Триметазидин (предуктал МВ) - миокардиальный цитопротектор, оптимизирующий энергетический обмен кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда за счет ингибирования бета-окисления жирных кислот. Обеспечивает антиангинальный и антиишемический эффекты. Может применяться в качестве дополнительного средства и в комбинации с другими антиангинальными препаратами.

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения, обладающий антиишемическим и антиангинальным эффектом благодаря снижению ЧСС. Применяется для контроля за уровнем ЧСС у пациентов с синусовым ритмом при невозможности или неэффективности бета-блокаторов и других антиангинальных препаратов.

Ключевые слова: триметазидин, модифицированное высвобождение (МВ), антиангинальный, антиишемический эффекты, If-кана- лы, кораксан.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (ТРИМЕТАЗИДИН)

В последние годы наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении стабильной стенокардии. Применение антиангинальных и антиишемических препаратов метаболического действия позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз антиангинальных препаратов гемодинамического действия (нитровазодилататоров, блокаторов бетаадренорецепторов, блокаторов медленных кальциевых каналов).

Механизм действия триметазидина

Антиангинальный, антиишемическийицитопротективныйэффект триметазидина определяется (опосредуется) оптимизацией энергетического обмена кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда.

Миокард получает энергию в виде молекул аденозинтрифосфата (АТФ), которые синтезируются непосредственно в кардиомиоцитах через окисление энергетических субстратов в митохондриях. Расход АТФ в кардиомиоцитах динамически уравновешен его синтезом; без воспроизведения запасов АТФ в кардиомиоците хватает только на несколько сердечных сокращений. Основными энергетическими субстратами для кардиомиоцитов являются длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК), глюкоза и лактат (2/3 АТФ синтезируются из ЖК, 1/3 - из глюкозы и лактата). В кардимиоцитах глюкоза подвергается ферментативным гликолитическим реакциям с образованием молекул АТФ, поддерживающих градиент ионов (ионной стабильности) и целостности клеточной мембраны при ишемии, или, с образованием пирувата, требующего для метаболизма меньшего потребления кислорода, чем ЖК.

Усиление окисления ЖК, тормозящее окисление пирувата в митохондриях кардиомиоцитов, лежит в основе снижения способнос-

ти миокарда противостоять ишемическому повреждению клеток. Накопление ЖК и их метаболитов в кардиомиоцитах при гипоксии оказывает цитотоксические эффекты на клеточные мембраны. Избыточное количество ЖК разобщает окислительное фосфорилирование в митохондриях, дополнительно снижая синтез АТФ, нарушает сократимость клеток и вызывает необратимые структурные изменения.

Частичное переключение метаболизма с использования миокарда в качестве энергетического субстрата ЖК на глюкозу защищает кардиомиоциты от ишемического повреждения и улучшает эффективность работы сердца. Лекарственные средства, способные ограничить использование ЖК в пользу окисления глюкозы, получили название цитопротективных антиишемических антиангинальных препаратов с метаболическим механизмом действия.

Триметазидин является частичным ингибитором бета-окисления ЖК, селективно уменьшающим активность ДЦ 3-кетоацил КоА тиолазы - фермента б ета-окисления ЖК.

Эффекты триметазидина

Применение триметазидина достоверно снижает частоту приступов стенокардии, увеличивает время выполняемой нагрузки, время нагрузки до появления депрессии сегмента ST, продолжительность пиковой нагрузки как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами.

Увеличение коронарного резерва больных ИБС отмечается после 15-го дня регулярного приема препарата.

Сочетанное применение пропранолола, как гемодинамического антиангинального препарата, с триметазидином было эффективнее, чем применение пропранолола с изосорбида динитратом, - двух гемодинамических антиангинальных препаратов на число ангинозных приступов и переносимость нагрузочного теста.

Дополнительный антиангианльный эффект триметазидина сохраняется при длительном регулярном применении, обеспечивая хорошую переносимость и улучшение качества жизни.

Сообщаются данные о восстановлении функции гибернирующего миокарда, что может быть использовано для пациентов, не подлежащих ангиопластике, или отсутствии возможности хирургического лечения при ИБС.

У пациентов ХСН применение триметазидина приводило к улучшению локальной сократимости миокарда, увеличению фракции выброса левого желудочка как в покое, так и на пике фармакологической нагрузки, снижению функционального класса стенокардии и ХСН, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы.

Триметазидин имеет 2 лекарственные формы: форму с обычным высвобождением и форму с модифицированным (замедленным) высвобождением (предуктал МВ). Предуктал МВ обладает фармакокинетическими и клиническими преимуществами перед обычной лекарственной формой триметазидина, обеспечивая дополнительный антиангинальный и антиишемический эффекты в течение суток с контролем ишемии ранних утренних часов.

Фармакокинетические параметры модифицированной формы высвобождения триметазидина - предуктала МВ

Модифицированная форма высвобождения триметазидина лекарственной формы предуктала МВ позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию активного вещества в течение 11 ч на уровне 75% от максимальной, что позволяет применять препарат 2 раза в день для поддержания более стабильной концентрации триметазидина в течение суток по сравнению с формой обычного высвобождения активного вещества. Гидрофильный матрикс лекарственной формы предуктала МВ при контакте с жидкостью желудочно-кишечного тракта после набухания превращается в гель, формирующий своеобразный барьер, который контролирует высвобождение триметазидина и обеспечивает равномерность и продолжительность действия препарата. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи. Стабильная концентрация активного вещества достигается через 2-3 дня после начала регулярного приема препарата.

