Mehanizam djelovanja direktnih inhibitora renina. Liječenje arterijske hipertenzije (hipertenzije) inhibitorom renina. Direktni inhibitori renina - nova klasa antihipertenzivnih lijekova: potencijalne mogućnosti i izgledi

Sadržaj

Visok krvni tlak može dovesti do još opasnijih posljedica – razvoja infarkta miokarda ili koronarne bolesti. Osobe koje pate od hipertenzije (hipertenzije) treba da budu pod stalnim nadzorom lekara i podvrgnute preventivnom lečenju. Za stabilizaciju pritiska koriste se antihipertenzivi. Odabiru se uzimajući u obzir težinu bolesti i prisutnost popratnih zdravstvenih problema.

Šta je hipertenzija

Arterijska hipertenzija (AH, hipertenzija) je jedna od najčešćih patologija kardiovaskularnog sistema, koju karakterizira stabilno povećanje krvnog tlaka na 140/90 mmHg ili više. Glavni simptomi bolesti su:

• , koji nema jasnu vezu sa doba dana. Pacijenti to opisuju kao težinu u potiljku, osjećaj punoće lobanje.
• bol u srcu, koji se podjednako javljaju u mirovanju i u stanju stresa.
• Poremećaj perifernog vida. Odlikuje se pojavom vela, zamagljivanja očiju, „mušice“ pred očima.
• , oticanje očnih kapaka ili lica dodatni simptomi hipertenzije.

Porast krvnog tlaka nastaje pod utjecajem vanjskih ili unutrašnjih faktora okoline koji izazivaju poremećaj vazomotornog, kardiovaskularnog sistema i hormonalnih mehanizama odgovornih za kontrolu krvnog tlaka. Primarni faktori uključuju nasljednu predispoziciju: ako je neko u porodici patio od hipertenzije, rizik od njenog razvoja kod rođaka značajno se povećava.

Drugi razlog za razvoj bolesti je čest stres, nervni rad, sjedilački način života. Od mnogih provocirajućih faktora, stručnjaci SZO su identifikovali one koji često doprinose razvoju hipertenzije:

• metabolički poremećaji u tijelu i, kao rezultat, pojava viška tjelesne težine;
• dugotrajna depresija, stres, nervozno naprezanje, doživljene tragedije;
• kraniocerebralne ozljede - ogrebotine, modrice, nezgode, hipotermija;
• kronične bolesti u akutnoj fazi - ateroskleroza, dijabetes melitus, reumatoidni artritis, giht;
• posljedice virusnih i zaraznih bolesti - meningitis, sinusitis, faringitis;
• starosne promjene u strukturi krvnih žila;
• stvaranje kolesterolskih plakova na zidovima krvnih žila;
• klimakterijsko stanje kod žena nakon 40 godina;
• loše navike - pušenje, konzumiranje alkohola, nezdrava ishrana.

Tretman

Za uspješnu terapiju važno je na vrijeme dijagnosticirati bolest i utvrditi uzrok njenog nastanka. Pravilno organiziranim režimom liječenja mogu se izbjeći opasne komplikacije – tromboza, aneurizma, pogoršanje ili gubitak vida, infarkt miokarda, moždani udar, razvoj zatajenja srca ili bubrega. Ukoliko se otkrije blagi porast krvnog pritiska, lekar će preporučiti uspostavljanje pravilne ishrane, više vežbanja i odricanje od loših navika. Arterijska hipertenzija drugog i trećeg stepena leči se dodatkom terapije lekovima.

Izbor lijeka vrši se u skladu s anamnezom pacijenta. Ako ima upalu prostate, prednost se daje alfa-blokatorima. Ljudima sa srčanom insuficijencijom ili disfunkcijom lijeve komore često se propisuju ACE inhibitori (inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin) i diuretici. U prisustvu bolova u predelu srca mogu se propisati nitroglicerin ili Papazol. Odabirom lijeka bavi se samo ljekar.

Lijekovi za visok krvni pritisak

Za povećanje krvnog tlaka odgovorno je nekoliko mehanizama, pa su nekim pacijentima potrebna dva ili više lijekova u isto vrijeme kako bi se postigla stabilna kontrola krvnog tlaka. Kako bi se smanjio broj uzetih tableta i smanjio rizik od nuspojava, kreirana je posljednja generacija lijekova za hipertenziju. Postoji samo pet grupa antihipertenzivnih lijekova. Klasifikacija se vrši prema sastavu i principu djelovanja tableta na tijelo:

• antagonisti receptora angiotenzina II;
• diuretici (diuretički) lijekovi;
• antagonisti kalcijuma;
• beta - blokatori;
• inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima.

Beta blokatori

Ovo je popularna grupa lijekova za hipertenziju nove generacije visoke djelotvornosti i svestranosti. Hipertenzija može nastati zbog djelovanja kateholamina (noradrenalina i adrenalina) na posebne receptore smještene u srcu - beta-adrenergičke receptore. Ovaj efekat uzrokuje da se srčani mišić brže kontrahuje i srce brže kuca, povećavajući krvni pritisak. Beta-blokatori zaustavljaju ovaj mehanizam, pružajući uporni hipertenzivni efekat.

Prvi beta-blokator predstavljen je svijetu 1964. godine, a mnogi ljekari su razvoj nazvali jednim od najvažnijih dostignuća u medicini. S vremenom su se počeli proizvoditi i drugi proizvodi sa sličnim principom djelovanja. Neki od njih utiču na rad svih vrsta beta-adrenergičkih receptora, drugi - na jedan od njih. Ovisno o tome, beta-blokatori se obično dijele u tri grupe:

• Lijekovi prve generacije ili neselektivni lijekovi- blokiraju beta-1 i beta-2 receptore. To uključuje:, Sotalol, Timolol,.

• Druga generacija ili selektivni agensi- blokiraju rad samo beta-1 receptora. Ovu grupu predstavljaju: oksprenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol, atenolol, betaksolol, doksazosin, kandesartan,.

• Lijekovi treće generacije sa neurogenim efektom- utiču na regulaciju vaskularnog tonusa. To uključuje: klonidin, karvedilol, labetalol, nebivolol,

Diuretici

Diuretici su jedna od najstarijih grupa antihipertenzivnih lijekova. Prvi put je korišćen ranih 50-ih godina prošlog veka, ali diuretici nisu izgubili svoju popularnost ni danas. Danas se diuretici za snižavanje krvnog tlaka propisuju u kombinaciji s drugim lijekovima (ACE inhibitori ili sartani).

Diuretici pomažu u snižavanju krvnog pritiska povećavajući izlučivanje soli i tečnosti putem bubrega. Ovaj učinak na tijelo dovodi do smanjenja opterećenja krvnih žila, doprinosi njihovom opuštanju. Savremeni diuretici se koriste u vrlo malim dozama, što ne uzrokuje značajan diuretski učinak, ispirući veliku količinu korisnih tvari iz tijela. Hipotenzivni efekat se javlja 4-6 nedelja nakon početka terapije.

U farmakologiji postoje do četiri vrste diuretika, ali samo tri se koriste za liječenje hipertenzije:

• Tiazidni i tiazidni slični- odnosi se na sredstva produženog djelovanja. Imaju blagi učinak, gotovo da nemaju kontraindikacija. Nedostatak tiazida je što mogu da smanje nivo kalijuma u krvi, zbog čega je neophodno procenjivati ​​stanje pacijenta svakog meseca nakon početka uzimanja tableta. Tiazidni diuretici: hipotiazid, apo-hidro, dihlotiazid, arifon, indapamid,

• Loopback- propisuju se samo kada se dijagnostikuje visoko rezistentna hipertenzija. Brzo snižavaju krvni pritisak, ali istovremeno doprinose gubitku značajne količine jona magnezijuma i natrijuma, povećavaju koncentraciju mokraćne kiseline u krvi. Diuretici petlje - Diuver, Torasemide, Furosemid.

• Štede kalijum- koriste se vrlo rijetko, jer povećavaju rizik od razvoja hiperkalijemije. To uključuje: Veroshpiron, Spironolactone, Aldactone.

Sartani

Blokatori receptora angiotenzina II su jedna od najnovijih grupa antihipertenzivnih lijekova. Po mehanizmu djelovanja slični su ACE inhibitorima. Aktivne komponente sartana blokiraju zadnji nivo renin-angiotenzin sistema, sprečavajući interakciju njegovih receptora sa ćelijama ljudskog tela. Kao rezultat ovog rada, angiotenzin ne sužava krvne sudove, dok je lučenje vazopresina i aldosterona (hormona koji doprinose nakupljanju tečnosti u tkivima) smanjeno.

Svi sartani djeluju dugo, hipotenzivni učinak traje 24 sata. Redovnom upotrebom blokatora angiotenzina 2, nivo krvnog pritiska ne pada ispod prihvatljivih vrednosti. Vrijedi znati da ovo nisu brzodjelujuće tablete za visok krvni pritisak. Stalni pad krvnog pritiska počinje da se javlja 2-4 nedelje nakon početka terapije i pojačava se do 8. nedelje terapije. Spisak sartana:

• (dimetikon);
• Olmesartan;
• fimasartan;
• Valsartan;
• Aldosteron;
• Cardosal.

ACE inhibitori

Riječ je o lijekovima koji se propisuju za visok krvni tlak u pozadini zatajenja srca, dijabetesa, bolesti bubrega. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) menjaju ravnotežu biološki aktivnih komponenti krvi u korist vazodilatatora, čime se snižava krvni pritisak.

Hipotenzivni učinak ACE inhibitora može se smanjiti uz istovremenu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova. Prema hemijskoj strukturi, ACE inhibitori se dele u tri grupe:

• Sulfhidril- rade na kratak vremenski period. To su ACE: Zofenopril, Captopril, Lotensin, Kapoten.

• Karboksil- razlikuju se u prosječnom trajanju djelovanja. U ovu grupu spadaju:, Enalapril, Hortil, Quinapril, Perindopril.

• fosfinil- imaju produženo dejstvo. U ovu grupu spadaju: Fosinopril, Ramipril, Perindopril.

inhibitori kalcijuma

Drugi naziv za ove lijekove su blokatori kalcijumskih kanala. Ova grupa se uglavnom koristi u kompleksnom liječenju hipertenzije. Pogodni su za one pacijente koji imaju brojne kontraindikacije za korištenje drugih lijekova za hipertenziju nove generacije. Inhibitori kalcijuma mogu se davati trudnicama, starijim osobama i pacijentima sa srčanom insuficijencijom.

Glavni princip djelovanja blokatora kalcijevih kanala je vazodilatacija stvaranjem prepreka za prodor kalcijevih jona u mišićne stanice. Inhibitori se uslovno dijele u tri grupe: nifedipin (dihidropiridini), diltiazem (benzotiazepini), verapamil (fenilalkilamini). Za smanjenje krvnog pritiska češće se propisuje nifedipin grupa. Lijekovi uključeni u njega podijeljeni su u podvrste:

• Prva generacija- Calcigard retard, Cordaflex retard, Nifecard, Nifedipin.

• Proizvodi druge generacije-, Nikardipin, Plendil.

• lekove treće klase-, Amlovas, Kalček, Norvask.

• četvrta generacija- Cilnidipin, Duocard (za hipertenziju, propisuju se vrlo rijetko).

Najnovija generacija lijekova za pritisak

Većina predstavnika gornje liste dostupna je u obliku tableta za oralnu primjenu. Jedini izuzetak je jedan beta-blokator - Labetalol, koji dolazi na policama u obliku praška ili otopine za intravensku primjenu. Postoje i drugi lijekovi koji se proizvode u obliku injekcija (na primjer, natrijev nitroprusid, nitrati), ali oni ne spadaju u kategoriju modernih lijekova i koriste se isključivo za otklanjanje hipertenzivne krize.

Moderni lijekovi za pritisak u tabletama pomoći će da se riješite ne samo promjena krvnog tlaka, već i poboljšati rad kardiovaskularnog sistema, centralnog nervnog sistema i bubrega. Ostale prednosti novih lijekova uključuju:

• Za razliku od sistemskih lijekova, moderne antihipertenzivne tablete mogu smanjiti hipertrofiju lijeve komore.
• Imaju selektivno djelovanje na organizam, zbog čega ih starije osobe dobro podnose.
• Nemojte umanjiti efikasnost i seksualnu aktivnost pacijenata.
• Nježan prema nervnom sistemu. Mnogi proizvodi sadrže benzodiazepine, koji pomažu u borbi protiv depresije, stresa i nervnih poremećaja.

