Wziewne kortykosteroidy w astmie oskrzelowej. Farmakokinetyka glikokortykosteroidów wziewnych. Wpływ IGCS na tkankę kostną

Catad_tema Astma oskrzelowa i POChP - artykuły

Catad_tema Pediatria - Artykuły

L.D. Goryachkina, N.I. Ilyina, L.S. Namazowa, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnowa, BA Czerniak

Głównym celem leczenia pacjentów z astmą oskrzelową jest uzyskanie i utrzymanie kontroli nad chorobą przez długi czas. Leczenie powinno rozpocząć się od oceny aktualnej kontroli astmy, a ilość terapii powinna być regularnie sprawdzana w celu upewnienia się, że kontrola została osiągnięta.

Leczenie astmy oskrzelowej (BA) obejmuje:

1. Środki eliminacyjne mające na celu zmniejszenie lub wyeliminowanie narażenia na alergeny sprawcze ().
2. Farmakoterapia.
3. Immunoterapia swoista dla alergenów (ASIT).
4. Edukacja pacjenta.

FARMAKOTERAPIA

W leczeniu astmy u dzieci stosuje się leki, które można podzielić na dwie duże grupy:

1. Środki terapii podstawowej (wspomagającej, przeciwzapalnej).
2. Środki objawowe.

Do podstawowe leki terapeutyczne odnosić się:

• leki (PM) o działaniu przeciwzapalnym i/lub profilaktycznym (glikokortykosteroidy (GCS), leki przeciwleukotrienowe, kromony, leki anty-IgE);
• długo działające leki rozszerzające oskrzela (długodziałający β2-mimetycy, preparaty teofiliny o powolnym uwalnianiu).

Największą skuteczność kliniczną i patogenetyczną wykazuje stosowanie kortykosteroidów wziewnych (IGCS). Wszystkie środki podstawowej terapii przeciwzapalnej są przyjmowane codziennie i przez długi czas. Zasada regularnego stosowania podstawowych leków pozwala uzyskać kontrolę nad chorobą. Należy zauważyć, że w naszym kraju dla podstawowej terapii BA u dzieci z zastosowaniem preparatów złożonych zawierających ICS (z 12-godzinną przerwą) zarejestrowano tylko stabilny schemat dawkowania. Inne schematy stosowania leków złożonych u dzieci są niedozwolone.

Do środki objawowe odnosić się:

• krótko działające β 2 -mimetyki wziewne;
• leki antycholinergiczne;
• preparaty teofiliny o natychmiastowym uwalnianiu;
• doustni krótko działający β2-agoniści.

Leki objawowe są również nazywane lekami ratunkowymi. Powinny być stosowane w celu likwidacji niedrożności oskrzeli i towarzyszących jej ostrych objawów (świszczący oddech, ucisk w klatce piersiowej, kaszel). Ten schemat zażywania narkotyków nazywa się „na żądanie”.

DROGI DOSTAW NARKOTYKÓW

Leki stosowane w leczeniu astmy podaje się różnymi drogami: doustną, pozajelitową i wziewną (preferowana jest ta ostatnia). Przy wyborze urządzenia do inhalacji bierze się pod uwagę wydajność podawania leku, koszt/wydajność, łatwość użycia i wiek pacjenta (tab. 1). Do inhalacji u dzieci stosowane są trzy rodzaje urządzeń: nebulizatory, inhalatory aerozolowe z dozownikiem (MAI) i inhalatory proszkowe.

Tabela 1. Sposoby podawania leków w AZS (priorytety wiekowe)

Oznacza	Zalecana Grupa wiekowa	Uwagi
Inhalator aerozolowy z dozownikiem (MAI)	> 5 lat	Trudno jest skoordynować moment wdechu i naciśnięcia zaworu puszki (zwłaszcza dla dzieci). Około 80% dawki osiada w jamie ustnej gardła, konieczne jest przepłukanie jamy ustnej po każdej inhalacji w celu zmniejszenia wchłaniania ogólnoustrojowego.
ppm aktywowany oddechem	> 5 lat	Stosowanie tego urządzenia dostarczającego jest wskazane dla pacjentów, którzy nie są w stanie koordynować momentu wdechu i wciśnięcia zaworu konwencjonalnych PPI. Nie można stosować z żadnym z istniejących spejserów, z wyjątkiem „optymalizatora” dla tego typu inhalatora
Inhalator proszkowy (PI)	≥ 5 lat	Przy prawidłowej technice stosowania skuteczność inhalacji może być wyższa niż przy zastosowaniu PDI. Wypłucz usta po każdym użyciu
odstępnik	> 4 lata < 4 лет при aplikacja maska	Zastosowanie spacera ogranicza sedymentację leku w części ustnej gardła, pozwala na zastosowanie PDI z większą skutecznością, jeśli dostępna jest maska ​​(w komplecie ze spacerem) może być stosowana u dzieci poniżej 4 roku życia
Atomizator	< 2 лет (pacjenci dowolnych wiek, który nie mogę użyć odstępnik lub spacer/twarzy maska)	Optymalny nośnik dostarczania leków do zastosowania na oddziałach specjalistycznych i oddziałach intensywnej terapii, a także w nagłych wypadkach, ponieważ wymaga najmniejszego wysiłku ze strony pacjenta i lekarza

LEKI PRZECIWZAPALNE (PODSTAWOWE)

I. Glikokortykosteroidy wziewne i środki złożone zawierające glikokortykosteroidy

Obecnie kortykosteroidy wziewne są najskuteczniejszymi lekami kontrolującymi astmę, dlatego zaleca się je w leczeniu astmy przewlekłej o dowolnym nasileniu A. U dzieci w wieku szkolnym z astmą leczenie podtrzymujące kortykosteroidami wziewnymi może kontrolować objawy astmy, zmniejszać częstość zaostrzeń i liczby hospitalizacji oraz poprawia jakość życia, poprawia czynność oddechową, zmniejsza nadreaktywność oskrzeli i zmniejsza skurcz oskrzeli podczas wysiłku A. Stosowanie ICS u dzieci w wieku przedszkolnym z astmą prowadzi do istotnej klinicznie poprawy stanu, w tym kaszel w ciągu dnia i nocy, świszczący oddech i duszność, aktywność fizyczna, stosowanie leków ratunkowych oraz korzystanie z zasobów systemu opieki zdrowotnej.

U dzieci stosuje się następujące ICS: beklometazon, flutikazon, budezonid. Dawki leków stosowanych w terapii podstawowej dzielą się na niskie, średnie i wysokie. Przyjmowanie małych dawek ICS jest bezpieczne, przepisując większe dawki należy mieć świadomość możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Podane w tabeli 2 dawki ekwipotencjalne są opracowane empirycznie, dlatego przy wyborze i zmianie ICS należy brać pod uwagę indywidualne cechy pacjenta (odpowiedź na terapię).

Tabela 2. Równoważne dawki dobowe ICS

Narkotyk*	Niska dieta dzienna dawki (mcg)	Średnia dzienna dawki (mcg)	Wysoka dieta dzienna dawki (mcg)
Dawki dla dzieci poniżej 12 roku życia
dipropionian beklometazonu	100–200	> 200–400	> 400
Budezonid	100–200	> 200–400	> 400
Flutikazon	100–200	> 200–500	> 500
Dawki dla dzieci powyżej 12 roku życia
dipropionian beklometazonu	200–500	> 500–1000	> 1000–2000
Budezonid	200–400	> 400–800	> 800–1600
Flutikazon	100–250	> 250–500	> 500–1000

*Porównania leków oparte są na danych porównawczych dotyczących skuteczności.

Wziewne kortykosteroidy są częścią złożonych leków stosowanych w leczeniu astmy. Leki te to Seretide (salmeterol + propionian flutykazonu) i Symbicort (formoterol + budezonid). Wiele badań klinicznych wykazało, że połączenie długo działających beta 2 -mimetyków i niskich dawek ICS jest skuteczniejsze niż zwiększanie dawki tego ostatniego. Terapia skojarzona salmeterolem + flutikazonem (w jednym inhalatorze) sprzyja lepszej kontroli astmy niż długo działający agonista β2-adrenergiczny i ICS w osobnych inhalatorach. Na tle długotrwałej terapii salmeterolem + flutikazonem prawie co drugi pacjent może osiągnąć całkowitą kontrolę astmy (według badania obejmującego pacjentów w wieku 12 lat i starszych). Następuje również znaczna poprawa wskaźników skuteczności terapii (PSV, FEV1, częstotliwość zaostrzeń, jakość życia). W przypadku, gdy stosowanie małych dawek kortykosteroidów wziewnych u dzieci nie zapewnia kontroli astmy, zaleca się przejście na terapię skojarzoną, która może być dobrą alternatywą dla zwiększania dawki kortykosteroidów wziewnych. Zostało to wykazane w nowym prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą trwającym 12 tygodni, porównującym skuteczność połączenia salmeterol + flutykazon (50/100 µg dwa razy na dobę) z dwukrotną dawką propionianu flutykazonu ( 200 µg 2 razy na dobę) razy dziennie) u 303 dzieci w wieku 4–11 lat z utrzymującymi się objawami astmy, pomimo wcześniejszego leczenia małymi dawkami ICS. Okazało się, że regularne stosowanie kombinacji salmeterol + flutikazon (Seretide) zapobiega objawom i zapewnia kontrolę astmy równie skutecznie, jak dwukrotność dawki ICS. Leczeniu Seretide towarzyszy wyraźniejsza poprawa czynności płuc i zmniejszenie zapotrzebowania na leki łagodzące objawy astmy, z dobrą tolerancją: w grupie Seretide wzrost porannego PSV jest o 46% wyższy, a liczba dzieci bez potrzeby „terapii ratunkowej” jest o 53% więcej niż w grupie flutykazonu. Terapia z zastosowaniem kombinacji formoterol + budezonid w ramach jednego inhalatora zapewnia lepszą kontrolę objawów astmy w porównaniu z samym budezonidem u pacjentów, u których wcześniej nie można było kontrolować objawów ICS.

Wpływ ICS na wzrost

Niekontrolowana lub ciężka astma spowalnia wzrost dziecka i zmniejsza ogólny wzrost. Żadne z długoterminowych kontrolowanych badań nie wykazało statystycznie lub klinicznie istotnego wpływu na wzrost terapii ICG w dawce 100-200 mcg/dobę. Spowolnienie wzrostu liniowego jest możliwe przy długotrwałym podawaniu dowolnej dużej dawki ICS. Jednak dzieci z astmą otrzymujące ICS osiągają prawidłowy wzrost, choć czasami później niż inne dzieci.

Wpływ ICS na tkankę kostną

Żadne badanie nie wykazało statystycznie istotnego wzrostu ryzyka złamań kości u dzieci otrzymujących ICS.

Wpływ ICS na układ podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowy

Terapia IGCS w dawce IGCS a kandydoza jamy ustnej

Pleśniawki kliniczne występują rzadko i prawdopodobnie są związane z równoczesną terapią antybiotykową, dużymi dawkami ICS i dużą częstotliwością inhalacji. Stosowanie spacerów i płukanie jamy ustnej zmniejsza zachorowalność na kandydozę.

Inne skutki uboczne

Na tle regularnej podstawowej terapii przeciwzapalnej nie stwierdzono wzrostu ryzyka zaćmy i gruźlicy.

II. Antagoniści receptora leukotrienowego

Leki przeciwleukotrienowe (zafirlukast, montelukast) zapewniają częściową ochronę przed skurczem oskrzeli wywołanym wysiłkiem przez kilka godzin po podaniu. Dodanie do leczenia leków przeciwleukotrienowych w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na niskie dawki ICS zapewnia umiarkowaną poprawę kliniczną, w tym statystycznie istotne zmniejszenie częstości zaostrzeń. Wykazano, że terapia antyleukotrienowa jest klinicznie skuteczna u dzieci w wieku > 5 lat we wszystkich stopniach astmy, ale leki te są na ogół mniej skuteczne niż małe dawki ICS. Leki przeciwleukotrienowe mogą być stosowane w celu wzmocnienia terapii u dzieci z umiarkowaną astmą w przypadkach, gdy choroba nie jest wystarczająco kontrolowana za pomocą małych dawek ICS. W przypadku stosowania antagonistów receptora leukotrienowego w monoterapii u pacjentów z ciężką i umiarkowaną BA obserwuje się umiarkowaną poprawę czynności płuc (u dzieci w wieku 6 lat i starszych) i kontrolę BA (u dzieci w wieku 2 lat i starszych) B . Zafirlukast jest umiarkowanie skuteczny w czynności układu oddechowego u dzieci w wieku 12 lat i starszych z astmą A o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

III. Cromons

Nedokromil i kwas kromoglikowy są mniej skuteczne niż kortykosteroidy wziewne w odniesieniu do objawów klinicznych, czynności układu oddechowego, astmy wysiłkowej, nadreaktywności dróg oddechowych. Długotrwała terapia kwasem kromoglicynowym w astmie u dzieci nie różni się istotnie od placebo A. Nedokromil podawany przed wysiłkiem zmniejsza nasilenie i czas trwania wywołanego nim skurczu oskrzeli. Kromony są przeciwwskazane podczas zaostrzenia astmy, gdy wymagana jest intensywna terapia szybko działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela. Rola kromonów w podstawowej terapii astmy u dzieci (zwłaszcza przedszkolaków) jest ograniczona ze względu na brak dowodów na ich skuteczność. Metaanaliza przeprowadzona w 2000 r. nie pozwoliła na jednoznaczny wniosek o skuteczności kwasu kromoglikowego jako środka terapii podstawowej BA u dzieci B. Należy pamiętać, że leki z tej grupy nie mogą być stosowane do wstępnego leczenia umiarkowanej i ciężkiej astmy. Stosowanie kromonów jako podstawowej terapii jest możliwe u pacjentów z całkowitą kontrolą objawów astmy. Kromonów nie należy łączyć z długo działającymi beta 2 -mimetykami, ponieważ stosowanie tych leków bez ICS zwiększa ryzyko zgonu z powodu astmy.

IV. Leki anty-IgE

Jest to całkowicie nowa klasa leków stosowanych obecnie w celu poprawy kontroli ciężkiej uporczywej astmy atopowej. Omalizumab jest najlepiej przebadanym, pierwszym i jedynym lekiem zalecanym do stosowania u dzieci powyżej 12. roku życia. Wysoki koszt leczenia omalizumabem, a także konieczność comiesięcznych wizyt u lekarza w celu wstrzyknięcia leku są uzasadnione u pacjentów wymagających wielokrotnych hospitalizacji, doraźnej pomocy medycznej, stosujących duże dawki kortykosteroidów wziewnych i/lub ogólnoustrojowych.

V. Długo działające metyloksantyny

Teofilina jest znacznie skuteczniejsza niż placebo w kontrolowaniu astmy i poprawie czynności płuc, nawet w dawkach poniżej powszechnie zalecanego zakresu terapeutycznego A. Jednak stosowanie teofilin w leczeniu astmy u dzieci jest problematyczne ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich, szybkich (zaburzenia rytmu serca, śmierć) i opóźnionych (zaburzenia zachowania, problemy z nauką) skutków ubocznych. W związku z tym stosowanie teofilin jest możliwe tylko pod ścisłą kontrolą farmakodynamiczną.

VI. Długo działający β 2 -mimetyki Długo działający wziewni β 2 -mimetyki

Ta grupa leków skutecznie utrzymuje kontrolę BA (ryc. 1). Na stałe stosuje się je tylko w połączeniu z ICS i są przepisywane tylko wtedy, gdy standardowe początkowe dawki ICS nie zapewniają kontroli astmy. Działanie tych leków utrzymuje się przez 12 godzin. Formoterol w postaci inhalacji działa leczniczo (rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli) po 3 minutach, maksymalny efekt rozwija się 30-60 minut po inhalacji. Salmeterol zaczyna działać stosunkowo wolno, znaczący efekt obserwuje się po 10-20 minutach po inhalacji pojedynczej dawki (50 mcg), a efekt porównywalny do tego po zażyciu salbutamolu rozwija się po 30 minutach. Ze względu na powolny początek działania salmeterolu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy. Ponieważ działanie formoterolu rozwija się szybciej niż działanie salmeterolu, pozwala to na stosowanie formoterolu nie tylko w profilaktyce, ale także w łagodzeniu objawów astmy. Jednakże, zgodnie z zaleceniami GINA 2006, długo działający agoniści receptorów β2-adrenergicznych można stosować tylko u pacjentów już otrzymujących regularne leczenie podtrzymujące za pomocą ICS.

Rysunek 1. Klasyfikacja β 2 -agonistów

Dzieci dobrze tolerują leczenie długo działającymi beta 2 -mimetykami wziewnymi, nawet przy długotrwałym stosowaniu, a ich działania niepożądane są porównywalne z krótko działającymi beta 2 -mimetykami (jeśli są stosowane na żądanie). Leki z tej grupy należy przepisywać tylko w połączeniu z podstawową terapią ICS, ponieważ monoterapia długo działającymi beta 2 -mimetykami bez ICS zwiększa prawdopodobieństwo zgonu pacjentów! Ze względu na sprzeczne dane dotyczące wpływu na zaostrzenia astmy, leki te nie są lekami z wyboru u pacjentów, którzy muszą przepisać dwa lub więcej leków podtrzymujących.

Doustne długodziałające agonisty receptorów β2-adrenergicznych

Preparaty z tej grupy obejmują formy dawkowania salbutamolu o długotrwałym działaniu. Leki te mogą pomóc w kontrolowaniu nocnych objawów astmy. Mogą być stosowane jako dodatek do kortykosteroidów wziewnych, jeśli standardowe dawki tych ostatnich nie zapewniają odpowiedniej kontroli objawów nocnych. Możliwe skutki uboczne to stymulacja układu sercowo-naczyniowego, niepokój i drżenie. W naszym kraju w pediatrii leki z tej grupy są rzadko stosowane.

