Diagnostika, preprečevanje in zdravljenje dednih bolezni. Preprečevanje in zdravljenje dednih bolezni. Diagnoza kromosomskih bolezni

Dedne bolezni (diagnoza, preprečevanje, zdravljenje). Znano splošno stališče o enotnosti notranjega in zunanjega v razvoju in obstoju normalnih in obolelih organizmov ne izgubi pomena v zvezi z dednimi boleznimi, ki se prenašajo s staršev na otroke, ne glede na to, kako se zdi, da so te bolezni vnaprej določene z patološke dedne nagnjenosti. Vendar ta določba zahteva podrobnejšo analizo, saj ni tako enoznačna v zvezi z različnimi oblikami dednih bolezni, hkrati pa je v določeni meri uporabna za takšne oblike patologije, za katere se zdi, da jih povzročajo samo patogeni okoljski dejavniki. . Dednost in okolje se izkažeta za etiološka dejavnika ali pa igrata vlogo v patogenezi katere koli bolezni človeka, vendar je njun delež pri vsaki bolezni drugačen in večji ko je delež enega dejavnika, manjši je drugega. Vse oblike patologije s tega vidika lahko razdelimo v štiri skupine, med katerimi ni ostrih meja.

Prvo skupino sestavljajo same dedne bolezni, pri katerih ima patološki gen etiološko vlogo, vloga okolja pa je, da spremeni le manifestacije bolezni. Ta skupina vključuje monogenske bolezni (kot so na primer fenilketonurija, hemofilija), pa tudi kromosomske bolezni.

Druga skupina so tudi dedne bolezni, ki jih povzroča patološka mutacija, vendar njihova manifestacija zahteva poseben vpliv okolja. V nekaterih primerih je tak "manifestni" učinek okolja zelo očiten in z izginotjem učinka okoljskega dejavnika postanejo klinične manifestacije manj izrazite. To so manifestacije pomanjkanja hemoglobina HbS pri njegovih heterozigotnih nosilcih pri znižanem parcialnem tlaku kisika. V drugih primerih (na primer s protinom) je za manifestacijo patološkega gena potreben dolgotrajen škodljiv vpliv okolja (prehranske lastnosti).

Tretja skupina je velika večina pogostih bolezni, predvsem bolezni zrelega in starega (hipertenzija, želodčna razjeda, večina malignih tumorjev itd.). Glavni etiološki dejavnik pri njihovem nastanku so škodljivi vplivi okolja, vendar je izvajanje dejavnika odvisno od posamezne genetsko pogojene predispozicije organizma, zaradi česar se te bolezni imenujejo multifaktorske ali bolezni z dedno nagnjenostjo. Treba je opozoriti, da različne bolezni z dedno nagnjenostjo niso enake v relativni vlogi dednosti in okolja. Med njimi lahko izpostavimo bolezni s šibko, zmerno in visoko stopnjo dedne nagnjenosti.

Četrta skupina bolezni je razmeroma maloštevilne oblike patologije, pri katerih ima okoljski dejavnik izjemno vlogo. Običajno je to ekstremen okoljski dejavnik, pred katerim telo nima zaščite (poškodbe, zlasti nevarne okužbe). Genetski dejavniki imajo v tem primeru pomembno vlogo pri poteku bolezni in vplivajo na njen izid.

Diagnoza dednih bolezni temelji na podatkih kliničnih, parakliničnih in posebnih genetskih preiskav.

Pri splošnem kliničnem pregledu katerega koli bolnika je treba diagnozo zaključiti z enim od treh zaključkov:

jasna diagnoza nededne bolezni;

jasna diagnoza dedne bolezni;

Obstaja sum, da je osnovna ali sočasna bolezen dedna.

Prva dva zaključka predstavljata večino pregleda bolnikov. Tretji zaključek praviloma zahteva uporabo posebnih dodatnih metod pregleda, ki jih določi genetik.

Popoln klinični pregled, vključno s parakliničnim pregledom, običajno zadostuje za diagnosticiranje dedne bolezni, kot je ahondroplaja.

V primerih, ko bolniku ni bila diagnosticirana in jo je treba razjasniti, zlasti če obstaja sum na dedno patologijo, se uporabljajo naslednje posebne metode:

1. Podroben klinično-rodoslovni pregled se opravi v vseh primerih, ko se ob prvem kliničnem pregledu posumi na dedno bolezen. Pri tem velja poudariti, da govorimo o podrobnem pregledu družinskih članov. Ta pregled se konča z genetsko analizo rezultatov.

2. Citogenetsko preiskavo lahko opravimo pri starših, včasih pri drugih sorodnikih in plodu. Kromosomski niz se preučuje, če obstaja sum na kromosomsko bolezen, da se razjasni diagnoza. Pomembna vloga citogenetske analize je prenatalna diagnoza.

3. Biokemijske metode se veliko uporabljajo v primerih, ko obstaja sum na dedne presnovne bolezni, tiste oblike dednih bolezni, pri katerih je natančno ugotovljena napaka v primarnem genskem produktu ali patogenetska povezava v razvoju bolezni.

4. Imunogenetske metode se uporabljajo za pregled bolnikov in njihovih svojcev v primeru suma na bolezni imunske pomanjkljivosti, v primeru suma na antigensko nezdružljivost med materjo in plodom, pri ugotavljanju pravega starševstva v primerih medicinsko genetskega svetovanja ali za ugotavljanje dedne nagnjenosti k boleznim.

5. Citološke metode se uporabljajo za diagnosticiranje še vedno majhne skupine dednih bolezni, čeprav so njihove možnosti precej velike. Celice bolnikov lahko pregledamo neposredno ali po kultivaciji s citokemičnimi, radioavtografskimi in drugimi metodami.

6. Metoda genske povezave se uporablja v primerih, ko je v rodovniku primer bolezni in je treba ugotoviti, ali je bolnik podedoval mutirani gen. To je treba vedeti v primerih izbrisane slike bolezni ali njene pozne manifestacije.

Simptomatsko zdravljenje se uporablja za vse dedne bolezni, tudi če obstajajo metode patogene terapije. Za številne oblike patologije je simptomatsko zdravljenje edino.

Zdravljenje številnih bolezni po principu poseganja v patogenezo bolezni je vedno učinkovitejše od simptomatskega zdravljenja. Vendar je treba razumeti, da nobena od trenutno obstoječih metod ne odpravlja vzroka bolezni, saj ne obnovi strukture poškodovanih genov. Delovanje vsakega od njih traja razmeroma kratek čas, zato mora biti zdravljenje neprekinjeno. Poleg tega je treba priznati omejene možnosti sodobne medicine: mnoge dedne bolezni še vedno niso primerne za učinkovito lajšanje.

Trenutno obstajajo naslednja glavna področja zdravljenja dednih bolezni.

1. Popolna ali delna izločitev substrata ali substrata prekurzorja blokirane presnovne reakcije iz hrane. Ta tehnika se uporablja v primerih, ko ima prekomerno kopičenje substrata toksičen učinek na telo. Včasih (zlasti kadar substrat ni vitalen in ga je mogoče sintetizirati v zadostnih količinah po krožnih poteh) ima takšna dietna terapija zelo dober učinek. Tipičen primer je galaktozemija. Nekoliko bolj zapletena je situacija s fenilketonurijo. Fenilalanin je esencialna aminokislina, zato je ni mogoče popolnoma izključiti iz hrane, vendar je treba individualno izbrati najmanjši potrebni odmerek fenilalanina za bolnika.

2. Dopolnitev kofaktorjev od zunaj, da se poveča aktivnost encima. Najpogosteje gre za vprašanje vitaminov. Njihovo dodatno dajanje bolniku z dedno patologijo daje pozitiven učinek, ko mutacija zmanjša sposobnost encima, da se poveže z aktivirano obliko vitamina pri vitaminsko občutljivih dednih pomanjkanjih vitaminov.

3. Nevtralizacija in izločanje izločanja strupenih produktov, ki se kopičijo v primeru blokiranja njihove nadaljnje presnove. Ti izdelki vključujejo na primer baker pri Wilson-Konovalovovi bolezni. Za nevtralizacijo bakra se bolniku daje penicilamin.

4. Umetno vnašanje produkta reakcije, ki je v njem blokiran, v pacientovo telo. Na primer, jemanje citidilne kisline za orotoacidurijo (bolezen, pri kateri trpi sinteza pirimidinov) odpravi pojav megaloblastne anemije.

5. Vpliv na "razvajene" molekule. Ta metoda se uporablja za zdravljenje anemije srpastih celic in je namenjena zmanjšanju verjetnosti nastanka kristalov hemoglobina 3. Acetilsalicilna kislina poveča acetilacijo HbS in s tem zmanjša njegovo hidrofobnost, ki povzroča agregacijo tega proteina.

6. Uvedba manjkajočega hormona ali encima. Sprva je bila ta metoda razvita in se še vedno uspešno uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni z vnosom insulina v bolnikovo telo. Kasneje so začeli za podobne namene uporabljati tudi druge hormone. Uporaba encimskega nadomestnega zdravljenja pa kljub vsej svoji privlačnosti naleti na vrsto težav: 1) v vseh primerih ni načina, da bi encim dostavili do želenih celic in ga hkrati zaščitili pred razgradnjo; 2) če je sinteza lastnega encima popolnoma potlačena, je eksogeni encim inaktiviran s strani bolnikovega imunskega sistema med dolgotrajno uporabo; 3) Pridobivanje in čiščenje zadostnih količin encimov je pogosto samo po sebi izziv.

7. Blokiranje patološke aktivnosti encimov s pomočjo specifičnih inhibitorjev ali kompetitivnega zaviranja z analogi substratov tega encima. Ta metoda zdravljenja se uporablja za prekomerno aktivacijo koagulacijskih sistemov krvi, fibrinolizo, pa tudi za sproščanje lizosomskih encimov iz uničenih celic.

