Вестибулярная складка гортани. Гортань: строение и функции. Болезни и их причины возникновения
1. Гормоны почек. Регуляторные функции гормонов почек.
2. Кальцитриол. Синтез, секреция кальцитриола. Физиологические эффекты кальцитриола. Кальбайндины. Рахит.
3. Ренин. Ренин - ангиотензин - альдостероновая система. Образование ренина и основные функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
4. Гормоны сердца. Предсердный натрийуретический гормон. Атриопептид. Релаксин.
5. Гормоны сосудов. Гормоны эндотелия. Эндотелин. Регуляторная функция гормонов сосудистого эндотелия. Эндотелиалъный гиперполяризующий фактор.
6. Стресс. Гормоны при стрессе. Общий адаптационный синдром. Гормональное обеспечение общего адаптационного синдрома, или стресса.
7. Выделение гормонов при повреждении тканей. Регенерация. Репарации. Гормональная регуляция местных компенсаторных реакций.
Ренин. Ренин - ангиотензин - альдостероновая система. Образование ренина и основные функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Ренин образуется в виде г роренина и секретируется в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) (от латинских слов juxta - около, glomerulus - клубочек) почек миоэпителиоидными клетками приносящей артериолы клубочка, получившими название юкстагломерулярных (ЮГК) . Структура ЮГА приведена на рис. 6.27. В ЮГА кроме ЮГК также входит прилегающая к приносящим артериолам часть дистального канальца нефрона, многослойный эпителий которого образует здесь плотное пятно - macula densa. Секреция ренина в ЮГК регулируется четырьмя основными влияниями. Во-первых, величиной давления крови в приносящей артериоле, т. е. степенью ее растяжения. Снижение растяжения активирует, а увеличение - подавляет секрецию ренина. Во-вторых, регуляция секреции ренина зависит от концентрации натрия в мочедистального канальца, которая воспринимается macula densa - своеобразным Na-рецептором. Чем больше натрия оказывается в моче дистального канальца, тем выше уровень секреции ренина. В-третьих, секреция ренина регулируется симпатическими нервами, ветви которых заканчиваются на ЮГК, медиатор норадреналин через бета-адре-норецепторы стимулирует секрецию ренина. В-четвертых, регуляция секреции ренина осуществляется по механизму отрицательной обратной связи, включаемой уровнем в крови других компонентов системы - ангиотен-зина и альдостерона, а также их эффектами - содержанием в крови натрия, калия, артериальным давлением, концентрацией простагландинов в почке, образующихся под влиянием ангиотензина.
Рис. 6.27. Схема юкстагломерулярного аппарата почек , включающего юкстагломерулярные клетки стенки приносящей артериолы, клетки плотного пятна (macula densa) стенки дистального канальца и мезангиальные клетки. Основное место выработки ренина - юкстагломерулярные клетки приноящей артериолы клубочка.Кроме почек образование ренина происходит в эндотелии кровеносных сосудов многих тканей, миокарде, головном мозге, слюнных железах, клубочковой зоне коры надпочечников .
Секретированный в кровь ренин вызывает расщепление альфа-глобулина плазмы крови - ангиотензиногена, образующегося в печени. При этом в крови образуется (рис. 6.1-8) малоактивный декапептид ангиотензин-I, который в сосудах почек, легких и других тканей подвергается действию превращающего фермента (карбоксикатепсин, кининаза-2), отщепляющего от ангиотензина-1 две аминокислоты. Образующийся октапептид ангиотензин-II обладает большим числом различных физиологических эффектов, в том числе стимуляцией клубочковой зоны коры надпочечников, секретирующей альдостерон , что и дало основание называть эту систему ренин-ангиотензин-альдостероновой .
Рис. 6.28. Активация секреции ренина и образование в крови ангиотензина-II.