VII. Leki antycholinergiczne

Wziewne leki antycholinergiczne nie są zalecane do długotrwałego stosowania (leczenia podstawowego) u dzieci z astmą.

VIII. Systemowe GCS

Pomimo tego, że kortykosteroidy ogólnoustrojowe są skuteczne w leczeniu astmy, konieczne jest uwzględnienie rozwoju zdarzeń niepożądanych podczas długotrwałej terapii, takich jak depresja układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego, przyrost masy ciała, cukrzyca steroidowa, zaćma, nadciśnienie , opóźnienie wzrostu, immunosupresja, osteoporoza, zaburzenia psychiczne . Biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu, doustne kortykosteroidy należy stosować u dzieci z astmą tylko w przypadku ciężkich zaostrzeń, zarówno na tle infekcji wirusowej, jak i przy jej braku.

ŚRODKI AWARYJNE

Szybko działające β 2 -mimetyki wziewne (krótko działające β 2 -mimetyki) są najskuteczniejszymi spośród istniejących leków rozszerzających oskrzela, są lekami z wyboru w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli A (ryc. 1). Do tej grupy leków należą salbutamol, fenoterol i terbutalina (tab. 3).

Tabela 3. Leki ratunkowe na astmę

Narkotyk	Dawka	Skutki uboczne	Uwagi
β2-agoniści
Salbutamol (DAI)	1 dawka - 100 mcg 1-2 inhalacje do 4 razy dziennie	tachykardia, drżenie, ból głowy, drażliwość	Zalecane tylko w trybie na żądanie
Salbutamol (roztwór do terapii nebulizatorem)	2,5 mg/2,5 ml
Fenoterol (DAI)	1 dawka - 100 mcg 1-2 inhalacje do 4 razy dziennie
Fenoterol (roztwór do terapii nebulizatorem)	1 mg/ml
Leki antycholinergiczne
Bromek ipratropium (DAI) od 4 lat	1 dawka - 20 mcg 2-3 inhalacje do 4 razy dziennie	Drobny suchość i nieprzyjemne smak w ustach	Głównie stosowany u dzieci do 2 lat
Bromek ipratropium (roztwór do terapii nebulizatorem)	250 mikrogramów/ml
Połączone leki
Fenoterol + bromek ipratropium (DAI)	2 inhalacje do 4 razy dziennie	tachykardia, drżenie, ból głowy, drażliwość, lekka suchość i nieprzyjemny smak w ustach	Efekty uboczne są charakterystyczne efekty wskazane dla każdy z przychodzących w połączeniu fundusze
Fenoterol + ipratropium bromek (roztwór do terapii nebulizatorem)	1–2 ml
Teofilina krótko działająca
Eufillin w dowolnej postaci dawkowania	150 mg > 3 lata 12-24 mg/kg/dzień	Nudności wymioty, ból głowy, częstoskurcz, naruszenia tętno	W tej chwili Stosowanie eufillina u dzieci na złagodzenie objawów BA nie jest uzasadnione

Leki antycholinergiczne mają ograniczoną rolę w leczeniu astmy u dzieci. Metaanaliza badań bromku ipratropium w skojarzeniu z beta 2 -mimetykami w zaostrzeniach astmy wykazała, że ​​zastosowaniu leku antycholinergicznego towarzyszy statystycznie istotna (choć niewielka) poprawa czynności płuc i zmniejszenie ryzyka hospitalizacji.

OSIĄGNIĘCIE KONTROLI ASTMY

W trakcie leczenia należy prowadzić stałą ocenę i korektę terapii w oparciu o zmiany w poziomie kontroli astmy. Cały cykl terapii obejmuje:

• ocena poziomu kontroli nad BA;
• leczenie mające na celu uzyskanie kontroli;
• leczenie w celu utrzymania kontroli.

Ocena poziomu kontroli nad astmą

Kontrola astmy to złożona koncepcja, która obejmuje kombinację następujących wskaźników:

• minimalne lub brak (≤ 2 epizody na tydzień) objawów astmy w ciągu dnia;
• brak ograniczeń w codziennej aktywności i aktywności fizycznej;
• brak objawów nocnych i wybudzeń z powodu astmy;
• minimalna lub brak potrzeby (≤ 2 epizody na tydzień) krótko działających leków rozszerzających oskrzela;
• normalna lub prawie normalna czynność płuc;
• brak zaostrzeń astmy.

Według GINA 2006 istnieją trzy poziomy kontroli astmy: kontrolowana, częściowo kontrolowana i niekontrolowana astma. Obecnie opracowano kilka narzędzi do integralnej oceny poziomu kontroli astmy. Jednym z tych narzędzi jest Test Kontroli Astmy Dziecięcej (Childhood Asthma Control Test) w wieku 4–11 lat, zweryfikowany kwestionariusz, który pozwala lekarzowi i pacjentowi (rodzicowi) szybko ocenić nasilenie objawów astmy i potrzebę zwiększenia objętość terapii. Test składa się z 7 pytań, z pytaniami 1-4 dla dziecka (skala 4-punktowa: 0 do 3 punktów) i pytaniami 5-7 dla rodziców (skala 6-stopniowa: 0 do 5 punktów). Wynikiem testu jest suma ocen ze wszystkich odpowiedzi w punktach (maksymalna ocena to 27 punktów). Wynik 20 lub więcej odpowiada astmie kontrolowanej, 19 lub mniej oznacza, że ​​astma nie jest skutecznie kontrolowana; pacjentowi zaleca się skorzystanie z pomocy lekarza w celu zrewidowania planu leczenia. W tym przypadku należy również zapytać dziecko i jego rodziców o preparaty do codziennego stosowania, aby upewnić się, że technika inhalacji jest prawidłowa i przestrzegany jest schemat leczenia. Testy kontroli astmy można wykonać na stronie www.astmatest.ru.

Leczenie w celu utrzymania kontroli

Wybór terapii medycznej zależy od aktualnego poziomu kontroli astmy i aktualnej terapii pacjenta. Jeśli więc obecna terapia nie zapewnia kontroli nad astmą, konieczne jest zwiększenie ilości terapii (przejście na wyższy etap) aż do uzyskania kontroli. W przypadku utrzymania kontroli nad BA przez 3 miesiące lub dłużej możliwe jest zmniejszenie objętości terapii podtrzymującej w celu uzyskania minimalnej objętości terapii i najniższych dawek leków wystarczających do utrzymania kontroli. W przypadku uzyskania częściowej kontroli astmy należy rozważyć zwiększenie objętości terapii, biorąc pod uwagę dostępność bardziej skutecznych metod leczenia (tj. możliwość zwiększenia dawek lub dodania innych leków), ich bezpieczeństwo, koszt i stan pacjenta zadowolenie z osiągniętego poziomu kontroli.

Większość leków do leczenia AD ma korzystny profil korzyści/ryzyka w porównaniu z lekami do leczenia innych chorób przewlekłych. Każdy etap obejmuje opcje leczenia, które mogą służyć jako alternatywy dla wyboru terapii podtrzymującej astmy, chociaż nie są one takie same pod względem skuteczności. Objętość terapii wzrasta od kroku 2 do kroku 5; chociaż na etapie 5 wybór leczenia zależy również od dostępności i bezpieczeństwa leków. U większości pacjentów z objawami astmy przewlekłej, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia podtrzymującego, leczenie należy rozpocząć na etapie 2. Jeśli objawy astmy w początkowym badaniu są bardzo nasilone i wskazują na brak kontroli, leczenie należy rozpocząć na etapie 3 ( Tabela 4). Pacjenci powinni stosować szybko działające leki rozszerzające oskrzela na każdym etapie leczenia, aby szybko złagodzić objawy astmy. Jednak regularne stosowanie leków łagodzących objawy jest jednym z objawów niekontrolowanej astmy, wskazującym na konieczność intensyfikacji leczenia podtrzymującego. Dlatego zmniejszenie lub wyeliminowanie zapotrzebowania na leki doraźne jest ważnym celem leczenia i kryterium skuteczności terapii.

Tabela 4 Korespondencja etapów terapii z kliniczną charakterystyką AZS

Etapy terapii	Charakterystyka kliniczna pacjentów
Scena 1	Krótkotrwałe (do kilku godzin) objawy astmy w ciągu dnia (kaszel, świszczący oddech, duszność występująca ≤ 2 razy w tygodniu lub jeszcze rzadziej objawy nocne). W okresie międzynapadowym nie ma objawów astmy i przebudzeń nocnych, czynność płuc mieści się w granicach normy. PSV ≥ 80% wartości oczekiwanych
Krok 2	Objawy astmy częściej niż 1 raz w tygodniu, ale mniej niż 1 raz dziennie. Zaostrzenia mogą zakłócać aktywność pacjentów i sen nocny. Objawy nocne częściej niż 2 razy w miesiącu. Funkcjonalne wskaźniki oddychania zewnętrznego w normie wiekowej. W okresie międzynapadowym nie ma objawów astmy i przebudzeń nocnych, tolerancja wysiłku nie jest zmniejszona. PSV ≥ 80% wartości oczekiwanych
Krok 3	Objawy astmy występują codziennie. Zaostrzenia zakłócają aktywność fizyczną i nocny sen dziecka. Objawy nocne częściej niż raz w tygodniu. W okresie międzynapadowym odnotowuje się epizodyczne objawy, utrzymują się zmiany funkcji oddychania zewnętrznego. Tolerancja wysiłku może być zmniejszona. PSV 60–80% wartości oczekiwanych
Krok 4	Częste (kilka razy w tygodniu lub kilka razy dziennie) występowanie objawów astmy, częste nocne napady astmy. Częste zaostrzenia choroby (1 raz w ciągu 1-2 miesięcy). Ograniczenie aktywności fizycznej i poważne naruszenia funkcji oddychania zewnętrznego. W okresie remisji utrzymują się kliniczne i funkcjonalne objawy niedrożności oskrzeli. PSV ≤ 60% wartości oczekiwanych
Krok 5	Objawy w ciągu dnia i nocy, kilka razy dziennie. Poważne ograniczenie aktywności fizycznej. Ciężka dysfunkcja płuc. Częste zaostrzenia (1 raz w miesiącu lub więcej). W okresie remisji utrzymują się wyraźne objawy kliniczne i czynnościowe niedrożności oskrzeli. PSV< 60% от должных значений

Scena 1, który obejmuje stosowanie leków łagodzących objawy na żądanie, jest przeznaczony wyłącznie dla pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia podtrzymującego. Pacjenci z częstszym wystąpieniem objawów lub epizodycznym pogorszeniem objawów powinni otrzymywać regularną opiekę podtrzymującą (oprócz leków łagodzących objawy w razie potrzeby.

Kroki 2–5 obejmują połączenie leków łagodzących objawy (w razie potrzeby) z regularną terapią podtrzymującą. Niskie dawki ICS są zalecane jako początkowe leczenie podtrzymujące astmy u pacjentów w każdym wieku w stadium 2. Alternatywnymi środkami są wziewne leki antycholinergiczne, krótko działający doustny agonista receptorów β2-adrenergicznych lub krótko działająca teofilina. Jednak leki te mają wolniejszy początek działania i częstsze występowanie skutków ubocznych.

W etapie 3 zaleca się podawanie kombinacji niskodawkowych ICS z długo działającym preparatem złożonym wziewnym (β 2 -mimetyku) o ustalonej proporcji Ze względu na addytywne działanie terapii skojarzonej, niskie dawki ICS są zwykle wystarczające dla pacjentów zwiększenie dawki ICS jest wymagane tylko u chorych, u których astma jest pod kontrolą, nie uzyskano po 3–4 miesiącach leczenia. Wykazano, że w monoterapii lub jako część ustalonej kombinacji z budezonidem jest nie mniej skuteczny w łagodzeniu ostrych objawów AZS niż krótkodziałający β 2 -mimetycy. Jednak monoterapia formoterolem w celu złagodzenia objawów nie jest zalecana, a lek ten powinien zawsze stosować tylko razem z ICS. U wszystkich dzieci, a zwłaszcza dzieci w wieku 5 lat i młodszych, terapia skojarzona była badana w mniejszym stopniu niż u dorosłych. Jednak ostatnie badania wykazały, że że dodanie długo działającego β2-mimetyku jest skuteczniejsze niż zwiększenie dawki ICS. Drugą opcją leczenia jest zwiększenie dawek ICS do średnich dawek. W przypadku pacjentów w każdym wieku otrzymujących średnie lub duże dawki ICS z użyciem PAI, zaleca się zastosowanie spacera w celu usprawnienia dostarczania leku do dróg oddechowych, zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony jamy ustnej i gardła oraz ogólnoustrojowej absorpcji leku. Inną alternatywną opcją leczenia w kroku 3 jest połączenie niskodawkowego ICS z antyleukotrienem. Zamiast antyleukotrienu można zastosować niską dawkę teofiliny o przedłużonym uwalnianiu. Te opcje leczenia nie były badane u dzieci w wieku 5 lat i młodszych.

Wybór leków dla kroki 4 zależy od wcześniejszego przepisania leków na etapach 2 i 3. Jednak kolejność dodawania dodatkowych leków powinna opierać się na dowodach skuteczności porównawczej z badań klinicznych. Pacjenci, którzy nie uzyskali kontroli astmy w stadium 3, powinni zostać skierowani (jeśli to możliwe) do specjalisty zajmującego się astmą, aby wykluczyć alternatywne rozpoznania i/lub trudne do leczenia przyczyny astmy. Korzystnym podejściem do leczenia w etapie 4 jest zastosowanie kombinacji kortykosteroidów w średniej lub wysokiej dawce z długo działającym wziewnym agonistą β2. Długotrwałemu stosowaniu ICS w dużych dawkach towarzyszy zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Terapia kroki 5 wymagane u pacjentów, którzy nie osiągnęli efektu leczenia na tle stosowania wysokich dawek glikokortykosteroidów w połączeniu z długo działającymi beta 2 -mimetykami i innymi lekami do leczenia podtrzymującego. Dodanie doustnych kortykosteroidów do innych leków podtrzymujących może nasilać efekt leczenia, ale towarzyszą mu ciężkie działania niepożądane. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych; należy również rozważyć wszystkie inne alternatywy dla leczenia astmy.

Schematy zmniejszania objętości podstawowej terapii dla BA

Jeżeli kontrola BA zostanie osiągnięta na tle terapii podstawowej kombinacją ICS z długo działającym beta-agonistą i utrzyma się przez co najmniej 3 miesiące, można rozpocząć stopniowe zmniejszanie jego objętości: zmniejszenie dawki ICS o nie ponad 50% w ciągu 3 miesięcy, kontynuując terapię długodziałającym agonistą β2. W przypadku utrzymania pełnej kontroli podczas leczenia małymi dawkami ICS i długo działającym beta 2 -mimetykiem 2 razy dziennie, należy przerwać leczenie i kontynuować terapię ICSB. Osiągnięcie kontroli na tle stosowania kromonów nie wymaga zmniejszenia ich dawki.

Inny schemat zmniejszania objętości podstawowej terapii u pacjentów otrzymujących wziewne kortykosteroidy i długo działającego β2-agonistę i obejmuje zniesienie tego ostatniego w pierwszym etapie przy jednoczesnym kontynuowaniu monoterapii wziewnymi kortykosteroidami w tej samej dawce, co w kombinacji o ustalonej proporcji . Następnie stopniowo zmniejszaj dawkę ICS o nie więcej niż 50% w ciągu 3 miesięcy, zachowując pełną kontrolę nad BA. Monoterapia długo działającym beta 2 -mimetykiem bez ICS jest niedopuszczalna, ponieważ może jej towarzyszyć zwiększone ryzyko zgonu u chorych na astmę. Przerwanie leczenia podtrzymującego jest możliwe przy zachowaniu pełnej kontroli astmy przy zastosowaniu minimalnej dawki leku przeciwzapalnego, braku nawrotu objawów w ciągu roku D .

Przy zmniejszaniu objętości terapii przeciwzapalnej należy wziąć pod uwagę spektrum wrażliwości pacjentów na alergeny. Na przykład przed okresem kwitnienia u pacjentów z astmą i uczuleniem na pyłki absolutnie niemożliwe jest zmniejszenie dawek stosowanych podstawowych środków, a wręcz przeciwnie, należy zwiększyć ilość terapii przeciwzapalnej na ten okres!

Zwiększenie objętości terapii podstawowej w odpowiedzi na utratę kontroli astmy

Objętość terapii należy zwiększyć w przypadku utraty kontroli astmy (wzrost częstości i nasilenia objawów astmy, konieczność stosowania wziewnych beta 2 -mimetyków przez 1–2 dni, zmniejszenie wartości szczytowego przepływu lub pogorszenie tolerancji wysiłku). Objętość terapii BA jest dostosowywana przez cały rok zgodnie ze spektrum uczulenia alergenów o znaczeniu przyczynowym. W celu złagodzenia ostrej obturacji oskrzeli u pacjentów z BA stosuje się połączenie leków rozszerzających oskrzela (β 2 -mimetyków, leków przeciwcholinergicznych, metyloksantyn) i kortykosteroidów. Preferowane powinny być formy porodu wziewnego, które pozwalają uzyskać szybki efekt przy minimalnym wpływie na organizm dziecka.

Dostępne zalecenia dotyczące redukcji dawek różnych leków podstawowych mogą mieć dość wysoki poziom wiarygodności (głównie B), ale opierają się na danych z badań oceniających jedynie wskaźniki kliniczne (objawy, FEV1) i nie określających efektu zmniejszonej objętości terapii na aktywność zapalną i zmiany strukturalne. z astmą. Dlatego zalecenia dotyczące zmniejszenia ilości terapii wymagają dalszych badań mających na celu ocenę procesów leżących u podstaw choroby, a nie tylko objawów klinicznych.