Объем распределения препарата составляет 4,8 л/кг, что предполагает хорошую диффузию триметазидина в ткани. Связывание с белками сыворотки крови - низкое, что обеспечивает безопасность комбинированной терапии с другими классами фармакологических средств. Лекарственное взаимодействие триметазидина не описано.

Триметазидин выводится в основном почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 7 ч, увеличивается до 12 ч у пациентов старше 65 лет. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина.

Печеночный клиренс снижается с возрастом. Препарат не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также пациентам с выраженными нарушениями функции печени.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Тератогенное действие в экспериментальных исследованиях не установлено.

Триметазидин не влияет на способность к вождению автомобиля и выполнению работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций.

Показания к применению триметазидина

Предуктал МВ является наиболее изученным препаратом с доказанным антиангинальным и антиишемическим действием.

В настоящее время это единственный миокардиальный цитопротектор, рекомендованный экспертами кардиологических обществ России, Европы, Америки для лечения стенокардии. Согласно Российским рекомендациям препарат может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов всем больным стабильной стенокардией напряжения.

При невозможности назначения антиангинальных классов препаратов гемодинамического действия (бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов) триметазидин может иметь место в лечении стенокардии в сочетании с ивабрадином, а в случаях невозможности назначения антиангинальных препаратов других классов - препаратом монотерапии.

Наиболее обоснованные ситуации применения предуктала МВ в лечение больных стабильной стенокардией:

Недостаточная эффективность традиционных антиангинальных препаратов;

Плохая переносимость традиционных антиангинальных препаратов или наличие противопоказаний к их применению;

Сахарный диабет;

Хроническая сердечная недостаточность.

Сахарный диабет - важный фактор риска инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных с ИБС и без нее. При сахарном диабете метаболизм в мышцах и сердце смещается в сторону утилизации жирных кислот, ограничивается утилизация глюкозы, что приводит к снижению эффективности сокращения мышечной ткани и устойчивости к ишемии. Ограничение окисления жирных кислот и стимуляция утилизации глюкозы при применении триметазидина восстанавливает равновесие между гликолизом и окислением глюкозы, увеличивает образование АТФ в условиях ограниченного потребления кислорода у больных сахарным диабетом.

Побочные действия тиметазидина и противопоказания

Редко - тошнота, рвота, возможны аллергические реакции.

Препарат противопоказан при беременности из-за отсутствия клинических данных о безопасности его применения.

Неизвестно, выделяется ли триметазидин с грудным молоком, поэтому препарат не рекомендуется в период лактации.

СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР IF-КАНАЛОВ СИНО-ТРИАЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ (ИВАБРАДИН)

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения с антиишемическим и антиангинальным эффектом, обусловленным снижением частоты сердечных сокращений.

Повышение частоты сердечных сокращений в значительной степени увеличивает потребность миокарда в кислороде и усилении миокардиального кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца. Крупные эпидемиологические исследования подтверждают роль высокой ЧСС покоя как строгого предиктора общей и сердечно-сосудистой смертности в группах здоровых людей, у пациентов с артериальной гипертонией, болных с метаболическим синдромом, пожилых и пациентов с ишемической болезнью сердца. Применение бета-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, выявило бесспорное преимущество снижения ЧСС в уменьшении смертности у этой группы.

Электрофизиологические свойства кардиомиоцитов

Частота сердечных сокращений определяет:

Потребление кислорода миокардом и ишемический порог миокарда;

Время диастолического наполнения коронарных артерий и время коронарного кровотока;

Повышенное симпатическое влияние катехоламинов, увеличивающие порог фибрилляции желудочков, что может приводить к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности;

Проатерогенное действие.

Высокая частота сердечных сокращений как фактор низкого уровня физического развития или плохого общего состояния здоровья сопровождается более высоким уровнем коронарной, сердечно-сосудистой смертности и внезапной смерти ассоциируется с повышением смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца, подтвержденным инфарктом миокарда, у пожилых пациентов.

В механизме сокращения кардиомиоцитов или генерировании импульсов специализированными пейсмекерными клетками синусового узла определяющим является изменение потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - преходящая деполяризация мембран клеток потенциала действия.

В условиях покоя кардиомиоциты находятся в состоянии поляризации, имея постоянную разность электрического потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - трансмембранный потенциал покоя. Трансмембранный потенциал покоя, составляющий примерно -90 мВ, поддерживается, как и потенциал действия, ионными цитоплазматическими токами ионного Na-K насоса через мембраны клеток и межклеточные соединения.

Деполяризация клетки возникает при поступлении положительно заряженных ионов внутрь клетки, продолжается до уравновешивания электрохимического градиента и определяет потенциал действия, перемещающийся по проводящим путям и на уровне миокардиальных клеток стимулирующий мышечное сокращение.

