоз – он у них может протекать даже бессимптомно.

Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции?

Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей?

Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?

В последние годы наблюдается рост числа больных, страдающих хроническими рецидивирующими инфекциями, которые во многих случаях сопровождаются выраженным нарушением общего самочувствия и целым рядом терапевтических жалоб. Наиболее широко распространены в клинической практике (чаще вызывается Herpes Simplex I), (Herpes zoster) и (чаще вызывается Herpes simplex II); в трансплантологии и гинекологии часто встречаются заболевания и синдромы, вызванные цитомегаловирусом (Cytomegalovirus). Однако о хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), и ее формах врачи общей практики осведомлены явно недостаточно.

ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад. Вскоре стало известно, что вирус может вызывать у человека острый и . В настоящее время установлено, что ВЭБ ассоциирован с целым рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний (классические , и др.). Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза . Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов, подсемейство гамма-герпес-вирусов и род лимфокриптовирусов, содержит две молекулы ДНК и обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека . У части больных на фоне иммунной дисфункции и наследственной предрасположенности к той или иной патологии ВЭБ может вызывать различные заболевания, о которых упоминалось выше. ВЭБ инфицирует человека, проникая через интактные эпителиальные слои путем трансцитоза в нижележащую лимфоидную ткань миндалин, в частности В-лимфоциты . Проникновение ВЭБ в В-лимфоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21 — рецептор к С3d-компоненту комплемента. После инфицирования число пораженных клеток увеличивается посредством вирус-зависимой клеточной пролиферации. Инфицированные В-лимфоциты могут значительное время находиться в тонзиллярных криптах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной.

С инфицированными клетками ВЭБ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови. Созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки (что происходит в норме при их встрече с соответствующим антигеном, инфектом) стимулирует размножение вируса, а последующая гибель (апоптоз) этих клеток приводит к выделению вирусных частиц в крипты и слюну. В инфицированных вирусом клетках возможно два вида размножения: литический, то есть приводящий к гибели, лизису, клетки-хозяина, и латентный, когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов . В ядре клетки-хозяина ДНК ВЭБ может формировать кольцевую структуру — эписому, либо встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения .

При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация вируса.

Активное размножение вируса может происходить в результате ослабления иммунологического контроля, а также стимуляции размножения клеток, инфицированных вирусом под действием целого ряда причин: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и др.

По данным большинства исследователей, сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании большого количества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

• выздоровление (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках);
• бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах при чувствительности метода ПЦР 10 копий в пробе);
• хроническая рецидивирующая инфекция: а) хроническая активная ВЭБ-инфекция по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованная форма хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; г) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника — рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, и другие проявления;
• развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные , назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, и кишечника и др.);
• развитие аутоиммунного заболевания — , и др. (следует отметить, что две последние группы заболеваний могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования);
• согласно результатам исследований нашей лаборатории (и на основании ряда зарубежных публикаций), мы сделали вывод, что ВЭБ может играть важную роль в возникновении .

Ближайший и отдаленный прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к тем или иным ВЭБ-ассоциированным заболеваниям (см. выше), а также от наличия ряда внешних факторов (стрессы, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему. Было обнаружено, что ВЭБ обладает большим набором генов, дающим ему возможность в определенной мере ускользать от иммунной системы человека. В частности, ВЭБ вырабатывает белки — аналоги ряда человеческих интерлейкинов и их рецепторов, изменяющих иммунный ответ . В период активного размножения вирус продуцирует ИЛ-10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушает все этапы функционирования естественных киллеров (то есть важнейших систем противовирусной защиты). Другой вирусный белок (BI3) также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность клеток-киллеров (через подавление интерлейкина-12). Еще одно свойство ВЭБ, как и других герпес-вирусов, высокая мутабельность, позволяет ему на определенное время избегать воздействия специфических иммуноглобулинов (которые были наработаны к вирусу до его мутации) и клеток иммунной системы хозяина. Таким образом, размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Клинические формы хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр

Хроническая активная ВЭБ-инфекция (ХА ВЭБИ) характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности . Пациентов беспокоят слабость, потливость, нередко — боли в мышцах и суставах, наличие кожных высыпаний, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боли, тяжесть в правом подреберье, прежде нехарактерные для данного больного головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия различной степени выраженности. Нередко эта симптоматика имеет волнообразный характер. Иногда больные описывают свое состояние как хронический грипп.

У значительной части больных с ХА ВЭБИ наблюдается присоединение других герпетических, бактериальных и грибковых инфекций ( , воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта).

