Карциноидный синдром симптомы. Карциноидный синдром — симптомы и лечение. Возможные места локализации

Джон А . Оутес , Л . Джексон Роберте II (John A. Oates, L. Jackson Roberts II)

При карциноидной опухоли, сопровождающейся покраснением кожи лица, телеангиэктазией, диареей, повреждением сердечных клапанов и сужением бронхов, предполагают, что все эти проявления обусловлены высвобождением из опухоли одного биологически активного вещества или нескольких. Первым из этих веществ был открыт серотонин. Его гиперпродукция служит наиболее постоянным биохимическим индикатором карциноидного синдрома. Однако это не единственный медиатор симптомов, поскольку карциноидные опухоли могут вырабатывать и разнообразные индолы и химически не идентифицированные вещества, включая сосудоактивные пептиды и гистамин. Последние субстанции могут вызывать гиперемию кожи. Расширенная классификация карциноидных опухолей учитывает большое разнообразие продуцируемых ими биологически активных веществ, а также разные механизмы их продукции и накопления. В соответствии с этим отмечен и широкий спектр клинических проявлений карциноидного синдрома.

Опухоли. Карциноидные опухоли представляют собой медленно растущие новообразования, состоящие из энтерохромаффинных клеток. Метастатические опухоли, обусловливающие карциноидный синдром, обычно происходят из мелких первичных опухолей подвздошной кишки. Этот синдром может быть обусловлен и неопластическим образованием, локализованным в червеобразном отростке, в органах, произошедших из эмбриональной передней части пищеварительных путей (бронхи, желудок, поджелудочная и щитовидная железы), а также развившимися из тератом яичников и яичек.

Карциноидные опухоли чрезвычайно склонны метастазировать в печень (причем метастазы могут быть обширными) с минимальным метастазированием в другие органы. К внепеченочным метастазам относятся опухоли в костях, в основном представленные остеобластическими элементами, а также в легких, поджелудочной железе, яичниках, надпочечниках и других органах.

Первичные карциноидные опухоли чаще всего локализуются в червеобразном отростке, но они очень редко метастазируют. Из толстого кишечника карциноид может метастазировать, но он почти никогда не обладает гормональной активностью.

Обычная карциноидная опухоль подвздошной кишки гистологически характеризуется компактными скоплениями клеток одинакового размера и однотипными ядрами. Гистохимическая особенность этих клеток заключается в положительной аргентофильной реакции, когда соли серебра конвертируются в металлическое серебро. Положительная аргентофильная реакция не требуется для постановки диагноза, однако и карциноидные опухоли органов, которые произошли из эмбриональной передней части пищеварительных путей, содержат небольшое количество аргентофильных клеток. Опухоли этих органов отличаются широким спектром гистологических проявлений: например, в легких - от типичного карциноида бронха до гистологических форм, неотличимых от овсяноклеточной карциномы. При электронно-микроскопическом исследовании в них всегда обнаруживаются электронно-плотные секреторные гранулы.

Клинические проявления. В отличие от большинства метастатических опухолей карциноидные опухоли характеризуются необычно медленным ростом, в связи с чем больные выживают в течение 5-10 лет с момента диагностики карциноида. Гормональная активность этих опухолей обусловливает как широкий круг клинической симптоматики, так и продолжительный период болезни. Смерть наступает в результате сердечной или печеночной недостаточности, а также осложнений, связанных с ростом опухоли.

Сосудодвигательная реакция. Чаще всего опухоль проявляется гиперемией кожи в виде эритематозного покраснения кожных покровов головы и шеи (область прилива крови к лицу). Во время сосудистой реакции цвет кожи может изменяться от красного до цианотического, а затем до выраженной бледности. Продолжительные приступы гиперемии могут сопровождаться слезотечением и отеком периорбитальной области. Системные эффекты этих реакций варьируют. Они могут проявляться тахикардией и гипотензией, правда, иногда артериальное давление не изменяется. Гипертензия регистрируется редко, в связи с чем карциноидный синдром нельзя считать ее причиной.

Гиперемия кожи может быть спровоцирована эмоциональными факторами (волнение и возбуждение), приемом пищи и алкогольных напитков. Кроме того, пентагастрин и антагонисты бета-адренорецепторов, например адреналин, могут играть роль пускового механизма в расширении сосудов. Поскольку гемодинамические нарушения, обусловленные этими фармакологическими средствами, могут быть выраженными, назначать их следует с большой осторожностью.

Телеангиэктазия. При карциноидном синдроме у некоторых больных в результате частых и продолжительных приступов расширения кожных сосудов могут появиться телеангиэктазии, вначале на лице и шее, а затем в области скуловой кости, где они наиболее выражены.

Симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта. Сосудодвигательные реакции иногда сопровождаются усиленной перистальтикой, «урчанием» в животе с внезапными болевыми приступами и острым развитием диареи. Однако чаще диарея бывает хронической с секреторным компонентом, в тяжелых случаях она сопровождается нарушением процессов всасывания в кишечник.

Сердечно-сосудистые проявления. Характерной особенностью карциноидного синдрома служит фиброэластоз эндокарда и клапанов преимущественно правых отделов сердца, но иногда небольшие изменения определяются и в левых отделах. Бляшкообразные утолщения эндокарда, состоящие из гладкомышечных клеток, окруженных стромой, богатой мукополисахаридами, коллагеном и микрофибриллами, не пенетрируют во внутреннюю эластическую оболочку. Смещение клапанных створок, сухожильных хорд и сосочковых мышц приводит к нарушению функций клапанов правого отдела сердца, что может привести к их регургитации, стенозам или к тому и другому одновременно. Фиброзный процесс может обусловить крайне опасные нарушения гемодинамики из-за недостаточности трехстворчатого клапана и стеноза устья легочной артерии. Большой сердечный выброс с сопутствующим нарушением сердечной функции может быть результатом либо постоянного высвобождения опухолью сосудорасширяющих веществ, либо усиления кровотока в опухолевых метастазах.

Легочная симптоматика. Сужение бронхов реже происходит при карциноидном синдроме, не может быть выраженным, особенно в период усиления сосудодвигательной активности.

Общая симптоматика. Помимо гормонального воздействия карциноидная опухоль может сама по себе стать причиной кишечной непроходимости или кишечного кровотечения. Некротические изменения карциноидной опухоли, локализующейся в кишечнике или печени, могут вызвать боли в животе, общее ухудшение самочувствия больного, лихорадочное состояние и лейкоцитоз. При метаста зах карциноидный синдром проявляется увеличением размеров печени. Распространение метастазов в печени может произойти до того, как изменятся результаты ее функциональных проб. Иногда карциноидный синдром сопровождается миастенией.

Гормональная активность карциноидной опухоли. К наиболее постоянным характеристикам карциноидных опухолей относится активность в них триптофан-гидроксилазы, которая катализирует реакцию образования 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) из триптофана. Большинство карциноидных опухолей содержат и декарбоксилазу ароматических L -аминокислот, которая катализирует реакцию образования 5-гидрокситриптамина (серотонин). В карциноидных опухолях желудка и других органов, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона, часто снижена активность декарбоксилазы, вследствие чего они высвобождают не серотонин, а 5-ГТФ. После высвобождения из опухоли серотонин инактивируется под действием моноаминоксидазы. Кроме того, он поглощается тромбоцитами, что также способствует удалению свободного серотонина из крови. Моноаминоксидаза окисляет серотонин до 5-гидроксииндолацетатальдегида, который в свою очередь под воздействием альдегиддегидрогеназы быстро превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК). Эта кислота быстро выделяется с мочой, и почти весь циркулирующий в крови серотонин можно измерить по количеству выводимой 5-ГИУК. Карциноидные опухоли различаются по способности накапливать серотонин, концентрация которого в ткани опухоли может колебаться от нескольких микрограммов на 1 г до 3 мг/г. Концентрация серотонина в ткани опухоли не связана с интенсивностью его синтеза, соответствующей экскреции с мочой 5-ГИУК. Короче говоря, опухоли подвздошной кишки, как правило, обладают большей способностью к накоплению серотонина по сравнению с карциноидами, локализованными в других органах, онтогенетически развившихся из переднего отдела пищеварительного тракта эмбриона.

У больных с карциноидным синдромом в опухоли и крови определяют пептиды класса тахикининов. При этом синдроме идентифицировано несколько оказывающих сосудорасширяющее действие пептидов, относящихся к этому классу, в том числе недекапептидная субстанция Р. Каких-либо специфических веществ класса тахикининов, типичных для карциноидного синдрома, до сих пор не найдено.

Брадикинин, как и пептиды с сосудорасширяющим действием, высвобождается (но не всегда) в период усиления сосудодвигательной активности. В соответствии с этим его нельзя считать основным специфическим веществом, обусловливающим ее при карциноидном синдроме.

Некоторые карциноидные опухоли, особенно желудка, вырабатывают и высвобождают большое количество гистамина, который можно определить по увеличению его количества в моче. Высвобождение гистамина из опухоли обусловливает внезапное расширение сосудов, сопровождающееся «приливами», тахикардией и гипотензией.

В целом ряде случаев карциноидный синдром сопровождается гиперадренокортицизмом. Он обусловлен эктопической продукцией адренокортикотропного гормона или кортикотропин-рилизинг фактора опухолями, обычно локализующимися не в подвздошной кишке, а в других органах (бронхи, поджелудочная железа, яичники и желудок).

В некоторых случаях «множественные эндокринные аденомы» сопровождают карциноиды, локализованные в органах, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона. К ним можно отнести паратиреоидные аденомы и опухоли поджелудочной железы, обусловливающие синдром Золлингера-Эллисона.

Опухоли органов, эмбриогенетически связанных с передней частью пищеварительного тракта, по гистологическому строению сходны с карциноидом. Они могут продуцировать очень большие количества гастрина, инсулина, кальцитонина, глюкагона, кортикотропина, гормона роста, рилизинг-фактора гормона роста, а также сосудоактивных кишечных полипептидов при отсутствии обычных клинических проявлений карциноидного синдрома. Эти карциноидные опухоли, по-видимому, имеют общее эмбриогенетическое происхождение с опухолями, обусловливающими развитие карциноидного синдрома.

Патофизиология. Серотонин ответствен за клинические проявления карциноидного синдрома, связанные с усиленной моторикой кишечника. Кроме того, повышение его уровня в крови может обусловить отложение фибрина в эндокарде.

Вторичный эффект избыточной продукции серотонина проявляется и в тех случаях, когда значительная часть поступающего с пищей триптофана метаболизируется в процессе гидроксилирования; при этом меньшее его количество становится доступным для образования никотиновой кислоты и белков. При экскреции с мочой 5-ГИУК, превышающей 200-300 мг/сут, снижается уровень триптофана в плазме и выявляется дефицит никотинамида.