Etiološko zdravljenje vseh dednih bolezni je najbolj optimalno, saj odpravi vzrok bolezni in jo popolnoma pozdravi. Odprava vzroka dedne bolezni pa pomeni tako resno "manevriranje" z genetsko informacijo v živem človeškem telesu, kot je "vklop" normalnega gena (ali njegovega vlivanja), "izklop" mutantnega gena, reverzna mutacija patološkega alela. Te naloge so dovolj težke celo za manipulacijo prokariontov. Poleg tega je za etiološko zdravljenje katere koli dedne bolezni potrebno spremeniti strukturo DNK ne v eni celici, temveč v vseh delujočih celicah (in samo delujočih!). Najprej morate za to vedeti, do katere spremembe v DNK je prišlo med mutacijo, tj. dedna bolezen mora biti zapisana v kemijskih formulah. Kompleksnost te naloge je očitna, čeprav so metode za njihovo reševanje že na voljo.

Preprečevanje dedne patologije nasploh je nedvomno najpomembnejše področje sodobne medicine in zdravstvene organizacije. Pri tem ne gre le za preprečevanje praviloma resne bolezni pri posameznem posamezniku, ampak tudi pri vseh njegovih nadaljnjih generacijah. Prav zaradi te posebnosti dedne patologije, ki se prenaša iz generacije v generacijo, so bile v preteklosti večkrat predlagane metode preprečevanja, ki temeljijo na evgeničnih pristopih, ponekod bolj humanih, ponekod manj. Šele napredek medicinske genetike je bistveno spremenil pristope k preprečevanju dedne patologije; Prehojena je pot od predlogov za sterilizacijo zakoncev oziroma kategoričnih priporočil za vzdržnost pri porodu do prenatalne diagnostike, preventivnega zdravljenja (zdravljenje zdravih nosilcev patoloških genov, ki preprečujejo razvoj bolezni) in individualno prilagodljivega okolja za nosilce patoloških geni.

Do nedavnega je možnost zdravljenja dednih bolezni povzročala skeptične nasmehe - ideja o smrtnosti dedne patologije, popolni nemoči zdravnika pred dedno napako je postala tako močna. Vendar, če je bilo to mnenje do sredine petdesetih let lahko do neke mere upravičeno, potem je zdaj, po ustvarjanju številnih specifičnih in v mnogih primerih zelo učinkovitih metod zdravljenja dednih bolezni, takšno napačno prepričanje povezano bodisi s pomanjkanjem znanja ali, kot pravilno ugotavljata K. S. Ladodo in S. M. Barashneva (1978), s težavo zgodnje diagnoze teh patologij. Odkrijejo se v fazi ireverzibilnih kliničnih motenj, ko zdravljenje z zdravili ni dovolj učinkovito. Medtem pa sodobne metode za diagnosticiranje vseh vrst dednih nepravilnosti (kromosomske bolezni, monogeni sindromi in multifaktorske bolezni) omogočajo odkrivanje bolezni v najzgodnejših fazah. Uspešnost zgodnjega zdravljenja je včasih osupljiva. Čeprav je danes boj proti dedni patologiji naloga specializiranih znanstvenih ustanov, se zdi, da ni daleč čas, ko bodo bolniki po postavitvi diagnoze in začetku patogenetskega zdravljenja pod nadzorom zdravnikov v navadnih klinikah in poliklinikah. To zahteva, da zdravnik pozna glavne metode zdravljenja dedne patologije, tako obstoječe kot tiste, ki se razvija.

Med različnimi dednimi boleznimi človeka zavzemajo posebno mesto dedne presnovne bolezni, ker se genetska okvara pojavi bodisi v neonatalnem obdobju (galaktozemija, cistična fibroza) bodisi v zgodnjem otroštvu (fenilketonurija, galaktozemija). Te bolezni zasedajo eno od prvih mest med vzroki umrljivosti dojenčkov [Veltishchev Yu. E., 1972]. Izjemna pozornost, ki se trenutno namenja zdravljenju teh bolezni, je zelo upravičena. V zadnjih letih je bilo ugotovljenih približno 300 od več kot 1500 dednih presnovnih anomalij s specifično genetsko okvaro, ki povzroča funkcionalno pomanjkanje encima. Čeprav nastajajoči patološki proces temelji na mutaciji enega ali drugega gena, ki sodeluje pri tvorbi encimskih sistemov, imajo lahko patogenetski mehanizmi tega procesa popolnoma drugačne izraze. Prvič, sprememba ali pomanjkanje aktivnosti "mutantnega" encima lahko povzroči blokado določene povezave v presnovnem procesu, zaradi česar se v telesu kopičijo metaboliti ali začetni substrat s toksičnim učinkom. Spremenjena biokemična reakcija lahko na splošno poteka po "napačni" poti, kar povzroči pojav v telesu "tujih" spojin, ki zanj sploh niso značilne. Drugič, iz istih razlogov lahko pride do nezadostne tvorbe nekaterih produktov v telesu, kar ima lahko katastrofalne posledice.

Posledično patogenetska terapija dednih presnovnih bolezni temelji na bistveno različnih pristopih ob upoštevanju posameznih povezav patogeneze.

NADOMESTNA TERAPIJA

Smisel nadomestnega zdravljenja dednih motenj presnove je preprost: vnašanje manjkajočih ali nezadostnih biokemičnih substratov v telo.

Klasičen primer nadomestnega zdravljenja je zdravljenje sladkorne bolezni. Uporaba insulina je omogočila drastično zmanjšanje ne le umrljivosti zaradi te bolezni, ampak tudi invalidnosti bolnikov. Nadomestno zdravljenje se uspešno uporablja tudi pri drugih endokrinih boleznih - pripravki joda in tiroidina pri dednih okvarah v sintezi ščitničnih hormonov [Zhukovsky M. A., 1971], glukokortikoidi pri nenormalnem metabolizmu steroidov, ki so kliniki dobro znani kot adrenogenitalni sindrom [Tabolin V. A., 1973] . Ena od manifestacij dednih stanj imunske pomanjkljivosti - disgamaglobulinemija - se precej učinkovito zdravi z uvedbo gama globulina in poliglobulina. Zdravljenje hemofilije A poteka po istem principu s transfuzijo krvi darovalca in uvedbo antihemofilnega globulina.

Zdravljenje Parkinsonove bolezni z L-3-4-dihidroksifenilalaninom (L-DOPA) se je izkazalo za zelo učinkovito; ta aminokislina služi kot prekurzor mediatorja dopamina v telesu. Uvedba L-DOPA ali njenih derivatov bolnikom vodi do močnega povečanja koncentracije dopamina v sinapsah centralnega živčnega sistema, kar močno ublaži simptome bolezni, predvsem zmanjša togost mišic.

Relativno enostavno nadomestno zdravljenje se izvaja pri nekaterih dednih presnovnih boleznih, katerih patogeneza je povezana s kopičenjem presnovnih produktov. To je transfuzija suspenzije levkocitov ali krvne plazme zdravih darovalcev, pod pogojem, da "normalni" levkociti ali plazma vsebujejo encime, ki biotransformirajo nakopičene produkte. Takšno zdravljenje daje pozitiven učinek pri mukopolisaharidozah, Fabryjevi bolezni, miopatijah [Davidenkova E.F., Lieberman P.S., 1975]. Nadomestno zdravljenje dednih presnovnih bolezni pa ovira dejstvo, da so številne encimske anomalije lokalizirane v celicah osrednjega živčnega sistema, jeter itd. Dostava določenih encimskih substratov v te tarčne organe je otežena, saj ob vnosu v v telesu se razvijejo ustrezne imunopatološke reakcije. Posledično pride do inaktivacije ali popolnega uničenja encima. Trenutno se razvijajo metode za preprečevanje tega pojava.

VITAMINSKA TERAPIJA

Vitaminoterapija, torej zdravljenje nekaterih dednih presnovnih bolezni z dajanjem vitaminov, zelo spominja na nadomestno zdravljenje. Pri nadomestnem zdravljenju pa vnašamo v telo fiziološke, »normalne« odmerke biokemičnih substratov, pri vitaminskem zdravljenju (ali kot ga imenujemo tudi »megavitaminsko« zdravljenje) pa desetkrat in celo stokrat večje odmerke. [Barashnev Yu I. et al., 1979]. Teoretična osnova te metode zdravljenja prirojenih motenj metabolizma in delovanja vitaminov je naslednja. Večina vitaminov mora na poti do tvorbe aktivnih oblik, tj. koencimov, prestati faze absorpcije, transporta in kopičenja v ciljnih organih. Vsak od teh korakov zahteva sodelovanje številnih specifičnih encimov in mehanizmov. Sprememba ali izkrivljanje genetskih informacij, ki določajo sintezo in aktivnost teh encimov ali njihovih mehanizmov, lahko moti pretvorbo vitamina v aktivno obliko in mu s tem prepreči izpolnjevanje svoje funkcije v telesu [Spirichev V. B., 1975]. Vzroki za motnje delovanja vitaminov, ki niso koencimi, so podobni. Njihova okvara je praviloma posledica interakcije z določenim encimom, in če je njegova sinteza ali aktivnost motena, bo delovanje vitamina nemogoče. Možne so tudi druge različice dednih motenj delovanja vitaminov, vendar jih združuje dejstvo, da se simptomi ustreznih bolezni razvijejo s popolno prehrano otroka (v nasprotju z beriberi). Terapevtski odmerki vitaminov so neučinkoviti, vendar včasih (v primeru kršitve transporta vitaminov, tvorbe koencimov) parenteralno dajanje izjemno visokih odmerkov vitamina ali že pripravljenega koencima, ki do neke mere poveča aktivnost motenj encimskih sistemov v sledovih, povzroči terapevtski uspeh [Annenkov G. A., 1975; Spirichev B.V.. 1975].

