Kada "Flukonazol" može naštetiti: nuspojave i kontraindikacije. Antifungalna aktivnost flukonazola Da li efekti uzimanja flukonazola nestaju

86386-73-4

Karakteristike supstance Flukonazol

Antifungalno sredstvo iz grupe derivata triazola.

Bijeli ili gotovo bijeli kristalni prah, bez mirisa, karakterističnog okusa, slabo rastvorljiv u vodi i izopropil alkoholu, slabo rastvorljiv u etanolu i hloroformu, rastvorljiv u acetonu i lako rastvorljiv u metanolu (izoosmotski rastvor za infuziju). Molekulska težina 306,3.

Farmakologija

farmakološki efekat- antifungalni.

Farmakodinamika

Kapsule, rastvor za infuziju

Flukonazol je triazolni antifungalni lijek koji je snažan selektivni inhibitor sinteze sterola u stanicama gljivica.

Pokazalo se da je flukonazol aktivan pod određenim uslovima in vitro i kod kliničkih infekcija protiv većine sljedećih organizama: Candida albicans, Candida glabrata(mnogi sojevi su umjereno osjetljivi), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Pokazalo se da je flukonazol aktivan pod određenim uslovima in vitro protiv sledećih mikroorganizama: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; međutim, klinički značaj ovoga nije poznat.

Kada se daje oralno i intravenozno, flukonazol je aktivan u različitim modelima gljivičnih infekcija kod životinja. Aktivnost flukonazola u oportunističkim mikozama, uklj. uzrokovano Candida spp.(uključujući generaliziranu kandidijazu kod imunosupresivnih životinja), Cryptococcus neoformans(uključujući intrakranijalne infekcije), Microsporum spp. i Trychophyton sp..

Aktivnost flukonazola je također utvrđena na modelima endemskih mikoza, uključujući infekcije uzrokovane Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis(uključujući intrakranijalne infekcije) i Histoplasma capsulatum kod životinja sa normalnim i potisnutim imunitetom.

Flukonazol ima visoku specifičnost za gljivične enzime zavisne od sistema citokroma P450. Terapija flukonazolom u dozi od 50 mg/dan do 28 dana ne utječe na koncentraciju testosterona u krvnoj plazmi kod muškaraca ili na koncentraciju steroida u krvnoj plazmi kod žena u reproduktivnoj dobi. Flukonazol u dozi od 200-400 mg/dan nema klinički značajan učinak na koncentraciju endogenih steroida i njihov odgovor na ACTH stimulaciju kod zdravih muških dobrovoljaca.

Mehanizmi razvoja rezistencije na flukonazol. Rezistencija na flukonazol može se razviti u sljedećim slučajevima: kvalitativna ili kvantitativna promjena enzima koji je meta flukonazola (lanosteril-14-α-demetilaza), smanjenje pristupa meti flukonazola ili kombinacija ovih mehanizama .

Tačkaste mutacije u genu ERG11 koji kodira ciljni enzim dovode do modifikacije mete i smanjenja afiniteta za azole. Povećanje ekspresije gena ERG11 dovodi do proizvodnje visokih koncentracija ciljnog enzima, što stvara potrebu za povećanjem koncentracije flukonazola u intracelularnoj tekućini radi suzbijanja svih molekula enzima u ćeliji.

Drugi značajan mehanizam rezistencije je aktivno uklanjanje flukonazola iz intracelularnog prostora kroz aktivaciju dvije vrste transportera uključenih u aktivno uklanjanje (efluks) lijekova iz gljivične stanice. Ovi transporteri uključuju glavnog glasnika kodiranog genima za višestruku rezistenciju na lijekove. (MDR) i superfamilija ATP-vezujuće transporter kasete kodirane genima otpornosti na gljivice Candida na azolne antimikotike (CDR).

Prekomjerna ekspresija gena MDR dovodi do rezistencije na flukonazol, dok u isto vrijeme dolazi do prekomjerne ekspresije gena CDR može dovesti do rezistencije na različite azole.

Otpor na candida glabrata obično posredovano prekomjernom ekspresijom gena CDRšto dovodi do rezistencije na mnoge azole. Za one sojeve kod kojih je minimalna inhibitorna koncentracija definirana kao srednja (16-32 μg/ml), preporučuje se korištenje maksimalne doze flukonazola.

Candida krusei treba smatrati otpornim na flukonazol. Mehanizam rezistencije povezan je sa smanjenom osjetljivošću ciljnog enzima na inhibitorni učinak flukonazola.

Farmakokinetika

Kapsule, rastvor za infuziju

Farmakokinetika flukonazola je slična kada se daje intravenozno i oralno. Nakon oralne primjene, flukonazol se dobro apsorbira, njegova koncentracija u plazmi (i ukupna bioraspoloživost) prelazi 90% onih kada se primjenjuje intravenski. Istovremeni unos hrane ne utiče na apsorpciju flukonazola. Koncentracija u plazmi je proporcionalna dozi, a T max u krvnoj plazmi je 0,5-1,5 sati nakon uzimanja flukonazola na prazan želudac, a T 1/2 je oko 30 sati.90% C ss postiže se do 4-5. početak terapije (sa višestrukim dozama lijeka 1 put dnevno). Kada se uzima oralno, Tmax je 4 sata.

Upotreba udarne doze (1. dana), 2 puta veće od uobičajene dnevne doze, omogućava postizanje 90% Css do 2. dana terapije. V d se približava ukupnom sadržaju vode u tijelu. Vezivanje za proteine plazme je nisko (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve tjelesne tekućine. Koncentracija agensa u slini i sputumu slična je koncentraciji u krvnoj plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tekućini iznose oko 80% koncentracije u plazmi.

U stratum corneumu, epidermisu, dermisu i znojnoj tečnosti postižu se visoke koncentracije koje premašuju nivoe u serumu. Flukonazol se akumulira u stratum corneumu. Kada se uzima u dozi od 50 mg 1 put dnevno, koncentracija flukonazola u stratum corneumu nakon 12 dana iznosi 73 mcg / g, a nakon 7 dana nakon prestanka liječenja - samo 5,8 mcg / g. Kada se koristi u dozi od 150 mg jednom tjedno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u 7. dana iznosi 23,4 mcg/g, a 7 dana nakon druge doze - 7,1 mcg/g.

Koncentracija flukonazola u nokatnoj ploči nakon 4 mjeseca primjene u dozi od 150 mg jednom sedmično iznosi 4,05 μg/g kod zdravih i 1,8 μg/g u zahvaćenim pločama nokta, 6 mjeseci nakon završetka terapije flukonazol je i dalje određena u noktima.

Lijek se izlučuje uglavnom bubrezima, približno 80% primijenjene doze nalazi se u urinu nepromijenjeno. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nisu pronađeni cirkulirajući metaboliti.

Dugotrajni T 1/2 iz krvne plazme omogućava vam uzimanje flukonazola jednom za vaginalnu kandidijazu i 1 put dnevno ili 1 put tjedno za druge indikacije.

Farmakokinetika u odabranim grupama pacijenata

Kapsule rastvor za infuzije

Djeca. U nastavku su dobijene vrijednosti T 1/2 (sati) i AUC (µg·h/ml) u zavisnosti od starosti i doze flukonazola.

9 meseci-13 godina: jednom oralno 2 mg/kg - 25 sati i 94,7 μg h/ml.

9 meseci-13 godina: jednom oralno 8 mg / kg - 19,5 sati i 362,5 μg h / ml.

Prosječna starost 7 godina: više puta oralno 3 mg/kg - 15,5 sati i 41,6 μg h/ml.

11 dana-11 mjeseci: jednom u / u 3 mg / kg - 23 sata i 110,1 μg h / ml.

5-15 godina: više puta u / u 2 mg / kg - 17,4 * h i 67,4 * μg h / ml.

5-15 godina: više puta u / u 4 mg / kg - 15,2 * h i 139,1 * μg h / ml.

5-15 godina: više puta u / u 8 mg / kg - 17,6 * h i 196,7 * μg h / ml.

* Indikator zabilježen posljednjeg dana.