В электрофизиологическом состоянии кардиомиоцитов выделяют фазы быстрой деполяризации, быстрой реполяризации, плато, медленной реполяризации, относящиеся к потенциалу действия, и фазу потенциала покоя (рис. 17.1). В специализированных клетках сердца, обладающих пейсмекерными свойствами, фаза медленной

реполяризации переходит в фазу спонтанной диастолической (пейсмекерной) деполяризации, которая доводит мембранный потенциал до порогового напряжения, в результате чего запускается потенциал действия (рис. 17.2). Спонтанная диастолическая деполяризация возникает за счет действия ионного Na-K-насоса, где поток положительно заряженных ионов внутрь клетки определяет диастолическое изменение деполяризации.

Механизм действия кораксана

Ивабарадин (кораксан) - представитель нового класса препаратов, избирательно и специфически ингибирующий If-каналы синоатриального соединения, антиишемический и антиангинальный результат которого обусловлен эффектом снижения частоты сердечных сокращений.

При поддержании мембранного потенциала на уровне -35 мВ, т. е. при закрытых If-каналах, связывания кораксана с клетками синусового узла не происходит. Способность ингибировать f-каналы совершается при более отрицательном значении трансмембранного потенциала, когда канал находится в открытом состоянии. В таком случае кораксан способен достичь связывающего участка, расположенного внутри поры f-канала, подавить If-ток и обеспечить эффективное снижение частоты сердечных сокращений.

Рис. 17.1. Электрофизиология кардиомиоцитов. 0 - фаза быстрой деполяризации, 1 - фаза быстрой реполяризации, 2 - фаза плато, 3 - фаза медленной реполяризации, 4 - фаза потенциала покоя

Рис. 17.2. Потенциал действия клеток синусового узла

Специфическое свойство связывания кораксана с открытыми f-каналами определило концепцию «зависимой терапевтической полезности»:

Уровень связывания кораксана зависит от уровня открытия f-каналов и частоты сердечных сокращений;

Эффективность кораксана возрастает при большей частоте сердечных сокращений.

Кораксан уменьшает амплитуду If-токов в зависимости от концентрации.

Действуя на уровне синусового узла, избирательно подавляя ионные If-токи открытых If-каналов, кораксан снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации без изменения максимального диастолического потенциала, увеличивая интервал времени между потенциалами действия и снижая частоту сердечных сокращений в зависимости от степени ее выраженности и пропорционально концентрации активного вещества.

В концентрации кораксана, в 100 раз превышающей терапевтическую (10 мк/моль), отмечалось легкое снижение активности кальциевых каналов L-типа, не приводящее к значительному подавлению тока ионов кальция. Эти данные позволяют предположить отсутствие негативного инотропного эффекта кораксана на сокра-

тительную функцию миокарда, однако для применения кораксана у больных с систолической дисфункцией миокарда необходимы дополнительные клинические подтверждения.

Влияние кораксана на кальциевые каналы Т-типа в формировании потенциала действия синусового узла выявлено не было.

Влияние кораксана на I-калиевый ток фазы реполяризации потенциала действия отмечалось только при превышении терапевтической концентрации более чем в 30 раз.

Антиишемический и гемодинамические эффекты кораксана

Антиишемический и антиангинальный эффекты кораксана (5 мг, 7,5 мг или 10 мг 2 раза в день) по контролю приступов стенокардии, уменьшению ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией сравним с антиангинальными и антиишемическими эффектами атенолола и амлодипина (100 мг и 10 мг в сутки, соответственно). Частота сердечных сокращений и величина двойного произведения (ЧСС х АД) в покое и при максимальной физической нагрузке как показатель потребления кислорода миокардом были значительно ниже в группе пациентов, получавшей кораксан, по сравнению с группой, получавшей амлодипин.

Частота неблагоприятных побочных эффектов была сравнимой, кораксан показал высокую переносимость.

Антиангинальный эффект кораксана сохраняется при длительном регулярном применении без развития фармакологической толерантности. Не выявлено развития синдрома отмены после прекращения приема препарата.

Преимущества препарата особенно проявляются при необходимости контроля частоты сердечных сокращений пациентов, имеющих противопоказания к назначению блокаторов бета-адренорецепторов.

Гемодинамический эффект кораксана определяется увеличением интервала времени между двумя потенциалами действия синусового узла, обеспечивая снижение частоты сердечных сокращений без системных гемодинамических эффектов, дозозависимо уменьшая потребление кислорода миокардом, обеспечивая улучшение регионарной сократимости миокарда в зоне сниженного коронарного кровотока. На фоне терапии кораксаном не происходит изменения среднего артериального давления, снижения сократительной

способности миокарда, сохраняется изохорный тип скорости расслабления миокарда левого желудочка (что важно для сохранения объема левого желудочка при сердечной недостаточности). В случае дисфункции левого желудочка при неадекватной тканевой перфузии в условиях необходимости применения препаратов положительного инотропного действия, эти препараты могут усилить выраженность тахикардии и гипотонии (добутамин) или, стимулируя бета-1 адренорецепторы, увеличить высвобождение норэпинефрина (допамина), что вызовет усиление миокардиальной ишемии. В такой ситуации применение ивабрадина сыграет важную роль в ограничении частоты сердечных сокращений без снижения положительного инотропного эффекта, обеспечивая улучшение миокардиального кровотока при стабилизации гемодинамики пациентов с сердечной недостаточностью или в условии кардиогенного шока. Преимущества ивабрадина выявляются и при лечении пациентов с постуральным ортостатическим синдромом, синусовой узловой re-entry тахикардией, чрезмерной синусовой тахикардией, когда не возможно назначение блокаторов бета-адренорецепторов или блокаторов медленных кальциевых каналов - препаратов с отрицательным инотропным и/или гипотензивным эффектом, которые могут усилить симптоматику заболевания.