Na primer, bolezen "urin z vonjem javorjevega sirupa" je podedovana avtosomno recesivno, pojavlja se s frekvenco 1: 60 000. Pri tej bolezni se izovalerijanska kislina in drugi presnovni produkti keto kislin izločajo iz telesa v velike količine, kar daje urinu poseben vonj. Simptomi so mišična togost, konvulzivni sindrom, opistotonus. Eno od oblik bolezni uspešno zdravimo s prevelikimi odmerki vitamina B1 že od prvih dni otrokovega življenja. Druge od tiamina odvisne presnovne motnje vključujejo subakutno nekrotizirajočo encefalomielopatijo in megaloblastno anemijo.

V ZSSR so najpogostejša stanja, odvisna od vitamina B6 [Tabolin V.A., 1973], ki vključujejo ksanturenurijo, homocistinurijo itd. Pri teh boleznih, povezanih z genetskimi okvarami v piridoksal-odvisnih encimih kinureninaze in cistationin sintaze, se pojavijo globoke spremembe v inteligenci. razvijejo nevrološke motnje, konvulzivni sindrom, dermatoze, alergijske manifestacije itd. Rezultati zgodnjega zdravljenja teh bolezni z visokimi odmerki vitamina B6 so zelo spodbudni [Barashnev Yu.I. et al., 1979]. Znane presnovne motnje, odvisne od vitaminov, so naslednje [po Yu I. Barashnev et al., 1979].

OPERACIJA

Kirurške metode so našle široko uporabo pri zdravljenju dednih anomalij, predvsem pri korekciji malformacij, kot so razcep ustnice in neba, polidaktilija, sindaktilija, prirojena stenoza pilorusa, prirojena dislokacija kolčnega sklepa. Zahvaljujoč uspehom kirurgije v zadnjih desetletjih je postalo mogoče učinkovito popraviti prirojene anomalije srca in velikih žil ter presaditi ledvice v primeru njihove dedne cistične lezije. Določene pozitivne rezultate daje kirurško zdravljenje dedne sferocitoze (odstranitev vranice), dednega hiperparatiroidizma (odstranitev obščitničnih adenomov), ferminizacije mod (odstranitev spolnih žlez), dedne otoskleroze, Parkinsonove bolezni in drugih genetskih okvar.

Specifična, celo patogenetska, se lahko šteje za kirurško metodo pri zdravljenju stanj imunske pomanjkljivosti. Presaditev embrionalne (za preprečevanje zavrnitve) timusne žleze (timusa) z dedno imunopatologijo v določeni meri obnovi imunoreaktivnost in bistveno izboljša stanje bolnikov. Pri nekaterih dednih boleznih, ki jih spremljajo motnje v imunogenezi, opravimo presaditev kostnega mozga (Wiskott-Aldrichov sindrom) ali odstranitev timusa (avtoimunske bolezni).

Tako kirurška metoda zdravljenja dednih nepravilnosti in malformacij ohranja svoj pomen kot specifična metoda.

DIETNA TERAPIJA

Dietoterapija (zdravilna prehrana) je pri številnih dednih presnovnih boleznih edina patogenetska in zelo uspešna metoda zdravljenja, v nekaterih primerih pa tudi preventiva. Slednja okoliščina je še toliko bolj pomembna, ker se pri odraslih razvije le nekaj dednih presnovnih motenj (na primer pomanjkanje črevesne laktaze). Običajno se bolezen manifestira v prvih urah (cistična fibroza, galaktozemija, Crigler-Najjarjev sindrom) ali v prvih tednih (fenilketonurija, agamaglobulinemija itd.) otrokovega življenja, kar bolj ali manj hitro vodi do žalostnih posledic. do smrti.

Preprostost glavnega terapevtskega ukrepa - izločitev določenega dejavnika iz prehrane - ostaja nadvse mamljiva. Kljub temu, da dietna terapija ni neodvisna in tako učinkovita metoda zdravljenja drugih bolezni [Annenkov G. A., 1975], zahteva strogo upoštevanje številnih pogojev in jasno razumevanje zapletenosti doseganja želenega rezultata. Ti pogoji, po Yu. E. Veltishchevu (1972), so naslednji: "Natančna zgodnja diagnoza presnovnih anomalij, brez napak, povezanih z obstojem fenotipsko podobnih sindromov; skladnost s homeostatskim načelom zdravljenja, ki se nanaša na največjo prilagoditev prehrane zahtevam rastočega organizma, skrbno klinično in biokemijsko spremljanje dietoterapije.

Razmislite o tem na primeru ene najpogostejših prirojenih presnovnih motenj - fenilketonurije (PKU). Ta avtosomno recesivna dedna bolezen se pojavlja s povprečno pogostnostjo 1:7000. Pri PKU genska mutacija vodi do pomanjkanja fenilalanin-4-hidroksilaze, zato se fenilalanin, ko vstopi v telo, ne spremeni v tirozin, temveč v nenormalne presnovne produkte - fenilpiruvična kislina, feniletilamin itd. Ti derivati ​​fenilalanina, ki medsebojno delujejo z membranami celic centralnega živčnega sistema, preprečujejo prodiranje triptofana vanje, brez katerega je sinteza številnih beljakovin nemogoča. Posledično se hitro razvijejo nepopravljive duševne in nevrološke motnje. Bolezen se razvije z začetkom hranjenja, ko fenilalanin začne vstopati v telo. Zdravljenje je popolna odstranitev fenilalanina iz prehrane, to je hranjenje otroka s posebnimi beljakovinskimi hidrolizati. Vendar je fenilalanin razvrščen kot esencialni, tj. aminokisline, ki jih človeško telo ne sintetizira in jih je treba vnesti v telo v količinah, ki so potrebne za relativno normalen telesni razvoj otroka. Torej, preprečiti na eni strani duševno in na drugi strani fizično manjvrednost je ena glavnih težav pri zdravljenju fenilketonurije, pa tudi nekaterih drugih dednih "napak" metabolizma. Skladnost z načelom homeostatske dietne terapije pri PKU je precej težka naloga. Vsebnost fenilalanina v hrani ne sme biti večja od 21% starostne fiziološke norme, kar preprečuje tako patološke manifestacije bolezni kot motnje telesnega razvoja [Barashneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. Sodobne diete za bolnike s PKU omogočajo odmerjanje vnosa fenilalanina v telo natančno glede na njegovo koncentracijo v krvi glede na biokemično analizo. Zgodnja diagnoza in takojšnje predpisovanje dietne terapije (v prvih 2-3 mesecih življenja) zagotavljata normalen razvoj otroka. Uspeh zdravljenja, ki se je začel pozneje, je veliko skromnejši: v obdobju od 3 mesecev do enega leta - 26%, od enega leta do 3 let - 15% zadovoljivih rezultatov [Ladodo K. S., Barashneva S. M., 1978]. Zato je pravočasen začetek dietne terapije ključ do njene učinkovitosti pri preprečevanju pojava in zdravljenja te patologije. Zdravnik je dolžan sumiti na prirojeno presnovno motnjo in opraviti biokemično študijo, če ima otrok slabo pridobivanje telesne teže, bruhanje, opazimo patološke "znake" iz živčnega sistema, poslabšano družinsko anamnezo (zgodnja smrt, duševna zaostalost) [ Vulovič D. et al., 1975].

Korekcija presnovnih motenj z ustrezno specifično terapijo je bila razvita za številne dedne bolezni (tabela 8). Vendar pa odkrivanje biokemičnih temeljev vedno novih presnovnih blokov zahteva tako ustrezne metode dietoterapije kot optimizacijo obstoječih obrokov hrane. Veliko dela v tej smeri izvaja Inštitut za pediatrijo in otroško kirurgijo M3 RSFSR skupaj z Inštitutom za prehrano Akademije medicinskih znanosti ZSSR.

Tabela 8. Rezultati dietne terapije pri nekaterih dednih presnovnih boleznih [po G. A. Annenkovu, 1975)
Bolezen	Okvarjen encim	Dieta	Učinkovitost zdravljenja
Fenilketonurija	Fenilalanin-4-hidroksilaza (kompleks treh encimov in dveh kofaktorjev)	Omejitev fenilalanina	Dobro je, če se zdravljenje začne v prvih 2 mesecih življenja
Urinska bolezen javorjevega sirupa	Dekarboksilaze stranske verige keto kislin	Omejitev levcina, izolevcina, valina	Zadovoljivo, če se je zdravljenje začelo v neonatalnem obdobju
Homocistinurija	cistationin sintaza	Omejitev metionina, dodajanje cistina, piridoksina	Odlični rezultati, če se zdravljenje začne pred kliničnimi manifestacijami bolezni
histidinemija	Histidin deaminaza	Omejitev histidina	Še vedno nejasno
Tirozinemija	n-hidroksifenil-piruvat - oksidaza	Omejitev tirozina in fenilalanina	Enako
cistinoza	Verjetno lizosomska cistin reduktaza ali membranski transportni proteini, ki odstranijo cistin iz lizosomov	Omejitev metionina in cistina (ena od vrst terapije)	Enako
glicinemija (nekatere oblike)	Encimske verige za pretvorbo propionata v sukcinat; serin hidroksimetil transferaza	Omejitev beljakovin (zlasti bogata z glicinom in serinom)	Dobro
Motnje cikla sečnine (nekatere oblike)	ornitin karbamoil transferaza, karbamoil fosfat sintaza, argininosukcinat sintetaza	Omejitev beljakovin	Delno
galaktozemija	Galaktoza-1-fosfat uridil transferaza	brez galaktoze	Dobro je, če se zdravljenje začne v neonatalnem obdobju
intoleranco za fruktozo	Fosfofruktokinaza	brez fruktoze	Dobro je, če se zdravljenje začne v zgodnjem otroštvu
Malabsorpcija di- in monosaharidov	Črevesna saharoza, laktaza; okvara transportnih proteinov v celicah črevesne stene	Izključitev ustreznih di- in monosaharidov	Dobro
Metilmalonska acidemija in ketonska glicinemija	Izomeraza 1-metilmalonske kisline	Omejitev levcina, izolevcina, valina, metionina, treonina	Dobro
Glikogeneza Corey tipa I	Glukoza-6-fosfataza	Omejitev ogljikovih hidratov	Delno
Glikogeneza Corey tipa V	Mišična fosforilaza	Dodatno dajanje glukoze ali fruktoze	Pozitiven učinek
Hiperlipidemija, hiperholesterolemija	-	Nizka vsebnost nasičenih maščobnih kislin, povečanje nenasičenih	Nekaj ​​pozitivnega učinka, vendar izkušnje niso dovolj
Refsumova bolezen (cerebrotendinalna ksantomatoza)	-	Prehrana brez rastlin	uspešno