SZKOLENIE PACJENTA

Edukacja jest niezbędną częścią kompleksowego programu leczenia dzieci z AD i polega na nawiązaniu współpracy między pacjentem, jego rodziną i pracownikiem służby zdrowia.

Zadania programów edukacyjnych:

• informowanie o potrzebie działań eliminacyjnych;
• szkolenie w zakresie techniki używania narkotyków;
• informowanie o podstawach farmakoterapii;
• szkolenie w zakresie monitorowania objawów choroby, pomiaru szczytowego przepływu (u dzieci powyżej 5 roku życia), prowadzenia dzienniczka samokontroli;
• sporządzenie indywidualnego planu działania na wypadek zaostrzenia.

PROGNOZA

U dzieci z nawracającymi epizodami świszczącego oddechu związanymi z SARS, bez objawów atopii i chorób atopowych w wywiadzie rodzinnym, objawy astmy zwykle ustępują w wieku przedszkolnym i nie rozwijają się dalej, chociaż mogą się utrzymywać minimalne zmiany czynności płuc i nadreaktywność oskrzeli. Jeśli świszczący oddech występuje w młodym wieku (przed 2. rokiem życia) przy braku innych objawów rodzinnej atopii, prawdopodobieństwo, że objawy utrzymają się w późniejszym życiu jest niskie. U małych dzieci z częstymi epizodami świszczącego oddechu, astmą w wywiadzie rodzinnym i objawami atopii ryzyko zachorowania na astmę w wieku 6 lat jest znacznie zwiększone. Płeć męska jest czynnikiem ryzyka AD w okresie przedpokwitaniowym, ale istnieje duże prawdopodobieństwo, że choroba zniknie w wieku dorosłym. Płeć żeńska jest czynnikiem ryzyka utrzymywania się astmy w wieku dorosłym.

Ludmiła Aleksandrowna Goryachkina, Kierownik Zakładu Alergologii Państwowej Instytucji Edukacyjnej DPO „Rosyjska Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego” Roszdrav, Profesor dr. Nauki

Natalia Iwanowna Iljina, Główny Lekarz Państwowego Centrum Naukowego Federacji Rosyjskiej „Instytut Immunologii” FMBA, prof. dr hab. Nauki, doktor honoris causa Federacji Rosyjskiej

Leila Seymurovna Namazova, dyrektor Instytutu Badawczego Pediatrii Prewencyjnej i Leczenia Rehabilitacyjnego Państwowego Centrum Naukowego Zdrowia Dziecka Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, Kierownik Zakładu Alergologii i Immunologii Klinicznej Federalnej Instytucji Pediatrycznej Pediatrii Państwowej Instytucji Edukacyjnej Wyższe wykształcenie zawodowe „Moskiewska Akademia Medyczna. ICH. Sechenov” z Roszdrav, członek Komitetu Wykonawczego Związku Pediatrów Rosji i Europejskiego Towarzystwa Pediatrów, prof. dr med. Sci., redaktor naczelny czasopisma „Farmakologia Pediatryczna”

Ludmiła Michajłowna Ogorodowa, Prorektor ds. Nauki i Kształcenia Podyplomowego, Kierownik Katedry Pediatrii z Kursem Chorób Dzieci Wydziału Lekarskiego Syberyjskiej Państwowej Akademii Medycznej w Roszdrav, Członek Korespondent Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, dr med. nauk ścisłych, profesor

Irina Valentinovna Sidorenko, Główny Alergolog Moskiewskiego Komitetu Zdrowia, profesor nadzwyczajny, dr hab. miód. Nauki

Galina Iwanowna Smirnowa dr hab., Katedra Pediatrii Państwowej Instytucji Szkolno-Wychowawczej Wyższej Szkoły Zawodowej „Moskiewska Akademia Medyczna im. I. ICH. Sechenov» Roszdrav, dr med. Nauki

Borys Anatolijewicz Czerniak, kierownik Kliniki Alergologii i Pulmonologii, Państwowy Instytut Kształcenia Podyplomowego w Irkucku, Roszdrav

Do cytowania: Sutochnikova O.A. GLUKOKORTYKOSTEROIDY WZIEWNE SĄ NAJBARDZIEJ SKUTECZNYMI I BEZPIECZNYMI LEKAMI PRZECIWZAPALNYMI DO LECZENIA ASTMY // BC. 1997. Nr 17. S. 5

Formularz przeglądowy zawiera analizę wziewnych kortykosteroidów, najskuteczniejszych leków przeciwzapalnych stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej.

Przedstawiono mechanizmy działania terapeutycznego i możliwe powikłania miejscowe w zależności od dawki, kombinacji leków i sposobów ich podawania.

W pracy dokonano analizy glikokortykosteroidów wziewnych, najskuteczniejszych leków przeciwzapalnych w leczeniu astmy, ukazano mechanizmy działania terapeutycznego oraz możliwe powikłania miejscowe wynikające z dawkowania, kombinacji leków i dróg ich podawania.

O. A. Sutochnikova
Instytut Pulmonologii Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa
O. A. Sutochnikova
Instytut Pulmonologii, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa

Wstęp

Astma oskrzelowa (BA) jest obecnie jedną z najczęstszych chorób człowieka. Badania epidemiologiczne z ostatnich dwudziestu pięciu lat wskazują, że zachorowalność na astmę osiągnęła poziom 5% wśród dorosłej populacji, a wśród dzieci - 10%, co stanowi poważny problem społeczny, epidemiologiczny i medyczny, przykuwający szczególną uwagę towarzystw medycznych . Międzynarodowy konsensus (1995) sformułował roboczą definicję astmy opartą na zmianach patologicznych i zaburzeniach czynnościowych będących konsekwencją zapalenia dróg oddechowych.
Głównym celem leczenia astmy jest poprawa jakości życia pacjenta poprzez zapobieganie zaostrzeniom, zapewnienie prawidłowej czynności płuc, utrzymanie normalnego poziomu aktywności fizycznej oraz eliminowanie skutków ubocznych leków stosowanych w leczeniu (National Heart, Lung & Blood Institute , National Institutes of Health Międzynarodowy konsensusowy raport dotyczący diagnozy i leczenia astmy // Eur Respir J. - 1992). W oparciu o wiodącą rolę stanu zapalnego w patogenezie AZS leczenie polega na stosowaniu leków przeciwzapalnych, z których najskuteczniejsze są kortykosteroidy, które zmniejszają przepuszczalność naczyń, zapobiegają obrzękowi ściany oskrzeli, zmniejszają uwalnianie zapalnych komórek efektorowych do przestrzeni oskrzelowo-pęcherzykowej i blokują wytwarzanie mediatorów zapalnych z komórek efektorowych (A.P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller i wsp., 1984).
W późnych latach 40. lekarze zaczęli stosować ogólnoustrojowe kortykosteroidy w leczeniu astmy (Carryer i wsp., 1950; Gelfand ML, 1951), które odegrały znaczącą rolę w leczeniu tej choroby. Mechanizm działania kortykosteroidów wynika z ich zdolności do wiązania się ze specyficznymi receptorami glukokortykoidowymi w cytoplazmie komórki. Jednak długotrwałe stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych prowadzi do niepożądanych efektów ogólnoustrojowych: zespół Itsenko-Cushinga, cukrzyca steroidowa i osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, polekowe wrzody żołądka i jelit, częste występowanie infekcji oportunistycznych, miopatie, co ogranicza ich zastosowanie kliniczne.
Farmakokinetyka wziewnych kortykosteroidów

Indeks	Narkotyk
	acetonid triamcynolonu	dipropionian beklometazonu	flunizolid	budezonid	propionian flutykazonu
1/2 okresu pobytu w osoczu, h
Objętość dystrybucji, l/kg
Klirens osocza, l/kg
Aktywność po pierwszym przejściu przez wątrobę, %
Miejscowe działanie przeciwzapalne, jednostki
Literatura	I.M. Kachanowski, 1995; R. Brattsanda, 1982; R. Dahl, 1994	JH Toogood, 1977	I.M. Kachanowski, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Andersona, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersena, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

Kortykosteroidy krążą we krwi w stanie wolnym i związanym. Kortykosteroidy wiążą się z albuminą osocza i transkortyną. Tylko wolne kortykosteroidy są aktywne biologicznie. Od ilości wolnych kortykosteroidów, tj. Na hormony aktywne metabolicznie, które dostają się do komórek, mają wpływ 3 czynniki:

• stopień wiązania z białkiem osocza;
• ich tempo metabolizmu;
• zdolność kortykosteroidów do wiązania się ze specyficznymi receptorami wewnątrzkomórkowymi (Muller i wsp., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Kortykosteroidy ogólnoustrojowe mają długi okres półtrwania, co wydłuża okres ich biologicznego działania. Tylko 60% ogólnoustrojowych kortykosteroidów wiąże się z białkami osocza, a 40% swobodnie krąży. Ponadto, gdy występuje niedobór białka lub stosuje się dużą dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych, zwiększa się wolna, biologicznie czynna porcja kortykosteroidów we krwi. Przyczynia się to do rozwoju ogólnoustrojowych skutków ubocznych wymienionych powyżej (Shimbach i wsp., 1988). Trudno rozplątać pozytywne działanie przeciwastmatyczne i niepożądane objawy ogólnoustrojowe sterydów doustnych, a astma jest chorobą układu oddechowego, w związku z czym sugerowano, że można stosować miejscowo kortykosteroidy.

Działanie przeciwzapalne wziewnych kortykosteroidów

Pod koniec lat 60. powstały aerozole rozpuszczalnego w wodzie hydrokortyzonu i prednizolonu. Jednak próby leczenia astmy tymi lekami okazały się nieskuteczne (Brokbank i in., 1956; Langlands i in., 1960) ze względu na to, że miały one słabe działanie przeciwastmatyczne i silne działanie ogólnoustrojowe, co można porównać z efektem tabletek kortykosteroidów. We wczesnych latach 70. zsyntetyzowano grupę kortykosteroidów rozpuszczalnych w tłuszczach do stosowania miejscowego w aerozolu, które w przeciwieństwie do kortykosteroidów rozpuszczalnych w wodzie wykazywały wysoką miejscową aktywność przeciwzapalną, charakteryzowały się niskim działaniem ogólnoustrojowym lub jego brakiem w stężeniu terapeutycznym . Skuteczność kliniczną tej formy leków wykazano w wielu badaniach eksperymentalnych (Clark, 1972; Morrow-Brown i wsp., 1972). Najbardziej znaczące w miejscowym działaniu przeciwzapalnym wziewnych kortykosteroidów jest (Borson i wsp., 1991; Cox i wsp., 1991; Venge i wsp., 1992):

• zahamowanie syntezy lub zmniejszenie zależnego od IgE uwalniania mediatorów zapalnych z leukocytów;
• zmniejszone przeżycie eozynofili i tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów;
• zwiększona aktywność obojętnej endopeptydazy – enzymu niszczącego mediatory zapalne;
• tłumienie cytotoksyczności za pośrednictwem monocytów, eozynofilowych białek kationowych i zmniejszenie ich zawartości w przestrzeni oskrzelowo-pęcherzykowej;
• zmniejszenie przepuszczalności nabłonka dróg oddechowych i wysięku osocza przez barierę śródbłonkowo-nabłonkową;
• zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli;
• zahamowanie stymulacji M-cholinergicznej poprzez zmniejszenie ilości i skuteczności cGMP.

Działanie przeciwzapalne wziewnych kortykosteroidów jest związane z wpływem na błony biologiczne i zmniejszeniem przepuszczalności naczyń włosowatych. Wziewne kortykosteroidy stabilizują błony lizosomalne, co ogranicza uwalnianie różnych enzymów proteolitycznych poza lizosomami i zapobiega procesom destrukcyjnym w ścianie drzewa oskrzelowego. Hamują proliferację fibroblastów i zmniejszają syntezę kolagenu, co zmniejsza tempo rozwoju procesu miażdżycowego w ścianie oskrzeli (Burke i wsp., 1992; Jeffery i wsp., 1992), hamują tworzenie przeciwciał i kompleksów immunologicznych, zmniejszają wrażliwość tkanek efektorowych na reakcje alergiczne, promuje ciliogenezę oskrzeli i naprawę uszkodzonego nabłonka oskrzeli (Laitinen i wsp., 1991a, b), zmniejsza niespecyficzną nadreaktywność oskrzeli (Juniper i wsp., 1991; Sterk, 1994).
Wdychanie kortykosteroidów szybko powoduje wysokie stężenie leku bezpośrednio w drzewie tchawiczo-oskrzelowym i pozwala uniknąć rozwoju ogólnoustrojowych skutków ubocznych (Agertoft i wsp., 1993). Takie stosowanie leków u pacjentów uzależnionych od kortykosteroidów ogólnoustrojowych zmniejsza potrzebę ich ciągłego przyjmowania. Ustalono, że kortykosteroidy wziewne nie mają wpływu ubocznego na klirens śluzowo-rzęskowy (Dechatean i wsp., 1986). Długotrwałe leczenie wziewnymi kortykosteroidami w średnich i średnich dawkach (do 1,6 mg/dobę) nie tylko nie prowadzi do widocznych morfologicznie uszkodzeń nabłonka i tkanki łącznej ściany oskrzeli, co potwierdza mikroskopia świetlna i elektronowa, ale także promuje ciliogenezę oskrzeli i regenerację uszkodzonego nabłonka (Laursen i wsp., 1988; Lundgren i wsp., 1977; 1988). W badaniach eksperymentalnych, analizując bronchobiopsje u pacjentów otrzymujących wziewne kortykosteroidy, stwierdzono, że stosunek komórek kubkowych i rzęskowych wzrasta do poziomu zbliżonego do obserwowanego u zdrowych ochotników (Laitinen, 1994), a także analizując cytogram płynu oskrzelowo-pęcherzykowego, obserwuje się zanik specyficznych komórek zapalnych – eozynofili (Janson-Bjerklie, 1993).

Ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidów

Glikokortykosteroidy wpływają na układ podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowy. Po ekspozycji na podwzgórze zmniejsza się wytwarzanie i uwalnianie czynnika uwalniającego kortykotropinę, zmniejsza się wytwarzanie i uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę mózgową, w wyniku czego zmniejsza się wytwarzanie kortyzolu przez nadnercza (Taylor i in., 1988).
Długotrwałe leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi ma tendencję do hamowania czynności układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego. Wystąpiły istotne różnice indywidualne w odpowiedzi przysadki na czynnik uwalniający kortykotropinę, podczas gdy dawka prednizolonu otrzymywana co drugi dzień nie wyjaśniała tych różnic (Schurmeyer i wsp., 1985). Nie należy lekceważyć wartości utrzymującej się niedoczynności kory nadnerczy u pacjentów uzależnionych od ogólnoustrojowych kortykosteroidów (Yu.S. Landyshev i wsp., 1994), ponieważ ostre epizody ciężkiej astmy, które rozwijają się na takim tle, mogą być śmiertelne.
Bardzo interesujący jest stopień supresji podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej za pomocą wziewnych kortykosteroidów (Broide 1995; Jennings i wsp., 1990; 1991). Wziewne kortykosteroidy mają umiarkowane działanie ogólnoustrojowe ze względu na część leku, która jest wchłaniana w oskrzelach, połykana i wchłaniana w jelicie (Bisgard i wsp., 1991; Prahl, 1991). Wynika to z faktu, że kortykosteroidy wziewne mają krótki okres półtrwania, po wchłonięciu ogólnoustrojowym ulegają szybkiej biotransformacji w wątrobie, co znacznie skraca czas ich biologicznego działania. Przy stosowaniu dużych dawek wziewnych kortykosteroidów (1,6-1,8 mg/dzień) lub ich kombinacji z kortykosteroidami ogólnoustrojowymi istnieje ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych (Selroos i wsp., 1991). Wpływ wziewnych kortykosteroidów na układ podwzgórze-przysadka-nadnercza u pacjentów, którzy ich wcześniej nie przyjmowali, jest znacząco mniejszy niż u pacjentów, którzy wcześniej stosowali wziewne kortykosteroidy (Toogood i wsp., 1992). Częstość i nasilenie supresji zwiększa się przy stosowaniu dużych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów otrzymujących zarówno kortykosteroidy ogólnoustrojowe, jak i wziewne, a także po zastąpieniu długotrwałej terapii kortykosteroidami wziewnymi w dużych dawkach (Brown i wsp., 1991). Wong i wsp., 1992). Istniejąca supresja układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego może zostać przywrócona, ale proces ten można opóźnić nawet o trzy lata lub więcej. Ogólnoustrojowe skutki uboczne wziewnych kortykosteroidów obejmują częściową eozynopenię (Chaplin i wsp., 1980; Evans i wsp., 1991; 1993). Rozwój osteoporozy, opóźnienia wzrostu i powstawania zaćmy po wziewnych kortykosteroidach nadal jest przedmiotem dyskusji (Nadasaka, 1994; Wolthers i wsp., 1992). Jednak możliwość wystąpienia tych powikłań jest związana ze stosowaniem tych leków w dużych dawkach (1,2-2,4 mg/dzień) przez długi okres (Ali i wsp., 1991; Kewley, 1980; Toogood i wsp., 1988; 1991 ; 1992). Z drugiej strony opóźnienie wzrostu u niektórych dzieci z astmą i otrzymujących wziewne kortykosteroidy jest częściej związane z zaburzeniami w okresie dojrzewania, ale nie zależy od efektu wziewnej terapii steroidowej (Balfour-Lynn, 1988; Nassif i wsp., 1981; Wolthers i wsp., 1991). Uznaje się, że duże dawki wziewnych kortykosteroidów mogą przenikać przez barierę łożyskową, powodując działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Jednak kliniczne stosowanie niskich i średnich dawek terapeutycznych tych leków przez kobiety ciężarne z astmą oskrzelową nie przekłada się na wzrost częstości występowania wad wrodzonych u noworodków (Fitzsimons i wsp., 1986).
U pacjentów immunokompetentnych częstość, nasilenie i czas trwania infekcji wirusowych lub bakteryjnych nie wzrasta przy terapii wziewnymi kortykosteroidami (Frank i wsp., 1985). Jednak ze względu na ryzyko zakażenia oportunistycznego u pacjentów z obniżoną odpornością, kortykosteroidy wziewne należy stosować z dużą ostrożnością. Gdy astma leczona lekami wziewnymi jest połączona z aktywną gruźlicą, dodatkowe leczenie przeciwgruźlicze zwykle nie jest wymagane (Horton i wsp., 1977; Schatz i wsp., 1976).