Blokatori kalcijumskih kanala

Calcigard retard je novi lijek za hipertenziju sa sporim oslobađanjem. Lijek ima visoku lipofilnost, zbog čega ima dugotrajan učinak. Aktivni sastojak u tabletama je nifedipin. Pomoćne komponente - skrob, magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, polietilen glikol, stearinska kiselina.

Calciguard retard djeluje vrlo nježno, zbog čega se može koristiti za trajno liječenje hipertenzije, kod stabilne angine pektoris, Raynaudove bolesti. Farmakološka svojstva tableta su spora vazodilatacija, zbog čega Calcigard ima manje nuspojava od čistog Nifedipina. Negativne reakcije mogu uključivati:

• tahikardija;
• periferni edem;
• glavobolja;
• vrtoglavica;
• pospanost;
• mučnina;
• zatvor
• alergijska reakcija;
• mijalgija;
• hiperglikemija.

Calcigard retard se uzima oralno tokom ili posle obroka, prosečna doza je 1 tableta 2 puta dnevno. Uz oprez, ovaj lijek se propisuje tokom trudnoće. Liječenje tabletama je strogo zabranjeno za:

• preosjetljivost na nifedipin;
• arterijska hipotenzija;
• kolaps;
• nestabilna angina pektoris;
• teško zatajenje srca;
• akutni stadijum infarkta miokarda;
• teška aortna stenoza.

Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin

Sjajan predstavnik ove grupe je lijek Diroton. Lijek za hipertenziju nove generacije pogodan je čak i za liječenje pacijenata kod kojih je povišen krvni tlak u kombinaciji s oboljenjima jetre, lijek ima minimalne kontraindikacije i nuspojave. Aktivna tvar Dirotona je lizinopril. Pomoćne komponente - magnezijum stearat, talk, kukuruzni skrob, kalcijum hidrogen fosfat dihidrat, manitol.

Alat ima produženo djelovanje, pa se mora uzimati jednom dnevno ujutro prije ili poslije jela. Glavne indikacije za upotrebu su:

• arterijska hipertenzija (za monoterapiju ili kombinirano liječenje);
• hronično zatajenje srca;
• akutni infarkt miokarda;
• nefropatija zbog dijabetesa.

Uz oprez, Diroton se kombinira s diureticima koji sadrže kalij i zamjenama za sol. Kategorične kontraindikacije: angioedem u anamnezi, starost ispod 18 godina, preosjetljivost na komponente tableta, nasljedni Quinckeov edem. Nuspojave mogu uključivati:

• vrtoglavica;
• glavobolja;
• slabost;
• dijareja;
• mučnina sa povraćanjem;
• hipotenzija;
• bol u prsima;
• osip.

Beta blokatori

Jedan od predstavnika ove grupe je savremeni lek za pritisak nove generacije Labetalol. Lijek pripada hibridnim blokatorima, istovremeno djeluje na beta i alfa receptore. Labetalol primjenjivati ​​za trajno liječenje hipertenzije, feohromocitoma, preeklampsije i za ublažavanje hipertenzivne krize. Za razliku od selektivnih lijekova nove generacije, daje trenutni antihipertenzivni učinak. Način doziranja i trajanje liječenja odabiru se pojedinačno. Prosječna doza je 100 mg 2-3 puta dnevno uz obrok.

Od lijekova za hipertenziju nove generacije selektivnog djelovanja, Nebivolol se može izdvojiti zasebno. Proizvodi se u obliku tableta, obloženih rastvorljivom ljuskom. Osim antihipertenzivnog učinka, lijek ima vazodilatirajuća svojstva povećavajući proizvodnju dušikovog oksida u zidovima krvnih žila. Nebivolol se uzima oralno u dozi od 5 mg jednom dnevno sa ili bez hrane. Lijek ne povećava razinu glukoze i lipida, praktički ne utječe na rad srca.

Svi beta-blokatori se s oprezom propisuju pacijentima sa dijabetesom melitusom, mijastenijom gravis, bradikardijom i niskim krvnim tlakom. Kategorične kontraindikacije - bronhijalna astma, opstruktivna plućna bolest, teške obliterirajuće bolesti krvnih arterija, nestabilno zatajenje srca, atrioventrikularna blokada 2 i 3 stepena. Od nuspojava se mogu uočiti:

• glavobolja;
• nesanica (kao rezultat nedovoljne proizvodnje melatonina);
• erektilna disfunkcija;
• bronhospazam;
• dispeptički fenomeni;
• povećan umor;
• otok.

Blokatori receptora angiotenzina 2

- karakterističan predstavnik grupe sartana. Lijek se proizvodi u obliku okruglih tableta bijele ili gotovo bijele boje. Aktivni sastojak je azilsartan medoksomil kalijum. Kao pomoćne komponente u sastavu lijeka prisutni su: manitol, natrijum hidroksid, hiproloza, mikrokristalna celuloza, fumarna kiselina, magnezijum stearat.

Antihipertenzivni efekat azilsartana razvija se tokom prvih dana, dostižući najviši stepen terapijskog dejstva 30 dana nakon početka lečenja. Smanjenje krvnog tlaka se javlja unutar nekoliko sati nakon uzimanja jedne doze i traje tijekom dana. Tablete se mogu uzimati u bilo koje doba dana, čak i na prazan želudac. Preporučena početna doza je 40 mg.

Uz oprez, lijek se propisuje za aritmije, teške kronične srčane, jetrene ili bubrežne insuficijencije, s bilateralnom stenozom bubrežne arterije, pacijentima starijim od 75 godina. Apsolutne kontraindikacije uključuju:

• trudnoća;
• individualna netolerancija na komponente;
• starost do 18 godina;
• dijabetes;
• teška disfunkcija jetre.

Edarbi je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije. Pacijenti dobro podnose lijek, ali u rijetkim slučajevima mogu se javiti nuspojave:

• kardiopalmus;
• vrtoglavica;
• dijareja;
• osip;
• povećan umor;
• oticanje mekih tkiva;
• izraženo smanjenje krvnog tlaka;
• povećana aktivnost kreatin kinaze;
• angioedem.

Direktni inhibitori renina

Aliskiren je nova generacija malo poznatog lijeka za hipertenziju. Lijek pripada selektivnim inhibitorima renina sa izraženom aktivnošću. Aliskiren inhibira interakciju renina s angiotenzinogenom prve i druge grupe, zbog čega se opaža smanjenje krvnog tlaka. Lijek se nikada ne koristi za monoterapiju, već samo kao sredstvo za održavanje u liječenju teške hipertenzije.

Aliskiren se propisuje s oprezom kod stenoze bubrežne arterije, dijabetes melitusa, nakon transplantacije bubrega. Strogo je zabranjena upotreba ovog lijeka nove generacije za osobe s preosjetljivošću na sastav, sa teškim zatajenjem jetre, s nefrotskim sindromom, trudnoćom ili dojenjem, djeci mlađoj od 18 godina. Lista nuspojava uključuje:

• suhi kašalj;
• osip;
• dijareja;
• povećan nivo kalijuma;
• glavobolja.

Cijena

Svi lijekovi se mogu kupiti u ljekarni, online trgovini ili naručiti putem kataloga od službenog proizvođača. Cijena lijekova za srce za krvni tlak ovisit će o vašoj regiji prebivališta, zemlji proizvodnje lijeka i cijenama u ljekarni. Približne cijene antihipertenzivnih lijekova u Moskvi:

Naziv lijeka sljedeće generacije	Procijenjeni trošak, rublje
ACE inhibitori:
Parnavel
Monopril
Renipril
Amprilan
Zocardis
Blokatori kalcijumskih kanala:
Kordafen
Blokatori receptora angiotenzina II:
Valsacor
Aprovel

Kako odabrati lijekove za hipertenziju nove generacije

Aktivno sudjelovanje pacijenta u procesu liječenja značajno povećava šanse za oporavak, posebno ako osoba razumije: koji lijekovi su mu propisani, kako djeluju, zašto je potrebno uzimati tablete. Kompetentno liječenje se nužno mora odvijati pod nadzorom liječnika, on također mora biti angažiran u odabiru najboljeg lijeka za pritisak nove generacije. Ne biste trebali slušati šta kažu vaši susjedi ili se u potpunosti oslanjati na recenzije korisnika na globalnoj mreži. Samoliječenje može ne samo pogoršati situaciju, već i dovesti do razvoja ozbiljnih komplikacija.

Nema nuspojava

Ne postoje lijekovi nove generacije za hipertenziju koji nemaju popis nuspojava u uputama za upotrebu. Treba imati na umu da svi pacijenti ne mogu imati negativne reakcije čak i nakon uzimanja snažnih lijekova. Ako se ipak odlučite da što više zaštitite organizam od nuspojava, obratite pažnju na biljne lijekove, ali od njih ne možete očekivati ​​trenutne rezultate.

U medicinskoj praksi homeopatski lijekovi se propisuju samo za kompleksno liječenje kao biološki aktivni dodaci prehrani. Neki od njih, osim sposobnosti snižavanja krvnog pritiska, imaju i niz drugih korisnih svojstava: stimulišu imunološki sistem, čiste organizam od toksina i toksina, sposobni su da razrjeđuju krvne ugruške. Popularni homeopatski lijekovi uključuju:

• Hiper stabilan;
• Golubitoks;
• Cardimap;
• Normolife (Normalif).

Tablete brzog djelovanja

S naglim skokovima krvnog tlaka, opterećenje srca i krvnih žila se povećava nekoliko puta, postoji nedovoljan dotok kisika i krvi u tkiva unutarnjih organa, što pogoršava stanje pacijenta. Jednostavni lijekovi će pomoći da se smirite - tinktura valerijane, Motherwort. Za normalizaciju pritiska koriste se sljedeći brzodjelujući lijekovi nove generacije:

• Captropil;

Slabe tablete

Ova grupa lijekova uključuje lijekove koji imaju sposobnost da se postepeno akumuliraju u tijelu i počnu aktivno djelovati neko vrijeme nakon početka liječenja. Veroshpiron je izoliran od diuretika slabog djelovanja. Pomaže u snižavanju krvnog pritiska, ali ne uklanja kalijum iz organizma. Slaba hipotenzivna svojstva imaju:

• Lacidipin;
• Lerkanidipin;

Jake tablete

Najmoćniji lijek za hipertenziju je klonidin, ali se izdaje samo na recept. Jednostavni, ali efikasni lijekovi ne bi trebali samo normalizirati krvni tlak, već i spriječiti nastanak novih skokova krvnog tlaka i spriječiti razvoj komplikacija. Postoji nekoliko takvih lijekova koji su se dobro pokazali, prema recenzijama pacijenata:

• Noliprel;
• metildopa;

Povijest proučavanja renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS), koji se pokazao najuspješnijim u smislu razvoja pristupa farmakološkoj modulaciji njegove aktivnosti, omogućavajući produženje života pacijenata sa kardiovaskularnim i bubrežnim oboljenjima , počela prije 110 godina. Kada je identifikovan renin - prva komponenta. Kasnije, u eksperimentalnim i kliničkim studijama, bilo je moguće razjasniti fiziološku ulogu renina i njegov značaj u regulaciji aktivnosti RAAS u različitim patološkim stanjima, što je postalo osnova za razvoj visoko efikasne terapijske strategije - direktnih inhibitora renina.

Trenutno je prvi direktni inhibitor renina Rasilez (aliskiren) opravdan čak iu situacijama kada drugi RAAS blokatori - ACE inhibitori i ARB nisu indicirani ili je njihova upotreba otežana zbog razvoja neželjenih događaja.

Još jedna okolnost koja omogućava da se računa na dodatne mogućnosti direktnih inhibitora renina u zaštiti ciljnih organa od hipertenzije u odnosu na druge RAAS blokatore je da se pri upotrebi lijekova koji blokiraju RAAS na drugim nivoima, prema zakonu negativne povratne sprege, dolazi do je povećanje koncentracije prorenina i povećanje aktivnosti renina u plazmi. Upravo ta okolnost poništava često primećeno smanjenje efikasnosti ACE inhibitora, uključujući i sa stanovišta njihove sposobnosti da smanje povišeni krvni pritisak. Još ranih 1990-ih, kada mnogi organoprotektivni efekti ACE inhibitora nisu bili tako pouzdani kao danas, pokazalo se da kako se njihova doza povećava, aktivnost renina u plazmi i koncentracija angiotenzina u plazmi značajno rastu. Uz ACE inhibitore i ARB, tiazidni i diuretici petlje također mogu izazvati povećanje aktivnosti renina u plazmi.