ХА ВЭБИ характеризуется лабораторными (косвенными) признаками вирусной активности, а именно относительным и абсолютным лимфомоноцитозом, наличием атипичных мононуклеаров, реже моноцитозом и лимфопенией, в ряде случаев анемией и тромбоцитозом. При исследовании иммунного статуса у больных ХА ВЭБИ наблюдаются изменение содержания и функции специфических цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров, нарушение специфического гуморального ответа (дисиммуноглобулинемия, длительное отсутствие наработки иммуноглобулина G (IgG) или так называемое отсутствие сероконверсии к позднему нуклеарному антигену вируса — EBNA, что отражает несостоятельность иммунологического контроля размножения вируса. Кроме того, по нашим данным, более чем у половины больных снижена способность к стимулированной продукции интерферона (ИФН), повышено содержание сывороточного ИФН, имеют место дисиммуноглобулинемия, нарушение авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), уменьшено содержания DR+лимфоцитов, нередко повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК.

У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие , энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие , лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм ). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции нередко заканчиваются летальным исходом .

ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром характеризуется развитием анемии или панцитопении. Часто сочетается с ХА ВЭБИ, инфекционным мононуклеозом и лимфопролиферативными заболеваниями. В клинической картине преобладают интермиттирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, панцитопения или выраженная анемия, печеночная дисфункция, коагулопатия. Гемофагоцитарный синдром, развивающийся на фоне инфекционного мононуклеоза, характеризуется высокой летальностью (до 35%). Вышеописанные изменения объясняют гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1 и ряда других) Т-клетками, инфицированными вирусом. Эти цитокины активируют систему фагоцитов (размножение, дифференцировку и функциональную активность) в костном мозге, периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах. Активированные моноциты и гистиоциты начинают поглощать клетки крови, что приводит к их разрушению. Более тонкие механизмы этих изменений находятся в стадии изучения.

Стертые варианты хронической ВЭБ-инфекции

По нашим данным, ХА ВЭБИ нередко протекает стерто или под масками других хронических заболеваний.

Можно выделить две наиболее часто встречающиеся формы латентной вялой ВЭБ-инфекции. В первом случае больных беспокоит длительный субфебрилитет неясного генеза, слабость, боли в периферических лимфоузлах, миалгии, артралгии. Характерна также волнообразность симптоматики . У другой категории больных помимо вышеописанных жалоб имеют место маркеры вторичного иммунодефицита в виде ранее нехарактерных для них частых инфекций дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, гениталий, которые на фоне терапии полностью не проходят или же быстро рецидивируют. Наиболее часто в анамнезе этих пациентов имеют место длительные стрессовые ситуации, чрезмерные психические и физические перегрузки, реже — увлечение голоданием, модными диетами и т. д. Нередко вышеописанное состояние развивалось после перенесенной ангины, ОРЗ, гриппоподобного заболевания. Характерными для этого варианта инфекции также являются устойчивость и длительность симптоматики — от шести месяцев до 10 и более лет. При повторных обследованиях обнаруживают ВЭБ в слюне и/или лимфоцитах периферической крови. Как правило, повторные углубленные обследования, проводимые у большинства этих пациентов, не позволяют обнаружить других причин длительного субфебрилитета и развития вторичного иммунодефицита.

Очень важен для постановки диагноза ХА ВЭБИ является и тот факт, что в случае устойчивого подавления вирусной репликации удается достичь длительной ремиссии у большинства пациентов. Диагностика ХА ВЭБИ затруднена из-за отсутствия специфических клинических маркеров заболевания. Определенный «вклад» в гиподиагностику вносит и недостаточная информированность практических врачей о данной патологии. Тем не менее, учитывая прогрессирующий характер ХА ВЭБИ, а также серьезность прогноза (риск развития лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, высокая летальность при развитии гемофагоцитарного синдрома), при подозрении на ХА ВЭБИ необходимо проводить соответствующее обследование. Наиболее характерный клинический симптомокомплекс при ХА ВЭБИ — это длительный субфебрилитет, слабость и снижение работоспособности, боли в горле, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, печеночная дисфункция, психические нарушения. Важным симптомом является отсутствие полного клинического эффекта от проведения общепринятой терапии астенического синдрома, общеукрепляющей терапии, а также от назначения антибактериальных препаратов.

При проведении дифференциальной диагностики ХА ВЭБИ в первую очередь следует исключить следующие заболевания:

• другие внутриклеточные, в том числе вирусные инфекции: ВИЧ, вирусные гепатиты, цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз и др.;
• ревматические заболевания, в том числе и ассоциированные с ВЭБ-инфекцией;
• онкологические заболевания.

