Mechanizm działania bezpośrednich inhibitorów reniny. Leczenie nadciśnienia tętniczego (nadciśnienia) inhibitorem reniny. Bezpośrednie inhibitory reniny – nowa klasa leków hipotensyjnych: potencjalne możliwości i perspektywy

Zawartość

Wysokie ciśnienie krwi może prowadzić do jeszcze bardziej niebezpiecznych konsekwencji - rozwoju zawału mięśnia sercowego lub choroby wieńcowej. Osoby cierpiące na nadciśnienie (nadciśnienie) powinny być stale monitorowane przez lekarza i poddawane leczeniu profilaktycznemu. W celu stabilizacji ciśnienia stosuje się leki przeciwnadciśnieniowe. Są one dobierane z uwzględnieniem ciężkości choroby i współistniejących problemów zdrowotnych.

Co to jest nadciśnienie

Nadciśnienie tętnicze (AH, nadciśnienie) jest jedną z najczęstszych patologii układu sercowo-naczyniowego, charakteryzującą się stabilnym wzrostem ciśnienia krwi do 140/90 mmHg lub więcej. Główne objawy choroby to:

• , który nie ma wyraźnego związku z porą dnia. Pacjenci opisują to jako ciężkość z tyłu głowy, uczucie pełności czaszki.
• ból serca, które występują zarówno w spoczynku, jak iw stanie stresu.
• Zaburzenia widzenia peryferyjnego. Charakteryzuje się pojawieniem się welonu, zamgleniem oczu, „lata” przed oczami.
• , obrzęk powiek lub twarzy dodatkowe objawy nadciśnienia.

Wzrost ciśnienia krwi rozwija się pod wpływem zewnętrznych lub wewnętrznych czynników środowiskowych, które powodują zaburzenia układu naczynioruchowego, sercowo-naczyniowego i mechanizmów hormonalnych odpowiedzialnych za kontrolowanie ciśnienia krwi. Czynnikami podstawowymi są predyspozycje dziedziczne: jeśli ktoś w rodzinie cierpi na nadciśnienie, ryzyko jego rozwoju u bliskich znacznie wzrasta.

Innym powodem rozwoju choroby jest częsty stres, praca nerwowa, siedzący tryb życia. Spośród wielu czynników prowokujących eksperci WHO zidentyfikowali te, które często przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia tętniczego:

• zaburzenia metaboliczne w ciele, aw rezultacie pojawienie się nadwagi;
• przedłużająca się depresja, stres, napięcie nerwowe, przeżyte tragedie;
• urazy czaszkowo-mózgowe - otarcia, stłuczenia, wypadki, hipotermia;
• choroby przewlekłe w ostrej fazie - miażdżyca, cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów, dna moczanowa;
• konsekwencje chorób wirusowych i zakaźnych - zapalenie opon mózgowych, zapalenie zatok, zapalenie gardła;
• związane z wiekiem zmiany w budowie naczyń krwionośnych;
• tworzenie się blaszek cholesterolowych na ścianach naczyń krwionośnych;
• stan przekwitania u kobiet po 40 roku życia;
• złe nawyki - palenie, picie alkoholu, niezdrowa dieta.

Leczenie

Dla skutecznej terapii ważne jest, aby zdiagnozować chorobę na czas i zidentyfikować przyczynę jej wystąpienia. Dzięki odpowiednio zorganizowanemu schematowi leczenia można uniknąć niebezpiecznych powikłań - zakrzepicy, tętniaka, pogorszenia lub utraty wzroku, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, rozwoju niewydolności serca lub nerek. W przypadku wykrycia niewielkiego wzrostu ciśnienia krwi lekarz zaleci odpowiednie odżywianie, więcej ćwiczeń fizycznych i rezygnację ze złych nawyków. Nadciśnienie tętnicze drugiego i trzeciego stopnia leczy się dodatkowo lekoterapią.

Wybór leku odbywa się zgodnie z historią pacjenta. Jeśli ma zapalenie gruczołu krokowego, preferowane są alfa-blokery. Osobom z niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory często przepisuje się inhibitory ACE (inhibitory konwertazy angiotensyny) i leki moczopędne. W przypadku bólu w okolicy serca można przepisać nitroglicerynę lub papazol. Tylko lekarz prowadzący jest zaangażowany w wybór leku.

Leki na nadciśnienie

Za wzrost ciśnienia krwi odpowiada kilka mechanizmów, dlatego niektórzy pacjenci wymagają dwóch lub więcej leków jednocześnie, aby uzyskać stabilną kontrolę ciśnienia krwi. W celu zmniejszenia liczby przyjmowanych tabletek i zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych stworzono najnowszą generację leków na nadciśnienie. Istnieje tylko pięć grup leków przeciwnadciśnieniowych. Klasyfikacja odbywa się zgodnie ze składem i zasadą działania tabletek na organizm:

• antagoniści receptora angiotensyny II;
• leki moczopędne (diuretyczne);
• antagoniści wapnia;
• beta - blokery;
• inhibitory konwertazy angiotensyny.

Beta-blokery

Jest to popularna grupa leków na nadciśnienie nowej generacji o wysokiej skuteczności i wszechstronności. Nadciśnienie może wystąpić w wyniku działania katecholamin (norepinefryny i adrenaliny) na specjalne receptory zlokalizowane w sercu - receptory beta-adrenergiczne. Efekt ten powoduje, że mięsień sercowy kurczy się szybciej, a serce bije szybciej, zwiększając ciśnienie krwi. Beta-blokery zatrzymują ten mechanizm, zapewniając trwały efekt nadciśnienia.

Pierwszy beta-bloker został wprowadzony na świat w 1964 roku, a wielu lekarzy nazwało rozwój jednym z najważniejszych osiągnięć w medycynie. Z czasem zaczęto produkować inne produkty o podobnej zasadzie działania. Niektóre z nich wpływają na pracę wszystkich typów receptorów beta-adrenergicznych, inne – na jeden z nich. W zależności od tego beta-blokery dzielą się zwykle na trzy grupy:

• Leki pierwszej generacji lub nieselektywne- blokować receptory beta-1 i beta-2. Należą do nich: Sotalol, Tymolol.

• Druga generacja lub środki selektywne- blokować pracę tylko receptora beta-1. Grupę tę reprezentują: oksprenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol, atenolol, betaksolol, doksazosyna, kandesartan.

• Leki trzeciej generacji o działaniu neurogennym- wpływają na regulację napięcia naczyniowego. Należą do nich: klonidyna, karwedilol, labetalol, nebiwolol,

Diuretyki

Leki moczopędne to jedna z najstarszych grup leków hipotensyjnych. Po raz pierwszy zastosowano go na początku lat 50. ubiegłego wieku, ale leki moczopędne nie straciły dziś na popularności. Obecnie leki moczopędne obniżające ciśnienie krwi są przepisywane w połączeniu z innymi lekami (inhibitory ACE lub sartany).

Diuretyki pomagają obniżyć ciśnienie krwi poprzez zwiększenie wydalania soli i płynów przez nerki. Ten wpływ na organizm prowadzi do zmniejszenia obciążenia naczyń, przyczynia się do ich rozluźnienia. Nowoczesne diuretyki stosuje się w bardzo małych dawkach, co nie powoduje znaczącego działania moczopędnego, wypłukując z organizmu dużą ilość pożytecznych substancji. Efekt hipotensyjny występuje po 4-6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

W farmakologii istnieją aż cztery rodzaje leków moczopędnych, ale tylko trzy z nich są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego:

• Tiazydowe i tiazydopodobne- odnosi się do środków przedłużonego działania. Działają łagodnie, prawie bez przeciwwskazań. Wadą tiazydów jest to, że mogą obniżać poziom potasu we krwi, dlatego konieczna jest ocena stanu pacjenta co miesiąc po rozpoczęciu przyjmowania tabletek. Diuretyki tiazydowe: Hipotiazyd, Apo-Hydro, Dichlotiazyd, Arifon, Indapamid,

• Pętla zwrotna- są przepisywane tylko w przypadku diagnozowania wysoce opornego nadciśnienia tętniczego. Szybko obniżają ciśnienie krwi, ale jednocześnie przyczyniają się do utraty znacznej ilości jonów magnezu i sodu, zwiększają stężenie kwasu moczowego we krwi. Diuretyki pętlowe - Diuver, Torasemide, Furosemid.

• Oszczędzanie potasu- są stosowane bardzo rzadko, ponieważ zwiększają ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Należą do nich: Veroshpiron, Spironolakton, Aldactone.

Sartan

Blokery receptora angiotensyny II to jedna z najnowszych grup leków hipotensyjnych. Pod względem mechanizmu działania są podobne do inhibitorów ACE. Aktywne składniki sartanów blokują ostatni poziom układu renina-angiotensyna, zapobiegając interakcji jego receptorów z komórkami ludzkiego ciała. W wyniku tej pracy angiotensyna nie obkurcza naczyń krwionośnych, natomiast zmniejsza się wydzielanie wazopresyny i aldosteronu (hormonów, które przyczyniają się do gromadzenia płynu w tkankach).

Wszystkie sartany działają długo, efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny. Przy regularnym stosowaniu blokerów angiotensyny 2 poziom ciśnienia krwi nie spada poniżej dopuszczalnych wartości. Warto wiedzieć, że nie są to szybko działające tabletki na nadciśnienie. Stały spadek ciśnienia krwi zaczyna się pojawiać po 2-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i nasila się do 8 tygodnia terapii. Lista sartanów:

• (Dimetykon);
• Olmesartan;
• fimasartan;
• Walsartan;
• aldosteron;
• Kardynał.

Inhibitory ACE

Są to leki przepisywane na wysokie ciśnienie krwi na tle niewydolności serca, cukrzycy, chorób nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) zmieniają równowagę biologicznie czynnych składników krwi na korzyść środków rozszerzających naczynia krwionośne, zmniejszając w ten sposób ciśnienie krwi.

Hipotensyjne działanie inhibitorów ACE może zmniejszać się przy równoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Według budowy chemicznej inhibitory ACE dzielą się na trzy grupy:

• sulfhydryl- działać przez krótki czas. Są to ACE: Zofenopril, Captopril, Lotensin, Kapoten.

• karboksyl- różnią się średnim czasem działania. Do tej grupy należą: Enalapril, Hortil, Quinapril, Perindopril.

• fosfinyl- mają długotrwały efekt. Do tej grupy należą: Fosinopril, Ramipryl, Perindopril.

inhibitory wapnia

Inną nazwą tych leków są blokery kanału wapniowego. Ta grupa jest stosowana głównie w kompleksowym leczeniu nadciśnienia tętniczego. Są odpowiednie dla tych pacjentów, którzy mają wiele przeciwwskazań do stosowania innych leków na nadciśnienie nowej generacji. Inhibitory wapnia można podawać kobietom w ciąży, osobom starszym oraz pacjentom z niewydolnością serca.

Główną zasadą działania blokerów kanałów wapniowych jest rozszerzenie naczyń krwionośnych poprzez tworzenie przeszkód dla przenikania jonów wapnia do komórek mięśniowych. Inhibitory są warunkowo podzielone na trzy grupy: nifedypina (dihydropirydyny), diltiazem (benzotiazepiny), werapamil (fenyloalkiloaminy). Aby obniżyć ciśnienie krwi, częściej przepisywana jest grupa nifedypiny. Leki w nim zawarte są podzielone na podgatunki:

• Pierwsza generacja- Calcigard retard, Cordaflex retard, Nifecard, Nifedypina.

• Produkty drugiej generacji-, Nikardypina, Plendil.

• leki trzeciej klasy-, Amlovas, Kalchek, Norvask.

• czwarta generacja- Cylnidypina, Duocard (w przypadku nadciśnienia są przepisywane bardzo rzadko).

Najnowsza generacja leków na ciśnienie

Większość przedstawicieli powyższej listy jest dostępna w postaci tabletek do stosowania doustnego. Jedynym wyjątkiem jest jeden beta-bloker - Labetalol, który pojawia się na półkach w postaci proszku lub roztworu do podawania dożylnego. Istnieją inne leki wytwarzane w postaci zastrzyków (na przykład nitroprusydek sodu, azotany), ale nie należą one do kategorii nowoczesnych leków i są stosowane wyłącznie w celu wyeliminowania kryzysu nadciśnieniowego.

Nowoczesne leki na ciśnienie w tabletkach pomogą pozbyć się nie tylko zmian ciśnienia krwi, ale także poprawią funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Inne zalety nowych leków to:

• W przeciwieństwie do leków ogólnoustrojowych, nowoczesne tabletki przeciwnadciśnieniowe mogą zmniejszać przerost lewej komory.
• Działają selektywnie na organizm, dzięki czemu są dobrze tolerowane przez osoby starsze.
• Nie obniżaj sprawności i aktywności seksualnej pacjentów.
• Łagodny dla układu nerwowego. Wiele produktów zawiera benzodiazepinę, która pomaga zwalczać depresję, stres i zaburzenia nerwowe.

Blokery kanału wapniowego

Calcigard retard to nowy lek o powolnym uwalnianiu na nadciśnienie. Lek ma wysoką lipofilność, dzięki czemu ma długotrwały efekt. Substancją czynną tabletek jest nifedypina. Składniki pomocnicze - skrobia, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, glikol polietylenowy, kwas stearynowy.