Prijevremeno rođena djeca (otprilike 28 sedmica razvoja) primala su flukonazol iv u dozi od 6 mg/kg svaki 3. dan do maksimalno 5 doza dok su novorođenčad ostajala na jedinici intenzivne njege. Prosječna T 1/2 iznosila je 74 sata (unutar 44-185 sati) prvog dana, sa smanjenjem 7. dana na prosječno 53 sata (unutar 30-131 sata), a 13. dana u prosjeku do 47 sati (unutar 27-68 sati).

AUC vrijednost je bila 271 µg h/mL (raspon 173-385 µg h/mL) prvog dana, a zatim je povećana na 490 µg h/mL (raspon 292-734 µg h/mL) do 7 dana i smanjena na prosjek od 360 μg h/ml (unutar 167-566 μg h/ml) do 13. dana.

V d je bio 1183 ml/kg (raspon 1070-1470 ml/kg) prvog dana, zatim se povećao na prosječno 1184 ml/kg (raspon 510-2130 ml/kg) 7. dana i do 1328 ml/kg (unutar 1040-1680 ml/kg) 13. dana.

Kapsule, rastvor za infuziju

Starije godine. Uz jednokratnu dozu flukonazola u dozi od 50 mg oralno kod starijih pacijenata od 65 godina i starijih (od kojih su neki istovremeno uzimali diuretike), Tmax u krvnoj plazmi iznosio je 1,3 sata nakon primjene, a Cmax - 1,54 μg/ml, prosječne vrijednosti AUC - (76,4 ± 20,3) μg h / ml, a prosječne T 1 / 2 - 46,2 sata Vrijednosti ovih farmakoloških parametara su veće nego kod mladih pacijenata, što je vjerovatno povezano sa smanjenom bubrežnom funkcijom funkcija, karakteristična za starije pacijente. Istovremena primjena diuretika nije izazvala izraženu promjenu AUC i Cmax u plazmi. Cl kreatinin (74 ml/min), postotak flukonazola koji se izlučuje bubrezima nepromijenjen (0-24 h, 22%), i bubrežni klirens flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih pacijenata je niži nego kod mladih pacijenata .

Upotreba supstance Flukonazol

Kapsule

Liječenje bolesti kod odraslih: kriptokokni meningitis; kokcidioidomikoza; invazivna kandidijaza; kandidijaza sluzokože, uklj. orofaringealna kandidijaza, kandidijaza jednjaka, kandidurija i hronična mukokutana kandidijaza; kronična atrofična oralna kandidijaza (povezana s nošenjem proteza), kada oralna higijena ili lokalno liječenje nisu dovoljni; vaginalna kandidijaza, akutna ili rekurentna kada nije primjenjiva lokalna terapija; kandidozni balanitis, kada lokalna terapija nije primenljiva; dermatomikoza, uklj. dermatofitoza stopala, dermatofitoza trupa, ingvinalna dermatofitoza, višebojni i kožni kandidozni lišajevi, kada je indicirano sistemsko liječenje; dermatofitoza noktiju (onihomikoza), kada je liječenje drugim lijekovima neprihvatljivo.

Prevencija bolesti kod odraslih: recidiv kriptokoknog meningitisa kod pacijenata s visokim rizikom od relapsa; recidiv orofaringealne kandidijaze i kandidijaze jednjaka kod pacijenata zaraženih HIV-om s visokim rizikom od recidiva; smanjenje učestalosti ponavljanja vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje); kandidozne infekcije kod pacijenata s produženom neutropenijom (kao što su pacijenti s hemoblastozama koji su podvrgnuti kemoterapiji ili pacijenti koji su podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica).

Liječenje bolesti kod djece: kandidijaza sluzokože (orofaringealna kandidijaza i kandidijaza jednjaka); invazivna kandidijaza; kriptokokni meningitis i prevencija kandidoznih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata. Flukonazol se može koristiti kao terapija održavanja za sprječavanje ponovnog pojavljivanja kriptokoknog meningitisa kod djece s visokim rizikom od recidiva.

Rastvor za infuziju

Kriptokokoza, uključujući kriptokokni meningitis i infekcije druge lokalizacije (na primjer, pluća, koža), uklj. kod pacijenata sa normalnim imunološkim odgovorom i oboljelih od AIDS-a, primatelja transplantiranih organa i pacijenata s drugim oblicima imunodeficijencije, terapija održavanja za sprječavanje ponovnog pojavljivanja kriptokokoze kod pacijenata sa AIDS-om; generalizirana kandidijaza, uključujući kandidemiju, diseminiranu kandidijazu i druge oblike invazivne kandidijaze, kao što su infekcije peritoneuma, endokarda, očiju, respiratornog i urinarnog trakta, uklj. kod pacijenata sa malignim tumorima u jedinicama intenzivne nege i koji primaju citotoksične i imunosupresivne lekove, kao i kod pacijenata sa drugim faktorima koji predisponiraju nastanak kandidijaze; kandidijaza sluzokože, uključujući sluznicu usne šupljine i ždrijela, jednjak, neinvazivne bronho-pulmonalne infekcije, kandidurija, mukokutana i kronična atrofična kandidijaza usne šupljine (povezana s nošenjem), uklj. kod pacijenata sa normalnom i potlačenom imunološkom funkcijom, prevencija ponovne pojave orofaringealne kandidijaze kod pacijenata sa AIDS-om; prevencija gljivičnih infekcija kod pacijenata sa malignim tumorima koji su predisponirani za takve infekcije kao rezultat citotoksične kemoterapije ili terapije zračenjem; mikoze kože, uključujući mikoze stopala, tijela, ingvinalne regije, pityriasis versicolor, onihomikozu i infekcije kože kandidom; duboke endemske mikoze kod pacijenata sa normalnim imunitetom, kokcidioidomikoza.

Kontraindikacije

Kapsule, rastvor za infuziju

Preosjetljivost na flukonazol, azolna jedinjenja sa strukturom sličnom flukonazolu; uzimanje terfenadina tijekom ponovljene primjene flukonazola u dozi od 400 mg dnevno ili više (vidjeti "Interakcije"); istodobna primjena s lijekovima koji produžavaju QT interval i koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4, kao što su cisaprid, astemizol, eritromicin, pimozid i kinidin (vidjeti "Interakcije").

Ograničenja aplikacija

Kapsule, rastvor za infuziju

Oštećena funkcija jetre; oštećena bubrežna funkcija; pojava osipa na koži tijekom primjene flukonazola kod pacijenata s površinskom gljivičnom infekcijom i invazivnim/sistemskim gljivičnim infekcijama; istovremena primjena terfenadina i flukonazola u dozi manjoj od 400 mg / dan; potencijalno proaritmična stanja kod pacijenata sa više faktora rizika (organska srčana bolest, neravnoteža elektrolita i popratna terapija koja doprinosi razvoju takvih poremećaja).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Kapsule, rastvor za infuziju

Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije o upotrebi flukonazola kod trudnica.

Opisano je nekoliko slučajeva višestrukih kongenitalnih malformacija kod novorođenčadi čije su majke primale terapiju visokim dozama flukonazola (400-800 mg/dan) tokom većine ili cijelog prvog trimestra. Uočeni su sljedeći razvojni poremećaji: brahikefalija, poremećeni razvoj facijalnog dijela lubanje, poremećeno formiranje svoda lobanje, rascjep nepca, zakrivljenost femura, stanjivanje i produženje rebara, artrogripoza i urođene srčane mane. Trenutno nema dokaza o povezanosti navedenih kongenitalnih anomalija s primjenom niskih doza flukonazola (150 mg jednokratno za liječenje vulvovaginalne kandidijaze) u prvom trimestru trudnoće. Primjena flukonazola tijekom trudnoće treba izbjegavati, osim u slučajevima teških i potencijalno opasnih po život gljivičnih infekcija, kada je očekivana korist liječenja veća od mogućeg rizika za fetus.

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti kontracepciju.

Flukonazol se nalazi u majčinom mlijeku u koncentracijama blizu plazme, pa se njegova primjena kod žena tokom dojenja ne preporučuje.

nuspojave flukonazola

Kapsule, rastvor za infuziju

Flukonazol se općenito dobro podnosi.

U kliničkim i postmarketinškim * studijama o upotrebi flukonasola, zabilježene su sljedeće nuspojave.

Iz krvnog i limfnog sistema*: leukopenija, uključujući neutropeniju i agranulocitozu, trombocitopeniju, anemiju.

