Хронический миелолейкоз: симптомы, диагностика, лечение. Хронический миелоидный лейкоз - клиника, диагностика, лечение Хронический миелолейкоз причина его заболевания


Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, ХМЛ) – болезнь, при которой наблюдается избыточное образование гранулоцитов в костном мозге и повышенное накопление в крови как самих этих клеток, так и их предшественников. Слово «хронический» в названии болезни означает, что процесс развивается сравнительно медленно, в отличие от острого лейкоза, а «миелоидный» означает, что в процесс вовлечены клетки миелоидной (а не лимфоидной) линии кроветворения .

Филадельфийская хромосома может встречаться не только при ХМЛ, но и в некоторых случаях острого лимфобластного лейкоза . Поэтому диагноз ХМЛ ставится на основании не только ее наличия, но и других клинических и лабораторных проявлений, описанных выше.

Лечение

Для лечения ХМЛ в хронической фазе традиционно используется ряд лекарств, которые тормозят развитие болезни, хотя и не приводят к излечению. Так, бусульфан и гидроксимочевина (гидреа) позволяют в течение некоторого времени контролировать уровень лейкоцитов крови , а использование альфа-интерферона (иногда в комбинации с цитарабином) в случае успеха существенно замедляет развитие болезни. Определенное клиническое значение эти лекарства сохранили до сих пор, но сейчас есть намного более действенные современные препараты.

Специфическим средством, позволяющим целенаправленно «нейтрализовать» результат генетической поломки в клетках при ХМЛ, является иматиниб (гливек); этот препарат существенно эффективнее более ранних средств и лучше переносится. Иматиниб позволяет резко увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных. Большинство больных должны принимать гливек постоянно с момента установления диагноза: прекращение лечения связано с риском рецидива , даже если уже была достигнута клинико-гематологическая ремиссия .

Лечение гливеком проводится амбулаторно, лекарство принимается в виде таблеток. Ответ на лечение оценивается на нескольких уровнях: гематологический (нормализация клинического анализа крови), цитогенетический (исчезновение или резкое уменьшение количества клеток, где цитогенетическим анализом обнаруживается ) и молекулярно-генетический (исчезновение или резкое уменьшение количества клеток, где при проведении полимеразной цепной реакции удается обнаружить ).

Именно гливек является основой современной терапии ХМЛ. Постоянно разрабатываются также новые мощные лекарства для больных с непереносимостью или неэффективностью терапии иматинибом. В настоящее время существуют препараты дазатиниб (спрайсел) и нилотиниб (тасигна), которые способны помочь значительной части таких больных.

Сложен вопрос о лечении в фазе бластного криза, так как болезнь на этой стадии уже плохо поддается терапии. Возможны различные варианты, включая как вышеперечисленные лекарства, так и, например, использование подходов, аналогичных терапии индукции при остром лейкозе.

Кроме лекарственной терапии ХМЛ, могут понадобиться также вспомогательные процедуры. Так, при очень высоком уровне лейкоцитов, когда их агрегация внутри сосудов и повышенная вязкость крови препятствуют нормальному кровоснабжению внутренних органов, может применяться частичное удаление этих клеток с помощью процедуры афереза (лейкафереза).

К сожалению, как уже упоминалось, в ходе терапии гливеком и другими лекарственными препаратами часть клеток с генетической поломкой может сохраняться в костном мозге (минимальная остаточная болезнь), а это означает, что полное излечение не достигнуто. Поэтому молодым пациентам с ХМЛ при наличии совместимого донора , особенно родственного, в ряде случаев бывает показана трансплантация костного мозга – несмотря на риски, связанные с этой процедурой. В случае успеха трансплантация приводит к полному излечению ХМЛ.

Прогноз

Прогноз при ХМЛ зависит от возраста больного, количества бластных клеток , ответа на терапию и других факторов. В целом новые лекарства, такие как иматиниб, позволяют на много лет увеличивать продолжительность жизни большинства пациентов при существенном повышении ее качества.

При аллогенной трансплантации костного мозга есть существенный риск посттрансплантационных осложнений (реакция «трансплантат против хозяина» , токсическое воздействие химиотерапии на внутренние органы, инфекционные и другие проблемы), но в случае успеха наступает полное выздоровление.

Мазок крови пациента с хроническим миелолейкозом

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — злокачественное новообразование кроветворной ткани, сопровождающееся прогрессирующей пролиферацией незрелых гранулоцитов. Заболевание изначально обладает вялотекущим характером, постепенно перетекая в стадию обострения с выраженной симптоматикой и образованием системных нарушений. Является одной из самых опасных и инвалидизирующих болезней.

ХМЛ — первое онкологическое заболевание, у которого определена связь между развитием канцерогенеза и мутацией в гене. Характерная аномалия основана на транслокации 9-й и 22-й хромосом, то есть участки данных хромосом меняются местами, образуя аберрантную хромосому. Выявлена мутировавшая хромосома исследователями из Филадельфии, поэтому она получила название филадельфийская или Ph-хромосома.

Изучение Ph-хромосомы и её влияния позволило разработать новое средство для подавления онкологических процессов, благодаря которому продолжительность жизни пациентов значительно увеличилась. Однако болезнь до сих пор остаётся неизлечимой. Число первичных ХМЛ диагностируется у 1,5:100 000 населения в год, пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, 30% ХМЛ выявляется у лиц старше 60 лет, у детей заболевание диагностируется менее чем в 5% случаев.

Причины развития

Негативное воздействие на кроветворение оказывают ядохимикаты

Заболевание известно науке с 1811 года, но до сих пор факторы, провоцирующие мутацию в гене, определить не удалось. Существует ряд причин, способствующих развитию патологии:

  • радиоактивное облучение, в том числе при лучевой терапии;
  • химиотерапия иных онкологических заболеваний;
  • ряд генетических заболеваний, характеризующихся хромосомной аномалией (например, синдром Дауна);
  • взаимодействие с химическими соединениями (нефтепродукты, пестициды).

Патогенез хронического миелолейкоза

Патогенез хронического миелолейкоза

Гибридный ген BCR-ABL 1, образованный в результате транслокации хромосом, продуцирует синтез белка BCR-ABL. Данный белок представляет собой тирозинкиназу, которая в норме способствует передаче сигнальных импульсов для роста клетки. Созданная путём мутации тирозинкиназа становится активным фактором пролиферации клеток, они начинают делиться и распространяться уже независимо от факторов роста. Происходит процесс создания клонов мутировавшей клетки.

Бесконтрольное деление сопровождается нарушением апоптоза — запрограммированной гибели клеток. Также гибридная тирозинкиназа подавляет естественные функции восстановления в молекулах ДНК, создавая предпосылки для последующих мутаций, что усугубляет патологический процесс.

Размножающиеся клетки являются незрелыми, бластными предшественниками полноценных элементов крови. Постепенно бластные клетки вытесняют функциональные эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Добавляются нарушения и в других хромосомах, что запускает ускоренный процесс разрушения организма в целом.

Стадии хронического миелолейкоза

Бластный криз — одна из стадий миелолейкоза

  1. Хроническая — < 15% бластных клеток. Обычно стадия длится несколько лет. Признаки заболевания нередко обнаруживаются лишь в результатах общего анализа крови. Выявляется ХМЛ на этой стадии более чем у 80% пациентов. Мутировавшая клетка ещё контролируется геном BCR-ABL, способность к дифференцировке сохранена, а здоровые клетки функционируют в естественном режиме.
  2. Прогрессирующая (акселерация) — 15 — 29 % бластных клеток. Ускоренный процесс распространения незрелых клеток сокращает медиану продолжительности жизни до года. Развивается тромбоцитопения, растёт число лейкоцитов, появляются признаки резистентности к терапии. На данной стадии патология выявляется у 10-12% больных. Опухолевые клетки начинают подавлять здоровые, теряют связь с микроокружением, активно перемещаются из костного мозга в кровеносное русло. Начинают зарождаться последующие мутации в хромосомах.
  3. Бластный криз — > 30% бластных клеток. Стадия характеризуется агрессивным характером мутировавших клеток, состояние пациента резко ухудшается. Дополнительные аномалии как в гене BCR-ABL, так и в геноме в целом, провоцируют цепь патологических реакций, которые уже практически не поддаются лечению. На этом этапе могут поражаться ткани внутренних органов, кожные покровы и слизистые оболочки, миелоидные клетки преобразовываются в саркому.

Симптомы и признаки

Геморрагический синдром

Признаки ХМЛ становятся заметны ближе к прогрессирующей стадии.