Aliskiren je bio prvi direktni inhibitor renina, čija je efikasnost potvrđena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, koji ima dovoljno trajanje delovanja i smanjuje povišeni krvni pritisak čak i u monoterapiji, a njegovo propisivanje se danas može smatrati inovativnim pristupom liječenje hipertenzije. Poređeno je njegovo djelovanje na koncentraciju u plazmi i aktivnost pojedinih komponenti RAAS-a sa ACE inhibitorima i ARB-ovima. Pokazalo se da aliskiren i enalapril gotovo podjednako smanjuju koncentraciju angiotenzina II u plazmi, ali za razliku od aliskirena, primjena enalaprila dovodi do više od 15-strukog povećanja aktivnosti renina u plazmi. Sposobnost aliskirena da spreči negativne promene u ravnoteži aktivnosti komponenti RAAS takođe je dokazana u poređenju sa ARB-ovima.

Objedinjena analiza kliničke studije koja je uključivala ukupno 8481 pacijenta koji su primali monoterapiju aliskirenom ili placebo pokazala je da pojedinačna doza aliskirena u dozi od 150 mg/dan. ili 300 mg/dan. uzrokovao smanjenje SBP-a za 12,5 i 15,2 mm Hg. respektivno, u poređenju sa smanjenjem od 5,9 mmHg, placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Godine 2009. objavljeni su rezultati multicentričnog kontrolisanog kliničkog ispitivanja u kojem je upoređena efikasnost aliskirena i hidroklorotiazida kod 1124 hipertenzivna bolesnika. Ako je potrebno, ovim lijekovima je dodan amlodipin. Do kraja perioda monoterapije postalo je jasno da aliskiren dovodi do izraženijeg smanjenja krvnog pritiska od hidroklorotiazida (-17,4/-12,2 mm Hg naspram -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

Odgovor na ovo pitanje je jednostavan:

Prva tačka: da biste smisleno razumjeli ovo pitanje, morate završiti medicinski fakultet. Nakon toga, teoretski se može pretpostaviti da će lijek A kod pacijenta X s jednom "gomile" bolesti djelovati bolje od lijeka B kod pacijenta Y s drugom "gomile", međutim:

Druga tačka: kod svakog pacijenta jačina djelovanja bilo kojeg lijeka i razina nuspojava su nepredvidivi i sve teorijske rasprave na ovu temu su besmislene.

Treća tačka: lijekovi iz iste klase, podložni terapijskim dozama, obično imaju približno isti učinak, ali u nekim slučajevima - vidi tačku dva.

Četvrta tačka: na pitanje "šta je bolje - lubenica ili svinjska hrskavica?" različiti ljudi će različito odgovoriti (nema drugova za ukus i boju). Takođe, različiti lekari će na različite načine odgovarati na pitanja o lekovima.

Koliko su dobri najnoviji (novi, moderni) lijekovi za hipertenziju?

Objavljujem datume registracije u Rusiji "najnovih" lijekova za hipertenziju:

Edarbi (Azilsartan) - februar 2014

Rasilez (Aliskiren) - maj 2008

Stepen "najnovije" procijenite sami.

Nažalost, svi novi lijekovi za hipertenziju (predstavnici klase ARA (ARB) i PIR) nisu jači od enalaprila izumljenog prije više od 30 godina, baza dokaza (broj studija na pacijentima) za nove lijekove je manja, a cijena je veća. Stoga ne mogu preporučiti "najnovije lijekove za hipertenziju" samo zato što su najnoviji.

Neprestano su pacijenti koji su željeli započeti liječenje "nečim novijim" morali se vraćati starijim lijekovima zbog nedjelotvornosti novih.

Gdje kupiti jeftin lijek za hipertenziju?

Na ovo pitanje postoji jednostavan odgovor: potražite web stranicu - tražilicu ljekarne u svom gradu (regiji). Da biste to učinili, upišite u Yandex ili Google izraz "referenca ljekarne" i naziv vašeg grada.

Za Moskvu radi veoma dobar pretraživač aptekamos.ru.

Unesite naziv lijeka u traku za pretraživanje, odaberite dozu lijeka i mjesto stanovanja - a stranica daje adrese, brojeve telefona, cijene i mogućnost kućne dostave.

Može li se lijek A zamijeniti lijekom B? Šta može zamijeniti lijek C?

Ova pitanja se često postavljaju pretraživačima, pa sam pokrenuo posebnu stranicu analogs-drugs.rf i počeo je puniti kardiološkim lijekovima.

Kratka referentna stranica koja sadrži samo nazive lijekova i njihove klase nalazi se na ovoj stranici. Ući!

Ako ne postoji tačna zamjena lijeka (ili je lijek ukinut), možete probati nekog od njegovih "drugara iz razreda" POD KONTROLOM DOKTORA. Pročitajte odjeljak "Klase lijekova za hipertenziju".

Koja je razlika između lijeka A i lijeka B?

Da biste odgovorili na ovo pitanje, prvo idite na stranicu analoga lijekova (ovdje) i saznajte (ili bolje rečeno zapišite) koje aktivne tvari iz kojih klasa sadrže oba lijeka. Često odgovor leži na površini (na primjer, diuretik se jednostavno dodaje jednom od ta dva).

Ako lijekovi pripadaju različitim klasama, pročitajte opise tih klasa.

A da biste apsolutno tačno i adekvatno razumjeli poređenje svakog para lijekova, još uvijek morate diplomirati na medicinskom institutu.

Uvod

Ovaj članak je napisan iz dva razloga.

Prvi je prevalencija hipertenzije (najčešća srčana patologija - otuda i masa pitanja o liječenju).

Druga je činjenica da su uputstva za pripreme dostupna na internetu. Unatoč ogromnom broju upozorenja o nemogućnosti samopropisivanja lijekova, burna istraživačka misao pacijenta tjera ga da pročita informacije o lijekovima i donese svoje, daleko od uvijek ispravne zaključke. Nemoguće je zaustaviti ovaj proces, pa sam iznio svoje viđenje problema.

OVAJ ČLANAK JE NAMJEREN ISKLJUČIVO DA UVODI KLASE ANTIHIPPERTENZIVNIH LIJEKOVA I NE MOŽE BITI VODIČ ZA SAMOSTALNO LIJEČENJE!

IMENOVANJE I KOREKCIJU LIJEČENJA HIPERTENZIJE TREBA DA SE VRŠI SAMO POD STALNIM NADZOROM LEKARA!!!

Na internetu postoji mnogo preporuka za ograničavanje konzumacije kuhinjske soli (natrijum hlorida) za hipertenziju. Istraživanja su pokazala da čak i prilično oštro ograničenje unosa soli dovodi do smanjenja krvnog tlaka za ne više od 4-6 jedinica, tako da sam lično prilično skeptičan prema takvim preporukama.

Da, u slučaju teške hipertenzije sva sredstva su dobra, kada se hipertenzija kombinuje sa zatajenjem srca, restrikcija soli je također apsolutno neophodna, ali kod niske i neteške hipertenzije može biti šteta gledati pacijente koji truju svoje živi ograničavajući unos soli.

Mislim da će za pacijente sa "prosječnom" hipertenzijom biti dovoljna preporuka "ne jesti kisele krastavce (ili analoge) u teglama od tri litra".

Uz neefikasnost ili nedovoljnu djelotvornost neliječničkog liječenja, propisuje se farmakološka terapija.

Koja je strategija odabira antihipertenzivne terapije?

Kada pacijent s hipertenzijom prvi put posjeti liječnika, provodi se određena količina istraživanja, ovisno o opremljenosti klinike i finansijskim mogućnostima pacijenta.

Prilično kompletan pregled uključuje:

• Laboratorijske metode:
  • Opća analiza krvi.
  • Analiza urina za isključivanje bubrežnog porijekla hipertenzije.
  • Glukoza u krvi, glikozilirani hemoglobin za potrebe skrininga na dijabetes melitus.
  • Kreatinin, urea u krvi za procjenu funkcije bubrega.
  • Ukupni holesterol, holesterol lipoproteina visoke i niske gustine, trigliceridi u cilju procene stepena aterosklerotskog procesa.
  • AST, ALT za procjenu funkcije jetre ako je moguće prepisati lijekove za snižavanje kolesterola (statini).
  • Bez T3, bez T4 i TSH za procjenu funkcije štitnjače.
  • Dobro je pogledati mokraćnu kiselinu – giht i hipertenzija često idu zajedno.
• Hardverske metode:
  • ABPM (24-satno praćenje krvnog pritiska) za procjenu dnevnih fluktuacija.
  • Ehokardiografija (ultrazvuk srca) za procjenu debljine miokarda lijeve komore (da li postoji hipertrofija ili ne).
  • Dupleksno skeniranje žila vrata (obično se naziva MAG ili BCA) za procjenu prisutnosti i težine ateroskleroze.
• Savjet strucnjaka:
  • Optometrista (kako bi se procijenilo stanje krvnih sudova fundusa, koji su često zahvaćeni kod hipertenzije).
  • Endokrinolog-nutricionist (u slučaju povećane težine pacijenata i odstupanja u testovima hormona štitnjače).
• Samopregled:
  • BPMS (samokontrola krvnog pritiska) - merenje i snimanje pritiska i broja pulsa na obe ruke (ili na onoj gde je pritisak veći) ujutru i uveče u sedećem položaju nakon 5 minuta mirnog sedenja. Rezultati SCAD snimanja nakon 1-2 sedmice se prezentiraju ljekaru.

Rezultati dobijeni tokom pregleda mogu uticati na taktiku lečenja lekara.

Sada o algoritmu za odabir liječenja lijekovima (farmakoterapija).

Adekvatan tretman bi trebao dovesti do smanjenja pritiska do tzv ciljne vrijednosti (140/90 mm Hg, kod dijabetesa - 130/80). Ako su brojke veće, tretman je pogrešan. PRISUSTVO HIPERTENZIJSKE KRIZE JE TAKOĐER DOKAZ NEODGOVARAJUĆEG LIJEČENJA.

Liječenje hipertenzije lijekovima TREBA DA SE NASTAVI DOŽIVOTNO, tako da odluka o započinjanju mora biti snažno opravdana.

Kod niskih vrednosti pritiska (150-160), kompetentni lekar obično prvo prepiše jedan lek u maloj dozi, pacijent odlazi na 1-2 nedelje da snimi SCAD. Ako su na početnoj terapiji utvrđeni ciljni nivoi, pacijent nastavlja da uzima terapiju duže vreme, a razlog za sastanke sa lekarom je samo povećanje krvnog pritiska iznad ciljnog, što zahteva prilagođavanje terapije.

SVE IZJAVE O ZAVISNOSTI NA DROGAMA I POTREBI DA SE IH ZAMJENE, JEDNOSTAVNO ZBOG DUGE UPOTREBE, SU IZMIŠLJENE. ODGOVARAJUĆI LIJEKOVI UZIMAJU SE GODINAMA, A JEDINI RAZLOZI ZA ZAMJENU LIJEKA SU SAMO NETOLERANCIJA I NEEFIKASNOST.

Ako pacijentov pritisak na pozadini propisane terapije ostane iznad ciljanog, liječnik može povećati dozu ili dodati drugi, a u težim slučajevima treći ili čak četvrti lijek.

Originalni lijekovi ili generici (generici) - kako napraviti izbor?

Prije nego što pređem na priču o lijekovima, dotaknuću se vrlo važnog pitanja koje značajno utiče na novčanik svakog pacijenta.

Stvaranje novih lijekova zahtijeva mnogo novca - trenutno se na razvoj jednog lijeka troši najmanje MILIJARDA dolara. S tim u vezi, razvojna kompanija, prema međunarodnom pravu, ima takozvani period zaštite patenta (od 5 do 12 godina), tokom kojeg drugi proizvođači nemaju pravo da na tržište iznose kopije novog lijeka. Tokom ovog perioda, razvojna kompanija ima šansu da vrati novac uložen u razvoj i ostvari maksimalnu dobit.

Ako se novi lijek pokazao kao efikasan i tražen, na kraju perioda zaštite patenta, druge farmaceutske kompanije stiču puno pravo na proizvodnju kopija, tzv. generika (ili generika). I oni aktivno koriste ovo pravo.

U skladu s tim, lijekovi koji malo zanimaju pacijente se ne kopiraju. Radije ne koristim "stare" originalne preparate koji nemaju kopije. Kao što je Winnie the Pooh rekao, ovo "zhzhzh" nije bez razloga.

Često proizvođači generičkih lijekova nude širi raspon doza od originalnih proizvođača lijekova (npr. Enap koji proizvodi KRKA). To dodatno privlači potencijalne potrošače (postupak razbijanja tableta malo ko usrećuje).

Generički lekovi su jeftiniji od brendiranih lekova, ali pošto ih proizvode kompanije sa MANJE finansijskih sredstava, proizvodne tehnologije generičkih fabrika mogu biti manje efikasne.