Od imunološkog sistema*: anafilaksa (uključujući angioedem, oticanje lica, urtikariju, pruritus).

Sa strane metabolizma i ishrane*: povećanje koncentracije kolesterola i triglicerida u krvnoj plazmi, hipokalijemija.

Iz nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica*, konvulzije*, promjena okusa*, parestezija, nesanica, pospanost, tremor.

Iz gastrointestinalnog trakta: bol u stomaku, dijareja, nadutost, mučnina, dispepsija*, povraćanje*, suvoća oralne sluznice, zatvor.

Sa strane jetre i žučnih puteva: hepatotoksičnost, u nekim slučajevima fatalna, povećana koncentracija bilirubina u plazmi, ALT, ACT u serumu, alkalna fosfataza, disfunkcija jetre*, hepatitis*, hepatocelularna nekroza*, žutica*, kolestaza, oštećenje hepatocelularnog sistema.

Iz kože i potkožnog tkiva: kožni osip, alopecija*, eksfolijativne lezije kože* uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu.

Sa strane srca*: produženje QT intervala na EKG-u, ventrikularna tahikardija tipa "pirueta" (vidjeti "Mjere opreza").

Sa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: mijalgija.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu ubrizgavanja: slabost, astenija, umor, groznica, pretjerano znojenje, vrtoglavica.

Kod nekih pacijenata, posebno onih sa ozbiljnim bolestima kao što su AIDS ili karcinom, uočene su promjene u krvnim parametrima, funkciji bubrega i jetre tijekom liječenja flukonazolom i sličnim lijekovima (vidjeti "Mjere opreza"), međutim klinički značaj ovih promjena i njihov odnos sa tretmanom nije uspostavljen.

Interakcija

Kapsule, rastvor za infuziju

Jednokratna ili višestruka primjena flukonazola u dozi od 50 mg ne utječe na metabolizam fenazona kada se koriste istovremeno.

Istovremena primjena flukonazola sa sljedećim lijekovima je kontraindicirana

cisaprid: uz istovremenu primjenu flukonazola i cisaprida, moguće su nuspojave sa strane srca, uklj. ventrikularna tahikardija tipa "pirouette". Primjena flukonazola u dozi od 200 mg 1 put dnevno i cisaprida u dozi od 20 mg 4 puta dnevno dovodi do naglašenog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QT intervala na EKG-u. Istovremena primjena cisaprida i flukonazola je kontraindicirana.

terfenadin: uz istovremenu primjenu azolnih antifungalnih lijekova i terfenadina, mogu se javiti ozbiljne aritmije kao rezultat produženja QT intervala na EKG-u. Kod primjene flukonazola u dozi od 200 mg/dan, nije utvrđeno produženje QT intervala na EKG-u, međutim, primjena flukonazola u dozama od 400 mg/dan i više uzrokuje značajno povećanje koncentracije terfenadina u krvnoj plazmi. . Istovremena primjena flukonazola u dozama od 400 mg dnevno ili više s terfenadinom je kontraindicirana (vidjeti "Kontraindikacije"). Liječenje flukonazolom u dozama manjim od 400 mg/dan istovremeno s terfenadinom treba provoditi pod strogim nadzorom.

Astemizol: istodobna primjena flukonazola s astemizolom ili drugim lijekovima, čiji metabolizam obavlja sistem citokroma P450, može biti praćena povećanjem serumskih koncentracija ovih agenasa. Povišene koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala na EKG-u i, u nekim slučajevima, do razvoja ventrikularne tahikardije tipa "pirueta". Istovremena primjena astemizola i flukonazola je kontraindicirana.

pimozid: in vitro ili in vivo, istovremena primjena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Zauzvrat, povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala na EKG-u i, u nekim slučajevima, do razvoja ventrikularne tahikardije tipa "piruete". Istovremena primjena pimozida i flukonazola je kontraindicirana.

kinidin: uprkos činjenici da nisu sprovedene relevantne studije in vitro ili in vivo, istovremena primjena flukonazola i kinidina također može dovesti do inhibicije metabolizma kinidina. Primjena kinidina povezana je s produženjem QT intervala na EKG-u i, u nekim slučajevima, s razvojem ventrikularne tahikardije tipa "piruete". Istovremena primjena kinidina i flukonazola je kontraindicirana.

eritromicin: istovremena primjena flukonazola i eritromicina potencijalno dovodi do povećanog rizika od razvoja kardiotoksičnosti (produženje QT intervala na EKG-u, torsades de pointes) i, kao rezultat, iznenadne srčane smrti. Istovremena primjena flukonazola i eritromicina je kontraindicirana.

Treba biti oprezan i eventualno prilagoditi dozu kada se sljedeći lijekovi daju istovremeno s flukonazolom

Istovremeno se uzimaju lijekovi koji utiču na flukonazol. hidroklorotiazid: Ponovljena upotreba hidroklorotiazida istovremeno sa flukonazolom dovodi do povećanja koncentracije flukonazola u krvnoj plazmi za 40%. Učinak ovog stepena ozbiljnosti ne zahtijeva promjenu režima doziranja flukonazola kod pacijenata koji istovremeno primaju diuretike, ali liječnik to treba uzeti u obzir.

rifampicin: istovremena primjena flukonazola i rifampicina dovodi do smanjenja AUC vrijednosti i trajanja T 1/2 flukonazola za 25 odnosno 20%. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju rifampicin, potrebno je razmotriti preporučljivost povećanja doze flukonazola.

Istovremeno uzimani lijekovi na koje djeluje flukonazol. Flukonazol je jak inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP2C19 i umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4. Osim toga, pored dolje navedenih efekata, postoji rizik od povećanja koncentracije u plazmi drugih lijekova koji se metaboliziraju izoenzimima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 kada se koriste istovremeno sa flukonazolom. S tim u vezi treba paziti na istovremenu primjenu navedenih lijekova, a ukoliko je potrebno takve kombinacije, pacijenti treba da budu pod strogim medicinskim nadzorom. Treba imati na umu da inhibitorni efekat flukonazola traje 4-5 dana nakon povlačenja zbog dugog poluživota.

alfentanil: dolazi do smanjenja klirensa i V d , produžava T 1/2 alfentanila. Ovo može biti zbog inhibicije izoenzima CYP3A4 od strane flukonazola. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.

amitriptilin, nortriptilin: povećanje efekta. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina u plazmi mogu se izmjeriti na početku kombinirane terapije s flukonazolom i tjedan dana nakon početka. Ako je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

amfotericin B: u studijama na miševima (uključujući one sa imunosupresijom) zabilježeni su sljedeći rezultati - mali aditivni antifungalni učinak kod sistemske infekcije uzrokovane candida albicans, nedostatak interakcije kod intrakranijalne infekcije uzrokovane Cryptococcus neoformans i antagonizam kod sistemske infekcije uzrokovane Aspergillus fumigatus. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.

antikoagulansi: kao i drugi antifungalni lijekovi (derivati azola), flukonazol, kada se koristi istovremeno s varfarinom, povećava PT (za 12%), pa je stoga moguć razvoj krvarenja (hematomi, nazalna i gastrointestinalna krvarenja, hematurija, melena). Kod pacijenata koji primaju kumarinske antikoagulanse potrebno je stalno praćenje PV tokom terapije i 8 nedelja nakon istovremene upotrebe. Također treba procijeniti izvodljivost prilagođavanja doze varfarina.

azitromicin: uz istovremenu primjenu oralnog flukonazola u jednoj dozi od 800 mg s azitromicinom u jednoj dozi od 1200 mg, nije utvrđena izražena farmakokinetička interakcija između oba lijeka.

benzodiazepini (kratkog djelovanja): nakon uzimanja midazolama, flukonazol značajno povećava koncentraciju midazolama u krvnoj plazmi i psihotropne efekte, a ovaj efekat je izraženiji nakon oralne primjene flukonazola nego kada se primjenjuje intravenozno. Ako je potrebna istovremena terapija benzodiazepinima, pacijente koji uzimaju flukonazol treba pratiti kako bi se procijenila prikladnost odgovarajućeg smanjenja doze benzodiazepina.