Obravnavane metode zdravljenja dednih bolezni zaradi ugotovljene etiologije ali patogenetske povezave lahko štejemo za specifične. Vendar pa za absolutno večino vrst dedne patologije še nimamo metod specifične terapije. To velja na primer za kromosomske sindrome, čeprav so njihovi etiološki dejavniki dobro znani, ali za bolezni z dedno nagnjenostjo, kot sta ateroskleroza in hipertenzija, čeprav so posamezni mehanizmi za nastanek teh bolezni bolj ali manj raziskani. Zdravljenje obeh ni specifično, temveč simptomatsko. Recimo, glavni cilj terapije kromosomskih motenj je korekcija takšnih fenotipskih manifestacij, kot so duševna zaostalost, počasna rast, nezadostna feminizacija ali maskulinizacija, nerazvitost spolnih žlez in specifičen videz. V ta namen se uporabljajo anabolični hormoni, androgeni in estrogeni, hormoni hipofize in ščitnice v kombinaciji z drugimi metodami izpostavljenosti zdravilu. Vendar pa učinkovitost zdravljenja na žalost pušča veliko želenega.

Kljub pomanjkanju zanesljivih idej o etioloških dejavnikih večfaktorskih bolezni njihovo zdravljenje s pomočjo sodobnih zdravil daje dobre rezultate. Ne da bi odpravil vzroke bolezni, je zdravnik prisiljen nenehno izvajati vzdrževalno terapijo, kar je resna pomanjkljivost. Vendar pa bo trdo delo stotine laboratorijev, ki preučujejo dedno patologijo in metode boja proti njej, zagotovo vodilo do pomembnih rezultatov. Smrtnost dednih bolezni obstaja le, dokler niso raziskani njihovi vzroki in patogeneza.

UČINKOVITOST ZDRAVLJENJA MULTIFAKTORIALNIH BOLEZNI
ODVISNO OD STOPNJE DEDNE OBREMENJENOSTI PRI BOLNIKIH

Glavna naloga klinične genetike je trenutno preučevanje vpliva genetskih dejavnikov ne le na polimorfizem kliničnih manifestacij, temveč tudi na učinkovitost zdravljenja pogostih večfaktorskih bolezni. Zgoraj je bilo omenjeno, da etiologija te skupine bolezni združuje genetske in okoljske dejavnike, katerih značilnosti medsebojnega delovanja zagotavljajo izvajanje dedne nagnjenosti ali preprečujejo njeno manifestacijo. Še enkrat se na kratko spomnimo, da so za večfaktorske bolezni značilne skupne značilnosti:

1. visoka pogostnost v populaciji;
2. širok klinični polimorfizem (od latentnih subkliničnih do izrazitih manifestacij);
3. pomembne starostne in spolne razlike v pogostnosti posameznih oblik;
4. podobnost kliničnih manifestacij pri bolniku in njegovi ožji družini;
5. odvisnost ogroženosti zdravih sorodnikov od skupne incidence bolezni, števila bolnih sorodnikov v družini, od resnosti bolezni pri bolnem sorodniku itd.

Vendar pa zgoraj navedeno ne vpliva na značilnosti zdravljenja večfaktorske patologije, odvisno od dejavnikov dedne konstitucije človeškega telesa. Medtem pa mora klinični in genetski polimorfizem bolezni spremljati velika razlika v učinkovitosti zdravljenja, ki jo opazimo v praksi. Z drugimi besedami, mogoče je zastaviti stališče o razmerju med učinkom zdravljenja določene bolezni in stopnjo poslabšanja pri določenem bolniku z ustrezno dedno nagnjenostjo. S podrobnostmi o tej določbi smo najprej oblikovali [Lil'in E. T., Ostrovskaya A. A., 1988], ki na njeni podlagi lahko pričakujemo:

1. velika variabilnost rezultatov zdravljenja;
2. izrazite razlike v učinkovitosti različnih terapevtskih metod glede na starost in spol bolnikov;
3. podobnost terapevtskega učinka istih zdravil pri bolniku in njegovih sorodnikih;
4. zapoznel terapevtski učinek (ob enaki resnosti bolezni) pri bolnikih z večjo stopnjo dedne obremenjenosti.

Vse te določbe je mogoče preučiti in dokazati na primerih različnih večfaktorskih bolezni. Ker pa vsi logično izhajajo iz glavne verjetne odvisnosti - resnosti procesa in učinkovitosti njegovega zdravljenja na eni strani s stopnjo dedne obremenjenosti na drugi strani, je ta povezava potrebna strogo overjen dokaz na ustreznem modelu. Ta model bolezni mora nato izpolnjevati naslednje pogoje:

1. jasna stopnja v klinični sliki;
2. relativno enostavna diagnoza;
3. zdravljenje se izvaja predvsem po eni sami shemi;
4. enostavnost registracije terapevtskega učinka.

Model, ki v zadostni meri izpolnjuje zastavljene pogoje, je kronični alkoholizem, katerega multifaktornost etiologije trenutno ni vprašljiva. Hkrati prisotnost sindroma mačka in popivanja zanesljivo kaže na prehod procesa v II (glavno) stopnjo bolezni, zmanjšanje tolerance - na prehod v III. Ocena terapevtskega učinka po trajanju remisije po terapiji je prav tako relativno enostavna. Nazadnje, v večini bolnišnic se uporablja enotna shema zdravljenja kroničnega alkoholizma, sprejeta v naši državi (averzijska terapija z izmeničnimi tečaji). Zato smo za nadaljnjo analizo preučevali razmerje med stopnjo dedne obremenjenosti za kronični alkoholizem, resnostjo njegovega poteka in učinkovitostjo zdravljenja v skupinah ljudi z isto starostjo nastopa bolezni.

Glede na stopnjo dedne poslabšanja so bili vsi bolniki (1111 moških, starih od 18 do 50 let) razdeljeni v 6 skupin: 1. - osebe brez sorodnikov, ki trpijo zaradi kroničnega alkoholizma ali drugih duševnih bolezni (105 ljudi); 2. - osebe, ki imajo sorodnike I in II stopnje sorodstva, ki trpijo za duševno boleznijo (55 ljudi); 3. - osebe, ki imajo sorodnike druge stopnje sorodstva z alkoholizmom (dedki, babice, tete, strici, bratranci) (57 ljudi); 4. - osebe, ki imajo očeta kroničnega alkoholizma (817 oseb); 5. - osebe, katerih mati trpi zaradi kroničnega alkoholizma (46 oseb); 6. - osebe z obema bolnima staršema (31 oseb). Za resnost poteka procesa je bila značilna starost bolnika ob prehodu iz ene faze v drugo, pa tudi trajanje časovnih intervalov med posameznimi fazami procesa. Učinkovitost zdravljenja je bila ocenjena z največjo remisijo med potekom procesa.

Tabela 9. Povprečna starost (leta) nastopa kliničnih manifestacij kroničnega alkoholizma pri skupinah bolnikov z različnimi stopnjami dedne obremenjenosti
Simptom	skupina
	1	2	3	4	5	6
Prva alkoholizacija	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Začetek občasnega pitja	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Začetek sistematičnega pitja	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Sindrom mačka	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Registracija in začetek zdravljenja	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Razvoj alkoholne psihoze	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Analiza podatkov tabele. 9 kaže, da se povprečna starost prve alkoholizacije bistveno razlikuje v skupinah z različnimi stopnjami dedne poslabšanja. Višja kot je stopnja poslabšanja, prej se začne alkoholizacija. Naravno je domnevati, da bo tudi povprečna starost ob pojavu vseh drugih simptomov drugačna. Spodaj predstavljeni rezultati to potrjujejo. Razlika pa je na primer med bolniki obeh skrajnih skupin glede povprečne starosti prve alkoholizacije in začetka epizodnega pitja 2,5 leta, medtem ko je razlika med njima glede povprečne starosti nastopa alkoholizma. sistematičnega pitja je 7 let, glede na povprečno starost nastopa sindroma mačka 10 let, za mediano starost nastopa psihoze pa 13 let. Intervali med začetkom epizodnega pitja in prehodom na sistematično pitje, trajanje sistematičnega pitja pred pojavom sindroma mačka in alkoholne psihoze, so tem krajši, čim večja je stopnja dedne obremenjenosti. Zato sta nastanek in dinamika teh simptomov pod genetskim nadzorom. Tega ne moremo reči o povprečnem trajanju intervala od prve alkoholizacije do začetka epizodnega uživanja alkohola (v vseh skupinah je 3,5 leta) in povprečnem trajanju intervala od nastanka sindroma mačka do registracije bolnika ( v vseh skupinah je 4 leta), kar je seveda odvisno izključno od okoljskih dejavnikov.