Ipak, generičke kompanije prilično dobro posluju na tržištima, a što je zemlja siromašnija, to je veći procenat generičkih lijekova u ukupnom farmaceutskom tržištu.

Statistike pokazuju da u Rusiji udio generičkih lijekova na farmaceutskom tržištu doseže i do 95%. Ovaj pokazatelj u drugim zemljama: Kanada - više od 60%, Italija - 60%, Engleska - više od 50%, Francuska - oko 50%, Njemačka i Japan - po 30%, SAD - manje od 15%.

Stoga se pacijent u odnosu na generičke lijekove suočava s dva pitanja:

• Šta kupiti - originalni lijek ili generički?
• Ako se napravi izbor u korist generičkog, kojem proizvođaču treba dati prednost?

• Ako postoji finansijska prilika za kupovinu originalnog lijeka, bolje je kupiti original.
• Ako postoji izbor između nekoliko generika, bolje je kupiti lijek poznatog, "starog" i europskog proizvođača nego od nepoznatog, novog i azijskog.
• Lijekovi koji koštaju manje od 50-100 rubalja, u pravilu, djeluju izuzetno loše.

I poslednja preporuka. U liječenju teških oblika hipertenzije, kada se kombiniraju 3-4 lijeka, uzimanje jeftinih generika uglavnom je nemoguće, jer liječnik računa na djelovanje lijeka koji nema pravog efekta. Liječnik može kombinirati i povećavati doze bez efekta, a ponekad jednostavno zamjena nekvalitetnog generika dobrim lijekom otklanja sva pitanja.

Kada govorimo o lijeku, prvo ću navesti njegov međunarodni naziv, zatim naziv originalne robne marke, pa nazive pouzdanih generika. Odsustvo generičkog naziva na listi ukazuje na moje neiskustvo s njim ili na moju nespremnost, iz ovog ili onog razloga, da ga preporučim široj javnosti.

Koje klase lijekova za hipertenziju postoje?

Postoji 7 klasa lijekova:

Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE inhibitori)

To su lijekovi koji su svojevremeno napravili revoluciju u liječenju hipertenzije.

Godine 1975. sintetiziran je kaptopril (Capoten) koji se trenutno koristi za ublažavanje kriza (njegova primjena u trajnom liječenju hipertenzije je nepoželjna zbog kratkog perioda djelovanja lijeka).

Merck je 1980. godine sintetizirao enalapril (Renitec), koji je i danas jedan od najpropisivanijih lijekova u svijetu, uprkos intenzivnom radu farmaceutskih kompanija na stvaranju novih lijekova. Trenutno više od 30 tvornica proizvodi analoge enalaprila, što ukazuje na njegove dobre kvalitete (loši lijekovi se ne kopiraju).

Ostali lijekovi iz grupe se ne razlikuju značajno jedni od drugih, pa ću vam reći nešto o enalaprilu i navesti imena drugih predstavnika klase.

Nažalost, pouzdano trajanje enalaprila je manje od 24 sata, pa ga je bolje uzimati 2 puta dnevno - ujutro i uveče.

Suština djelovanja prve tri grupe lijekova - ACE inhibitora, ARA i PIR - blokira proizvodnju jedne od najmoćnijih vazokonstriktorskih supstanci u tijelu - angiotenzina 2. Svi lijekovi ovih grupa smanjuju sistolni i dijastolički tlak bez utjecaja puls.

Najčešća nuspojava ACE inhibitora je pojava suhog kašlja mjesec dana ili više nakon početka liječenja. Ako se pojavi kašalj, lijek se mora zamijeniti. Obično se mijenjaju za predstavnike novije i skuplje ARA grupe (ARA).

Potpuni učinak primjene ACE inhibitora postiže se do kraja prve - druge sedmice primjene, stoga sve ranije brojke krvnog tlaka ne odražavaju stupanj djelovanja lijeka.

Svi predstavnici ACE inhibitora sa cijenama i oblicima oslobađanja.

Antagonisti receptora angiotenzina (blokatori) (sartani ili ARA ili ARB)

Ova klasa lijekova kreirana je za pacijente koji su imali kašalj kao nuspojavu ACE inhibitora.

Do danas, nijedna od kompanija ARB ne tvrdi da je učinak ovih lijekova jači od ACE inhibitora. To potvrđuju i rezultati velikih studija. Stoga, imenovanje ARB-a kao prvog lijeka, bez pokušaja prepisivanja ACE inhibitora, lično smatram znakom pozitivne ocjene doktora o debljini novčanika pacijenta. Cijene za mjesec dana prijema još nisu pale značajno ispod hiljadu rubalja ni za jedan od originalnih sartana.

ARB postižu svoj puni efekat do kraja druge do četvrte nedelje upotrebe, tako da je procena dejstva leka moguća tek nakon što prođu dve ili više nedelja.

Članovi razreda:

• Losartan (Cozaar (50mg), Lozap (12,5mg, 50mg, 100mg), Lorista (12,5mg, 25mg, 50mg, 100mg), Vasotens (50mg, 100mg))
• Eprosartan (Teveten (600mg))
• Valsartan (Diovan (40mg, 80mg, 160mg), Valsacor, Valz (40mg, 80mg, 160mg), Nortivan (80mg), Valsafors (80mg, 160mg))
• Irbesartan (Aprovel (150mg, 300mg))
• Kandesartan (Atakand (80mg, 160mg, 320mg))
• Telmisartan (Micardis (40mg, 80mg))
• Olmesartan (Cardosal (10mg, 20mg, 40mg))
• Azilsartan (Edarbi (40mg, 80mg))

Direktni inhibitori renina (DRI)

Ovu klasu za sada čini samo jedan predstavnik, a čak i proizvođač priznaje da se ne može koristiti kao jedini lijek za liječenje hipertenzije, već samo u kombinaciji s drugim lijekovima. U kombinaciji s visokom cijenom (najmanje hiljadu i pol rubalja za mjesec dana prijema), ne smatram ovaj lijek vrlo atraktivnim za pacijenta.

• Aliskiren (Rasilez (150mg, 300mg))

Za razvoj ove klase lijekova kreatori su dobili Nobelovu nagradu - prvi slučaj za "industrijske" naučnike. Glavni efekti beta-blokatora su usporavanje otkucaja srca i snižavanje krvnog pritiska. Stoga se primjenjuju uglavnom kod hipertoničara s učestalim pulsom i u kombinaciji hipertenzije s anginom pektoris. Osim toga, beta-blokatori imaju dobar antiaritmijski učinak, pa je njihovo imenovanje opravdano uz istovremene ekstrasistole i tahiaritmije.

Upotreba beta-blokatora kod mladih muškaraca je nepoželjna, jer svi predstavnici ove klase negativno utječu na potenciju (srećom, ne kod svih pacijenata).

U napomenama uz sve BB, bronhijalna astma i dijabetes melitus se pojavljuju kao kontraindikacije, ali iskustvo pokazuje da se pacijenti sa astmom i dijabetesom vrlo često dobro slažu s beta-blokatorima.

Stari predstavnici klase (propranolol (obzidan, anaprilin), atenolol) nisu pogodni za liječenje hipertenzije zbog kratkog trajanja djelovanja.

Oblici metoprolola kratkog djelovanja ovdje ne navodim iz istog razloga.

Članovi klase beta blokatora:

• Metoprolol (Betaloc ZOK (25mg, 50mg, 100mg), Egiloc retard (100mg, 200mg), Vasocardin retard (200mg), Metocard retard (200mg))
• Bisoprolol (Concor (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Niperten (2,5 mg; 10 mg); Biprol (5mg, 10mg), Bidop (5mg, 10mg), Aritel (5mg, 10mg))
• Nebivolol (Nebilet (5mg), Binelol (5mg))
• betaksolol (lokren (20mg))
• Karvedilol (Carvetrend (6,25mg, 12,5mg, 25mg), Coriol (6,25mg, 12,5mg, 25mg), Talliton (6,25mg, 12,5mg, 25mg), Dilatrend (6,25mg, g, 125mg), 25mg, 125 mg , 25mg))

Antagonisti kalcija, snižavanje pulsa (AKP)

Djelovanje je slično beta-blokatorima (usporavaju puls, smanjuju pritisak), samo je mehanizam drugačiji. Zvanično je dozvoljena upotreba ove grupe kod bronhijalne astme.

Dajem samo "dugosvirajuće" forme predstavnika grupe.

• Verapamil (Izoptin SR (240mg), Verogalide EP (240mg))
• Diltiazem (Altiazem RR (180mg))

Dihidropiridin kalcijum antagonisti (AKD)

Era ACD-a započela je lijekom koji je svima poznat, ali moderne preporuke ne preporučuju njegovo uzimanje, blago rečeno, čak ni kod hipertenzivnih kriza.

Potrebno je odlučno odbiti uzimanje ovog lijeka: nifedipin (adalat, cordaflex, cordafen, cordipin, corinfar, nifecard, fenigidin).

Moderniji dihidropiridin antagonisti kalcija čvrsto su zauzeli svoje mjesto u arsenalu antihipertenziva. Mnogo manje povećavaju puls (za razliku od nifedipina), dobro snižavaju pritisak i primjenjuju se jednom dnevno.

Postoje dokazi da dugotrajna upotreba lijekova ove grupe ima preventivni učinak na Alchajmerovu bolest.

Amlodipin je, u smislu broja fabrika koje ga proizvode, uporediv sa "kraljem" ACE inhibitora enalaprila. Ponavljam, loši lijekovi se ne kopiraju, ne mogu se kupiti samo vrlo jeftine kopije.

Na početku uzimanja ove grupe lekova može doći do oticanja nogu i šaka, ali obično nestaje u roku od nedelju dana. Ako ne prođe, lijek se poništava ili zamjenjuje "lukavim" oblikom Es Cordi Cora, koji gotovo da nema ovaj učinak.

Činjenica je da "obični" amlodipin većine proizvođača sadrži mješavinu "desnih" i "lijevih" molekula (razlikuju se jedni od drugih, poput desne i lijeve ruke - sastoje se od istih elemenata, ali su drugačije organizirane) . "Desna" verzija molekula stvara većinu nuspojava, a "lijeva" daje glavni terapeutski učinak. Proizvođač Es Cordi Core je u lijeku ostavio samo korisnu "lijevu" molekulu, pa je doza lijeka u jednoj tableti prepolovljena, a nuspojava je i manje.

Predstavnici grupe:

• Amlodipin (Norvasc (5mg, 10mg), Normodipin (5mg, 10mg), Tenox (5mg, 10mg), Cordi Cor (5mg, 10mg), Es Cordi Cor (2,5mg, 5mg), Cardilopin (5mg, 10mg), Kalchek 5mg, 10mg), Amlotop (5mg, 10mg), Omelar kardio (5mg, 10mg), Amlovas (5mg))
• Felodipin (Plendil (2,5mg, 5mg, 10mg), Felodipin (2,5mg, 5mg, 10mg))
• Nimodipin (Nimotop (30mg))
• Lacidipin (Lacipil (2mg, 4mg), Sakur (2mg, 4mg))
• Lerkanidipin (Lerkamen (20mg))

Lijekovi centralnog djelovanja (tačka primjene - mozak)

Istorija ove grupe počela je sa klonidinom, koji je "carovao" sve do nastupanja ere ACE inhibitora. Klonidin je uvelike smanjio pritisak (u slučaju predoziranja - do kome), koji je kasnije aktivno koristio kriminalni dio stanovništva zemlje (krađe klofelina). Klonidin je također izazivao strašnu suha usta, ali s tim se moralo pomiriti, jer su drugi lijekovi u to vrijeme bili slabiji. Na sreću, slavna istorija klonidina bliži se kraju, a možete ga kupiti samo na recept u vrlo malom broju apoteka.

Kasniji lijekovi ove grupe su lišeni nuspojava klonidina, ali je njihova "snaga" znatno manja.

Obično se koriste kao dio kompleksne terapije kod ekscitativnih pacijenata i u večernjim satima s noćnim krizama.

Dopegyt se koristi i za liječenje hipertenzije kod trudnica, jer većina klasa lijekova (ACE inhibitori, sartani, beta-blokatori) negativno djeluju na fetus i ne mogu se koristiti u trudnoći.

• Moksonidin (Physiotens (0,2mg, 0,4mg), Moxonitex (0,4mg), Moxogamma (0,2mg, 0,3mg, 0,4mg))
• rilmenidin (Albarel (1mg)
• Metildopa (Dopegyt (250 mg)

Diuretici (diuretici)

Sredinom 20. stoljeća diuretici su se uvelike koristili u liječenju hipertenzije, ali je vrijeme pokazalo njihove nedostatke (svaki diuretici na kraju "ispiru" korisne tvari iz organizma, dokazano izazivaju pojavu novih slučajeva dijabetesa , ateroskleroza, giht).