  • Симптомы опухолевой интоксикации: снижение массы тела, быстрая утомляемость, волнообразное повышение температуры, кожный зуд, тошнота, суставные боли.
  • Симптомы опухолевой пролиферации — увеличение селезёнки и печени, боль в левом подреберье, поражение кожных покровов.
  • Анемический синдром — головокружение, выраженная бледность, учащённое сердцебиение, чувство нехватки воздуха.
  • Геморрагический синдром — склонность к кровоточивости слизистых оболочек, сыпь в виде красных точек, длительное кровотечение при незначительных порезах.

Диагностика заболевания

Один из методов диагностики заболевания — рентгенологический

Диагностика ХМЛ включает:

  • Первичный осмотр пациента с изучением анамнеза, жалоб, а также исследование при помощи пальпации размеров селезёнки и печени.
  • Общий анализ крови выявляет число и характеристики форменных элементов крови.
  • Биохимический анализ проводится для определения уровня билирубина, электролитов, глюкозы, ЛДГ, АСТ, АЛТ.
  • Гистологическое исследование костного мозга определяет скопления бластных клеток.
  • Цитогенетический анализ выявляет транслокацию хромосом.
  • На 3-й стадии проводится иммунофенотипирование для идентификации бластных клеток.
  • Метод генного секвенирования применяется для выявления генных мутаций.
  • Проводится УЗИ внутренних органов, в первую очередь селезёнки и печени.
  • Дополнительно назначают рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ, эхокардиографию, ИФА на маркеры различных заболеваний, коагулограмму и другие исследования.

Лечение

Основа лечения — ингибиторы тирозинкиназы

Терапия ХМЛ в настоящее время основана на применении ингибиторов тирозинкиназы. Средство I поколения иматиниб блокирует деятельность гибридной тирозинкиназы, проникая в «карман» белка BCR-ABL. Создание иматиниба совершило прорыв в лечении ХМЛ благодаря своей эффективности. Однако нередко у пациентов возникает устойчивость к препарату, что привело к созданию ингибиторов II поколения. Сочетание с другими методами лечения позволяет достичь высоких показателей в улучшении качества и продолжительности жизни.

Выбор препарата и доза определяются в зависимости от стадии ХМЛ и риска побочных эффектов. Обычно лечение начинается с приёма иматиниба в дозировке 400 мг/день при начальной стадии, 600 мг/день при последующих стадиях, затем дозу могут увеличивать или снижать. Различные аберрации в генах обусловливают низкую чувствительность к препаратам, поэтому пациенту могут менять одни ингибиторы на другие.

Трансплантация костного мозга

Терапия препаратами интерферона назначается обычно в 1-й стадии ХМЛ, так как не обладает эффективностью при последующих.

Для уменьшения массы опухоли и при отсутствии результата в лечении ингибиторами проводится химиотерапия. В стадии бластного криза используется полихимиотерапия аналогично лечению острого лейкоза.

Лучевая терапия может быть назначена в случае выраженной спленомегалии. При риске разрыва селезёнки проводят спленэктомию.

На сегодняшний день продолжаются исследования для создания ещё более совершенного препарата. Российскими учёными при помощи фонда «Сколково» проводятся клинические испытания ингибитора III поколения, который должен превзойти предыдущие по своей эффективности.

Профилактика и прогноз

Прогноз заболевания определяет врач

Причина образования ХМЛ не установлена, поэтому профилактикой являются меры по избеганию контактов с канцерогенными веществами, воздействия радиоактивного облучения.

Прогноз определяется стадией и тяжестью болезни. Одна из прогностических моделей (Kantarjian H.M.) включает факторы:

  • преклонный возраст пациента при постановке диагноза;
  • концентрация бластных клеток в крови ≥ 3%, в костном мозге ≥ 5%;
  • концентрация базофилов ≥ 7%;
  • концентрация тромбоцитов ≥ 700*10 9/л;
  • выраженная спленомегалия.

Данная модель разработана для начальной фазы ХМЛ, если в наличии ≥ 3 признаков, прогноз неблагоприятный, последующие фазы рассматриваются как «всегда неблагоприятные». Однако каждый случай ХМЛ индивидуален, известны пациенты с продолжительностью жизни более 30 лет в хронической стадии. В среднем при своевременно начатом лечении ингибиторами тирозинкиназы 70-80% больных живут более 10 лет. При переходе болезни в прогрессирующую фазу выживаемость снижается в 3 — 4 раза, при бластном кризе по-прежнему составляет до 6 месяцев.

Есть немало диагнозов, название которых обычным гражданам мало о чем говорит. Одним из таких заболеваний является хронический миелолейкоз. Отзывы больных этим недугом тем не менее способны привлечь внимание, поскольку данная болезнь может не только нанести значительный ущерб здоровью, но и привести к фатальному исходу.

Суть заболевания

Если приходится слышать такой диагноз, как "хронический миелолейкоз", то важно понимать, что речь идет о серьезном опухолевом заболевании системы кроветворения, при котором поражаются гемопоэтические стволовые клетки костного мозга. Его можно отнести к группе лейкозов, для которых характерны крупные образования гранулоцитов в крови.

В самом начале своего развития миелолейкоз проявляется посредством увеличения количества лейкоцитов, достигающего почти 20 000/мкл. При этом в прогрессирующей фазе данная цифра изменяется до 400 000/мкл. Стоит отметить и тот факт, что как в гемограмме, так и в миелограмме фиксируется преобладание клеток, имеющих различную степень зрелости. Речь идет о промиелоцитах, метамиелоцитах, палочкоядерных и миелоцитах. В случае развития миелолейкоза выявляются изменения в 21-й и 22-й хромосомах.

Данное заболевание в большинстве случаев приводит к ощутимому увеличению содержания базофилов и эозинофилов в крови. Этот факт является свидетельством того, что приходится иметь дело с тяжелой формой болезни. У больных, которые страдают таким онкологическим недугом, развивается спленомегалия, а в костном мозге и крови фиксируется большое количество миелобластов.

Как происходит зарождение болезни?

Хронический миелолейкоз патогенез имеет достаточно интересный. Изначально в качестве пускового фактора в развитии данного заболевания можно определить соматическую мутацию плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки крови. Основную роль в процессе мутации выполняет перекрестная транслокация хромосомного материала между 22-й и 9-й хромосомами. При этом происходит образование Ph-хромосомы.

Бывают случаи (не более 5 %), когда Ph-хромосому во время стандартного цитогенетического исследования обнаружить не удается. Хотя молекулярно-генетическое исследование выявляет онкоген.

Хронический миелолейкоз может развиватьсяи по причине воздействия различных химических соединений и радиации. Наиболее часто эта болезнь диагностируется в зрелом возрасте, крайне редко у подростков и детей. Что касается половой принадлежности, то данный вид опухоли с одинаковой частотой фиксируется как у мужчин, так и у женщин в возрасте от 40 до 70 лет.

Несмотря на весь опыт врачей, этиология развития миелолейкоза до сих пор остается не до конца ясной. Специалисты предполагают, что острый и хронический миелолейкоз развивается по причине нарушения хромосомного аппарата, которое, в свою очередь, вызвано влиянием мутагенов или наследственных факторов.

Говоря о воздействии химических мутагенов, стоит обратить внимание на тот факт, что было зафиксировано достаточно случаев, когда у людей, подвергавшихся воздействию бензола или употреблявших цитостатические препараты («Мустарген», «Имуран», «Саркозолин», «Лейкеран» и др.), развивался миелолейкоз.

Хронический миелолейкоз: стадии

При таком диагнозе, как "миелолейкоз", различают три этапа развития данного заболевания:

Начальная. Характеризуется увеличением селезенки и стабильным нагнетанием лейкоцитов в крови. Состояние пациента рассматривают в динамике, не применяя радикальных мер лечения. Болезнь, как правило, диагностируется уже на этапе тотальной генерализации опухоли в костном мозге. При этом в селезенке, а в некоторых случаях и в печени, наблюдается обширная пролиферация опухолевых клеток, которая свойственна развернутой стадии.

Развернутая. Клинические признаки на этой стадии начинают доминировать, и пациенту назначается лечение с использованием специфических препаратов. На данном этапе миелоидная ткань в костном мозге, печени и селезенке разрастается, жир в плоских костях фактически полностью вытесняется. Также наблюдается резкое преобладание гранулоцитарного ростка и трехростковая пролиферация. Стоит отметить, что в развернутой стадии лимфатические узлы крайне редко поражаются лейкозным процессом. В некоторых случаях возможно развитие миелофиброза в костном мозге. Есть вероятность развития пневмосклероза. Что касается инфильтрации печени опухолевыми клетками, то в большинстве случаев она выражена достаточно ярко.