Calciguard retard działa bardzo łagodnie, dzięki czemu może być stosowany do trwałego leczenia nadciśnienia tętniczego, ze stabilną dusznicą bolesną, choroby Raynauda. Właściwości farmakologiczne tabletek to powolne rozszerzenie naczyń krwionośnych, dzięki czemu Calcigard ma mniej skutków ubocznych niż czysta nifedypina. Negatywne reakcje mogą obejmować:

• częstoskurcz;
• obrzęk obwodowy;
• ból głowy;
• zawroty głowy;
• senność;
• mdłości;
• zaparcie
• Reakcja alergiczna;
• ból mięśni;
• hiperglikemia.

Calcigard retard przyjmuje się doustnie w trakcie lub po posiłku, średnia dawka to 1 tabletka 2 razy dziennie. Ostrożnie ten lek jest przepisywany w czasie ciąży. Leczenie tabletkami jest surowo zabronione w przypadku:

• nadwrażliwość na nifedypinę;
• niedociśnienie tętnicze;
• upadek;
• niestabilna dusznica bolesna;
• ciężka niewydolność serca;
• ostry etap zawału mięśnia sercowego;
• ciężkie zwężenie aorty.

Inhibitory konwertazy angiotensyny

Jasnym przedstawicielem tej grupy jest lek Diroton. Lek na nadciśnienie nowej generacji nadaje się nawet do leczenia pacjentów, u których wysokie ciśnienie krwi łączy się z chorobami wątroby, lek ma minimum przeciwwskazań i skutków ubocznych. Substancją czynną leku Diroton jest lizynopryl. Składniki pomocnicze - stearynian magnezu, talk, skrobia kukurydziana, dwuwodny wodorofosforan wapnia, mannitol.

Narzędzie ma przedłużone działanie, dlatego należy je przyjmować raz dziennie rano przed posiłkiem lub po posiłku. Główne wskazania do stosowania to:

• nadciśnienie tętnicze (w przypadku monoterapii lub leczenia skojarzonego);
• Przewlekła niewydolność serca;
• ostry zawał mięśnia sercowego;
• nefropatia spowodowana cukrzycą.

Ostrożnie Diroton łączy się z diuretykami zawierającymi potas i substytutami soli. Przeciwwskazania kategoryczne: przebyty obrzęk naczynioruchowy, wiek poniżej 18 lat, nadwrażliwość na składniki tabletek, dziedziczny obrzęk Quinckego. Efekty uboczne mogą obejmować:

• zawroty głowy;
• ból głowy;
• słabość;
• biegunka;
• nudności z wymiotami;
• niedociśnienie;
• ból w klatce piersiowej;
• wysypka na skórze.

Beta-blokery

Jednym z przedstawicieli tej grupy jest nowoczesny lek ciśnieniowy nowej generacji Labetalol. Lek należy do blokerów hybrydowych, działa jednocześnie na receptory beta i alfa. Zastosuj Labetalol do trwałego leczenia nadciśnienia tętniczego, guza chromochłonnego, stanu przedrzucawkowego oraz do łagodzenia przełomu nadciśnieniowego. W przeciwieństwie do selektywnych leków nowej generacji daje natychmiastowy efekt przeciwnadciśnieniowy. Sposób dawkowania i czas trwania leczenia dobierany jest indywidualnie. Średnia dawka to 100 mg 2-3 razy dziennie z posiłkami.

Spośród leków na nadciśnienie nowej generacji o działaniu selektywnym można odróżnić Nebivolol. Produkowany w formie tabletek pokrytych rozpuszczalną otoczką. Oprócz działania przeciwnadciśnieniowego lek ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne poprzez zwiększenie produkcji tlenku azotu w ściankach naczyń krwionośnych. Nebivolol przyjmuje się doustnie w dawce 5 mg raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Lek nie zwiększa poziomu glukozy i lipidów, praktycznie nie wpływa na częstość akcji serca.

Wszystkie beta-blokery są przepisywane ostrożnie pacjentom z cukrzycą, miastenią, bradykardią i niskim ciśnieniem krwi. Przeciwwskazania kategoryczne - astma oskrzelowa, obturacyjna choroba płuc, ciężkie zarostowe choroby tętnic krwi, niestabilna niewydolność serca, blokada przedsionkowo-komorowa 2 i 3 stopnie. Spośród skutków ubocznych można zaobserwować:

• ból głowy;
• bezsenność (w wyniku niewystarczającej produkcji melatoniny);
• zaburzenie erekcji;
• skurcz oskrzeli;
• zjawiska dyspeptyczne;
• zwiększone zmęczenie;
• obrzęk.

Blokery receptora angiotensyny 2

- charakterystyczny przedstawiciel grupy sartanów. Lek jest produkowany w postaci okrągłych tabletek o białym lub prawie białym kolorze. Substancją czynną jest Azilsartan medoksomil potasu. Jako składniki pomocnicze w składzie leku obecne są: mannitol, wodorotlenek sodu, hyproloza, celuloza mikrokrystaliczna, kwas fumarowy, stearynian magnezu.

Działanie przeciwnadciśnieniowe azylsartanu rozwija się w pierwszych dniach, osiągając najwyższy stopień działania terapeutycznego po 30 dniach od rozpoczęcia leczenia. Spadek ciśnienia krwi następuje w ciągu kilku godzin po zażyciu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez cały dzień. Tabletki można przyjmować o każdej porze dnia, nawet na pusty żołądek. Zalecana dawka początkowa to 40 mg.

Ostrożnie lek jest przepisywany na arytmię, ciężką przewlekłą niewydolność serca, wątroby lub nerek, z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, pacjenci w wieku powyżej 75 lat. Bezwzględne przeciwwskazania obejmują:

• ciąża;
• indywidualna nietolerancja składników;
• wiek do 18 lat;
• cukrzyca;
• ciężka dysfunkcja wątroby.

Edarbi jest wskazany w leczeniu nadciśnienia pierwotnego. Lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów, ale w rzadkich przypadkach mogą wystąpić działania niepożądane:

• cardiopalmus;
• zawroty głowy;
• biegunka;
• wysypka;
• zwiększone zmęczenie;
• obrzęk tkanek miękkich;
• wyraźny spadek ciśnienia krwi;
• zwiększona aktywność kinazy kreatynowej;
• obrzęk naczynioruchowy.

Bezpośrednie inhibitory reniny

Aliskiren to nowa generacja mało znanego leku na nadciśnienie. Lek należy do selektywnych inhibitorów reniny o wyraźnej aktywności. Aliskiren hamuje interakcję reniny z angiotensynogenem pierwszej i drugiej grupy, dzięki czemu obserwuje się spadek ciśnienia krwi. Lek nigdy nie jest stosowany w monoterapii, a jedynie jako środek podtrzymujący w leczeniu ciężkiego nadciśnienia.

Aliskiren jest przepisywany z ostrożnością w zwężeniu tętnicy nerkowej, cukrzycy, po przeszczepieniu nerki. Surowo zabrania się stosowania tego leku nowej generacji u osób z nadwrażliwością na skład, z ciężką niewydolnością wątroby, z zespołem nerczycowym, ciążą lub laktacją, dzieci poniżej 18 roku życia. Lista skutków ubocznych obejmuje:

• suchy kaszel;
• wysypka na skórze;
• biegunka;
• podwyższony poziom potasu;
• ból głowy.

Cena £

Wszystkie leki można kupić w aptece, sklepie internetowym lub zamówić za pośrednictwem katalogu oficjalnego producenta. Koszt leków nasercowych na ciśnienie krwi będzie zależeć od regionu zamieszkania, kraju produkcji leku i cen aptecznych. Orientacyjne ceny leków przeciwnadciśnieniowych w Moskwie:

Nazwa leku nowej generacji	Szacowany koszt, ruble
Inhibitory ACE:
Parnawel
Monopril
Renipril
Amprilan
Zocardis
Blokery kanału wapniowego:
Kordafen
Blokery receptora angiotensyny II:
Valsacor
Aprovel

Jak wybrać leki na nadciśnienie nowej generacji?

Aktywny udział pacjenta w procesie leczenia znacznie zwiększa szanse na wyzdrowienie, zwłaszcza jeśli dana osoba rozumie: jakie leki są mu przepisywane, jak działają, dlaczego konieczne jest przyjmowanie tabletek. Właściwe leczenie musi koniecznie odbywać się pod nadzorem lekarza, musi on także zająć się doborem najlepszego leku na presję nowej generacji. Nie powinieneś słuchać tego, co mówią twoi sąsiedzi, ani całkowicie polegać na opiniach użytkowników w globalnej sieci. Samoleczenie może nie tylko pogorszyć sytuację, ale także doprowadzić do rozwoju poważnych powikłań.

Bez skutków ubocznych

Nie ma leków nowej generacji na nadciśnienie, które nie mają listy działań niepożądanych w instrukcji użytkowania. Należy rozumieć, że nie wszyscy pacjenci mogą odczuwać negatywne reakcje nawet po zażyciu silnych leków. Jeśli nadal decydujesz się w jak największym stopniu chronić organizm przed skutkami ubocznymi, powinieneś zwracać uwagę na leki ziołowe, ale nie możesz oczekiwać od nich natychmiastowych rezultatów.

W praktyce medycznej leki homeopatyczne są przepisywane tylko w celu kompleksowego leczenia jako biologicznie aktywne suplementy diety. Niektóre z nich, oprócz zdolności do obniżania ciśnienia krwi, mają szereg innych przydatnych właściwości: stymulują układ odpornościowy, oczyszczają organizm z toksyn i toksyn oraz są w stanie rozrzedzić skrzepy krwi. Popularne leki homeopatyczne obejmują:

• Hiper stabilny;
• Golubitoks;
• Kardimapa;
• Normolife (Normalif).

Tabletki szybko działające

Przy ostrych skokach ciśnienia krwi, obciążenie serca i naczyń krwionośnych wzrasta kilkakrotnie, niedostateczny przepływ tlenu i krwi do tkanek narządów wewnętrznych, co pogarsza stan pacjenta. Proste leki pomogą się uspokoić - nalewka waleriany, Motherwort. Aby znormalizować ciśnienie, stosuje się następujące szybko działające leki nowej generacji:

• Kaptropil;

Słabe pigułki

Ta grupa leków obejmuje leki, które mają zdolność stopniowego gromadzenia się w organizmie i zaczynają aktywnie działać jakiś czas po rozpoczęciu leczenia. Veroshpiron jest izolowany z diuretyków o słabym działaniu. Pomaga obniżyć ciśnienie krwi, ale nie usuwa potasu z organizmu. Słabe właściwości hipotensyjne mają:

• Lacydypina;
• lerkanidypina;

Silne tabletki

Najsilniejszym lekiem na nadciśnienie jest klonidyna, ale jest on wydawany wyłącznie na receptę. Proste, ale skuteczne leki powinny nie tylko normalizować ciśnienie krwi, ale także zapobiegać pojawianiu się nowych skoków ciśnienia krwi i zapobiegać rozwojowi powikłań. Według opinii pacjentów istnieje kilka takich leków, które sprawdziły się dobrze:

• Noliprel;
• metylodopa;

Historia badań układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), które okazały się najbardziej udane pod względem opracowania podejść do farmakologicznej modulacji jego aktywności, pozwalającej na przedłużenie życia pacjentów z chorobami układu krążenia i nerek , rozpoczęła się 110 lat temu. Kiedy zidentyfikowano reniny - pierwszy składnik. Później w badaniach eksperymentalnych i klinicznych udało się wyjaśnić fizjologiczną rolę reniny i jej znaczenie w regulacji aktywności RAAS w różnych stanach patologicznych, co stało się podstawą do opracowania wysoce skutecznej strategii terapeutycznej - bezpośrednich inhibitorów reniny.

Obecnie pierwszy bezpośredni inhibitor reniny Rasilez (aliskiren) jest uzasadniony nawet w sytuacjach, gdy inne blokery układu renina-angiotensyna-aldosteron – inhibitory ACE i ARB są niewskazane lub ich stosowanie jest utrudnione ze względu na rozwój zdarzeń niepożądanych.

Inną okolicznością, która pozwala liczyć na dodatkowe możliwości bezpośrednich inhibitorów reniny w ochronie narządów docelowych nadciśnienia w porównaniu z innymi blokerami układu RAA, jest to, że przy stosowaniu leków blokujących układ RAA na innych poziomach, zgodnie z prawem negatywnego sprzężenia zwrotnego, to wzrost stężenia proreniny i wzrost aktywności reninowej osocza. To właśnie ta okoliczność niweluje często odnotowywany spadek skuteczności inhibitorów ACE, m.in. z punktu widzenia ich zdolności do obniżania podwyższonego ciśnienia krwi. Na początku lat dziewięćdziesiątych, kiedy wiele organoprotekcyjnych efektów inhibitorów ACE nie zostało ustalonych tak niezawodnie jak obecnie, wykazano, że wraz ze wzrostem ich dawki znacznie wzrasta aktywność reninowa osocza i stężenie angiotensyny w osoczu. Wraz z inhibitorami ACE i ARB, diuretyki tiazydowe i pętlowe mogą również wywoływać wzrost aktywności reninowej osocza.

Aliskiren był pierwszym bezpośrednim inhibitorem reniny, którego skuteczność została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy, który ma wystarczający czas działania i obniża podwyższone ciśnienie krwi nawet w monoterapii, a jego receptę można dziś uznać za innowacyjne podejście do leczenia nadciśnienia tętniczego . Porównano jego wpływ na stężenie w osoczu i aktywność poszczególnych składników RAAS z inhibitorami ACE i ARB. Okazało się, że aliskiren i enalapril prawie w równym stopniu zmniejszają stężenie angiotensyny II w osoczu, ale w przeciwieństwie do aliskirenu, podawanie enalaprilu prowadziło do ponad 15-krotnego wzrostu aktywności reninowej osocza. Wykazano również zdolność aliskirenu do zapobiegania negatywnym zmianom w bilansie aktywności składników RAAS w porównaniu z ARB.