Показаны три вида стимулов для секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек: снижение АД в приносящей артериоле клубочка, повышение симпатической активности, влияния macula densa, вызванные сдвигами уровня натрия. Под влиянием фермента ренина от молекулы белка ангиотензиногена отщепляется декапептид - ангиотензин-I. Этот пептид подвергается воздействию превращающегося фермента (ПФ) дипептидкарбоксилазы клеток эндотелия сосудов легких, почек и др., отщепляющей две аминокислоты. Образующийся октапептид является ангиотензином-II.
Ангиотензин-II , кроме стимуляции продукции альдостерона, обладает следующими эффектами:
Вызывает сужение артериальных сосудов,
активирует симпатическую нервную систему как на уровне центров, так и способствуя синтезу и освобождению норадреналина в синапсах,
повышает сократимость миокарда,
увеличивает реабсорбцию натрия и ослабляет клубочковую фильтрацию в почках,
способствует формированию чувства жажды и питьевого поведения.
Таким образом, ренин-ангиотензин-альдостероновая система участвует в регуляции системного и почечного кровообращения, объема циркулирующей крови, водно-солевого обмена и поведения.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции артериального давления. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ II) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ II на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов. В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.
Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.
РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По меха-низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.
Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон - важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует, а натрий и калий - уменьшают его образование.
Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют одинаковые влияния.
Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).
Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.
В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов.
Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими ферментами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.
АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина. Брадикинин - мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са 2 +, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.
Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.
И превращается в проренин путём отщепления 23 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз . Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединённых к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток . Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путём экзоцитоза , но некоторая доля превращается в ренин путём действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин , образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жёстко контролируется давлением , ангиотензином 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объём циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме. Однако, все же остаётся не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.
Контроль секреции ренина
Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:
- Почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.
- Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl - клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.
- Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.
- Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки.
Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и в других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.
Контроль секреции ренина - определяющий фактор активности РААС.
Механизм действия ренин-ангиотензиновой системы
Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путём отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена - печень . Долговременный подъём уровня ангиотензиногена в крови , который происходит во время беременности , при синдроме Иценко-Кушинга или при лечении глюкокортикоидами , может вызвать гипертензию , хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина . Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется в клетках эндотелия лёгочных капилляров ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) , который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 , биологически активный, мощный вазоконстриктор. АПФ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом лёгочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками . Ферментативная активность АПФ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилятации.
Новые данные о компонентах ренин-ангиотензиновой системы
Хотя Ang2 наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 могу также могут иметь значительную активность. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 & Ang 4) формируются путём отщепления аминокислот с N-конца от Ангиотензина 2 вследствие действия аминопептидаз А и N. Ang 3 и 4 наиболее часто вырабатываются в тканях с высоким содержанием этих ферментов , например, в мозге и почках. Ang 3 , гептапептид образующий в результате отщепления аминокислоты с N-конца, наиболее часто он встречается в центральной нервной системе, где Ang III играет важную роль в поддержании кров давления. Ang IV гексапептид является результатом дальнейшего ферментативного расщепления AngIII. Предполагается, что Ang 2 и 4 работают кооперативно. В качестве примера можно привести повышение кровяного давления в мозгу , вызываемое действием этих ангиотензинов на AT1-рецептор . Причём этот гемодинамический эффект Ang 4 требует наличия как Ang2 так и самого AT1- рецептора. Пептиды , получаемые отщеплением аминокислот с С-конца, могут также иметь биологическую активность. Например, Ang-(1-7), гептапептидный фрагмент ангиотензина 2, может образовываться как из Ang2 так и из Ang1 действием ряда эндопептидаз или действием карбоксипептидаз (например, гомологом АПФ, названным АПФ2) конкретно на Ang2. В отличие от АПФ, АПФ2 не может участвовать в реакции превращения Ang1 в Ang2 и его активность не подавляется ингибиторами ACE (ACEIs). Ang-(1-7) реализующий свои функции через определённые рецепторы, впервые был описан как вазодилататор и как натуральный ингибитор ACEI. Ему также приписываются и кардиопротекторные свойства. АПФ2 может также отщеплять одну аминокислоту с С-конца, результатом такого действия является Ang-(1-9), пептид с неизвестными функциями.