Лабораторные исследования в диагностике ВЭБ-инфекции

• Клинический анализ крови: могут наблюдаться незначительный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз с атипичными мононуклеарами, в ряде случаев гемолитическая анемия вследствие гемофагоцитарного синдрома или аутоиммунная анемия, возможно, тромбоцитопения или тромбоцитоз.
• Биохимический анализ крови: выявляются повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов, белков острой фазы, таких, как СРБ, фибриноген и др.

Как уже упоминалось выше, все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).

• Иммунологическое обследование: желательно оценить основные показатели противовирусной защиты: состояние системы интерферона, уровень иммуноглобулинов основных классов, содержание цитотоксических лимфоцитов (CD8+), Т-хелперов (CD4+).

По нашим данным, в иммунном статусе при ВЭБ-инфекции встречаются два вида изменений: повышенная активность отдельных звеньев иммунной системы и/или дисбаланс и недостаточность других. Признаками напряженности противовирусного иммунитета могут быть повышенные уровни ИФН в сыворотке крови, IgА, IgМ, IgЕ, ЦИК, нередко — появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+) и/или цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Система фагоцитов может быть активирована.

В свою очередь, иммунная дисфункция/недостаточность при этой инфекции проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН альфа и/или гамма, дисиммуноглобулинемией (снижение содержания IgG, реже IgА, повышение содержания Ig М), снижением авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), снижением содержания DR+лимфоцитов, CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, уменьшением числа и функциональной активности естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), снижением функциональной активности фагоцитов и/или изменением (извращением) их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорректоры.

• Серологические исследования: повышение титров антител (АТ) к антигенам (АГ) вируса является критерием наличия инфекционного процесса в настоящее время или свидетельством контакта с инфекцией в прошлом. При острой ВЭБ-инфекции, в зависимости от стадии болезни, в крови определяются разные классы АТ к АГ вируса, происходит смена «ранних» АТ на «поздние».

Специфические IgM-АТ появляются в острой фазе заболевания или в период обострения и через четыре-шесть недель, как правило, исчезают. IgG-АТ к ЕА (ранние) также появляются в острой фазе, являются маркерами активной репликации вируса и при выздоровлении снижаются за три-шесть месяцев. IgG-АТ к VCA (ранние) определяются в остром периоде с максимумом ко второй-четвертой неделе, затем их количество снижается, и пороговый уровень сохраняется длительное время. IgG-АТ к EBNA выявляются спустя два — четыре месяца после острой фазы, и их выработка сохраняется в течение всей жизни.

По нашим данным, при ХА ВЭБИ более чем у половины больных в крови определяются «ранние» IgG-АТ, в то время как специфические IgM-АТ определяются значительно реже, при этом содержание поздних IgG-АТ к EBNA колеблется в зависимости от стадии обострения и состояния иммунитета.

Надо отметить, что проведение серологического исследования в динамике помогает в оценке состояния гуморального ответа и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

• ДНК-диагностика ХА ВЭБИ. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определение ДНК ВЭБ проводят в различных биологических материалах: слюне, сыворотке крови, лейкоцитах и лимфоцитах периферической крови. При необходимости проводят исследование в биоптатах печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д. Метод ПЦР-диагностики, характеризующийся высокой чувствительностью, нашел применение во многих областях, например в криминалистике: в частности, в тех случаях, когда необходимо идентифицировать минимальные следовые количества ДНК.

Использование данного метода в клинической практике для выявления того или иного внутриклеточного агента из-за слишком высокой его чувствительности нередко затруднено, так как нет возможности отличить здоровое носительство (минимальное количество инфекта) от проявлений инфекционного процесса с активным размножением вируса. Поэтому для клинических исследований используют ПЦР-методику с заданной, более низкой чувствительностью. Как показали наши исследования, применение методики с чувствительностью 10 копий в пробе (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет выявлять здоровых носителей ВЭБ, в то время как снижение чувствительности метода до 100 копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) дает возможность диагностировать лиц с клинико-иммунологическими признаками ХА ВЭБИ.

Мы наблюдали больных с наличием клинических и лабораторных данных (в том числе результатов серологических исследований), характерных для вирусной инфекции, у которых при первичном обследовании анализ на ДНК ВЭБ в слюне и клетках крови был отрицательным. Важно отметить, что в этих случаях нельзя исключить репликацию вируса в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, коже, лимфоузлах и др. Только повторное обследование в динамике может подтвердить или исключить наличие или отсутствие ХА ВЭБИ.