Uz istovremenu primjenu jedne doze triazolama, flukonazol povećava AUC triazolama za približno 50%, Cmax za 25-32% i T 1/2 za 25-50% zbog inhibicije metabolizma triazolama. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze triazolama.

karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i povećava koncentraciju karbamazepina u serumu za 30%. Mora se uzeti u obzir rizik od toksičnosti karbamazepina. Treba procijeniti potrebu za prilagođavanjem doze karbamazepina ovisno o koncentraciji/učinku u plazmi.

nevirapin: istodobna primjena flukonazola i nevirapina povećava izloženost nevirapinu za približno 100% u usporedbi s kontrolnim podacima za odvojenu primjenu nevirapina. Zbog rizika od povećanog oslobađanja nevirapina uz istovremenu primjenu lijekova, potrebne su neke mjere opreza i pažljivo praćenje pacijenata.

BKK: neki CCB (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metaboliziraju se izoenzima CYP3A4. Flukonazol povećava sistemsku izloženost CCB-u. Preporučuje se za kontrolu razvoja nuspojava.

ciklosporin: kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, upotreba flukonazola u dozi od 200 mg / dan dovodi do sporog povećanja koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi. Međutim, uz ponovljenu primjenu flukonazola u dozi od 100 mg / dan, nije primijećena promjena koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi kod primatelja koštane srži. Uz istovremenu primjenu flukonazola i ciklosporina, preporučuje se kontrola koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi.

ciklofosfamid: uz istovremenu primjenu ciklofosfamida i flukonazola, zabilježeno je povećanje serumskih koncentracija bilirubina i kreatinina. Ova kombinacija je prihvatljiva uzimajući u obzir rizik od povećanja koncentracije bilirubina i kreatinina u krvnoj plazmi.

fentanil: postoji izvještaj o jednom smrtnom ishodu, koji je vjerojatno povezan s istovremenom primjenom fentanila i flukonazola. Pretpostavlja se da su kršenja povezana s intoksikacijom fentanilom. Pokazalo se da flukonazol značajno produžava vrijeme eliminacije fentanila. Treba imati na umu da povećanje koncentracije fentanila u krvnoj plazmi može dovesti do respiratorne depresije.

halofantrin: flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi zbog inhibicije izoenzima CYP3A4. Uz istovremenu primjenu s flukonazolom, kao i s drugim lijekovima iz serije azola, moguće je razviti aritmije - ventrikularna tahikardija tipa "pirueta". Stoga se istodobna primjena ne preporučuje.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: uz istovremenu primjenu flukonazola s inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju izoenzima CYP3A4 (kao što su atorvastatin i simvastatin) ili izoenzima CYP2D6(kao što je fluvastatin), povećava se rizik od miopatije i rabdomiolize. Ako je neophodna istovremena terapija ovim lijekovima, pacijente treba nadzirati kako bi se identificirali simptomi miopatije i rabdomiolize. Potrebno je kontrolirati koncentraciju CPK u krvnoj plazmi. U slučaju značajnog povećanja koncentracije CPK u krvnoj plazmi, ili razvoja miopatije ili rabdomiolize se dijagnosticira ili sumnja, terapiju inhibitorima HMG-CoA reduktaze treba prekinuti.

Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-3174), koji je odgovoran za većinu efekata povezanih s antagonizmom receptora angiotenzina II. Potrebno je redovno praćenje krvnog pritiska.

metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u plazmi. Možda ćete morati da prilagodite dozu metadona.

NSAIDs: Sa maksimalnim i AUC flurbiprofena u krvnoj plazmi povećani su za 23 odnosno 81%. Slično: Cmax i AUC farmakološki aktivnog izomera (S-(+)-ibuprofena) povećani su za 15%, odnosno 82%, kada je flukonazol primijenjen istovremeno s racemskim ibuprofenom (400 mg).

Uz istovremenu primjenu flukonazola u dozi od 200 mg / dan i celekoksiba u dozi od 200 mg, Cmax i AUC celekoksiba u krvnoj plazmi povećani su za 68 odnosno 134%. U ovoj kombinaciji moguće je prepoloviti dozu celekoksiba.

Unatoč nedostatku ciljanih studija, flukonazol može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL-ima koji se metaboliziraju izoenzima CYP2C9(npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Možda ćete morati da prilagodite dozu NSAIL.

Uz istovremenu primjenu NSAIL i flukonazola, pacijenti bi trebali biti pod strogim medicinskim nadzorom kako bi se identificirali i kontrolirali neželjeni događaji i manifestacije toksičnosti povezane s NSAIL.

Oralni kontraceptivi: uz istovremenu primjenu kombiniranog oralnog kontraceptiva s flukonazolom u dozi od 50 mg, nije utvrđen značajan utjecaj na koncentraciju hormona u krvnoj plazmi, dok je pri dnevnoj primjeni 200 mg flukonazola AUC etinil estradiola i levonorgestrela u krvnoj plazmi povećava se za 40 odnosno 24%, a kada se koristi 300 mg flukonazola jednom tjedno, AUC etinilestradiola i noretindron u krvnoj plazmi povećava se za 24 odnosno 13%. Stoga je malo vjerovatno da će ponovljena primjena flukonazola u naznačenim dozama utjecati na učinkovitost kombiniranog oralnog kontraceptiva.

fenitoin: istodobna primjena flukonazola i fenitoina može biti praćena klinički značajnim povećanjem koncentracije fenitoina u krvnoj plazmi. Ako je potrebno istovremeno koristiti oba lijeka, potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina u krvnoj plazmi i shodno tome prilagoditi njegovu dozu kako bi se osigurala terapijska koncentracija u krvnom serumu.

prednizon: postoji izvješće o razvoju akutne insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika nakon transplantacije jetre u pozadini povlačenja flukonazola nakon tromjesečne terapije. Pretpostavlja se da je prestanak terapije flukonazolom uzrokovao povećanje aktivnosti izoenzima CYP3A4, što je dovelo do ubrzanja metabolizma prednizona. Pacijenti koji primaju kombinovanu terapiju prednizonom i flukonazolom trebaju biti pod strogim medicinskim nadzorom kada se flukonazol prekine kako bi se procijenilo stanje kore nadbubrežne žlijezde.

rifabutin: istovremena primjena flukonazola i rifabutina može dovesti do povećanja koncentracije potonjeg u serumu do 80%. Uz istovremenu primjenu flukonazola i rifabutina, opisani su slučajevi uveitisa. Bolesnike koji istovremeno primaju rifabutin i flukonazol treba pažljivo pratiti.

sakvinavir: AUC sakvinavira u plazmi se povećava za približno 50%, Cmax za 55%, klirens sakvinavira je smanjen za približno 50% zbog inhibicije metabolizma u jetri izoenzima CYP3A4 i inhibicije P-gp. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira.

sirolimus: povećanje koncentracije sirolimusa u krvnoj plazmi, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma sirolimusa izoenzima CYP3A4 i P-gp. Ova kombinacija se može koristiti uz odgovarajuću prilagodbu doze sirolimusa ovisno o efektu/koncentraciji.