Рецепторы ангиотензина II
Описаны как минимум 4 подтипа рецепторов к ангиотензину .
- Первый тип AT1-R участвует в реализации наибольшего числа установленных физиологических и патофизиологических функций ангиотензина 2. Действие на сердечно-сосудистую систему (вазоконстрикция , повышение давления крови, повышение сократимости сердца , сосудистая и сердечная гипертония), действие на почки (реабсорбция Na+, ингибирование выделения ренина), симпатическую нервную систему , надпочечника (стимуляция синтеза альдостерона). AT1-R рецетор также является посредником во влиянии ангиотензина на клеточный рост , пролиферацию, воспалительные реакции, и оксидативный стресс . Этот рецептор связан с G-белком и содержит семь встроенных в мембрану последовательностей. AT1-R широко представлен во многих типах клеток, являющихся мишенью Ang 2.
- Второй тип AT2-R широко представлен в период эмбрионального развития мозга , почек затем же в период постнатального развития количество этого рецептора падает. Имеются данные, что, несмотря на низкий уровень экспрессии во взрослом организме, AT2 рецептор может выступать в качестве посредника в процессе вазодилятации и также оказывать антипролиферативный и антиапоптотичекие эффекты в гладких мышцах сосудов и угнетать рост кардиомиоцитов . В почках, как предполагается, активация AT2 влияет на реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах и стимулировать реакции превращения простагландина E2 в простагландин F2α.2,7. Однако, важность некоторых из этих At2 связанных действий остаётся неизученной.
- Функции третьего типа (AT3) рецепторов не до конца изучены.
- Четвёртый тип рецепторов (AT4) участвует в выделении ингибитора активатора плазминогена (под действием ангиотензина 2, а также 3 и 4). Предполагается, что эффекты характерные для Ang 1-7, включая вазодилятацию, натрийурез, снижение пролиферации, и защита сердца, реализуются через уникальные рецепторы, которые не связываются с Ang 2, такими как MAS рецепторы.
Также нужно отметить, что последние данные указывают на существование высокоаффинных поверхностных рецепторов, которые связывают как ренин, так и проренин. Они находятся в тканях мозга, сердца, плаценты и почек (в поэндотелиальной гладкой мускулатуре и мезангие). Эффекты таких рецепторов направлены на локальное увеличение выработки Ang2 и запуска внеклеточных киназ, таких как, MAP -киназ, к которым относится ERK1 и ERK2. Эти данные пролили свет на Ang2-независимые механизмы клеточного роста, активируемые ренином и проренином.
Влияние на прочие секреции
Как отмечалось ранее Ang2, через AT1 рецепторы стимулирует выработку альдостерона клубочковой зоной надпочечника. Альдостерон наиболее важный регулятор K+- Na+ баланса и таким образом играет важную роль в контроле объёма жидкостей. Он увеличивает реабсорцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (а также в толстой кишке и слюнных и потовых железах) и таким образом вызывает экскрецию ионов калия и водорода. Ангиотензин 2 вместе с внеклеточным уровнем ионов калия - наиболее значимые регуляторы альдостерона, но синтез Ang2 также может быть вызван АКТГ, норадреналином, эндотелином, серотонином, а ингибирован АНП и NO. Также важно отметить, что Ang 2 важный фактор трофики клубочковой зоны надпочечников, которая без его наличия может атрофироваться.
играет центральную роль в развитии ренальной гипертензии. Любое повреждение паренхимы почек (склероз, кисты, рубцы, микроангиопатические повреждения, тубуло- интерстициальное или гломерулярное воспаление) вызывает нарушение перфузии гломерул и повышает секрецию ренина.