Влияние кораксана на интервал QT. Удлинение интервала QT для препаратов с отрицательным хронотропным эффектом связано с более высоким риском смертности как у пациентов с заболеваниями сердца, так и в общей популяции. Удлинение интервала QT является предрасполагающим фактором возникновения потенциально фатальной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) за счет изменения процесса реполяризации желудочков. Данные изучения влияния ивабрадина на показатель коррегированного (соотнесенного с ЧСС) интервала QT (QTc) подтвердили отсутствия изменений интервала QTc на фоне терапии ивабрадином.

У пациентов со стабильной стенокардией и нормальными электрофизиологическими параметрами применение ивабрадина не выявило значимого замедления проведения импульсов по предсердиям или желудочкам сердца. Эти результаты демонстрируют способность ивабрадина сохранять рефрактерный период предсердий, время атриовентрикулярного проведения, длительность периода реполяризации.

Не рекомендуется сочетанное применение кораксана с препаратами, удлиняющими интервал QT: хинидином, дизопирамидом, бепредилом, соталолом, ибутилидом, амиодароном, пимазидом, зипразидом, сертиндолом, мефлохином, галофантрином, пентамидином, цисапридом, эритромицином.

Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может усилить урежение ЧСС, что требует повышения кардиоконтроля.

Фармакокинетические свойства кораксана

Препарат быстро всасывается после перорального приема. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч независимо от дозы препарата. Изменение кинетики препарата после приема пищи не имеет клинического значения. Биодоступность препарата после перорального приема приближается к 40% независимо от дозы препарата.

Средний объем распределения препарата у пациентов составляет 1,4 л/кг. Связь с белками плазмы около 70%.

Средняя концентрация в плазме при достижении равновесного состояния составляет 10 мг/мл. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 24 ч.

Препарат подвергается активному метаболизму, идентифицировано 22 метаболита.

Основной метаболизм происходит в печени с участием цитохрома CYP3A4, сочетанное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 приводит к повышению максимальной концентрации и времени полувыведения препарата, с увеличением выраженности снижения частоты сердечных сокращений. Применение индукторов печеночного метаболизма способно уменьшить площадь под фармакокинетической кривой препарата, не оказывая влияние на электрокардиографические параметры.

Время полувыведения кораксана в условиях регулярного приема составляет около 2 ч. Выводится в виде метаболитов в равной степени печенью и почками. Менее 10% перорально принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Побочные эффекты

Нарушение зрительного восприятия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении кораксана являются зрительные изменения восприятия (фотопсии), умеренно выраженные, спонтанно исчезающие в ходе терапии.

Фотопсии как проходящие изменения яркости в ограниченной зоне зрительного поля они инициировались резким изменением интенсивности освещения, при рассматривании блестящих предметов в ярком свете, возникали у 14,5% пациентов. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня.

Механизм возникновения фотопсий - ингибирование f-каналов в клетках сетчатки.

Частое побочное явление представляет собой расплывчатость зрения. Побочные эффекты со стороны зрения могут явиться ограничением применения препарата пациентами, управляющими различными видами транспортных средств или работающии на конвейерных производственных линиях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - брадикардия, AV блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; редкие - сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия.

Со стороны желучно-кишечного тракта: редкие - тошнота, запор, диарея.

Общие нарушения: частые - головная боль, головокружения, редкие - одышка, мышечные судороги.

Лабораторные изменения: редкие - гиперурикемия, эозинофилия, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Показания и противопоказания

Преимущества кораксана при сопутствующих состояниях

Стабильная стенокардия + БА/ХОБЛ

Стабильная стенокардия + сексуальная дисфункция

Стабильная стенокардия + периферический атеросклероз

Стабильная стенокардия + симптомы слабости

Стабильная стенокардия + депрессия

Стабильная стенокардия + нарушения сна

Стабильная стенокардия + отсутствие эффекта БАБ

Стабильная стенокардия + умеренные нарушения A-V проведения

Стабильная стенокардия + СД со значительными колебаниями гликемии

Стабильная стенокардия + нормальное АД Предупреждения к назначению кораксана

Синусовая аритмия A-V-блокада II степени

Комбинирование с другими препаратами, снижающими ЧСС

Артериальная гипотония

Острый период инсульта ХСН II стадии по NYHA

Умеренная печеночная недостаточность

Тяжелая почечная недостаточность

Пигментная дегенерация сетчатки

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата

ЧСС в покое менее 60 ударов в минуту (до начала лечения)

С-А блокада

A-V-блокада III степени

Наличие искусственного водителя ритма

Острый инфаркт миокарда

Кардиогенный шок

Нестабильная стенокардия

Выраженная артериальная гипотония (АД ниже 90/50 мм рт.ст.)

ХСН III-IV стадии по NYHA

Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пьюга)

Одновременное применение с сильными ингибиторами цитохрома Р 4503А4 (противогрибковые средства группы азолов - кетаконазол, интраконазол; макролиды - кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз - нелфинавир, ритонавир; нефозадон)

Беременность, кормление грудным молоком.