Derivati sulfonilureje: flukonazol dovodi do produženja T 1/2 derivata sulfonilureje (hlorpropamid, glibenklamid, glipizid i tolbutamid) za oralnu primjenu. Bolesnicima sa dijabetesom mellitusom može se dati istovremena primjena flukonazola i oralnih derivata sulfonilureje, ali treba uzeti u obzir mogućnost hipoglikemije, osim toga potrebno je redovno praćenje glukoze u krvi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze derivata sulfonilureje.

takrolimus: istovremena primjena flukonazola i takrolimusa (oralno) dovodi do povećanja koncentracije potonjeg u serumu do 5 puta zbog inhibicije metabolizma takrolimusa, koji se javlja u crijevima putem izoenzima CYP3A4. Značajne promjene u farmakokinetici lijekova nisu uočene pri primjeni takrolimusa in/in. Opisani su slučajevi nefrotoksičnosti. Bolesnike koji istovremeno primaju oralni takrolimus i flukonazol treba pažljivo pratiti. Dozu takrolimusa treba prilagoditi u zavisnosti od stepena povećanja njegove koncentracije u krvnoj plazmi.

teofilin: kada se koristi istovremeno sa flukonazolom u dozi od 200 mg tokom 14 dana, prosječna stopa klirensa teofilina iz plazme se smanjuje za 18%. Prilikom propisivanja flukonazola pacijentima koji uzimaju visoke doze teofilina ili pacijentima s povećanim rizikom od toksičnosti teofilina, potrebno je pratiti pojavu simptoma predoziranja teofilinom i, ako je potrebno, prilagoditi terapiju u skladu s tim.

tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava uz njegovu istovremenu primjenu s lijekovima koji su i umjereni inhibitori izoenzima CYP3A4 i jaki inhibitori izoenzima CYP2C19(npr. flukonazol). Možda će biti potrebno prilagođavanje doze tofacitiniba.

alkaloidi Vinče: unatoč nedostatku ciljanih studija, pretpostavlja se da flukonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida (na primjer, vinkristin i vinblastin) u krvnoj plazmi, a samim tim. dovesti do neurotoksičnosti, koja može biti povezana sa inhibicijom izoenzima CYP3A4.

vitamin A: postoji izvještaj o jednom slučaju razvoja nuspojava sa strane centralnog nervnog sistema u vidu pseudotumora mozga uz istovremenu primjenu all-trans retinoične kiseline i flukonazola, koji su nestali nakon prestanka uzimanja flukonazola. Upotreba ove kombinacije je moguća, ali treba biti svjestan mogućnosti neželjenih reakcija iz centralnog nervnog sistema.

Zidovudine: kada se koristi istovremeno sa flukonazolom, dolazi do povećanja Cmax i AUC zidovudina u plazmi za 84 odnosno 74%. Ovaj efekat je verovatno posledica usporavanja metabolizma ovog poslednjeg do njegovog glavnog metabolita. Prije i nakon terapije flukonazolom u dozi od 200 mg/dan tijekom 15 dana kod pacijenata sa AIDS-om i kompleksom povezanim sa AIDS-om, utvrđeno je značajno povećanje AUC zidovudina u plazmi (20%).

Pacijente koji primaju ovu kombinaciju treba pratiti zbog nuspojava zidovudina.

Vorikonazol (inhibitor izoenzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): istovremena primjena vorikonazola (400 mg 2 puta dnevno prvog dana, zatim 200 mg 2 puta dnevno 2,5 dana) i flukonazola (400 mg prvog dana, zatim 200 mg/dan 4 dana) dovodi do povećanja u Cmax i AUC vorikonazola u plazmi za 57 i 79%, respektivno. Ovaj učinak traje sa smanjenjem doze i/ili smanjenjem učestalosti uzimanja bilo kojeg od lijekova. Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola i flukonazola.

Studije interakcija sa flukonazolom (oralno) kada se uzimaju s hranom, cimetidinom, antacidima i nakon totalnog ozračivanja tijela u pripremi za transplantaciju koštane srži pokazale su da ovi faktori nemaju klinički značajan utjecaj na apsorpciju flukonazola.

Ove interakcije su utvrđene pri ponovljenoj primjeni flukonazola, interakcije s lijekovima kao rezultat jedne doze flukonazola nisu poznate.

Ljekari bi trebali biti svjesni da interakcija s drugim lijekovima nije posebno proučavana, ali je moguća.

Rastvor za infuziju

Flukonazol u obliku rastvora za infuziju je kompatibilan sa sledećim rastvorima: 20% rastvor dekstroze, Ringerov rastvor, Hartmannov rastvor, rastvor kalijum hlorida u dekstrozi, 4,2% rastvor natrijum bikarbonata, aminofuzin, 0,9% rastvor natrijum hlorida.

Sadržaj

Posljednjih desetljeća prisutan je izražen trend porasta incidencije oportunističkih infekcija - bolesti koje kod zdrave osobe ne izazivaju patološke posljedice, ali se sa smanjenjem otpornosti manifestiraju u potpunosti. Među takvim infekcijama izdvaja se vulvovaginalna kandidijaza - zarazna bolest vanjskih genitalnih organa, koju iniciraju gljivice roda Candida. Gljive su uslovno patogena flora u tijelu žene, što znači manifestaciju patogenog djelovanja samo pod određenim uvjetima - uz smanjenje aktivnosti imuniteta.

Poseban problem u ginekologiji predstavlja kronična rekurentna vulvovaginalna kandidijaza, čije liječenje predstavlja problem za žene i specijaliste. Moderna farmaceutska industrija i vrijeme antibiotika omogućavaju odabir lijeka za liječenje kroničnog drozda i njegovo učinkovito liječenje. Jedan od najpopularnijih i najefikasnijih antifungalnih lijekova je flukonazol.

Flukonazol je pronašao svoj put kao dio liječenja svih oblika kandidijaze i njene prevencije. Djelovanje flukonazola je fungicidno, a vrijeme djelovanja na gljivice je dugo, što omogućava jednokratnu primjenu ili jednom sedmično.

Različite vrste flukonazola koriste se za liječenje različitih vrsta drozda i njegov učinak ovisi o dozi. Razlikuju se sljedeći oblici toka drozda kod žena:

akutni drozd;
kronični oblik;
uporan (konstantan);
kočija.

Osim toga, flukonazol se koristi profilaktički tokom liječenja antibioticima, prije hirurških intervencija i menstruacije.

Uzrok nastanka kroničnog oblika kandidijaze je dijabetes melitus, bolesti štitnjače, hormonska terapija, uključujući oralne kontraceptive, popratne zarazne bolesti. Često proces postaje kroničan tijekom terapije imunosupresivima, uz nekontrolirano liječenje antibioticima, čije djelovanje dovodi do odumiranja korisne flore i razmnožavanja gljivica. Preporučljivo je koristiti flukonazol uz uzimanje antibakterijskih sredstava u svrhu profilaktičkog djelovanja u pogledu drozda.

Otpornost gljivica sličnih kvascu je još jedan problem u liječenju bolesti. U borbi protiv znakova vulvovaginitisa često se koriste režimi lijekova koji ne djeluju, što dovodi do postepenog stvaranja rezistencije. Osim toga, postoji i raznolikost vrsta kandide, koje izazivaju hronični proces. Kod rekurentnog oblika često se ne određuje Candida albicans, već druge vrste gljivica, ne uvijek djelovanjem jednog ili drugog antifungalnog sredstva mogu suzbiti rast takvih gljivica.

Značajke primjene flukonazola

Ovisno o obliku toka bolesti i svrsi primjene, dobi pacijenta, flukonazol se koristi u različitim režimima i dozama.

Terapija akutnog drozda i njegova prevencija

Za vrijeme primjene antibiotika savjetuje se u profilaktičke svrhe jednokratno piti tablete flukonazola od 150 mg, a uz produženu antibiotsku terapiju, istu dozu ponoviti nedelju dana kasnije radi pojačanja antifungalnog efekta.

Profilaktički efekat flukonazola se takođe koristi u sledećim situacijama:

prije ginekoloških operacija;
uoči ugradnje intrauterinog uređaja;
prije dijagnostičkih testova (histeroskopija);
ako je potrebno, kauterizacija grlića maternice i druge intervencije povezane s bolestima cervikalne regije.

Tokom dijagnostičke ili ginekološke operacije stvaraju se uvjeti za kršenje sastava vaginalne mikroflore, a antifungalni učinak flukonazola to sprječava.

Kod primarnog akutnog drozda, jednokratna primjena lijeka se koristi zajedno s lokalnim liječenjem supozitorijama. Za pružanje antifungalnog efekta koristi se doza od 150 mg. Ako dijete treba liječiti, doza se izračunava na osnovu 3-12 mg/kg tjelesne težine.

Liječenje rekurentnog oblika

Terapija egzacerbacije uključuje uzimanje flukonazola tri puta, po 150 mg svaka 72 sata. Ginekolozi napominju da je nakon glavnog toka liječenja flukonazolom potrebno produžiti vrijeme djelovanja lijeka zbog ponovljenog uzimanja 150 mg jednom tjedno tijekom šest mjeseci. Ovo vrijeme primjene flukonazola osigurava potrebno trajanje djelovanja kod kronične kandidijaze. Stopa recidiva je smanjena za 90%. Prema tekućim studijama, utvrđeno je da tako dugo uzimanje flukonazola ne dovodi do razvoja rezistencije na Candida. Osim toga, nema izražene učestalosti nuspojava od lijeka.