Гиперренинемия ведет к ангиотензин II-зависимой вазоконстрикции, а также альдостерон-зависимой задержке натрия. Таким образом, повышается и общее периферическое сопротивление, и объем циркулирующей крови. У 90% больных с тХПН АГ носит объем- зависимый характер и у 10% ведущим является повышение активности РАС. Кроме того, высокий уровень ангиотензина II запускает процессы воспаления, гипертрофии миокарда, эндотелиального повреждения, пролиферацию мезангиальных клеток и интерстициальный фиброз.
Существенное влияние на объем внеклеточной жидкости и АД оказывает не контролируемое потребление натрия с пищей. Задержка натрия при ХБП может быть обусловлена как снижением СКФ, так и повышением его реабсорбции в канальцах, не зависящим и не зависящим от активации РААС (при гломерулонефритах с нефротическим синдромом).
У детей с АГ на диализе диурез обычно меньше, чем у нормотензивных пациентов того же возраста, а междиализная прибавка веса умеренно коррелирует с междиализным повышением АД (r=0,41). Нефрэктомия у детей на диализе с ренинзависимой АГ снижает среднее АД, а гипертензия приобретает объем-зависимый характер.
Важным механизмом АГ является повышение активности симпатической нервной системы, отмечающееся у больных с ХБП и особенно при ХПН. Лежащие в основе этого феномена механизмы пока не ясны и могут включать афферентные сигналы от почек, допаминергические нарушения и аккумуляцию лептина. Не только блокада b-рецепторов, но и ингибиция ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) может уменьшать симпатическую гиперактивацию при ХБП. Представляется, что ренальная ишемия любого происхождения (в том числе локальная) вызывает симпатическую гиперактивацию.
Препараты, используемые в терапии больных при ХБП, могут вызывать ятрогенную артериальную гипертензию. Например, применение эритропоэтина в течение нескольких недель приводит к подъему АД у 20% больных. Глюкокортикоиды вызывают задержку жидкости за счет их минералокортикоидной активности. Циклоспорин А вызывает повышение гломерулярных афферентных артериол и гиперплазии юкстагломерулярного аппарата с последующим повышенным высвобождением ренина и ангиотензина II.
Таким образом, все дети с ХБП находятся в группе риска по развитию АГ. К группе высокого риска относятся больные с тХПН, реципиенты почечного трансплантата, больные с быстропрогрессирующим гломерулонефритом.
Ранняя диагностика АГ представляется чрезвычайно важной задачей для предупреждения отдаленных последствий гипертензии. С этой целью необходимо применение активных скрининговых методов, так как клинические симптомы АГ часто отсутствуют.
Простейшим скрининговым методом выявления АГ является регулярное измерение артериального давления, по меньшей мере, при каждом осмотре пациента врачом. Диагноз АГ правомерен, если не менее чем при 3-х клинических измерениях АД выше 95 перцентиля для данного возраста и роста. (Приложение 1.). В настоящее время широкое распространение получил метод 24-часового (суточного) мониторирования артериального давления (СМАД).
Это исследование позволяет диагностировать «скрытую гипертензию», т.е. не выявляемую при разовых клинических измерениях АД, например, в ночное время, исключить гипертензию «белого халата», которая встречается даже у детей, длительно находящихся в стационаре. В последнем случае целесообразно проведение СМАД амбулаторно, когда ребенок на протяжении исследования находится в привычной ему домашней обстановке.
Проведение СМАД показано всем детям с ХБП ежегодно. В случае выявления АГ необходимо также проведение офтальмологического осмотра (для оценки состояния сосудов сетчатки) и эхокардиографии (для исключения систолической и диастолической дисфункции, оценки степени гипертрофии миокарда). В дальнейшем эти исследования должны выполняться не реже 1 раза в год.
Основной целью антигипертензивной терапии является предупреждение повреждения органов-мишеней (особенно гипертрофии левого желудочка) и замедление прогрессирования ХБП. Всем детям с ХБП, осложненной АГ, показана антигипертензивная терапия до достижения уровня АД ниже 90 перцентиля для данного возраста и роста.