Miejscowe skutki uboczne wziewnych kortykosteroidów

Miejscowe powikłania terapii wziewnymi kortykosteroidami obejmują kandydozę i dysfonię (Toogood i wsp., 1980). Wykazano, że te powikłania zależą od dziennej dawki leku (Toogood i wsp., 1977; 1980). Wzrost grzybów drożdżopodobnych z rodzaju Candida w jamie ustnej i gardle jest wynikiem hamującego działania wziewnych kortykosteroidów na ochronne funkcje neutrofili, makrofagów i limfocytów T na ich powierzchni śluzowej (Toogood i wsp., 1984 ). Dysfonia po zastosowaniu wziewnych kortykosteroidów została powiązana z dyskinezą mięśni kontrolującą napięcie strun głosowych (Williams i wsp., 1983). Niespecyficzne podrażnienie strun głosowych przez propelent - freon, zawarty w inhalatorze aerozolowym z dozownikiem jako gaz miotający, może również powodować dysfonię. Najczęstszą, ciężką dysfonię obserwuje się u pacjentów, którzy z natury swojej działalności mają obciążenie strun głosowych - księży, dyspozytorów, nauczycieli, trenerów itp. (Toogood i in., 1980).

Nowoczesne kortykosteroidy wziewne

Obecnie do głównych leków w grupie kortykosteroidów wziewnych należą: dipropionian beklometazonu, walerianian betametazonu, budezonid, acetonid triamcynolonu, flunizolid i propionian flutykazonu, które są szeroko stosowane w światowej praktyce pulmonologicznej i charakteryzują się wysoką skutecznością (Harding, 1990; Svend). , 1990; Toogood i wsp., 1992). Różnią się jednak stosunkiem miejscowego działania przeciwzapalnego i działania ogólnoustrojowego, o czym świadczy taki wskaźnik, jak indeks terapeutyczny. Ze wszystkich kortykosteroidów wziewnych budezonid ma najkorzystniejszy indeks terapeutyczny (Dahl i wsp. 1994; Johansson i wsp. 1982; Phillips 1990) ze względu na wysokie powinowactwo do receptora glukokortykoidowego i przyspieszony metabolizm po wchłonięciu ogólnoustrojowym w płucach i jelitach ( Anderson i wsp. ., 1984; Brattsand i wsp. 1982; Chaplin i wsp., 1980; Clissold i wsp., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt i wsp., 1982).
W przypadku kortykosteroidów wziewnych (w postaci aerozolu) stwierdzono, że 10% leku dostaje się do płuc, a 70% pozostaje w jamie ustnej i dużych oskrzelach (IM Kakhanovsky i wsp., 1995; Dahl i wsp., 1994). Pacjenci mają różną wrażliwość na wziewne kortykosteroidy (N.R. Paleev i wsp., 1994; Bogaska, 1994). Wiadomo, że dzieci metabolizują leki szybciej niż dorośli (Jennings i wsp., 1991; Pedersen i wsp., 1987; Vaz i wsp., 1982). W tabeli przedstawiono farmakokinetykę głównych leków z grupy kortykosteroidów wziewnych.

Problemy z dawkowaniem i kombinacją leków

Kortykosteroidy wziewne i ogólnoustrojowe wykazują efekt kumulacji, gdy są stosowane razem (Toogood i wsp., 1978; Wya i wsp., 1978), ale ogólnoustrojowa aktywność kortykosteroidów w leczeniu skojarzonym (wziewne + ogólnoustrojowe) jest kilkakrotnie niższa niż w przypadku stosowanego prednizolonu w dawce dobowej wymaganej do uzyskania równoważnej kontroli objawów astmy.
Wykazano, że nasilenie astmy koreluje z wrażliwością na wziewne kortykosteroidy (Toogood i wsp., 1985). Inhalatory o małej dawce są skuteczne i niezawodne u pacjentów z łagodną astmą, krótkotrwałą chorobą oraz u większości pacjentów z umiarkowaną ciężką astmą przewlekłą (Lee i wsp., 1991; Reed, 1991). Zwiększona dawka jest konieczna do uzyskania szybkiej kontroli objawów astmy (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Kontynuuj leczenie, jeśli to konieczne, wysokimi dawkami wziewnych kortykosteroidów do czasu normalizacji lub poprawy funkcji układu oddechowego (Selroos i wsp., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), co pozwala niektórym pacjentom na przerwanie przyjmowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub zmniejszenie ich dawki (Tarlo i in., 1988). Gdy łączne stosowanie wziewnych i ogólnoustrojowych kortykosteroidów jest klinicznie konieczne, dawkę każdego leku należy wybrać jako minimalnie skuteczną, aby osiągnąć maksymalny efekt objawowy (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood i wsp., 1978). U pacjentów z ciężką astmą, którzy są uzależnieni od kortykosteroidów ogólnoustrojowych, a także u niektórych pacjentów z umiarkowanie ciężką astmą przewlekłą, przy braku efektu stosowania małych lub średnich dawek leków wziewnych konieczne jest stosowanie ich dużych dawek - do 1,6 - 1,8 mg / dzień. U takich pacjentów uzasadnione jest ich połączenie z kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Jednak wysokie dawki wziewnych kortykosteroidów zwiększają ryzyko powikłań ustno-gardłowych i zmniejszają poziom kortyzolu w porannej osoczu (Toogood i wsp., 1977). Aby wybrać optymalną dawkę i schemat przyjmowania leków wziewnych, należy zastosować wskaźniki funkcji oddychania zewnętrznego, codzienne monitorowanie przepływomierza szczytowego. W celu długotrwałego utrzymania remisji choroby dawka wziewnych kortykosteroidów wynosi od 0,2 do 1,8 mg na dobę. Ze względu na to, że przy stosowaniu małych dawek nie ma efektów ogólnoustrojowych uzasadnione jest profilaktyczne podawanie takich dawek we wczesnym stadium AZS, co pozwala na opóźnienie progresji choroby (Haahtela i wsp., 1994; Van Essen -Zandvliet, 1994). U pacjentów z łagodną astmą zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli i stabilizację choroby uzyskuje się w ciągu 3 miesięcy od przyjmowania wziewnych kortykosteroidów (IM Kakhanovsky i wsp., 1995).
Pacjenci z umiarkowaną astmą leczeni dipropionianem beklometazonu i budezonidem wymagają średnio 9 miesięcy leczenia, aby osiągnąć znaczące zmniejszenie nadreaktywności dróg oddechowych (Woolcoch i wsp., 1988). W rzadkich przypadkach taki spadek osiągano dopiero po 15 miesiącach leczenia. Przy nagłym odstawieniu wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z umiarkowaną astmą, leczonych małymi dawkami leków wziewnych, 50% przypadków nawraca po 10 dniach, a 100% po 50 dniach (Toogood i wsp., 1990). Z drugiej strony długotrwałe i regularne stosowanie wziewnych kortykosteroidów wydłuża okres remisji choroby do 10 lat lub więcej (Boe i wsp., 1989).

Drogi podawania wziewnych kortykosteroidów

Wadą kortykosteroidów wziewnych jest sam sposób podawania leku, który wymaga specjalnego przeszkolenia pacjenta. Skuteczność leku wziewnego wiąże się z zatrzymywaniem jego aktywnych cząstek w drogach oddechowych. Jednak takie zatrzymanie leku w odpowiedniej dawce jest często trudne ze względu na naruszenie techniki inhalacji. Wielu pacjentów niewłaściwie używa inhalatora aerozolowego, a słaba technika inhalacji jest głównym czynnikiem wpływającym na jego wyjątkowo słabe działanie (Crompton, 1982). Przekładki i podobne dysze do inhalatorów aerozolowych eliminują problem synchronizacji inhalacji i uwalniania dawki, zmniejszają retencję leku w krtani, zwiększają dostarczanie do płuc (Newman i in., 1984), zmniejszają częstość i nasilenie kandydozy jamy ustnej i gardła (Toogood i in. in., 1981; 1984), supresja podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (Prachl i in., 1987), zwiększają skuteczność przeciwzapalną. Użycie spacera jest zalecane, gdy klinicznie potrzebne są antybiotyki lub dodatkowe ogólnoustrojowe kortykosteroidy (Moren, 1978). Jednak nie można jeszcze całkowicie wykluczyć miejscowych skutków ubocznych w postaci kandydozy jamy ustnej i gardła, dysfonii i sporadycznego kaszlu. Aby je wyeliminować, zaleca się oszczędny tryb głosowy, zmniejszenie dziennej dawki kortykosteroidów (Moren, 1978).
Dłuższe wstrzymanie oddechu po wdechu może zmniejszyć odkładanie się leku podczas wydechu w części ustnej gardła (Newman i wsp., 1982). Płukanie jamy ustnej i gardła bezpośrednio po inhalacji leku zmniejsza wchłanianie miejscowe do minimum. Obserwacje wykazały, że 12-godzinna przerwa między inhalacjami kortykosteroidów jest wystarczająca do tymczasowego przywrócenia prawidłowej funkcji ochronnej neutrofili, makrofagów i limfocytów T na powierzchni błony śluzowej jamy ustnej. W badaniach z dipropionianem beklometazonu i budezonidem wykazano, że podzielenie dziennej dawki na dwie dawki zapobiega rozwojowi kolonii grzybów z rodzaju Candida w części ustnej gardła i eliminuje pleśniawki (Toogood i wsp., 1984). Napadowy kaszel lub skurcz oskrzeli, który może być wywołany inhalacją aerozolu, wiąże się u pacjentów z drażniącym działaniem propelentów i zatrzymywaniem cząstek leku w drogach oddechowych, niewłaściwą techniką inhalacji, zaostrzeniem współistniejącej infekcji dróg oddechowych lub niedawnym zaostrzenie choroby podstawowej, po którym utrzymuje się zwiększona nadreaktywność dróg oddechowych. W tym przypadku większość dawki jest wyrzucana z odruchowym kaszlem i istnieje błędna opinia o nieskuteczności leku (Chim, 1987). Jednak całkowite rozwiązanie tego problemu wymaga bardziej skutecznych środków w celu wyeliminowania pierwotnych przyczyn: zatrzymania współistniejącego procesu zakaźnego, zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli i poprawy klirensu śluzowo-rzęskowego. Razem pozwoli to wdychanemu lekowi dostać się do obwodowych dróg oddechowych, a nie osadzać się w tchawicy i dużych oskrzelach, gdzie odkładanie się cząstek powoduje odruchowy kaszel i skurcz oskrzeli.
Biorąc pod uwagę te działania niepożądane i niektóre problemy związane ze stosowaniem kortykosteroidów w aerozolu, opracowano kortykosteroidy wziewne w postaci suchego proszku. Do inhalacji tej postaci leku zaprojektowano specjalne urządzenia: rotohaler, turbohaler, spinhaler, dishaler. Urządzenia te mają przewagę nad inhalatorem aerozolowym (Selroos i in., 1993a; Thorsoon i in., 1993), ponieważ są aktywowane przez oddychanie z powodu maksymalnej szybkości wdechu, co eliminuje problem koordynacji wdechu z uwolnieniem dawki leku , przy braku toksycznego działania propelentu. Inhalatory suchego proszku są przyjazne dla środowiska, ponieważ nie zawierają chlorofluorowęglowodorów. Ponadto, kortykosteroidy wziewne w postaci suchego proszku mają wyraźniejsze miejscowe działanie przeciwzapalne i mają przewagę w skuteczności klinicznej (De Graaft i wsp., 1992; Lundback, 1993).

Wniosek

Kortykosteroidy wziewne są obecnie najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi w leczeniu AD. Badania wykazały ich skuteczność, która przejawiała się w poprawie funkcji oddychania zewnętrznego, zmniejszeniu nadwrażliwości oskrzeli, zmniejszeniu objawów choroby, zmniejszeniu częstości i nasilenia zaostrzeń oraz poprawie jakości życia pacjentów.
Główną zasadą terapii kortykosteroidami jest stosowanie leków w minimalnej skutecznej dawce przez możliwie najkrótszy czas niezbędny do uzyskania maksymalnego efektu objawowego. W leczeniu ciężkiej astmy konieczne jest przepisywanie dużych dawek kortykosteroidów wziewnych przez długi czas, co zmniejszy zapotrzebowanie na kortykosteroidy w tabletkach. Ta terapia ma znacznie mniej ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Dawkę leków należy dobierać indywidualnie, ponieważ optymalna dawka jest różna u poszczególnych pacjentów i może zmieniać się w czasie u tego samego pacjenta. W celu doboru optymalnej dawki i schematu podawania wziewnych kortykosteroidów należy korzystać ze wskaźników czynności układu oddechowego i codziennego monitorowania przepływu szczytowego. Dawkę kortykosteroidów należy zawsze zmniejszać stopniowo. Ciągłe monitorowanie pacjentów otrzymujących kortykosteroidy jest ważne w celu wykrycia działań niepożądanych i zapewnienia regularności leczenia. Rozwojowi miejscowych skutków ubocznych wziewnych kortykosteroidów można często zapobiegać, stosując spacer i płukanie jamy ustnej po inhalacji. Prawidłowa technika inhalacyjna odpowiada za 50% sukcesu w leczeniu pacjentów z astmą oskrzelową, co wymaga opracowania i wdrożenia metod prawidłowego stosowania urządzeń inhalacyjnych w codziennej praktyce w celu osiągnięcia maksymalnej skuteczności leków wziewnych. Należy pamiętać, że zaostrzenie astmy może wskazywać na nieskuteczność terapii przeciwzapalnej w przypadku choroby przewlekłej i wymaga przeglądu prowadzonej terapii podtrzymującej oraz dawek stosowanych leków.

1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Dipropionian beklometazonu, budezonid i flunizolid w leczeniu astmy oskrzelowej (przegląd literatury i badania własne). Ter. łuk. 1995; 3:34–8.
2. Landyshev Yu S., Mishchuk V. P. Dzienne rytmy ACTH, kortyzolu i 17-hydroksykortykosteroidów u pacjentów z astmą oskrzelową. Ter. łuk. 1994;3:12–5.
3. Chuchalin AG Astma oskrzelowa: strategia globalna. Ter. łuk. 1994; 3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Znaczenie urządzenia do inhalacji na działanie budezonidu. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T i in. Steroid wziewny w dużych dawkach u astmatyków: umiarkowany wzrost skuteczności i zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Rozwój nowych glikokortykoidów o bardzo wysokim stosunku między działaniami miejscowymi i ogólnoustrojowymi. Eur J Respir Dis 1982;63 (Suppl 122):62-73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Test adrenokortykotropiny z małą dawką zaburzał czynność nadnerczy u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy wziewne. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243-6.
8. Burke C, Power CK, Norris A i in. Zmiany immunopatologiczne funkcji płuc po leczeniu wziewnymi kortykosteroidami w astmie. Eur Respir J 1992; 5:73-9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Korelacja poziomów flunizolidu w osoczu z odpowiedzią eozynopeniczną u ludzi. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C i in. Promowanie przeżycia eozynofili przez ludzkie komórki nabłonka oskrzeli i jego modulacja przez steroidy. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Podwójnie ślepe porównanie kliniczne budezonidu i dipropionianu beklometazonu (BDP) podawanych w postaci suchego proszku w astmie. Eur Respir J 1992;5 (suplement 15):359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Wpływ kortykosteroidów wziewnych na liczbę eozynofili we krwi obwodowej i profile gęstości w astmie. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643-50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Deksametazon hamuje wytwarzanie tromboksanu B-2 i leukotrienu B-4 przez ludzkie makrofagi pęcherzykowe i otrzewnowe w hodowli. ClinSci 1984;67:653-6.
14. Globalna inicjatywa na rzecz astmy. Narodowy Instytut Zdrowia. Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi. Wyd. 95-3659. Bethesdę. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T i in. Wpływ zmniejszenia dawki lub odstawienia wziewnego budezonidu u pacjentów z łagodną astmą. N Engl J Med 1994;331(11):700-5.
16. Harding SM. Farmakologia u ludzi propionianu flutykazonu. Respir Med 1990;84(Suplement A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Zniknięcie eozynofili z płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego po edukacji pacjenta i kortykosteroidach wziewnych w dużych dawkach: opis przypadku. Płuco serca 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E i in. Wpływ leczenia na zapalenie dróg oddechowych i pogrubienie kolagenu błony podstawnej siatkowatej w astmie. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych podczas zaostrzenia astmy i jej leczenie wziewnymi kortykosteroidami. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Leczenie eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych za pomocą wziewnego kortykosteroidu, budezonidu, u nowo zdiagnozowanych pacjentów z astmą (streszczenie). Eur Respir J 1991;4 (Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Ocena propionianu flutykazonu (500 mikrogramów dzień-1) podawanego w postaci suchego proszku za pomocą inhalatora Diskhaler lub inhalatora ciśnieniowego i porównanie z dipropionianem beklometazonu (1000 mikrogramów dzień-1) podawanym za pomocą inhalatora ciśnieniowego. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Wpływ wkładki objętościowej i płukania jamy ustnej na inhalator systemowy i z odmierzaną dawką oraz inhalator proszkowy. Klatka piersiowa 1991;46:891–4.
23. Zbyt dobry JH. Powikłania miejscowej steroidoterapii w astmie. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM i in. Minimalne wymagania dotyczące dawek beklometazonu w aerozolu i doustnego prednizolonu u pacjentów z astmą sterydową. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355-64.
25 Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Wpływ terapii na nadreaktywność oskrzeli w długotrwałym leczeniu astmy. Clin Allergy 1988;18:65.