Zbiorcza analiza badania klinicznego obejmującego łącznie 8481 pacjentów otrzymujących aliskiren w monoterapii lub placebo wykazała, że ​​pojedyncza dawka aliskirenu w dawce 150 mg/dobę. lub 300 mg/dzień. spowodował spadek SBP o 12,5 i 15,2 mm Hg. odpowiednio, w porównaniu z redukcją o 5,9 mmHg, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

W 2009 roku opublikowano wyniki wieloośrodkowego kontrolowanego badania klinicznego, w którym porównano skuteczność aliskirenu i hydrochlorotiazydu u 1124 pacjentów z nadciśnieniem. W razie potrzeby do tych leków dodano amlodypinę. Pod koniec okresu monoterapii stało się jasne, że aliskiren prowadzi do bardziej wyraźnego spadku ciśnienia krwi niż hydrochlorotiazyd (-17,4/-12,2 mm Hg vs -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

Odpowiedź na to pytanie jest prosta:

Punkt pierwszy: aby sensownie zrozumieć ten problem, musisz ukończyć szkołę medyczną. Następnie można teoretycznie założyć, że lek A u pacjenta X z jednym „pęczkiem” chorób będzie działał lepiej niż lek B u pacjenta Y z inną „wiązką”, jednak:

Punkt drugi: u każdego pacjenta siła działania jakiegokolwiek leku i poziom skutków ubocznych są nieprzewidywalne, a wszelkie teoretyczne dyskusje na ten temat są bez znaczenia.

Punkt trzeci: leki z tej samej klasy, podlegające dawkom terapeutycznym, zwykle mają w przybliżeniu taki sam efekt, ale w niektórych przypadkach - patrz punkt drugi.

Punkt czwarty: na pytanie "co jest lepsze - chrząstka arbuzowa czy wieprzowa?" różni ludzie odpowiedzą inaczej (nie ma towarzyszy dla smaku i koloru). Ponadto różni lekarze będą odpowiadać na pytania dotyczące leków na różne sposoby.

Jak dobre są najnowsze (nowe, nowoczesne) leki na nadciśnienie?

Publikuję daty rejestracji w Rosji „najnowszych” leków na nadciśnienie:

Edarbi (Azilsartan) - luty 2014

Rasilez (Aliskiren) - maj 2008

Stopień „najnowszego” oceń sam.

Niestety, wszystkie nowe leki na nadciśnienie (przedstawiciele klas ARA (ARB) i PIR) nie są silniejsze niż enalapryl wynaleziony ponad 30 lat temu, baza dowodowa (liczba badań na pacjentach) dla nowych leków jest mniejsza, a cena jest wyższa. Dlatego nie mogę polecić „najnowszych leków na nadciśnienie” tylko dlatego, że są najnowsze.

Wielokrotnie konieczne było, aby pacjenci, którzy chcieli rozpocząć leczenie „czymś nowszym”, wracali do starszych leków z powodu nieskuteczności nowych.

Gdzie kupić tanie lekarstwa na nadciśnienie?

Odpowiedź na to pytanie jest prosta: poszukaj strony internetowej - wyszukiwarki aptek w swoim mieście (regionie). Aby to zrobić, wpisz w Yandex lub Google frazę „odniesienie do apteki” i nazwę swojego miasta.

Bardzo dobra wyszukiwarka aptekamos.ru działa dla Moskwy.

Wpisz nazwę leku w polu wyszukiwania, wybierz dawkę leku i miejsce zamieszkania - a strona podaje adresy, numery telefonów, ceny i możliwość dostawy do domu.

Czy lek A można zastąpić lekiem B? Co może zastąpić lek C?

Te pytania są często zadawane wyszukiwarkom, dlatego uruchomiłem specjalną witrynę analogs-drugs.rf i zacząłem wypełniać ją lekami kardiologicznymi.

Na tej stronie znajduje się krótka strona referencyjna zawierająca tylko nazwy leków i ich klas. Wejdź!

Jeśli nie ma dokładnej wymiany leku (lub lek zostanie przerwany), możesz wypróbować jednego z jego „kolegów z klasy” POD KONTROLĄ LEKARZA. Przeczytaj sekcję „Klasy leków na nadciśnienie”.

Jaka jest różnica między lekiem A a lekiem B?

Aby odpowiedzieć na to pytanie, najpierw przejdź do strony analogów leków (tutaj) i dowiedz się (a raczej wypisz), jakie substancje czynne z jakich klas zawierają oba leki. Często odpowiedź leży na powierzchni (na przykład diuretyk jest po prostu dodawany do jednego z dwóch).

Jeśli leki należą do różnych klas, zapoznaj się z opisami tych klas.

Aby absolutnie dokładnie i odpowiednio zrozumieć porównanie każdej pary leków, nadal musisz ukończyć instytut medyczny.

Wstęp

Ten artykuł został napisany z dwóch powodów.

Pierwszym z nich jest występowanie nadciśnienia tętniczego (najczęstsza patologia serca - stąd masa pytań dotyczących leczenia).

Drugi to fakt, że instrukcje dotyczące preparatów są dostępne w Internecie. Pomimo ogromnej liczby ostrzeżeń o niemożności samodzielnego przepisywania leków, burzliwa myśl badawcza pacjenta skłania go do odczytywania informacji o lekach i wyciągania własnych, nie zawsze słusznych wniosków. Nie da się zatrzymać tego procesu, więc wyraziłem swoje zdanie na ten temat.

TEN ARTYKUŁ JEST PRZEZNACZONY WYŁĄCZNIE DO WPROWADZENIA Z KLASAMI LEKÓW NA NADCIŚNIENIE I NIE MOŻE BYĆ PRZEWODNIKIEM DO SAMODZIELNEGO LECZENIA!

POWOŁANIE I KOREKTA LECZENIA NADCIŚNIENIA POWINNA BYĆ WYKONYWANA WYŁĄCZNIE POD PEŁNYM NADZOREM LEKARZA!!!

W Internecie jest wiele zaleceń dotyczących ograniczenia spożycia soli kuchennej (chlorku sodu) na nadciśnienie. Badania wykazały, że nawet dość poważne ograniczenie spożycia soli prowadzi do spadku wartości ciśnienia krwi o nie więcej niż 4-6 jednostek, więc osobiście podchodzę do takich zaleceń dość sceptycznie.

Tak, w przypadku ciężkiego nadciśnienia wszystkie środki są dobre, gdy nadciśnienie łączy się z niewydolnością serca, ograniczenie soli jest również absolutnie konieczne, ale przy niskim i nieciężkim nadciśnieniu może być szkoda patrzeć na pacjentów, którzy zatruwają swoje żyje ograniczając spożycie soli.

Myślę, że dla pacjentów z „przeciętnym” nadciśnieniem wystarczy zalecenie „nie jedz pikli (ani analogów) w trzylitrowych słoikach”.

Przy nieskuteczności lub niewystarczającej skuteczności leczenia nielekowego zalecana jest terapia farmakologiczna.

Jaka jest strategia wyboru terapii hipotensyjnej?

Kiedy pacjent z nadciśnieniem po raz pierwszy odwiedza lekarza, przeprowadza się pewną ilość badań, w zależności od wyposażenia kliniki i możliwości finansowych pacjenta.

Dość kompletny egzamin obejmuje:

• Metody laboratoryjne:
  • Ogólna analiza krwi.
  • Analiza moczu w celu wykluczenia nerkowego pochodzenia nadciśnienia.
  • Glukoza we krwi, hemoglobina glikozylowana do celów badań przesiewowych w kierunku cukrzycy.
  • Kreatynina, mocznik we krwi do oceny czynności nerek.
  • Cholesterol całkowity, cholesterol lipoproteinowy wysokiej i niskiej gęstości, triglicerydy w celu oceny stopnia zaawansowania procesu miażdżycowego.
  • AST, ALT w celu oceny czynności wątroby, czy możliwe jest przepisanie leków obniżających poziom cholesterolu (statyn).
  • T3 wolny, T4 wolny i TSH do oceny funkcji tarczycy.
  • Warto przyjrzeć się kwasowi moczowemu - dna moczanowa i nadciśnienie często idą w parze.
• Metody sprzętowe:
  • ABPM (24-godzinne monitorowanie ciśnienia krwi) w celu oceny dziennych wahań.
  • Echokardiografia (USG serca) w celu oceny grubości mięśnia sercowego lewej komory (czy występuje przerost czy nie).
  • Skanowanie dupleksowe naczyń szyi (potocznie nazywane MAG lub BCA) w celu oceny obecności i nasilenia miażdżycy.
• Porada eksperta:
  • Optyk (w celu oceny stanu naczyń dna oka, często dotkniętych nadciśnieniem).
  • Endokrynolog – dietetyk (w przypadku zwiększonej masy ciała pacjenta i odchyleń w badaniach hormonów tarczycy).
• Samobadanie:
  • BPMS (Blood Pressure Self-Control) - pomiar i rejestracja ciśnienia i liczby tętna na obu rękach (lub na tej, w której ciśnienie jest wyższe) rano i wieczorem w pozycji siedzącej po 5 minutach spokojnego siedzenia. Wyniki rejestracji SCAD po 1-2 tygodniach przedstawiane są lekarzowi.

Wyniki uzyskane podczas badania mogą wpłynąć na taktykę leczenia lekarza.

Teraz o algorytmie wyboru leczenia farmakologicznego (farmakoterapii).

Odpowiednie leczenie powinno prowadzić do obniżenia ciśnienia do tzw wartości docelowe (140/90 mm Hg, z cukrzycą - 130/80). Jeśli liczby są wyższe, leczenie jest złe. OBECNOŚĆ KRYZYSÓW NADCIŚNIENIOWYCH JEST RÓWNIEŻ DOWODEM NIEODPOWIEDNIEGO LECZENIA.

Leczenie farmakologiczne nadciśnienia POWINIEN KONTYNUOWAĆ DO ŻYCIA, dlatego decyzja o jego rozpoczęciu musi być mocno uzasadniona.

Przy niskich wartościach ciśnienia (150-160) kompetentny lekarz zwykle najpierw przepisuje jeden lek w małej dawce, pacjent wyjeżdża na 1-2 tygodnie, aby zarejestrować SCAD. Jeżeli poziomy docelowe zostały ustalone na początkowym etapie terapii, pacjent kontynuuje leczenie przez długi czas, a powodem spotkań z lekarzem jest jedynie wzrost ciśnienia krwi powyżej docelowego, co wymaga dostosowania leczenia.

WSZYSTKIE OŚWIADCZENIA O UZALEŻNIENIU NARKOTYKÓW I POTRZEBY ICH ZAMIANY, PO PROSTU ZE WZGLĘDU NA DŁUGI CZAS STOSOWANIA, SĄ FAKTYCZNE. ODPOWIEDNIE NARKOTYKI SĄ PRZYJMOWANE OD LAT, A JEDYNĄ PRZYCZYNĄ WYMIANY LEKÓW SĄ TYLKO NIETOLERANCJA I NIESKUTECZNOŚĆ.

Jeśli nacisk pacjenta na tle przepisanej terapii pozostaje powyżej celu, lekarz może zwiększyć dawkę lub dodać drugi, aw ciężkich przypadkach trzeci lub nawet czwarty lek.

Leki oryginalne czy generyczne (generyki) – jak dokonać wyboru?

Zanim przejdę do opowieści o lekach, poruszę bardzo ważną kwestię, która znacząco wpływa na portfel każdego pacjenta.

Stworzenie nowych leków wymaga dużych nakładów finansowych – obecnie na opracowanie jednego leku wydaje się co najmniej MILIARD dolarów. W związku z tym firma deweloperska na mocy prawa międzynarodowego ma tak zwany okres ochrony patentowej (od 5 do 12 lat), podczas którego inni producenci nie mają prawa wprowadzać na rynek kopii nowego leku. W tym okresie firma deweloperska ma szansę zwrócić pieniądze zainwestowane w rozwój i uzyskać maksymalny zysk.

Jeżeli nowy lek okaże się skuteczny i pożądany, z końcem okresu ochrony patentowej inne firmy farmaceutyczne nabywają pełne prawo do wytwarzania kopii tzw. generycznych (lub generycznych). I aktywnie korzystają z tego prawa.

W związku z tym leki mało interesujące dla pacjentów nie są kopiowane. Wolę nie używać „starych” oryginalnych preparatów, które nie mają kopii. Jak powiedział Kubuś Puchatek, to „zhzhzh” nie jest bez powodu.

Często producenci leków generycznych oferują szerszy zakres dawek niż oryginalni producenci leków (np. Enap produkowany przez KRKA). To dodatkowo przyciąga potencjalnych konsumentów (procedura łamania tabletek uszczęśliwia niewiele osób).

Leki generyczne są tańsze niż leki markowe, ale ponieważ są produkowane przez firmy dysponujące MNIEJSZYMI środkami finansowymi, technologie produkcyjne fabryk generycznych mogą być mniej wydajne.

Niemniej jednak firmy generyczne całkiem dobrze radzą sobie na rynkach, a im biedniejszy kraj, tym większy odsetek leków generycznych w całym rynku farmaceutycznym.