Терминальная. На данном этапе развития болезни прогрессирует тромбоцитопения и анемия. Становятся очевидными проявления различных осложнений (инфекции, кровотечения и др.). Нередко наблюдается развитие второй опухоли из незрелых стволовых клеток.

На какую продолжительность жизни стоит рассчитывать?

Если говорить о людях, которым пришлось столкнуться с хроническим миелолейкозом, то стоит отметить, что современные методики лечения значительно повысили шансы таких больных на относительно долгую жизнь. Благодаря тому факту, что были произведены открытия в области патогенетических механизмов развития болезни, позволившие разработать препараты, способные воздействовать на мутировавший ген, при таком диагнозе, как хронический миелолейкоз, продолжительность жизни пациентов может составлять 30-40 лет с момента выявления заболевания. Но это возможно при условии, что опухоль была доброкачественной (медленное увеличение лимфоузлов).

В случае развития прогрессирующей или классической формы средний показатель составляет от 6 до 8 лет с момента, когда была диагностирована болезнь. Но в каждом индивидуальном случае на количество лет, которыми сможет насладиться больной, ощутимое влияние оказывают меры, которые были предприняты в процессе лечения, равно как и форма заболевания.

В среднем, по статистическим данным, в течение первых двух лет после выявления заболевания умирает до 10 % пациентов и 20 % - в последующие годы. Немало больных миелолейкозом уходят из жизни в течение 4 лет после того, как был поставлен диагноз.

Клиническая картина

Развитие такого заболевания, как хронический миелолейкоз, проходит постепенно. В первое время больной чувствует ухудшение общего состояния здоровья, быструю утомляемость, слабость, а в некоторых случаях умеренную боль в левом подреберье. После проведения исследования нередко фиксируется увеличение селезенки, а при анализе крови обнаруживается значительный нейтрофильный лейкоцитоз, отличающийся наличием сдвига в лейкоцитарной формуле влево по причине действия миелоцитов с повышенным содержанием базофилов, эозинофилов и тромбоцитов. Когда наступает время развернутой картины болезни, то у пациентов наблюдается потеря трудоспособности по причине нарушения сна, потливости, стабильного нарастания общей слабости, значительного повышения температуры, боли в области селезенки и в костях. Также происходит потеря массы и аппетита. На данном этапе болезни селезенка и печень значительно увеличиваются.

При этом хронический миелолейкоз, симптомы которого отличаются в зависимости от этапа развития болезни, уже в начальной стадии ведет к тому, что в костном мозге выявляется преобладание эозинофилов, зернистых лейкоцитов и базофилов. Такой рост происходит за счет уменьшения других лейкоцитов, нормобластов и эритроцитов. Если процесс течения болезни начинает обостряться, то количество незрелых миелобластов и гранулоцитов значительно возрастает, начинают появляться гемоцитобласты.

Бластный криз при хроническом миелолейкозе приводит к тотальной властной метаплазии. При этом наблюдается высокая лихорадка, во время которой отсутствуют признаки инфекции. Развивается геморрагический синдром (кишечные, маточные, слизистые кровотечения и др.), лейкемиды в коже, оссалгии, лимфатические узлы увеличиваются, фиксируется полная резистентность к цитостатической терапии и инфекционные осложнения.

Если на процесс течения болезни не удалось ощутимо повлиять (или такие попытки не были предприняты вовсе), то состояние больных будет прогрессивно ухудшаться, при этом появится тромбоцитопения (дают о себе знать явления геморрагического диатеза) и резкая анемия. По причине того, что размеры печени и селезенки быстро растут, заметно увеличивается объем живота, состояние диафрагмы становится высоким, органы брюшной полости сдавливаются, и, как следствие перечисленных факторов, начинает уменьшаться дыхательная экскурсия легких. Более того, изменяется положение сердца.

Когда хронический миелолейкозразвивается до такого уровня, на фоне ярко выраженной анемии появляется головокружение, одышка, сердцебиение и головная боль.

Моноцитарный криз при миелолейкозе

Касаясь темы моноцитарного криза, нужно отметить, что это достаточно редкое явление, в процессе которого появляются и разрастаются молодые, атипичные и зрелые моноциты в костном мозге и крови. По причине того, что костномозговые барьеры нарушены, на терминальной стадии заболевания в крови появляются осколки ядер мегакариоцитов. Одним из наиболее важных элементов терминальной стадии при моноцитарном кризе является угнетение нормального кроветворения (независимо от морфологической картины). Процесс болезни отягощается по причине развития тромбоцитопении, анемии и гранулоцитопении.

У некоторых больных может фиксироваться быстрое увеличение селезенки.

Диагностика

Факт прогрессирования такого заболевания, как хронический миелолейкоз, прогноз развития которого может быть достаточно нерадужным, определяется посредством целого комплекса клинических данных и конкретных изменений в процессе кроветворения. При этом в обязательном порядке учитываются гистологические исследования, гистограммы и миелограммы. Если клинико-гематологическая картина выглядит недостаточно ясной и данных для того, чтобы уверенно поставить диагноз, не хватает, то врачи делают акцент на обнаружении Ph-хромосомы в моноцитах, мегакариоцитах, эритроцитах и гранулоцитах костного мозга.

В некоторых случаях приходится дифференцировать хронический миелолейкоз. Диагностика, которую можно определить, как дифференциальную, ориентирована на выявление типичной картины болезни с гиперлейкоцитозом и спленомегалией. Если вариант нетипичный, то производится гистологическое исследование пунктата селезенки, а также изучение миелограммы.

Определенные сложности могут наблюдаться при поступлении пациентов в стационар в состоянии бластного криза, симптомы которого очень похожи на миелобластный лейкоз. В такой ситуации ощутимо помогают данные основательно собранного анамнеза, цитохимические и цитогенетические исследования. Нередко хронический миелолейкоз приходится дифференцировать с остеомиелофиброзом, при котором можно наблюдать интенсивную миелоидную метаплазию в лимфоузлах, селезенке, печени, а также значительную спленомегалию.

Бывают ситуации, и они нередки, когда помогает выявить хронический миелолейкоз анализ крови у пациентов, которые проходили обычное обследование (при отсутствии жалоб и бессимптомном течении болезни).

Диффузный миелосклероз можно исключить посредством рентгенологического исследования костей, выявляющего множественные участки склероза в плоских костях. Еще одно заболевание, которое пусть и редко, но все же приходится дифференцировать с миелолейкозом, - это геморрагическая тромбоцитемия. Её можно охарактеризовать лейкоцитозом со сдвигом влево и увеличением селезенки.

Лабораторные исследования при диагностике миелолейкоза

Для того чтобы точно определить состояние пациента при подозрении на хронический миелолейкоз, анализ крови может проводиться в нескольких направлениях:

Биохимический анализ крови. Его используют для того, чтобы выявить нарушения в работе печени и почек, которые являются следствием применения определенных цитостатических средств или были спровоцированы распространением лейкозных клеток.

- Клинический анализ крови (полный). Необходим для измерения уровня различных клеток: тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. У большинства пациентов, которым пришлось столкнуться с такой болезнью, как хронический миелолейкоз, анализ выявляет большое количество незрелых белых клеток. Иногда может наблюдаться низкое количество тромбоцитов или эритроцитов. Подобные результаты не являются основанием для определения лейкоза без дополнительного теста, который направлен на исследование костного мозга.

Исследование образцов костного мозга и крови под микроскопом, проводимое патологом. В этом случае изучается форма и размер клеток. Незрелые клетки идентифицируются как бласты или миелобласты. Также идет подсчет количества кроветворных клеток в костном мозге. К данному процессу применим термин «клеточность». У тех, кто болен хроническим миелолейкозом, костный мозг, как правило, гиперклеточный (большое скопление кроветворных клеток и высокое содержание злокачественных).

Лечение

При таком заболевании, как хронический миелолейкоз, лечение определяется в зависимости от стадии развития опухолевых клеток. Если речь идет о слабовыраженных клинико-гематологических проявлениях в хронической стадии болезни, то в качестве актуальных лечебных мероприятий стоит рассматривать полноценное питание, обогащенное витаминами, регулярное диспансерное наблюдение и общеукрепляющую терапию. На течение заболевания благоприятно может повлиять «Интерферон».