Pełna lista referencji dostępna jest w redakcji

Glukokortykoidy to hormony steroidowe syntetyzowane przez korę nadnerczy. Naturalne glikokortykoidy i ich syntetyczne analogi są stosowane w medycynie przy niewydolności nadnerczy. Ponadto w niektórych chorobach stosuje się przeciwzapalne, immunosupresyjne, przeciwalergiczne, przeciwwstrząsowe i inne właściwości tych leków.

Początek stosowania glukokortykoidów jako leków (narkotyków) odnosi się do lat 40. XX wieku. XX wiek. W późnych latach 30-tych. ubiegłego wieku wykazano, że w korze nadnerczy powstają związki hormonalne o charakterze steroidowym. W 1937 roku w latach 40. z kory nadnerczy wyizolowano mineralokortykosteroid dezoksykortykosteron. - glikokortykosteroidy kortyzon i hydrokortyzon. Szeroki zakres działania farmakologicznego hydrokortyzonu i kortyzonu przesądził o możliwości ich zastosowania jako leków. Wkrótce przeprowadzono ich syntezę.

Głównym i najbardziej aktywnym glukokortykoidem powstającym w organizmie człowieka jest hydrokortyzon (kortyzol), inne, mniej aktywne, to kortyzon, kortykosteron, 11-deoksykortyzol, 11-dehydrokortykosteron.

Produkcja hormonów nadnerczy odbywa się pod kontrolą ośrodkowego układu nerwowego i jest ściśle związana z funkcją przysadki mózgowej. Hormon adrenokortykotropowy przysadki mózgowej (ACTH, kortykotropina) jest fizjologicznym stymulantem kory nadnerczy. Kortykotropina wzmaga tworzenie i uwalnianie glikokortykoidów. Te z kolei oddziałują na przysadkę mózgową, hamując produkcję kortykotropiny i tym samym zmniejszając dalszą stymulację nadnerczy (na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Długotrwałe podawanie do organizmu glikokortykosteroidów (kortyzonu i jego analogów) może prowadzić do zahamowania i zaniku kory nadnerczy, a także zahamowania powstawania nie tylko ACTH, ale także hormonów gonadotropowych i tyreotropowych przysadki mózgowej.

Kortyzon i hydrokortyzon znalazły praktyczne zastosowanie jako leki z naturalnych glukokortykoidów. Kortyzon jednak częściej niż inne glikokortykosteroidy powoduje skutki uboczne, a ze względu na pojawienie się skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków ma obecnie ograniczone zastosowanie. W praktyce medycznej stosuje się naturalny hydrokortyzon lub jego estry (octan hydrokortyzonu i hemibursztynian hydrokortyzonu).

Zsyntetyzowano wiele syntetycznych glukokortykoidów, w tym glukokortykoidy niefluorowane (prednizon, prednizolon, metyloprednizolon) i fluorowane (deksametazon, betametazon, triamcynolon, flumetazon itp.). Związki te wydają się być bardziej aktywne niż naturalne glikokortykoidy i działają w niższych dawkach. Działanie sterydów syntetycznych jest podobne do działania kortykosteroidów naturalnych, ale mają one inny stosunek aktywności glikokortykoidowej i mineralokortykosteroidowej. Pochodne fluorowane mają korzystniejszy stosunek między aktywnością glukokortykoidową/przeciwzapalną a mineralokortykoidową. Tak więc działanie przeciwzapalne deksametazonu (w porównaniu do hydrokortyzonu) jest 30 razy większe, betametazonu - 25-40 razy, triamcynolonu - 5 razy, a wpływ na metabolizm wody i soli jest minimalny. Pochodne fluorowane wyróżniają się nie tylko wysoką wydajnością, ale również niską wchłanialnością przy stosowaniu miejscowym, tj. mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia ogólnoustrojowych skutków ubocznych.

Mechanizm działania glukokortykoidów na poziomie molekularnym nie jest w pełni poznany. Uważa się, że wpływ glikokortykoidów na komórki docelowe odbywa się głównie na poziomie regulacji transkrypcji genów. Pośredniczy w interakcji glukokortykoidów ze specyficznymi wewnątrzkomórkowymi receptorami glukokortykoidowymi (izoforma alfa). Te receptory jądrowe są zdolne do wiązania się z DNA i należą do rodziny regulatorów transkrypcji wrażliwych na ligandy. Receptory glukokortykoidowe znajdują się w prawie wszystkich komórkach. Jednak w różnych komórkach liczba receptorów jest różna, mogą one również różnić się masą cząsteczkową, powinowactwem do hormonów i innymi właściwościami fizykochemicznymi. W przypadku braku hormonu wewnątrzkomórkowe receptory, które są białkami cytozolowymi, są nieaktywne i wchodzą w skład heterokompleksów, do których należą również białka szoku cieplnego (białko szoku cieplnego, Hsp90 i Hsp70), immunofilina o masie cząsteczkowej 56 000 itd. Ciepło białka wstrząsowe pomagają utrzymać optymalną konformację domeny receptora wiążącego hormon i zapewniają wysokie powinowactwo receptora do hormonu.

Po przeniknięciu przez błonę do komórki glukokortykoidy wiążą się z receptorami, co prowadzi do aktywacji kompleksu. W tym przypadku oligomeryczny kompleks białkowy ulega dysocjacji - odłącza się białka szoku cieplnego (Hsp90 i Hsp70) oraz immunofilina. W rezultacie białko receptorowe zawarte w kompleksie jako monomer nabywa zdolność do dimeryzacji. Następnie powstałe kompleksy „glukokortykoid+receptor” są transportowane do jądra, gdzie oddziałują z regionami DNA znajdującymi się we fragmencie promotorowym genu odpowiadającego na steroidy – tzw. elementy odpowiedzi na glikokortykoidy (GRE) i regulują (aktywują lub tłumią) proces transkrypcji niektórych genów (efekt genomowy). Prowadzi to do stymulacji lub zahamowania tworzenia mRNA i zmian w syntezie różnych białek regulatorowych i enzymów, które pośredniczą w działaniu komórkowym.

Ostatnie badania pokazują, że receptory GC oprócz GRE oddziałują z różnymi czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak białko aktywujące transkrypcję (AP-1), jądrowy czynnik kappa B (NF-kB) itp. Wykazano, że czynniki jądrowe AP- 1 i NF-kB są regulatorami kilku genów biorących udział w odpowiedzi immunologicznej i zapaleniu, w tym genów cytokin, cząsteczek adhezyjnych, proteinaz i innych.

Ponadto ostatnio odkryto inny mechanizm działania glikokortykoidów, związany z wpływem na aktywację transkrypcyjną inhibitora cytoplazmatycznego NF-kB, IkBa.

Jednak szereg efektów działania glikokortykosteroidów (np. szybkie hamowanie wydzielania ACTH przez glikokortykoidy) rozwija się bardzo szybko i nie można go wytłumaczyć ekspresją genów (tzw. pozagenomowe działanie glikokortykoidów). W takich właściwościach mogą pośredniczyć mechanizmy nietranskryptorowe lub oddziaływanie z receptorami glukokortykoidowymi na błonie plazmatycznej występującej w niektórych komórkach. Uważa się również, że działanie glukokortykoidów może być realizowane na różnych poziomach w zależności od dawki. Na przykład przy niskich stężeniach glikokortykoidów (>10 -12 mol/l) manifestują się efekty genomowe (ich rozwój wymaga więcej niż 30 minut), przy wysokich stężeniach są one pozagenomiczne.

Glukortykoidy powodują wiele efektów, tk. wpływają na większość komórek w ciele.

Wykazują działanie przeciwzapalne, odczulające, przeciwalergiczne i immunosupresyjne, przeciwwstrząsowe i antytoksyczne.

Działanie przeciwzapalne glukokortykoidów wynika z wielu czynników, z których wiodącym jest tłumienie aktywności fosfolipazy A 2 . Jednocześnie glikokortykoidy działają pośrednio: zwiększają ekspresję genów kodujących syntezę lipokortyn (aneksyn), indukują produkcję tych białek, z których jedno, lipomodulina, hamuje aktywność fosfolipazy A 2 . Hamowanie tego enzymu prowadzi do zahamowania uwalniania kwasu arachidonowego i zahamowania powstawania szeregu mediatorów stanu zapalnego - prostaglandyn, leukotrienów, tromboksanu, czynnika aktywującego płytki itp. Ponadto glikokortykoidy zmniejszają ekspresję genu kodującego synteza COX-2, dodatkowo blokując powstawanie prozapalnych prostaglandyn.

Ponadto glikokortykoidy poprawiają mikrokrążenie w ognisku zapalenia, powodują zwężenie naczyń włosowatych i zmniejszają wysięk płynów. Glikokortykosteroidy stabilizują błony komórkowe, m.in. błony lizosomów, zapobiegając uwalnianiu enzymów lizosomalnych, a tym samym zmniejszając ich stężenie w miejscu zapalenia.

Tak więc glikokortykoidy wpływają na alternatywną i wysiękową fazę zapalenia i zapobiegają rozprzestrzenianiu się procesu zapalnego.

Ograniczenie migracji monocytów do ogniska zapalnego oraz zahamowanie proliferacji fibroblastów determinuje działanie antyproliferacyjne. Glikokortykosteroidy hamują tworzenie mukopolisacharydów, ograniczając w ten sposób wiązanie białek wody i osocza w ognisku zapalenia reumatycznego. Hamują aktywność kolagenazy, zapobiegając destrukcji chrząstki i kości w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Działanie przeciwalergiczne rozwija się w wyniku zmniejszenia syntezy i wydzielania mediatorów alergii, zahamowania uwalniania histaminy i innych substancji biologicznie czynnych z uwrażliwionych komórek tucznych i bazofilów, zmniejszenia liczby krążących bazofilów, zahamowania proliferacji tkanki limfoidalnej i łącznej, zmniejszenie liczby limfocytów T i B, komórek tucznych, zmniejszenie wrażliwości komórek efektorowych na mediatory alergii, zahamowanie tworzenia przeciwciał, zmiany odpowiedzi immunologicznej organizmu.

Cechą charakterystyczną glikokortykoidów jest ich działanie immunosupresyjne. W przeciwieństwie do cytostatyków właściwości immunosupresyjne glukokortykoidów nie są związane z efektem mitostatycznym, ale są wynikiem supresji różnych etapów odpowiedzi immunologicznej: zahamowanie migracji komórek macierzystych szpiku kostnego i limfocytów B, zahamowanie aktywności T - i limfocytów B, a także hamowanie uwalniania cytokin (IL-1, IL-2, interferon-gamma) z leukocytów i makrofagów. Ponadto glikokortykoidy zmniejszają tworzenie i zwiększają rozkład składników układu dopełniacza, blokują receptory Fc immunoglobulin oraz hamują funkcje leukocytów i makrofagów.

Działanie przeciwwstrząsowe i antytoksyczne glikokortykoidów związane jest ze wzrostem ciśnienia krwi (z powodu wzrostu ilości krążących katecholamin, przywróceniem wrażliwości adrenoreceptorów na katecholamin i zwężeniem naczyń), aktywacją enzymów wątrobowych biorących udział w metabolizmie endo- i ksenobiotyki.

Glikokortykosteroidy mają wyraźny wpływ na wszystkie rodzaje metabolizmu: węglowodany, białka, tłuszcze i minerały. Po stronie metabolizmu węglowodanów objawia się to tym, że stymulują one glukoneogenezę w wątrobie, zwiększają zawartość glukozy we krwi (możliwa jest glukozuria) i przyczyniają się do gromadzenia glikogenu w wątrobie. Wpływ na metabolizm białek wyraża się w hamowaniu syntezy białek i przyspieszeniu katabolizmu białek, zwłaszcza w skórze, w tkance mięśniowej i kostnej. Objawia się to osłabieniem mięśni, zanikiem skóry i mięśni oraz wolniejszym gojeniem się ran. Leki te powodują redystrybucję tłuszczu: zwiększają lipolizę w tkankach kończyn, przyczyniają się do gromadzenia tłuszczu głównie na twarzy (twarz w kształcie księżyca), obręczy barkowej i brzuchu.

Glikokortykosteroidy wykazują działanie mineralokortykoidowe: zatrzymują sód i wodę w organizmie poprzez zwiększenie wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych i stymulują wydalanie potasu. Efekty te są bardziej typowe dla naturalnych glikokortykosteroidów (kortyzon, hydrokortyzon), w mniejszym stopniu dla półsyntetycznych (prednizon, prednizolon, metyloprednizolon). Dominuje mineralokortykoidowa aktywność fludrokortyzonu. Fluorowane glukokortykoidy (triamcynolon, deksametazon, betametazon) praktycznie nie wykazują aktywności mineralokortykosteroidowej.

Glikokortykosteroidy zmniejszają wchłanianie wapnia w jelicie, wspomagają jego uwalnianie z kości oraz zwiększają wydalanie wapnia przez nerki, co prowadzi do rozwoju hipokalcemii, hiperkalciurii, osteoporozy glikokortykosteroidowej.

Po przyjęciu nawet jednej dawki glikokortykosteroidów obserwuje się zmiany we krwi: zmniejszenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów we krwi obwodowej z jednoczesnym rozwojem leukocytozy neutrofilowej, wzrost zawartości erytrocytów.

Przy długotrwałym stosowaniu glukokortykoidy hamują funkcję gruczołów podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowych.

Glukokortykoidy różnią się aktywnością, parametrami farmakokinetycznymi (stopień wchłaniania, T 1/2 itp.), sposobami stosowania.

Glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe można podzielić na kilka grup.

Ze względu na pochodzenie dzielą się na:

Naturalny (hydrokortyzon, kortyzon);

Syntetyczny (prednizolon, metyloprednizolon, prednizon, triamcynolon, deksametazon, betametazon).

W zależności od czasu działania glikokortykoidy do stosowania ogólnoustrojowego można podzielić na trzy grupy (w nawiasach - biologiczny (z tkanek) okres półtrwania (T 1/2 biol.):

Glikokortykosteroidy krótko działające (T 1/2 biol. - 8-12 godzin): hydrokortyzon, kortyzon;

Glikokortykosteroidy o średnim czasie działania (T 1/2 biol. - 18-36 godzin): prednizolon, prednizon, metyloprednizolon;

Długodziałające glukokortykoidy (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcynolon, deksametazon, betametazon.

Czas działania glikokortykosteroidów zależy od drogi/miejsca podania, rozpuszczalności postaci dawkowania (mazipredon jest rozpuszczalną w wodzie postacią prednizolonu) i podanej dawki. Po podaniu doustnym lub dożylnym czas działania zależy od T 1/2 biol., Przy wstrzyknięciu domięśniowym - od rozpuszczalności postaci dawkowania i T 1/2 biol., Po miejscowych wstrzyknięciach - od rozpuszczalności postaci dawkowania i konkretne wprowadzenie do trasy / miejsca.

Przyjmowane doustnie glikokortykoidy są szybko i prawie całkowicie wchłaniane z przewodu pokarmowego. C max we krwi odnotowuje się po 0,5-1,5 h. Glikokortykosteroidy wiążą się we krwi z transkortyną (alfa 1-globulina wiążąca kortykosteroidy) i albuminą, a naturalne glikokortykoidy z białkami w 90-97%, syntetyczne z 40-60 % . Glikokortykosteroidy dobrze przenikają przez bariery histohematyczne, m.in. przez BBB, przejść przez łożysko. Pochodne fluorowane (m.in. deksametazon, betametazon, triamcynolon) gorzej przechodzą przez bariery histohematyczne. Glikokortykosteroidy ulegają biotransformacji w wątrobie z wytworzeniem nieaktywnych metabolitów (glukuronidów lub siarczanów), które są wydalane głównie przez nerki. Leki naturalne są metabolizowane szybciej niż leki syntetyczne i mają krótszy okres półtrwania.

Nowoczesne glikokortykosteroidy to grupa leków szeroko stosowana w praktyce klinicznej, m.in. w reumatologii, pulmonologii, endokrynologii, dermatologii, okulistyce, otorynolaryngologii.

Główne wskazania do stosowania glikokortykoidów to kolagenoza, reumatyzm, reumatoidalne zapalenie stawów, astma oskrzelowa, ostra białaczka limfoblastyczna i mieloblastyczna, mononukleoza zakaźna, egzema i inne choroby skóry, różne choroby alergiczne. W leczeniu atopowych chorób autoimmunologicznych podstawowym czynnikiem patogenetycznym są glikokortykoidy. Glikokortykosteroidy stosuje się również w anemii hemolitycznej, kłębuszkowym zapaleniu nerek, ostrym zapaleniu trzustki, wirusowym zapaleniu wątroby i chorobach układu oddechowego (POChP w ostrej fazie, zespół ostrej niewydolności oddechowej itp.). W związku z efektem przeciwwstrząsowym, glikokortykoidy są przepisywane w celu zapobiegania i leczenia wstrząsu (pourazowego, chirurgicznego, toksycznego, anafilaktycznego, oparzenia, kardiogennego itp.).

Działanie immunosupresyjne glikokortykosteroidów umożliwia ich zastosowanie w przeszczepach narządów i tkanek w celu zahamowania reakcji odrzucenia, a także w różnych chorobach autoimmunologicznych.

Główną zasadą terapii glikokortykosteroidami jest osiągnięcie maksymalnego efektu terapeutycznego przy minimalnych dawkach. Reżim dawkowania dobiera się ściśle indywidualnie, w większym stopniu zależnym od charakteru choroby, stanu pacjenta i odpowiedzi na leczenie, niż wieku czy masy ciała.