Statystyki pokazują, że w Rosji udział leków generycznych w rynku farmaceutycznym sięga nawet 95%. Ten wskaźnik w innych krajach: Kanada - ponad 60%, Włochy - 60%, Anglia - ponad 50%, Francja - około 50%, Niemcy i Japonia - po 30%, USA - mniej niż 15%.

Dlatego pacjentka w odniesieniu do leków generycznych staje przed dwoma pytaniami:

• Co kupić - oryginalny lek czy generyczny?
• Jeśli dokonuje się wyboru na korzyść leku generycznego, który producent powinien być preferowany?

• Jeśli istnieje finansowa możliwość zakupu oryginalnego leku, lepiej kupić oryginał.
• Jeśli jest do wyboru kilka generyków, lepiej kupić lek od znanego, „starego” i europejskiego producenta, niż od nieznanego, nowego i azjatyckiego.
• Leki kosztujące mniej niż 50-100 rubli z reguły działają wyjątkowo słabo.

I ostatnia rekomendacja. W leczeniu ciężkich postaci nadciśnienia, gdy łączy się 3-4 leki, przyjmowanie tanich leków generycznych jest generalnie niemożliwe, ponieważ lekarz liczy na działanie leku, który nie ma rzeczywistego efektu. Lekarz może łączyć i zwiększać dawki bez efektu, a czasami zwykłe zastąpienie generyka niskiej jakości dobrym lekiem usuwa wszystkie pytania.

Mówiąc o leku, najpierw wskażę jego nazwę międzynarodową, następnie oryginalną nazwę marki, a następnie nazwy godnych zaufania leków generycznych. Brak nazwy rodzajowej na liście wskazuje na mój brak doświadczenia z nią lub niechęć, z tego czy innego powodu, do polecania jej ogółowi społeczeństwa.

Jakie są klasy leków na nadciśnienie?

Istnieje 7 klas leków:

Inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE)

Są to leki, które kiedyś zrewolucjonizowały leczenie nadciśnienia.

W 1975 roku zsyntetyzowano kaptopryl (Capoten), który jest obecnie stosowany do łagodzenia kryzysów (jego zastosowanie w stałym leczeniu nadciśnienia jest niepożądane ze względu na krótki okres działania leku).

W 1980 roku firma Merck zsyntetyzowała enalapril (Renitec), który pozostaje jednym z najczęściej przepisywanych leków na świecie, pomimo intensywnych prac firm farmaceutycznych nad tworzeniem nowych leków. Obecnie ponad 30 fabryk produkuje analogi enalaprilu, co wskazuje na jego dobre właściwości (nie kopiuje się złych leków).

Reszta leków grupy nie różni się znacząco od siebie, więc opowiem trochę o enalaprilu i podam imiona innych przedstawicieli klasy.

Niestety, miarodajny czas działania enalaprilu wynosi mniej niż 24 godziny, dlatego lepiej przyjmować go 2 razy dziennie – rano i wieczorem.

Istota działania pierwszych trzech grup leków – inhibitorów ACE, ARA i PIR – blokujących produkcję jednej z najsilniejszych substancji obkurczających naczynia w organizmie – angiotensyny 2. Wszystkie leki z tych grup obniżają ciśnienie skurczowe i rozkurczowe bez wpływu na częstość tętna.

Najczęstszym działaniem niepożądanym inhibitorów ACE jest pojawienie się suchego kaszlu miesiąc lub dłużej po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pojawi się kaszel, lek należy wymienić. Zazwyczaj wymieniane są na przedstawicieli nowszej i droższej grupy ARA (ARA).

Pełny efekt stosowania inhibitorów ACE osiąga się pod koniec pierwszego - drugiego tygodnia podawania, dlatego wszystkie wcześniejsze wartości ciśnienia krwi nie odzwierciedlają stopnia działania leku.

Wszyscy przedstawiciele inhibitorów ACE z cenami i formami uwalniania.

Antagoniści receptora angiotensyny (blokery) (sartany lub ARA lub ARB)

Ta klasa leków została stworzona dla pacjentów, u których kaszel był skutkiem ubocznym inhibitorów ACE.

Do tej pory żadna z firm ARB nie twierdzi, że działanie tych leków jest silniejsze niż inhibitorów ACE. Potwierdzają to wyniki dużych badań. Dlatego wyznaczenie ARB jako pierwszego leku, bez próby przepisania inhibitora ACE, osobiście uważam za oznakę pozytywnej oceny przez lekarza grubości portfela pacjenta. Ceny za miesiąc wstępu nie spadły jeszcze znacznie poniżej tysiąca rubli za żaden z oryginalnych sartanów.

ARB osiągają pełne działanie pod koniec drugiego do czwartego tygodnia stosowania, więc ocena działania leku jest możliwa dopiero po upływie dwóch lub więcej tygodni.

Członkowie klasy:

• Losartan (Cozaar (50 mg), Lozap (12,5 mg, 50 mg, 100 mg), Lorista (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg), Vasotens (50 mg, 100 mg))
• Eprosartan (Teweten (600mg))
• Valsartan (Diovan (40 mg, 80 mg, 160 mg), Valsacor, Valz (40 mg, 80 mg, 160 mg), Nortivan (80 mg), Valsafors (80 mg, 160 mg))
• Irbesartan (Aprovel (150mg, 300mg))
• Kandesartan (Atakand (80mg, 160mg, 320mg))
• Telmisartan (Micardis (40 mg, 80 mg))
• Olmesartan (Cardosal (10 mg, 20 mg, 40 mg))
• Azilsartan (edarbi (40 mg, 80 mg))

Bezpośrednie inhibitory reniny (DRI)

Ta klasa do tej pory składa się tylko z jednego przedstawiciela, a nawet producent przyznaje, że nie można jej stosować jako jedynego środka w leczeniu nadciśnienia, a jedynie w połączeniu z innymi lekami. W połączeniu z wysoką ceną (co najmniej półtora tysiąca rubli za miesiąc przyjęcia) nie uważam tego leku za bardzo atrakcyjny dla pacjenta.

• Aliskiren (Rasilez (150mg, 300mg))

Za opracowanie tej klasy leków twórcy otrzymali Nagrodę Nobla - pierwszy przypadek dla naukowców „przemysłowych”. Główne efekty beta-blokerów to spowolnienie akcji serca i obniżenie ciśnienia krwi. Dlatego stosuje się je głównie u pacjentów z nadciśnieniem i częstym tętnem oraz w połączeniu nadciśnienia tętniczego z dusznicą bolesną. Ponadto beta-blokery mają dobry efekt antyarytmiczny, więc ich powołanie jest uzasadnione towarzyszącymi dodatkowymi skurczami i tachyarytmią.

Stosowanie beta-blokerów u młodych mężczyzn jest niepożądane, ponieważ wszyscy przedstawiciele tej klasy negatywnie wpływają na potencję (na szczęście nie u wszystkich pacjentów).

W adnotacjach do wszystkich BB jako przeciwwskazania pojawiają się astma oskrzelowa i cukrzyca, ale doświadczenie pokazuje, że dość często pacjenci z astmą i cukrzycą dobrze dogadują się z beta-blokerami.

Starzy przedstawiciele klasy (propranolol (obzidan, anaprilin), atenolol) nie nadają się do leczenia nadciśnienia tętniczego ze względu na krótki czas działania.

Nie podaję tutaj krótko działających form metoprololu z tego samego powodu.

Członkowie klasy beta-blokerów:

• Metoprolol (Betaloc ZOK (25mg, 50mg, 100mg), Egiloc retard (100mg, 200mg), Vasocardin retard (200mg), Metocard retard (200mg))
• Bisoprolol (Concor (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Niperten (2,5 mg; 5 mg; 10 mg), Biprol (5 mg, 10 mg), Bidop (5 mg, 10 mg), Aritel (5 mg, 10 mg))
• Nebiwolol (Nebilet (5mg), Binelol (5mg))
• Betaksolol (Lokren (20mg))
• Karwedilol (Carvetrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Coriol (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Talliton (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Dilatrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Acridiol (12,5 mg) , 25mg))

Antagoniści wapnia, obniżający puls (AKP)

Działanie jest podobne do beta-blokerów (spowolnienie pulsu, zmniejszenie ciśnienia), tylko mechanizm jest inny. Oficjalnie zezwolono na stosowanie tej grupy w astmie oskrzelowej.

Podaję tylko „długogrające” formy przedstawicieli grupy.

• Werapamil (Isoptin SR (240 mg), Werogalid EP (240 mg))
• Diltiazem (Altiazem RR (180mg))

Dihydropirydynowi antagoniści wapnia (AKD)

Era ACD rozpoczęła się od leku, który jest znany wszystkim, ale współczesne zalecenia nie zalecają jego przyjmowania, delikatnie mówiąc, nawet w kryzysach nadciśnieniowych.

Należy zdecydowanie odmówić przyjmowania tego leku: nifedypiny (adalat, cordaflex, cordafen, cordipin, corinfar, nifecard, fenigidin).

Bardziej współcześni dihydropirydynowi antagoniści wapnia mocno zajęli swoje miejsce w arsenale środków przeciwnadciśnieniowych. Znacznie mniej zwiększają puls (w przeciwieństwie do nifedypiny), dobrze obniżają ciśnienie i są stosowane raz dziennie.

Istnieją dowody na to, że długotrwałe stosowanie leków z tej grupy działa prewencyjnie na chorobę Alzheimera.

Amlodypina pod względem ilości wytwarzających ją fabryk jest porównywalna do „króla” inhibitora ACE enalaprilu. Powtarzam, złych narkotyków się nie kopiuje, nie można kupić tylko bardzo tanich kopii.

Na początku zażywania tej grupy leków może wywoływać obrzęk nóg i dłoni, ale zwykle ustępuje on w ciągu tygodnia. Jeśli to nie przejdzie, lek zostaje anulowany lub zastąpiony „przebiegłą” formą Es Cordi Cor, która prawie nie daje takiego efektu.

Faktem jest, że „zwykła” amlodypina większości producentów zawiera mieszaninę cząsteczek „prawej” i „lewej” (różnią się od siebie, jak prawa i lewa ręka - składają się z tych samych elementów, ale są inaczej zorganizowane) . „Właściwa” wersja cząsteczki generuje większość skutków ubocznych, a „lewa” zapewnia główny efekt terapeutyczny. Producent Es Cordi Core pozostawił w leku tylko użyteczną „lewą” cząsteczkę, dzięki czemu dawka leku w jednej tabletce jest zmniejszona o połowę, a skutków ubocznych jest mniej.

Przedstawiciele grupy:

• Amlodypina (Norvasc (5 mg, 10 mg), Normodipina (5 mg, 10 mg), Tenox (5 mg, 10 mg), Cordi Cor (5 mg, 10 mg), Es Cordi Cor (2,5 mg, 5 mg), Cardilopin (5 mg, 10 mg), Kalchek ( 5 mg, 10 mg), Amlotop (5 mg, 10 mg), Omelar cardio (5 mg, 10 mg), Amlovas (5 mg))
• Felodypina (Plendil (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Felodypina (2,5 mg, 5 mg, 10 mg))
• Nimodypina (Nimotop (30mg))
• Lacydypina (Lacipil (2 mg, 4 mg), Sakur (2 mg, 4 mg))
• Lerkanidypina (Lerkamen (20mg))

Leki działające ośrodkowo (punkt aplikacji – mózg)

Historia tej grupy rozpoczęła się od klonidyny, która „panowała” aż do nadejścia ery inhibitorów ACE. Klonidyna znacznie zmniejszyła presję (w przypadku przedawkowania - do śpiączki), którą następnie aktywnie wykorzystywała przestępcza część ludności kraju (kradzieże klofeliny). Klonidyna powodowała również okropną suchość w ustach, ale trzeba było to znosić, ponieważ inne leki w tamtym czasie były słabsze. Na szczęście chwalebna historia klonidyny dobiega końca i można ją kupić tylko na receptę w bardzo niewielkiej liczbie aptek.

Późniejsze leki z tej grupy pozbawione są skutków ubocznych klonidyny, ale ich „moc” jest znacznie mniejsza.

Zwykle stosuje się je w ramach kompleksowej terapii u pacjentów pobudliwych oraz wieczorem przy napadach nocnych.

Dopegyt stosuje się również w leczeniu nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży, ponieważ większość klas leków (inhibitory ACE, sartany, beta-blokery) ma negatywny wpływ na płód i nie można ich stosować w czasie ciąży.

• Moksonidyna (Physiotens (0,2 mg, 0,4 mg), Moxonitex (0,4 mg), Moxogamma (0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg))
• Rilmenidyna (Albarel (1mg)
• Metylodopa (Dopegyt (250 mg)

Diuretyki (diuretyki)

W połowie XX wieku diuretyki były szeroko stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jednak czas ujawnił ich wady (każdy diuretyk ostatecznie „wymywa” z organizmu korzystne substancje, udowodniono, że powoduje nowe przypadki cukrzycy, miażdżycy i dna).

Dlatego we współczesnej literaturze istnieją tylko 2 wskazania do stosowania leków moczopędnych:

• Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).
• Jako trzeci lub czwarty lek z niewystarczającym efektem dwóch lub trzech już przepisanych.

W leczeniu nadciśnienia zwykle stosuje się tylko dwa leki, najczęściej w składzie „fabrycznych” (stałych) tabletek złożonych.