Механизм приступообразного расширения сосудов. Несмотря на то что приступообразное расширение сосудов у больных с карциноидами желудка, секретирующими гистамин, может быть обусловлено действием этого амина, механизм их наступления все еще недостаточно ясен. Современные данные свидетельствуют о том, что серотонин не служит медиатором этих приступов.

Высвобождение субстанций, вызывающих приступообразное расширение сосудов, по-видимому, может быть спровоцировано и катехоламинами, поскольку чаще всего эти приступы бывают не спонтанными, а связаны с возбуждением и другими эмоциональными факторами. В эксперименте эти приступы можно вызвать введением изопротеренола в количестве менее 0,5 мкг/сут. Пентагастрин в дозах менее 25 мкг также вызывает резкое покраснение кожи, что часто происходит во время еды. Эти приступы можно купировать соматостатином, который, вероятнее всего, тормозит высвобождение сосудорасширяющих субстанций.

Диагностика. При полном наборе симптомов карциноидный синдром легко распознается. Более того, диагноз можно поставить даже в том случае, если налицо всего один из симптомов. Диагноз подтверждается гиперпродукцией 5-гидроксииндолов и усиленной экскрецией с мочой 5-ГИУК, которая в норме не должна превышать 9 мг/сут. У больного, находящегося на диете с большим содержанием серотонина, биохимическая диагностика карциноида может быть затруднена. Так, например, после приема больших количеств грецких орехов или бананов, в которых содержится значительное количество серотонина, усиливается выведение с мочой 5-ГИУК. Некоторые лекарственные препараты также влияют на результаты биохимических анализов экскреции с мочой 5-ГИУК и могут стать причиной ошибочного диагноза карциноидного синдрома. Выведение 5-ГИУК с мочой усиливается, например, при употреблении сиропов против кашля, содержащих гваяколат, а также некоторых фенотиазинов. После исключения алиментарного пути поступления 5-гидроксиндолов диагноз карциноидного синдрома должен быть поставлен, если с мочой его экскретируется более 25 мг/сут. При карциноидном синдроме, нетропической спру, острой кишечной непроходимости может экскретироваться 9-25 мг/сут 5-ГИУК.

Измерение количества серотонина в крови или в тромбоцитах имеет меньшее значение для диагностики карциноидного синдрома по сравнению с количественным определением основных его метаболитов в моче. В то же время определение увеличенного количества серотонина в ткани опухоли служит необходимым дополнением к изучению ее гистологического строения для установления ее карциноидной природы. До проведения количественного определения серотонина в ткани подозреваемой на карциноид опухоли ее часть всегда следует сохранять в замороженном состоянии.

Основные направления постановки диагноза при подозрении на карциноидный синдром

1. Количественное определение суточной экскреции с мочой 5-ГИУК

2. Если усиленная экскреция с мочой 5-ГИУК подтверждает диагноз карциноидного синдрома, необходимо попытаться обнаружить первичную опухоль в яичках, яичнике или бронхах

3. Для решения вопроса о возможности иссечения метастазов в печени необходимо: установить локализацию и характер метастазов в печени с помощью компьютерной томографии, сцинтилляционного сканирования печени, артериографии, ультразвукового исследования; оценить функциональное состояние печени и сердца; найти внепеченочные метастазы (в костях и других тканях)

4. У больных с некупируемой диареей необходимо исключить возможное нарушение процессов всасывания в кишечнике (мальабсорбция)

Дифференциальная диагностика. В случаях, когда у больного приступообразное расширение сосудов не сопровождается усилением экскреции с мочой 5-ГИУК, для подтверждения карциноидной опухоли и развития связанного с ней карциноидного синдрома необходимо обратить внимание на другие диагностические признаки. При этом следует иметь в виду, что некоторые патологические состояния, связанные с системной активацией мастоцитов, включая мастоцитоз, также могут сопровождаться внезапными вазомоторными приступами, гипотензией и даже обмороками без повышения уровня 5-ГИУК в моче. Внезапные «приливы» типичны для менопаузы, они сопровождают и другие опухоли, к которым прежде всего следует отнести специфическую медуллярную карциному щитовидной железы.

Варианты карциноидного синдрома. Происхождение опухоли влияет на продукцию ее биологически активных веществ, их накопление и высвобождение. Карциноидные опухоли в органах, эмбриогенетически связанных с передней частью пищеварительного тракта (бронхи, желудок, поджелудочная железа), значительно отличаются от опухолей, развившихся в органах, происходящих из дистального отдела средней кишки эмбриона. Последние и обусловливают развитие классического карциноидного синдрома, при котором опухоль всегда секретирует серотонин с небольшим количеством 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ) или без него. Как правило, в опухоли содержится большое количество серотонина, и обычно она состоит из плотных компактных скоплений аргентофильных клеток.

Карциноидные опухоли в органах, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона, напротив, содержат меньшее количество серотонина и аргентофильных клеток и могут секретировать 5-ГТФ. Эти опухоли, по-видимому, чаще связаны с гиперадренокортицизмом и множественными эндокринными аденомами.

Помимо этих общих признаков, свойственных всем карциноидным опухолям этой группы, карциноиды желудка и бронхов отличаются специфическими клиническими и биохимическими особенностями. Для больных с карциноидными опухолями желудка типичны необычные «приливы», которые обычно начинаются с появления на коже лица и шеи ярко-красных эритематозных пятен с резко очерченными извилистыми границами, которые в конце концов сливаются. Скорее всего, эти приступы провоцирует прием пищи. Карциноидные опухоли желудка дефицитны по ферменту декарбоксилазе и секретируют 5-ГТФ. Как правило, они секретируют и гистамин, в связи с чем у больных часто развивается пептическая язва. Диарея и нарушения сердечной деятельности не относятся к типичным клиническим проявлениям карциноидных опухолей, обильно секретирующих 5-ГТФ и в недостаточной степени продуцирующих серотонин.

У больных, с карциноидными опухолями бронхов вазомоторные приступы особенно продолжительны и тяжелы. Они сопровождаются отеком периорбитальных тканей, чрезмерным слезо- и слюнотечением, гипотензией, тахикардией, состоянием беспокойства или тревоги, а также тремором. Тошнота, рвота, некупируемая диарея и сужение бронхов могут прогрессировать, чрезвычайно утяжеляя состояние больного.

Эти приступы могут быть предотвращены с помощью глюкокортикоидов, а хлорпромазин позволяет в какой-то степени купировать основные их проявления.

Лечение. Лечение при карциноидном синдроме направлено, во-первых, на уменьшение массы опухоли хирургическим путем и/или с помощью химиопрепаратов и, во-вторых, на облегчение и купирование симптомов, обусловленных гормонами.

После постановки диагноза карциноидного синдрома у. некоторых больных иссекают опухоли, развившиеся из тератом яичка или яичников, а также бронхов. Карциноидные опухоли этой локализации в связи с высвобождением их секрета непосредственно в системный кровоток обусловливают развитие карциноидного синдрома еще до появления метастазов. Если же гуморальные вещества высвобождаются в систему портальной циркуляции, то они в значительной степени метаболически нейтрализуются печенью, в связи с чем эти опухоли могут вызвать развитие карциноидного синдрома только после образования метастазов, чаще всего в печени. Поскольку карциноидные опухоли растут относительно медленно, то паллиативная резекция метастазов печени в некоторых случаях может облегчить состояние больного. Иссечение крупных изолированных метастазов в печени приводит к ослаблению клинических проявлений синдрома и уменьшению экскреции с мочой 5-ГИУК в течение нескольких лет. Иногда при множественных метастазах в печени резецируют долю печени или всю печень. Эту операцию производят только в том случае, если метастазы локализуются главным образом в той доли печени, которую предстоит резецировать. Объем операции определяется данными ультразвукового исследования печени, компьютерной томографии, а также осмотра поверхности печени при лапароскопии или лапаротомии.

У больных с диффузными метастазами в обе доли печени уменьшение опухолевой массы и ослабление клинической симптоматики могут быть достигнуты при хирургической перевязке или чрескожной эмболизации печеночной артерии. В настоящее время еще не накоплено достаточного опы та подобных операций, поэтому необходимо дальнейшее изучение эффективности этого метода лечения и возможных послеоперационных осложнений.

Универсальных эффективных методов химиотерапии не разработано. Паллиативное действие в некоторых случаях оказывают 5-фторурацил, циклофосфамид, стрептозотоцин, доксорубицин и метотрексат, используемые как по отдельности, так и в разных сочетаниях. Объективная реакция на эту химиотерапию низкая: средняя продолжительность ремиссии после курсового лечения составляет обычно менее одного года, кроме того, почти все химиопрепараты оказывают выраженное токсическое действие. Только у очень небольшой части больных лечение 5-фторурацилом сопровождается слабой токсичностью. Начальные дозы всех химиопрепаратов должны быть небольшими, если с мочой экскретируется более 150 мг/сут 5-ГИУК или у больного бывают «приливы», поскольку быстрый лизис опухолевой ткани под действием больших доз может привести к массивному выбросу медиаторных субстанций и вызвать «карциноидный кризис». Лучевая терапия может быть эффективной на стадии метастазирования, например в кости. Некоторых больных пытались лечить тамоксифеном и лейкоцитарным интерфероном.

Определенным успехом может сопровождаться лечение препаратами, действие которых направлено на гуморальные медиаторные субстанции опухолевой ткани. Так, например, при карциноидах желудка, продуцирующих и высвобождающих значительное количество гистамина, его сосудорасширяющее действие может быть блокировано сочетанием Н-1 (например, дифенгидрамин) и Н-2 (циметидин или ранитидин) антагонистов. При диарее лечение в основном симптоматическое (ее купируют лоперамидом). Кроме того, с этой же целью могут быть использованы и антагонисты серотонина, такие как ципрогептадин и метисергид, правда, длительное лечение метисергидом сопряжено с опасностью развития фиброза забрюшинного пространства. Для прерывания одного из этапов синтеза серотонина и купирования диареи используют также р-хлорфенилаланин, ингибирующий активность триптофангидроксилазы. Еще один препарат - соматостатин - показал свою эффективность при массивном высвобождении карциноидной опухолью медиаторных субстанций, а также при явлениях «карциноидного кризиса», поскольку он в достаточной степени купировал развивающиеся при этом приступы расширения сосудов, диарею и сужение бронхов. Предупреждают тяжелые вазомоторные приступы с помощью глюкокортикоидов и купируют клиническую симптоматику карциноидного синдрома с помощью фенотиазинов преимущественно у больных, у которых опухоль локализуется в бронхах или в других органах, развившихся из передней части пищеварительного тракта эмбриона.