Przepisując glikokortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę ich równoważne dawki: zgodnie z działaniem przeciwzapalnym 5 mg prednizolonu odpowiada 25 mg kortyzonu, 20 mg hydrokortyzonu, 4 mg metyloprednizolonu, 4 mg triamcynolonu, 0,75 mg deksametazonu, 0,75 mg betametazonu.

Istnieją 3 rodzaje terapii glikokortykosteroidami: substytucyjna, supresyjna, farmakodynamiczna.

Terapia zastępcza glikokortykoidy są niezbędne w przypadku niewydolności nadnerczy. Przy tego rodzaju terapii stosuje się fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów, w sytuacjach stresowych (na przykład operacja, uraz, ostra choroba) dawki są zwiększane 2-5 razy. Podczas przepisywania należy wziąć pod uwagę dobowy rytm endogennego wydzielania glikokortykosteroidów: o godzinie 6-8 rano przepisuje się większość (lub całość) dawki. W przewlekłej niewydolności nadnerczy (choroba Addisona) glikokortykosteroidy można stosować przez całe życie.

Terapia hamująca glikokortykoidy stosuje się w zespole adrenogenitalnym - wrodzonej dysfunkcji kory nadnerczy u dzieci. Jednocześnie glikokortykoidy stosowane są w dawkach farmakologicznych (ponadfizjologicznych), co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH przez przysadkę mózgową, a następnie zmniejszenia zwiększonego wydzielania androgenów przez nadnercza. Większość (2/3) dawki podaje się w nocy, aby zapobiec szczytowemu uwalnianiu ACTH, zgodnie z zasadą negatywnego sprzężenia zwrotnego.

Terapia farmakodynamiczna najczęściej używane, m.in. w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych.

Istnieje kilka rodzajów terapii farmakodynamicznej: intensywna, ograniczająca, długoterminowa.

Intensywna terapia farmakodynamiczna: stosowane w ostrych, zagrażających życiu stanach, glikokortykosteroidy podaje się dożylnie, zaczynając od dużych dawek (5 mg / kg - dzień); po opuszczeniu przez pacjenta stanu ostrego (1-2 dni) glikokortykoidy są natychmiast anulowane jednocześnie.

Ograniczająca terapia farmakodynamiczna: przepisany na procesy podostre i przewlekłe, w tym. zapalne (toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, polimialgia reumatyczna, ciężka astma oskrzelowa, niedokrwistość hemolityczna, ostra białaczka itp.). Czas trwania terapii wynosi zwykle kilka miesięcy, glikokortykosteroidy stosuje się w dawkach przekraczających fizjologiczne (2-5 mg/kg/dobę), z uwzględnieniem rytmu dobowego.

Aby zmniejszyć hamujący wpływ glikokortykosteroidów na układ podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowy, zaproponowano różne schematy przerywanego podawania glikokortykosteroidów:

- terapia alternatywna- stosować glikokortykosteroidy o krótkim/średnim czasie działania (prednizolon, metyloprednizolon), raz rano (ok. 8 godzin), co 48 godzin;

- obwód przerywany- glikokortykoidy są przepisywane w krótkich kursach (3-4 dni) z 4-dniowymi przerwami między kursami;

-terapia pulsacyjna- szybkie dożylne podanie dużej dawki leku (co najmniej 1 g) - do terapii doraźnej. Lekem z wyboru w terapii pulsacyjnej jest metyloprednizolon (lepiej niż inne wnika do tkanek objętych stanem zapalnym i powoduje mniej skutków ubocznych).

Długotrwała terapia farmakodynamiczna: stosowany w leczeniu chorób przewlekłych. Glikokortykosteroidy przepisuje się doustnie, dawki przekraczają fizjologiczne (2,5-10 mg/dobę), terapię przepisuje się na kilka lat, zniesienie glikokortykoidów przy tego rodzaju terapii przebiega bardzo powoli.

Deksametazon i betametazon nie są stosowane do długotrwałej terapii, ponieważ przy najsilniejszym i najdłuższym działaniu przeciwzapalnym w porównaniu z innymi glikokortykoidami powodują również najbardziej wyraźne skutki uboczne, m.in. hamujący wpływ na tkankę limfatyczną i funkcję kortykotropową przysadki mózgowej.

W trakcie leczenia możliwe jest przejście z jednego rodzaju terapii na inny.

Glikokortykosteroidy stosuje się doustnie, pozajelitowo, do- i okołostawowo, wziewnie, donosowo, retro- i parabulbarno, w postaci kropli do oczu i uszu, zewnętrznie w postaci maści, kremów, balsamów itp.

Na przykład w chorobach reumatycznych glikokortykoidy stosuje się do terapii ogólnoustrojowej, lokalnej lub lokalnej (śródstawowej, okołostawowej, zewnętrznej). W chorobach obturacyjnych oskrzeli szczególne znaczenie mają glikokortykosteroidy wziewne.

W wielu przypadkach glikokortykoidy są skutecznymi środkami terapeutycznymi. Należy jednak wziąć pod uwagę, że mogą powodować szereg skutków ubocznych, w tym zespół objawów Itsenko-Cushinga (zatrzymanie sodu i wody w organizmie z możliwym pojawieniem się obrzęków, utrata potasu, podwyższone ciśnienie krwi), hiperglikemia w górę na cukrzycę (steroidową), spowolnienie procesów regeneracji tkanek, zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, owrzodzenie przewodu pokarmowego, perforację nierozpoznanego wrzodu, krwotoczne zapalenie trzustki, zmniejszenie odporności organizmu na infekcje, nadkrzepliwość z ryzykiem zakrzepicy, pojawienie się trądziku, twarz w kształcie księżyca, otyłość, nieregularne miesiączki itp. podczas przyjmowania glikokortykosteroidów występuje zwiększone wydalanie wapnia i osteoporoza (przy długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów w dawkach powyżej 7,5 mg/dobę – w przeliczeniu na prednizolon – może rozwinąć się osteoporoza kości długich). Profilaktykę osteoporozy steroidowej prowadzi się preparatami wapnia i witaminy D od momentu rozpoczęcia przyjmowania glikokortykosteroidów. Najbardziej wyraźne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym obserwuje się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Jednym z niebezpiecznych powikłań jest aseptyczna martwica kości, dlatego konieczne jest ostrzeżenie pacjentów o możliwości jej rozwoju, a przy pojawieniu się „nowego” bólu, zwłaszcza w stawach barkowych, biodrowych i kolanowych, należy wykluczyć aseptyczne martwica kości. Glikokortykosteroidy powodują zmiany we krwi: limfopenię, monocytopenię, eozynopenię, zmniejszenie liczby bazofilów we krwi obwodowej, rozwój leukocytozy neutrofilowej, wzrost zawartości czerwonych krwinek. Możliwe są również zaburzenia nerwowe i psychiczne: bezsenność, pobudzenie (w niektórych przypadkach z rozwojem psychozy), drgawki padaczkowe, euforia.

Przy długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zahamowanie funkcji kory nadnerczy (nie wyklucza się atrofii) z zahamowaniem biosyntezy hormonów. Wprowadzenie kortykotropiny jednocześnie z glikokortykosteroidami zapobiega atrofii nadnerczy.

Częstotliwość i siłę skutków ubocznych spowodowanych przez glikokortykoidy można wyrazić w różnym stopniu. Skutki uboczne z reguły są przejawem rzeczywistego działania glikokortykoidowego tych leków, ale w stopniu przekraczającym normę fizjologiczną. Przy prawidłowym doborze dawki, przestrzeganiu niezbędnych środków ostrożności, stałym monitorowaniu przebiegu leczenia częstość występowania działań niepożądanych może zostać znacznie zmniejszona.

Aby zapobiec niepożądanym skutkom związanym ze stosowaniem glikokortykosteroidów, konieczne jest, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu, uważne monitorowanie dynamiki wzrostu i rozwoju u dzieci, okresowe przeprowadzanie badania okulistycznego (w celu wykrycia jaskry, zaćmy itp.), regularnie monitorować czynność układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego, zawartość glukozy we krwi i moczu (szczególnie u chorych na cukrzycę), kontrolować ciśnienie krwi, EKG, skład elektrolitowy krwi, kontrolować stan przewodu pokarmowego, układu mięśniowo-szkieletowego system, kontroluj rozwój powikłań infekcyjnych itp.

Większość powikłań w leczeniu glikokortykosteroidami jest uleczalna i ustępuje po odstawieniu leku. Nieodwracalne skutki uboczne glikokortykosteroidów obejmują opóźnienie wzrostu u dzieci (występuje w przypadku leczenia glikokortykosteroidami przez ponad 1,5 roku), zaćmę podtorebkową (pojawia się w obecności predyspozycji rodzinnych), cukrzycę steroidową.

Nagłe odstawienie glikokortykosteroidów może spowodować zaostrzenie procesu - zespół odstawienia, zwłaszcza po przerwaniu długotrwałej terapii. W związku z tym leczenie powinno kończyć się stopniowym zmniejszaniem dawki. Nasilenie zespołu odstawienia zależy od stopnia zachowania funkcji kory nadnerczy. W łagodnych przypadkach zespół odstawienia objawia się gorączką, bólem mięśni, bólem stawów i złym samopoczuciem. W ciężkich przypadkach, zwłaszcza przy silnym stresie, może rozwinąć się kryzys Addisona (z towarzyszącymi wymiotami, zapaścią, drgawkami).

W związku ze skutkami ubocznymi glikokortykosteroidy stosuje się tylko w przypadku wyraźnych wskazań i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Przeciwwskazania do powołania glukokortykoidów są względne. W sytuacjach nagłych jedynym przeciwwskazaniem do krótkotrwałego ogólnoustrojowego stosowania glikokortykosteroidów jest nadwrażliwość. W pozostałych przypadkach, planując długotrwałą terapię, należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania.

Terapeutyczne i toksyczne działanie glikokortykosteroidów jest zmniejszane przez induktory mikrosomalnych enzymów wątrobowych, wzmacniane przez estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne. Glikozydy naparstnicy, leki moczopędne (powodujące niedobór potasu), amfoterycyna B, inhibitory anhydrazy węglanowej zwiększają prawdopodobieństwo zaburzeń rytmu serca i hipokaliemii. Alkohol i NLPZ zwiększają ryzyko zmian nadżerek i wrzodów lub krwawienia w przewodzie pokarmowym. Leki immunosupresyjne zwiększają ryzyko rozwoju infekcji. Glikokortykosteroidy osłabiają aktywność hipoglikemiczną leków przeciwcukrzycowych i insulinowych, natriuretycznych i moczopędnych - diuretyków, antykoagulantów i fibrynolityków - pochodnych kumaryny i indandionu, heparyny, streptokinazy i urokinazy, aktywność szczepionek (ze względu na zmniejszenie wytwarzania przeciwciał), zmniejszają stężenie salicylanów, meksyletyna we krwi. Przy stosowaniu prednizolonu i paracetamolu wzrasta ryzyko hepatotoksyczności.

Istnieje pięć znanych leków, które hamują wydzielanie kortykosteroidów przez korę nadnerczy. (inhibitory syntezy i działania kortykosteroidów): mitotan, metyrapon, aminoglutetymid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetymid, metyrapon i ketokonazol hamują syntezę hormonów steroidowych poprzez hamowanie hydroksylaz (izoenzymów cytochromu P450) biorących udział w biosyntezie. Wszystkie trzy leki mają specyficzność, tk. działają na różne hydroksylazy. Leki te mogą wywołać ostrą niewydolność nadnerczy, dlatego należy je stosować w ściśle określonych dawkach i przy uważnym monitorowaniu stanu układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego pacjenta.

Aminoglutetymid hamuje 20,22-desmolazę, która katalizuje początkowy (ograniczający) etap steroidogenezy – konwersję cholesterolu do pregnenolonu. W efekcie zaburzona zostaje produkcja wszystkich hormonów steroidowych. Dodatkowo aminoglutetymid hamuje 11-beta-hydroksylazę oraz aromatazę. Aminoglutetymid jest stosowany w leczeniu zespołu Cushinga spowodowanego nieregulowanym wydzielaniem kortyzolu przez guzy kory nadnerczy lub ektopowym wytwarzaniem ACTH. Zdolność aminoglutetymidu do hamowania aromatazy jest wykorzystywana w leczeniu nowotworów hormonozależnych, takich jak rak prostaty, rak piersi.

Ketokonazol stosuje się głównie jako środek przeciwgrzybiczy. Jednak w wyższych dawkach hamuje kilka enzymów cytochromu P450 zaangażowanych w steroidogenezę, m.in. 17-alfa-hydroksylaza, a także 20,22-desmolaza, dzięki czemu blokuje steroidogenezę we wszystkich tkankach. Według niektórych danych ketokonazol jest najskuteczniejszym inhibitorem steroidogenezy w chorobie Cushinga. Jednak możliwość zastosowania ketokonazolu w przypadku nadmiernej produkcji hormonów steroidowych wymaga dalszych badań.

Aminoglutetymid, ketokonazol i metyrapon są stosowane do diagnozowania i leczenia przerostu nadnerczy.

Do antagoniści receptora glukokortykoidowego zawiera mifepriston. Mifepriston jest antagonistą receptora progesteronowego, w dużych dawkach blokuje receptory glikokortykosteroidowe, zapobiega hamowaniu układu podwzgórze-przysadka-nadnercza (poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz prowadzi do wtórnego zwiększenia wydzielania ACTH i kortyzolu.

Jednym z najważniejszych obszarów klinicznego zastosowania glikokortykoidów jest patologia różnych odcinków dróg oddechowych.

Wskazania do wizyty ogólnoustrojowe glikokortykoidy w chorobach układu oddechowego astma oskrzelowa, POChP w ostrej fazie, ciężkie zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Po zsyntetyzowaniu ogólnoustrojowych glikokortykoidów (postaci doustnej i do wstrzykiwań) pod koniec lat 40. XX wieku, natychmiast zaczęto je stosować w leczeniu ciężkiej astmy oskrzelowej. Mimo dobrego efektu terapeutycznego, stosowanie glikokortykosteroidów w astmie oskrzelowej było ograniczone rozwojem powikłań – steroidowego zapalenia naczyń, ogólnoustrojowej osteoporozy i cukrzycy (steroidowej). Miejscowe formy glikokortykosteroidów zaczęto stosować w praktyce klinicznej dopiero jakiś czas później - w latach 70-tych. XX wiek. Publikacja skutecznego stosowania pierwszego miejscowego glikokortykoidu, beklometazonu (dipropionian beklometazonu) w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, datuje się na rok 1971. W 1972 r. pojawił się raport o stosowaniu miejscowej postaci beklometazonu w leczeniu astmy oskrzelowej .

Wziewne glikokortykoidy są podstawowymi lekami w leczeniu wszystkich patogenetycznych wariantów przewlekłej astmy oskrzelowej, są stosowane w umiarkowanej i ciężkiej POChP (z potwierdzoną spirograficznie odpowiedzią na leczenie).

Glikokortykosteroidy wziewne obejmują beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon, triamcynolon. Glikokortykosteroidy wziewne różnią się od glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych właściwościami farmakologicznymi: wysokie powinowactwo do receptorów GC (działają w minimalnych dawkach), silne miejscowe działanie przeciwzapalne, niska biodostępność ogólnoustrojowa (doustna, płucna), szybka inaktywacja, krótki T1/2 z krwi . Wziewne glikokortykoidy hamują wszystkie fazy zapalenia oskrzeli i zmniejszają ich zwiększoną reaktywność. Bardzo ważna jest ich zdolność do obniżania wydzielania oskrzelowego (zmniejszania objętości wydzieliny tchawiczo-oskrzelowej) oraz nasilania działania agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Stosowanie wziewnych postaci glukokortykoidów może zmniejszyć zapotrzebowanie na glukokortykoidy tabletkowane. Ważną cechą glikokortykosteroidów wziewnych jest wskaźnik terapeutyczny – stosunek miejscowego działania przeciwzapalnego do działania ogólnoustrojowego. Spośród glikokortykosteroidów wziewnych najkorzystniejszy indeks terapeutyczny ma budezonid.

Jednym z czynników decydujących o skuteczności i bezpieczeństwie glikokortykoidów wziewnych są układy ich dostarczania do dróg oddechowych. Obecnie do tego celu stosuje się inhalatory z dozownikiem i proszkiem (turbuhaler itp.), nebulizatory.

Przy odpowiednim doborze systemu i techniki inhalacji ogólnoustrojowe działania niepożądane glikokortykosteroidów wziewnych są nieistotne ze względu na niską biodostępność i szybką aktywację metaboliczną tych leków w wątrobie. Należy pamiętać, że wszystkie istniejące glikokortykosteroidy wziewne są w pewnym stopniu wchłaniane w płucach. Miejscowe skutki uboczne wziewnych glikokortykosteroidów, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu, to występowanie kandydozy jamy ustnej i gardła (u 5-25% pacjentów), rzadziej - kandydoza przełyku, dysfonia (u 30-58% pacjentów), kaszel.

Wykazano, że glikokortykosteroidy wziewne oraz długodziałający beta-agoniści (salmeterol, formoterol) działają synergistycznie. Wynika to ze stymulacji biosyntezy receptorów beta2-adrenergicznych i wzrostu ich wrażliwości na agonistów pod wpływem glikokortykoidów. W związku z tym leki skojarzone przeznaczone do długotrwałej terapii, ale nie do łagodzenia ataków, są skuteczne w leczeniu astmy oskrzelowej, na przykład stała kombinacja salmeterolu / flutikazonu lub formoterolu / budezonidu.

Inhalacje z glikokortykosteroidami są przeciwwskazane w zakażeniach grzybiczych dróg oddechowych, gruźlicy i ciąży.