Терапия АГ включает в себя коррекцию образа жизни и диеты и медикаментозное лечение.
В рационе детей с ХБП, осложненной АГ, прежде всего, необходимо ограничить потребление натрия до 1-2 г/сут. Пища готовится без добавления соли, которая выдается дозировано для досаливания еды в тарелке, должны быть исключены все продукты с высоким содержанием натрия (консервы, колбасные изделия, ржаной хлеб и т.п.). Такого рода ограничения часто тяжело переносятся пациентами, но, неконтролируемое потребление натрия значительно снижает эффективность медикаментозной антигипертензивной терапии.
Ожирение не характерно для детей с ХБП и обычно связано с лечением стероидами. Постепенное снижение массы тела на фоне низкокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок способствует нормализации АД. На практике применение низкокалорийной диеты затруднено из-за уже имеющихся у детей с ХБП диетических ограничений, и она редко оказывается эффективной. Тем не менее, у тучных детей с задержкой натрия может быть полезна комбинированная низкокалорийная диета с пониженным содержанием натрия.
У больных с АГ, получающих ЗПТ, изменение диализного режима может улучшить контроль АД до начала фармакологического лечения. В большинстве случаев, у диализных больных можно добиться нормализации показателей АД адекватной продолжительностью диализа, тщательным контролем баланса внеклеточной жидкости, более агрессивным достижением сухого веса. Считается, что сокращение натрия в диете в сочетании с низким натрием в диализате сравнимо по эффективности с увеличением диализного времени и позволяет добиться умеренного снижения АД.
На всех стадиях ХБП основой антигипертензивной терапии является фармакологическое лечение. Контроль АД ниже 90 перцентиля может быть достигнут монотерапией не более чем у 75% детей с ХБП 2-ой стадии. У остальных больных необходимо применение 2-х и более лекарственных препаратов. У детей с тХПН трудно достичь адекватного контроля АД, у 50% детей на диализе наблюдается неконтролируемая гипертензия.
У детей с АГ рекомендуется начинать лечение с одного препарата в низкой или средней терапевтической дозе и постепенно повышать ее до достижения контроля АД. При отсутствии достаточного эффекта от монотерапии показано использование комбинации из 2-х и более препаратов. Исключение - неотложные состояния при АГ, такие как гипертонический криз, гипертоническая энцефалопатия, когда лечение следует начинать с внутривенного введения препаратов до достижения клинического эффекта.
В настоящее время в терапии артериальной гипертензии используется широкий спектр лекарственных средств (Табл.2.1).
В первую очередь применяются препараты следующих групп:
· Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)
· Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА)
· Блокаторы кальциевых каналов
· β - адреноблокаторы
· диуретики
К препаратам резерва относятся:
· α β – адреноблокаторы
· центральные α – антагонисты
· периферические α - антагонисты
· периферические вазодилататоры.
У детей с хронической патологией почек начинать терапию наиболее целесообразно с иАПФ или БРА. Эти препараты не только обладают гипотензивным действием, но и замедляют прогрессирование почечной недостаточности более эффективно, чем препараты других фармакологических групп. Ренопротективный эффект блокады РААС обусловлен снижением внутриклубочковой гипертензии путем избирательной дилатации эфферентной артериолы, снижением протеинурии, а также ослаблением провоспалительного и просклеротического действия ангиотензина II. Дополнительный эффект блокады РААС заключается в снижении симпатической гиперактивности.
Поскольку протеинурия является независимым фактором прогрессирования ХБП, пациенты с ХБП и протеинурией должны получать блокаторы РААС даже при отсутствии АГ. Не выявлено отчетливых преимуществ применения БРА перед иАПФ. Если протеинурия сохраняется на фоне монотерапии, то возможно применение комбинации иАПФ и БРА, так как это сочетание эффективно для уменьшения протеинурии и замедления прогрессирования ХБП.
Применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано пациентам со снижением СКФ ≤ 20 мл/мин, при гиперкалиемии, и при двустороннем стенозе почечных артерий. При назначении препаратов этих групп детям с ХБП 3-4 стадии необходимо контролировать уровень азотемии и калия после начала терапии и при каждом повышении дозы. Терапия комбинацией иАПФ и БРА повышает риск падения клубочковой фильтрации и гиперкалиемии. У детей с ХПН целесообразным может быть применение фозиноприла (моноприла), т.к. этот препарат (в отличие от других и АПФ) метаболизируется в основном в печени, а не выводится с мочой и более безопасен для больных с существенным нарушением почечных функций. Отмечено, что кашель, индуцированный иАПФ, у детей встречается реже, чем у взрослых; при возникновении этого побочного эффекта возможна замена иАПФ на БРА.
b-блокаторы – препараты второй линии для лечения детей с почечной гипертензией. b-блокаторы должны с осторожностью использоваться при сердечной недостаточности, а также у больных сахарным диабетом из-за негативных метаболических эффектов. Неселективные b-блокаторы противопоказаны при заболеваниях легких, сопровождающихся бронхообструкцией. У грудных детей хороший эффект оказывает назначение пропранолола. Ретардированная форма этого препарата позволяет назначать его 1 раз в день у старших детей. Предпочтительнее назначение селективных b1-блокаторов, например атенолола, который также обладает пролонгированным действием.
Применение b-блокаторов показано при наличии симптомов гиперактивации симпатической нервной системы: тахикардии, вазоконстрикции, высокого сердечного.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) используются как дополнительная терапия у детей с резистентной гипертензией. Дигидропиридиновые препараты (нифедипин, амлодипин и т.д.) действуют главным образом как вазодилататоры. Дозы амлодипина разработаны для педиатрии и не требуют коррекции в зависимости от почечной функции, однако дигидропиридиновые БКК (нифедипин) повышают внутриклубочковое давление и могут повышать протеинурию, не оказывая, следовательно, ренопротективного действия. Недигидропиридиновые БКК (производные фенилалкиламина - верапамил, бензодиазепина - дилтиазем) обладают дополнительным антипротеин- урическим эффектом.
В исследованиях у пожилых больных с сахарным диабетом 2 типа, недигдропиридиновые БКК показали себя как действенное средство в снижении протеинурии и АД и замедлении прогрессирование ХБП, их эффективность в этом отношении оказалась сравнима с иАПФ - лизиноприлом. Поскольку среди детей подобных исследований не проводилось, в детском возрасте недигдропиридиновые БКК должны применяться с осторожностью, учитывая их побочные эффекты (удлинение интервала PQ, брадиаритмии).
В исследованиях у больных с сахарным диабетом, АГ и протеинурией комбинация иАПФ с дигидропиридиновым БКК III поколения – манидипином - оказывала дополнительный антипротеинурический эффект по сравнению с монотерапией иАПФ. Показано благоприятное воздействие манидипина на почечную гемодинамику и протеинурию.
Внутривенное введение никардипина является методом выбора для лечения гипертонического криза, особенно в тех случаях, когда почечная функция не известна или быстро изменяется. Этот препарат может безопасно использоваться даже у очень маленьких детей с АГ.
Диуретики показаны, прежде всего, пациентам с задержкой натрия, гиперволемией и отеками и не являются препаратами первой линии в терапии АГ у детей с ХБП. Необходимо помнить, что тиазидные диуретики становятся малоэффективными при СКФ
Для цитирования:
Леонова М.В. Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему // РМЖ. Медицинское обозрение. 2013. №17. С. 886
Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время считается главенствующей. В кардиоваскулярном континууме АГ находится среди факторов риска, а главным патофизиологическим механизмом поражения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII). АТII является ключевым компонентом РААС - эффектором, который реализует вазоконстрикцию, задержку натрия, активацию симпатической нервной системы, клеточную пролиферацию и гипертрофию, развитие оксидативного стресса и процессов воспаления сосудистой стенки.