Powołanie szybko działających diuretyków (furosemid, torasemid (Diuver)) jest wysoce niepożądane. Veroshpiron stosuje się w leczeniu ciężkich przypadków nadciśnienia tętniczego i tylko pod ścisłym nadzorem lekarza w pełnym wymiarze godzin.

• Hydrochlorotiazyd (Hypotiazyd (25mg, 100mg)) - bardzo szeroko stosowany w ramach preparatów złożonych
• Indapamid (oszczędzający potas) - (opóźniacz Arifon (1,5 mg), Ravel SR (1,5 mg), Indapamid MV (1,5 mg), Indap (2,5 mg), opóźniacz jonowy (1,5 mg), opóźniacz akrypamidowy (1,5 mg) 5 mg) )

Kandydat nauk chemicznych O. BELOKONEVA.

Być może dzisiaj nie ma bardziej powszechnej choroby przewlekłej niż nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi). Nawet jego powolny i pozornie niedostrzegalny przebieg w końcu prowadzi do śmiertelnych konsekwencji – zawału serca, udaru, niewydolności serca, uszkodzenia nerek. Jeszcze w ubiegłym stuleciu naukowcy odkryli, że nerki wytwarzają białko - reninę, która powoduje wzrost ciśnienia krwi w naczyniach. Ale dopiero 110 lat później, dzięki wspólnym wysiłkom biochemików i farmakologów, udało się znaleźć skuteczny środek, który byłby w stanie wytrzymać niebezpieczne działanie od dawna znanej substancji.

Nauka i życie // Ilustracje

Ryż. 1. Komórki wątroby stale uwalniają do krwiobiegu długi angiotensynogen peptydowy.

Ryż. 2. Kontinuum sercowo-naczyniowe: droga od nadciśnienia do uszkodzenia serca, naczyń krwionośnych, nerek i innych narządów.

Ryż. 3. Bezpośredni inhibitor reniny (DRI) jest wbudowany w aktywny ośrodek reniny i zapobiega rozkładowi angiotensynogenu.

Na początku lat 90. w Rosji zaczęła rosnąć liczba pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi. I jak dotąd w naszym kraju śmiertelność wśród pracujących przewyższa wskaźniki europejskie. Przedstawiciele męskiej połowy populacji okazali się szczególnie niestabilni na społeczne kataklizmy. Według Światowej Organizacji Zdrowia średnia długość życia mężczyzn w naszym kraju wynosi zaledwie 59 lat. Kobiety okazały się bardziej odporne – żyją średnio 72 lata. Co drugi obywatel naszego kraju umiera na choroby układu krążenia i ich konsekwencje - zawały serca, udary, niewydolność serca itp.

Jedną z głównych przyczyn chorób układu krążenia jest miażdżycowa choroba naczyń. W przypadku miażdżycy pogrubia się wewnętrzna powłoka naczynia, powstają tak zwane blaszki, które zwężają lub całkowicie zatykają światło tętnicy, co zakłóca dopływ krwi do ważnych narządów. Główną przyczyną miażdżycowych zmian naczyniowych jest naruszenie metabolizmu tłuszczów, głównie wzrost cholesterolu.

Inną równie ważną i najczęstszą przyczyną chorób układu krążenia jest nadciśnienie, które objawia się stałym wzrostem ciśnienia krwi. Wzrost ciśnienia krwi prowadzi również do uszkodzenia naczyń. Mianowicie, światło naczynia zwęża się, jego ściana pogrubia się (rozwija się przerost warstwy mięśniowej), naruszona jest integralność wewnętrznej wyściółki naczynia, śródbłonka. Takie zmiany nazywane są przebudową naczyń. Wszystko to prowadzi do tego, że naczynie dotknięte miażdżycą traci elastyczność, przestaje pulsować pod wpływem przepływu krwi. Jeśli zdrowe naczynia można porównać z elastycznymi gumowymi rurkami, które przenoszą falę tętna i tłumią turbulencje przepływu krwi, to naczynia patologiczne są podobne do metalowego rurociągu. Przebudowa naczyń przyczynia się do progresji miażdżycy.

Nadciśnienie jako przyczyna zawałów serca i udarów mózgu

Nadciśnienie często pozostaje niezauważone. Pacjenci nie wiedzą, że są chorzy, nie zmieniają trybu życia, nie chodzą do lekarza i nie przyjmują leków. Tymczasem nadciśnienie, ze względu na jego destrukcyjny wpływ na organizm, można nazwać „cichym zabójcą”. Jeśli choroba rozwija się szybko, prowadzi do progresji miażdżycy i ostatecznie do zawału serca, udaru mózgu, zgorzel kończyn dolnych. Jeśli choroba postępuje długo i organizm ma czas na przystosowanie się do zablokowania naczyń krwionośnych, dochodzi do uszkodzenia mięśnia sercowego (najpierw przerost, a następnie zanik mięśnia sercowego, który prowadzi do przewlekłej niewydolności serca), nerek (albuminuria – utrata białko w moczu, upośledzona czynność nerek, aw konsekwencji - niewydolność nerek) oraz zaburzenia metaboliczne (nietolerancja glukozy, a następnie cukrzyca).

Przyczyny nadciśnienia nie są w pełni poznane, chociaż badania w tym kierunku trwają od ponad wieku. Jak powstaje nadciśnienie i dlaczego powoduje tak śmiertelne komplikacje? Odpowiedzi na te pytania udziela biochemia.

Cząsteczki zwiększające ciśnienie krwi

Rola zaburzeń biochemicznych w rozwoju nadciśnienia jest znana od dawna. W 1897 r. Robert Tigerstedt, profesor fizjologii na Uniwersytecie Karolinska w Sztokholmie, z urodzenia Fin, ogłosił swoje odkrycie na międzynarodowej konferencji w Moskwie. Wraz ze swoim asystentem, Perem Gustavem Bergmanem, odkrył, że dożylne podanie ekstraktu z nerek powoduje wzrost ciśnienia krwi u królików. Substancja zwiększająca ciśnienie krwi nazywana jest reniną. Raport Tigerstedta nie wywołał sensacji, ponadto badanie uznano za niewielkie, nieistotne, wykonane na potrzeby kolejnej publikacji. Rozczarowany profesor przerwał swoje badania i wrócił do Helsinek w 1900 roku. Bergman podjął praktykę lekarską, a świat nauki na 40 lat zapomniał o pionierskiej pracy skandynawskich fizjologów.

W 1934 roku kanadyjski naukowiec pracujący w Kalifornii, Harry Goldblatt, wywołał u psów objawy nadciśnienia tętniczego poprzez zaciśnięcie tętnicy nerkowej i przystąpił do uwalniania substancji białkowej - reniny z tkanki nerkowej. Był to początek odkryć w dziedzinie mechanizmu regulacji ciśnienia krwi. To prawda, Goldblattowi udało się uzyskać preparat czystej reniny dopiero po 30 latach.

Dosłownie rok po pierwszej publikacji Goldblatta, w 1935 roku, dwie grupy badawcze jednocześnie - z Buenos Aires pod przewodnictwem Eduardo Mendeza i amerykańskiej pod przewodnictwem Irvinga Page'a - niezależnie od siebie, również stosujące technikę zaciskania tętnicy nerkowej, wyizolował inną substancję, która zwiększa ciśnienie tętnicze. W przeciwieństwie do dużej cząsteczki białka, reniny, był to mały peptyd składający się tylko z ośmiu aminokwasów. Amerykańscy naukowcy nazwali to hipertensyną, a argentyńscy angiotonina. W 1958 roku, podczas nieformalnego spotkania przy kieliszku martini, naukowcy porównali wyniki swoich badań, zdali sobie sprawę, że mają do czynienia z tym samym związkiem i doszli do kompromisu w sprawie chimerycznej nazwy odkrytego peptydu – angiotensyny.

Tak więc odkryto główne związki zwiększające ciśnienie, brakowało jedynie ogniw łączących w mechanizmie rozwoju nadciśnienia. I pojawili się. Pod koniec lat pięćdziesiątych powstała koncepcja funkcjonowania układu renina-angiotensyna (RAS).

Klasyczny pomysł na działanie funkcji RAS pokazano na ryc. jeden.

To właśnie angiotensyna II, działając na niektóre receptory, prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi, a przy przedłużonej aktywacji RAS, do dramatycznych konsekwencji w postaci uszkodzenia serca, naczyń krwionośnych, nerek i ostatecznie do śmierci (ryc. 2).

Odkryto kilka typów receptorów angiotensyny II, z których najbardziej zbadane są receptory typu 1 i typu 2. Kiedy angiotensyna II wchodzi w interakcję z receptorami typu 1, organizm reaguje skurczem naczyń i zwiększoną produkcją aldosteronu. Aldosteron to hormon kory nadnerczy, który odpowiada za zatrzymywanie płynów w organizmie, co również przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Receptory typu 1 odpowiadają więc za „szkodliwe” działanie angiotensyny II, czyli za wzrost ciśnienia krwi. Przeciwnie, oddziaływanie angiotensyny II z receptorami typu 2 prowadzi do korzystnego efektu w postaci rozszerzenia naczyń.

Jak się okazało, destrukcyjny wpływ angiotensyny II nie ogranicza się do wzrostu ciśnienia. Ostatnie badania pokazują, że wiązanie angiotensyny II z receptorami typu 1 przyczynia się do rozwoju miażdżycy. Okazało się, że angiotensyna II powoduje procesy zapalne w ścianach naczyń krwionośnych, sprzyja powstawaniu reaktywnych form tlenu, a w efekcie zaburza strukturę i funkcję śródbłonka – komórek wyściełających ściany naczyń krwionośnych. Dysfunkcja śródbłonka prowadzi do rozwoju miażdżycy i przebudowy ścian naczyń.

Tak więc układ renina-angiotensyna (RAS) odgrywa kluczową rolę zarówno w zwiększaniu ciśnienia, jak i rozwoju miażdżycy. Naukowcy odkryli, że geny odpowiedzialne za funkcjonowanie białek biorących udział w ASD determinują predyspozycje do nadciśnienia i chorób układu krążenia. Jeśli niektóre geny są aktywne, RAS jest również nadmiernie aktywowany, a prawdopodobieństwo rozwoju nadciśnienia i chorób sercowo-naczyniowych wzrasta kilkakrotnie.

Szukaj leków na nadciśnienie. Trzy cele w łańcuchu molekularnym

Gdy tylko powstała koncepcja układu renina-angiotensyna (RAS), natychmiast zidentyfikowano w nim trzy cele molekularne, za pomocą których można było zapobiegać rozwojowi nadciśnienia. Dlatego strategia poszukiwania nowych leków rozwija się wzdłuż trzech głównych kierunków (patrz ryc. 1): poszukiwanie inhibitorów reniny; poszukiwanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE); szukaj blokerów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB).

Enzym renina był i pozostaje najbardziej atrakcyjnym celem dla farmakologów, ponieważ jest kluczową cząsteczką RAS. Jeśli nie ma reniny, angiotensyna II również nie jest wytwarzana. Jednak pierwsze inhibitory (substancje blokujące aktywność) reniny, opracowane w latach 60. ubiegłego wieku, nie mogły zostać zastosowane w praktyce ze względu na niezadowalające właściwości farmakologiczne i wysoki koszt syntezy. Były słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego i musiały być podawane dożylnie.

Po niepowodzeniu reniny farmakolodzy zaczęli szukać innego celu molekularnego. W jego odnalezieniu pomógł jadowity wąż Bothrops gararaca, którego ukąszenie prowadzi do długiego, a czasem śmiertelnego spadku ciśnienia krwi. W 1960 roku Brazylijczyk Sergio Ferreiro rozpoczął poszukiwania substancji zawartej w truciźnie i powodującej „paraliż naczyniowy”. W 1968 odkryli, że substancja okazała się być inhibitorem enzymu, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. W ten sposób odkryto enzym konwertujący angiotensynę (ACE). W 1975 roku pojawił się kaptopril, pierwszy syntetyczny inhibitor ACE, który można było przyjmować w postaci tabletek i którego skuteczność nie mogła przewyższyć innych inhibitorów ACE. To był przełom i prawdziwy sukces w leczeniu nadciśnienia. Obecnie liczba inhibitorów ACE jest bardzo duża, jest ich ponad 30.

Wraz z sukcesami pojawiły się dane dotyczące skutków ubocznych kaptoprilu i innych inhibitorów ACE, w szczególności pojawienia się wysypki, swędzenia i bolesnego suchego kaszlu. Ponadto, nawet w maksymalnych dawkach, inhibitory ACE nie mogą całkowicie zneutralizować szkodliwego działania angiotensyny II. Ponadto tworzenie angiotensyny II podczas leczenia inhibitorami ACE jest bardzo szybko przywracane dzięki alternatywnym mechanizmom. Jest to tak zwany efekt ucieczki, który powoduje, że lekarze zwiększają dawkę lub zmieniają lek.

W Europie i Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich 10 lat inhibitory ACE ustąpiły miejsca nowej klasie leków – blokerom receptora angiotensyny (ARB). Współczesne ARB całkowicie wyłączają „złe” receptory typu 1 bez wpływu na „korzystne” receptory typu 2. Leki te, z których pierwszym był losartan, praktycznie nie wywołują skutków ubocznych charakterystycznych dla inhibitorów ACE, w szczególności nie powodują suchego kaszlu. ARB są tak samo dobre jak inhibitory ACE w obniżaniu ciśnienia krwi i nie tylko. Ostatnie badania pokazują, że inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny (ARB) zapobiegają uszkodzeniom serca i naczyń krwionośnych, a nawet poprawiają stan naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego dotkniętych nadciśnieniem.