Таким образом, для постановки диагноза ХА ВЭБИ помимо проведения общеклинического обследования необходимы исследование иммунного статуса (противовирусного иммунитета), ДНК, диагностика инфекции в различных материалах в динамике, серологические исследования (ИФА).

Лечение хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекции

В настоящее время общепринятых схем лечения ХА ВЭБИ не существует. Однако современные представления о влиянии ВЭБ на организм человека и данные об имеющемся риске развития серьезных, нередко фатальных заболеваний показывают необходимость проведения терапии и диспансерного наблюдения у больных, страдающих ХА ВЭБИ.

Данные литературы и опыт нашей работы позволяют дать патогенетически обоснованные рекомендации по терапии ХА ВЭБИ. В комплексном лечении данного заболевания используют следующие препараты:

• , в ряде случаев в сочетании с индукторами ИФН — (создание антивирусного состояния незараженных клеток, подавление размножения вируса, стимуляция естественных киллеров, фагоцитов);
• аномальные нуклеотиды (подавляют размножение вируса в клетке);
• иммуноглобулины для внутривенного введения (блокада «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови);
• аналоги тимических гормонов (способствуют функционированию Т-звена, кроме того, стимулирует фагоцитоз);
• глюкокортикоиды и цитостатики (уменьшают репликацию вируса, воспалительную реакцию и повреждение органов).

Другие группы лекарств, как правило, играют вспомогательную роль.

До начала лечения желательно обследовать членов семьи больного на предмет выделения вирусов (со слюной) и возможности повторного инфицирования пациента, при необходимости подавление вирусной репликации проводят и у членов семьи.

• Объем терапии больных с хронической активной ВЭБ-инфекцией (ХА ВЭБИ) может быть различным, в зависимости от длительности заболевания, тяжести состояния и иммунных расстройств. Лечение начинают с назначения антиоксидантов и проведения детоксикации. В среднетяжелых и тяжелых случаях начальные этапы терапии желательно проводить в условиях стационара.

Препаратом выбора является интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии . Хорошо зарекомендовал себя (в том, что касается биологической активности и переносимости) отечественный рекомбинантный препарат реаферон, при этом стоимость его существенно ниже, чем у зарубежных аналогов. Используемые дозы ИФН-альфа различаются в зависимости от веса, возраста, переносимости препарата. Минимальные дозы — 2 млн. ЕД в сутки (по 1 млн. ЕД два раза в день внутримышечно), первую неделю ежедневно, затем три раза в неделю в течение трех-шести месяцев. Оптимальные дозы — 4-6 млн. ЕД (по 2—3 млн. ЕД два раза в день).

ИФН-альфа, как провоспалительный цитокин, может вызвать гриппоподобную симптоматику (лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства — изменение АД, ЧСС, реже диспептические явления).

Выраженность указанных симптомов зависит от дозы и индивидуальной переносимости препарата. Это преходящие симптомы (исчезают через 2—5 дней от начала лечения), и часть из них контролируется назначением нестероидных противовоспалительных средств. При лечении препаратами ИФН-альфа могут возникать обратимые тромбоцитопения, нейтропения, кожные реакции (зуд, сыпи разнообразного характера), редко — алопеция. Длительное применение ИФН-альфа в больших дозах может привести к иммунной дисфункции, клинически проявляющейся фурункулезом, другими гнойничковыми и вирусными поражениями кожи.

В среднетяжелых и тяжелых случаях, а также при неэффективности препаратов ИФН-альфа к лечению необходимо подключать аномальные нуклеодиты — валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен) или фамцикловир (фамвир).

Курс лечения аномальными нуклеотидами должен составлять не менее 14 дней, первые семь дней желательно внутривенное введение препарата.

В случаях тяжелого течения ХА ВЭБИ в комплексную терапию включают также препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 10—15 г. При необходимости (по результатам иммунологического обследования) — назначают иммунокорректоры с Т-активирующей способностью или замещающие тимические гормоны (тимоген, иммунофан, тактивин, и др.) в течение одного-двух месяцев с постепенной отменой или переходом на поддерживающие дозы (два раза в неделю).

Лечение ВЭБ-инфекции необходимо проводить под контролем клинического анализа крови (один раз в 7—14 дней), биохимического анализа (один раз в месяц, при необходимости чаще), иммунологического исследования — через один-два месяца.

• Лечение больных с генерализованной ВЭБ-инфекцией проводится в стационаре, совместно с невропатологом.