В настоящее время не разработаны методы, способствующие регрессии или хотя бы частичной приостановке развития при этом заболевании фиброза эндокарда, в связи с которым значительно затрудняется хирургическое протезирование пораженных фиброзированных клапанов сердца.

При экскреции с мочой 5-ГИУК в количестве примерно 100 мг/сут прием ниацина предупреждает развитие у больного пеллагры.

При гипотензии не следует использовать катехоламины, поскольку адреналин, норадреналин и другие адренергические препараты стимулируют высвобождение опухолью сосудорасширяющих веществ, которые усиливают и пролонгируют циркуляторные нарушения. Если явления гипотензии требуют коррекции, то предпочтение следует отдать восполнению объема жидкости или же введению метоксамина.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Которые итак переживают не лучшие времена, возникает особый синдром, присущий только таким патологиям. Он характерен для карциноидов – опухолей, состоящих из нейроэндокринных клеток.

Из-за медленного прогрессирования болезни у части людей возможно полное выздоровление, но – при ранней постановке диагноза и проведении операции.

Карциноиды и карциноидный синдром

Карциноиды названы так из-за морфологического сходства с карциномами, но от последних отличаются меньшей степенью злокачественности.

В настоящее время они составляют до 9 % раковых новообразований ЖКТ, но могут формироваться в любом участке организма (примерно 0,2% в общей ).

Опухоли формируются из клеток нервной системы и являются гормонально зависимыми, так как сами производят серотонин и некоторые другие биологически активные белки. Возраст больных, у которых диагностируются подобные заболевания, обычно не меньше 50-60 лет.

Карциноиды растут медленно, много лет. Их размеры чаще небольшие, поэтому еще недавно их считали чуть ли не . Нередко они выявлялись только после вскрытия, причем причиной смерти не были.

Но сейчас уже доказано, что в 80% случаев без лечения эти новообразования дают свои – в кишки, органы брюшной полости, .

Карциноидный синдром – совокупность клинических проявлений, которые полностью обусловлены наличием карциноида у человека. Так как эти опухоли выделяют гормоны, то последние попадают в кровь и способствуют развитию всего патологического симптомокомплекса.

Такое явление возникает далеко не у каждого больного, зато может длиться несколько лет, включать разные симптомы со стороны кожи, живота, сердца и т.д.

Фото пациента с карциноидным синдромом

Более вероятно развитие карциноидного синдрома при наличии опухоли тонкого кишечника и бронхов, так как именно такие новообразования вырабатывают значительное количество гормонов.

Поскольку другие опухоли ЖКТ и прочих участков организма продуцируют таких веществ меньше, то симптоматика их может отсутствовать до последней стадии. Только наличие метастатических процессов меняет картину, отражаясь появлением клинической картины.

Виды карциноидов

До 40% опухолей, которые вызывают характерный синдром, находятся к тонкой кишке, до 25% — в червеобразном отростке, 15% вблизи анального отверстия. Менее распространены новообразования описываемого типа в желудке, бронхах, половой системе, .

Основные характеристики карциноидов в зависимости от локализации следующие:

1. . Развивается на дне или своде органа, при выделении желудочного сока провоцируют высвобождение гистамина – медиатора аллергии. В итоге соляная кислота вырабатывается в повышенном количестве. Женщины болеют чаще. Симптомы напоминают таковые при язве – боль, изжога, иногда – кровотечения. Выделяют три типа образований – возникающие при атрофическом гастрите, при синдроме Золлингера-Эллисона, без связи с какими-либо болезнями.
2. . Диагностируются чаще случайно, так как они редко дают симптоматику. При крупных размерах может наблюдаться клиника геморроя, а также запоры, ректальные кровотечения. Даже при образовании метастазов карциноидный синдром маловероятен.
3. Опухоль бронха. Встречаются нечасто, до 2% от новообразований в нижних дыхательных путях. Многие больные – заядлые курильщики, причем у последних обычно медленно прогрессирующие опухоли обретают агрессивное течение, часто дают в область диафрагмы.
4. . Самый распространенный тип локализации. Почти всегда на поздних стадиях дает комплекс характерных симптомов, а также проявляется метастазами и непроходимостью. Может приводить к ишемии кишки (кислородному голоданию из-за нарушения кровообращения), перегибам и деформации. Эти опухоли очень трудно диагностируются.
5. Опухоль червеобразного отростка (аппендикс). Наблюдаются чаще у молодых людей, в подавляющем большинстве случаев обнаруживаются при удалении слепой кишки на фоне ее воспаления. Имеют малый размер, метастазы почти не дают, в связи с чем нередко считаются доброкачественными.
6. . Составляет до 2% от общего числа раковых поражений паренхимы легкого. Причиной часто называется курение. Преимущественно, рак выявляется у людей старше 60 лет, мужского пола. Выделяют несколько типов таких карциноидов – высокодифференцированные, низкодифференцированные, атипичные. Прогноз двух последних видов плохой, степень злокачественности высокая.

Причины заболевания

Этиология карциноидов пока не выяснена. Тем не менее, предрасполагающими факторами считаются:

• Наследственность
• Плохая экология
• Работа на вредном производстве
• Излишнее потребление жареной пищи, копченостей
• Атрофический гастрит и другие предраковые болезни

Непосредственная причина развития всего симптомокомплекса – производство гормонов, гормоноподобных веществ и медиаторов аллергии возникшей опухолью.

Поскольку данное осложнение возникает не у каждого больного, был сделан такой вывод: синдром характерен только для метастазирующих опухолей, либо для крупных новообразований, преодолевших печеночный барьер. Это важно по причине попадания всех продуктов опухоли в системный кровоток и отсутствия его «погашения» печенью.

Обычно в кровотоке больного человека обнаруживаются такие вещества:

• Гистамин
• Простагландины
• Серотонин
• Брадикинин
• Энтерамин
• Хромогранин

Избыток таких составляющих, из которых наиболее раздражающим является серотонин, и приводит к развитию симптоматики карциноидного синдрома. В частности, гормоны могут сужать сосуды, чем вызывают повышение давления крови.

Взаимодействие патологически большого количества выделенных веществ и прочих нормальных гормонов в организме также вызывает поражение сердца с развитием клапанной недостаточности, и прочих тяжелых нарушений.

Симптомы

Признаки карциноидного синдрома разнообразны и во многом будут зависеть от того, какие именно вещества были произведены новообразованием.

В подавляющем большинстве случаев возникает сильное покраснение кожи, которое наиболее заметно на лицевой части головы, на передней поверхности шеи, на зоне декольте. Температура тела у многих больных также не остается нормальной — возрастает.

Гиперемия кожи держится постоянно не у всех. Некоторые страдают от внезапных приливов в верхней части тела и головы только после перегрузки, нервного перенапряжения, принятия спиртного, острой пищи. Приступообразное покраснение кожи и жар могут проходить самопроизвольно через пару минут или через 2-5 часов.

Если в такой момент измерить пульс, то он будет повышен, а давление, напротив, снижено. В периоды приступов гипертония случается редко.

Еще один симптом, который бывает почти в 90% случаев – частые поносы. Диарея случается без сочетания с приливами, либо развивается вместе с ними. Если в момент появления диареи принять препараты, угнетающие серотонин, то этот неприятный симптом заканчивается.

Иногда вместо диареи развивается кишечная непроходимость с сильными болями в брюшине, если новообразование уже настолько крупное, что перекрывает просвет кишки.

Прочие возможные симптомы, объединяемые карциноидным синдромом:

• Отеки, водянка живота, увеличение печени, ее болезненность, сильная одышка, в том числе в положении лежа – признаки сердечной недостаточности.
• Бронхоспазм, хрипы в груди, нарушения дыхания как следствие сдавливания бронха или влияния гормонов опухоли.
• Головокружения и обмороки как результат кислородного голодания мозговых тканей.

Со временем интенсивность симптомов нарастает, как и частота острых проявлений. Осложнением может стать кризовое состояние с сильной гипотонией вплоть до шока, с удушьем на фоне спазма бронха. Непосредственная причина такого последствия – проведение операции на опухоли.

Диагностика синдрома

Основной показатель, который отражает возникновение карциноидного синдрома – повышение серотонина в крови.

Помимо этого, в моче у больного есть очень высокий уровень 5-оксииндолуксусной кислоты.

Чтобы анализы были точными и объективными, за несколько дней до их выполнения человеку запрещено кушать пищу с высоким присутствием серотонина.

Если все симптомы слишком явные, а анализ не дает положительного результата, необходим тест с провокацией (например, с приемом спиртного).

После выявления маркеров карциноидного синдрома необходимо в срочном порядке сделать детальное обследование и найти зону локализации новообразования.

Для поиска могут понадобиться такие методы:

• Рентгенограмма
• , МРТ
• Эндоскопическое и стандартное УЗИ
• Капсульная эндоскопия кишечника
• Фиброгастродуоденоскопия
• Фибровидеоколоноскопия
• Бронхоскопия
• Лапароскопические обследования

Так как синдром развивается только у 15-20% больных, то его необходимо отличать от проявлений климакса, гипертонии, побочных действий приема препаратов.

Лечение болезни

Лучшим вариантом эффективного лечения является удаление опухоли на ранней стадии или по мере ее выявления. Только таким образом можно полностью устранить карциноидный синдром.

Но порой операция невозможна, так как метастазы опухоли уже имеются в печени или в ряде других органов. Тем не менее, всегда делаются попытки удалить хотя бы какую-то часть новых опухолей, что снизит общий объем патологической ткани, производящей гормоны.

Использование при данном виде рака не имеет смысла. оказывает слабый терапевтический эффект, но при полном отсутствии возможности оперировать ее все же назначают. Чаще рекомендуется цитостатик , который работает в половине клинических случаев.

Что касается симптоматического лечения синдрома, то целесообразно проводить его путем приема препаратов, угнетающих серотонин (например, Дезерил).

Прочими средствами для снижения неприятных ощущений являются:

• Гипотензивные средства
• Опиоидные анальгетики
• Вяжущие средства
• Противодиарейные препараты
• Глюкокортикостероиды
• Антидепрессанты
• Антигистаминные средства
• Интерфероны

Больные должны отказаться в питании от пищи, богатой серотонином (бананы, орехи и т.д.). Это поможет снизить интоксикацию данным гормоном.

Прогноз

Средний срок выживаемости с синдромом – 5-15 лет вследствие медленного роста опухолей (50% людей живут более 5 лет). При успешно проведенной операции прогноз благоприятный.