В случае развития лейкоцитоза врачи назначают «Миелосан» (2-4 мг/сутки). Если приходится иметь дело с более высоким лейкоцитозом, то доза «Миелосана» может подниматься до 6 и даже 8 мг/сут. Ожидать проявления цитопенического эффекта стоит не ранее 10 дней после первого приема препарата. Уменьшение размеров селезенки и цитопенический эффект происходит в среднем во время 3-6-й недели лечения, если общая доза препарата составляла от 200 до 300 мг. Дальнейшая терапия подразумевает прием один раз в неделю 2-4 мг «Миелосана», который на данном этапе оказывает поддерживающий эффект. Если о себе дают знать первые признаки обострения, проводится миелосанотерапия.

Возможно использование такой методики, как лучевая терапия, но только в том случае, когда в качестве основного клинического симптома определяется спленомегалия. Для лечения пациентов, чья болезнь находится в прогрессирующей стадии, актуальна поли- и монохимиотерапия. Если фиксируется значительный лейкоцитоз, при недостаточно эффективном воздействии «Миелосана» назначается «Миелобромол» (125-250 мг в день). При этом осуществляется строгий контроль показателей периферической крови.

В случае развития значительной спленомегалии назначается «Допан» (однократно 6-10 г/сутки). Препарат пациенты принимают один раз в течение 4-10 дней. Интервалы между приемами определяются в зависимости от степени и скорости уменьшения числа лейкоцитов, а также размеров селезенки. Как только снижение лейкоцитов достигает приемлемого уровня, использование «Допана» прекращается.

Если у больного развивается резистентность к «Допану», «Миелосану», лучевой терапии и «Миелобромолу», для лечения назначается «Гексафосфамид». В целях эффективного воздействия на течение заболевания в прогрессирующей стадии используются программы ЦВАМП и АВАМП.

Если развивается резистентность к цитостатической терапии при таком заболевании, как хронический миелолейкоз, лечение в стадии прогрессирования будет ориентировано на использование лейкоцитофареза в сочетании с конкретной схемой полихимиотерапии. В качестве срочных показаний к лейкоцитофарезу можно определить клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (чувство тяжести в голове, снижение слуха, головные боли), которые обусловлены гипертромбоцитозом и гиперлейкоцитозом.

В случае выявления бластного криза актуальными можно считать различные программы химиотерапии, используемые при лейкозах. Показаниями к трансфузиям эритроцитарной массы, тромбоконцентрата и антибактериальной терапии служат инфекционные осложнения, развитие анемии и тромбоцитопенической геморрагии.

Касаясь хронической стадии заболевания, стоит отметить, что на данном этапе развития миелолейкоза достаточно эффективной является трансплантация костного мозга. Эта методика способна обеспечить развитие клинико-гематологической ремиссии в 70 % случаев.

Срочным показанием для применения спленэктомии при хроническом миелолейкозе является угроза разрыва или сам разрыв селезенки. К относительным показаниям можно причислить тяжелый абдоминальный дискомфорт.

Тем пациентам, у которых были выявлены экстрамедуллярные опухолевые образования, представляющие угрозу для жизни, показана лучевая терапия.

Хронический миелолейкоз: отзывы

По словам больных, подобный диагноз является слишком серьезным, чтобы его игнорировать. Изучая свидетельства различных пациентов, становится очевидной реальная возможность победить заболевание. Для этого нужно своевременно пройти диагностику и курс последующего лечения. Только при участии высококвалифицированных специалистов есть шанс победить хронический миелолейкоз с минимальными потерями для здоровья.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хронический миелоидный лейкоз (C92.1)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Название протокола: Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Цитогенетическим маркером ХМЛ является приобретенная хромосомная транслокация t(9;22), которая получила название филадельфийской хромосомы (Ph+). Возникновение Ph`-хромосомы происходит в результате обмена генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t (9;22). В результате переноса генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется слитный ген BCR-ABL.

Код протокола:

Код МКБ -10: С92.1 - хронический миелолейкоз

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ИТК - ингибиторы тирозинкиназ
ИФА - иммуноферментный анализ
ОАМ - общий анализ мочи
ОАК - общий анализ крови
ТКМ - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга
ХМЛ - хронический миелолейкоз
ЭКГ - электрокардиограмма
УЗИ - ультразвуковое исследование
BCR - ABL - breakpoint cluster region-Abelson
CCA - Complex chromosomal aberrations
ELN - European Leukemia Net
FISH - Fluorescence in situ hybridization (Флюоресце́нтнаягибридиза́ция in situ)
RT-Q-PCR - Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR
Nested PCR - Nested polymerase chain reaction
HLA - Human leukocyte antigen (антиген лейкоцитов человека)
Ph - филадельфийская хромосома
WHO - World Health Organization .

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательности Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых, не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или
Неконтролируемое исследование или
Мнение экспертов

Классификация


Клиническая классификация:
В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, переходную (фазу акселерации) и терминальную фазу (бластной трансформации или бластный криз). Критерии фаз акселерации и бластного криза представлены в таблице.

Критерии фаз акселерации и бластного криза по WHO и ELN

Параметры Фаза акселерации Фаза бластного криза
WHO ELN WHO ELN
Селезенка увеличение размеров, несмотря на проводимую терапию Не применимо Не применимо Не применимо
Лейкоциты увеличение числа лейкоцитов (>10х109л) в крови несмотря на проводимую терапию Не применимо Не применимо Не применимо
Бласты, % 10-19 15-29 ≥20 ≥30
Базофилы, % >20 >20 Не применимо Не применимо
Тромбоциты, х 109/л >1000 неконтролируемыетерапией
<100 неконтролируемые терапией 		Не применимо Не применимо Не применимо
CCA/Ph+1 Имеется Имеется Не применимо Не применимо
Экстрамедуллярные очаги2 Не применимо Не применимо Имеется Имеется


1 - клональные хромосомные аномалии в Ph+ клетках

2 - исключая печень и селезенку, включая лимфоузлы, кожу, центральную нервную систему, кости и легкие.

Клиническая картина

Cимптомы, течение


Диагностические критериипостановки диагноза :
· наличие филадельфийской хромосомы (сбалансированная транслокация t(9;22) (q34; q11) по данным стандартного цитогенетического исследования костного мозга 1
· наличие гена BCR-ABL в клетках костного мозга или периферической крови по данным молекулярно-генетических методов (FISH, полимеразно-цепная реакция в реальном времени);
· миелопролиферативный синдром - нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до бластов (до 10%) с наличием всех переходных форм (отсутствует «лейкемический провал»), базофильно-эозинофильная ассоциация, в некоторых случаях тромбоцитоз, в миелограмме - костный мозг гиперклеточный, гиперплацияэритроидного ростка, спленомегалия (у 50% пациентов в ранней хронической фазе).

Жалобы :
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость;
· увеличение лимфатических узлов;
· боль и тяжесть в левой верхней части живота (увеличение селезенки);
· тяжесть в правом подреберье.

Анамнез : следует обратить внимание на:
· длительно сохраняющуюся слабость;
· быструю утомляемость;
· частые инфекционные заболевания;
· повышенную кровоточивость;
· появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
· увеличение печени, селезенки.

Физикальное обследование :
· бледность кожных покровов;
· геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
· одышка;
· тахикардия;
· увеличение печени;
· увеличение селезенки;
· увеличение лимфоузлов.


1 - Приблизительно в 5% случаев ХМЛ филадельфийская хромосома может отсутствовать и диагноз верифицируется только на основании данных молекулярно-генетических методов - FISHили полимеразно-цепной реакцией (детекция химерного гена BCR-ABL)


Диагностика


Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК;

· миелограмма;

· биохимический анализ крови (мочевая кислота);
· рентгенография органов груднойклетки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· исследование костного мозга методом FISH (t(9;22)/BCR/ABL);

· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· проба Реберга - Тареева;
· ОАМ;
· коагулограмма;

· HLA типирование;
· ЭКГ;
· Эхо - кардиография;
· КТ грудного и брюшного сегментов с контрастированием.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· ОАК;
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки, периферических лимфоузлов;
· рентгенография органов грудной клетки.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки;
· рентгенография органов груднойклетки;
· миелограмма;
· цитогенетическое исследование костного мозга;
· исследование костного мозга методом FISH (t (9; 22)/BCR/ABL);
· ИФА и ПЦР на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ЭКГ;
· Эхо-кардиография;
· Проба Реберга-Тареева;
· ОАМ;
· коагулограмма;
· группа крови и резус фактор;
· HLA типирование.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунофенотипирование периферической крови/костного мозга на проточномцитофлюориметре (панель острых лейкозов);
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточноемониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Инструментальные исследования :
· УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов: увеличение размеров печени, селезенки, периферическая лимфоаденопатия.
· КТ грудного сегмента: для исключения инфильтрации легочной ткани.
· ЭКГ : нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: для исключения у пациентов пороков сердца, аритмий и других заболеваний, сопровождающиеся поражением отделов сердца.
· ФГДС : лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвен-ное поражение желудка, 12-перстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение.
· Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Лабораторная диагностика


Лабораторные исследования:
· Общий анализ крови: проводится подсчет лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Характерен абсолютный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом ядерной формулы влево (до промиелоцитов или бластов), отсутствие лейкемического провала, базофильно-эозинофильная ассоциация. В дебюте заболевания уровень гемоглобина может быть в пределах нормы или повышен, наблюдаться умеренный тромбоцитоз. В фазе акселерации и бластного криза может развиваться тромбоцитопения и анемия.
· Биохимический анализ крови : отмечается увеличение активности ЛДГ, гиперурикемия.
· Морфологическое исследование: в аспирате костного мозга гиперклеточный костный мозг, увеличение количества бластов, базофилов и эозинофилов .
· Иммунофенотипирование: проводится для определения иммунофенотипа бластов при их избытке (более 20-30%) .

Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз.
Диагноз хронического миелолейкоза в классических случаях не представляет затруднений. Трудности обычно возникают в начальном периоде заболевания, когда еще нет четких лейкемических изменений со стороны крови и выраженных признаков системной метаплазии в органах.
Основным патогномоничным признаком заболевания является обнаружение при цитогенетическом исследовании филадельфийской хромосомы (t(9;22)) и химерного гена BCR/ABL.
Дифференциальную диагностика может проводиться с лейкемоидной реакцией миелоидного типа, возникающей при различных инфекциях (сепсис, туберкулез) и некоторых опухолях (лимфома Ходжкина, солидные опухоли), а также другими хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Опорными диагностическими критериями для хронического миелолейкоза являются:

  • наличие анемии, не свойственной лейкемоидной реакции;
  • увеличение количества базофилов и эозинофилов в лейкограмме;
  • иногда гипертромбоцитоз;
  • данные миелограммы, которая при миелолейкозе характеризуется увеличением количества миелокариоцитов и резким сдвигом влево, тогда как при лейкемоидной реакции миелограмма мало изменена;
  • динамика картины крови (лейкемоидная реакция обычно исчезает с устранением вызвавшей ее причины, в то время как изменения в крови при миелолейкозе неуклонно прогрессируют).
В фазе бластного криза дифференциальную диагностику необходимо проводить с острым лейкозом. Длительность течения процесса, а также степень метаплазии в органах в этих случаях не являются решающим критерием, если учитывать, с одной стороны, возможность раннего обострения хронического лейкоза, когда возникают известные трудности в определении времени возникновения и длительности течения заболевания, а с другой стороны - наличие острого лейкоза с затяжным течением, при котором значительно увеличивается печень и селезенка. В подобных случаях опорными пунктами дифференциальной диагностики являются некоторые отличия в картине крови:
  • наличие при хроническом миелозе промежуточных форм между "властными" элементами и зрелыми гранулоцитами, в то время как для острого лейкоза характерно "лейкемическое зияние";
  • наличие эозинофильно-базофильной ассоциации, отсутствующей при остром лейкозе;
  • наблюдаемый иногда при хроническом миелозе гипертромбоцитоз, тогда как при остром лейкозе уже с самого начала имеется тромбоцитопения.
Для дифференциальной диагностики с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (идиопатический миелофиброз, эритремия) решающую роль играет цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование.

Лечение


Цели лечения:
· получение гематологической ремиссии, цитогенетического и молекулярного ответа.

Тактика лечения :

Немедикаментозное лечение.
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Трансфузионная поддержка
Профилактические трансфузии аферезных вирусинактивированных, желательно облученных тромбоцитов проводят при тромбоцитопении менее 10х109/л или при уровне менее 20х10 9 /л в случае наличия лихорадки или планируемыми инвазивными процедурами. (уровень доказательности D)
У пацентов, резистентных к трансфузиям тромбоцитов необходим скрининг на HLAантитела и индивидуальный подбор тромбоцитов.
Трансфузии лейкофильтрованной, желательно облученной эритроцитной массы проводится при наличии плохой переносимости анемии (слабость, головокружение, тахикардия), в особенности при наличии симптомов в покое. (уровень доказательности D)
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D ):
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях - симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, denovo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (уровень доказательности D ):
· При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10 9 /л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 10 9 /л в особенности в первые 10 дней курса.
· При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20 х10 9 /л.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательности D ):
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Медикаментозное лечение :
В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph+хромосомы в клетках костного мозга, больному назначается гидроксикарбамид. Доза препарата определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100 х10 9 /л гидреа назначают в дозе 50 мкг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоцитов в крови дозу гидреа уменьшают: при лейкоцитозе 40-100 х10 9 /л назначают 40 мг/кг, при 20-40 х 10 9 /л - 30 мг/кг, при 5 - 20 х 10 9 /л - 20 мг/кг ежедневно.
Прием иматиниба можно начинать при любом количестве лейкоцитов. Иматиниб назначают (в хронической фазе) в дозе 400 мг/день внутрь после приема пищи.
Для получения стабильных результатов прием иматиниба должен быть постоянным, длительным. Коррекция доз иматиниба проводится в зависимости от степени выраженности осложнений. Необходимо учитывать токсичность терапии у данного больного (таблица 2).

Таблица 2. Шкала гематологической токсичности

Показатель СТЕПЕНЬ ТОКСИЧНОСТИ
0 1 2 3 4
Лейкоциты ≥4,0×10 9 /л 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0
Тромбоциты Норма 75,0-норма 50-74,9 25,0-49,0 Менее 25
Гемоглобин Норма 100-норма 80-100 65-79 Менее 65
Гранулоциты ≥2,0×10 9 /л 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 Менее 0,5

В хронической фазе ХМЛ прием препарата постоянный. Перерывы в лечении необходимо делать при развитии выраженной гематологической токсичности ³3 степени.
Лечение возобновляют при восстановлении клинико-гематологических показателей (нейтрофилы >1,5 тыс/мкл, тромбоциты >75 тыс/мкл). После купирования токсичности возобновляют прием иматиниба в дозе 400 мг, если перерыв в лечении составил менее 2-х недель. При повторных эпизодах развития цитопении или при их длительности более 2 недель возможно уменьшение дозы иматиниба до 300 мг/день. Дальнейшее уменьшение дозы иматиниба нецелесообразно т.к. не удается достичь его терапевтической концентрации в крови. Поэтому при повторных эпизодах развития цитопении делают перерывы в лечении иматинибом. При стабилизации клинико-гематологических показателей в течение 1-3 месяцев необходимо рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в дозе 400мг/день.
Больным, ранее длительно получающим бусульфан , рекомендовано продолжить прием бусульфана (переход на терапию иматинибом малоэффективен в связи с возможностью развития миелосупрессии).
Тактика лечения пациентов в случае непереносимости иматиниба или недостаточном ответе на терапию, а также в фазе акселерации и бластного криза представлена в таблице 2, критерии ответа в таблицах 4 и 5.
Хроническая фаза
1-я линия Все пациенты Иматиниб4 400мг ежедневно
2-я линия
(после иматиниба) 		Токсичность, непереносимость Дазатиниб или Нилотиниб
Субоптимальный ответ Продолжить иматиниб в прежних или высоких дозах, дазатиниб или нилотиниб
Отсутствие ответа Дазатиниб или нилотиниб
АллоТГСК при прогрессировании до акселерации или бластного кризаи при наличии мутации T315I
3-я линия Субоптимальный ответ на дазатиниб или нилотиниб Продолжить Дазатиниб или Нилотиниб. При предшествующей резистентности к иматинибу, наличии мутаций у пациентов с количеством баллов по шкале EBMT≤2 рассмотреть возможность аллоТКМ
Отсутствие ответа на Дазатиниб или Нилотиниб аллоТКМ
Фаза акселерации и бластного криза
1-я линия терапии Пациенты, которые не получали ИТК Иматиниб 600 мг или 800 мг или дазатиниб 140 мг или нилотиниб 400 мг х 2 раза в сутки с последующим выполнением аллоТКМ
2-я линия терапии Пациенты, которые ранее получали иматиниб АллоТКМ, терапия нилотинибом или дазатинибом

4 Пациентам с высоким риском в хронической фазе ХМЛ возможно использование нилотиниба и дазатиниба в первой линии терапии (при сумме баллов >1,2 по Socal et al, >1480 по EURO, >87 по EUTOS - кулькулятор для расчета баллов http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/eutos_score/index_eng.html , или http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml_score/index_eng.html). Препарат выбирается согласно нижеследующей схеме (уровень доказательности D ) .