Кораксан зарегистрирован Европейским агентством по регистрации лекарственных средств в июле 2005 г. и Фармакологическим комитетом России в ноябре 2005 г. как симптоматическое лечение стабильной стенокардии у больных с синусовым ритмом, имеющих противопоказание или непереносимость к бета-адреноблокаторам.

Ивабрадин (Кораксан).

В последние годы интенсивно проводится изучение селективных I f - ингибиторов (специфических блокаторов входящего ионного тока по смешанным Na + /K + каналам, активируемым в момент гиперполяризации). Ионный ток I f играет важную роль в пейсмекерной активности, поскольку ответствен за возникновение фазы спонтанной медленной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, и следовательно, определяет частоту сердечных сокращений. В результате блокады I f -каналов в синоатриальном узле за счет уменьшения ЧСС снижается потребность миокарда в кислороде без сопутствующего снижения силы сердечных сокращений (эффект дозозависимый).

Одним из препаратов - блокаторов I f -каналов - является Ивабрадин (Кораксан), назначаемый по 5-10 мг 2 раза в сутки. При применении обычной рекомендованной дозы (7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом.

Препарат сопоставим по антиангинальной активности с атенололом, но в отличие от β-адреноблокаторов, не вызывает бронхоспазма, АV-блокад и эректильной дисфункции. Противопоказан ивабрадин при брадикардии (ЧСС меньше 50 уд./мин), АV-блокаде II-III ст., синдроме слабости синусного узла.

Побочные эффекты преимущественно обусловлены влиянием препарата на родственные f-каналам h-каналы сетчатки, что является причиной зрительных симптомов различной степени выраженности у 10-15% пациентов (фотопсии, усиленная яркость в визуальном поле, размытое видение). Эти симптомы, как правило, возникают в первые 2 месяца терапии, умеренно выражены, обратимы и не требуют специального лечения.

Показания к применению

Терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:

При непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.
В комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность:

Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.

Описание влияния на организм

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия .
Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля. Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС.
Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии. При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке.
В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда или процесс реполяризации желудочков сердца.
В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии.
Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут.
В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом.
Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб, а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%.
Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч. У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола на спаде терапевтической активности. Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности, в то время как на максимуме активности дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения.
Во время лечения признаки развития толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось.
Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения, причем как в покое, так и при физической нагрузке.
Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года.
Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось. У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка, 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин. На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений на 24%.
Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин.
еще более значимо и достигает 73%.
В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата. На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений на 18%.
Абсолютное снижение риска составило 4.2%.
Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе. Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II , диуретиков и антагонистов альдостерона. Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препаратНа фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA. У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Противопоказания к препарату

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов, антибиотиками из группы макролидов, ингибиторами ВИЧ-протеаз и нефазодон.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
.
.
.
Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности, врожденном удлинении интервала QT, одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, одновременном приеме умеренных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и грейпфрутового сока, бессимптомной дисфункции левого желудочка, AV-блокаде II степени, недавно перенесенном инсульте, пигментной дегенерации сетчатки,артериальной гипотензии, одновременном применении с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем.

Побочные действия на организм

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 14 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто; часто; нечасто; редко; очень редко; неуточненной частоты.

Со стороны органа зрения:
Очень часто - изменения световосприятия.

Следующие нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получавших ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает их связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, стенокардия, в т.ч. нестабильная, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Предостережения к использованию

При беременности:

Кораксан ® противопоказан к применению при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата при беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Применение препарата Кораксан ® в период кормления грудью противопоказано. Отсутствуют сведения о проникновении ивабрадина в грудное молоко.

Нарушения сердечного ритма:

Кораксан ® неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии. Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий. При клинических показаниях в текущий контроль следует включать ЭКГ.

Применение у пациентов с брадикардией:

Кораксан ® противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд./мин. Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан ® следует прекратить.

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии:

Применение препарата Кораксан ® совместно с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано.

При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами "медленных" кальциевых каналов - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что комбинированное применение с блокаторами "медленных" кальциевых каналов повышает эффективность ивабрадина.

Функции зрительного восприятия:

Кораксан ® влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении на сегодняшний день неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан ® . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки препарат Кораксан ® следует принимать с осторожностью.

Вспомогательные вещества:

В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан ® не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Артериальная гипотензия:

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.

Кораксан ® противопоказан при выраженной артериальной гипотензии.

Фибрилляция предсердий - сердечные аритмии:

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан ® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан ® следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT:

Кораксан ® не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, a также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ.

Умеренная печеночная недостаточность:

При умеренно выраженной печеночной недостаточности терапию препаратом Кораксан ® следует проводить с осторожностью.

Тяжелая почечная недостаточность:

При тяжелой почечной недостаточности терапию препаратом Кораксан ® следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:

Применение препарата Кораксан ® не ухудшает качество управления автотранспортом. Кораксан ® не влияет на способность управлять автотранспортом и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций. Однако следует помнить о возможности появления фотопсии при резком изменении интенсивности освещения, особенно при управлении транспортными средствами в ночное время.

Как применять

Кораксан ® следует принимать внутрь 2 раза/сут, утром и вечером во время приема пищи.