Če se obrnemo na rezultate študije razmerja med učinkovitostjo zdravljenja kroničnega alkoholizma in stopnjo dednega poslabšanja bolnikov, ugotavljamo, da je pri bolnikih prišlo do pomembnega trenda k zmanjšanju trajanja remisije z večjo stopnjo poslabšanja. Razlika v obeh skrajnih skupinah (brez dedne obremenitve in z največjo obremenitvijo) je 7 mesecev (oziroma 23 in 16 mesecev). Posledično je učinkovitost tekočih terapevtskih ukrepov povezana ne le s socialnimi, temveč tudi z biološkimi dejavniki, ki določajo patološki proces.

Tabela 10. Neposredna analiza dednih bolezni z uporabo genskih sond za odkrivanje intragenetske napake
Bolezen	poskusite
Pomanjkanje α 1 -antitripsina	Sintetični oligonukleotid α 1 -antitripsin
Hiperplazija nadledvičnih žlez	Steroid-21-hidroksilaza
Amiloidna nevropatija (avtosomno dominantna)	predalbumin
Pomanjkanje antitrombina III	Antitrombin III
Pomanjkanje horionskega somatomamotropina	Horionski somatomamotropin
Kronična granulomatoza (KG)	"Kandidat" za CG gene
dedna eliptocitoza	Beljakovine 4.1
Pomanjkanje rastnega hormona	Rastni hormon
Idiopatska hemokromatoza	HLA - DR - beta
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
bolezen težke verige	Težke verige imunoglobulina
Dedna obstojnost fetalnega hemoglobina	γ-globulin
Hiperholesterolemija
Hudo pomanjkanje cezijevih imunoglobulinov	Težke verige imunoglobulina
T-celična levkemija	T-celični receptorji, verige alfa, beta in gama
Limfomi	Težke verige imunoglobulinov
	Pro-α 2 (I) kolagen, pro-α 1 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza
porfirija	Uroporfirinogen dekarboksilaza
Sandhoffova bolezen, infantilna oblika	β-heksoza aminidaza
Huda kombinirana imunska pomanjkljivost	adenozin deaminidaza
Alfa talasemija	β-globulin, ε-globin
beta talasemija	β-globin
Tirozinemija II	Tirozin aminotransferaza

Tabela 11. Analiza kromosomskih delecij in anevploidije pri boleznih glede na kloniranje genov in vzorce DNA
Bolezen	poskusite
Aniridija	Katalaza
Beckwith-Wiedemannov sindrom	Insulin, insulinu podoben rastni faktor
sindrom mačjega očesa	DNK segment kromosoma 22
horioderma	DXY I
	Segmenti DNK kromosoma X
Klinefelterjev sindrom	Segmenti DNK kromosoma X
Norriejeva bolezen	DXS7 (1,28)
Prader-Willijev sindrom	DNK segmenti kromosoma 15
retinoblastom	DNK segmenti kromosoma 13
Wilmsov tumor (aniridija)	β-podenota folikle stimulirajočega hormona
Yp-izbris	Segmenti DNA kromosoma Y
Izbris 5p-	DNK segmenti kromosoma 5
Sindrom 5q-	C-fms Faktor, ki stimulira granulocite - makrofage
Sindrom 20q-	c-src
Sindrom 18p-	Alfa zaporedje kromosoma 18

Tabela 12. Posredna analiza dednih bolezni z uporabo tesno povezanih polimorfnih fragmentov DNA
Bolezen	poskusite
pomanjkanje α 1 -antitripsina, emfizem	α 1 -antitripsin
Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV	α 3 (I) kolagen
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Lesch-Nihenov sindrom	Hipoksantin-gvanin fosforibozil transferaza
Hiperlipidemija	Apo-lipoprotein C2
Marfanov sindrom	α 2 (I) kolagen
Pomanjkanje ornitin karbamoiltransferaze	Ornitin transkarbamilaza
Osteogenesis imperfecta tip I	α 1 (I) kolagen, α 2 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza

Tabela 13. Posredna analiza dednih bolezni z uporabo povezanih segmentov DNK za preučevanje sodednih polimorfizmov DNK
Bolezen	poskusite
Policistična bolezen ledvic pri odraslih	HVR regija 3 do α-globina
agamaglobulinemija	str 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) segmenti DNK kromosoma X
Alportov dedni nefritis	DXS 17
Anhidrotična ektodermalna displazija	rTAK8
Charcot-Marie-Toothova bolezen X-vezana dominantna	DXYS1
horioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Kronična granulomatoza	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
cistična fibroza	Pro-α 2 (I) kolagen, 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Duchennove in Beckerjeve mišične distrofije	PERT 87 (DXS1, 164), razno
Prirojena diskeratoza	DXS 52, faktor VIII, DXS15
Emery-Dreyfusova mišična distrofija	DXS 15 faktor VIII
Sindrom duševne zaostalosti Fragile X	Faktor IX, St14 (DXS 52)
Hemofilija A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Huntingtonova horeja	CD8 (D4S10)
Pomanjkanje 21-hidroksilaze	HLA razreda I in II
Hiperholesterolemija	receptor za lipoproteine ​​nizke gostote
Hipohidrotična ektodermalna displazija	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Prevladuje hipofosfatemija	DXS41, DXS43
Hunterjev sindrom	DX13 (DXS 15), razno
Ihtioza, povezana z X	DXS 143
Kennedyjeva bolezen	DXYS 1
Miotonična distrofija	segmenti DNA kromosoma 19 D19 S19; apo-lipoprotein C2
nevrofibromatoza	minisatelit
X-vezana nevropatija	DXYSl, DXS14 (str 58-1)
pigmentozni retinitis	DXS7 (L 1,28)
Spastična paraplegija	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Spinocerebralna ataksija	DNK segmenti kromosoma 6
Wilsonova bolezen	D13S4, D13S10

Tako dobljeni rezultati nam omogočajo sklepati, da obstaja resnična povezava med resnostjo poteka in učinkovitostjo zdravljenja kroničnega alkoholizma s stopnjo dedne poslabšanja. Zato bi morala analiza dedne obremenitve in njena okvirna ocena po shemi, podani v 2. poglavju, družinskemu zdravniku pomagati pri izbiri optimalne taktike zdravljenja in napovedovanju poteka različnih večfaktorskih bolezni, ko se zbirajo ustrezni podatki.

ZDRAVLJENJA V RAZVOJU

Razmislite o možnostih metod zdravljenja, ki še niso zapustile sten laboratorijev in so na eni ali drugi stopnji eksperimentalnega preverjanja.

Če analiziramo zgoraj navedena načela nadomestne terapije, smo omenili, da je širjenje te metode boja proti dedni patologiji omejeno zaradi nezmožnosti ciljne dostave potrebnega biokemičnega substrata v organe, tkiva ali ciljne celice. Kot vsaka tuja beljakovina tudi vneseni encimi "zdravila" povzročijo imunološko reakcijo, ki vodi zlasti do inaktivacije encima. V zvezi s tem so poskušali uvesti encime pod zaščito nekaterih umetnih sintetičnih tvorb (mikrokapsul), kar pa ni imelo velikega uspeha. Zaščita proteinske molekule pred okoljem s pomočjo umetne ali naravne membrane medtem ostaja na dnevnem redu. V ta namen so v zadnjih letih preučevali liposome - umetno ustvarjene lipidne delce, sestavljene iz ogrodja (matrice) in lipidne (tj. Ne povzročajo imunoloških reakcij) membrane-lupine. Matriko lahko napolnimo s katero koli biopolimerno spojino, na primer z encimom, ki bo z zunanjo membrano dobro zaščiten pred stikom z imunokompetentnimi celicami telesa. Po vnosu v telo liposomi prodrejo v celice, kjer se pod delovanjem endogenih lipaz lupina liposomov uniči in v njih vsebovan encim, ki je strukturno in funkcionalno nedotaknjen, vstopi v ustrezno reakcijo. Istemu cilju – transportu in podaljšanju delovanja beljakovine, potrebne za celice – so namenjeni tudi poskusi s tako imenovanimi eritrocitnimi sencami: bolnikove eritrocite inkubiramo v hipotoničnem mediju z dodatkom beljakovine, namenjene transportu. . Nato se ponovno vzpostavi izotoničnost medija, nakar bo del eritrocitov vseboval beljakovine, ki so v mediju. Eritrocite, obremenjene z beljakovinami, vnesemo v telo, kjer jih ob hkratni zaščiti dostavimo organom in tkivom.

Med drugimi razvitimi metodami za zdravljenje dednih bolezni genski inženiring vzbuja posebno pozornost ne le medicinske, ampak tudi širše javnosti. Govorimo o neposrednem vplivu na mutirani gen, o njegovi korekciji. Z biopsijo tkiv ali vzorčenjem krvi je možno pridobiti celice pacienta, v katerih med kultivacijo zamenjamo ali popravimo mutantni gen, nato pa te celice avtoimplantiramo (kar bi izključilo imunološke reakcije) v pacientovo tkivo. telo. Takšna obnova izgubljene funkcije genoma je možna s pomočjo transdukcije - zajetja in prenosa z virusi (fagi) dela genoma (DNK) zdrave celice darovalca v prizadeto celico prejemnico, kjer ta del genoma začne normalno delovati. Možnost tovrstne korekcije genetske informacije in vitro z njenim kasnejšim vnosom v telo je bila dokazana v številnih poskusih, kar je povzročilo izjemno zanimanje za genski inženiring.