Obecnie dla donosowy zastosowania w praktyce klinicznej wykorzystują dipropionian beklometazonu, budezonid, flutikazon, furoinian mometazonu. Ponadto dla flunizolu i triamcynolonu istnieją formy dawkowania w postaci aerozoli do nosa, ale obecnie nie są one stosowane w Rosji.

Nosowe formy glikokortykoidów są skuteczne w leczeniu niezakaźnych procesów zapalnych w jamie nosowej, nieżytu nosa, w tym. medyczny, profesjonalny, sezonowy (przerywany) i całoroczny (uporczywy) alergiczny nieżyt nosa, zapobiegający nawrotom polipów w jamie nosowej po ich usunięciu. Miejscowe glikokortykoidy charakteryzują się stosunkowo późnym początkiem działania (12-24 godziny), powolnym rozwojem efektu - objawia się do 3 dnia, osiąga maksimum w 5-7 dniu, czasem po kilku tygodniach. Mometazon zaczyna działać najszybciej (12 godzin).

Nowoczesne glikokortykosteroidy donosowe są dobrze tolerowane, przy stosowaniu w zalecanych dawkach ogólnoustrojowych (część dawki wchłania się z błony śluzowej nosa i dostaje się do krążenia ogólnego) efekty są minimalne. Wśród miejscowych skutków ubocznych u 2-10% pacjentów na początku leczenia odnotowuje się krwawienia z nosa, suchość i pieczenie w nosie, kichanie i swędzenie. Być może te skutki uboczne są spowodowane drażniącym działaniem propelentu. Opisano pojedyncze przypadki perforacji przegrody nosowej po podaniu donosowych glikokortykosteroidów.

Donosowe stosowanie glikokortykosteroidów jest przeciwwskazane w skazie krwotocznej, a także w powtarzających się krwawieniach z nosa w historii.

Tak więc glikokortykoidy (ogólnoustrojowe, wziewne, donosowe) są szeroko stosowane w pulmonologii i otorynolaryngologii. Wynika to ze zdolności glikokortykosteroidów do hamowania głównych objawów chorób laryngologicznych i narządów oddechowych, a w przypadku uporczywego przebiegu procesu do znacznego wydłużenia okresu międzynapadowego. Oczywistą zaletą stosowania miejscowych postaci dawkowania glikokortykosteroidów jest możliwość zminimalizowania ogólnoustrojowych skutków ubocznych, a tym samym zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa terapii.

W 1952 r. Sulzberger i Witten po raz pierwszy donieśli o pomyślnym zastosowaniu 2,5% maści hydrokortyzonowej do miejscowego leczenia dermatozy. Naturalny hydrokortyzon jest historycznie pierwszym glikokortykosteroidem stosowanym w praktyce dermatologicznej, później stał się standardem do porównywania siły różnych glikokortykosteroidów. Hydrokortyzon nie jest jednak wystarczająco skuteczny, zwłaszcza w ciężkich dermatozach, ze względu na stosunkowo słabe wiązanie z receptorami steroidowymi komórek skóry i powolne przenikanie przez naskórek.

Później glikokortykoidy były szeroko stosowane w: dermatologia do leczenia różnych chorób skóry o charakterze niezakaźnym: atopowego zapalenia skóry, łuszczycy, egzemy, liszaja płaskiego i innych dermatoz. Mają miejscowe działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne, eliminują swędzenie (stosowanie do swędzenia jest uzasadnione tylko wtedy, gdy jest spowodowane procesem zapalnym).

Miejscowe glikokortykoidy różnią się między sobą budową chemiczną, a także siłą miejscowego działania przeciwzapalnego.

Stworzenie związków chlorowcowanych (zawarcie w cząsteczce halogenów - fluoru lub chloru) umożliwiło nasilenie działania przeciwzapalnego i zmniejszenie ogólnoustrojowych skutków ubocznych przy stosowaniu miejscowym ze względu na mniejszą absorpcję leków. Najniższą absorpcją po nałożeniu na skórę charakteryzują się związki zawierające w swojej strukturze dwa atomy fluoru - flumetazon, acetonid fluocynolonu itp.

Według klasyfikacji europejskiej (Niedner, Schopf, 1993) w zależności od potencjalnej aktywności lokalnych steroidów wyróżnia się 4 klasy:

Słaby (klasa I) - hydrokortyzon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, acetonid fluocynolonu 0,0025%;

Średnia siła (klasa II) - alklometazon 0,05%, walerianian betametazonu 0,025%, acetonid triamcynolonu 0,02%, 0,05%, acetonid fluocynolonu 0,00625% itd.;

Silny (klasa III) - walerianian betametazonu 0,1%, dipropionian betametazonu 0,025%, 0,05%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, aceponian metyloprednizolonu 0,1%, furoinian mometazonu 0,1%, acetonid triamcynolonu 0,025%, 0,1%, flutikazon 0,05%, fluocynolonu 0,025% itd.

Bardzo silny (klasa III) - propionian klobetazolu 0,05% itp.

Wraz ze wzrostem efektu terapeutycznego przy stosowaniu fluorowanych glukokortykoidów wzrasta również częstość występowania działań niepożądanych. Najczęstsze miejscowe działania niepożądane podczas stosowania silnych glikokortykosteroidów to atrofia skóry, teleangiektazje, trądzik steroidowy, rozstępy i infekcje skóry. Prawdopodobieństwo wystąpienia zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych działań niepożądanych wzrasta po zastosowaniu na duże powierzchnie i długotrwałym stosowaniu glikokortykoidów. Ze względu na rozwój skutków ubocznych stosowanie fluorowanych glikokortykosteroidów jest ograniczone, jeśli konieczne jest długotrwałe stosowanie, a także w praktyce pediatrycznej.

W ostatnich latach poprzez modyfikację cząsteczki steroidu uzyskano miejscowe glikokortykoidy nowej generacji, które nie zawierają atomów fluoru, ale charakteryzują się wysoką wydajnością i dobrym profilem bezpieczeństwa (np. mometazon w postaci furoinianu, syntetycznego steryd, który zaczął być produkowany w 1987 roku w USA, aceponian metyloprednizolonu, który jest stosowany w praktyce od 1994 roku).

Efekt terapeutyczny miejscowych glikokortykoidów zależy również od stosowanej postaci dawkowania. Glikokortykosteroidy do stosowania miejscowego w dermatologii są dostępne w postaci maści, kremów, żeli, emulsji, balsamów itp. Zdolność wnikania w skórę (głębokość penetracji) zmniejsza się w kolejności: maść tłuszczowa> maść> krem> balsam ( emulsja). W przypadku przewlekłej suchej skóry penetracja glikokortykoidów do naskórka i skóry właściwej jest utrudniona; nawilżanie warstwy rogowej naskórka bazą maści kilkakrotnie zwiększa penetrację leków w głąb skóry. W ostrych procesach z wyraźnym płaczem bardziej celowe jest przepisywanie płynów, emulsji.

Ponieważ glikokortykoidy do stosowania miejscowego zmniejszają odporność skóry i błon śluzowych, co może prowadzić do rozwoju nadkażenia, w przypadku wtórnego zakażenia wskazane jest połączenie glikokortykoidu z antybiotykiem w jednej postaci dawkowania, na przykład krem ​​Diprogent i maści (betametazon + gentamycyna), aerozole Oxycort (hydrokortyzon + oksytetracyklina) i Polkortolon TS (triamcynolon + tetracyklina) itp. lub ze środkiem przeciwbakteryjnym i przeciwgrzybicznym, takim jak Akriderm GK (betametazon + klotrimazol + gentamycyna).

Miejscowe glikokortykosteroidy stosuje się w leczeniu takich powikłań przewlekłej niewydolności żylnej (CVI), jak troficzne zaburzenia skóry, wyprysk żylaków, hemosyderoza, kontaktowe zapalenie skóry itp. Ich stosowanie wynika z tłumienia reakcji zapalnych i toksyczno-alergicznych w tkankach miękkich, które występują w ciężkich postaciach CVI. W niektórych przypadkach miejscowe glikokortykosteroidy stosuje się w celu zahamowania reakcji naczyniowych, które występują podczas leczenia stwardnienia żył. Najczęściej stosuje się do tego maści i żele zawierające hydrokortyzon, prednizolon, betametazon, triamcynolon, acetonid fluocynolonu, furoinian mometazonu itp.

Stosowanie glikokortykosteroidów w okulistyka w oparciu o ich miejscowe działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne, przeciwświądowe. Wskazaniami do wyznaczenia glikokortykoidów są choroby zapalne oka o etiologii niezakaźnej, w tym. po urazach i operacjach - zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki, zapalenie twardówki, zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej oka itp. W tym celu stosuje się hydrokortyzon, betametazon, dezonid, triamcynolon itp. Najkorzystniejsze jest stosowanie postaci miejscowych (krople do oczu lub zawiesina, maści ), w ciężkich przypadkach - zastrzyki podspojówkowe. Przy ogólnoustrojowym (pozajelitowym, doustnym) stosowaniu glikokortykosteroidów w okulistyce należy pamiętać, że istnieje duże prawdopodobieństwo (75%) rozwoju zaćmy steroidowej przy codziennym stosowaniu przez kilka miesięcy prednizolonu w dawce powyżej 15 mg (także jako równoważne dawki innych leków), natomiast ryzyko wzrasta wraz z wydłużaniem czasu leczenia.

Glikokortykosteroidy są przeciwwskazane w ostrych zakaźnych chorobach oczu. W razie potrzeby, na przykład w przypadku infekcji bakteryjnych, stosuje się preparaty złożone zawierające antybiotyki, takie jak krople do oczu / uszu Garazon (betametazon + gentamycyna) lub Sofradex (deksametazon + framycetyna + gramicydyna) itp. Preparaty złożone, w skład których wchodzą HA i antybiotyki są szeroko stosowane w okulistyce i otorynolaryngologicznećwiczyć. W okulistyce - do leczenia zapalnych i alergicznych chorób oczu w obecności współistniejącej lub podejrzewanej infekcji bakteryjnej, na przykład z niektórymi rodzajami zapalenia spojówek, w okresie pooperacyjnym. W otorynolaryngologii - z zapaleniem ucha zewnętrznego; nieżyt nosa powikłany wtórną infekcją itp. Należy pamiętać, że ta sama butelka leku nie jest zalecana do leczenia zapalenia ucha środkowego, nieżytu nosa i chorób oczu, aby uniknąć rozprzestrzeniania się infekcji.

Przygotowania

Przygotowania - 2564 ; Nazwy handlowe - 209 ; Aktywne składniki - 27

Substancja aktywna	Nazwy handlowe
Brak informacji

Centralnym ogniwem w patogenezie astmy oskrzelowej (BA) jest przewlekłe alergiczne zapalenie dolnych dróg oddechowych. Ta okoliczność determinuje wybór glikokortykosteroidów (GCS) jako głównych i najskuteczniejszych leków stosowanych w podstawowej (codziennej) terapii BA oraz leczeniu zaostrzeń tej choroby.

GCS są obecnie uważane za najskuteczniejsze leki w podstawowej terapii AD. Zgodnie ze skalą oceny przyjętą w medycynie opartej na dowodach stosowanie GCS jest rekomendacją na najwyższym poziomie (poziom rekomendacji A). W dużej liczbie badań stosowaniu tych leków towarzyszyła znaczna poprawa funkcji oddechowej, wzrost spirometrii, zmniejszenie nasilenia objawów astmy oskrzelowej, zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli oraz poprawa jakości życia (Poziom dowodów A). Tak więc kortykosteroidy mają pozytywny wpływ na prawie wszystkie objawy AZS i powinny być stale stosowane u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z łagodnym, przerywanym przebiegiem choroby.

Powszechne wprowadzenie kortykosteroidów do praktyki leczenia astmy stało się możliwe dopiero wraz z pojawieniem się form stosowanych do inhalacji. Zastosowanie inhalacji kortykosteroidami umożliwiło, po pierwsze, wzmocnienie miejscowych (w odniesieniu do dróg oddechowych) efektów terapii kortykosteroidami, a po drugie, zmniejszenie nasilenia i częstości działań niepożądanych leków (ADR) związanych z ogólnoustrojowym działaniem te leki.

Stosowanie kortykosteroidów w postaci inhalacji pozwala pacjentom całkowicie uniknąć rozwoju tak groźnych powikłań terapii kortykosteroidami, jak wrzód górnego odcinka przewodu pokarmowego, cukrzyca sterydowa i nadciśnienie. Z drugiej strony, przy stosowaniu kortykosteroidów w postaci inhalacji rzadziej dochodzi do NLR, takich jak zespół Cushinga, wtórna niewydolność nadnerczy, jaskra itp.

Jednak przy wszystkich zaletach tej metody, kortykosteroidy wziewne w niektórych przypadkach nie są wystarczająco skuteczne.

• U pacjentów z zaostrzeniem astmy lub bardzo ciężkim przebiegiem choroby, któremu towarzyszy znaczne zmniejszenie drożności oskrzeli, stosowanie wziewnych kortykosteroidów jest nieskuteczne, ponieważ ciężka niedrożność oskrzeli znacznie zmniejsza przepływ tych leków do środkowych i dolnych dróg oddechowych traktat. Uważa się, że przy niedrożności oskrzeli, w której szczytowe natężenie przepływu wydechowego spada do poziomu poniżej 200 ml/s, stosowanie wziewnych kortykosteroidów jest nieskuteczne.
• U wielu pacjentów (starość, choroby przebiegające z zaburzeniami pamięci i inteligencji) przy stosowaniu inhalatorów pojawiają się znaczne problemy, których często nie da się wyeliminować, co z kolei nie pozwala na pełnoprawną terapię inhalacyjną.
• W bardzo ciężkiej astmie lub przy obecności względnej oporności pacjenta na działanie kortykosteroidów, może wystąpić całkowita lub częściowa nieskuteczność kortykosteroidów wziewnych stosowanych w dużych dawkach.
• Kortykosteroidy wziewne są praktycznie nieskuteczne u wielu pacjentów cierpiących na szczególne kliniczne postacie astmy, na przykład astmę o niestabilnym przebiegu1.

Tak więc kwestia stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych (kortykosteroidów do podawania doustnego, dożylnego lub domięśniowego w postaci leków o przedłużonym działaniu - postaci depot) pozostaje dość aktualna, pomimo wysokiego ryzyka ADR i obecności mniej „niebezpiecznych” inhalacji formularze.

Wybór leku do stosowania ogólnoustrojowego

Współczesne wytyczne praktyki klinicznej zalecają stosowanie w leczeniu AZS środków, które zapewniają połączenie wysokiej aktywności przeciwzapalnej i minimalnej aktywności mineralokortykoidowej. Z tabeli wynika, że ​​takie leki jak prednizolon i metyloprednizolon w największym stopniu spełniają te wymagania.

Farmakokinetyka ogólnoustrojowych kortykosteroidów stosowanych w leczeniu astmy

Z punktu widzenia farmakokinetyki leki te wyróżniają się wysoką (około 100%) biodostępnością po podaniu doustnym. W prednizolonie i metyloprednizolonie maksymalne stężenie we krwi obserwuje się już po 0,5-1,5 godziny po podaniu. Na szybkość ich wchłaniania może mieć wpływ jednoczesne przyjmowanie pokarmu – podczas gdy tempo wchłaniania spada, ale biodostępność pozostaje na tym samym poziomie. Leki te są szybko metabolizowane w wątrobie (okres półtrwania wynosi odpowiednio 60 i 200 minut) i wydalane z moczem w postaci koniugatów kwasu siarkowego i glukuronowego.

Jednocześnie, ze względu na dużą lipofilność, prednizolon i metyloprednizolon są aktywnie dystrybuowane w tkankach organizmu, a okres półtrwania z tkanek wynosi 0,5-1,5 dnia. .

Skuteczność GCS zwiększa się przy jednoczesnym podawaniu erytromycyny (spowalnia metabolizm glikokortykoidów w wątrobie), salicylanów (wzrost frakcji glukokortykoidów niezwiązanych z białkami), estrogenów. Induktory mikrosomalnych enzymów wątrobowych - fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna - zmniejszają skuteczność tych leków.

GCS osłabiają działanie leków przeciwzakrzepowych, przeciwcukrzycowych i przeciwnadciśnieniowych oraz wzmacniają działanie teofiliny, sympatykomimetyków, immunosupresorów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Ważna w leczeniu astmy jest interakcja kortykosteroidów z b2-agonistami. Przy systematycznym stosowaniu stymulantów b2-adrenergicznych dość szybko rozwija się tolerancja na ich działanie rozszerzające oskrzela (spadek wrażliwości receptorów - odczulanie i zmniejszenie ich liczby - regulacja w dół). GCS są w stanie zwiększyć liczbę receptorów b-adrenergicznych, zwiększając ich transkrypcję oraz zapobiegać rozwojowi odczulania i regulacji w dół.

Farmakodynamika i NLR ogólnoustrojowych kortykosteroidów stosowanych w leczeniu AD

Zgodnie z ich właściwościami farmakodynamicznymi, prednizolon i metyloprednizolon praktycznie nie różnią się od siebie. Oba leki mają wyraźne działanie przeciwzapalne (głównie w alergicznych i immunologicznych postaciach procesu zapalnego), hamują syntezę prostaglandyn, leukotrienów i cytokin, powodują zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych, zmniejszają chemotaksję komórek immunokompetentnych i hamują aktywność fibroblasty, limfocyty T, makrofagi i eozynofile.

Z drugiej strony stosowanie tych leków prowadzi do opóźnienia w organizmie sodu i wody (ze względu na wzrost reabsorpcji w dystalnych kanalikach nerkowych) i wzrostu masy ciała.