Очень редко наблюдается молниеносное течение болезни с летальным исходом. Самый неблагоприятный прогноз при бронхиальном карциноиде.

Видео о современной диагностики и лечения карциноидного синдрома:

– комплекс симптомов, возникающих в результате гормональной активности опухолей из клеток АПУД-системы. Включает в себя приливы, персистирующую диарею, фиброзное поражение правой половины сердца, боли в животе и бронхоспазм. При проведении оперативных вмешательств возможно развитие опасного для жизни карциноидного криза. Карциноидный синдром диагностируют на основании анамнеза, жалоб, данных объективного осмотра, результатов определения уровня гормонов крови, КТ, МРТ, сцинтиграфии, рентгенографии, эндоскопии и других исследований. Лечение – хирургическое удаление опухоли, медикаментозная терапия.

МКБ-10

E34.0

Общие сведения

Карциноидный синдром – симптомокомплекс, наблюдающийся при потенциально злокачественных медленно растущих нейроэндокринных опухолях , которые могут возникать практически в любых органах. В 39% случаев новообразования, провоцирующие карциноидный синдром, локализуются в тонком кишечнике, в 26% - в аппендиксе, в 15% - в прямой кишке, в 1-5% - в других отделах толстого кишечника, в 2-4% - в желудке, в 2-3% - в поджелудочной железе, в 1% - в печени и в 10% - в бронхах. В 20% случаев карциноидные опухоли ЖКТ сочетаются с другими новообразованиями толстого кишечника. Карциноидный синдром обычно развивается в возрасте 50-60 лет, мужчины и женщины страдают одинаково часто.

При карциноидном синдроме, вызванном новообразованием в области аппендикса, проводят аппендэктомию. Некоторые онкологи дополнительно удаляют близлежащие лимфатические узлы. Паллиативные хирургические вмешательства показаны на этапе метастазирования, предусматривают удаление крупных очагов (как вторичных, так и первичного) для снижения уровня гормонов и уменьшения выраженности карциноидного синдрома. Еще одним способом уменьшить проявления карциноидного синдрома служит эмболизация или лигирование печеночной артерии.

Комплекс симптомов, возникающих в результате роста и выделения гормонов опухоли – карциноида, называется карциноидным синдромом. Встречается чаще в возрасте 50–60 лет. Частота развития одинакова у мужчин и у женщин. Несмотря на то что клинически образования выявляются нечасто, трудности в их обнаружении позволяют предположить, что они на самом деле более распространены.

Опухоль возникает из энтерохромаффинных клеток. Эти клетки расположены в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта от пищевода до ануса (реже опухоль возникает в бронхах). Они вырабатывают различные гормоны, в том числе серотонин.

Механизм развития

В зависимости от локализации карциноидная опухоль вырабатывает разные гормоны и проявляет различную злокачественную активность. Почти 90% образований находятся в желудочно-кишечном тракте. Чаще всего они располагаются в подвздошной кишке, аппендиксе и прямой кишке.

В зависимости от локализации карциноидная опухоль вырабатывает разные гормоны и проявляет различную злокачественную активность

В зависимости от, того, в каком отделе первичной кишки в эмбриогенезе, развиваются карциноиды, их разделяют на передне-, средне-, и заднекишечные. Переднекишечные опухоли располагаются в легких, желудке и двенадцатиперстной кишке. Те, которые находятся в респираторном отделе вырабатывают 5-гидрокситриптофан, нейропептиды и гормоны аденогипофиза. Приводят к карционоидному синдрому, синдрому Кушинга.

Опухоли, которые расположены в желудке и 12-типерстной кишке продуцируют серотонин, гистамин и желудочно-кишечные пептиды. Это также вызывает карциноидный синдром и синдром Кушинга, а кроме того, приводит к диарее, диабету и повышенной секреции соляной кислоты.

Среднекишечные карциноиды расположены в тонкой кишке, аппендиксе и правой части ободочной кишки. Продуцируют серотонин и тахикинины. Являются причиной карциноидного синдрома. Заднекишечные образования разрастаются в прямой и ободочной кишке и выделяют желудочно-кишечные пептиды.

Таким образом, внешние признаки синдрома обусловлены повышенной секрецией опухолью и выбросом в кровь таких веществ, как серотонин, гистамин, простагландины, катехоламины и кинины.

Симптомы

Карциноидный синдром проявляется в организме следующими реакциями:

• диарея;
• отрыжка;
• боли в животе;
• приливы;
• свист при дыхании;
• генерализованный зуд;
• сердцебиение;
• красное лицо;
• кишечная непроходимость;
• желтуха;
• диспноэ;
• цианоз;
• одышка;
• расширения мелких сосудов (сеточки или звездочки).

Наиболее полно симптомы проявляются, когда опухоль находится на поздней стадии развития и метастазирует в органы. На начальном этапе образование имеет небольшие размеры. Поэтому вещества, которые она продуцирует, обезвреживаются, попадая в печень.

Когда печень перестает справляться с большим объемом секретируемых продуктов, они поступают в общий кровоток и вызывают карциноидный синдром. Этим объясняется поражение сердца при кишечной форме опухоли, так как из пораженной печени кровь поступает туда по полой вене. При внекишечных карциноидах продуцируемые кровью вещества поступают непосредственно в кровоток, поэтому карциноидный синдром появляется уже на ранних стадиях заболевания, когда возможно проведение операции.

Для приливов характерна , чувство жара, дрожь, сердцебиение. Спровоцировать их может прием алкоголя, сыра, кофе, копченых продуктов. Приступы могут повторяться несколько раз в течение дня. Длительность их обычно несколько минут. В эти моменты может наблюдаться понижение давления и затруднение дыхания. Возможно возникновение карциноидного криза, вплоть до развития шока.

Постепенно кожа лица и верхней половины туловища становится красно-синей, с сеточками и звездочками из мелких сосудов.

Постепенно кожа лица и верхней половины туловища становится красно-синей, с сеточками и звездочками из мелких сосудов

В случае карциноида бронхов и желудка лицо и верхняя часть тела покрываются красными пятнами с четкой границей. Среди изменений можно выделить 4 формы.

1. Изменения происходят только в области лица и шеи.
2. Сильно краснеет нос (приобретает пурпурный оттенок). Цианоз лица сохраняется продолжительное время.
3. Капилляры постоянно расширены, слезотечение, приступ может продолжаться до нескольких часов.
4. На шее и руках красные пятна разной формы.

Диагностика

Для постановки диагноза берут анализ мочи и проводят топичесую диагностику опухоли. Важным маркером карциноидных опухолей является продукт распада серотонина – 5-гидроксииндолуксусная кислота. Решающим фактором при определении карциноида желудка и бронхов служит наличие в моче серотонина и гистамина.

Топическая диагностика предполагает УЗИ, рентген, компьютерную томографию, флебографию и другие методы. Небольшие размеры опухоли затрудняют ее обнаружение. Бывает, что даже ориентировочно невозможно предположить место, где она находится.

Иногда выраженные симптомы помогают определить место, где находится опухоль. Так, расположение образования в кишечнике вызывают неопределенную картину заболевания: расстройство стула, неясная боль в животе, повышенное газообразование. Обнаружить карциноид можно путем проведения лапароскопии. Образование в легких выявляют с помощью бронхоскопии.

Карциноиды на клеточной мембране имеют рецепторы к соматостатину. Причем такие рецепторы у 90% образований содержатся не только в самих карциноидах, но и их метастазах. Поэтому совместно с другими исследованиями имеет смысл использование радионуклидов. Разностороннее обследование помогает выявить установить точный диагноз в 80% случаев.

При постановке диагноза обязательно проводят дифференцировку с циррозом печени, идиопатическими приливами, постменопаузальным синдромом, фетохромоцитомой, а также метастазами в печень опухоли с неизвестной локализацией.

Лекарственная терапия

Основу медикаментозного лечения составляет химиотерапия, α-интерфероны и аналоги соматостатина.

Химиотерапевтическое лечение

О времени применения химиотерапии определенного мнения не существует. Некоторые авторы полагают, что ее следует применять после операции в случае, если имеются неблагоприятные прогнозы. Например, поражение печени или сердца. В любом случае учитывая сложности в поиске местонахождения опухоли и ее иссечения, использование химиотерапевтического лечения очень актуально.

Методов химической терапии, которые позволяли бы полностью избавиться от болезни нет. Чаще всего используют цитостатики. Это: этопозид, дакарбазин, дактиномицин, стрептозоцин и другие препараты. Их эффективность не достигает и 30%.

Немного лучший результат в лечении (40%) показывает комбинированное лечение. Период ремиссии достигает примерно полугода.

Из-за небольшой эффективности химиотерапию стараются использовать в крайних случаях, когда другие методы не приносят результат, а болезнь быстро развивается. В начале лечения применяют минимальные дозировки препаратов, чтобы предотвратить резкий выход большого количества гормонов в кровь. Это может привести к карциноидному кризу.

Симптоматическое лечение

Чтобы устранить симптомы карциноидного синдрома используют антагонисты серотонина (метилсергид). Иногда применяют антидепрессанты: пароксетин, сертралин и другие. При карциноидах, которые выделяют гистамин, эффективно применение блокаторов гистаминовых рецепторов. В случае появления диареи помогает имодиум.

При карциноидном синдроме нашли применение и синтетические аналоги соматостатина. Это: сандостатин и соматулин. Так, сандостатин, угнетая выделение активных веществ, снижает появление симптомов синдрома почти у 90% пациентов с карциноидной опухолью. Он подавляет производство таких соединений, как:

• серотонин;
• инсулин;
• тиреотропин;
• гастрин;
• глюкагон;
• холецистокинин;
• пепсин;
• гормон роста и другие.

Сандостатин значительно повышает не только процент выживаемости среди пациентов, но и устраняет/облегчает возникновение приливов, улучшает состояние кишечника, существенно повышает качество жизни людей. Кроме того, большие дозы препарата приводят к гибели клеток образований, имеющих нейроэндокринную природу. На данный момент ведутся исследования, изучающие цитотоксическое влияние средства при его взаимодействии с рецепторами опухолевых клеток.

Широко используется и применение α-интерферона при карциноидном синдроме. При этом улучшение может достигать 75%. Хотя действие препарата изучено недостаточно подробно, эффективность его применения клинически подтверждена. Сейчас проводится изучение комбинированного действия на карциноиды α-интерферона и синтетических аналогов соматостатина. Уже получены результаты, которые свидетельствуют о повышении выживаемости у большей части пациентов.