Дозы препаратов (уровень доказательности А) :
· Иматиниб 400 мг/сут;
· Нилотиниб 300 мг/сут;
· Дазатиниб 100 мг/сут.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
− иматиниб 100мг, капсулах;
− нилотиниб 200мг, капсулах;
− дазатиниб* 70мг, таблетках;
− гидроксикарбамид 500мг, капсулах;
− аллопуринол 100мг, таблетках.

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг;
· метронидазол, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.


· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;

· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.


· ацикловир, таблетка, 400 мг;



· фамцикловир, таблетки, 500мг.


· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.


· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)


· ривароксабан, таблетка.
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;


· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;
· ацетилсалициловая кислота, 50 мг, 100 мг, таблетки



· дротаверин, таблетка 40 мг;

· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;


· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :
· иматиниб 100мг, капсулах;
· нилотиниб 200мг, капсулах;
· дазатиниб* 70мг, таблетках;
· гидроксикарбамид 500мг, капсулах.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
. филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
. ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
. аллопуринол 100мг, таблетках.

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг; порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг; порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл; таблетка, 500 м;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон, таблетка 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка 400 мг;
· ацикловир, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг, раствор для инъекций, 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл, 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250мл, 5% - 500мл, 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл, 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл, 200мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л;
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной терапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
. антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
. ацетилсалициловая кислота, 50 мг, 100 мг, таблетки
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций - 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций - 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667 г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· трамадол, капсула 50 мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, может привести к излечению пациентов с ХМЛ. Однако данный вид лечения применим у немногих пациентов с ХМЛ, с учетом высокого риска осложнений и смертности.
При постановке диагноза и в процессе лечения больных ХМЛ необходимо учитывать прогностические факторы, определяющие длительность жизни и прогноз пациентов.
Относительный риск у пациентов с ХМЛ может должен быть рассчитан до начала терапии.

Прогностические шкалы для пациентов с ХМЛ:


Socal et al. EURO EUTOS [ 21 ]
Возраст (годы) 0,116 (возраст-43,4) 0,666 если старше 50 Не используется
Размеры селезенки (см) пальпаторно ниже реберной дуги 0,345 х (селезенка-7,51) 0,042 х разм. селезенки 4 х разм. селезенки
Тромбоциты (х10 9 /л) 0,188 х [(тромбоциты/700) 2 −0,563] 1,0956 если тромбоциты ≥1500 Не используется
Бласты в крови, % 0,887 × (бласты-2,1) 0,0584 х бласты Не используется
Базофилы в крови, % Не используется 0,20399 если базофилы более 3 7 х базофилы
Эозинофилы в крови, % Не используется 0,0413 х эозинофилы Не используется
Относительный риск Экспонента от суммы Сумма х 1000 Сумма
Низкий <0,8 ≤780 ≤87
Промежуточный 0,8-1,2 781-1480 Не используется
Высокий >1,2 >1480 >87

Прогностическая шкала вероятности ответа на препараты 2го поколения ИТК по Нammersmith


Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Индикаторы эффективности лечения

Критерии ответа на лечение и мониторинг .


Категория ответа Определение Мониторинг
Гематологический
Полный 		Тромбоциты <450х10 9 /л
Лейкоциты <10 х10 9 /л
Нет незрелых гранулоцитов, базофилы <5%
Селезенка не пальпируется 		При первичной диагностике, далее каждые 15 дней до достижения полного гематологического ответа, далее каждые 3 месяца
Цитогенетический
Полный (CCgR) 5
Частичный (PCgR)
Малый
Минимальный
Нет
Нет метафаз с Ph
1-35% Ph+ метафаз
36-65% Ph+ метафаз
66-95% Ph+ метафаз
>95% Ph+ метафаз
В момент установления диагноза, через 3 месяца, 6 месяцев, далее каждые 6 месяцев до достижения CCgR, далее каждые 12 месяцев если регулярный молекулярный мониторинг недоступен. Исследование всегда должно проводиться при неудаче лечения (первичной или вторичной резистентности) и при необъяснимых анемии, тромбоцитопении и лейкопении.
Молекулярный
Полный (CMR)

Большой (MMR)


Не выявляется BCR-ABL mRNA транскрипт по данным количетсвенной RT-PCR и/или nested PCR в двух образцах крови с адекватным качеством (чувствительность > 104)

Соотношение BCR-ABLк ABL≤0,1% по международной шкале


RT-Q-PCR: каждые 3 месяца до достижения MMR, далее не реже, чем 1 раз в 6 месяцев

Анализ мутаций: проводится при субоптимальном ответе или неудаче лечения, всегда перед заменой на другой ИТК

5 При недостаточном количестве метафаз степень цитогенетического ответа может быть оценена по результатам FISH (не менее 200 ядер). CCgRпри BCR-ABLположительных ядрах <1%.

Определение оптимального, субоптимального ответов, неудачи лечения у первичных пациентов с хронической фазой ХМЛ, получающих иматиниб 400 мг/сут .


Время Оптимальный ответ Субоптимальный ответ Неудача лечения Внимание!
Первичная диагностика - - - Высокий риск
ССA/Ph+
3 месяца СHR, не менее малого цитогенетического ответа Нет цитогенетического ответа Менее, чем CHR -
6 месяцев Не менее PCgR Менее PCgR Нет CgR -
12 месяцев ССgR PCgR Менее PCgR Менее MMR
18 месяцев MMR МенееMMR Менее ССgR -
В любое время в процессе терапии Стабильный или нарастающий MMR Потеря MMR, мутации Потеря СHR, потеря CCgR, мутации, CCA/Ph+ Повышение уровня транскрипта
CCA/Ph+

Таблица 6. Определение ответа на лечение на ИТК второй генерации как второй линии терапии у пациентов с резистентностью к иматинибу .
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Губка гемостатическая
Азитромицин (Azithromycin)
Аллопуринол (Allopurinol)
Альбумин человека (Albumin human)
Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))
Аминофиллин (Aminophylline)
Амиодарон (Amiodarone)
Амлодипин (Amlodipine)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Анидулафунгин (Anidulafungin)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)
Атенолол (Atenolol)
Атракурия бесилат (Atracurium besylate)
Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Ацикловир (Acyclovir)
Бупивакаин (Bupivacaine)
Валацикловир (Valacyclovir)
Валганцикловир (Valganciclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Вода для инъекций (Water for Injection)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Дазатиниб (Dasatinib)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстроза (Dextrose)
Диазепам (Diazepam)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Добутамин (Dobutamine)
Допамин (Dopamine)
Дротаверин (Drotaverinum)
Иматиниб (Imatinib)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))
Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)
Итраконазол (Itraconazole)
Калия хлорид (Potassium chloride)
Кальция глюконат (Calcium gluconate)
Каптоприл (Captopril)
Каспофунгин (Caspofungin)
Кетамин (Ketamine)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Клотримазол (Clotrimazole)
Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Концентрат тромбоцитов (КТ)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Лидокаин (Lidocaine)
Лизиноприл (Lisinopril)
Линезолид (Linezolid)
Магния сульфат (Magnesium sulfate)
Маннитол (Mannitol)
Меропенем (Meropenem)
Метилпреднизолон (Methylprednisolone)
Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Морфин (Morphine)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия ацетат (Sodium acetate)
Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Нафазолин (Naphazoline)
Нилотиниб (Nilotinib)
Ницерголин (Nicergoline)
Норэпинефрин (Norepinephrine)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)
Пиперациллин (Piperacillin)
Плазма свежезамороженная
Повидон - йод (Povidone - iodine)
Преднизолон (Prednisolone)
Прокаин (Procaine)
Пропофол (Propofol)
Ривароксабан (Rivaroxaban)
Рокурония бромид (Rocuronium)
Сальбутамол (Salbutamol)
Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)
Спиронолактон (Spironolactone)
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тазобактам (Tazobactam)
Тигециклин (Tigecycline)
Тикарциллин (Ticarcillin)
Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)
Тобрамицин (Tobramycin)
Торасемид (Torasemide)
Трамадол (Tramadol)
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Тримекаин (Trimecaine)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Фамцикловир (Famciclovir)
Фенилэфрин (Phenylephrine)
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фентанил (Fentanyl)
Филграстим (Filgrastim)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фуросемид (Furosemide)
Хлорамфеникол (Chloramphenicol)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Хлоропирамин (Chloropyramine)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпинефрин (Epinephrine)
Эритромицин (Erythromycin)
Эритроцитарная масса
Эритроцитная взвесь
Эртапенем (Ertapenem)
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация


Показания для госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:
· инфекционные осложнения;
· бластный криз;
· геморрагический синдром.