К противовирусной терапии препаратами ИФН-альфа и аномальными нуклеотидами в первую очередь подключают системные кортикостероиды в дозах: парентерально (в пересчете на преднизолон) 120-180 мг в сутки, или 1,5-3 мг/кг, возможно использование пульс-терапии метипредом 500 мг в/в капельно, или внутрь по 60-100 мг в сутки. Внутривенно вводят плазму и/или препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. При выраженной интоксикации показаны введение детоксицирующих растворов, плазмаферез, гемосорбция, назначение антиоксидантов. В тяжелых случаях применяют цитостатики: этопозид, циклоспорин (сандиммун или консупрен).

• Лечение больных ВЭБ-инфекцией, осложненной ГФС, необходимо проводить в стационаре. Если ведущим в клинической картине и прогнозе жизни является ГФС, терапию начинают с назначения больших доз кортикостероидов (блокада продукции провоспалительных цитокинов и фагоцитарной активности), в наиболее тяжелых случаях с цитостатиками (этопозид, циклоспорин) на фоне применения аномальных нуклеотидов .
• Лечение больных с латентной стертой ВЭБ-инфекцией может проводиться амбулаторно; терапия включает назначение интерферона-альфа (возможно чередование с препаратами индукторов ИФН). При недостаточной эффективности подключают аномальные нуклеотиды, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения; по результатам иммунологического обследования назначают иммунокорректоры (Т-активаторы). В случаях так называемого «носительства», или «бессимптомной латентной инфекции» с наличием специфического иммунного ответа на размножение вируса проводится наблюдение и лабораторный контроль (клинический анализ крови, биохимия, ПЦР-диагностика, иммунологическое обследование) через три-четыре месяца.

Лечение назначают при появлении клиники ВЭБ-инфекции или при формировании признаков ВИД.

Проведение комплексной терапии с включением указанных выше препаратов позволяет добиться ремиссии заболевания у части пациентов с генерализованной формой заболевания и при гемофагоцитарном синдроме. У больных со среднетяжелыми проявлениями ХА ВЭБИ и в случаях стертого течения заболевания эффективность терапии выше (70—80%) помимо клинического эффекта часто удается добиться подавления репликации вируса.

После подавления размножения вируса и получения клинического эффекта важно продлить ремиссию. Показано проведение санаторно-курортного лечения.

Больных следует информировать о важности соблюдения режима труда и отдыха, полноценного питания, ограничения/прекращения приема алкоголя; при наличии стрессовых ситуаций необходима помощь психотерапевта. Кроме того, при необходимости проводят поддерживающую иммунокорригирующую терапию.

Таким образом, лечение больных с хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекцией является комплексным, проводится под лабораторным контролем и включает применение препаратов интерферона-альфа, аномальных нуклеотидов, иммунокорректоров, заместительных иммунотропных препаратов, глюкокортикоидных гормонов, симптоматических средств.

Литература

1. Гурцевич В. Э., Афанасьева Т. А. Гены латентной инфекции Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении неоплазий // Русский журнал <ВИЧ/СПИД и родственные проблемы>. 1998; Т. 2, № 1: 68-75.
2. Дидковский Н. А., Малашенкова И. К., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс имммуномодуляторов // Аллергология. 1998. № 4. С. 26-32.
3. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. № 70(5). С. 41-45.
4. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Говорун В. М., Ильина Е. Н., Тазулахова Э. Б., Беликова М. М., Щепеткова И. Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции.
5. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses //Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.
6. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.
7. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. CrawfordA The ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.
8. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.
9. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. 29(5): 517-518.
10. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. A case of cerebellar meningo-encephalitis caused by Epstein-Barr virus (EBV): usefulness of Gd-enhanced MRI for detection of the lesions // No To Shinkei. 2000. Jan. 52(1): 37-42.
11. Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Periodic illness assotiated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. Jan. 22(1): 22-27.
12. Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87(1): 11-18.
13. Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemophagocytic syndromeresponded to combination chemotherapy with steroid pulse therapy // Rinsho Ketsueki. 1997. Aug; 38(8): 657-62.
14. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection // Leuk. Res. 1997. Oct; 21(10): 941-50.
15. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein- Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52(4): 449-52.

И. К. Малашенкова, кандидат медицинских наук

Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор

Ж. Ш. Сарсания, кандидат медицинских наук

М. А. Жарова, Е. Н. Литвиненко, И. Н. Щепеткова, Л. И. Чистова, О. В. Пичужкина

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Т. С. Гусева, О. В. Паршина

ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Клиническая иллюстрация случая хронической активной ВЭБ-инфекции с гемофагоцитарным синдромом

Больная И. Л., 33 лет, обратилась в лабораторию клинической иммунологии НИИ ФХМ 20.03.97 с жалобами на длительный субфебрилитет, выраженную слабость, потливость, боли в горле, сухой кашель, головные боли, одышку при движении, учащенное сердцебиение, нарушения сна, эмоциональную лабильность (повышенную раздражительность, обидчивость, плаксивость), забывчивость.