Trenutno, kot ugotavlja V. N. Kalinin (1987), se pojavljata dva pristopa k popravljanju dednega materiala, ki temeljita na konceptih genskega inženiringa. V skladu s prvim od njih (genska terapija) lahko od pacienta pridobimo klon celic, v genom katerega vnesemo fragment DNK, ki vsebuje normalni alel mutantnega gena. Po avtotransplantaciji lahko pričakujemo nastajanje normalnega encima v telesu in posledično odpravo patoloških simptomov bolezni. Drugi pristop (genokirurgija) je povezan s temeljno možnostjo ekstrakcije oplojenega jajčeca iz materinega telesa in zamenjave nenormalnega gena v njegovem jedru s kloniranim »zdravim«. V tem primeru se po avtoimplantaciji jajčeca razvije plod, ne le praktično zdrav, ampak tudi prikrajšan za možnost prenosa patološke dednosti v prihodnosti.

Vendar se zdi, da so možnosti za uporabo genskega inženiringa za zdravljenje dednih presnovnih bolezni zelo oddaljene, če upoštevamo nekatere nastajajoče težave. Naštejmo probleme, ki ne zahtevajo posebnega genetskega in biokemijskega znanja [Annenkov G. A., 1975], katerih rešitev je še vedno stvar prihodnosti.

Vnos "zdrave" DNK v prejemno celico brez hkratne odstranitve "poškodovanega" gena ali segmenta DNK bo pomenil povečanje vsebnosti DNK v tej celici, to je njen presežek. Medtem presežek DNK vodi do kromosomskih bolezni. Ali bo presežek DNK vplival na delovanje genoma kot celote? Poleg tega se nekatere genetske okvare ne izvajajo na celični ravni, ampak na ravni organizma, to je pod pogojem centralne regulacije. V tem primeru se uspehi genskega inženiringa, doseženi v poskusih na izolirani kulturi, morda ne bodo ohranili, ko se celice "vrnejo" v telo. Pomanjkanje metod za natančen nadzor nad količino vnesenih genetskih informacij lahko privede do "prevelikega odmerka" določenega gena in povzroči okvaro z nasprotnim predznakom: na primer, dodaten inzulinski gen pri sladkorni bolezni povzroči razvoj hiperinzulinemije. . Vnešeni gen ne sme biti vgrajen v katerokoli, temveč v določeno mesto na kromosomu, sicer lahko pride do prekinitve medgenskih vezi, kar bo vplivalo na branje dednih informacij.

Presnova celice s patološko dednostjo je prilagojena netipičnim razmeram. Zato vgrajeni "normalni" gen ali bolje rečeno njegov produkt - normalni encim - morda ne najde v celici potrebne presnovne verige in njenih posameznih komponent - encimov in kofaktorjev, da ne omenjamo dejstva, da je proizvodnja normalne celice, v resnici pa "tuje" beljakovine lahko povzročijo množične avtoimunske reakcije.

Nazadnje, v genskem inženirstvu še niso našli metode, ki bi popravila genom zarodnih celic; to pomeni možnost znatnega kopičenja škodljivih mutacij v prihodnjih generacijah s fenotipsko zdravimi starši.

To so na kratko glavni teoretični ugovori proti uporabi genskega inženiringa za zdravljenje dednih presnovnih motenj. Velika večina dednih presnovnih bolezni je posledica izjemno redkih mutacij. Razvoj ustrezne metode genskega inženiringa za vsako od teh pogosto edinstvenih situacij ni le izjemno »zapleten« in ekonomsko nerentabilen posel, temveč tudi dvomljiv z vidika časovnega začetka konkretnega zdravljenja. Za večino pogostih prirojenih »napak« presnove so razvili dietne terapije, ki ob pravilni uporabi dajejo odlične rezultate. Nikakor ne poskušamo dokazati nesmiselnosti genskega inženiringa pri zdravljenju dednih bolezni ali ga diskreditirati kot metode za reševanje številnih splošnih bioloških problemov. Zgoraj navedeno se nanaša predvsem na izjemne uspehe genskega inženiringa pri prenatalni diagnostiki dednih bolezni različnega izvora. Glavna prednost v tem primeru je določitev specifične kršitve strukture DNA, to je "odkrivanje primarnega gena, ki je vzrok bolezni" [Kalinin VN, 1987].

Načela diagnostike DNK so razmeroma lahko razumljiva. Prvi od postopkov (blot) je sestavljen iz možnosti, da s pomočjo specifičnih encimov - restrikcijskih endonukleaz razdelimo molekulo DNA na številne fragmente, od katerih lahko vsak vsebuje želeni patološki gen. Na drugi stopnji se ta gen odkrije s pomočjo posebnih "sond" DNK - sintetiziranih nukleotidnih zaporedij, označenih z radioaktivnim izotopom. To "sondiranje" je mogoče izvesti na različne načine, ki sta jih opisala zlasti D. Cooper in J. Schmidtke (1986). Za ponazoritev se osredotočimo le na enega izmed njih. Z metodami genskega inženiringa se sintetizira majhno (do 20) normalno nukleotidno zaporedje, ki prekriva mesto predlagane mutacije, in je označeno z radioaktivnim izotopom. To zaporedje se nato poskuša hibridizirati z DNK, izolirano iz celic določenega ploda (ali posameznika). Jasno je, da bo hibridizacija uspela, če testirana DNK vsebuje normalen gen; v prisotnosti mutantnega gena, tj. nenormalnega nukleotidnega zaporedja v izolirani verigi DNK, do hibridizacije ne bo prišlo. Možnosti diagnostike DNK na sedanji stopnji so prikazane v tabeli. 10-13 po D. Cooper in J. Schmidtke (1987).

Tako bo v številnih vprašanjih medicinske prakse genski inženiring, ko se bo razvijal in izboljševal, zagotovo dosegel še večji uspeh. Teoretično ostaja edina metoda etiološkega zdravljenja različnih človeških bolezni, v nastanku katerih je tako ali drugače »zastopana« dednost. V boju proti umrljivosti in invalidnosti zaradi dednih bolezni je treba uporabiti vse sile in sredstva medicine.

PREPREČEVANJE PRIROJENE PATOLOGIJE PRI ŽENSKAH IZ SKUPINE VISOKEGA TVEGANJA

Problem boja proti človeški prirojeni patologiji v povezavi s svojim medicinskim in socialno-ekonomskim pomenom pritegne izjemno veliko pozornost strokovnjakov. Nenehno povečevanje pogostosti prirojenih okvar (do 6-8% med novorojenčki, vključno z duševno zaostalostjo) in predvsem tistih, ki drastično zmanjšajo sposobnost preživetja osebe in možnost njene socialne prilagoditve, je povzročilo nastanek števila bistveno novih metod za preprečevanje teh motenj.

Glavni način boja proti prirojenim boleznim je njihova prenatalna diagnostika s posebnimi dragimi metodami in prekinitev nosečnosti v primeru bolezni ali okvare. Povsem očitno je, da to delo poleg resne psihične travme, ki jo povzroči mati, zahteva znatne materialne stroške (glej spodaj). Trenutno je v tujini splošno priznano, da je z vseh vidikov veliko bolj »donosno« ne toliko pravočasno diagnosticirati nosečnost z nenormalnim plodom, temveč preprečiti, da do takšne nosečnosti sploh pride. V ta namen se izvajajo številni mednarodni programi za preprečevanje najhujših vrst prirojenih nepravilnosti - tako imenovane okvare nevralne cevi - odsotnost možganov (anencefalija), spina bifida s hernijo hrbtenjače (spine bifida) in drugi, katerih pogostnost se v različnih regijah sveta giblje od 1 do 8 na 1000 novorojenčkov. Zelo pomembno je poudariti naslednje: od 5 do 10 % mater, ki so rodile takšne otroke, ima nenormalne potomce iz naslednje nosečnosti.

V zvezi s tem je glavna naloga teh programov preprečiti ponovitev nenormalnih otrok pri ženskah, ki so v prejšnji nosečnosti že imele otroka z malformacijami. To dosežemo z nasičenjem ženskega telesa z nekaterimi fiziološko aktivnimi snovmi. Predvsem študije, izvedene v nekaterih državah (Velika Britanija, Češkoslovaška, Madžarska itd.), so pokazale, da jemanje vitaminov (zlasti folne kisline) v različnih kombinacijah pred spočetjem in v prvih 12 tednih nosečnosti zmanjša pogostost ponovnega poroda. otroci z okvarami nevralne cevi od 5 -10 % do 0-1 %