Co ciekawe, jeśli kaptopril jest nadal tak samo skuteczny jak nowsze inhibitory ACE, ARB ulegają ciągłej poprawie. Nowsze ARB są bardziej specyficzne dla receptorów typu 1 i dłużej pozostają aktywne w organizmie.

Ostatni atak

Pomimo sukcesu inhibitorów ACE i ARB, farmakolodzy nie stracili nadziei na „przezwyciężenie” substancji, która odgrywa kluczową rolę w nadciśnieniu, czyli reniny. Cel jest bardzo atrakcyjny – wyłączyć molekułę, która „wyzwala” biochemiczną kaskadę RAS.

Oczekiwano pełniejszej blokady układu syntezy angiotensyny II przez inhibitory reniny. Enzym renina katalizuje proces konwersji angiotensynogenu, to znaczy oddziałuje tylko z jedną cząsteczką w kaskadzie biochemicznej (ryc. 3). Oznacza to, że inhibitory reniny nie powinny mieć znaczących skutków ubocznych, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, które wpływają nie tylko na ACE, ale także na inne układy regulacyjne.

Długofalowe poszukiwania inhibitorów reniny zaowocowały syntezą kilku molekuł, z których jedna, aliskiren, pojawiła się już w arsenale amerykańskich lekarzy w 2007 roku. Bezpośrednie inhibitory reniny (RDI) mają wiele zalet. Są łatwo tolerowane przez pacjentów, są powoli wydalane z organizmu, dobrze (lepiej niż inhibitory ACE) obniżają ciśnienie, nie powodują efektu odstawienia po odstawieniu.

Tak więc nasza historia zaczęła się od reniny i na niej się skończy. Rozwój nauki dał wreszcie naukowcom możliwość „podejścia” do odkrytego 110 lat temu białka na zupełnie nowym poziomie molekularnym. Ale być może nowy lek to dopiero początek. Okazało się, że renina to nie tylko enzym, ale także hormon oddziałujący ze specjalnymi receptorami odkrytymi w 2002 roku. Jest prawdopodobne, że inhibitory reniny mogą nie tylko blokować jej aktywność enzymatyczną, ale także zapobiegać wiązaniu reniny do receptorów reninowych. Ta możliwość jest aktywnie badana. Kolejnym krokiem w poszukiwaniu nowych leków do leczenia nadciśnienia tętniczego może być synteza blokerów receptora reninowego lub nawet terapia na poziomie genów. Obiecujące jest również opracowanie inhibitorów enzymów do syntezy aldosteronu i innych enzymów – endopeptydaz. Ale to już temat na inny artykuł.

W każdym razie w niedalekiej przyszłości pacjenci będą mieli dostęp do leków znacznie lepszych od wszystkich znanych dzisiaj i które mogą odwrócić przerażające statystyki śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Wszystko to za sprawą badań naukowych i wprowadzania osiągnięć naukowców do praktyki medycznej.

Z niekomercyjnej nazwy leku na nadciśnienie można wnioskować o mechanizmie jego działania. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mają w nazwie końcówkę -pril (enalapryl, lizynopryl, ramipryl). Blokery receptora angiotensyny (ARBs) - kończący sartan (walsartan, irbesartan, telmisartan). Bezpośrednie inhibitory reniny (DRI) można rozróżnić po zakończeniu kiren (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Nazwy niekomercyjnej nie należy mylić ze znakiem towarowym. W nazwach marek oryginalnych leków zwykle nie ma reguł i schematów.

Słowniczek do artykułu

Blokery to substancje, które blokują interakcję substancji fizjologicznie czynnych z receptorami.

Inhibitory to substancje, które blokują aktywność enzymów.

Receptory to cząsteczki białka na powierzchni błony komórkowej. Interakcja z nimi innych cząsteczek prowadzi do uruchomienia łańcucha reakcji wewnątrz komórki.

Enzymy to cząsteczki białka, które katalizują procesy w żywej komórce.

Powrót do numeru

Bezpośrednie inhibitory reniny – nowa klasa leków hipotensyjnych: potencjalne możliwości i perspektywy

Według klasycznych koncepcji układ renina-angiotensyna (RAS) odgrywa kluczową rolę w regulacji ciśnienia krwi oraz równowagi wodno-elektrolitowej. Badania z ostatnich dziesięcioleci wykazały duże znaczenie zwiększenia aktywności RAS w powstawaniu i progresji nadciśnienia tętniczego (AH), niewydolności serca (HF), przewlekłej choroby nerek (CKD) i układowej miażdżycy. Ponadto RAS jest bezpośrednio zaangażowany w procesy wzrostu i różnicowania tkanek, modulację stanu zapalnego i apoptozy, a także wzmaganie syntezy i sekrecji szeregu substancji neurohumoralnych. Angiotensyna II jest głównym przewodnikiem, który zapewnia prawie wszystkie znane efekty RAS. Ten ostatni realizuje swoje tonizujące działanie poprzez stymulację określonych receptorów. Ustalono, że aktywacja receptorów AT1 i AT2 prowadzi do przeciwnych wyników. Receptory AT 1 wywołują efekt zwężenia naczyń krwionośnych, stymulują uwalnianie wazopresyny, aldosteronu, endoteliny, norepinefryny, czynnika uwalniającego kortykotropinę. Fizjologiczna rola receptorów AT3 -, AT4 - i ATx jest nadal badana.

W badaniach in vitro oraz in vivo ustalono, że angiotensyna II promuje akumulację macierzy kolagenowej, produkcję cytokin, cząsteczek adhezyjnych, aktywację wewnątrzkomórkowego systemu sygnalizacji (wielokrotne wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacji) poprzez stymulację kinazy aktywowanej mitogenem (białko aktywowane mitogenem) , kinaza tyrozynowa i różne czynniki transkrypcyjne.

Liczne badania potwierdziły udział aktywacji RAS w procesach przebudowy serca. Dlatego dużą wagę przywiązuje się do udziału angiotensyny II w powstawaniu patologicznego przerostu lewej komory (LV), co wiąże się nie tylko ze wzrostem masy mięśnia sercowego, ale także ze zmianami jakościowymi w kardiomiocytach i nagromadzeniem zewnątrzkomórkowa macierz kolagenowa. Angiotensyna II bezpośrednio promuje wzrost ekspresji genów fenotypu płodu, takich jak geny łańcuchów ciężkich β-miozyny, szkieletowej α-aktyny i przedsionkowego czynnika natriuretycznego. Wzrost ekspresji płodowych izoform białek kurczliwych prowadzi do wzrostu masy lewej komory, a następnie zmniejszenia pierwszej relaksacji, a następnie całkowitej funkcji pompowania serca. Ponadto angiotensyna II promuje ekspresję genów bezpośrednio wczesnych lub płodowych, takich jak jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, odpowiedzialnych za intensywność wewnątrzkomórkowej syntezy białek. I chociaż rola aktywacji tych genów nie jest do końca jasna, wielu badaczy wiąże ich wzrost ekspresji z naruszeniem kaskady sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i aktywacją metabolizmu płodowego.

Ustalono, że angiotensyna II może również odgrywać centralną rolę w procesach przebudowy tętnic, nasilania stresu oksydacyjnego i apoptozy. Ponadto angiotensyna II może brać udział w powstawaniu i progresji nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, miażdżycowych uszkodzeń naczyń, nefropatii cukrzycowych i bezcukrzycowych, angiopatii w cukrzycy, rzucawki u kobiet w ciąży, chorobie Alzheimera i wielu innych chorobach.

Należy zauważyć, że niekorzystny wpływ angiotensyny II na progresję chorób sercowo-naczyniowych jest niezależny od jej działania wazopresyjnego. Jednak udział większości mechanizmów molekularnych i komórkowych ASD w progresji chorób sercowo-naczyniowych został potwierdzony w badaniach eksperymentalnych lub in vitro. W związku z tym kliniczne i prognostyczne znaczenie wielu z nich nie zostało jeszcze ustalone.

Zatem angiotensyna II wydaje się być centralnym ogniwem w złożonej kaskadzie aktywacji RAS, która ma negatywny wpływ na cechy strukturalne i funkcjonalne układu sercowo-naczyniowego. Jednocześnie wydzielanie reniny jest pierwszym i najważniejszym krokiem w zwiększaniu syntezy angiotensyny I, angiotensyny II i innych produktów kaskady RAS jako całości. Ponadto realizacja wszystkich kolejnych efektów RAS jest modulowana przez wpływ reniny na określone receptory. Te ostatnie są obecne nie tylko w tkance mezangialnej nerek, jak wcześniej zakładano, ale także w podśródbłonku tętnic, w tym nerkowych i wieńcowych. Renin ma wysokie powinowactwo do tworzenia specyficznego wiązania z własnymi receptorami. Renina związana z receptorem indukuje szereg procesów wewnątrzkomórkowych, które prowadzą do zwiększonej produkcji angiotensyny II. Należy zauważyć, że opisany typ receptorów ma zdolność wiązania proreniny z późniejszą realizacją procesów aktywacji syntezy angiotensyny II. Obecnie ustalono, że prorenina jest silnym predyktorem występowania powikłań mikronaczyniowych w cukrzycy, chociaż mechanizm leżący u podstaw tego procesu nie jest w pełni poznany. W związku z tym ograniczenie aktywności składników RAS uważa się za skuteczną metodę interwencji lekowej w progresji chorób sercowo-naczyniowych.

Należy zauważyć, że w ostatnich latach prowadzono kontrolę farmakologiczną aktywności RAS w kierunku ograniczenia produkcji angiotensyny II poprzez hamowanie konwertazy angiotensyny, blokadę receptorów angiotensyny II i aldosteronu, a także ograniczenie wydzielania reniny, głównie poprzez stosowanie beta-blokerów. Jednocześnie liczne badania wykazały, że odpowiednia redukcja aktywności RAS jest raczej postulowana niż faktycznie osiągana. Ustalono, że stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) lub antagonistów receptora angiotensyny (ARA) jest często związane z aktywacją alternatywnych szlaków aktywacji RAS. Tak więc w przypadku inhibitorów ACE wiąże się to ze wzrostem aktywności chymaz i proteaz tkankowych oraz wydzielania reniny i aldosteronu, a w przypadku ARA ze wzrostem syntezy angiotensyny II i aldosteronu bez odpowiedniego wzrostu w puli endogennej bradykininy. W sensie klinicznym zjawisko to przejawia się tak zwanym zjawiskiem ucieczki przed nadciśnieniowym i narządowym działaniem blokerów RAS podczas ich długotrwałego stosowania. Próby przezwyciężenia tego zjawiska obejmują stosowanie kombinacji „inhibitor ACE + ARA”, „inhibitor ACE + beta-bloker”, „inhibitor ACE + spironolakton (eplerenon)”. Za możliwy sposób uzyskania pełniejszej kontroli nad aktywnością RAS i przezwyciężenia zjawiska ucieczki uznano pojawienie się bezpośrednich inhibitorów reniny (RIR), które zmniejszają wydzielanie tych ostatnich i ograniczają intensywność wytwarzania angiotensyny II.

Cyreny to nowa klasa leków przeciwnadciśnieniowych

Pierwsze PIR (enalkiren, remiren, zankiren) zsyntetyzowano w połowie lat 70. ubiegłego wieku, a wyniki kliniczne dotyczące ich stosowania u zdrowych ochotników i pacjentów z nadciśnieniem są dostępne od końca lat 80. Jednocześnie badacze napotkali szereg trudności, związanych głównie z wyjątkowo niską biodostępnością PIR w przewodzie pokarmowym (poniżej 2), krótkim okresem półtrwania i niską stabilnością składników w postaci tabletek, co znacznie ograniczało potencjalny potencjał terapeutyczny cyren w ogóle. Pod tym względem przez dość długi czas cyreny nie były uważane za obiecującą klasę leków przeciwnadciśnieniowych, zwłaszcza że lata 90. ubiegłego wieku były rozkwitem inhibitorów ACE, a koniec tysiąclecia - ARA. Pierwszy sukces kiren przyszedł dopiero po syntezie CGP 60536, niepeptydowego inhibitora reniny o niskiej masie cząsteczkowej, odpowiedniego do podawania doustnego, zwanego aliskirenem. Do tej pory lek przeszedł wszystkie etapy badań klinicznych i od kwietnia 2007 roku jest zalecany w leczeniu nadciśnienia tętniczego w USA i krajach Unii Europejskiej.