Zmniejszenie wchłaniania wapnia z pożywienia pod wpływem kortykosteroidów, zmniejszenie jego akumulacji w tkance kostnej oraz zwiększone wydalanie wapnia z moczem stwarzają warunki do rozwoju kolejnego NLR kortykosteroidów - osteoporozy. Przy długotrwałym stosowaniu prednizolonu i metyloprednizolonu obserwuje się rozwój zespołu Cushinga, steroidową cukrzycę, stymulację procesów katabolicznych w skórze, tkance kostnej i mięśniach (do rozwoju dystrofii mięśniowej i zmian skórnych). Leki te mogą powodować wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie steroidowe), limfocytopenię, monocytopenię i eozynopenię.

Długotrwałe stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych (zwłaszcza w połączeniu z przewlekłą hipoksją) powoduje powstawanie steroidowych wrzodów żołądka i zwiększa ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Jedną z najbardziej nieprzyjemnych konsekwencji długotrwałego stosowania kortykosteroidów jest rozwój wtórnej niewydolności nadnerczy wraz ze zniesieniem kortykosteroidów. Ryzyko wtórnej niewydolności nadnerczy znacznie wzrasta:

• przy stosowaniu dawek >2,5-5 mg/dobę. (pod względem prednizolonu2);
• z czasem trwania leczenia > 10-14 dni;
• podczas zażywania narkotyków wieczorem.

Cechy farmakodynamiki kortykosteroidów ogólnoustrojowych u chorych na astmę

Przy przyjmowaniu 40 mg prednizolonu doustnie lek zaczyna działać (wskaźnik szacowany u pacjentów z astmą na podstawie wielkości wzrostu wymuszonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy - FEV1) już 3 godziny po zażyciu leku. Maksymalny efekt (pod względem wpływu na drożność oskrzeli) obserwuje się 9 godzin po zażyciu leku i utrzymuje się nawet 24 godziny po pojedynczej dawce. Poziom FEV1 osiąga wartość początkową po 36 godzinach. Dane te dotyczą pacjentów z astmą w stanie stabilnym. Metaanaliza stosowania kortykosteroidów u pacjentów z ciężką postacią (poziom FEV1<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Przy wielokrotnym podawaniu GCS doustnie pacjentom ze stabilnym przebiegiem BA (prednizolon 20 mg dziennie przez 3 tygodnie) w pierwszym tygodniu leczenia 70% pacjentów wykazało poprawę drożności oskrzeli (wzrost FEV1 > 10% z linia bazowa). Jednocześnie maksymalną odpowiedź na leczenie prednizolonem odnotowano już po 5,1 dniu. .

Ogólnie rzecz biorąc, skuteczność ogólnoustrojowych kortykosteroidów u pacjentów z astmą jest zależna od dawki i wzrasta wraz ze stałym przyjmowaniem tych leków w porównaniu z przyjmowaniem ich naprzemiennie. Skuteczność kortykosteroidów ogólnoustrojowych w powstrzymywaniu zaostrzeń astmy (oszacowana na podstawie liczby pacjentów, którzy uniknęli hospitalizacji dzięki zastosowaniu kortykosteroidów ogólnoustrojowych) jest znacznie wyższa, jeśli są stosowane w ciągu pierwszej godziny od wystąpienia objawów zaostrzenia.

ZASTOSOWANIE SYSTEMOWYCH GKS W PRAKTYCE Z PUNKTU WIDZENIA MEDYCYNY OPARTEJ NA DOWODACH

Z punktu widzenia medycyny opartej na dowodach można wyróżnić kilka wskazań do wyznaczenia kortykosteroidów ogólnoustrojowych.

Terapia zaostrzenia astmy

Zgodnie z globalną strategią astmy, kortykosteroidy ogólnoustrojowe powinny być stosowane we wszystkich, z wyjątkiem najłagodniejszych zaostrzeń astmy4 (stopień rekomendacji A), zwłaszcza gdy:

• po pierwszym podaniu b2-agonistów nie następuje długotrwała poprawa stanu pacjenta;
• zaostrzenie BA rozwinęło się pomimo faktu, że pacjent już przyjmuje GCS doustnie;
• wcześniejsze zaostrzenia wymagały stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów;
• konieczne jest zwiększenie dawek kortykosteroidów wziewnych podczas zaostrzeń astmy (stopień rekomendacji D).
• Podobną opinię podzielają eksperci z Brytyjskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej, które również opracowało własne kryteria przepisywania kortykosteroidów ogólnoustrojowych w zaostrzeniach astmy (poziom rekomendacji D):
• pogorszenie i nasilenie objawów „z dnia na dzień”;
• spadek szczytowego przepływu wydechowego poniżej 60% osobnika najlepiej;
• zaburzenia snu spowodowane objawami astmy;
• stała obecność objawów astmy rano (przed południem);
• zmniejszona odpowiedź na wziewne leki rozszerzające oskrzela;
• pojawienie się / wzrost zapotrzebowania na wziewne leki rozszerzające oskrzela.

W oparciu o te zalecenia, w celu złagodzenia zaostrzeń, GCS należy przyjmować doustnie, ponieważ podawanie tych leków dożylnie nie zapewnia dodatkowych korzyści. Dożylne kortykosteroidy należy stosować wyłącznie u pacjentów, którzy z wielu powodów nie mogą przyjmować leków w tabletkach (stopień rekomendacji A).

Najlepsze wyniki odnotowuje się przepisując kortykosteroidy w ciągu pierwszej godziny od wystąpienia objawów zaostrzenia (stopień rekomendacji B).

Leczenie zaostrzenia rozpoczyna się od stosowania doustnego prednizolonu w dawkach od 60 do 80 mg lub hydrokortyzonu - od 300 do 400 mg na dobę. Te dawki są odpowiednie dla większości hospitalizowanych pacjentów (stopień rekomendacji B).

Terapię GCS należy kontynuować przez 10-14 dni u dorosłych i 3-5 dni u dzieci (poziom zalecenia D), chociaż w niektórych przypadkach, np. przy długotrwałym utrzymywaniu się objawów zaostrzenia, przebieg leczenia można przedłużyć do trzech tygodni (zalecany poziom C) .

Nie ma dowodów na korzyści płynące ze stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów doustnych (stopień rekomendacji B), dlatego zniesienie kortykosteroidów powinno odbywać się jednocześnie. Oczywiście w takim przypadku pacjent musi wcześniej rozpocząć przyjmowanie kortykosteroidów wziewnych (kilka dni przed anulowaniem prednizolonu).

Stopniowe zmniejszanie dawki jest wskazane w przypadkach, gdy pacjent przyjmuje kortykosteroidy ogólnoustrojowo przez ponad 2-3 tygodnie. W takim przypadku dawkę zmniejsza się stopniowo (przez kilka tygodni). Podobna sytuacja może mieć miejsce w przypadku, gdy pacjent nie został wcześniej przepisany wziewnymi kortykosteroidami, ponieważ nie można zrezygnować z doustnego przyjmowania kortykosteroidów przed przystąpieniem do terapii wziewnymi kortykosteroidami.

Zwykle po wypisie ze szpitala pacjenci nadal otrzymują kortykosteroidy ogólnoustrojowe (30-60 mg/dobę) przez co najmniej 7-10 dni5 (stopień zalecenia A), zwłaszcza jeśli w szpitalu nie przepisano kortykosteroidów wziewnych.

Ciężkie BA

Kandydatami do terapii kortykosteroidami ogólnoustrojowymi są pacjenci z bardzo ciężkim przebiegiem astmy, u których objawy choroby utrzymują się pomimo stosowania maksymalnych dawek wziewnych kortykosteroidów. W takim przypadku wyznaczenie GCS w środku powinno być poprzedzone zastosowaniem wszystkich dodatkowych środków, którymi dysponuje lekarz, w celu kontrolowania przebiegu astmy (przedłużone agonisty receptora b2, przedłużone teofiliny itp.) (poziom rekomendacji A). Pacjenci wymagający ciągłych doustnych kortykosteroidów powinni również otrzymywać kortykosteroidy wziewne (poziom zalecenia A) w celu utrzymania minimalnej dawki podtrzymującej. W przypadku długotrwałej terapii doustnymi kortykosteroidami lek należy podawać raz rano codziennie lub co drugi dzień.

„Trudna” astma

„Trudna” astma to termin medyczny ukuty przez Barnesa w połowie lat dziewięćdziesiątych. Koncepcja ta łączy w sobie kilka postaci astmy oskrzelowej, które stwarzają szczególne trudności w leczeniu: astma labilna (patrz wyżej), astma związana z cyklem menstruacyjnym, astma oporna na GCS, astma u pacjentów z nadwrażliwością na alergeny grzybicze i zawodowe itp. Cecha charakterystyczna A Cechą większości postaci „trudnej” astmy jest konieczność codziennego przyjmowania kortykosteroidów doustnie (w niektórych przypadkach w dużych dawkach).

Bezpieczeństwo leczenia

Stosowanie kortykosteroidów wewnątrz wymaga stałego monitorowania przez lekarza pod kątem bezpieczeństwa leczenia i korekcji nieuniknionych powikłań. Pacjent powinien być informowany o możliwych ADR, a także stosować najprostsze zasady ich zapobiegania (na przykład przyjmowanie leku tylko rano).

Najważniejszymi działaniami w tym zakresie są:

• staranne zbieranie i analiza dolegliwości związanych z górnym przewodem pokarmowym, z podejrzeniem rozwoju wrzodu posteroidowego - EGDS; profilaktyczne przepisywanie leków przeciwwrzodowych u pacjentów z chorobami żołądka w wywiadzie (ranitydyna lub omeprozol 1 tabletka na noc);
• kontrola poziomu ciśnienia krwi i jego korekta lekowa;
• regularne badanie poziomu cukru we krwi;
• regularne badanie przez okulistę;
• coroczna densytometria6, profilaktyczne podawanie preparatów wapnia i witaminy D3;
• badania mające na celu identyfikację inwazji grzybów i gruźlicy.

U pacjentów z opryszczką, a także u osób, które miały kontakt z pacjentami chorymi na ospę wietrzną, należy natychmiast przerwać stosowanie GCS.

Wniosek

Kortykosteroidy ogólnoustrojowe nadal zajmują ważne miejsce w leczeniu astmy ze względu na ich wysoką skuteczność, ale ich stosowaniu nieuchronnie towarzyszy rozwój NLR. Celem lekarza jest prawidłowe określenie wskazań do stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, minimalizacja ich stosowania poprzez łączenie ich z kortykosteroidami wziewnymi i innymi lekami (długodziałającymi b2-agonistami, przedłużonymi teofilinami itp.) lub stosowaniem naprzemiennych kursów leczenia.

Z drugiej strony nie należy zaniedbywać wyznaczania krótkich (i względnie bezpiecznych) kursów kortykosteroidów u pacjentów z zaostrzeniem astmy lub odkładać ich wyznaczenie do ostatniej. Stosowanie kortykosteroidów wewnątrz jest ogólnie uznaną taktyką terapeutyczną w leczeniu astmy i służy przede wszystkim interesom samego pacjenta.

Jednak we wszystkich przypadkach stosowania GCS konieczna jest ukierunkowana kontrola i późniejsza korekta nieuniknionych ADR.

A. N. Tsoi, doktor nauk medycznych, profesor
V. V. Arkhipov
MMA im. IM Sechenov, Moskwa

Literatura

1. Barnes P.J., Chung K.F., Strona C.P. Zapalni mediatorzy astmy: aktualizacja // PHARM. OBRÓT SILNIKA. 1998 tom. 50. Nr 4. 515-596.
2. Raport z warsztatów NHLBI/WHO: Globalna strategia zarządzania i zapobiegania astmie // Publikacja NIH. nr 02-3659. luty 2002. S. 1-177 (tłumaczenie rosyjskie, Moskwa: Atmosfera, 2002).
3. Medycyna oparta na dowodach // Farmakologia kliniczna. 1999. 6. s. 3-9.
4. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Skuteczność i bezpieczeństwo wziewnych kortykosteroidów // Am. J. Respi. Kryt. Opieka Med. 1998. 157. s 51-s 53.
5. Lipworth B.J. Leczenie ostrej astmy // Lancet. 1997. 350 (dodatek II). s. 18-23.
6. Barnes P.J., Woolcock A.J. Trudna astma // Eur. Oddech. J. 1998. 12: 1209-1218.
7. Ayres J. G. Klasyfikacja i leczenie łamliwej astmy // Br. J. Hosp. Med. 1997. 57: 387-389.
8. Mosby's Drug Consult.Mosby's GenRx(r), 2002, wyd. Wersja internetowa. Strona internetowa: www.mdconsult.com
9. Barnes P.J., Chung K.F., Strona C.P. Zapalni mediatorzy astmy: aktualizacja // PHARM. OBRÓT SILNIKA. 1998 tom. 50. nie. 4.515-596.
10. Barnes P. J. Wpływ agonistów receptora b2 i steroidów na receptor adrenergiczny b2 // Eur. Oddech. Obrót silnika. 1998,8:55; 210-215.
11. Kia Soong Tan, McFarlane L. C., Lipworth B. J. Jednoczesne podawanie prednizolonu w małej dawce chroni przed nadwrażliwością receptorów beta2-adrenergicznych in vivo wywołaną przez regularny formoterol. Skrzynia 1998; Tom. 113: nr 1; 34-41.
12. Mak J. C. W., Nishikawa M., Barnes P. J. Glikokortykosteroidy zwiększają transkrypcję receptora b2-adrenergicznego w ludzkim płucu // Am. J Fizjoterapeuta. 1995. 268:L41-46.
13. Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. Przebieg w czasie odpowiedzi na prednizolon w przewlekłej astmie oskrzelowej // Nauka kliniczna i medycyna molekularna Clin. nauka. mod. Med. 1974. 47 105-117.
14. Ellul-Micallef R., Borthwick R.C., McHardy G.J.R. Wpływ doustnego prednizolonu na wymianę gazową w przewlekłej astmie oskrzelowej // Br. J.Clin. Pharmacol. 1980,9:479-482.
15. Ellul-Micallef R., Johansson S.A. Badania ostrej odpowiedzi na dawkę w astmie oskrzelowej z nowym kortykosteroidem, budezonidem // Br. J. Clin. Pharmacol. 1983.15:419-422.
16. Rodrigo G, Rodrigo C. Kortykosteroidy w leczeniu ostrej astmy dorosłych na oddziale ratunkowym // Klatka piersiowa. 1999. 116: 285-295.
17. Webb J., Clark T.J.H., Chilvers C. Przebieg w czasie reakcji na prednizolon w przewlekłej obturacji przepływu powietrza. Tułów. 1981.36:18-21.
18. Lin R. Y., Persola G. R., Westfal R. E. Wczesne podawanie kortykosteroidów pozajelitowych w ostrej astmie // American Journal of Emergency Medicine. Tom 15. Nr 7. Listopad 1997. P. 621-625.
19. Kanadyjski raport konsensusu na temat astmy, 1999 // CMAJ. 1999; 161 .
20. Brytyjskie wytyczne dotyczące leczenia astmy: przegląd i stanowisko z 1995 roku. Klatka piersiowa, 1997; 52 (dodatek I): 1-21.

1 Astma oskrzelowa o niestabilnym przebiegu (astma łamliwa) jest jedną z odmian astmy o ciężkim przebiegu opornym, która występuje z częstością 0,05% w populacji pacjentów. Cechą charakterystyczną tej postaci BA jest duża labilność szczytowego natężenia przepływu wydechowego oraz kliniczna nieskuteczność kortykosteroidów wziewnych w dużych dawkach (beklometazon w dawce dobowej >1,5 mg/dobę).
2 Prednizolon w dawce 5 mg odpowiada pod względem aktywności GCS 4 mg metyloprednizolonu.
3 Jednocześnie trudno odróżnić wzrost FEV1 spowodowany przeciwzapalnym działaniem GCS od wzrostu FEV1 pod wpływem leków rozszerzających oskrzela, które otrzymywali wszyscy pacjenci z ciężkim zaostrzeniem BA.
4 Pod zaostrzeniem BA rozumie się:
- szukanie pomocy doraźnej i/lub hospitalizacji w związku z pogorszeniem przebiegu BA;
- konieczność wniesienia GCS do środka;
- znaczny (> 2-krotny) wzrost zapotrzebowania na wziewnych agonistów receptora b2 w porównaniu z wartościami wyjściowymi przez dwa lub więcej dni z rzędu;
- spadek poziomu szczytowego przepływu wydechowego lub wymuszonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy<50% от должного значения.
5 Rekomendacja zachodnich specjalistów, gdzie z reguły czas hospitalizacji jest krótki.
6 Szczególnie ważna jest kontrola parametrów metabolizmu mineralnego kości u kobiet w wieku menopauzalnym, u osób z niekorzystną dziedzicznością, u pacjentów po złamaniach kończyn itp.

Kortykosteroidy wziewne są zalecane w celach profilaktycznych u pacjentów z astmą przewlekłą, rozpoczynającą się od łagodnego nasilenia. Steroidy wziewne mają niewielkie lub żadne działanie ogólnoustrojowe w porównaniu do steroidów ogólnoustrojowych, ale duże dawki steroidów wziewnych należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem rozwoju jaskry i zaćmy.

W odmierzonych dawkach kortykosteroidy wziewne I i II generacji nie powodują zahamowania czynności kory nadnerczy, a także nie wpływają na metabolizm kostny, jednak przepisując je dzieciom, zaleca się kontrolowanie wzrostu dziecka. Leki III generacji mogą być przepisywane dzieciom w wieku od 1 roku właśnie dlatego, że mają minimalny współczynnik biodostępności ogólnoustrojowej. Kortykosteroidy wziewne muszą być stosowane regularnie, aby osiągnąć trwały efekt. Zmniejszenie objawów astmy zwykle osiąga się do 3-7 dnia leczenia. Jeśli to konieczne, jednoczesne wyznaczenie |1r-agonistów i sterydów wziewnych dla lepszej penetracji tych ostatnich do dróg oddechowych)