Na primjer, CDC preporučuje drugačiji režim liječenja ponavljajućeg drozda. Vrijeme prijema prema preporukama je dva dana, 150 mg dnevno. Da bi se produžilo djelovanje, shema se koristi 6 mjeseci sa tjednim unosom 150 mg flukonazola.

Pored ovih šema, kod hroničnog procesa, ženama se preporučuje upotreba tableta flukonazola tokom prvog dana menstruacije tokom 6 meseci kako bi se pojačao antifungalni efekat sredstva i produžio efekat.

Stručnjaci još uvijek raspravljaju o pitanju efikasnosti originalnog flukonazola (Diflucan) u odnosu na generičke lijekove. Ali velika većina studija potvrđuje istu efikasnost prilikom upotrebe jeftinijih generičkih lijekova i originalnih tableta.

Prije početka liječenja drozda u svim njegovim varijantama, vrijeme je posvećeno temeljitoj dijagnozi:

vrši se bakterioskopija razmaza iz vagine uz procjenu stupnja infiltracije leukocita, prirode vaginalnog epitela (površinskog, srednjeg i parabazalnog);
zasejavanje sekreta iz genitalnog trakta na floru i osetljivost na antibiotike, antifungalne agense, tokom studije, ukupnu mikrobnu kontaminaciju, stepen rasta bakterija i kandide (slab, umeren, jak rast), sastav izolovane mikroflore, određuju se kvantitativni odnosi vrsta;
citološki bris iz cervikalnog kanala da se isključi displazija i karcinom;
PCR za virusne i bakterijske infekcije.

Detekcija tokom proučavanja pojedinačnih zaobljenih ćelija kvasca, odsustvo izražene leukocitoze i površinskog skvamoznog epitela, ukazuju na karijes i ovo stanje ne zahteva terapijske radnje. Prisutnost micelija, povećanje broja leukocita, otkrivanje srednjeg i parabazalnog epitela u velikom broju ukazuju na recidiv kroničnog drozda i zahtijevaju terapijske akcije prema shemi, u trajanju od 6 mjeseci. Leukocitoza i gljivica u razmazima, prisutnost klinike u obliku zgrušanog sekreta, svrbeža, hiperemije i peckanja ukazuju na akutnu kandidijazu. Flukonazol se u ovom slučaju uzima jednokratno. Vrijeme njegovog djelovanja je dugo - nekoliko je dana, tako da kombinacija takve sheme s lokalnim liječenjem u obliku čepića brzo eliminira infekciju.

Borba protiv perzistentne ili rekurentne infekcije uključuje praćenje efekata lekova tokom terapije. Procjena djelovanja flukonazola vrši se na osnovu supresije simptoma bolesti, kao i tokom laboratorijske dijagnoze.

Efekat flukonazola smatra se pozitivnim kada je reakcija leukocita u brisevima smanjena i micelij kvasca odsutan, recidivi su prestali 12 mjeseci.

Tijekom liječenja flukonazolom ne provodi se laboratorijska dijagnostika kako bi se isključilo izobličenje rezultata. da bi se procijenio učinak lijeka, brisevi se rade 2 sedmice nakon uzimanja posljednje tablete. Nadalje, dijagnoza se vrši nakon 1 mjeseca, 4, 9 i 12 mjeseci nakon terapije.

Djelovanje flukonazola

Djelovanje flukonazola ne ovisi o unosu hrane, pa se tablete mogu uzimati prije, za vrijeme i poslije jela. Lijek se dobro apsorbira u želucu. Nakon sat i po, u krvi se bilježi maksimalna koncentracija lijeka, što znači da početno ublažavanje svraba, peckanja počinje 2-4 sata nakon uzimanja pilule. maksimalna koncentracija u krvi se opaža 4-5 dana, a kada se koristi dvostruka doza - drugi dan.

Vrijeme djelovanja flukonazola prilično dugo, lijek ima tendenciju da se akumulira u tkivima i nastavi imati antifungalni učinak nakon prestanka uzimanja lijeka.

Dakle, u liječenju kroničnog drozda, koji podrazumijeva šestomjesečni unos lijeka, nakon prestanka primjene flukonazola djeluje još nekoliko mjeseci. Ovo svojstvo vam omogućava da koristite lijek jednom dnevno, a u liječenju akutne nekomplicirane kandidijaze - koristite ga jednom. Osim toga, lijek ima svojstvo topljivosti u vodi, što objašnjava njegovu akumulaciju u svim tkivima tijela.

U prisustvu bubrežne bolesti treba biti oprezan tokom terapije, zbog dugog djelovanja i poluživota flukonazola može oštetiti bubrežno tkivo.

Uz neefikasnost lijeka i ponovnu pojavu simptoma, potrebno je podvrgnuti detaljnoj dijagnozi. U pravilu se sjetva otpuštenog genitalnog trakta na hranljive podloge vrši uz određivanje vrste kandide i osjetljivosti na antibiotike. Također se ispituje mikrobiocenoza vagine i otkrivanje spolnih infekcija (klamidija, urea i mikoplazmoza, genitalni herpes, HPV). Terapija seksualnog partnera je obavezna. Važno u djelotvornosti borbe protiv drozda je potpuna obnova mliječne flore uz pomoć supozitorija (Acilact, Vaginorm, Laktonorm, Ecofemin). Tokom lečenja kandidijaze, crevna flora se normalizuje i uz pomoć probiotika (Biogaya, Enterogermina, Lineks). Kod crijevne disbakterioze povećavaju se šanse za kroničnu infekciju. Osim toga, isključeno je nošenje sintetičkog donjeg rublja, upotreba tampona, samoliječenje u obliku ispiranja.

Nuspojave i kontraindikacije

Tokom terapije, lek može pokazati svoje neželjeno dejstvo pri produženoj upotrebi. u pravilu, liječenje akutnog drozda nije praćeno neželjenim događajima.

Uobičajene nuspojave uključuju:

glavobolja;
vrtoglavica;
perverzija ukusa;
bol u epigastrijumu;
mučnina i dijareja;
alergijski osip;
smanjenje nivoa leukocita;
poremećaj metabolizma lipida;

U nekim slučajevima može doći do hepatitisa i žutice.

Među kontraindikacijama su:

trudnoća;
dojenje;
starost do godinu dana;
individualna netolerancija.

Kod bolesti bubrega lijek se propisuje u nižim dozama.

Obrazac za oslobađanje

Flukonazol se proizvodi u obliku kapsula, tableta za oralnu primjenu, kao iu obliku otopine za injekcije. U pravilu se koriste inkapsulirani ili tabletirani oblici oslobađanja. kod teških gljivičnih infekcija koriste se intravenske injekcije: kod osoba zaraženih HIV-om, sa lezijama unutrašnjih organa, kože i sluzokože u generaliziranom obliku.

Doziranje kapsula i tableta je 50, 100, 150 mg, a broj komada u pakiranju je različit, što vam omogućava da proizvod koristite jednokratno i dugo.

Trošak sredstava ovisi o proizvođaču i zemlji. Generici, na primjer, Diflazon, Medoflucon, Mikomax, Mikoflucan koštat će mnogo manje od Diflucana. Flukonazol se proizvodi u mnogim zemljama.

Budući da je antifungalni lijek aktivan ne samo protiv kandide, već i inhibira rast mikrosporija, kriptokoka, trihofitona, koristi se za gljivični meningitis, upalu pluća, gljivice kože: lezije stopala, ingvinalne regije, noktiju, s pityriasis versicolor. Tokom liječenja malignih tumora, lijek se koristi za liječenje i prevenciju gljivičnih infekcija sluzokože.

Flukonazol je triazolni antifungalni lijek namijenjen liječenju i prevenciji gljivičnih infekcija površinskog i sistemskog tipa. U rasutom stanju je bijeli prah u obliku kristala, slabo rastvorljiv u vodi i rastvorljiv u alkoholu. Obično se prodaje pod trgovačkim nazivima Diflucan i Trican (Pfizer).