Stoga u modernoj literaturi postoje samo 2 indikacije za upotrebu diuretika:

• Liječenje hipertenzije kod starijih pacijenata (preko 70 godina).
• Kao treći ili četvrti lek sa nedovoljnim dejstvom dva ili tri već propisana.

U liječenju hipertenzije najčešće se koriste samo dva lijeka i to najčešće u sastavu "fabričkih" (fiksnih) kombinovanih tableta.

Imenovanje brzodjelujućih diuretika (furosemid, torasemid (Diuver)) vrlo je nepoželjno. Veroshpiron se koristi za liječenje teških slučajeva hipertenzije i samo pod strogim stalnim nadzorom ljekara.

• Hidrohlorotiazid (Hipotiazid (25mg, 100mg)) - veoma se koristi kao deo kombinovanih preparata
• Indapamid (štedi kalij) - (Arifon retard (1.5mg), Ravel SR (1.5mg), Indapamide MV (1.5mg), Indap (2.5mg), Jonski retard (1.5mg), Acripamide retard (1.5mg) 5mg )

Kandidat hemijskih nauka O. BELOKONEVA.

Možda danas ne postoji češća hronična bolest od hipertenzije (visok krvni pritisak). Čak i njegov spor i naizgled neprimjetan tok na kraju dovodi do fatalnih posljedica - srčanog udara, moždanog udara, zatajenja srca, oštećenja bubrega. Još u pretprošlom veku naučnici su otkrili da bubrezi proizvode protein - renin, koji izaziva povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima. Ali samo 110 godina kasnije, zajedničkim naporima biohemičara i farmakologa, bilo je moguće pronaći efikasan lijek koji bi mogao izdržati opasno djelovanje odavno poznate supstance.

Nauka i život // Ilustracije

Rice. 1. Ćelije jetre neprestano oslobađaju dugi peptid angiotenzinogen u krvotok.

Rice. 2. Kardiovaskularni kontinuum: put od hipertenzije do oštećenja srca, krvnih sudova, bubrega i drugih organa.

Rice. 3. Direktni inhibitor renina (DRI) ugrađen je u aktivni centar renina i sprječava ga da razbije angiotenzinogen.

Početkom 1990-ih u Rusiji je počeo rasti broj kardiovaskularnih pacijenata. I do sada u našoj zemlji stopa mortaliteta među radno aktivnim stanovništvom premašuje evropske pokazatelje. Predstavnici muške polovine stanovništva pokazali su se posebno nestabilnim na društvene kataklizme. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, očekivani životni vijek muškaraca u našoj zemlji je samo 59 godina. Ispostavilo se da su žene otpornije - žive u prosjeku 72 godine. Svaki drugi građanin naše zemlje umire od kardiovaskularnih bolesti i njihovih posljedica – srčanog udara, moždanog udara, zatajenja srca itd.

Jedan od glavnih uzroka kardiovaskularnih bolesti je aterosklerotična vaskularna bolest. Kod ateroskleroze dolazi do zadebljanja unutrašnje ljuske žile, formiraju se takozvani plakovi koji sužavaju ili potpuno začepljuju lumen arterije, što narušava opskrbu krvlju vitalnih organa. Glavni uzrok aterosklerotskih vaskularnih lezija je kršenje metabolizma masti, uglavnom povećanje kolesterola.

Drugi jednako važan i najčešći uzrok kardiovaskularnih bolesti je hipertenzija, koja se očituje stalnim porastom krvnog tlaka. Povećanje krvnog tlaka također dovodi do oštećenja krvnih žila. Naime, lumen žile se sužava, njen zid se zadebljava (razvija se hipertrofija mišićnog sloja), narušava se integritet unutrašnje obloge žile, endotela. Takve promjene se nazivaju vaskularno remodeliranje. Sve to dovodi do činjenice da posuda zahvaćena aterosklerozom gubi elastičnost, prestaje pulsirati pod utjecajem krvotoka. Ako se zdrave žile mogu usporediti s fleksibilnim gumenim cijevima koje prenose pulsni val i prigušuju turbulenciju krvotoka, onda su patološke žile slične metalnom cjevovodu. Vaskularna remodelacija doprinosi progresiji ateroskleroze.

Hipertenzija kao uzrok srčanog i moždanog udara

Hipertenzija često prolazi nezapaženo. Pacijenti ne znaju da su bolesni, ne mijenjaju način života, ne idu kod ljekara i ne uzimaju lijekove. U međuvremenu, zbog svog destruktivnog dejstva na organizam, hipertenzija se može nazvati “tihi ubica”. Ako se bolest brzo razvije, onda to dovodi do progresije ateroskleroze i, na kraju, do srčanog udara, moždanog udara, gangrene donjih ekstremiteta. Ako bolest dugo traje i organizam ima vremena da se prilagodi začepljenju krvnih žila, dolazi do oštećenja srčanog mišića (najprije hipertrofija, a zatim atrofija miokarda, što dovodi do kroničnog zatajenja srca), bubrega (albuminurija – gubitak proteina u mokraći, poremećene funkcije bubrega i, kao rezultat, - zatajenja bubrega) i metaboličkih poremećaja (netolerancija na glukozu, a zatim dijabetes melitus).

Uzroci hipertenzije nisu u potpunosti shvaćeni, iako istraživanja u ovom pravcu traju više od jednog stoljeća. Kako nastaje hipertenzija i zašto uzrokuje tako smrtonosne komplikacije? Odgovor na ova pitanja daje biohemija.

Molekule koje povećavaju krvni pritisak

Uloga biohemijskih poremećaja u nastanku hipertenzije poznata je odavno. Godine 1897. Robert Tigerstedt, profesor fiziologije na Univerzitetu Karolinska u Štokholmu, Finac po rođenju, objavio je svoje otkriće na međunarodnoj konferenciji u Moskvi. Zajedno sa svojim asistentom, Perom Gustavom Bergmanom, otkrio je da intravenska primjena ekstrakta bubrega uzrokuje porast krvnog tlaka kod kunića. Supstanca koja povećava krvni pritisak naziva se renin. Tigerstedtov izvještaj nije izazvao senzaciju, štoviše, studija se smatrala malom, beznačajnom, napravljenom zarad druge publikacije. Razočarani profesor je prekinuo svoje istraživanje i vratio se u Helsinki 1900. godine. Bergman se bavio medicinskom praksom, a naučni svijet je 40 godina zaboravio na pionirski rad skandinavskih fiziologa.

Godine 1934. kanadski naučnik koji je radio u Kaliforniji, Harry Goldblatt, izazvao je simptome arterijske hipertenzije kod pasa tako što je stezao bubrežnu arteriju i nastavio da oslobađa proteinsku supstancu - renin iz tkiva bubrega. To je bio početak otkrića u oblasti mehanizma regulacije krvnog pritiska. Istina, Goldblatt je tek nakon 30 godina uspio dobiti preparat čistog renina.

Bukvalno godinu dana nakon prvog objavljivanja Goldblatta, 1935., dvije istraživačke grupe odjednom - iz Buenos Airesa pod vodstvom Eduarda Mendeza i američke pod vodstvom Irvinga Pagea - neovisno jedna od druge, također koristeći tehniku ​​stezanja bubrežne arterije, izolovala drugu supstancu koja povećava arterijski pritisak. Za razliku od velikog proteinskog molekula renina, to je bio mali peptid koji se sastojao od samo osam aminokiselina. Američki istraživači su ga nazvali hipertenzin, a argentinski angiotonin. 1958. godine, tokom neformalnog sastanka uz čašu martinija, naučnici su uporedili rezultate svojih studija, shvatili da imaju posla sa istim jedinjenjem i došli do kompromisnog sporazuma o himeričnom imenu peptida koji su otkrili - angiotenzin.

Dakle, otkriveni su glavni spojevi koji povećavaju pritisak, nedostajale su samo povezne karike u mehanizmu razvoja hipertenzije. I oni su se pojavili. Krajem 1950-ih godina formiran je koncept funkcionisanja renin-angiotenzin sistema (RAS).

Klasična ideja o tome kako RAS funkcioniše prikazana je na Sl. jedan.

Upravo angiotenzin II, djelujući na određene receptore, dovodi do povećanja krvnog tlaka, a uz produženo aktiviranje RAS-a, do dramatičnih posljedica u vidu oštećenja srca, krvnih žila, bubrega i na kraju do smrti (Sl. 2).

Pronađeno je nekoliko tipova receptora angiotenzina II, od kojih su najviše proučavani receptori tipa 1 i tipa 2. Kada angiotenzin II stupi u interakciju s receptorima tipa 1, tijelo odgovara vazospazmom i povećanom proizvodnjom aldosterona. Aldosteron je hormon kore nadbubrežne žlijezde koji je odgovoran za zadržavanje tečnosti u tijelu, što također doprinosi povećanju krvnog pritiska. Dakle, receptori tipa 1 su odgovorni za "štetno" djelovanje angiotenzina II, odnosno za povećanje krvnog pritiska. Interakcija angiotenzina II sa receptorima tipa 2, naprotiv, dovodi do blagotvornog efekta u vidu vazodilatacije.

Kako se pokazalo, destruktivni efekat angiotenzina II nije ograničen samo na povećanje pritiska. Nedavna istraživanja pokazuju da vezivanje angiotenzina II za receptore tipa 1 doprinosi razvoju ateroskleroze. Pokazalo se da angiotenzin II izaziva upalu u zidovima krvnih žila, potiče stvaranje reaktivnih vrsta kisika i kao rezultat toga narušava strukturu i funkciju endotela - stanica koje oblažu zidove krvnih žila. Disfunkcija endotela dovodi do razvoja ateroskleroze i remodeliranja zidova krvnih žila.

Dakle, sistem renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu kako u povećanju pritiska tako i u razvoju ateroskleroze. Naučnici su otkrili da geni odgovorni za funkcionisanje proteina uključenih u ASD određuju predispoziciju osobe za hipertenziju i kardiovaskularne bolesti. Ako su određeni geni aktivni, onda je i RAS hiperaktiviran, a vjerojatnost razvoja hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti se povećava nekoliko puta.

Potražite lijekove za hipertenziju. Tri mete u molekularnom lancu

Čim je formiran koncept renin-angiotenzin sistema (RAS), u njemu su odmah identifikovane tri molekularne mete uz pomoć kojih je bilo moguće sprečiti razvoj hipertenzije. Stoga se strategija za traženje novih lijekova razvila u tri glavne linije (vidi sliku 1): potraga za inhibitorima renina; traženje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE); potražite blokatore receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB).

Enzim renin bio je i ostaje najatraktivnija meta za farmakologe, budući da je ključni molekul RAS-a. Ako nema renina, ne proizvodi se ni angiotenzin II. Međutim, prvi inhibitori (supstance koje blokiraju aktivnost) renina, razvijene još 60-ih godina prošlog stoljeća, nisu se mogle primijeniti u praksi zbog nezadovoljavajućih farmakoloških svojstava i visoke cijene sinteze. Slabo su se apsorbirali iz gastrointestinalnog trakta i morali su se davati intravenozno.

Nakon neuspjeha renina, farmakolozi su počeli tražiti drugu molekularnu metu. Otrovna zmija Bothrops gararaca pomogla je naučnicima da je pronađu, čiji ugriz dovodi do dugog i ponekad fatalnog pada krvnog pritiska. Brazilac Sergio Ferreiro je 1960. godine započeo potragu za supstancom sadržanom u otrovu i koja je izazvala "vaskularnu paralizu". Godine 1968. otkrili su da je supstanca inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II. Tako je otkriven enzim koji pretvara angiotenzin (ACE). Godine 1975. pojavio se kaptopril, prvi sintetički ACE inhibitor koji se mogao uzimati u obliku tableta i čiju efikasnost drugi ACE inhibitori nisu mogli nadmašiti. Bio je to iskorak i pravi uspjeh u liječenju hipertenzije. Sada je broj ACE inhibitora vrlo velik, ima ih više od 30.

Uz uspjehe, pojavili su se i podaci o nuspojavama kaptoprila i drugih ACE inhibitora, a posebno o pojavi osipa, svrbeža i bolnog suhog kašlja. Osim toga, čak i pri maksimalnim dozama, ACE inhibitori ne mogu u potpunosti neutralizirati štetne učinke angiotenzina II. Osim toga, stvaranje angiotenzina II tijekom liječenja ACE inhibitorima se vrlo brzo obnavlja zahvaljujući alternativnim mehanizmima. To je takozvani efekat bijega, zbog kojeg ljekari povećavaju dozu ili mijenjaju lijek.