При стабильной стенокардии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут. В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг. Если на фоне терапии препаратом Кораксан ® ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан ® 2 раза/сут). Если при снижении дозы препарата Кораксан ® ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, прием препарата следует прекратить.:

В случае, если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия доза может быть уменьшена до 2.5 мг 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Кораксан ® в дозе 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан ® в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата должна быть снижена.

Если у пациентов, получающих препарат Кораксан ® в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата следует прекратить.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан ® составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата.

Пациентам с нарушением функции почек при КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан ® составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан ® у пациентов с КК менее 15 мл/мин , препарат следует применять с осторожностью.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим дозирования. Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан ® составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд- Пью) .

Кораксан ® противопоказан пациентам с выраженной печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) , поскольку применение препарата у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови).

Последствия неправильной дозировки

Симптомы:
Выраженная и продолжительная брадикардия.

Лечение:
Выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Сочетание с другими лекарствами

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.:

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.:

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Противопоказанные сочетания лекарственных средств:

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов, антибиотики группы макролидов, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол или джозамицин повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Нежелательные сочетания лекарственных средств:

Совместное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение не рекомендуется.:

Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности:

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан ® следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.:

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами:

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы, ингибиторов ФДЭ5 , ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, блокаторов медленных кальциевых каналов - производных дигидропиридинового ряда, дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Другие виды взаимодействия, требующие осторожности при совместном применении:

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан ® по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.:

Современными исследования установлена четкая корреляция сердечного ритма и общей смертностью - хроническое увеличение ЧСС увеличивает риск развития сердечнососудистых заболеваний, и наоборот, снижение ЧСС, соответственно удлинение диастолы, увеличивает время перфузии кровеносных сосудов, снижая метаболические затраты миокарда, улучшая миокардиальный ток крови. Учитывая важность данного факта, специалисты продолжают изучать механизмы образования и контроля сердечного ритма.

Относительно недавно, в 80-х годах минувшего столетия в клетках синоатриального узла был открыт ионный f-канал, который активируется при деполяризации, позже он был назван пейсмекерным, поскольку его свойства были подтверждены прямой корреляцией между степенью его экспрессии и ЧСС (развитием брадикардии при его блокаде).

Первый лекарственный препарат ивабрадин (кораксан), связанный с блокадой f-канала, был разработан в 1999 году.

Механизм действия ивабрадина заключается в подавлении I f -каналов синусового узла, которые контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулируют ЧСС. Препарат действует селективно, прием 20 мг ивабрадина дважды в день урежает ЧСС на 10 ударов/минуту, в результате чего снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда и процессы реполяризации желудочков. После приема внутрь препарат быстро и полностью всасывается в ЖКТ, максимальная концентрация в крови отмечается через 1,5 часа после приема внутрь натощак. Биодоступность - 40%. Прием пищи увеличивает время абсорбции препарата на 1 час, увеличивает концентрацию в крови на 10% (до 30%). Связь с белками крови - 70%. Ивабрадин метаболизируется в печени и кишечнике. Период полувыведения препарата - 2 ч. Ивабрадин выводится в основном в виде метаболитов и незначительного количества неизмененного вещества через почки и ЖКТ.

Показания к применению ивабрадина:

• лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниям к применению бета-адреноблокаторов;
• сердечная недостаточность.

Противопоказания :

• повышенная чувствительность к препарату;
• ЧСС в покое ниже 60 уд/мин;
• кардиогенный шок;
• острый ИМ;
• выраженная артериальная гипотония (АД ниже 90/50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада, нестабильная стенокардия, АВ-блокада III степени;
• одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р4503А4;
• кораксан противопоказан во время беременности, в период кормления грудью;
• не рекомендован к применению в возрасте до 18 лет.

• во врем еды утром и вечером по 5 мг;
• доза может быть скорректирована через 3-4 недели (в зависимости от терапевтического эффекта) до 15 мг;
• в случае развития брадикардии на фоне терапии препаратом (ЧСС менее 50 уд/мин), доза препарата снижается.

Побочное действие:

• нарушения зрительного восприятия, связанное с изменением яркости освещения (преходящее);
• расплывчатость зрения;
• брадикардия развивается у 3,3% больных в первые 2-3 месяца лечения, у 0,5% пациента развивается тяжелая степень с ЧСС ниже 40 уд/мин;
• АВ-блокада I степени;
• желудочковая экстрасистолия;
• кораксан не эффективен для лечения и профилактики сердечных аритмий;
• кораксан не рекомендован при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии), другими типами аритмий, которые связаны с функцией синусового узла;
• кораксан не рекомендован совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов, которые замедляют ЧСС (верапамил, дилтиазем).

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Catad_tema Нарушения сердечного ритма и проводимости - статьи

Пульсурежающая фармакотерапия при синусовом ритме

Частота сердечных сокращений является независимым фактором риска общей и кардиоваскулярной смертности. В обзоре рассмотрены благоприятное прогнозмодифицирующее влияние селективного урежения синусового ритма с использованием современного арсенала фармакологических групп.

Ключевые слова: частота сердечных сокращений, фармакологическая коррекция, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ивабрадин.