Farmakokinetyczne i farmakodynamiczne działanie aliskirenu

Aliskiren posiada korzystne właściwości fizykochemiczne, w tym wysoką rozpuszczalność (>350 mg/ml przy pH = 7,4) oraz hydrofilowość, co znacznie poprawia biodostępność leku. W warunkach doświadczalnych stwierdzono, że po przyjęciu pierwszej dawki szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach, biodostępność mieści się w zakresie 16,3%, a okres półtrwania wynosi 2,3 godziny. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne leku oceniano w zakresie dawek od 40 do 1800 mg/dobę. . Okazało się, że stężenie aliskirenu w osoczu wzrasta progresywnie po podaniu dawek z zakresu 40-640 mg/dobę, osiągając maksimum po 3-6 h. Średni okres półtrwania wynosi 23,7 h. Ponadto stabilność zawartości aliskirenu w osoczu obserwuje się po 5-8 dniach ciągłego podawania. Ponadto badacze zauważyli zdolność leku do umiarkowanej kumulacji przy stosowaniu w dużych dawkach, a także bezpośrednią zależność poziomu biodostępności od spożycia pokarmu. Należy zauważyć, że właściwości farmakokinetyczne aliskirenu nie zależą od glikemii na czczo i stężenia hemoglobiny glikozylowanej w osoczu. Ponadto lek ma porównywalny profil kinetyczny u przedstawicieli różnych ras i grup etnicznych. Aliskiren umiarkowanie wiąże się z białkami osocza, a intensywność tej interakcji nie zależy od jego stężenia w osoczu. Eliminacja leku odbywa się w niezmienionej postaci, głównie z żółcią, wydalanie z moczem wynosi mniej niż 1%. Cechy leku to niska konkurencja z innymi lekami o połączenie z białkami osocza krwi i brak konieczności degradacji cytochromów układu P450. Aliskiren w szerokim zakresie dawek nie ma klinicznie istotnego wpływu na metabolizm warfaryny, lowastatyny, atenololu, celekoksybu, cymetydyny i digoksyny. Ponadto lek w dziennej dawce 300 mg doustnie nie zmienia profilu farmakokinetycznego innych leków przeciwnadciśnieniowych takich jak ramipryl (10 mg/dobę), amlodypina (10 mg/dobę), walsartan (320 mg/dobę), hydrochlorotiazyd (25 mg/dzień).dzień).

Aliskiren jest wysoce selektywnym niepeptydowym inhibitorem syntezy reniny, przewyższającym pod tym względem innych przedstawicieli tej klasy. Lek nie wykazuje dodatkowego działania hamującego na inne peptydazy asparaginianowe, takie jak katepsyna D i pepsyna, ani w warunkach doświadczalnych, ani klinicznych. Ponadto aliskiren prowadzi do znacznej blokady wydzielania reniny nawet przy stosunkowo małych dawkach i przy ograniczonej biodostępności.

Wczesne badania I i II fazy wykazały, że lek promuje skuteczną blokadę RAS i zależne od dawki obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Tak więc u zdrowych ochotników lek jednorazowy, w porównaniu z placebo, prowadzi do prawie 80% zmniejszenia początkowego stężenia angiotensyny II, chociaż zawartość reniny w osoczu zmniejsza się ponad dziesięciokrotnie. Wydłużenie czasu obserwacji z jednego do ośmiu dni przy ciągłym stosowaniu aliskirenu przyczyniło się do zachowania głębokiej blokady RAS na skutek zmniejszenia puli osocza angiotensyny II o 75% poziomu początkowego. W dawce 160 mg/dobę aliskiren ma takie samo działanie depresyjne na stężenie angiotensyny II w osoczu, jak inhibitor ACE enalapryl w dawce 20 mg/dobę. Ponadto w dawce powyżej 80 mg/dobę lek przyczynia się do znacznej regresji zawartości aldosteronu w osoczu (Nussberger i wsp., 2002).

W kohorcie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w ciągu 4 tygodni leczenia aliskiren w dawce 75 mg/dobę prowadził do zmniejszenia aktywności reninowej osocza (PAR) o 34 ± 7% poziomu początkowego; po zwiększeniu dawki do 150 mg/dobę lek przyczynił się do zmniejszenia PAR o 27 ± 6% pod koniec ósmego tygodnia ciągłego stosowania. Należy zauważyć, że początkowemu znacznemu spadkowi aktywności reninowej osocza towarzyszy jej stopniowy wzrost, który nie osiąga początkowego poziomu. Ważne jest, aby temu zjawisku nie towarzyszyła utrata działania hipotensyjnego leku. Niemniej jednak możliwość zrealizowania zjawiska „ucieczki” wydzielania reniny spod wpływu aliskirenu spowodowała konieczność kontynuowania badań w kierunku oceny perspektyw skuteczności kombinacji PIR i ARA, które również są zdolne do zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Tak więc w małym pilotażowym badaniu krzyżowym stwierdzono, że aliskiren w dawce 300 mg/dobę przewyższa walsartan w dawce 160 mg/dobę w odniesieniu do zmniejszenia aktywności reninowej osocza. Jednocześnie połączenie aliskirenu i walsartanu w dawkach połowicznych dobowych okazało się korzystniejsze w porównaniu z izolowanym stosowaniem każdego z leków ze względu na możliwość blokowania aktywności RAS. Spowodowało to głębszy spadek nie tylko PAR, ale także poziomów angiotensyny II i angiotensyny II. Naukowcy doszli do wniosku, że oba leki mają synergistyczny wpływ na aktywność RAS. Podobne dane uzyskali O'Brien i in. (2007) podczas stosowania aliskirenu (150 mg/dobę) w połączeniu z hydrochlorotiazydem, ramiprilem lub irbesartanem u pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Okazało się, że aliskiren przyczynił się do znacznej redukcji PAR o 65% (p< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

W ten sposób aliskiren jest w stanie przeprowadzić dość poważną blokadę RAS, której towarzyszą oczekiwane efekty kliniczne w postaci zmniejszenia napięcia naczyniowego i obniżenia ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Jednak lek nie jest pozbawiony zasadniczo negatywnych właściwości, związanych przede wszystkim z realizacją zjawiska „ucieczki” PAR, co w zasadzie jest typowe dla wszystkich leków, które pośredniczą w ich działaniu farmakodynamicznym poprzez przewlekłą blokadę RAS. Ustalono, że teoretyczne obawy dotyczące zmniejszenia skuteczności aliskirenu spowodowane przywróceniem wydzielania reniny lub występowaniem zespołu odstawienia po nagłej odmowie leczenia nie znajdują potwierdzenia w obserwacjach klinicznych.

Wyniki głównych badań klinicznych dotyczących stosowania aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Badania skuteczności klinicznej aliskirenu miały na celu uzyskanie dowodów na jego zalety w zakresie potencjału hipotensyjnego i możliwości realizacji korzystnego wpływu na narządy docelowe, w porównaniu z placebo, z innymi przedstawicielami leków hipotensyjnych, w tym inhibitorami ACE i ARB.

Porównując potencjał terapeutyczny aliskirenu z innymi przedstawicielami leków hipotensyjnych, okazało się, że lek w dawkach 75, 150, 300 mg na dobę jest tak samo skuteczny jak hydrochlorotiazyd w dawkach 6,25; 12,5 i 25 mg dziennie. Jednocześnie u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem częstość osiągania docelowego poziomu ciśnienia tętniczego przy stosowaniu aliskirenu w dawce 75 mg/dobę wynosiła 51,9%, a przy zwiększeniu dawki dobowej do 300 mg – 63,9 %. Według Sica i in. (2006) w celu uzyskania odpowiedniej kontroli wielkości nadciśnienia tętniczego u prawie 45% pacjentów z łagodnym i umiarkowanym ciśnieniem krwi, którzy otrzymywali aliskiren w dawce dobowej 150-300 mg, konieczne stało się dodatkowe przepisanie leku moczopędnego. Ustalono, że aliskiren w różnych dawkach (37,5; 75; 150; 300 mg jednorazowo doustnie) wykazuje zdolność do zależnego od dawki obniżania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Jednocześnie nasilenie działania hipotensyjnego aliskirenu w zakresie dawek 75-300 mg/dobę było równoważne 100 mg/dobę losartanu. Według Gradmana i in. (2005) aliskiren w dawce 150 mg/dobę był podobny pod względem skuteczności i bezpieczeństwa do irbesartanu w tej samej dawce. W randomizowanym, kontrolowanym, skrzyżowanym 8-tygodniowym badaniu z udziałem 1123 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym wykazano, że monoterapia aliskirenem w dawkach 75, 150 i 300 mg na dobę była tak samo skuteczna jak monoterapia walsartanem w dawkach 80, 160 i 320 mg na dzień. Jednocześnie skojarzone stosowanie aliskirenu i walsartanu działa synergistycznie na stopień obniżenia BP i przewyższa skuteczność każdego ze składników tego połączenia w postaci monoterapii.

Weir i in. (2006) w metaanalizie ośmiu RCT (n = 8570) stwierdzili, że wśród pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym monoterapia aliskirenem (75-600 mg/dobę) prowadzi do zależnego od dawki spadku ciśnienia tętniczego, niezależnie od wiek i płeć pacjentów.

Ogólnie należy zauważyć, że aliskiren skutecznie obniża ciśnienie gabinetowe i dobowe, podobnie jak równoważne dawki innych leków hipotensyjnych, i może być nieco skuteczniejszy niż rutynowo stosowane dawki inhibitorów ACE i ARB. Ta ostatnia okoliczność może wynikać z długiego okresu półtrwania aliskirenu, dzięki któremu uzyskuje się odpowiednią kontrolę ciśnienia krwi rano. Fakt ten może mieć poważne znaczenie kliniczne w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym i mózgowo-naczyniowym.

Właściwości organoochronne aliskirenu

Ustalono, że przewlekła blokada RAS u pacjentów z AH przyczynia się do poprawy wyników klinicznych nie tylko dzięki obniżeniu ciśnienia tętniczego, ale być może także dzięki skutecznej ochronie narządów. Jednocześnie szeroko dyskutowany jest udział wewnętrznych właściwości leków hipotensyjnych w obniżeniu ogólnej wartości ryzyka sercowo-naczyniowego. Uważa się, że to właśnie wdrożenie kontroli wartości ciśnienia tętniczego jest główną determinantą realizacji narządowego działania ochronnego terapii hipotensyjnej. Jednak PIR mogą mieć korzystny wpływ na narządy docelowe i wyniki kliniczne. Przypuszcza się, że aliskiren może mieć działanie organoochronne poprzez hamowanie specyficznych receptorów reninowych obecnych w tkance mezangialnej nerek, w podśródbłonku tętnic nerkowych i wieńcowych. Ponadto istnieją dowody na korzystny wpływ aliskirenu na aktywność miejscowego RAS nerek.

Eksperyment dowiódł, że aliskiren może wywoływać rozszerzenie naczyń tętnic nerkowych i zwiększać diurezę minutową, prowadzić do odwrócenia albuminurii, a także przyczyniać się do zmniejszenia przerostu LV. Jednocześnie właściwości reno- i kardioprotekcyjne aliskirenu były porównywalne z właściwościami walsartanu.

W badaniach klinicznych aliskiren wykazał pozytywny wpływ na zmniejszenie albuminurii, zapobieganie zmniejszeniu szybkości filtracji kłębuszkowej oraz wzrost stężenia kreatyniny w osoczu. Ponadto działanie nefroprotekcyjne leku nie było gorsze niż losartan ARA. Ponadto aliskiren jest w stanie zmniejszyć nasilenie aktywacji prozapalnej i neurohumoralnej nie tylko w eksperymencie, ale także w warunkach klinicznych. Wykazano możliwość odwrócenia przerostu LV przy długotrwałym podawaniu aliskirenu oraz nasilenie tego efektu po dodaniu losartanu.

Tolerancja i bezpieczeństwo aliskirenu w monoterapii i w podawaniu skojarzonym

Aliskiren wykazał wysokie bezpieczeństwo zarówno u zdrowych ochotników podczas pierwszej fazy badań, jak i u pacjentów z nadciśnieniem. Częstość niepożądanych skutków ubocznych lub działań niepożądanych, które skłoniły pacjentów do odmowy kontynuacji badania, była porównywalna do tej w grupach placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie, bóle głowy, zawroty głowy i biegunka. Należy zauważyć, że częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki leku. Ważne jest, aby aliskiren nie wpływał na metabolizm endogennej bradykininy i substancji P, dzięki czemu lek nie prowadzi do wystąpienia kaszlu i obrzęku naczynioruchowego tak często, jak inhibitory ACE. Ogólnie tolerancja aliskirenu jest porównywalna z ARA i placebo.

Aliskiren jest nie tylko dobrze tolerowany przez pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ale ma również profil farmakokinetyczny niezależny od ciężkości niewydolności wątroby. Istnieją dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania aliskirenu u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą, otyłością, zespołem metabolicznym i niewydolnością serca, a także w starszych grupach wiekowych. Istnieje jednak potencjalne ryzyko pogorszenia czynności nerek na tle stosowania aliskirenu w monoterapii lub w połączeniu z ARA u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, podczas znieczulenia pozajelitowego, a także w kohorcie osób otrzymujących COX-2 inhibitory.

Podsumowując, należy zauważyć, że na uwagę z pewnością zasługuje nowa klasa leków hipotensyjnych. Jednak skuteczność kliniczna PIR i aliskirenu w szczególności wymaga dalszych badań w celu zwiększenia ilości dowodów dotyczących możliwego korzystnego wpływu na narządy docelowe. Ilość istniejących danych dotyczących perspektyw zastosowania PIR w leczeniu nie tylko nadciśnienia tętniczego, ale także HF i cukrzycy jest obecnie ograniczona. Jednak wysokie bezpieczeństwo, dobra tolerancja, korzystny profil terapeutyczny oraz możliwość szerokiego łączenia z różnymi lekami pozwalają mieć nadzieję, że PIR-y zajmą należne im miejsce wśród leków hipotensyjnych.