U Evropi i Sjedinjenim Državama, u proteklih 10 godina, ACE inhibitori su ustupili mjesto novoj klasi lijekova - blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB). Moderni ARB u potpunosti isključuju "loše" receptore tipa 1 bez uticaja na "korisne" receptore tipa 2. Ovi lijekovi, od kojih je prvi bio losartan, praktički nemaju nuspojave karakteristične za ACE inhibitore, posebno ne izazivaju suhi kašalj. ARB su jednako dobri kao i ACE inhibitori u snižavanju krvnog pritiska i više. Nedavne studije pokazuju da ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) sprečavaju oštećenje srca i krvnih sudova, pa čak i poboljšavaju stanje krvnih sudova i miokarda zahvaćenih hipertenzijom.

Zanimljivo, ako je kaptopril i dalje efikasan kao noviji ACE inhibitori, ARB se stalno poboljšavaju. Noviji ARB su specifičniji za receptore tipa 1 i duže ostaju aktivni u tijelu.

Last Assault

Uprkos uspjehu ACE inhibitora i ARB-a, farmakolozi nisu odustali od nade da će "prevladati" supstancu koja igra ključnu ulogu u hipertenziji, renin. Cilj je vrlo atraktivan - isključiti molekul koji "pokreće" biohemijsku kaskadu RAS.

Od inhibitora renina očekivala se potpunija blokada sistema sinteze angiotenzina II. Enzim renin katalizira proces konverzije angiotenzinogena, odnosno stupa u interakciju sa samo jednim molekulom u biohemijskoj kaskadi (slika 3). To znači da inhibitori renina ne bi trebali imati značajne nuspojave, za razliku od ACE inhibitora, koji ne utiču samo na ACE, već i na druge regulatorne sisteme.

Dugotrajna potraga za inhibitorima renina rezultirala je sintezom nekoliko molekula, od kojih se jedan, aliskiren, već pojavio u arsenalu američkih liječnika 2007. godine. Direktni inhibitori renina (RDI) imaju mnoge prednosti. Pacijenti ih lako podnose, polako se izlučuju iz organizma, dobro (bolje od ACE inhibitora) snižavaju pritisak, ne izazivaju efekat povlačenja nakon prekida.

Dakle, naša priča je počela sa reninom, a time će se i završiti. Razvoj nauke je konačno dao naučnicima priliku da se proteinu, otkrivenom prije 110 godina, "približe" na potpuno novom molekularnom nivou. Ali možda je novi lijek samo početak. Ispostavilo se da renin nije samo enzim, već i hormon koji stupa u interakciju sa posebnim receptorima otkrivenim 2002. godine. Vjerovatno je da inhibitori renina ne samo da mogu blokirati njegovu enzimsku aktivnost, već i spriječiti vezivanje renina za reninske receptore. Ova mogućnost se aktivno istražuje. Sljedeći korak u potrazi za novim lijekovima za liječenje hipertenzije može biti sinteza blokatora reninskih receptora ili čak terapija na nivou gena. Obećavajući je i razvoj inhibitora enzima za sintezu aldosterona i drugih enzima - endopeptidaza. Ali to je tema za drugi članak.

U svakom slučaju, u bliskoj budućnosti pacijenti će imati pristup lijekovima koji su daleko bolji od svih danas poznatih i koji mogu preokrenuti užasnu statistiku smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti. Sve je to zahvaljujući naučnim istraživanjima i uvođenju naučnih dostignuća u medicinsku praksu.

Po nekomercijalnom nazivu lijeka za hipertenziju može se zaključiti o mehanizmu njegovog djelovanja. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) imaju završetak -pril u svom nazivu (enalapril, lizinopril, ramipril). Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) - završavajući sartani (valsartan, irbesartan, telmisartan). Direktni inhibitori renina (DRI) mogu se razlikovati po završetku kiren (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Nekomercijalni naziv ne treba miješati sa zaštitnim znakom. Obično ne postoje pravila i obrasci u nazivima robnih marki originalnih lijekova.

Pojmovnik za članak

Blokatori su supstance koje blokiraju interakciju fiziološki aktivnih supstanci sa receptorima.

Inhibitori su supstance koje blokiraju aktivnost enzima.

Receptori su proteinski molekuli na površini ćelijske membrane. Interakcija drugih molekula s njima dovodi do pokretanja lanca reakcija unutar ćelije.

Enzimi su proteinski molekuli koji kataliziraju procese u živoj ćeliji.

Nazad na broj

Direktni inhibitori renina - nova klasa antihipertenzivnih lijekova: potencijalne mogućnosti i izgledi

Prema klasičnim konceptima, sistem renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i ravnoteže vode i elektrolita. Istraživanja poslednjih decenija su pokazala veliki značaj povećanja aktivnosti RAS u nastanku i napredovanju arterijske hipertenzije (AH), zatajenja srca (HF), hronične bolesti bubrega (CKD) i sistemske ateroskleroze. Osim toga, RAS je direktno uključen u procese rasta i diferencijacije tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao i potenciranje sinteze i sekrecije niza neurohumoralnih supstanci. Angiotenzin II je glavni provodnik koji obezbeđuje skoro sve poznate efekte RAS. Potonji svoje tonične efekte ostvaruje kroz stimulaciju specifičnih receptora. Utvrđeno je da aktivacija AT1 i AT2 receptora dovodi do suprotnih rezultata. AT 1 receptori izazivaju vazokonstriktorski efekat, stimulišu oslobađanje vazopresina, aldosterona, endotelina, norepinefrina, kortikotropin-oslobađajućeg faktora. I dalje se proučava fiziološka uloga AT 3 -, AT 4 - i AT x receptora.

U istraživanju in vitro i in vivo utvrđeno je da angiotenzin II potiče akumulaciju kolagenog matriksa, proizvodnju citokina, adhezivnih molekula, aktivaciju intracelularnog signalnog sistema (više intracelularnih signalnih kaskada) kroz stimulaciju mitogenom aktivirane protein kinaze (protein aktiviran mitogenom), tirozin kinaze i raznih faktora transkripcije.

Brojne studije su potvrdile učešće aktivacije RAS u procesima remodeliranja srca. Stoga se veliki značaj pridaje učešću angiotenzina II u nastanku patološke hipertrofije lijeve komore (LV), koja je povezana ne samo s povećanjem mase miokarda, već je povezana i s kvalitativnim promjenama u kardiomiocitu i akumulacijom ekstracelularni kolagen matriks. Angiotenzin II direktno potiče povećanje ekspresije gena fenotipa fetusa, kao što su geni za teške lance β-miozina, skeletni α-aktin i atrijalni natriuretski faktor. Povećanje ekspresije fetalnih izoformi kontraktilnih proteina dovodi do povećanja mase lijeve komore, nakon čega dolazi do smanjenja prve relaksacije, a zatim i ukupne pumpne funkcije srca. Osim toga, angiotenzin II podstiče ekspresiju neposredno ranih ili fetalnih gena, kao što su jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, odgovornih za intenzitet intracelularne sinteze proteina. I iako uloga aktivacije ovih gena nije potpuno jasna, mnogi istraživači povezuju povećanje njihove ekspresije s kršenjem intracelularne signalne kaskade i aktivacijom fetalnog tipa metabolizma.

Utvrđeno je da angiotenzin II može imati i centralnu ulogu u procesima arterijskog remodeliranja, intenziviranja oksidativnog stresa i apoptoze. Osim toga, angiotenzin II može sudjelovati u nastanku i napredovanju arterijske hipertenzije, zatajenja srca, aterosklerotskih vaskularnih oštećenja, dijabetičkih i nedijabetičkih nefropatija, angiopatije kod dijabetes melitusa, eklampsije trudnica, Alchajmerove bolesti i mnogih drugih bolesti.

Treba napomenuti da je štetni efekat angiotenzina II na progresiju kardiovaskularnih bolesti nezavisan od njegovog vazopresornog dejstva. Međutim, u eksperimentalnim studijama je potvrđeno učešće većine molekularnih i ćelijskih mehanizama ASD-a u progresiji kardiovaskularnih bolesti, tj. in vitro. U tom smislu, klinički i prognostički značaj mnogih od njih tek treba da se utvrdi.

Stoga se čini da je angiotenzin II centralna karika u složenoj kaskadi aktivacije RAS koja ima negativan uticaj na strukturne i funkcionalne karakteristike kardiovaskularnog sistema. Istovremeno, lučenje renina je prvi i najvažniji korak u povećanju sinteze angiotenzina I, angiotenzina II i drugih produkata kaskade RAS u cjelini. Štaviše, implementacija svih naknadnih efekata RAS je modulisana uticajem renina na specifične receptore. Potonji su prisutni ne samo u mezangijalnom tkivu bubrega, kao što se ranije pretpostavljalo, već iu subendotelu arterija, uključujući bubrežne i koronarne. Renin ima visok afinitet za stvaranje specifične veze sa sopstvenim receptorima. Renin vezan za receptor izaziva niz intracelularnih procesa koji rezultiraju povećanom proizvodnjom angiotenzina II. Treba napomenuti da opisani tip receptora ima sposobnost vezanja prorenina uz naknadnu implementaciju procesa aktivacije sinteze angiotenzina II. Sada je utvrđeno da je prorenin moćan prediktor pojave mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetes melitusa, iako mehanizam koji leži u osnovi ovog procesa nije u potpunosti shvaćen. S tim u vezi, ograničavanje aktivnosti komponenti RAS smatra se efikasnom metodom intervencije lijekova u progresiji kardiovaskularnih bolesti.

Treba napomenuti da se posljednjih godina provodi farmakološka kontrola aktivnosti RAS u pravcu ograničavanja proizvodnje angiotenzina II zbog inhibicije enzima koji konvertuje angiotenzin, blokade receptora za angiotenzin II i aldosterona, kao i zbog ograničavanje lučenja renina, uglavnom upotrebom beta-blokatora. Istovremeno, brojne studije su pokazale da je adekvatno smanjenje aktivnosti RAS-a postavljeno, a ne stvarno postignuto. Utvrđeno je da je upotreba inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEI) ili antagonista angiotenzinskih receptora (ARA) često povezana sa aktivacijom alternativnih puteva aktivacije RAS. Tako je za ACE inhibitore to povezano s povećanjem aktivnosti tkivnih himaza i proteaza, kao i lučenje renina i aldosterona, a za ARA, s povećanjem sinteze angiotenzina II i aldosterona bez odgovarajućeg povećanja. u bazenu endogenog bradikinina. U kliničkom smislu, ovaj fenomen se manifestuje takozvanim escape fenomenom antihipertenzivnog i organoprotektivnog dejstva RAS blokatora tokom njihove dugotrajne upotrebe. Pokušaji prevazilaženja ovog fenomena uključuju upotrebu kombinacija "ACE inhibitor + ARA", "ACE inhibitor + beta-blokator", "ACE inhibitor + spironolakton (eplerenon)". Pojava direktnih inhibitora renina (RIR), koji smanjuju lučenje potonjeg i ograničavaju intenzitet proizvodnje angiotenzina II, smatra se mogućim načinom za postizanje potpunije kontrole nad aktivnošću RAS i prevazilaženje fenomena escape-a.

Cyrenes su nova klasa antihipertenzivnih lijekova

Prvi PIR (enalkiren, remicren, zankiren) sintetizovani su sredinom 70-ih godina prošlog veka, a klinički rezultati u vezi sa njihovom upotrebom kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa hipertenzijom dostupni su od kasnih 80-ih. Istovremeno, istraživači su naišli na niz poteškoća, uglavnom povezanih s izuzetno niskom bioraspoloživošću PIR-a u gastrointestinalnom traktu (manje od 2), kratkim poluživotom i niskom stabilnošću komponenti u obliku tableta, što je značajno ograničilo potencijalni terapeutski potencijal cirena općenito. S tim u vezi, dosta dugo se cireni nisu smatrali perspektivnom klasom antihipertenzivnih lijekova, pogotovo jer su 90-te godine prošlog stoljeća bile procvat ACE inhibitora, a kraj milenijuma - ARA. Prvi uspjeh za kirene došao je tek nakon sinteze CGP 60536, nepeptidnog inhibitora renina niske molekularne težine pogodnog za oralnu primjenu, nazvanog aliskiren. Do danas je lijek prošao sve faze kliničkih ispitivanja i od aprila 2007. godine se preporučuje za liječenje hipertenzije u SAD-u i zemljama Evropske unije.