Mehanizam djelovanja flukonazola

Slično antifungalnim lijekovima iz klase imidazola i triazola, flukonazol inhibira 14α-demetilazu P450 enzima gljivičnog citokroma. Aktivnost demetilaze sisara je mnogo manje osjetljiva na flukonazol od gljivične demetilaze. Ova inhibicija sprečava konverziju lanosterola u ergosterol, važnu komponentu citoplazmatske membrane gljivice, i naknadnu akumulaciju 14α-metil sterola. Flukonazol je prvenstveno fungistatičan, međutim, ovisno o dozi, može djelovati fungicidno protiv određenih mikroorganizama, posebno Cryptococcus.

Zanimljivo je napomenuti da kada je flukonazol bio u razvoju u Pfizeru, odluka je donesena u ranoj fazi procesa da se izbjegne uključivanje hiralnih centara u formulaciju. Stoga, u kasnijoj sintezi i prečišćavanju nije bilo poteškoća s odvajanjem enantiomera i s tim povezanim promjenama biološkog efekta. Brojna srodna jedinjenja pokazala su se kao izuzetno moćni teratogeni i kasnije su odbačeni.

Video o flukonazolu

Mikrobiologija

Flukonazol je aktivan protiv:

Blastomyces dermatitidis
Candida spp. (osim C. krusei i C. glabrata)
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton spp.
Histoplasma capsulatum
Microsporum spp.
Trichophyton spp.

Održivost

Otpornost na lijekove u klasi azola ima tendenciju da se postepeno razvija tokom dugotrajnog liječenja lijekovima, što dovodi do kliničkog neuspjeha kod imunokompromitovanih pacijenata (npr. pacijenata sa uznapredovalim HIV-om koji se liječe od drozda ili infekcije jednjaka Candida).

Kod C. albicans rezistencija se javlja kroz mutacije u genu ERG11, koji kodira 14α-demetilazu. Ove mutacije sprječavaju vezivanje lijeka azola, dok omogućavaju vezivanje prirodnog supstrata enzima, lanosterola. Razvoj rezistencije na jedan azol će stoga dati rezistenciju na sve lijekove protiv tuberkuloze u klasi. Drugi mehanizam rezistencije koji koriste i C. albicans i C. glabrata povećava brzinu efluksa lijeka azola iz ćelije preko ATP-vezujuće kasete i glavnih transportera superfamilije glasnika. Poznato je da druge genske mutacije potiču razvoj rezistencije.

Potpuni spektar osjetljivosti i otpornosti na gljivice na flukonazol može se naći u TOKU-E tehničkom listu proizvoda.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, flukonazol se gotovo potpuno apsorbira u roku od dva sata. Odsustvo želučane kiseline ne utiče značajno na bioraspoloživost. Koncentracije izmjerene u urinu, suzama i koži su otprilike 10 puta veće od koncentracija u plazmi, dok su koncentracije u slini, sputumu i vaginalnom sekretu približno jednake koncentracijama u plazmi nakon standardne doze u rasponu od 100 mg do 400 mg dnevno. Poluvrijeme eliminacije flukonazola slijedi kinetiku nultog reda, pri čemu je samo 10% eliminacije povezano s metabolizmom, dok se ostatak izlučuje iz tijela urinom i znojem. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega trebaju biti oprezni u slučaju predoziranja.

Indikacije za primjenu flukonazola

Flukonazol je indiciran za liječenje i prevenciju gljivičnih infekcija kada drugi antifungalni lijekovi nisu bili uspješni ili se ne podnose (na primjer, zbog neželjenih efekata), uključujući:

Kandidijaza uzrokovana osjetljivim sojevima Candide
Ringworm, tinea prepone ili tinea pedis
Onihomikoza
Kriptokokni meningitis
Flukonazol se može koristiti kao terapija prve linije za sljedeće indikacije:
kokcidioidomikoza
Kriptokokoza
Histoplazmoza
Prevencija kandidijaze kod imunosupresivnih osoba
Sindrom automatskog kuhanja

Doziranje

Doziranje varira ovisno o indikaciji i između grupa pacijenata, u rasponu od dvonedjeljnog kursa od 150 mg/dan za vulvovaginalnu kandidijazu do 150-300 mg jednom tjedno za rezistentne infekcije kože ili određene profilaktičke indikacije. Za sistemske ili ozbiljne infekcije može se koristiti doza od 500-600 mg/dan, a u slučaju hitnih infekcija kao što je gljivični meningitis koristi se doza od 800 mg/dan. Kod djece, doze se procjenjuju na 6-12 mg/kg/dan. Doza punjenja će biti naznačena kada se unese dnevni raspored doziranja, na primjer, obično se koristi udarna doza od 200 mg prvog dana, a zatim 150 mg/dan.

Kontraindikacije

Flukonazol je kontraindiciran kod pacijenata koji:

Imati poznatu preosjetljivost na druge azolne lijekove.
Terfenadin se uzima ako se daje više doza flukonazola od 400 mg dnevno.
Istovremeno se uzimaju flukonazol (posebno u visokim dozama) i kinidin.
Trudna.
Uzmite selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina.

Mjere opreza prilikom uzimanja flukonazola

Flukonazol se izlučuje u majčino mlijeko u koncentracijama sličnim onim u plazmi. Stoga se ne preporučuje primjena flukonazola kod dojilja.

Nuspojave

Neželjene reakcije povezane s liječenjem flukonazolom uključuju:

Često (≥1% pacijenata): osip, vrtoglavica, glavobolja, anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.
Vrlo rijetko: dug QT interval, torsades de pointes.

Prema FDA, liječenje kroničnim flukonazolom u visokim dozama (400-800 mg/dan) tokom prvog tromjesečja trudnoće može biti povezano s rijetkim i različitim urođenim defektima kod novorođenčadi.

Interakcije flukonazola s lijekovima

Flukonazol je inhibitor ljudskog sistema citokroma P450, posebno izoenzima CYP2C9 (u manjoj mjeri CYP3A4). U teoriji, dakle, flukonazol smanjuje metabolizam i povećava koncentraciju bilo kojeg lijeka koji se metaboliše ovim enzimima. Osim toga, njegov potencijalni učinak na QT interval povećava rizik od srčane aritmije ako se koristi istovremeno s drugim lijekovima koji produžavaju QT interval. Pokazalo se da berberin ima sinergistički učinak s flukonazolom čak i kod infekcija Candida albicans otpornih na lijekove.

Sinteza

Flukonazol se može sintetizirati iz halogeniranog derivata acetofenona.

Brendovi

Flukonazol se prodaje kao pojedinačna doza od 150 mg bez recepta u Kanadi pod markama Monicure i Canesten. U Meksiku se prodaje u slobodnoj prodaji kao Alfumet, Afungil ili Dofil. Prodaje se pod brendom Candivast u regiji Zaljeva. U Kolumbiji ga Laboratorios Bussié prodaje kao Batén. U Panami se prodaje pod imenom Ibarin od strane raznih proizvođača. U Egiptu se prodaje pod nazivima Diflucan, Flucoral, Fungican, Triconal. Brend broj 1 u Indiji, Zocon je dostupan u obliku tableta, losiona, praha, transgelova i kapi za oči.

Flukonazol je uobičajeni antifungalni agens sintetičkog porijekla. Spada u farmaceutsku grupu triazola, koristi se za liječenje i prevenciju drozda, gljivičnih infekcija i nekih drugih patologija. Koliko dugo flukonazolu treba da djeluje? Lijek počinje djelovati 1,5 sata nakon primjene, a terapeutski učinak kod mnogih pacijenata se opaža nakon različitog vremena, što je zbog individualnih karakteristika tijela i specifične bolesti.

Sastav i opis

Lijek se proizvodi u obliku kapsula i tableta, u obliku gela, sirupa, otopine za intravensku primjenu, supozitorija. Glavni aktivni sastojak je naziv istoimenog lijeka. Kao pomoćne komponente u kapsulama nalaze se krompirov skrob, kalcijum i magnezijum stearat. Tablete sadrže lauril sulfat.

Možete kupiti različite doze lijeka - 0,1 g, 0,05 g i 0,15 g. Kapsule se odlikuju plavim nijansama, unutra se nalazi prah granularne strukture - boja je bijela ili blago žućkasta - varijanta norme. Lijek se prodaje u kartonskoj ambalaži u kojoj se nalazi blister.