Heart rate lowering pharmacotherapy in sinus rhythm
Professor V. Oleinikov, MD; A. Kulyutsin, Candidate of Medical Sciences; M. Lukyanova
Medical Institute, Penza State University

Heart rate is an independent risk factor for overall and cardiovascular mortality. The review considers the favorable prognosis-modifying impact of selective sinus rhythm lowering, by applying the current arsenal of pharmacological groups.

Key words: heart rate, pharmacological correction, β-adrenoblockers, calcium antagonists, ivabradine.

В последние десятилетия широко обсуждается роль симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, в частности при артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), синдроме хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС). Наиболее доступным для физикальной диагностики проявлением гиперсимпатикотонии служит повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС). За последние 20 лет опубликованы результаты более 20 эпидемиологических исследований с включением более 280 тыс. человек, посвященных оценке клинического значения ЧСС при синусовом ритме.

Негативный прогноз, связанный с повышенной ЧСС, распространяется на разные категории больных. Так, проспективное наблюдение за пациентами с АГ показало, что каждое увеличение ЧСС покоя на 10 в минуту ассоциировано с ростом общей и сердечно-сосудистой смертности соответственно на 20 и 14% . Ряд исследователей указывают на взаимосвязь между ЧСС в покое и смертностью у пациентов с АГ, МС и у лиц пожилого возраста . C. Pepine и соавт. в рамках международного исследования INVEST проанализировали данные, касающиеся 22 192 пациентов с АГ и стабильной ИБС, которые были рандомизированы в группы верапамила СР и атенолола . Увеличение исходной ЧСС в покое ассоциировалось с повышением риска неблагоприятных исходов (смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда - ИМ, нефатальный инсульт) в течение 2,7 года наблюдения, у пациентов с ЧСС в покое более 100 в минуту риск оказался в 2 раза выше, чем при более низкой ЧСС.

ЧСС статистически значимо коррелирует с тяжестью и прогрессированием атеросклероза, что подтверждено А. Perski и соавт. при проведении коронарографии у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте . Согласно результатам проведенного недавно исследования , высокая ЧСС ассоциировалась с повышенным риском коронарного атеротромбоза. В отдельных работах показано, что увеличение ЧСС в покое связано с повышенной ригидностью артерий, пониженной васкулярной растяжимостью и высокой скоростью распространения пульсовой волны . И, наконец, высокая ЧСС может свидетельствовать о дисбалансе автономной нервной системы, являясь маркером симпатической гиперактивности .

Установлено, что повышенная ЧСС сопровождается ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не только среди больных, но и в общей популяции . По данным Фремингемского исследования, увеличение ЧСС в состоянии покоя ассоциируется с повышением смертности от всех причин (коронарной, внезапной, цереброваскулярной) вне связи с другими факторами риска . В результате анализа имеющейся информации большинство исследователей считают увеличение офисной ЧСС независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти .

В связи с изложенным выше в 2007 г. при Европейском обществе кардиологов (ЕОК) создана рабочая группа по ЧСС. Опубликован Консенсус рабочей группы "Частота сердечных сокращений в покое при кардиоваскулярных заболеваниях". Анализ доказательной базы о роли ЧСС как фактора риска позволил сделать следующий вывод: исследования последних лет демонстрируют непрерывное повышение риска при ЧСС, превышающей 60 в минуту . Также в 2007 г. опубликовано Руководство ЕОК "Предупреждение кардиоваскулярных заболеваний в клинической практике", где ЧСС покоя впервые признана независимым фактором риска как общей, так и кардиоваскулярной смертности .

В завершенном в 2008 г. исследовании BEAUTIFUL впервые проанализировали связь между ЧСС и прогнозом в группе больных (5438 обследованных), получавших в дополнение к стандартной терапии плацебо; анализ показал, что ЧСС >70 в минуту позволяет идентифицировать лиц с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений .

Гипотезу о роли ЧСС как модифицируемого фактора риска убедительно подтверждают исследования, посвященные фармакологической коррекции ЧСС, в которых показана прямая взаимосвязь между урежением сердечного ритма и смертностью при терапии р-блокаторами (ББ) у пациентов, перенесших ИМ или страдающих ХСН .

Системный мета-анализ, посвященный долговременным эффектам лечения ББ, убедительно продемонстрировал, что снижение ЧСС на 10,7 в минуту ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности у больных, перенесших ИМ, на 17,4% и уменьшением случаев нефатального ИМ на 18% . Наряду с напряжением стенки левого желудочка и сократимостью ЧСС является одним из главных факторов потребления кислорода миокардом.

У больных со стабильной ИБС увеличение ЧСС закономерно предшествует возникновению ишемии миокарда при физической нагрузке . Частота появления стенокардии во время ходьбы у больных, получающих лечение по поводу ИБС, зависит от средних значений ЧСС: у больных с частотой синусового ритма >80 в минуту приступы стенокардии возникают в 2 раза чаще, чем у пациентов с ЧСС 60 в минуту . Вероятность развития ишемии миокарда пропорциональна исходному уровню, амплитуде и длительности повышения ЧСС .

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что при хронической ИБС снижение ЧСС обеспечивает не только более полноценный контроль симптомов, но также улучшает выживаемость данной категории больных .