Farmakokinetički i farmakodinamički efekti aliskirena

Aliskiren ima povoljna fizičko-hemijska svojstva, uključujući visoku rastvorljivost (> 350 mg/ml pri pH = 7,4) i hidrofilnost, što značajno poboljšava bioraspoloživost leka. U eksperimentalnim uslovima utvrđeno je da se nakon uzimanja prve doze vršna koncentracija u plazmi postiže nakon 1-2 sata, bioraspoloživost je u rasponu od 16,3%, a poluživot je 2,3 sata. Kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetička svojstva lijeka procijenjena su u rasponu doza od 40 do 1800 mg/dan. . Pokazalo se da koncentracija aliskirena u plazmi raste progresivno nakon primjene različitih doza od 40-640 mg/dan, dostižući maksimum nakon 3-6 sati.Prosječno poluvrijeme eliminacije je 23,7 sati. Štaviše, stabilnost plazmatskog sadržaja aliskirena uočena je nakon 5-8 dana kontinuirane primjene. Osim toga, istraživači su primijetili sposobnost lijeka da ublaži kumulaciju kada se koristi u visokim dozama, kao i prisutnost direktne ovisnosti razine bioraspoloživosti o unosu hrane. Treba napomenuti da farmakokinetičke karakteristike aliskirena ne zavise od glikemije natašte i koncentracije glikoziliranog hemoglobina u plazmi. Osim toga, lijek ima uporediv kinetički profil kod predstavnika različitih rasa i etničkih grupa. Aliskiren se umjereno veže za proteine ​​plazme, a intenzitet ove interakcije ne ovisi o njegovoj koncentraciji u plazmi. Eliminacija lijeka se provodi nepromijenjena uglavnom žuči, izlučivanje urinom je manje od 1%. Karakteristike lijeka su niska konkurencija s drugim lijekovima za vezu s proteinima krvne plazme i odsustvo potrebe za razgradnjom na citohromima P450 sistema. Aliskiren u širokom rasponu doza nema klinički značajan učinak na metabolizam varfarina, lovastatina, atenolola, celekoksiba, cimetidina i digoksina. Osim toga, lijek u dnevnoj dozi od 300 mg oralno ne mijenja farmakokinetički profil drugih antihipertenzivnih lijekova kao što su ramipril (10 mg/dan), amlodipin (10 mg/dan), valsartan (320 mg/dan), hidroklorotiazid (25 mg/dan). dan).

Aliskiren je visoko selektivni nepeptidni inhibitor sinteze renina, superioran u ovom pogledu u odnosu na druge predstavnike ove klase. Lijek nema dodatni inhibitorni učinak na druge aspartat peptidaze, kao što su katepsin D i pepsin, ni u eksperimentalnim ni u kliničkim uslovima. Štaviše, aliskiren dovodi do značajne blokade sekrecije renina čak i pri relativno niskim dozama i uz ograničenu bioraspoloživost.

Rane studije faze 1 i 2 pokazale su da lijek promovira efikasnu blokadu RAS-a i smanjenje sistemskog krvnog tlaka ovisno o dozi. Tako kod zdravih dobrovoljaca lijek, kada se uzme jednom, u usporedbi s placebom, dovodi do skoro 80% smanjenja početne koncentracije angiotenzina II, iako se sadržaj renina u plazmi smanjuje za više od deset puta. Povećanje vremena posmatranja sa jednog na osam dana uz nastavak kontinuirane primjene aliskirena doprinijelo je očuvanju duboke blokade RAS-a zbog smanjenja bazena plazme angiotenzina II za 75% od početnog nivoa. U dozi od 160 mg/dan, aliskiren ima isti depresivni učinak na koncentraciju angiotenzina II u plazmi, kao i ACE inhibitor enalapril u dozi od 20 mg/dan. Osim toga, u dozi većoj od 80 mg / dan, lijek doprinosi značajnoj regresiji sadržaja aldosterona u plazmi (Nussberger et al., 2002).

U kohorti pacijenata sa hipertenzijom, tokom četiri nedelje terapije, aliskiren u dozi od 75 mg/dan doveo je do smanjenja aktivnosti renina u plazmi (PAR) za 34 ± 7% od početnog nivoa; nakon povećanja doze na 150 mg/dan, lek je doprineo smanjenju PAR za 27 ± 6% do kraja osme nedelje kontinuirane upotrebe. Treba napomenuti da je početno značajno smanjenje aktivnosti renina u krvnoj plazmi praćeno njegovim postupnim povećanjem, koje ne dostiže početni nivo. Važno je da ovaj fenomen ne bude praćen gubitkom antihipertenzivnog efekta lijeka. Ipak, mogućnost realizacije fenomena „bijega“ sekrecije renina od uticaja aliskirena dovela je do potrebe da se nastave istraživanja u pravcu procene perspektiva efikasnosti kombinacije PIR i ARA, koje su takođe sposobne za smanjenje aktivnosti renina u plazmi. Tako je u maloj pilot crossover studiji utvrđeno da je aliskiren u dozi od 300 mg/dan superiorniji od valsartana u dozi od 160 mg/dan u odnosu na smanjenje aktivnosti renina u plazmi. Istovremeno, kombinacija aliskirena i valsartana u pola dnevnih doza bila je poželjnija u odnosu na izolovanu upotrebu svakog od lijekova zbog sposobnosti blokiranja aktivnosti RAS-a. To je rezultiralo dubljim smanjenjem ne samo PAR, već i nivoa angiotenzina II i angiotenzina II. Istraživači su zaključili da oba lijeka imaju sinergistički učinak na aktivnost RAS. Slične podatke su dobili O'Brien et al. (2007) kada koriste aliskiren (150 mg/dan) u kombinaciji sa hidroklorotiazidom, ramiprilom ili irbesartanom kod pacijenata sa blagom do umerenom hipertenzijom. Pokazalo se da je aliskiren doprinio značajnom smanjenju PAR-a za 65% (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Dakle, aliskiren je u stanju da izvrši prilično ozbiljnu blokadu RAS, što je praćeno očekivanim kliničkim efektima u vidu smanjenja vaskularnog tonusa i smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Međutim, lijek nije lišen fundamentalno negativnih kvaliteta, prvenstveno povezanih sa implementacijom fenomena "bijega" od PAR, koji je u principu tipičan za sve lijekove koji svoj farmakodinamički učinak posreduju kroničnom blokadom RAS. Utvrđeno je da klinička zapažanja ne potvrđuju teorijske zabrinutosti u vezi sa smanjenjem djelotvornosti aliskirena zbog obnavljanja sekrecije renina ili prisutnosti sindroma ustezanja nakon iznenadnog odbijanja liječenja.

Rezultati glavnih kliničkih studija o primjeni aliskirena u bolesnika s arterijskom hipertenzijom

Studije kliničke efikasnosti aliskirena imale su za cilj da se pribave dokazi o postojanju njegovih prednosti u pogledu antihipertenzivnog potencijala i sposobnosti ostvarivanja blagotvornog dejstva na ciljne organe, u poređenju sa placebom, sa drugim predstavnicima antihipertenzivnih lekova, uključujući ACE inhibitore i ARB.

Upoređujući terapijski potencijal aliskirena s drugim predstavnicima antihipertenzivnih lijekova, pokazalo se da je lijek u različitim dozama od 75, 150, 300 mg dnevno jednako efikasan kao hidroklorotiazid u dozama od 6,25; 12,5 i 25 mg dnevno. Istovremeno, kod pacijenata sa blagom i umjerenom hipertenzijom, učestalost postizanja ciljnog nivoa krvnog tlaka pri primjeni aliskirena u dozi od 75 mg / dan bila je 51,9%, a kada je dnevna doza povećana na 300 mg - 63,9 %. Prema Sica i dr. (2006) da bi se postigla adekvatna kontrola nad veličinom hipertenzije kod gotovo 45% pacijenata sa blagim i umjerenim krvnim tlakom koji su primali aliskiren u dnevnoj dozi od 150-300 mg, postalo je potrebno dodatno prepisati diuretik. Utvrđeno je da aliskiren u različitim dozama (37,5; 75; 150; 300 mg oralno jednokratno) pokazuje sposobnost da ovisno o dozi snizi sistemski krvni tlak. Istovremeno, jačina antihipertenzivnog efekta aliskirena u rasponu doza od 75-300 mg/dan bila je ekvivalentna 100 mg/dan losartana. Prema Gradman et al. (2005), aliskiren u dozi od 150 mg/dan bio je sličan po djelotvornosti i sigurnosti kao irbesartan u istoj dozi. U randomiziranoj kontrolisanoj unakrsnoj 8-tjednoj studiji koja je uključivala 1123 pacijenta s blagom do umjerenom hipertenzijom, monoterapija aliskirenom u različitim dozama od 75, 150 i 300 mg dnevno pokazala se jednako učinkovitom kao monoterapija valsartanom u dozama od 80, 160 i 320 mg. po danu. Istovremeno, kombinovana upotreba aliskirena i valsartana ima sinergistički efekat na stepen smanjenja krvnog pritiska i prevazilazi efikasnost svake komponente ove kombinacije u obliku monoterapije.

Weir et al. (2006) u meta-analizi osam RCT (n = 8570) otkrili su da među pacijentima s blagom do umjerenom hipertenzijom, monoterapija aliskirenom (75-600 mg/dan) dovodi do dozno-zavisnog smanjenja krvnog tlaka, bez obzira na dob i spol pacijenata.

Općenito, treba napomenuti da je aliskiren efikasan u smanjenju kancelarijskog i 24-satnog krvnog tlaka, kao i ekvivalentne doze drugih antihipertenzivnih lijekova, i da može biti nešto efikasniji od rutinski korištenih doza ACE inhibitora i ARB-a. Ova posljednja okolnost može biti posljedica dugog poluživota aliskirena, zbog čega se postiže adekvatna kontrola krvnog tlaka ujutro. Ova činjenica će vjerovatno imati ozbiljan klinički značaj u prevenciji kardio- i cerebrovaskularnih događaja.

Organoprotektivna svojstva aliskirena

Utvrđeno je da hronična blokada RAS kod pacijenata sa AH doprinosi poboljšanju kliničkih ishoda ne samo zbog smanjenja krvnog pritiska, već, moguće, i zbog efikasne zaštite organa. Istovremeno, naširoko se raspravlja o doprinosu intrinzičnih svojstava antihipertenzivnih lijekova smanjenju globalne vrijednosti kardiovaskularnog rizika. Smatra se da je upravo sprovođenje kontrole vrednosti krvnog pritiska glavna odrednica u sprovođenju organoprotektivnih efekata antihipertenzivne terapije. Međutim, PIR imaju potencijal da imaju blagotvorne učinke na ciljne organe i kliničke ishode. Pretpostavlja se da aliskiren može imati organ-protektivni efekat kroz inhibiciju specifičnih reninskih receptora prisutnih u mezangijalnom tkivu bubrega, u subendotelu bubrežnih i koronarnih arterija. Osim toga, postoje dokazi o blagotvornom učinku aliskirena na aktivnost lokalnog bubrežnog RAS.

Eksperiment je dokazao sposobnost aliskirena da izazove vazodilataciju bubrežnih arterija i poveća minutnu diurezu, dovede do preokreta albuminurije, a također doprinese smanjenju hipertrofije LV. Istovremeno, reno- i kardioprotektivni kvaliteti aliskirena bili su uporedivi sa valsartanom.

U kliničkim studijama, aliskiren je pokazao pozitivan učinak na smanjenje albuminurije, prevenciju smanjenja brzine glomerularne filtracije i povećanje kreatinina u plazmi. Štaviše, nefroprotektivna aktivnost lijeka nije bila inferiorna u odnosu na ARA losartan. Osim toga, aliskiren je u stanju smanjiti ozbiljnost proinflamatorne i neurohumoralne aktivacije ne samo u eksperimentu, već iu kliničkom okruženju. Prikazana je mogućnost poništavanja hipertrofije LV uz dugotrajnu primjenu aliskirena i potenciranje ovog efekta dodatkom losartana.

Podnošljivost i sigurnost aliskirena u monoterapiji i u kombinaciji

Aliskiren je pokazao visoku sigurnost i kod zdravih dobrovoljaca tokom ispitivanja prve faze i kod pacijenata sa hipertenzijom. Učestalost neželjenih nuspojava ili nuspojava zbog kojih su pacijenti odbili nastavak studije bila je uporediva s onom u placebo grupama. Najčešće prijavljivane nuspojave bile su umor, glavobolja, vrtoglavica i dijareja. Treba napomenuti da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka. Važno je da aliskiren ne utiče na metabolizam endogenog bradikinina i supstance P, tako da lek ne dovodi do ispoljavanja kašlja i angioedema tako često kao ACE inhibitori. Općenito, podnošljivost aliskirena je uporediva sa ARA i placebom.