Оперативное лечение

Для лечения карциноидного синдрома в основном используют оперативные методы. Это может быть:

• удаление опухоли;
• резекция метастазов;
• перевязка печеночных артерий.

Для лечения карциноидного синдрома в основном используют оперативные методы

На выбор направления влияет месторасположения образования и наличие/отсутствие метастазирования. В случае поражения толстой кишки и лимфоузлов брыжейки показано удаление части кишечника (примерно половину толстой кишки). В случае локализации опухоли в аппендиксе – его удаление. Процент выздоровления при проведении радикальной операции на тонком кишечнике может достигать 100. При удалении аппендикса и в случае толстой кишки – до 25%.

Если радикальное лечение по каким-то причинам невозможно, проводят паллиативную (поддерживающую жизнь) операцию. В таких случаях крупные метастазы, а иногда и опухоль (по возможности), вырезают и назначают химиотерапию.

При тяжелом течении карциноидного синдрома и отсутствия эффекта от медикаментозного лечения используют эмболизацию печеночной артерии. Такие симптомы, как приливы и расстройство стула, исчезают практически сразу после проведения вмешательства. У 40 пациентов через 12 месяцев они появляются снова.

Прогноз

Злокачественность развития карциноидных опухолей очень сильно варьирует. Помимо случаев с очень быстрым, молниеносным, развитием, известны случаи 10-тилетней и даже 20-тилетней выживаемости. Чаще всего продолжительность жизни пациентов после проведенного лечения составляет 5–10 лет. Самый худший прогноз имеет карциноид, расположенный в легких. А наиболее благоприятный – в аппендиксе.

10 коментариев

Введение Впервые карциноидный синдром был описан в 1954г. Синдром обычно развивается у больных карциноидом кишечника с метастазами в печень, реже у больных карциноидом легкого и других локализаций. Клиническая картина синдрома обусловлена выделением в кровь специфических гормонов, продуцируемых опухолью. Нередко симптомы могут быть настолько выраженными, что приводят к развитию жизнеугрожающего состояния - карциноидного кризиса.

Эпидемиология

Частота встречаемости данной патологии составляет 1-2 случая на 100 000. населения. Однако, при аутопсии данный показатель выше и равен 8,4 на 100 000 населения. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин одинаковое - 1:1, средний возраст больных составляет 60 лет. При анализе клинических случаев 13 000 больных в США в период с 1950 по 1999 годы показано, что 2/3 пациентов были больные с карциноидом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и 1/3 - бронхо-легочной области. Среди пациентов с карциноидом ЖКТ 42% составляли опухоли тонкого кишечника и 58% - опухоли подвздошной кишки. У 60% больных определяются метастазы в печень на момент первичной диагностики заболевания. 5-летняя выживаемость составляет 60% .

Патофизиология карциноидного синдрома.

Патофизиология опухоли и патогенез заболевания в значительной степени связаны с поступлением в кровь гормонально-активных веществ и изменением чувствительности к ним специализированных рецепторов. К наиболее постоянным характеристикам карциноидного синдрома относят активность 5-гидрокситриптофан-декарбоксилазы, катализирующей образование серотонина из триптофана. После высвобождения серотонин быстро инактивируется моноаминоксидазой до 5-оксииндолальдегида, превращающегося в 5-оксииндолуксусную ксилоту (5-ОИУК). Эта кислота быстро и почти полностью выделяется с мочой, поэтому содержание серотонина, циркулирующего в крови, можно измерить по количеству выводимой за сутки 5-ОИУК.

При карциноидном синдроме картина несколько иная: в ткани опухоли и метастазов определяется повышенное содержание серотонина. Нарушение метаболизма триптофана приводит к значительному увеличению доли триптофана, который метаболизируется по пути образования гидроксииндола. В норме в серотонин превращается только 1% триптофана, у больных карциноидом -60%. В результате этого количество никотиновой кислоты снижается и наблюдаются симптомы пеллагры и другие явления азотистого отрицательного баланса. Также в моче больных карциноидом обнаруживают 5-гидроксииндолурат. Механизм приступообразного расширения сосудов у больных с карциноидным синдромом недостаточно ясен. Его связывают с действием серотонина и гистамина, а также различных индолов и сосудисто-активных пептидов.

Неменьшую роль в патофизиологии синдрома играет другой моноамин, продуцируемый карциноидами — дофамин. Это предшественник норадреналина и адреналина, выполняющий в ЦНС самостоятельную функцию. Активность данного нейромедиатора определяет,преимущественно, вегетативную дисфункцию у больных карциноидом.

Таким образом, продуцируемые опухолью гормоноподобные вещества влияют на все системы организма. Это обстоятельство позволяет говорить о карциноидном синдроме как о заболевании с собственными механизмами поддержания патологических процессов, протекающими с вовлечением всех органов и систем .

Клиническая картина.

Основные проявления карциноидного синдрома - диарея и приливы. В 95% случаев классический карциноидный синдром проявляется приливами (90%), диареей (70%), болью в животе (40%), поражением сердечных клапанов (40-45%), телеангиэктазиями (25%), одышкой (15%) и пеллагрой (5%).

Предполагаемые медиаторы симптомов при карциноидном синдроме представлены в таблице 1.

Таблица №1.

Часто больных с проявлениями гормонально-активной опухоли наблюдает невролог или психиатр. Основанием для этого служит обилие трудно объективизируемых жалоб, свидетельствующих об очевидной дисфункции ЦНС. нередко изменения кожи - наиболее постоянное проявление карциноида. Гиперемия кожи лица - самый частый симптом заболевания.

Типичный прилив при классическом карциноидном синдроме (опухоли средней кишки) начинается внезапно и представляет собой розовое или красное окрашивание кожи лица и верхней части туловища, длящееся несколько минут. Приступ может возникать несколько раз в день, сопровождаться слезотечением и провоцируется приемом алкоголя или пищи, содержащей тирамин (шоколад, орехи, бананы). В отличие от менопаузальных приливов, приступы при карциноидном синдроме «сухие» и не сопровождаются потоотделением. Возможно, такой типичный прилив не имеет прямой связи с серотонином, а связан воздействием тахикининов, нейропептида К и субстанции P.

Известно несколько типов приливов:

. первый тип - эритематозный, обычно ограничен лицом и шеей, длится только 1-2 минуты;

второй тип приливов более продолжительный, при этом на лице больного сохраняется постоянный цианотический оттенок, и во время приступа нос становится пурпурно-красным;

прилив третьего типа длится часами и днями и может сопровождаться образованием глубоких морщин на лбу, остающихся и после прекращения приступа, сосуды коньюктивы постоянно расширены, больные жалуются на слезотечение, возможна гипотония и диарея;

приливы четвертого типа отличаются образованием ярко-красных пятен неправильной формы, часто расположенных вокруг основания шеи и на руках.

Указанный эффект вызван гистамином, продуцируемым НЭО. Антигистаминные препараты могут уменьшить частоту и интенсивность приливов.

Выделение разных типов приливов имеет определенное клиническое значение. Приливы первого и второго типов обычно ассоциированы с карциноидными опухолями, происходящими из средней кишки, но возможны и у больных с карциноидными опухолями бронхов и поджелудочной железы.

Абдоминальный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику ЖКТ и секрецию. Обычно это боли в животе схваткообразного характера, имитирующие приступ холецистита, аппендицита, язвенной болезни и другие проявления "острого живота". Как правило, боли сопровождаются теми или иными диспептическими нарушениями (тошнота, рвота, диарея). Диарею при карциноидном синдроме очень трудно отличить от подобных нарушений другого происхождения. В редких случаях диарея сопровождается стеаторееей.

Иногда на первый план выходят сердечно-сосудистые симптомы. Под действием больших концентраций серотонина развивается фиброэластоз эндотелия и сужение артерий. Такие признаки, как выраженная тахикардия, боли в области сердца, повышение артериального давления в сочетании с изменениями на ЭКГ ишемического и метаболического характера и признаки недостаточности кровообращения заставляют предполагать заболевание сердечнососудистой системы. Характер метаболических нарушений у больных карциноидом приводит к вторичным изменениям сердца (фиброэластоз правых отделов, трехстворчатого клапана, клапанов легочной артерии), создающих соответствующую физикальную и эхографическую картину.

Развитие бронхоспазма также связано с избыточным выделением серотонина, брадикинина и гистамина опухолью. Зачастую приступы затрудненного дыхания заставляют проводить дифференциальную диагностику с бронхиальной астмой.

Атипичный синдром (5%) представляет собой багровое окрашивание кожи, длящееся несколько часов, после которого остаются телеангиэктазии и гипертрофия кожи лица и верхней части шеи, кроме того, возможен акроцианоз верхних конечностей. Иногда возможны головная боль, слезотечение, гипотензия, отек кожи и бронхоспазм. Обычно такие симптомы наблюдаются при карциноидах передней кишки и считается, что они обусловлены воздействием серотонина, гистамина и других биогенных аминов. В редких случаях у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и гиперплазией ECL-клеток могут наблюдаться другие гистамин-индуцированные приливы с ярко-красным, пятнистым окрашиванием кожи. Диарея при карциноидном синдроме не имеет специфических отличий и первоначально имеет периодический характер, связанный с нарушениями секреции и моторики ЖКТ, но впоследствии, из-за лимфоангиоэктазии кишечника и избыточного роста бактерий, может стать постоянной. Диарея часто сопровождается схваткообразными болями в животе, причиной которых может быть воздействие различных гуморальных факторов, в том числе серотонина, тахикининов, гистамина, калликреина и простагландинов, стимулирующих перистальтику и секрецию кишечника. Диарея при карциноидном синдроме в отличие от диареи, вследствие других причин, не облегчается воздержанием от приема пищи. Хотя истинные приступы астмы при карциноидном синдроме бывают редко, возникает бронхоспазм, который может быть опосредован тахикининами и брадикининами, вызывающими сокращение гладких мышц бронхов и локальных отек.

Специфической особенностью, объединяющей все НЭО, является способность синтезировать, запасать и выделять биологически активные вещества (пептиды, гормоны, нейропередатчики) и экспрессировать нейроэндокринные маркеры.

При этом каждый вид НЭО имеет уникальный набор биохимических признаков, определяющий их функциональные особенности и различия клинического течения даже в рамках одной группы эмбриологического происхождения .

Клинические проявления болезни ассоциированы, прежде всего, с соответствующими эндокринными гиперфункциональными синдромами, вызываемыми так называемыми функционирующими опухолями.