Bibliografia

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensyna II powoduje przerost komórek mezangialnych // Nadciśnienie. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II aktywuje RhoA w miocytach serca: krytyczna rola RhoA w indukowanym angiotensyną II tworzeniu premiofibryli // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. i in. Farmakologiczna demonstracja synergicznego działania kombinacji inhibitora reniny, aliskirenu i antagonisty receptora AT1, walsartanu, na przerwanie sprzężenia zwrotnego angiotensyny II-renina // J. Am. soc. Nefrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. i in. Hamowanie reniny za pomocą aliskirenu: gdzie jesteśmy teraz i dokąd zmierzamy? // J. Nadciśnienie. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Stymulacja angiotensyny II syntezy białek i wzrostu komórek w komórkach serca kurczaka // Am. J. Fizjo. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagoniści receptora angiotensyny II typu 1: Nowa klasa leków przeciwnadciśnieniowych // Arch. Stażysta. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk BC, Corson M.A. Transdukcja sygnału angiotensyny II w mięśniach gładkich naczyń: rola kinaz tyrozynowych // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Granica WA, Noble N.A. Interakcje transformującego czynnika wzrostu beta i angiotensyny II w zwłóknieniu nerek // -Nadciśnienie. 1998; 31:181-188.

9. Border WA, Ruoslahti E. Transformujący czynnik wzrostu-β w chorobie: ciemna strona naprawy tkanek // J. Clin. Inwestować. 1992; 90:1-7.

10 Brązowy M.J. Aliskiren // Cyrkulacja. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. i in. Nadciśnienie u człowieka. Ekspozycja składników reniny i sodu za pomocą blokady angiotensyny II // Circ. Res. 1974; 24 (Suplement I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. i in. Wpływ inhibitorów układu renina-angiotensyna i innych leków przeciwnadciśnieniowych na wyniki nerkowe: przegląd systematyczny i metaanaliza // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. i in. Zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniowa w badaniu Losartan Intervention for Endpoint reduction in nadciśnienie (LIFE): randomizowane badanie przeciwko atenololu // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. i in. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym za pomocą schematu przeciwnadciśnieniowego polegającego na dodaniu amlodypiny z dodatkiem perindoprilu zgodnie z wymaganiami w porównaniu z dołączaniem atenololu bendroflumetiazydem zgodnie z wymaganiami, w badaniu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): wieloośrodkowe randomizowane badanie z grupą kontrolną // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Kumin F., Nussberger J. i in. Badania farmakologiczne nowego inhibitora reniny u zdrowych ochotników bez ograniczeń sodu // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. i in. Aliskiren, pierwszy z nowej klasy doustnych skutecznych inhibitorów reniny, nie ma klinicznie istotnych interakcji z digoksyną u zdrowych ochotników // Clin. Pharmacol. Tam. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Wpływ doustnego inhibitora reniny aliskirenu na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny u zdrowych osób // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. i in. Interakcje farmakokinetyczne doustnego inhibitora reniny aliskirenu z lowastatyną, atenololem, celekoksybem i cymetydyną // Wewn. J. Clin. Pharmacol. Tam. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Ścieżki sygnałowe angiotensyny II w fibroblastach serca: konwencjonalne kontra nowe mechanizmy pośredniczenia we wzroście i funkcji serca // Mol. komórka. Biochem. 1996; 157:15-21.

21. Duff JL, Berk BC, Corson M.A. Angiotensyna II stymuluje aktywowane mitogenem kinazy białkowe pp44 i pp42 w hodowanych komórkach mięśni gładkich aorty szczura // Biochem. Biofizyka. Res. kom. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Receptor angiotensyny reguluje przerost serca i ekspresję transformującego czynnika wzrostu beta 1 // Nadciśnienie. 1994; 23:587-592.

23. Fisher NDL, Hollenberg N.K. Inhibicja reniny: jakie są możliwości terapeutyczne? // J. Am. soc. Nefrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater MD, Yusuf S., Kober L. i in. Długotrwała terapia inhibitorami ACE u pacjentów z niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory: systematyczny przegląd danych od poszczególnych pacjentów. Grupa współpracująca z inhibitorami ACE zawału mięśnia sercowego // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. i in. Chimeryczny układ renina-angiotensyna wykazuje trwały wzrost ciśnienia krwi u myszy transgenicznych niosących geny ludzkiej reniny i ludzkiego angiotensynogenu // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. i in. Specyficzność gatunkowa kinetyki reniny u transgenicznych szczurów niosących ludzkie geny reniny i angiotensynogenu // Proc. Nat. Acad. Nauka USA. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer AA, Peach M.J., Owens G.K. Angiotensyna II indukuje przerost, a nie przerost, hodowanych komórek mięśni gładkich aorty szczura // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Zahamowanie reniny w nadciśnieniu // J. Am. Dz. kardiol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. i in. Aliskiren, nowy, doustnie skuteczny inhibitor reniny, zapewnia skuteczność przeciwnadciśnieniową i tolerancję podobną do placebo, podobną do blokera receptora AT1 u pacjentów z nadciśnieniem // Krążenie. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Hamowanie reakcji renina-angiotensynogen przez pepstatynę // Science. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. i in. Nowy inhibitor reniny, aliskiren, nie jest związany z efektem odbicia na ciśnienie krwi lub aktywność reninową osocza po odstawieniu leczenia // J. Clin. nadciśnienie. 2006; 8 (Suplement A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Ścieżki generacji angiotensyny II w nienaruszonej tkance ludzkiej: dowody z porównawczego farmakologicznego przerwania układu reninowego // Nadciśnienie. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Bezpośrednie hamowanie reniny za pomocą aliskirenu u otyłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym // nadciśnieniem. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. i in. dla grupy próbnej VALUE. Wyniki u pacjentów z nadciśnieniem i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym leczonych schematami opartymi na walsartanie lub amlodypinie: randomizowane badanie VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. i in. Poranny wzrost ciśnienia krwi jako predyktor niemej i klinicznej choroby naczyń mózgowych u osób z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku. Badanie prospektywne // Cyrkulacja. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molekularne i komórkowe mechanizmy chorób sercowo-naczyniowych i nerek, w których pośredniczy angiotensyna II // Pharmacol. Obrót silnika. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem CH. Weber C., Fahrner E. i in. Hemodynamika, efekty biochemiczne i farmakokinetyka inhibitora reniny remikiren u zdrowych ludzi // Clin. Pharmacol. Tam. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Wewnątrznerkowy układ renina-angiotensyna: od fizjologii do patobiologii nadciśnienia i choroby nerek // Pharmacol. Obrót silnika. 2007; 59(3): 251287.

39. Antagoniści receptora McMurray J. AT1 — poza kontrolą ciśnienia krwi: możliwe miejsce w leczeniu niewydolności serca // Serce. 2000; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. i in. Zależne od dawki działanie inhibitora reniny zankiren HCI po pojedynczej dawce doustnej u osób z łagodnym niedoborem sodu z prawidłowym ciśnieniem tętniczym // Krążenie. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. i in. Różnice mechanistyczne różnych blokerów receptora AT1 w izolowanych naczyniach różnego pochodzenia // Nadciśnienie. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller DN, Luft FC Bezpośrednie hamowanie reniny za pomocą aliskirenu w nadciśnieniu i uszkodzeniu narządów docelowych // Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. i in. Kluczowa rola receptora renina/prorenina w produkcji angiotensyny II i odpowiedziach komórkowych na reninę // J. Clin. Inwestować. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. i in. Specyficzne wiązanie reniny z receptorem na ludzkich komórkach mezangialnych w hodowli zwiększa antygen 1 inhibitora aktywatora plazminogenu // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. i in. Supresja angiotensyny II u ludzi przez aktywny doustnie inhibitor reniny aliskiren (SPP100). Porównanie z enalaprilem // Nadciśnienie. 2002; 39:E1-8.

46. ​​​​O’Brien E. Aliskiren: inhibitor reniny oferujący nowe podejście do leczenia nadciśnienia // Expert Opin. Dochodzenie. leki. 2006; 15:1269-1277.

47. 0'Brien E., Barton J., Nussberger J. i in. Aliskiren w skojarzeniu z tiazydowym lekiem moczopędnym, inhibitorem konwertazy angiotensyny lub blokerem receptora angiotensyny lub blokerem receptora angiotensyny obniża ciśnienie krwi i hamuje aktywność reninową osocza. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. i in. Aliskiren, ludzki inhibitor reniny, łagodzi uszkodzenia serca i nerek u podwójnie transgenicznych szczurów // Nadciśnienie. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, skuteczny doustnie inhibitor reniny, zapewnia skuteczność przeciwnadciśnieniową sam iw połączeniu z walsartanem // Am. J. Nadciśnienie. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., pożyczkodawcy J.W., Smits P., Thien T. Farmakokinetyka kliniczna i skuteczność inhibitorów reniny // Clin. Farmakokinet. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. i in. Renoprotekcyjne właściwości hamowania ACE w nefropatiach bez cukrzycy z białkomoczem nienerczycowym // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Reakcje wzrostowe wywołane angiotensyną II w izolowanych sercach dorosłych szczurów: Dowody na niezależną od obciążenia indukcję syntezy białek sercowych przez angiotensynę II // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Biologia molekularna niewydolności serca // J. Am. Dz. kardiol. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Bezpośrednie inhibitory reniny: początek nowej ery, czy tylko wariacja na jakiś temat? // Nefrol. Wybierz. przeszczep. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, nowy inhibitor reniny, jest dobrze tolerowany i sam lub w połączeniu z HCTZ utrzymuje działanie obniżające ciśnienie tętnicze podczas długotrwałego (52-tygodniowego) leczenia nadciśnienia // Eur. Serce J. 2006; 27 (Suppla abstrakcyjna): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotensyna II jest dwufunkcyjnym czynnikiem wzrostu mięśni naczyniowych u szczurów // J. Nadciśnienie. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. i in. Przygotowanie, oczyszczanie i sekwencja aminokwasów polipeptydowego substratu reniny // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. i in. Wpływ bezpośredniego inhibitora reniny, aliskirenu, samego lub w skojarzeniu z losartanem, w porównaniu z losartanem, na masę lewej komory u pacjentów z nadciśnieniem i przerostem lewej komory: badanie Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). Prezentacja Late Breaker na 57 Sesji Naukowej American College of Cardiology, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Doustne inhibitory reniny // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Obniżenie ciśnienia krwi i profilaktyka sercowo-naczyniowa: aktualizacja obejmująca badania prewencji wtórnej z lat 2003-2004 // Hypertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Terapeutyczny potencjał hamowania reniny w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych // Am. J. Cardiovasc. leki. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. i in. Obniżenie ciśnienia krwi w nadciśnieniu pierwotnym za pomocą doustnego inhibitora reniny, aliskirenu // Nadciśnienie. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Martwica miocytów serca wywołana angiotensyną II // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Receptory angiotensyny II i antagoniści receptora angiotensyny II // Pharmacol. Obrót silnika. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Wpływ różnych schematów obniżania ciśnienia krwi na główne zdarzenia sercowo-naczyniowe: wyniki prospektywnie zaprojektowanych przeglądów randomizowanych badań // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Czy hamowanie reniny może być kolejnym krokiem naprzód w leczeniu cukrzycowej choroby nerek? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Opublikowano online: 7 października 2008 | doi: 10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Hamowanie reniny-angiotensyny w mózgu: możliwe implikacje terapeutyczne // Ciśnienie krwi. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i tolerancja nowego doustnego bezpośredniego inhibitora reniny Aliskiren u zdrowych osób w podeszłym wieku // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. i in. Aliskiren, nowy, skuteczny doustnie inhibitor reniny, wykazuje podobną farmakokinetykę i farmakodynamikę u pacjentów z Japonii i rasy kaukaskiej // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. i in. Brak interakcji farmakokinetycznych aliskirenu, nowego bezpośredniego inhibitora reniny stosowanego w leczeniu nadciśnienia, z lekami przeciwnadciśnieniowymi amlodypiną, walsartanem, hydrochlorotiazydem (HCTZ) i ramiprylem u zdrowych ochotników // Wewn. J. Clin. Ćwicz. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. i in. Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i tolerancja doustnego inhibitora reniny aliskirenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. i in. Nowy inhibitor reniny -aliskiren zapewnia skuteczną kontrolę ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem, gdy jest stosowany samodzielnie lub w połączeniu z hydrochlorotiazydem // J. Clin. nadciśnienie. 2006; 8 (Suplement A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. i in. Obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi jako determinanty wyniku sercowo-naczyniowego // Nadciśnienie. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensyna II i śródbłonek: różnorodne sygnały i efekty // Nadciśnienie. 2005; 45:163-9.

75. Weber KT Przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej w niewydolności serca: rola de novo generacji angiotensyny II // Krążenie. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa i bezpieczeństwo doustnego inhibitora reniny aliskirenu u pacjentów z nadciśnieniem: analiza zbiorcza // Eur. Serce J. 2006; 27 (Supl. streszczenie): 299.

77. Williams B. Rok nadciśnienia // J. Am. Dz. kardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. i in. Oparty na strukturze projekt aliskirenu, nowatorskiego skutecznego doustnie inhibitora reniny // Biochem. Biofizyka. Res. kom. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Kumin F. i in. Aliskiren, nowy, doustnie skuteczny inhibitor reniny, obniża ciśnienie krwi u marmozet i szczurów z samoistnym nadciśnieniem // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptor angiotensyny II typu 2 pośredniczy w zaprogramowanej śmierci komórki // Proc. Nat. Acad. Nauka USA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh CM. i in. Aliskiren wykazuje podobną farmakokinetykę u zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu 2 // Clin. Farmakokinet. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotensyna specyficzna dla typu komórki Szlaki transdukcji sygnału wywołane przez II: krytyczne role podjednostki G-beta-gamma, rodziny Src i Ras w fibroblastach sercowych // Circ. Res. 1998; 82:337-345.