Показания для плановой госпитализации:
· для верификации диагноза и подбора терапии;
· проведение химиотерапии.

Профилактика


Профилактические мероприятия: нет.

Дальнейшее ведение:
У пациентов с установленным диагнозом ХМЛ, находятся под наблюдением гематолога и им проводится мониторинг эффективности лечения согласно индикаторов (см. пункт 15).

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
    1. Список использованной литературы: 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2) Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., Кузнецов С.В. и др. Хронический миелолейкоз: успехи современного лечения и перспективы // Гематология и трансфузиология.- 2001. - №4. - C. 3-8. 3) Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L., Muller M., Soverini S., Dreyling M. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii72–vii77, 2012. 4) Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol 2009; 27: 6041–6051. 5) Vardiman JW, Melo JV, Baccarani M, Thiele J. Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive. In Swerdlowsh .et al (eds), WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC 2008; 32–37. 6) Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А., Зингерман Б.В., Захарова Е.С., Челышева Е.С., Виноградова О.Ю., Домрачева Е.В., Захарова А.В., Ковалева Л.Г., Колошейнова Т.И., Колосова Л.Ю., Журавлев В.С.,Тихонова Л.Ю. Эффективность терапиии матиниба мезилатом (Гливеком) в хронической фазе миелолейкоза; 2003. 7) Rüdiger Hehlmann. How I treat CML blast crisis. July 26, 2012; Blood: 120 (4). 8) Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-33. 9) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 10) Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 11) Boeckh M. Neutropenic diet-good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 12) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 13) DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 14) Blood Transfusion Guideline, СВ0, 2011 (www.sanquin.nl) 15) Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови/под ред. В. Г. Савченко. - М.: Практика, 2012. - 1056 с. 16) Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM. Transfusion guidelines: when to transfuse. Hematology Am SocHematolEduc Program. 2013; 2013:638-44. 17) Timothy Hughes and Deborah White. Which TKI? An embarrassment of riches for chronic myeloid leukemia patients. ASH Education Book December 6, 2013vol. 2013 no. 1 168-175. 18) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2014 (http://www.nccn.org). 19) Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in ‘good-risk’ chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: 789–799. 20) Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 850–858. 21) Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011; 118: 686–692.

Информация


Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнара Айбековна - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

В июле этого года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые за историю отечественной фармацевтики присвоило орфанный статус российскому экспериментальному лекарству. Им стал препарат для лечения хронического миелоидного лейкоза. MedAboutMe разбирался, что это за болезнь и есть ли шансы избавиться от нее полностью, например, с помощью нового средства, созданного нашими учеными.

ХМЛ: история открытия

История открытия хронического миелолейкоза (ХМЛ) и его лечения тесно связана с историей науки и медицины. А началось знакомство медиков с ХМЛ в 1811 году, когда Петер Каллен описал пациента с острым воспалением селезенки и «молочной кровью». В 1845 году, когда еще микроскопы уже были, а методов окрашивания клеток еще не придумали, шотландский патологоанатом Джон Беннетт описал в своих статьях ткани увеличенной селезенки и печени, полученные от двух пациентов, умерших «от заражения крови». В частности, Беннетт представил изображения лейкоцитемии - необычных клеток крови. А буквально через 1,5 месяца аналогичную картину обнародовал другой патологоанатом - немец Рудольф Вирхов. И он первым предположил, что дело не в сепсисе, а в неизвестной ранее болезни. Еще через 2 года Вирхов обнаружил аналогичный случай и впервые озвучил название предполагаемой болезни - «селезеночная лейкемия». Так что ХМЛ - это первое заболевание, названное «лейкемией».

Надо отметить, медицинское сообщество негативно восприняло доклады Вирхова. Один из его коллег даже заявил: «У нас уже достаточно болезней, нам не нужны новые!» Но история шла своим чередом. В 1846 году было опубликовано подробное описание болезни, сделанное не патологоанатом, а врачом, лечившим еще живого человека. А с 1880 года, с появлением методов окрашивания клеток для микроскопического исследования ученые получили возможность не только в подробностях рассмотреть клетки ХМЛ, но и выявить разные формы «лейкемии».

В 1950-х годах американские исследователи П. Ноуэлл и Д. Хангерфорд обнаружили, что у всех пациентов с ХМЛ одна из хромосом укорочена. Более того, полученные ими данные говорили о клоновом характере болезни, то есть она развивалась из единственной клетки, получавшей благодаря мутации дополнительные преимущества в росте. Это в итоге и вело к увеличению клона больных клеток. По имени города, в котором было сделано данное открытие, укороченная хромосома стала называться «филадельфийской» (Ph+). Но позднее оказалось, что дело не просто в укороченной хромосоме…

Что же такое хронический миелоидный лейкоз?

Сегодня известно, что хронический миелолейкоз развивается в результате транслокации - обмена участками между 9-й и 22-й хромосомами. То есть, 9-я хромосома теряет кусочек, а 22-я - его себе прицепляет. Главная проблема в том, что при переносе этот участок ДНК встраивается в область, где находится онкоген ABL. У людей этот ген кодирует белок, необходимый для кроветворения, причем отдельный его домен играет роль фермента тирозинкиназы и запускает процессы пролиферации клеток (их активного размножения). Еще один домен предназначен, чтобы останавливать работу тирозинкиназы. При перемещении участка с 9-й хромосомы образуется новый ген BCR-ABL - это маркер хронического миелолейкоза. Белок, который должен блокировать функцию тирозинкиназы, больше не работает. Пролиферация запускается «на полную катушку» и, кроме того, отменяется апоптоз (запрограммированная смерть старых и поврежденных клеток).

Стволовые клетки, где выявлена транслокация с 9 на 22 хромосому, получили название Ph-позитивных. У пациентов с ХМЛ есть и Ph-позитивные клетки, и Ph-негативные. И первые в силу своей бесконтрольной активности вытесняют вторых.

Как проявляется ХМЛ?

Для описания хронического миелолейкоза используют не перечень симптомов - он слишком обширен, а перечень синдромов, то есть симптомокоплексов. Соответственно, выделяют:

Синдром опухолевой интоксикации.

У пациента наблюдается анемия, он ощущает слабость, потливость, боли в суставах и костях, постоянный зуд. Человек теряет вес, у него ухудшается аппетит, держится субфебрильная температура.

Синдром опухолевой пролиферации (то есть бесконтрольное размножение клеток и трансформация их в клетки опухоли).

Увеличивающаяся селезенка приводит к появлению болей в левом боку. Часто также увеличивается печень.

Анемический синдром.

Слабость, постоянная одышка, тахикардия, пониженное артериальное давление, непереносимость физических нагрузок, бледность слизистых оболочек и кожи. На этом фоне могут активизироваться уже имеющиеся сердечно-сосудистые болезни.

Геморрагический синдром.

Развивается на фоне дефицита тромбоцитов (тромбоцитопении) и проявляется в виде кровотечений даже при легких травмах, высыпаний в виде петехий (мелкие точечные кровоподтеки) и синяков.

Тромботические проявления.

Значительно повышается риск развития тромбоэмболий органов и тканей, тромбозов.

Три фазы болезни

В течение ХМЛ выделяют три основные фазы:

Хроническая фаза - ее диагностируют у 80% пациентов, это начальная фаза заболевания. Фаза акселерации - на этой стадии выявляется 8-10% пациентов, патологический процесс в разгаре. Бластный криз - к врачам на этой стадии впервые попадают только 1-2%. Болезнь в этой фазе максимально агрессивна.

Срок жизни пациентов, у которых болезнь была выявлена в фазе акселерации и на стадии бластного криза, недолог - 6-12 месяцев.

Кто болеет ХМЛ?

Это редкое заболевание. Оно встречается с частотой 1,4-1,6 случаев на 100 тысяч взрослых людей. В основном хроническим миелолейкозом болеют именно взрослые: на это заболевание среди них приходится 20% от всех лейкозов и только 2% - у детей. Чаще болезнь впервые проявляется у пациентов в возрасте 40-50 лет.

Мужчины болеют чуть чаще женщин, соотношение составляет 1,4:1.