Таковыми являются гастриномы – гастрин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки с развитием синдрома Золлингера-Эллисона. Характерными для которого являются гиперхлоргидрия, гипертрофия складок слизистой желудка вследствие избытка гастрина, наличие рецидивирующих осложненных пептических язв, не поддающихся стандартной противоязвенной терапии и в половине случаев - присутствие диареи, которая у 7-35% пациентов является единственным клиническим симптомом заболевания.

Инсулиномы - инсулин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и в редких случаях с внепанкреаитическим поражением абберантной ткани в двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишке, легких и шейке матки .

Клинически проявляются симптомами гипогликемии: головной болью, вялостью, головокружениями, нарушением или «затуманиванием» зрения, снижением концентрации внимания, амнезией и реже судорогами или стойким неврологическим дефицитом с развитием паралича и комы; катехоламиновой реакцией в виде тремора, учащенного сердцебиения, появления холодного пота, чувства голода, беспокойства и страха. Иногда гипогликемические состояния проявляются приступами психомоторного возбуждения, заканчивающимися глубоким расстройством сознания. Клиническая картина инсулином характеризуется так называемой триадой Уиппла:
- возникновение приступов спонтанной глипогликемии натощак или после физической нагрузки;
- проявление симптомов гипогликемии: снижение содержания сахара в крови (ниже 40 мг%-2,22 ммоль/л) во время приступа; купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара внутрь .

Випомы (синдром Вернера –Моррисона) - эти опухоли получили такое название из-за секреции вазоактивного интестинального пептида (V1P). Впервые синдром описан в 1958 г. Встречается в основном у взрослого населения с частотой 0,05–0,2 на 1 000 000 человек при соотношении мужчин и женщинам 1:3. Випомы в 70–80% случаев возникают в поджелудочной железе (в 75% случаев в ее хвостовой части), в 10–20% – в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. Панкреатические випомы почти всегда злокачественные (в 80% метастазируют в печень), экстрапанкреатические – доброкачественны. Синдром MEN 1 диагностируется лишь у 6% больных.

ВИП-секретирующие образования описаны также в надпочечниках, тонкой кишке, средостении и легких. Основным признаком ВИПом является постоянная или интермиттирующая диарея, боль в животе, снижение массы тела, гипокалиемия, ацидоз, обезвоживание – совокупность данных симптомов получила название «синдром Вернера-Моррисона» или панкреатическая холера. Характерным признаком секреторной диареи является отсутствие улучшения при воздержании от приема пищи. В большинстве случаев выделяется более 3-х литров жидкого стула в сутки. Иногда тяжелая водянистая секреторная диарея достигает до 30 л в сутки, что приводит к выраженной потери жидкости и электролитов с развитием астении, судорог, нарушением сердечного ритма и даже внезапной смерти .

Глюкагономы - в 100% случаев возникают в поджелудочной железе, в хвосте (50–80% случаев), в головке (в 22%), теле (в 14%). По заболеваемости глюкагономы относятся к крайне редким опухолям – от 0,01 до 0,1 на 1 000 000 человек. С синдромом MEN-1 связано 5–17% заболевших.

Глюкагономы в 80% случаев злокачественные, метастазируют в печень в 90% случаев, в лимфатические узлы в 30%, редко описываются метастазы в позвоночник, яичники, по брюшине. Связь симптоматики глюкагоном с выработкой глюкагона установлена в 1974 г. Уровень глюкагона в крови больного превышает норму в 10 раз. Глюкагон стимулирует распад гликогена, глюконеогенез, кетогенез, секрецию инсулина, липолиз, тормозит желудочную и поджелудочную секреции.

Глюкагономы - редкие опухоли из α-клеток поджелудочной железы, как правило сопровождающиеся типичным синдромом, развивающимся в результате избытка глюкагона: потеря массы тела, хронические высыпания на коже, нарушение углеводного обмена, стоматит, хейлит и глоссит, аллопеция, анемия, тромбозы вен, желудочно-кишечные симптомы, включающие диарею, боль в животе, колики, анорексию. Патогномоничными симптомами для глюкагономы являются сыпь и некролитическая мигрирующая эритема, которая чаще всего локализуется в паху с распространением на гениталии, в области промежности, ануса и на уровне бедер, довольно часто эритема наблюдается в околоротовой области и сопровождается появлением язвочек в углах рта. Обычно в области пораженных участков пациенты отмечают выраженный зуд и боли. Могут возникать неврологические симптомы, такие как атаксия, деменция и мышечная слабость, часто развиваются психические расстройства. Отмечается увеличение частоты тромбоэмболии, проявляющейся тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легких. Более половины случаев смерти при глюкагономе связаны с тромбоэмболическими осложнениями .

Клиническими проявлениями синдрома являются: потеря массы тела (70–80%), диабет (75%), дерматит (65–80%), стоматит (30–40%), диарея (15–30%). Нередкими проявлениями заболевания являются психические расстройства, тромбозы и тромбоэмболии. Первичные опухоли на момент диагностики достигают крупных размеров – от 5 до 10 см, в 80% случаев имеются отдаленные метастазы в печень.

Соматостатиномы - редкие опухоли из D-клеток поджелудочной железы. Встречаются также в желчевыводящих путях, тонкой кишке, (в основном в 12 перстной кишке), толстой и прямой кишках, бронхах, описаны случаи секреции соматостатина мелкокеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы и феохромоцитомой .

Проявляются так называемым ингибиторным синдромом, связанным с избыточной продукцией соматостатина, который тормозит секрецию почти всех панкреатических и кишечных гормонов, снижает моторику желудка и кишечника, ухудшает всасывание жиров и кальция. Обычно у пациентов отмечается гипергликемия, холелитиаз, диарея и стеаторея, гиперхлоргидрия, диспептический синдром, анемия и потеря массы тела. Однако у больных с внепанкреатическими соматостатиномами данный симптомокомплекс практически не наблюдается, и клинические проявления заболевания связаны с местным воздействием опухоли, а не с общим воздействием соматостатина .

Существует ряд опухолей, которые секретируют эктопические гормоны, такие как АКТГ, рилизинг-гормон, паратгормонсвязанный пептид и кальцитонин, соматотропин, панкреатический полипептид, лютенизирующий гормон и др. Клинические симптомы данных НЭО обусловлены соответствующими гормональными проявлениями. Эктопическая секреция АКТГ может привести к развитию синдрома Кушинга, эктопическая секреция паратгормона при паратиреномах связана с гиперкальциемией и известковыми отложениями, соматолибериномы могут сочетаться с акромегалией. Диагноз таких опухолей подтверждается повышением уровня в плазме соответствующих гормонов. При иммуногистохимическом исследовании данных опухолей в большей части клеток обычно имеется положительная реакция на эктопический гормон, вызывающий клиническую симптоматику.

Под понятием нефункционирующие прежде всего подразумевают НЭО с морфологическими признаками гормональной продукции, но не проявляющиеся клиническими гиперфункциональными синдромами. Бессимптомное течение может быть связано с синтезом неактивных гормонов, параллельной секрецией пептидных ингибиторов или понижающей регуляцией периферических рецепторов .

Клинические симптомы чаще обусловлены наличием объемного образования и местным воздействием опухоли на окружающие органы и ткани, а также проявлениями метастатической болезни.

Методы диагностики карциноидного синдрома.

Нейроэндокринные опухоли берут свое начало от нейроэндокринных клеток, которые при специфической стимуляции секретируют белки и биогенные амины. Эти продукты могут выступать маркерами, так как специфичны для каждого типа опухоли. НЭО можно диагностировать путем определения доступных биологических маркеров в сыворотке крови и моче у пациентов с неопределенными абдоминальными симптомами.

Наиболее информативным иммунологическим анализом при диагностике является измерение уровня хромогранина А. Повышение содержания данного маркера - надежный признак заболевания. До 90% НЭО, вне зависимости от симптомов, секретируют хромогранин А. Следует помнить, что уровень данного маркера также повышается у больных с почечной недостаточностью, хроническим атрофическим гастритом А, приеме ингибиторов H+,K+ -АТФазы. Тест на определение уровня хромогранина А обладает высокой специфичностью (86%) и чувствительностью (96%). Хромогранин А используется для мониторирования терапевтического ответа, поскольку существует корреляция между опухолевой нагрузкой и содержанием маркера в сыворотке крови. Таким образом, этот показатель наиболее чувствителен для оценки прогрессирования заболевания.

Другим не менее важным маркером карциноидного синдрома является 5 оксииндолилуксусная кислота (5-ОИУК), содержание которой определяют в моче. 5-ОИУК является основным метаболитом серотонина. Повышенная экскреция 5-ОИУК с мочой отмечается у пациентов с карциноидным синдромом. Хроническое повышение 5-ОИУК связано с угрожающим жизни карциноидным поражением сердца.

Одним из лидеров среди сигнальных молекул, участвующих в нейроиммуноэндокринной регуляции является серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ). Образуется из триптофана и распадается до 5-гидрокси-3 индолилуксусной кислоты (5-ГИУК). В организме человека около 90% эндогенного серотонина содержится в желудочно-кишечном тракте, где он, в основном, синтезируется и накапливается в энтерохромаффинных клетках, принимая участие в регуляции моторики и секреции слизи. Также к секреции серотонина способны тучные клетки, 5% серотонина синтезируется в 5-ГТ-нейронах. Почти весь (95%) 5-ГТ плазмы связывают тромбоциты .

Серотонин известен как нейромедиатор и нейротрансмиттер имеющий разнообразные рецепторы, действующие через G-белки и ионные каналы. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов, некоторые из которых имеют подтипы: 5-ГТ1 (подтипы А,В,D,Е,F), 5-ГТ2 (подтипы А,В,С), 5-ГТ3 - 5-ГТ7. Рецепторы являются тканеспецифичными и каждый тип опосредует различный набор функций.

Серотонин оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру, в том числе, в сосудистой стенке, вызывая в разных условиях и в зависимости от типа рецепторов сокращение или релаксацию. Кроме того, он может подавлять или потенцировать ответы, индуцированные другими вазооактивными агентами .

Серотонин отвечает за симптомы, связанные с карциноидным синдромом, который более чем в 60% сопутствует опухолям из средней кишки. Серотонин увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и скорость прохождения пищевых масс, что создает предпосылки к развитию диареи. Является составляющим каскада факторов, приводящих к появлению связанного с опухолью фиброза. Створки клапанов сердца у пациентов с карциноидом выделяют большое количество ТGF-β и ТGF-скрытого связывающего белка. Именно серотонин вызывает повышение продукции ТGF-β и стимулирует синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов больных с карциноидной кардиопатией наличие эхографических признаков ее коррелирует с уровнем серотонина и тахикинна .