В настоящее время уже получили развитие и широкое клиническое применение два класса препаратов, блокирующих РААС, - ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII. Фармакологические и клинические эффекты этих классов имеют отличия. АПФ является пептидазой из группы цинк-металлопротеиназ, которая метаболизирует АТI, АТ1-7, брадикинин, субстанцию Р и многие другие пептиды . Механизм действия ингибиторов АПФ главным образом связан с предотвращением образования АТII, что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Кроме того, ингибиторы АПФ препятствуют деградации брадикинина и повышают его уровень. Брадикинин - мощный вазодилататор, он потенцирует натрийурез, а главное - обладает кардиопротективным (предотвращает гипертрофию, уменьшает ишемическое повреждение миокарда, улучшает коронарное кровоснабжение) и вазопротективным действием, улучшая эндотелиальную функцию. Вместе с тем, высокий уровень брадикинина - причина развития ангионевротического отека, что является одним из серьезных недостатков ингибиторов АПФ, которые значительно повышают уровень кининов.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ .
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы - неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин - фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрий-уретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) . Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома .
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида .
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате - к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 .
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием - ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) .
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат - 8,9:0,5; фазидоприлат - 5,1:9,8; сампатрилат - 8,0:1,2 . В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ .
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов . Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла - 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) . Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина .
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, - илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП . При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона . Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4-8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6-12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно . По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1-1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) . Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат - блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 - LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства . В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200-400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160-320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ . Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка - маркер повышения активности натрий-уретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования . Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами А-типа и В-типа, функции которых взаимопротивоположны: через А-тип рецепторов происходит вазоконстрикция, а через В-тип - вазодилатация . В последние годы установлено, что рецепторы В-типа играют большую роль в клиренсе эндотелина-1, т.е. при блокаде этих рецепторов нарушается рецепторзависимый клиренс эндотелина-1 и увеличивается его концентрация . Кроме того, рецепторы В-типа участвуют в регуляции почечных эффектов эндотелина-1 и поддержании водно-электролитного гомеостаза, что имеет важное значение.
В настоящее время роль эндотелина доказана в развитии ряда заболеваний, в т.ч. АГ, ХСН, легочной гипертензии, хронических заболеваний почек; показана тесная связь между уровнем эндотелина и метаболическим синдромом, дисфункцией эндотелия и атерогенезом. С 1990-х гг. ведется поиск антагонистов рецепторов эндотелина, пригодных для клинического использования; уже известно 10 препаратов («сентаны») с разной степенью селективности к А/B-типу рецепторов . Первый неселективный антагонист рецепторов эндотелина - бозентан - в клиническом исследовании у больных с АГ показал гипотензивную эффективность, сопоставимую с таковой ингибитора АПФ эналаприла . Дальнейшие исследования эффективности применения антагонистов эндотелина при АГ показали их клиническую значимость в лечении резистентной АГ и при высоком сердечно-сосудистом риске. Эти данные были получены в двух крупных клинических исследованиях DORADO (n=379) и DORADO-АС (n=849), в которых пациентам с резистентной АГ добавлялся дарусентан к тройной комбинированной терапии . В исследовании DORADO у пациентов резистентная АГ сочеталась с хронической болезнью почек и протеинурией, в результате добавления дарусентана наблюдалось не только значительное снижение АД, но и уменьшение экскреции белка. Антипротеинурический эффект антагонистов рецепторов эндотелина был в последующем подтвержден в исследовании у пациентов с диабетической нефропатией при использовании авосентана . Однако в исследовании DORADO-АС преимуществ в дополнительном снижении АД перед препаратами сравнения и плацебо не было выявлено, что послужило поводом к прекращению дальнейших исследований. Кроме того, в 4 крупных исследованиях антагонистов эндотелина (бозентана, дарусентана, энрасентана) у пациентов с ХСН были получены противоречивые результаты, что объяснялось увеличением концентрации эндотелина-1 . Дальнейшее изучение антагонистов рецепторов эндотелина было приостановлено ввиду нежелательных эффектов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, перегрузка объемом). Развитие этих эффектов связывают с воздействием антагонистов эндотелина на В-тип рецепторов, что изменило поиск препаратов, влияющих на систему эндотелина через другие пути; а антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время имеют только одно показание - лечение легочной гипертензии.