Эффект снижения ЧСС при АГ не столь однозначен. Так, в систематическом обзоре и мета-анализе, выполненных в Колумбийском университете (США) , показано, что (в отличие от пациентов с ИМ и ХСН) уменьшение ЧСС с помощью ББ у больных АГ сопровождается увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и общей смертности. В качестве возможного объяснения рассматривается нарушение синхронизации между исходящей и отраженной пульсовыми волнами, когда последняя возвращается в систолу (вместо диастолы), тем самым увеличивая центральное давление в аорте и постнагрузку на левый желудочек .

Информация о важности ЧСС в клинической практике нашла отражение в принципах контроля частоты синусового ритма и целевых границах снижения офисной ЧСС при некоторых заболеваниях и синдроме ХСН, представленных в Европейских и национальных рекомендациях. Как ни странно, другие, вполне доступные в настоящее время клинически адаптированные инструментальные методы контроля пульсурежающей терапии до сих пор вообще не рассматривались.

Целевые границы снижения ЧСС
Эффективные дозы пульсурежающих фармакологических средств, даже с одинаковым механизмом действия, могут существенно различаться у разных пациентов, поэтому в клинической практике необходимо использовать не фиксированные дозы препаратов, а вызывающие отчетливый эффект урежения ЧСС . R. Gorlin еще в 1976 г. писал, что с целью снижения частоты ритма "...необходимо во всех случаях искать эффективную дозу β-блокаторов, и реальным путем для этого служит наблюдение за степенью уменьшения пульса в покое" .

Исторически сложилось так, что наибольшее развитие в исследовательской и клинической практике получило определение ЧСС в условиях физического и эмоционального покоя - так называемая офисная ЧСС. Это объясняется простотой исследования данного показателя и достаточно высокой прогностической значимостью. Впервые попытка систематизации эпидемиологических данных о влиянии уровня ЧСС покоя на продолжительность жизни предпринята в 1945 г. Тогда точкой отсчета, выше которой возникал риск сердечно-сосудистых осложнений, считалась ЧСС 99 в минуту. Эволюция отношения к пороговому значению ЧСС в исследованиях, посвященных этому вопросу, видна из данных, представленных в таблице.

Величина порогового значения ЧСС в исследованиях разных лет

Очевидна тенденция к снижению условного критического уровня, что постепенно привело к офисной величине 65 в минуту .

Несмотря на большой арсенал способов как дискретной, так и перманентной оценки хронотропной функции сердца, в первую очередь холтеровского мониторирования ЭКГ, до настоящего времени не проводили контролируемых исследований, верифицирующих целевые уровни ЧСС по более информативным показателям, чем офисные. Вместе с тем использование доступной аппаратуры, позволяющей быстро обрабатывать любые массивы частотных показателей сердечного ритма, могло бы принципиально изменить наши представления о допустимых границах снижения ЧСС при различных заболеваниях. Так, по мнению Х. Copie и соавт. , ЧСС, оцениваемая при суточном мониторировании ЭКГ, имеет даже более высокое прогностическое значение, чем определение фракции изгнания левого желудочка, используемое обычно как прогностический индекс. Отсутствие эпидемиологических данных о пороговых значениях ЧСС, определяемых иными методиками, чем подсчет в покое, делает актуальным поиск новых подходов к углубленному частотному анализу синусового ритма .

Фармакологические средства пульсурежающей коррекции ЧСС
Выделяют 3 наиболее распространенные группы лекарственных препаратов, модулирующих частоту синусового ритма за счет влияния на функцию синоатриального узла: ББ, антагонисты кальция (АК), преимущественно недигидропиридинового ряда, и ингибиторы F-каналов синусового узла.

Существуют и другие классы препаратов, влияющих на ЧСС опосредованно - через сосудодвигательный центр или симпатовагальные взаимодействия. К ним можно отнести препараты центрального действия, сердечные гликозиды, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, психотропные модуляторы. Однако их влияние на ЧСС является неспецифичным, зачастую не достигает клинической значимости и трудно управляемо, поэтому применение данных классов лекарственных средств для коррекции ЧСС в практической работе нерационально.

β-адреноблокаторы.
Поскольку частота ритма сердца является клиническим маркером симпатической активности, наиболее логично для коррекции ЧСС применять лекарственные средства, способные предотвращать активацию СНС либо устранять патофизиологические эффекты уже состоявшейся гиперсимпатикотонии. Последний механизм лежит в основе фармакологических эффектов ББ, введенных в клиническую практику более 40 лет назад. Первоначально их использовали в качестве антиаритмических средств и для лечения стенокардии, в последующем круг показаний был существенно расширен. В настоящее время ББ применяют для лечения стабильной стенокардии всех функциональных классов, доказана эффективность этих препаратов при острых формах ИБС, их применяют в лечении АГ, наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, для контроля ЧСС у больных мерцательной аритмией, они увеличивают продолжительность жизни больных с ХСН .

Не вдаваясь в нюансы механизма действия, отметим, что в основе положительного клинического эффекта всех ББ лежит их способность ослаблять физиологические и патофизиологические эффекты норадреналина и адреналина, которые опосредуются α- и β-адренергическими рецепторами.

Исследования уровня норадреналина в крови с использованием высоких экспериментальных технологий (микронейрография, спектральный анализ) позволили установить, что ББ устраняют многие токсические эффекты, характерные для катехоламинов :