Из анамнеза: осенью 1996 года после тяжелой ангины (сопровождавшейся сильной лихорадкой, интоксикацией, лимфоаденопатией) возникли вышеуказанные жалобы, длительно сохранялись увеличение СОЭ, изменения лейкоцитарной формулы (моноцитоз, лейкоцитоз), была выявлена анемия. Амбулаторное лечение (антибиотикотерапия, сульфаниламиды, препараты железа и др.) оказалось неэффективным. Состояние прогрессивно ухудшалось.

При поступлении: t тела — 37,8°С, кожные покровы повышенной влажности, выраженная бледность кожи и слизистых. Лимфоузлы (подчелюстные, шейные, подмышечные) увеличены до 1-2 см, плотноэластической консистенции, болезненные, не спаяны с окружающими тканями. Зев гиперемирован, отечен, явления фарингита, миндалины увеличены, рыхлые, умеренно гиперемированы, язык обложен бело-серым налетом, гиперемирован. В легких дыхание с жестким оттенком, рассеянные сухие хрипы на вдохе. Границы сердца: левая увеличена на 0,5 см влево от среднеключичной линии, тоны сердца сохранены, короткий систолический шум над верхушкой, ритм неправильный, экстрасистолия (5—7 в мин), ЧСС — 112 в мин, АД — 115/70 мм рт ст. Живот вздут, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье и по ходу толстой кишки. По данным УЗИ органов брюшной полости, незначительное увеличение размеров печени и — в несколько большей степени — селезенки.

Из лабораторных анализов обращали на себя внимание нормохромная анемия со снижением Hb до 80 г/л с анизоцитозом, пойкилоцитозом, полихроматофилией эритроцитов; ретикулоцитоз, нормальное содержание сывороточного железа (18,6 мкм/л), отрицательная реакция Кумбса. Кроме того, наблюдались лейкоцитоз, тромбоцитоз и моноцитоз с большим количеством атипичных мононуклеаров, ускорение СОЭ. В биохимических анализах крови отмечались умеренное повышение трансаминаз, КФК. ЭКГ: ритм синусовый, неправильный, предсердная и желудочковая экстрасистолия, ЧСС до 120 в минуту. Электрическая ось сердца отклонена влево. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Снижение вольтажа в стандартных отведениях, диффузные изменения миокарда, в грудных отведениях наблюдались изменения, характерные для гипоксии миокарда. Также был существенно нарушен иммунный статус — повышено содержание иммуноглобулина М (IgМ) и снижено иммуноглобулинов А и G (IgА и IgG), наблюдалось преобладание продукции низкоавидных, то есть функционально неполноценных антител, дисфункция Т-звена иммунитета, повышение уровня сывороточного ИФН, снижение способности к продукции ИФН в ответ на многие стимулы.

В крови были повышены титры IgG-антител к ранним и поздним вирусным антигенам (VCA, EA EBV). При вирусологическом исследовании (в динамике) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лейкоцитах периферической крови была обнаружена ДНК ВЭБ.

В эту и последующие госпитализации проводились углубленное ревматологическое обследование и онкологический поиск, были исключены также другие соматические и инфекционные заболевания.

Больной были поставлены следующие диагнозы: хроническая активная ВЭБ-инфекция, умеренная гепатоспленомегалия, очаговый миокардит, соматогенно обусловленная персистирующая ; вирусассоциированный гемофагоцитарный синдром. Иммунодефицитное состояние; хронический фарингит, бронхит смешанной вирусно-бактериальной этиологии; , энтерит, дисбиоз кишечной флоры.

Несмотря на проведенную беседу, от введения глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа больная категорически отказалась. Было проведено лечение, включающее противовирусную терапию (виролекс внутривенно в течение недели, с переходом на зовиракс 800 мг 5 раз в день per os), иммунокорригирующую терапию (тимоген по схеме, циклоферон 500 мг по схеме, иммунофан по схеме), заместительную терапию (октагам по 2,5 г два раза внутривенно капельно), детоксикационные мероприятия (инфузии гемодеза, энтеросорбция), антиоксидантную терапию (токоферрол, аскорбиновая кислота), использовали препараты-метаболики (эссенциале, рибоксин), назначалась витаминотерапия (поливитамины с микроэлементами).