1. Andreev I. O favizmu in njegovi etiopatogenezi // Sodobni problemi fiziologije in patologije otroštva. - M.: Medicina, 1965. - S. 268-272.
2. Annenkov GA Dietna terapija dednih presnovnih bolezni // Vopr. prehrana. - 1975. - št. 6. - S. 3-9.
3. Annenkov GA Genetski inženiring in problem zdravljenja dednih bolezni pri ljudeh // Vestn. AMS ZSSR. - 1976. - št. 12. - S. 85-91.
4. Barashnev Yu I., Veltishchev Yu E. Dedne presnovne bolezni pri otrocih. - L.: Medicina, 1978. - 319 str.
5. Barashnev Yu I., Rozova IN, Semyachkina AN Vloga vitamina Be pri zdravljenju otrok z dednimi presnovnimi motnjami // Vopr. prehrana. - 1979. - št. 4. - S. 32-40.
6. Barashnev Yu I., Russu G. S., Kazantseva L. 3. Diferencialna diagnoza prirojenih in dednih bolezni pri otrocih. - Chisinau: Shtiintsa, 1984. - 214 s,
7. Barashneva S. M., Rybakova E. P. Praktične izkušnje pri organizaciji in uporabi prehranskega zdravljenja dednih encimopatij pri otrocih // Pediatrija. - 1977. - št. 7. - S. 59-63.
8. Bočkov N. P. Človeška genetika. - M.: Medicina, 1979. - 382 str.
9. Bočkov N. P., Lilyin E. T., Martynova R. P. Dvojna metoda // BME. - 1976. - T. 3. - S. 244-247.
10. Bočkov N. P., Zakharov A. F., Ivanov V. P. Medicinska genetika - M .: Medicina, 1984. - 366 str.
11. Bočkov N. P. Preprečevanje dednih bolezni // Klin. med. - 1988. - št. 5. - S. 7-15.
12. Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI et al.. Fenotipske spremembe acetilacije pri tumorskih bolnikih // Vopr. onkol. - 1978. - T. 24, št. 10. - S. 76-79.
13. Veltishchev Yu E. Sodobne možnosti in nekatere možnosti za zdravljenje dednih bolezni pri otrocih // Pediatrija. - 1982. - Št. P. -S. 8-15.
14. Veltishchev Yu E., Kaganova S. Yu., Talya VA Prirojene in dedne pljučne bolezni pri otrocih. - M.: Medicina, 1986. - 250 str.
15. Genetika in medicina: Rezultati XIV mednarodnega kongresa genetike / Ed. N. P. Bočkova. - M.: Medicina, 1979.- 190 str.
16. Gindilis V. M., Finogenova S. A. Dednost značilnosti človeških prstnih in dlančnih dermatoglifov // Genetika - 1976. - V. 12, št. 8. - S. 139-159.
17. Hoffman-Kadoshnikov P. B. Biološke osnove medicinske genetike. - M.: Medicina, 1965. - 150 str.
18. Grinberg K. N. Farmakogenetika // Revija. Vsezvezni. kem. približno-va. - 1970. - T. 15, št. 6. - S. 675-681.
19. Davidenkov SN Evolucijski genetski problemi v nevropatologiji. - L., 1947. - 382 str.
20. Davidenkova E. F., Lieberman I. S. Klinična genetika. - L.: Medicina, 1975. - 431 str.
21. Davidenkova E. F., Schwartz E. I., Rozeberg O. A. Zaščita biopolimerov z umetnimi in naravnimi membranami pri problemu zdravljenja dednih bolezni // Vestn. AMS ZSSR. - 1978.- št. 8. - S. 77-83.
22. Javadov R. Sh. K identifikaciji favizma v Azerbajdžanski SSR / / Azerb. med. revija - 1966. - št. 1. - S. 9-12.
23. Dobrovskaya MP, Sankina NV, Yakovleva AA Stanje procesov acetilacije in nekateri kazalniki metabolizma lipidov pri infekcijskem nespecifičnem artritisu pri otrocih // Vopr. och. mat. - 1967. - T. 12, št. 10. - S. 37-39.
24. Zamotaev IP Stranski učinki zdravil. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 str.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilyin E. T. Metoda dvojnih študij "nadzor s strani partnerja" pri ocenjevanju hemodinamičnih učinkov nonahlasina // Farmakol. in toksikol. - 1981. - št. 3.- S. 357.
26. Ignatova MS, Veltishchev Yu E. Dedne in prirojene nefropatije pri otrocih. - L .: Medicina, 1978. - 255 str.
27. Idelson L.I. Motnje metabolizma porfirina v kliniki. - M.: Medicina, 1968. - 183 str.
28. Kabanov M. M. Rehabilitacija duševno bolnih. - 2. izd. - L.: Medicina, 1985. - 216 str.
29. Kalinin VN Dosežki v molekularni genetiki // Dosežki sodobne genetike in možnosti za njihovo uporabo v medicini. - Serija: Medicinska genetika in imunologija. - VNIIMI, 1987. - št. 2. - S. 38-48.
30. Kanaev I. I. Dvojčka. Eseji o vprašanjih večplodne nosečnosti. - M.-L.: Ed. Akademija znanosti ZSSR, 1959.- 381 str.
31. Kozlova S.I. Medicinsko genetsko svetovanje in preprečevanje dednih bolezni // Preprečevanje dednih bolezni (zbirka del) / Ed. N. P. Bočkova. - M.: VONTs, 1987.- S. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Identifikacija genetskih dejavnikov tveganja za koronarno srčno bolezen in njihova uporaba pri kliničnem pregledu / / Preprečevanje dednih bolezni (zbirka del) / Ed. N. P. Bochkova.- M.: VONTs, 1987.- S. 103-113.
33. Krasnopolskaya KD Dosežki v biokemijski genetiki // Dosežki sodobne genetike in možnosti za njihovo uporabo v medicini. - Serija: Medicinska genetika in imunologija. - VNIIMI, 1987. - št. 2. - S. 29-38.
34. Ladodo K. S., Barashneva S. M. Napredek dietoterapije pri zdravljenju dednih presnovnih bolezni pri otrocih // Vestn. Akademija medicinskih znanosti ZSSR - 1978. - št. 3. - S. 55-60.
35. Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakokinetika sulfalena. Povezava med hitrostjo biotransformacije sulfalena in nekaterimi fenotipskimi lastnostmi // Khim.-farm. revija - 1980. - št. 7. - S. 12-16.
36. Lilyin E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Uvod v sodobno farmakogenetiko. - M.: Medicina, 1984. - 186 str.
37. Lilyin E. T., Ostrovskaya A. A. Vpliv dednega bremena na potek in učinkovitost zdravljenja kroničnega alkoholizma // Sov. med. - 1988. - št. 4. - S. 20-22.
38. Medved R. I., Luganova I. S. Primer akutne hemolitične anemije - favizma v Leningradski regiji / / Vopr. hematol. in transfuzije krvi. - 1969. -T. 14, št. 10. - S. 54-57.
39. Smernice za organizacijo medicinske genetske preiskave otrok s kromosomskimi boleznimi v Belorusiji. - Minsk, 1976. - 21s.
40. Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Klinična in genealoška metoda v medicinski genetiki. Novosibirsk: Nauka, 1983. - 100 str.
41. Osnove človeške citogenetike / Ed. A. A. Prokofjeva-Belgovskaja. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.
42. Pokrovsky AA Presnovni vidiki farmakologije in toksikologije hrane. - M.: Medicina, 1979. - 183 str.
43. Spirichev VB Dedne motnje metabolizma in delovanja vitaminov // Pediatrija. - 1975. - št. 7. - S. 80-86.
44. Stolin VV Samozavedanje osebnosti. - M.: Založba Moskovske državne univerze, 1983. - 284 str.
45. Tabolin V.A., Badalyan L.O. Dedne bolezni pri otrocih. - M.: Medicina, 1971. - 210 str.
46. Farmakogenetika. Serija tehničnih poročil WHO, št. 524. - Ženeva, 1975. - 52 str.
47. Kholodov L. E., Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakogenetika sulfalena. II Populacijsko-genetski vidik//Genetika. - 1979. - T. 15, št. 12. - S. 2210-2214.
48. Shvarts E.I. Itogi nauki in techniki. Človeška genetika / Ed. N. P. Bočkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- S. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetika oligofrenije, psihoze, epilepsije. - M.: Medicina, 1978. - 343 str.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Genetski nadzor ravni nortriptilina v plazmi pri človeku: študija predloga z visoko koncentracijo v plazmi // J. med. Genet.- 1971. - Zv. 8. - Str. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Genetski nadzor biokemičnih reakcij v nevrospori//Proc. Nat. Akad. sci. - 1941, - letn. 27.-Str. 499-506.
52. Bourne J., Collier H. Somers G. Sukcinilholinski mišični relaksant kratkega delovanja//Lancet.- 1952. - Vol. 1. - Str. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Pogostost in pojavnost kromosomskih sindromov D-trisomija//Amer. J. brenčanje. Genet. - 1966. - Letn. 18. - Str. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnoza genetske bolezni z uporabo rekombinantne DNA//Hum. genet. - 1987. - Letn. 77. - Str. 66-75.
55. Costa T., Seriver C.. Clulds B. Učinek mendelske bolezni na zdravje ljudi: meritev//Amer. J. med. Genet. - 1985. - Letn. 21. - Str. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Klinične posledice polimorfne acetilacije osnovnih zdravil // Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, št. 3. - Str. 251-253.
57. Evans D. Izboljšana in poenostavljena metoda odkrivanja fenotipa acetilatorja // J. med. Genet - 1969. - Zv. 6, št. 4. - Str. 405-407.
58. Falconer D. S. Uvod v kvantitativno genetiko. - London: Oliver and Boyd, 1960. - 210 str.
59. Ford C. E., Hamarton J. L. Človeški kromosomi // Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Letn. 6, N 2. - Str. 264.
60. Garrod A. E. Prirojene napake metabolizma (Croonian Lectures)//Lancet. - 1908. - Zv. 1, št. 72. - Str. 142-214.
61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Dokazi o obstoju človeške "superženske" // Lancet. - 1959. - Letn. 2. - Str. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Dednost kliničnih kemij pri starejšem dvojčku // J. epidemiol. - 1987. - Letn. 4, št. 1, -str. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Afektivna fototerapija pri prirojeni neobstruktivni, nehemolitični zlatenici // New Engl. J. Med. - 1970. - Letn. 282. - Str. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'une chromosome 5//C. R. akad. Sci. - 1963. - Zv. 257.- Str. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Povečana incidenca izoniazidnega hepatitisa pri hitrih acetilatorjih: možna povezava s hidranizacijo // Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - Letn. 18, št. 1. - Str. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Nove informacije o kliničnih posledicah posameznih variacij pri presnovnem dajanju antituberkuloznega zdravila, zlasti izoniazida // Transakcije konference kemoterapije tuberkuloze. - Washington: Veter. Administ., 1958.- Zv. 17.- Str. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Jedrska morfologija glede na spol v človeških tkivih // Acta anat. - 1954. - Letn. 21. - Str. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas // Sem. Hop. (Pariz).- 1970.- Zv. 46, št. 50. - Str. 3295-3301.
69. Simpson N. E., Kalow W. "Tihi" gen za serumsko holinesterazo // Amer. J. brenčanje. Genet. - 1964. - Letn. 16, št. 7. - Str. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Genetske in geografske študije o inaktivaciji izoniazida//Science. - 1961. - Letn. 134. - Str. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. Kromosomsko število moških // Hereditas. - 1956.- Letn. 42, št. 1, - str. 6.
72. Tocachara S. Progresivna oralna gangrena, verjetno zaradi pomanjkanja katalaze v krvi (akatalazemija) / / Lancet. - 1952. - Vol. 2.- Str. 1101.