В нашей стране проживает 8 тысяч людей с диагнозом «хронический миелолейкоз». Заболеваемость составляет 0,08 случая на 100 тысяч россиян.

Лечение ХМЛ: от мышьяка до современной химиотерапии ХМЛ и мышьяк

С 1865 года новую болезнь стали пробовать лечить. Особой любовью врачей середины-конца XIX века пользовался мышьяк. Его применяли в виде «фаулерова раствора», который представлял собой 1%-ный водно-спиртовой раствор арсенита калия. Дабы не перепутать препарат с водой, его ароматизировали лавандой. Это средство было изобретено еще в XIII веке Томасом Фаулером, и им лечили практически все, что не лечилось другими способами: астму, сифилис, экзему, эпилепсию, ревматизм… Неудивительно, что было решено опробовать мышьяковую панацею и против свежеоткрытой лейкемии.

И в общем эффект определенный был достигнут. Селезенка становилась меньше, больные чувствовали себя лучше. Правда, недолго - жизнь человека с ХМЛ после постановки диагноза даже на фоне лечения не превышала 2-3 лет.

Лучевая терапия ХМЛ В 1895 году наука обрела мощное средство диагностики и терапии - рентген. За это открытие К. Рентген получил Нобелевскую премию по физике, но врачи быстро сообразили, как можно использовать рентгеновское излучение для лечения больных. Американец Н. Сенн в 1903 году впервые применил лучевую терапию для терапии ХМЛ. Обработанная рентгеновскими лучами селезенка действительно стала меньше, количество лейкоцитов снизилось - казалось, решение найдено. Но, увы, со временем выяснилось, что эффект лучевой терапии длится около полугода, и с каждым следующим разом становится все слабее и короче.

И все же, за неимением других средств, терапия рентгеновскими лучами оставалась единственным методом для лечения пациентов с ХМЛ практически до середины XX века. Болезнь удавалось вывести на стадию ремиссии, которая длилась около полугода, а в среднем такой больной жил 3-3,5 года. Прожить 5 лет удавалось лишь 15% пациентов.

Химиотерапия ХМЛ Эпоху химиотерапии ХМЛ открыл англичанин Д. Голтон. Он впервые использовал для борьбы с болезнью миелосан, синтезированный в 1953 году его соотечественниками. Этот препарат имеет множество имен: американцы называют его бусульфан, французы - мизульбан, англичане - милеран, ну а миелосан - принятое в России название.

Новое лекарство казалось чудом. Оно хорошо переносилось и демонстрировало высокую эффективность, даже в случаях лечения людей, которым не помогала лучевая терапия. Препарат позволял держать под контролем уровень лейкоцитов и не давал разрастись селезенке. Пациенты с ХМЛ перестали становиться инвалидами уже в первый год болезни - вместо стационаров они смогли жить дома и вести полноценную жизнь. И ее продолжительность тоже выросла и составляла 3,5-4,5 года. До 5 лет доживали уже 30-40% пациентов. Причиной тому было отсутствие тяжелых побочных эффектов, свойственных рентгенотерапии: анемия, кахексия (истощение), инфекции.

Миелосан продлил жизнь, пациенты стали жить дольше и, значит, больше больных стало доживать до фазы бластного криза и терминальной стадии недуга. Смерть таких пациентов была нелегкой. Скачки температуры, чередующиеся с приступами озноба, кахексия, стремительное увеличение селезенки и печени, слабость и, главное, сильнейшие боли. Даже возник спор: не следует ли считать миелосан причиной развития бластного криза? Ведь при рентгенотерапии такого количества случаев не наблюдалось. Но в 1959 году было проведено исследование, в ходе которого было доказано, что через 3 года с его начала в живых оставалось 62% больных, лечившихся миелосаном, и только треть группы, которую лечили рентгеновскими лучами. В целом, продолжительность жизни при приеме миелосана была на год больше, чем при лучевой терапии. Это исследование стало последней точкой в принятии решения о практически полном отказе от рентгенотерапии, как основного метода лечения ХМЛ.

Ученые продолжали поиски лекарства. Была доказана эффективность применения гидроксимочевины, которая блокировала фермент рибонуклеотидазу, участвующую в синтезе ДНК. И это вещество продлило жизнь пациентов с ХМЛ еще на 10 месяцев.

А в 1957 году медицина получила в свое распоряжение интерфероны - и в лечении ХМЛ начался новый этап. С их помощью буквально за пару месяцев удавалось вывести пациента в ремиссию, причем у некоторых больных снижалось количество Ph-позитивных клеток.

Путем сочетания интерферонов с другими препаратами удалось добиться того, что от 27% до 53% пациентов имели все шансы прожить уже 10 лет с момента постановки диагноза, а в группах, где болезнь выявили на очень ранних стадиях - на 10 лет жизни могли рассчитывать от 70% до 89% больных.

Главное, что не устраивало врачей и ученых в интерферонах - это все еще был не метод лечения ХМЛ. Избавиться полностью от Ph-позитивных клеток даже с их помощью не удавалось.

Пересадка стволовых клеток

В конце прошлого века стал набирать популярность метод трансплантации геомпоэтических стволовых клеток. Речь шла уже о 10- и даже 20-летней выживаемости - и это были вполне реальные цифры для трети пациентов, пролеченных этим методом. Но, во-первых, и этот метод не излечивал пациента полностью. А во-вторых, только у 20-25% людей с хроническим миелолейкозом есть шанс найти совместимого родственного донора. Если речь идет о неродственном доноре - вероятность его отыскать значительно ниже. То есть, изначально далеко не все пациенты могут быть пролечены данным методом.

Ингибиторы тирозинкиназы

Наконец, ученым удалось нащупать слабое место у болезни. Настоящей победой над ХМЛ стал иматиниб (Гливек) - это вещество встраивается в «карман» белка ABL-тирозинкиназы и блокирует его работу. Эффективность нового лекарства была так высока, что FDA стремительно зарегистрировало его и дало добро на применение. Результаты лечения иматинибом были значительно лучше, чем любым другим методом.

Но нет в мире совершенства. Оказалось, что со временем многие пациенты развивают устойчивость к этому лекарству, а повышение дозы - слишком токсично для организма.

В ходе интенсивных фармацевтических поисков были созданы ингибиторы тирозинкиназ II поколения - нилотиниб (Тасигна) и дазатиниб (Спрайсел). Сегодня они назначаются, если есть риск того, что терапия иматинибом может перестать действовать. Часто такие препараты комбинируют с интерферонами и другими лекарствами, усиливающими эффект. И на сегодняшний день - это лучшее работающее лекарство, что есть у медицины для больных ХМЛ. Благодаря им, 80% пациентов живут не менее 10 лет, причем в трети случаев они умирают не от ХМЛ, а от других заболеваний.

В России пациенты в рамках программы «7 нозологий» бесплатно получают иматиниб (стоимость лечения за год составляется от 200 тысяч до 1 миллиона рублей). А вот тем из них, у кого организм развил устойчивость к иматинибу, приходится несладко. Ингибиторы тирозинкиназы II поколения в нашей стране не оплачиваются в рамках программы государственных гарантий. То есть лечение должно проводиться за счет бюджета региона, где проживает человек. А это означает бесконечное затягивание выделения денег и, как следствие, слишком позднее получение лекарства.

В начале статьи мы упоминали достижение российских исследователей из компании «Фьюжн Фарма», которая входит в кластер биомедтехнологий Фонда «Сколково» . Ученые разработали селективный ингибитор тирозинкиназы III поколения. Предполагается, что созданная ими молекула под названием PF-114 должна будет еще более эффективно подавлять активность белка, который кодируется геном BCR-ABL. На данный момент исследователи приступили к 1-й фазе клинических испытаний. И то, что FDA присвоила препарату орфанный статус, говорит о значимости и важности этих испытаний не только для России, но и для мирового медицинского сообщества. Возможно, именно наши ученые сделают еще один шаг к полному излечению хронического миелолейкоза.

Выводы За 200 лет с момента первого описания болезни медицина продлила жизнь пациента с ХМЛ от нескольких месяцев до полноценной жизни длиной в десятилетия. Но вопрос о полном излечении по-прежнему остается открытым. Исследования показывают, что часть больных полностью излечивается в ходе длительного приема ингибиторов тирозинкиназ. Но часть - нет, после отмены лекарства у них развивается рецидив болезни. Как отличить первых от вторых - пока неясно. Исследования продолжаются.

@ 2024 wowway.ru - Диеты и питание. Диагностика и анализы. Лекарства. Холестерин. Атеросклероз