Более того, при карциноидном синдроме прогрессия поражения клапанов ассоциирована с высоким пиковым уровнем 5-ГИУК в моче . Также серотонин играет ключевую роль и в развитии перитонеального фиброза. В одном из исследований была показана зависимость присутствия тканевых образований в брыжейке кишки и соединительнотканных тяжей брюшной полости и малого таза в зависимости от уровня связанного тромбоцитами серотонина и 5-ГИУК в моче .

Как уже было указано выше повышение уровня серотонина в плазме или продукта его метаболизма в суточной моче является фактором, позволяющим в первую очередь заподозрить наличие опухоли из производных средней кишки. Опухоли из передней кишки (вилочковая железа, легкое, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка) также вырабатывают серотонин, но в меньшем объеме, тогда как опухоли задней кишки (дистальные отделы толстой кишки и прямая кишка) вырабатывают серотонин редко.

К другим биохимическим параметрам относятся: 5-гидрокситриптофан, нейронспецифиеская енолаза, адренокортикотропный гормон, гормон роста, хорионический гонадотропин. В дагностике карциноидного синдрома имеет значение повышение уровня адренокортикотропного гормона в сыворотке крови.

Топическая диагностика НЭО состоит из последовательно чередующихся двух этапов: дооперационной и интраоперационной диагностики. Для этой цели в большинстве случаев используются традиционные и широкоприменяемые в медицине методики. Первой и наиболее простой из них является чрескожное ультразвуковое исследование (УЗИ) . УЗИ имеет несомненные преимущества перед другими методами диагностики, так как необходимая для его проведения аппаратура имеется практически во всех лечебных заве дениях, и этот метод лишен лучевой нагрузки на пациента. Однако диагностические возможности УЗИ значительно ограничены необходимостью в большинстве случаев выявлять основной очаг и его метастазы размерами менее 2 см, а нередко и до 5–10 мм. Вследствие этого чувствительность метода в зависимости от размеров опухоли и квалификации специалиста, проводящего исследование, колеблется от 30% до 70% .

Наихудшие результаты получены при диагностике гастриномы – все очаги поражения определяются лишь у 10–35% пациентов. Несмотря на это, при определенном опыте специалиста по УЗИ диагностике выявить первичную опухоль и ее мелкие метастазы удается у 40–60% больных, даже без проведения специальной выборки.

Следующий ультразвуковой метод диагностики – это эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) . Методика получила широкое распространение относительно недавно – не более 10 лет. Однако этот метод диагностики уже в настоящее время стал одним из ведущих во всем мире, позволяющим выявлять до 80–95% НЭО, и является зачастую единственной методикой, позволяющей выявить локализацию образований до 5–6 мм, а также гастриномы в двенадцатиперстной кишке. В настоящий момент в нашей клинике с помощью ЭУЗИ обследовано 23 пациента и в 87,5% случаев удалось обнаружить все опухоли, в том числе и множественные.

К неинвазивным методам диагностики, несущим лучевую нагрузку, прежде всего, относится компьютерная томография (КТ) . В настоящее время для выявления очаговых образований поджелудочной железы применяется КТ только с внутривенным усилением. Этот способ диагностики позволяет локализовать до 45–70% всех НЭО гепатопанкреатодуоденальной области и их метастазов. Нами использовались все варианты КТ, начиная от обычной (без внутривенного усиления) до мультиспиральной КТ. Наибольшие диагностические возможности отмечены у мультиспиральной КТ (чувствительность в зависимости от вида НЭО – 58–82%).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) применяется в целях диагностики НЭО довольно давно, однако она не получила для этой цели широкого распространения. Это связано с высокой стоимостью метода и его диагностическими возможностями, не превосходящими таковые у УЗИ и КТ. Большинство авторов обследовавших всех пациентов без проведения специальной выборки, приводят данные о чувствительности МРТ – 55–90%. Необходимо отметить, что диагностические возможности и КТ, и МРТ значительно снижаются при необходимости выявить локализацию множественных гастрином и инсулином.

Сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными In111 (CCР), для диагностики НЭО применяется уже более 30 лет и в настоящее время является обязательной при проведении диагностического поиска в большинстве стран мира. Суть метода заключается в том, что НЭО в той или иной степени содержат различные типы соматостатиновых рецепторов и при введении аналогов соматостатина, меченных индием111, происходит их накопление в опухоли. Чувствительность метода довольно высокая и составляет в среднем 60–85% и не зависит от размера очага, позволяя выявить НЭО до 5 мм в диаметре и их отдаленные метастазы.

Диагностические возможности ССР зависят от количества соматостатиновых рецепторов в опухоли: так, при глюкагономе и ВИПоме удается определить первичную опухоль почти в 90% наблюдений. В случае гастриномы практически всегда выявляются отдаленные метастазы и в 50–60% наблюдений множественные опухоли внепанкреатической локализации, не определяющиеся другими методами исследования, однако, и в этой ситуации до 30% гастрином впоследствии определяются только на операции.

Наименьшая чувствительность СРР, не превышающая 50%, получена при топической диагностике инсулином. Кроме топической диагностики НЭО и ее метастазов, СРР может применяться для дифференциальной диагностики с метастазами аденокарциномы, заменяя чрескожно-чреспеченочную биопсию. Для этой цели также возможно проводить исследование уровня неспецифических маркеров НЭО в периферической крови. Проведение чрескожно чреспеченочной биопсии под контролем УЗИ, наверное, более целесообразно не для проведения дифференциального диагноза, а для контроля за проведением системной и селективной био и химиотерапии

Среди инвазивных методов топической диагностики НЭО гепатопанкреатодуоденальной области наибольшее распространение получила ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография) . Данная методика позволяет в 70–85 % поставить правильный диагноз. Чувствительность ангиографии снижается в 1,5–2 раза при размере инсулиномы менее 1,0 см. Отрицательными моментами ангиографии являются относительно высокое число ложноположительных результатов и несоответствие данных о локализации опухоли на основании пред и интраоперационных исследований, достигающие иногда 5–30%.

Существует ряд методов диагностики, основанных на определении гормональной активности НЭО. Технику чрескожно-чреспеченочной катетеризации воротной вены (ЧЧЗКВ) разработал и впервые описал в 1971 г. Wiechel, и примерно с этого времени для топической диагностики гормонально активных НЭО стала применяться и суперселективная катетеризация вен поджелудочной железы с забором крови и определением в ней уровня гормона, продуцирующегося опухолью. Чувствительность метода достигает 85–100% и на нее не влияют ни размер, ни расположение опухоли.

Несмотря на все свои преимущества, методика проведения ЧЧЗКВ требует сложного технического оснащения и высокой квалификации выполняющего это исследование специалиста. Кроме того, при проведении этой процедуры возможно развитие тяжелых осложнений, таких как желчевыделение и кровотечение из пункционных отверстий в печени, тромбоз брыжеечной вены (2–4%), что требует экстренного оперативного вмешательства, и может привести к летальному исходу .

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Эндокринные опухолевые клетки захватывают предшественники гормонов, экспрессируют рецепторы, а также запасают и секретируют синтезированные гормоны. Использование радиактивно-меченых препаратов направлено на визуализацию клеток нейроэндокринных опухолей. Пространственная разрешающая способность ПЭТ составляет 5-10мм. Для повышения чувствительности ПЖТ проводят совместно с КТ. Это обеспечивает слитное изображение, т.е. комбинацию анатомических изображений КТ и функциональных изображений ПЭТ. Данное сочетание методов обеспечивает лучшую диагностику и определение месторасположения опухоли.

Экспрессия рецепторов соматостатина в нейроэндокринных опухолях используется не только в сцинтиграфии, но и для проведения ПЭТ с октреотидом. Разработаны методики визуализации, основанные на специфическом для каждого типа нейроэндокринных опухолей поглощении предшественников аминов, их декарбоксилировании и хранении. Гидрокситриптофан поглощается карциноидной клеткой, декарбоксилируется и харнится в везикулах в виде серотонина. Этот метод позволяет визуализировать опухоли с небольшой экспрессией рецепторов соматостатина типа II и негативных по сцинтиграфии. ПЭТ метод более эффективен для диагностики карциноидных опухолей, чем КТ или МРТ. ПЭТ способна выявить опухоли до 3мм в диаметре, чувствительность достигает 90%.

Низкодифференцированные опухоли, не продуцирующие гормонов или продуцирующие их в небольшом количестве (нейроэндокринные злокачественные опухоли) дают ложноотрицательный результат при сцинтиграфии. Для этих опухолей характерна высокая пролиферативная способность и поглощение фтордезоксиглюкозы.

Таким образом, изотопные исследования значительно повышают точность диагностики локализации и стадирование нейроэндокринных опухолей. Кроме сведений об анатомической локализации, они также дают информацию о метаболизме, экспрессии рецепторов и распределении препаратов. ПЭТ используют для диагностики опухолевой локализации и наблюдения за лечением при всех типах эндокринных опухолей.

Лечение карциноидного синдрома.

Нейроэндокринные опухоли могут синтезировать один или несколько пептидных гормонов, попадающих в кровоток и действующие на различные органы-мишени. Такой избыточный синтез гормонов проявляется специфическим клиническим синдромом – карциноидным синдромом. Основным подходом к лечению больных эндокринными опухолями предполагает обязательную коррекцию избыточной секреции гормонов и их эффектов. В настоящее время симптоматическое терапевтическое лечение включает биологическую терапию с использованием аналогов соматостатина и/или интерферонов и применение других методов, направленных на коррекцию гормонального дефицита.

Аналоги соматостатина.

Соматостатин – это пептидный гормон, существующий в организме человека в двух молекулярных формах. На каждый орган он воздействует по-разному. Локальный синтез соматостатина в поджелудочной железе может обладать эндокринными и паракринными эффектами, которые опосредованы специфическими рецепторами соматостатина. Также рецетопторы располагаются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Воздействие соматостатина увеличивает время пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту, ингибирует секрецию кишечных гормонов эндокринными клетками, ингибирует секрецию и всасывание кишечной жидкости.

Для терапевтических целей синтезированы структурные аналоги соматостатина.

Октреотид назначают подкожно или внутривенно в виде одной или нескольких инъекций 2-3 раза в вдень. Существует также октреотид депо для внутримышечного введения, применяемый один раз в месяц.

Другим синтетическим аналогом является лантреотид, существующий в виде депо препарата для внутримышечного введения каждые 10-15 дней и в виде депо-формы для глубокого подкожного введения (Соматулин), назначаемый каждые 4 недели.

При карциноидном синдроме проводят лечение аналогами соматостатина по селдующим схемам:
1. Октреотид 300-1500 мкг подкожно.
2. Сандостатин Лар 20-60 мг внутримышечно каждые 4 недели.
3. Лантреотид 30 мг внутримышечно каждые 2 недели или 90-120 мг подкожно один раз в месяц.