Aliskiren ne samo da dobro podnose pacijenti s oštećenjem jetre, već ima i farmakokinetički profil neovisno o težini jetrene insuficijencije. Postoje podaci o sigurnosti primjene aliskirena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, dijabetes melitusom, gojaznošću, metaboličkim sindromom i srčanom insuficijencijom, kao i u starijim dobnim grupama. Međutim, postoji potencijalni rizik od pogoršanja bubrežne funkcije u pozadini primjene aliskirena u monoterapiji ili u kombinaciji s ARA kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije, tijekom parenteralne anestezije, kao i u skupini osoba koje primaju COX-2 inhibitori.

U zaključku, treba napomenuti da nova klasa antihipertenzivnih lijekova svakako zaslužuje pažnju. Međutim, klinička efikasnost PIR-a i aliskirena posebno zahtijeva više istraživanja kako bi se povećala količina dokaza o mogućim korisnim efektima na ciljne organe. Količina postojećih podataka o izgledima za primjenu PIR-a u liječenju ne samo hipertenzije, već i HF i dijabetes melitusa, trenutno je ograničena. Međutim, visoka sigurnost, dobra podnošljivost, povoljan terapijski profil i mogućnost široke kombinacije s različitim lijekovima omogućavaju nam da se nadamo da će PIR zauzeti svoje mjesto među antihipertenzivima.

Bibliografija

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzin II uzrokuje hipertrofiju mezangijalnih stanica // Hipertenzija. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzin II aktivira RhoA u srčanim miocitima: kritična uloga RhoA u formiranju premiofibrila indukovanog angiotenzinom II // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Farmakološka demonstracija sinergijskih učinaka kombinacije inhibitora renina aliskirena i antagonista AT1-receptora valsartana na prekid povratne sprege angiotenzina II-renina // J. Am. soc. Nefrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Inhibicija renina aliskirenom: gdje smo sada i kuda idemo? // J. Hypertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotenzin II stimulacija sinteze proteina i rasta stanica u srčanim stanicama pilića // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1: nova klasa antihipertenzivnih lijekova // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transdukcija signala angiotenzina II u glatkim mišićima krvnih sudova: Uloga tirozin kinaza // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interakcije transformirajućeg faktora rasta-beta i angiotenzina II u renalnoj fibrozi // -Hipertenzija. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformirajući faktor rasta-β u bolesti: tamna strana popravke tkiva // J. Clin. Invest. 1992; 90:1-7.

10 Brown M.J. Aliskiren // Cirkulacija. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertenzija kod čovjeka. Izlaganje komponentama renina i natrijuma blokadom angiotenzina II // Circ. Res. 1974; 24 (Dodatak I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Utjecaj inhibitora renin-angiotenzin sistema i drugih antihipertenzivnih lijekova na bubrežne ishode: sistematski pregled i meta-analiza // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u Losartan Intervenciji za smanjenje krajnje tačke u studiji o hipertenziji (LIFE): randomizirana studija protiv atenolola // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevencija kardiovaskularnih događaja sa antihipertenzivnim režimom amlodipina koji dodaje perindopril po potrebi u odnosu na atenolol koji dodaje bendroflumetiazid po potrebi, u anglo-skandinavskim kardiološkim ishodima probnom rukom za snižavanje krvnog pritiska (ASCOT BPLA): multicentrična randomizirana kontrola // Lance. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Farmakološka ispitivanja novog inhibitora renina kod normalnih dobrovoljaca bez ograničenja natrijuma // Br. J.Clin. Pharmacol. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, prvi u novoj klasi oralno učinkovitih inhibitora renina, nema klinički značajne interakcije lijekova s ​​digoksinom kod zdravih dobrovoljaca // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Učinak oralnog inhibitora renina aliskirena na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinačne doze varfarina kod zdravih osoba // Br. J.Clin. Pharmacol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Farmakokinetičke interakcije oralnog inhibitora renina aliskirena s lovastatinom, atenololom, celekoksibom i cimetidinom // Int. J.Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signalni putevi angiotenzina II u srčanim fibroblastima: Konvencionalni naspram novih mehanizama u posredovanju srčanog rasta i funkcije // Mol. ćelija. Biochem. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzin II stimulira protein kinaze aktivirane pp44 i pp42 mitogenom u kultiviranim ćelijama glatkih mišića aorte pacova // Biochem. Biophys. Res. komun. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​Gomez R.A. Angiotenzin receptor regulira hipertrofiju srca i ekspresiju transformirajućeg faktora rasta beta 1 // Hipertenzija. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibicija renina: koje su terapijske mogućnosti? // J. Am. soc. Nefrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Dugotrajna terapija ACE inhibitorima kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili disfunkcijom lijeve komore: sistematski pregled podataka pojedinačnih pacijenata. ACE-inhibitor infarkta miokarda Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Himerni renin-angiotenzin sistem pokazuje trajno povećanje krvnog pritiska transgenih miševa koji nose i humani renin i humani angiotenzinogen gene // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Specifičnost kinetike renina kod transgenih štakora koji nose humani renin i angiotenzinogen gene // Proc. Nat. Akad. Science USA. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzin II izaziva hipertrofiju, a ne hiperplaziju, kultiviranih ćelija glatkih mišića aorte pacova // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Inhibicija renina u hipertenziji // J. Am. Coll. cardiol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, novi, oralno učinkovit inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu efikasnost i podnošljivost sličnu placebu sličnu blokatoru AT1 receptora kod hipertenzivnih pacijenata // Circulation. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibicija reakcije renin-angiotenzinogen pepstatinom // Nauka. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Novi inhibitor renina aliskiren nije povezan s povratnim efektima na krvni tlak ili aktivnost renina u plazmi nakon prekida liječenja // J. Clin. hipertenzije. 2006; 8 (Dodatak A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Putevi za stvaranje angiotenzina II u intaktnom ljudskom tkivu: dokazi iz komparativnog farmakološkog prekida reninskog sistema // Hipertenzija. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Direktna inhibicija renina s aliskirenom u pretilih pacijenata s arterijskom hipertenzijom // Hipertenzija. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. za VALUE probnu grupu. Ishodi kod hipertenzivnih pacijenata s visokim kardiovaskularnim rizikom liječenih režimima na bazi valsartana ili amlodipina: VALUE randomizirana studija // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Jutarnji porast krvnog tlaka kao prediktor tihe i kliničke cerebrovaskularne bolesti kod starijih hipertoničara. Prospektivna studija // Circulation. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molekularni i stanični mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodinamika, biohemijski efekti i farmakokinetika inhibitora renina remikirena u zdravih ljudi // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Intrarenalni sistem renin-angiotenzin: od fiziologije do patobiologije hipertenzije i bolesti bubrega // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251.287.

39. McMurray J. Antagonisti AT1 receptora — izvan kontrole krvnog pritiska: moguće mjesto u liječenju srčane insuficijencije // Srce. 2000; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Učinci ovisni o dozi inhibitora renina zankiren HCI nakon jednokratne oralne doze kod normotenzivnih subjekata s blago osiromašenim natrijem // Cirkulacija. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mehanističke razlike različitih blokatora AT1 receptora u izoliranim žilama različitog porijekla // Hipertenzija. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Direktna inhibicija renina s Aliskirenom u hipertenziji i oštećenju ciljnog organa // Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Ključna uloga receptora renin/prorenin u proizvodnji angiotenzina II i ćelijskim odgovorima na renin // J. Clin. Invest. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Specifično vezivanje renina na receptore na ljudskim mezangijalnim ćelijama u kulturi povećava plazminogen aktivator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Supresija angiotenzina II kod ljudi oralno aktivnim inhibitorom renina aliskirenom (SPP100). Usporedba s enalaprilom // Hipertenzija. 2002; 39:E1-8.

46. ​​O’Brien E. Aliskiren: inhibitor renina koji nudi novi pristup liječenju hipertenzije // Stručno mišljenje. Investig. droge. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren snižava krvni pritisak i potiskuje aktivnost renina u plazmi u kombinaciji s tiazidnim diuretikom, inhibitorom enzima koji konvertuje angiotenzin ili blokatorom angiotenzinskih receptora // Hipertenzija. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, humani inhibitor renina, ublažava oštećenje srca i bubrega kod dvostruko transgenih štakora // Hipertenzija. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, oralno učinkovit inhibitor renina, osigurava antihipertenzivnu efikasnost sam i u kombinaciji s valsartanom // Am. J. Hypertens. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Klinička farmakokinetika i djelotvornost inhibitora renina // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotektivna svojstva ACE-inhibicije kod nedijabetičkih nefropatija s ne-nefrotskom proteinurijom // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Odgovori rasta izazvani angiotenzinom II u izolovanim srcima odraslih pacova: Dokazi za indukciju sinteze srčanih proteina angiotenzinom II, neovisnu o opterećenju // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekularna biologija zatajenja srca // J. Am. Coll. cardiol. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Čović A., Goldsmith D.J.A. Direktni inhibitori renina: zora nove ere ili samo varijacija na temu? // Nephrol. Dial. transplantacija. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, novi inhibitor renina, dobro se podnosi i ima trajne efekte na snižavanje krvnog tlaka sam ili u kombinaciji s HCTZ tokom dugotrajnog (52 sedmice) liječenja hipertenzije // Eur. Heart J. 2006; 27 (Apstrakt Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpresor angiotenzin II je bifunkcionalni faktor rasta vaskularnih mišića kod pacova // J. Hypertension. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Priprema, pročišćavanje i aminokiselinska sekvenca polipeptidnog reninskog supstrata // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Učinak direktnog inhibitora renina aliskirena, samostalno ili u kombinaciji s losartanom, u poređenju s losartanom, na masu lijeve komore kod pacijenata sa hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore: ispitivanje hipertrofije lijeve komore Aliskirena (ALLAY). Prezentacija Late Breaker-a na American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oralni inhibitori renina // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Smanjenje krvnog pritiska i kardiovaskularna prevencija: ažuriranje uključujući ispitivanja sekundarne prevencije 2003-2004 // Hypertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Terapeutski potencijal inhibicije renina u liječenju kardiovaskularnih poremećaja // Am. J. Cardiovasc. droge. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Snižavanje krvnog pritiska u esencijalnoj hipertenziji sa oralnim inhibitorom renina, aliskirenom // Hipertenzija. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza srčanih miocita izazvana angiotenzinom II // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotenzin II receptori i antagonisti receptora angiotenzina II // Pharmacol. Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Učinci različitih režima snižavanja krvnog tlaka na glavne kardiovaskularne događaje: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih studija // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Može li inhibicija renina biti sljedeći korak naprijed u liječenju dijabetesne bolesti bubrega? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Objavljeno online: 7. listopada 2008. | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Inhibicija renin-angiotenzina u mozgu: moguće terapeutske implikacije // Krvni pritisak. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost novog oralnog direktnog inhibitora renina Aliskirena u starijih zdravih subjekata // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, novi oralno učinkovit inhibitor renina, pokazuje sličnu farmakokinetiku i farmakodinamiku kod japanskih i bijelaca // Br. J.Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Nedostatak farmakokinetičkih interakcija aliskirena, novog direktnog inhibitora renina za liječenje hipertenzije, s antihipertenzivima amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom (HCTZ) i ramiprilom kod zdravih dobrovoljaca // Int. J.Clin. Prakt. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s oštećenjem jetre // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Novi inhibitor renina -aliskiren omogućava efikasnu kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa hipertenzijom kada se koristi sam ili u kombinaciji sa hidroklorotiazidom // J. Clin. hipertenzije. 2006; 8 (Dodatak A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Snižavanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka kao determinante kardiovaskularnog ishoda // Hipertenzija. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II i endotel: različiti signali i efekti // Hipertenzija. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Remodeliranje ekstracelularnog matriksa kod zatajenja srca: uloga de novo generacije angiotenzina II // Circulation. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihipertenzivna učinkovitost i sigurnost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s hipertenzijom: objedinjena analiza // Eur. Heart J. 2006; 27 (Apstrakt Suppl.): 299.

77. Williams B. Godina u hipertenziji // J. Am. Coll. cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Dizajn baziran na strukturi aliskirena, novog oralno efikasnog inhibitora renina // Biochem. Biophys. Res. komun. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, novi, oralno učinkovit inhibitor renina, snižava krvni tlak kod marmozeta i spontano hipertenzivnih pacova // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotenzin II tip 2 receptor posreduje programiranu ćelijsku smrt // Proc. Nat. Akad. Science USA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren pokazuje sličnu farmakokinetiku kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotenzin specifičan za ćelijski tip Putevi signalne transdukcije izazvane II: kritične uloge G-beta-gama podjedinice, porodice Src i Ras u srčanim fibroblastima // Circ. Res. 1998; 82:337-345.