С учетом высокой значимости системы эндотелина в регуляции сосудистого тонуса ведется поиск другого механизма воздействия через вазопептидазу - ЭПФ, участвующий в образовании активного эндотелина-1 (рис. 3) . Блокирование ЭПФ и сочетание с ингибированием НЭП позволяют эффективно подавлять образование эндотелина-1 и потенцировать эффекты натрий-уретического пептида. Преимущества двойного механизма действия заключаются, с одной стороны, в предупреждении недостатков ингибиторов НЭП, связанных с возможной вазоконстрикцией, опосредованной активацией эндотелина, с другой, натрийуретическая активность ингибиторов НЭП позволяет компенсировать задержку жидкости, связанную с неселективной блокадой эндотелиновых рецепторов. Даглутрил является двойным ингибитором НЭП и ЭПФ, который находится во II фазе клинических исследований . В исследованиях показаны выраженные кардиопротективные эффекты препарата благодаря уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, регрессу гипертрофии и фиброза.
Прямые ингибиторы ренина
Известно, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой самый первый этап каскада РААС; он вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек. Ренин через ангиотензиноген способствует образованию АТII, вазоконстрикции и секреции альдостерона, а также регулирует механизмы обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет достичь более полной блокады системы РААС. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; долгое время не удавалось получить пер-оральную форму ингибиторов ренина ввиду их низкой биодоступности в ЖКТ (менее 2%). Первый прямой ингибитор ренина, пригодный для перорального применения, - алискирен - был зарегистрирован в 2007 г. Алискирен имеет низкую биодоступность (2,6%), большой период полувыведения (24-40 ч), внепочечный путь элиминации . Фармакодинамика алискирена связана с 80% уменьшением уровня АТII. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен в дозах 150-300 мг/сут приводил к снижению САД на 8,7-13 и 14,1-15,8 мм рт.ст. соответственно и ДАД - на 7,8-10,3 и 10,3-12,3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект алискирена наблюдался в разных подгруппах пациентов, включая больных с метаболическим синдромом, ожирением; по выраженности он был сопоставим с эффектом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТII, а также отмечен аддитивный эффект в комбинации с валсартаном, гидрохлоротиазидом и амлодипином. В ряде клинических исследований были показаны органопротективные эффекты препарата: антипротеинурический эффект у пациентов с диабетической нефропатией (исследование AVOID, n=599) , регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ (исследование ALLAY, n=465) . Так, в исследовании AVOID после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Кроме того, проводится серия клинических исследований алискирена при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний с оценкой влияния на прогноз больных: исследования ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пациентов с ХСН, исследование ALTITUDE у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском, исследование ASPIRE у пациентов с постинфарктным ремоделированием.
Заключение
Для решения проблем предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний продолжается создание новых лекарственных препаратов со сложным множественным механизмом действия, позволяющих обеспечивать более полную блокаду РААС через каскад механизмов гемодинамической и нейрогуморальной регуляции. Потенциальные эффекты таких препаратов позволяют не только обеспечивать дополнительный гипотензивный эффект, но и достигать контроля уровня АД у пациентов высокого риска, включая резистентную форму АГ. Лекарственные препараты с множественным механизмом действия демонстрируют преимущества в более выраженном органопротективном действии, что позволит предупреждать дальнейшее поражение сердечно-сосудистой системы. Изучение преимуществ новых препаратов, блокирующих РААС, требует дальнейших исследований и оценки их влияния на прогноз больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Литература
1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.