Показано, что терапия аналогами соматостатина приводит к полному исчезновению приливов у 60% больных, с одновременным уменьшением их частоты и/или тяжести в 2 раза более чем в 85% случаев, что приводит к занчительному улучшению качества жизни . Исчезновение диареи отмечают более чем в 30% случаев, а более чем у 75% больных наблюдается улучшение общего состояния. Более чем у половины пациентов отмечено снижение выделения с мочой продукта распада серотонина – 5ОИУК. Кроме того, при таком лечении отмечены объективные кратковременные противоопухолевые эффекты. Однако со временем может развиваться нечувствительность к аналогам соматостатина .

Для проверки эффективности и безопасности лечения в каждом случае его нужно начинать с препаратов короткого действия, например Октреотид 100 мкг 2-3 раза в день.

Основными побочными эффектами являются боли в животе, метеоризм, редко стеаторея. Данные симптомы обычно исчезают в течение нескольких недель. К поздним побочным эффектам относятся образование желчных камней и стойкая стеаторея, приводящая к дефициту витамина D, синдрому мальабсорбции кальция и дефициту витамина B12.

Альфа-интерферон.

Интерферон – противоопухолевый и противовирусный препарат. Существует 5 классов интерферонов. Действие интерферона реализуется через рецепторы интерферона I типа. К противоопухолевым эффектам относят: антипролиферативный, апоптотический, воздействие на дифференцировку и иммуномоделирование антиангиогенеза. Другой эффект альфа-интерферона – индукция фиброза в метастазах печени.

Эффективность альфа-интерферона сопоставима с аналогами соматостатина. Поэтому данный препарат можно использовать в качестве симптоматической терапии карциноидного синдрома 2й линии. Симптоматическая реакция и заметное улучшение качества жизни наблюдается у 40% больных. Чаще всего используют рекомбинантный альфа-интерферон 2а (Роферон) и 2b(Интрон-А). Существенной разницы в клинической реакции на оба препарата нет.

Необходим индивидуальный подбор дозы препарата в зависимости от возраста, пола и веса пациента. Частота биохимического ответа составляет 15-45%. Комбинация аналогов соматостатина с альфа-интерференом не увеличивает терапевтическую эффективность . Лечение также сопровождается выраженными побочными эффектами, которые устраняются индивидуальным подбором дозы. Незначительные побочные эффекты: гриппоподобный (исчезает при приеме парацетамола), анорексия, похудание в 60% случаев, астения у половины пациентов. К основным побочным эффектам относятся: токсическое действие на костный мозг (31%), гепатотоксичность (31%), аутоиммунные нарушения, депрессия и другие психические расстройства. Препараты пегилированного интерферона менее токсичны и проще в использовании. Их вводят один раз в неделю, а низкая токсичность позволяет использовать повышенные дозы .

Другие методы лечения карциноидного синдрома.

Терапией выбора при карциноидном синдроме остается биологическая терапия аналогами соматостатина и интерфероном. Блокада серотониновых рецепторов уменьшает проявления диареи, которая не всегда является следствием избыточной секреции гормонов. Она может усиливаться и даже начинаться после резекции тонкого кишечника по поводу первичного карциноида подвздошной кишки. В таких случаях причиной диареи может быть синдром короткого кишечника и/или избыточный рост бактерий, усиливающий деконъюгацию желчных кислот. Цель лечения – уменьшение количества желчных кислот в толстом кишечнике (секвестранты желчных кислот – холестирамин), улучшение всасывания жира путем добавления панкреатических ферментов, подавление чрезмерного роста бактерий с использованием антибиотиков. Также применяют лоперамид для ингибирования перистальтики и увеличения времени пассажа пищи .

Иногда для уменьшения количества приливов используют ципрогептадин. При пеллагре назначают заместительную терапию ниацином. Приливы и диарея могут провоцироваться определенными факторами, поэтому необходимо изменение образа жизни, больные должны избегать приема алкоголя, острой пищи и интенсивных физических нагрузок.

Для предотвращения развития так называемого карциноидного криза во время хирургической операции, эмболизации, эндоскопических процедур и других вмешательств у пациентов с карцинодами средней кишки проводят предварительное лечение аналогами соматостатина короткого или длительного действия. Карциноидные опухоли могут экспрессировать адренорецепторы. Спинальная анестезия вызывает снижение артериального давления и вторичное выделение катехоламинов надпочечниками, поэтому при карциноидном синдроме она противопоказана, по этой же причине необходимо избегать назначения адренергических препаратов.

При развитии карциноидного криза хирургические и нехирургические манипуляции временно прекращают, проводят коррекцию объема жидкости под контролем гемодинамических параметров и дополнительное внутривенное введение октреотида в комбинации с глюкокортикоидами. Для послеоперационного обезболивания предпочтительно использовать эпидуральную анестезию.

При множественных карциноидах из ECL-клеток желудка с атрофическим гастритом, гастриномах или синдроме МЭН I применение аналогов соматостатина вызывает регрессию желудочных опухолей 1 и 2 типов. При диссеминированных опухолях желудка 2 и 3 типов можно назначить альфа-интерферон, однако опыт такого применения ограничен.

Лечение гастриномы всегда начинают с подавления гиперсекреции соляной кислоты высокими дозами ингибиторов H+/K+-АТФазы или частым назначением больших доз блокаторов H2-рецепторов гистамина. Назначение октреотида и лантреотида больным с гастриномами в тех же дозах, что и при карциноидном синдроме, позволяет контролировать гиперсекрецию соляной кислоты и благоприятно влияет на прогноз и выживаемость.

При консервативном лечении инсулиномы не должно быть длительных периодов голодания, поэтому больным необходимо часто принимать пищу. Альтернативным способом является назначение непрерывной инфузии глюкозы в ночное время или в течение суток. Лечение аналогами соматостатина проводят с осторожностью, поскольку угнетение синтеза гормонов роста и глюкагона может вызвать гораздо более глубокую гипогликемию, чем воздействие инсулина, синтезируемого опухолью. Диазоксид – самый эффективный препарат для контроля гипогликемии, уменьшающий секрецию инсулина (в суточной дозе 50-3-мг). К побочным эффектам относятся отеки, поражение почек и гирсутизм. Также с переменным успехом используют верапамил и глюкокортикоиды .

Для контроля гипергликемии при глюкагономе можно использовать инсулин или пероральные гипогликемические средства. При злокачественном или доброкачественном течении заболевания октреотид или лантреотид хорошо помогают при некролитической мигрирующей эритеме, менее эффективны для лечения похудания и сахарного диабета и не влияют на частоту венозного тромбоза. Для профилактики тромбоза назначают аспирин или низкие дозы гепарина. Местное или пероральное применение препаратов облегчает симптомы мигрирующей эритемы. Необходима также коррекция гипоаминоацидемии и минеральной недостаточности. Гипергликемию при соматостатиномах устраняют назначением инсулина, гипогликемическими средствами или аналогами соматостатина.

При других видах гиперсекреции, например при синдроме Кушинга вследствие эктопической продукции АКТГ назначают комбинированное лечение аналогами соматостатина, кетоконазолом, метирапоном, этомидатом или выполняют лапароскопическую биадреналэктомию. Акромегалию при эктопической продукции соматотропинсоматолиберина лечат при помощи аналогов соматостатина, блокаторов рецепторов гормона роста или комбинацией этих препаратов.

При гиперкальциемии у пациентов с паранеопластической продукцией пептида, родственного паратиреоидному гормону, показаны аналоги соматостатина и бисфосфонаты.

В тяжелых случаях при ВИПоме (синдром Вернера-Моррисона) необходимо интенсивное внутривенное возмещение потерь жидкости и (нередко до 10л/сутки) и тщательная коррекция водно-элнктролитных расстройств. Аналоги соматостатина в данном случае на 50% снижают секрецию ВИП опухолью и ингибируют секрецию воды и электролитов в кишечник. Это позволяет контролировать секреторную диарею у половины больных и достичь выраженного улучшения состояния. Диарею также уменьшают с помощью назначения глюкокортикоидов, которые также ингибируют синтез ВИП и усиливают синтез натрия в кишечнике. Также можно использовать лоперамид, опиаты, индометацин, литий.

Таким образом, терапия НЭО - это сложный мультидисциплинарный процесс, требующий тесного сотрудничества специалистов разного профиля, что облегчает не только постановку диагноза, но и определяет эффективность лечения НЭО. Ни один из существующих методов системной терапии не приводит к излечению, поэтому необходима разработка новых режимов. Результаты лечения аналогами соматостаина можно улучшить несколькими способами. Для более агрессивных опухолей разрабатывают новые химиотерапевтические препараты. Новые открытия в биологии привели к созданию препаратов направленного действия, улучшающих результаты лечения, как при отдельном применении, так и в комбинации с другими средствами. Необходим адекватных отбор пациентов, поскольку в некоторых случаях для эффективного лечения в опухолях должна присутствовать гиперэкспрессия или мутация молекулярных мишеней. Разработка новых препаратов направленного действия позволяет максимально улучшить качество жизни больных и выживаемость.

10. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al 2004 Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastropancreatic system. Ann Oncol 15 966-973

11. Pape UF, Wiedenmann B 2003 Adding interferon-alfa to octreotide slows tumor progression compared with octreotide alone in people with disseminated midgut carcinoid tumors. Cancer Treat Rev 29 565-5569

12. Saslow SB, Camilleri M et al. 1996 Relation between fat malabsorbtion and transit abnormalities in human carcinoid diarrhea. Gastroenterology 110 405-410

13. Service FJ 1995 Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 332 1144-1152

14. Soga J., Yakuwa Y Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 241 reported cases. Syndrome: a statistical evaluation of 173 report cases J Exp Clin Cancer Res.-1999.-Vol. 18.- P. 13-22

15. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic// J Exp Clin Cancer Res.-1998.-Vol. 17.- P. 389-400

16. Woodart P. K., Feldman J. M., Paine S. S. & Baker M. E. Midgaut carcinoid tumors: CT findings and biochemical profiles. J. Comput Assist. Tomogr. 19, 400-405.1995

17. Егоров А.В., Кузин Н.М.Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы Практическая онкология Том 6, № 4 – 2005, с.208-210

18. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии Москва «Медицина».- 2008. – стр.79, стр. 434

19. Симоненко В.Б., Дулин П. А., Маканин М. А. Нейроэндокринные опухоли // Москва «Гаэотар-Медиа».- 2010. – стр. 94-95, 97, 102,107