После проведенного лечения у больной нормализовалась температура, уменьшились слабость, потливость, улучшились некоторые показатели иммунного статуса. Однако полностью подавить репликацию вируса не удалось (ВЭБ продолжал определяться в лейкоцитах). Клиническая ремиссия продолжалась недолго — через полтора месяца наступило повторное обострение. При исследовании помимо признаков активации вирусной инфекции, анемии, ускорения СОЭ были выявлены высокие титры антител к сальмонелле. Проводилось амбулаторное лечение основного и сопутствующего заболевания. Тяжелое обострение началось в январе 1998 года после острого бронхита и фарингита. По данным лабораторных исследований, в этот период отмечались утяжеление анемии (до 76 г/л) и нарастание количества атипичных мононуклеаров в крови. Отмечалось нарастание гепатоспленомегалии, в мазке из зева найдены Chlamidia Trachomatis, золотистый стафилококк, стрептококк, в моче — Ureaplasma Urealiticum, в крови обнаружено существенное повышение титров антител к EBV, CMV, вирусу простого герпеса 1-го типа (HSV 1). Таким образом, у больной увеличивалось число сопутствующих инфекций, что также свидетельствовало о нарастании недостаточности иммунитета. Проводилась терапия индукторами интерферона, заместительная терапия Т-активаторами, антиоксидантами, метаболиками, длительная детоксикация. Заметный клинический и лабораторный эффект был достигнут к июню 1998 года, пациентке рекомендовано продолжить метаболическую, антиоксидантную, иммунозаместительную терапию (тимоген и др.). При повторном исследовании осенью 1998 года в слюне и лимфоцитах ВЭБ не определялся, хотя сохранялись умеренная анемия и иммунная дисфункция.

Таким образом, у больной И., 33 лет, острая ВЭБ-инфекция приняла хроническое течение, осложнилась развитием гемофагоцитарного синдрома. Несмотря на то что удалось достигнуть клинической ремиссии, больная нуждается в динамическом наблюдении с целью как контроля репликации ВЭБ, так и своевременной диагностики лимфопролиферативных процессов (учитывая высокий риск их развития).

Обратите внимание!

• ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад.
• Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов.
• Сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ.
• Размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Большинство исследователей вируса Эпштейнна Барр (ВЭБ) относят его к семейству герпесвирусов 4-го типа. Эта разновидность герпесвируса считается наиболее распространенной в мире, так как ее носителями являются 99% взрослого населения и примерно 60% детей от 1 года. Стоит сразу отметить, что носители вируса Эпштейна Барр, как правило, не болеют заболеваниями, которые могут быть вызваны этим вирусом, в случае если их иммунная система работает в нормальном режиме. Однако в ряде случаев вирус Эбштейна Барр может приводить к развитию острого поражения разных органов и систем организма.

Этот вирус был открыт еще в 1960 г. но патогенность вируса и другие характеристики были изучены сравнительно недавно. Эта разновидность герпесвируса обладает довольно сложной структурой и имеет сферическую форму. Недавно было выяснено, что большинство детей до 16 лет переносят в легкой форме болезни, причиной которых является ВЭБ. Как правило, эти болезни протекают в форме легкой простуды или кишечных расстройств, неопасных для жизни. После перенесенной острой фазы течения болезни организм приобретает стойкий иммунитет к вирусу. Однако в ряде случаев могут наблюдаться и серьезные поражения внутренних органов, поэтому при первых проявлениях болезни нужно срочно обратиться за медицинской помощью, чтобы провести анализ крови на наличие вируса.

В настоящее время неизвестны причины поражения столь значительного количества людей этим вирусом, но исследователи вируса указывают на своеобразное строение этого микроорганизма, включающего в себя более 85 белков протеина, в которых заключается ДНК вируса. Высокая патогенность вируса и его способность быстро проникать в клетки носителя и начинать размножаться, объясняются, тем что вирус долгое время может находиться без хозяина и передаваться не только контактным путем, но и воздушно-капельным.

Многие исследователи вируса Эпштейна Барр сходятся во мнении, что этот вирус опасен отнюдь не в способности вызывать заболевания, характеризующиеся острым течением, а в том, что при определенных условиях патогенная ДНК вируса ВЭБ может привести к развитию злокачественных опухолей. Можно выделить ряд заболеваний, которые развиваются, как правило, именно на фоне поражения органов вирусом Эбштейна-Барр:

• инфекционный мононуклеоз;
• синдром хронической усталости;
• лимфогранулематоз;
• общая иммунологическая недостаточность;
• герпес;
• системный гепатит;
• злокачественные новообразования в носоглотке;
• злокачественные опухоли в кишечнике и желудке;
• поражение спинного или головного мозга;
• злокачественные опухоли слюнных желез;
• лимфома;
• лейкоплакия ротовой полости.