Za informaciju, Flukonazol se koristi kao antifungalni lijek koji ima visoku biološku aktivnost protiv raznih mikroorganizama iz grupe Candida spp, kriptokoka, Trichophytum spp i Microsporum spp. Osim toga, štetno djeluje na patogene koji uzrokuju mikoze - dimorfne gljive Blastomyces dermatitidis i Histoplasma capsulatum.

Nakon uzimanja flukonazola, primjećuje se štetan učinak na enzime gljivica. Aktivna tvar blokira transformaciju ergosterola u stanicama patogenih mikroorganizama. Pod utjecajem lijeka dolazi do povećanja propusnosti stanične membrane, inhibicije procesa aktivnosti patogena.

Nakon uzimanja kapsula/tableta, supstanca flukonazol se apsorbira u ljudskom gastrointestinalnom traktu. Koliko vremena treba da počne sa radom? Teško je precizno odgovoriti na ovo pitanje, jer učinak bilo kojeg lijeka ovisi o individualnim fiziološkim karakteristikama tijela. Nekim ljudima tablete pomažu brzo, drugi moraju čekati određeno vrijeme.

Prema uputama, maksimalna koncentracija flukonazola se detektuje osam sati nakon primjene, ali u stvarnosti komponenta počinje djelovati ranije. Jedna tableta vrijedi tri dana, tako da se simptomi za to vrijeme trebaju potpuno izjednačiti. U medicinskoj praksi koriste se posebni režimi liječenja flukonazolom, koji uzimaju u obzir upravo ovaj vremenski period, odnosno ponovnu upotrebu ne ranije od 72 sata.

Upute za upotrebu lijeka

Prema liječnicima, lijek je prilično efikasan protiv različitih sojeva patogenih i uslovno patogenih mikroba, pa se često koristi u liječenju različitih patoloških procesa.

Indikacije uključuju:

Zarazne bolesti nastale kao rezultat abnormalne aktivnosti gljivica;
Oralni drozd;
Atrofična kandidijaza usta (ova patologija je svojstvena pacijentima koji imaju proteze);
Bronhopulmonalne infekcije neinvazivne prirode;
Genitalni drozd (vaginalna kandidijaza, recidiv bolesti);
Prevencija bilo koje vrste drozda;
Onihomikoza;
Cryptococcosis;
Duboki oblici endemskih mikoza itd.

Lijek, koji djeluje relativno brzo, mora se uzimati oralno ili intravenozno (samo u medicinskoj ustanovi putem infuzije brzinom do 10 ml u 60 sekundi).

Važno: kombinacijom flukonazola i hipoglikemijskih lijekova, koji su derivati sulfonilureje, dolazi do povećanja poluživota lijeka, pa postoji određeni rizik od razvoja hipoglikemijskog stanja (naglo smanjenje koncentracije glukoze do ekstremno niska vrijednost).

Uputstvo za upotrebu:

Diseminirana kandidijaza i kandidemija. Prvi put se uzima 0,4 g, zatim se doza smanjuje na 0,2 g. Generalizirani oblik u djetinjstvu se liječi u dozi od 5-10 mg po kilogramu tjelesne težine.
Orofaringealni drozd. Doziranje se kreće od 0,05 g do 0,1 g svaki dan tokom nekoliko sedmica.
Atrofični drozd usne šupljine. Uzimajte 0,05 g jednom dnevno. Terapija se nužno kombinira s upotrebom lokalnih sredstava koja obrađuju proteze. Terapijski kurs varira od 2 do 4 sedmice.
Da biste spriječili ponovnu pojavu orofaringealnog drozda kod imunokompromitovanih pacijenata, uzimajte 0,15 mg svakih sedam dana. U djetinjstvu se doza izračunava na sljedeći način: 3 mg lijeka na 1 kilogram težine. Prvi put dati duplu dozu.
Kriptokokne zarazne bolesti. Preporučuje se uzimanje 0,2-0,4 g jednom dnevno. Prvi put uzimati 0,4 g, narednih dana 0,2 g. Kurs tretmana varira od 6 do 8 nedelja.
Za infektivne patologije kože uzimajte 0,15 g svakih 7 dana ili 0,05 g svaki dan tijekom jedne sedmice. Trajanje terapije nije duže od šest sedmica.
Pacijenti sa anamnezom pityriasis versicolor trebaju uzimati 0,3 g svakih sedam dana, kurs je 14 dana.
Kod onihomikoze uzimajte 0,15 g svakih 7 dana. Trajanje tečaja - dok ne izraste nova ploča nokta.

Kod vaginalne kandidijaze dovoljno je jednom uzeti tabletu / kapsulu u dozi od 0,5 g, u pravilu je to dovoljno da se riješite neugodnog problema. U budućnosti, liječnik može preporučiti lijek kao profilaksu kako bi se spriječila moguća egzacerbacija.

Kontraindikacije i nuspojave flukonazola

Lijek se propisuje s velikim oprezom ako u anamnezi postoji bolest jetre, površinske gljivične infekcije. Prema rezultatima laboratorijskih pretraga, doktor može smanjiti dozu.

Flukonazol nije propisan na sljedećim slikama:

Preosjetljivost na aktivni sastojak ili azolne tvari, koje karakterizira sličnost sa strukturom flukonazola;
Zabranjeno je kombinirati flukonazol i terfenadin ako liječenje uključuje dozu prvog lijeka od 0,4 g dnevno;
Uzrast djece do 4 godine.

Vrijedi znati: paralelna upotreba Astemizola i drugih lijekova koji povećavaju QT interval strogo je zabranjena.

Neželjene reakcije organizma uključuju bol u epigastričnoj regiji, probavne smetnje, pojačano stvaranje plinova u crijevima i alergijske reakcije. Nije isključen razvoj angioedema zbog netolerancije na sastav lijeka.

U trudnoći, kapsule i tablete se propisuju izuzetno rijetko, samo iz strogih medicinskih razloga, kada je kod žena već dijagnosticiran teški gljivični proces u tijelu. Lijek prelazi u majčino mlijeko, dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja.

S razvojem simptoma anksioznosti, pitanje daljeg liječenja odlučuje na individualnoj osnovi liječnik specijalista. U obzir se uzima konkretan simptom, njegov intenzitet i težina, stanje pacijenta itd. U nekim slučajevima liječenje se nastavlja uprkos nuspojavama, ponekad je potrebna promjena lijeka.

Analozi flukonazola

Analogi lijeka uključuju lijekove - Vfend, Medoflucon, Intracon, Mikosist, Candizol, Vero-Fluconazole, Flucostat, Diflucan, Nystatin, Diflazon, Fluconazole sa prefiksom Teva, Fluconazole Stada itd. Flukonazol zaista pomaže kod raznih bolesti, iako su mnoge poznate. lijek kao lijek za brzo ublažavanje simptoma drozda. U nekim kliničkim slikama lijek nije prikladan, pa liječnik odabire odgovarajući analog.

Analozi antifungalnog sredstva Fluconazole (kratak opis):

Nistatin je antifungalni lijek, aktivni sastojak je istog imena. U apoteci možete kupiti mast, tablete, čepiće. Ne može se koristiti u pozadini kroničnog i akutnog pankreatitisa, s ulceroznim patologijama gastrointestinalnog trakta, poremećajima jetre. Doza se bira pojedinačno, ovisno o specifičnoj bolesti, dobi osobe.
Diflucan sadrži flukonazol, njegova doza je 0,05 g, 0,1 g i 0,15 g u obliku tableta. Ima veću cijenu, nisu nađene razlike u terapijskom učinku. Ima kontraindikacije: rađanje, dojenje, preosjetljivost.
Medoflucon se sastoji od flukonazola i pomoćnih komponenti. Ima slične indikacije za upotrebu. Razlika je u tome što se ovaj lijek ne smije davati djeci mlađoj od 18 godina.

Napomena: za vrijeme liječenja flukonazolom i njegovim analozima potrebno je prestati s konzumiranjem alkohola. Kombinacija etanola + flukonazola je opasna kombinacija za jetru.

Flukonazol je prilično popularan lijek koji pomaže izliječiti drozd, kandidijazu različite lokalizacije i druge bolesti. Možete ga kupiti u apoteci, nije potreban ljekarski recept, cijena jedne kapsule je oko 0,8-1 USD.