Помимо всего прочего, наличие ВЭБ может спровоцировать развитие бактериальных и грибковых болезней. Течение болезней, вызванных вирусом ВЭБ, может осложняться паратонзиллитом, отитом, разрывом селезенки, почечной недостаточностью, панкреатитом, дыхательной недостаточностью, миокардитом. В настоящее время не существует четкой классификации проявлений течения болезней, вызванных этим герпесвирусом, поэтому врачи используют размытую классификацию, которая предполагает обозначение общих характерных черт развития и течения имеющейся патологии. Как правило, определяются следующие параметры: время инфицирования, форма течения болезни, тяжесть течения, фаза активности, наличие осложнений и т. д.

Какие симптомы способен вызывать вирус Эпштейна Барр?

Симптоматика, наблюдающаяся при ВЭБ, чрезвычайно многообразна и во многом зависит от того, какие именно органы и системы организма были затронуты. Все симптомы ВЭБ формально можно разделить на общие и специфические. К общим симптомам поражения организма вирусом Эпштейна-Барр можно отнести:

• озноб;
• повышение температуры тела;
• слабость;
• ломота в теле;
• увеличение лимфатических узлов;
• сыпь на кожных покровах;
• признаки воспаления в горле;
• покраснение горла;
• боль в горле.

Как правило, общие симптомы наблюдаются только в случае острой реакции организма на первичное инфицирование. В случае если заболевание имеет место на фоне сниженного иммунитета, по мере развития поражения отдельных органов и систем могут появиться симптомы воспалительного процесса в почках, печени, сердце и других органах. При воздействии вируса на нервную систему не исключены сильные боли, нарушение двигательной способности отдельных мышц, контрактуры, парезы и многие другие проявления.

Инкубационный период вируса Эпштейна-Барр длится около 4-5 недель, поэтому, в случае если в группе детей был диагностирован мононуклеоз, скорее всего, остальные дети, поддерживающие контакт с заболевшим ребенком, также заболеют.

По истечении инкубационного периода у больных сразу повышается температура тела и появляются общие симптомы.

Очень важно в это время посетить врача и получить квалифицированную консультацию касательно лечения и сделать анализ крови, так как при неправильной терапии могут не только развиться серьезные осложнения течения, но и хроническая форма заболевания.

Диагностика и лечение болезней, вызванных вирусом Эпштейна Барр

В большинстве случае больные обращаются к врачу, уже имея ряд характерных симптомов. Это позволяет определить наличие вирусной инфекции. Диагностика вируса Эпштейна Барр в организме предполагает проведение ряда исследований. В первую очередь делается анализ крови для выявления титра антител IgM. Анализ крови, где имеется повышенный титр 1:40, является диагностическим критерием поражения организма ВЭБ. Подобный титр является характерным для мононуклеоза.

После того как будет проведен основной анализ крови, также могут проводиться полимеразная цепная реакция и иммуноферментный анализ. После того как будет проведена полная диагностика состояния больного, может быть назначен курс лечения. Несмотря на то что печень человека вырабатывает специальный иммуноглобулин против вируса, все же при наличии острой фазы течения требуется прием препаратов, направленных на лечение симптомов. Беременность и течение болезни с выраженными осложнениями являются поводом для стационарного лечения. Стоит сразу заметить, что беременность можно сохранить, если будущая мама заболела мононуклеозом. Однако повышается риск заражения плода и передачи вируса ребенку, поэтому в этом случае очень важно правильно пройти курс лечения, чтобы беременность шла в дальнейшем без осложнений. В случае когда течение болезни не осложнено, больные лечатся амбулаторно.

Основой лечения являются разного рода противовирусные и иммуномодулирующие препараты, которые позволяют быстро устранить очаги вирусной инфекции. Важную роль в деле облегчения состояния больного играют лекарственные средства, направленные на устранение симптомов, то есть жаропонижающие, болеутоляющие, антиаллергические препараты, средства для полоскания горла, витаминные комплексы. В качестве дополнительных средств лечения могут быть использованы отвары ромашки, мать-и-мачехи, мяты, корня дуба, женьшеня, календулы и т. д.

На протяжении активной фазы течения болезни больным предписаны постельный режим и полный покой. Длительность лечения составляет от 2 недель до нескольких месяцев.