Najpogostejši in najučinkovitejši pristop k preprečevanju dednih bolezni je genetsko svetovanje. Z vidika zdravstvene organizacije je medicinsko genetsko svetovanje ena od vrst specializirane zdravstvene oskrbe. Bistvo svetovanja je naslednje: 1) določitev prognoze za rojstvo otroka z dedno boleznijo; 2) pojasnilo verjetnosti tega dogodka svetovalcem; 3) pomoč družini pri odločitvi.

Z visoko verjetnostjo rojstva bolnega otroka sta lahko s preventivnega vidika pravilni dve priporočili: bodisi abstinenca pri rojstvu otroka bodisi prenatalna diagnoza, če je to mogoče s to nosološko obliko.

Prvi kabinet za medicinsko genetsko svetovanje je leta 1941 organiziral J. Neil na Univerzi v Michiganu (ZDA). Še več, v poznih 50-ih letih je največji sovjetski genetik in nevropatolog S. K. Davidenkov organiziral medicinsko genetsko svetovanje na Inštitutu za nevropsihiatrično preventivo v Moskvi. Trenutno je po svetu okoli tisoč genetskih svetovanj.

Glavni razlog, zaradi katerega se ljudje obrnejo na genetika, je želja po poznavanju prognoze zdravja bodočih potomcev glede na dedno patologijo. Praviloma družine, ki imajo otroka z dedno ali prirojeno boleznijo (retrospektivno posvetovanje) ali se pričakuje njen pojav (prospektivno posvetovanje) zaradi prisotnosti dednih bolezni pri sorodnikih, sorodstvene zakonske zveze, starosti staršev (nad 35-40 let). stara), izpostavljenost in iz drugih razlogov.

Učinkovitost posveta je odvisna predvsem od treh dejavnikov: natančnosti diagnoze, natančnosti izračuna genetskega tveganja in stopnje razumevanja genetskega zaključka s strani svetovalcev. V bistvu so to tri stopnje svetovanja.

Prva faza svetovanja se vedno začne z razjasnitvijo diagnoze dedne bolezni. Natančna diagnoza je predpogoj za vsako posvetovanje. Odvisno je od temeljitosti kliničnih in genealoških raziskav, od poznavanja najnovejših podatkov o dedni patologiji, od posebnih študij (citogenih, biokemijskih, elektrofizioloških, genske povezanosti itd.).

Genealoške raziskave so ena glavnih metod v praksi medicinskega genetskega svetovanja. Vse študije morajo biti podprte z dokumentacijo. Podatki se pridobivajo od najmanj treh generacij sorodnikov v ravni in stranski liniji, podatke pa je treba pridobiti o vseh družinskih članih, tudi o prezgodaj umrlih.

Med genealoškimi raziskavami bo morda treba predmet ali njegove sorodnike napotiti na dodaten klinični pregled, da se razjasni diagnoza.

Potrebo po nenehnem seznanjanju z novo literaturo o dedni patologiji in genetiki narekujejo diagnostične potrebe (letno odkrijejo nekaj sto novih genetskih variacij, vključno z anomalijami) in preventivne, da bi izbrali najsodobnejše metode prenatalne diagnostike ali zdravljenja.

Citogenetsko preiskavo uporabimo vsaj v polovici pregledanih primerov. To je posledica ocene prognoze potomcev z ugotovljeno diagnozo kromosomske bolezni in razjasnitve diagnoze v nejasnih primerih s prirojenimi malformacijami.

Biokemične, imunološke in druge klinične metode niso specifične za genetsko svetovanje, ampak se uporabljajo tako široko kot pri diagnostiki nedednih bolezni.

Druga faza svetovanja je ugotavljanje prognoze potomcev. Genetsko tveganje se ugotavlja na dva načina: 1) s teoretičnimi izračuni na podlagi genetskih vzorcev z uporabo metod genetske analize in variacijske statistike; 2) z uporabo empiričnih podatkov za multifaktorske in kromosomske bolezni ter za bolezni z nejasnim mehanizmom genetske determinacije. V nekaterih primerih se oba principa združita, tj. teoretični popravki empiričnih podatkov. Bistvo genetske prognoze je oceniti verjetnost dedne patologije pri bodočih ali že rojenih otrocih. Svetovanje o prognozi potomstva, kot je navedeno zgoraj, je dveh vrst: prospektivno in retrospektivno.

Prospektivno svetovanje je najučinkovitejša oblika preprečevanja dednih bolezni, ko je tveganje za nastanek bolnega otroka določeno pred nastopom nosečnosti ali v zgodnjih fazah. Najpogosteje se takšna posvetovanja izvajajo v naslednjih primerih: v prisotnosti krvnega sorodstva zakoncev; ko so se pojavili primeri dedne patologije po liniji moža ali žene; kadar je eden od zakoncev tik pred nastopom nosečnosti ali v prvih tednih nosečnosti izpostavljen škodljivim dejavnikom okolja (terapevtska ali diagnostična izpostavljenost, hude okužbe ipd.)

Retrospektivno svetovanje je svetovanje po rojstvu bolnega otroka v družini glede zdravja bodočih otrok. To so najpogostejši razlogi za iskanje nasveta.

Metodično se napoved potomcev pri boleznih z različnimi vrstami dedovanja razlikuje. Če so za monogene (mendelske) bolezni teoretične osnove za oceno genetskega tveganja precej jasno razvite, potem za poligenske bolezni, še bolj pa za večfaktorske, svetovanje pogosto temelji na čisti empiriji, kar odraža nezadostno genetsko poznavanje te patologije.

Pri mendelskih boleznih je naloga predvsem laboratorijska identifikacija ali verjetnostna ocena pri svetovalcih določenega diskretnega genotipa, ki je v osnovi bolezni.

Pri nemendelskih boleznih je trenutno nemogoče izolirati specifične in diskretne patološke genotipe, ki določajo razvoj bolezni, saj lahko pri njenem nastanku sodelujejo številni genetski in okoljski dejavniki, ki po svojih učinkih niso specifični, tj. enak učinek (bolezen ) lahko povzročijo različni geni in/ali okoljski dejavniki. To ustvarja številne težave pri genetski analizi nemendelskih lastnosti in bolezni.

Tretja stopnja svetovanja je zadnja. Po postavitvi diagnoze v objektu, pregledu sorodnikov, rešitvi genetskega problema za določitev genetskega tveganja, genetik družini v dostopni obliki razloži pomen genetskega tveganja oziroma bistvo prenatalne diagnostike in ji pomaga pri odločitvi. .

Splošno sprejeto je, da je specifično genetsko tveganje do 5 % nizko, do 10 % - blago povišano, do 20 % - srednje in nad 20 % - visoko. Tveganje, ki ne presega povečane do blage stopnje, je mogoče zanemariti in ga ne obravnavati kot kontraindikacijo za nadaljnjo rojstvo. Samo zmerno genetsko tveganje velja za kontraindikacijo za zanositev ali kot indikacijo za prekinitev obstoječe nosečnosti, če družina ne želi biti ogrožena.

Z družbenega vidika je cilj genetskega svetovanja nasploh zmanjšati pogostost patoloških genov v človeški populaciji, cilj specifičnega svetovanja pa pomagati družini pri odločitvi o možnosti zanositve. S širokim uvajanjem genetskega svetovanja je mogoče doseči določeno zmanjšanje pogostosti dednih bolezni, pa tudi umrljivosti, zlasti pri otrocih. Zmanjšanje pogostnosti hudih dominantnih bolezni v populacijah zaradi medicinskega genetskega svetovanja pa ne bo bistveno, saj gre pri 80-90 % za nove mutacije.

Učinkovitost medicinsko genetskega svetovanja je odvisna od tega, v kolikšni meri svetovalci razumejo prejete informacije. Odvisno je tudi od narave pravnih zakonov v državi v zvezi s prekinitvijo nosečnosti, dobrobitjo bolnih itd.

Vsebina

Človek v življenju zboli za številnimi lažjimi ali resnimi boleznimi, v nekaterih primerih pa se z njimi že rodi. Dedne bolezni ali genetske motnje se pri otroku pokažejo zaradi mutacije enega od kromosomov DNK, kar privede do razvoja bolezni. Nekateri od njih nosijo le zunanje spremembe, vendar obstajajo številne patologije, ki ogrožajo življenje otroka.

Kaj so dedne bolezni

To so genetske bolezni ali kromosomske nepravilnosti, katerih razvoj je povezan s kršitvijo v dednem aparatu celic, ki se prenašajo skozi reproduktivne celice (gamete). Pojav takšnih dednih patologij je povezan s procesom prenosa, izvajanja, shranjevanja genetskih informacij. Vse več moških ima težave s tovrstnim odstopanjem, zato je možnost spočetja zdravega otroka vse manjša. Medicina nenehno raziskuje, da bi razvila postopek za preprečevanje rojstva otrok s posebnimi potrebami.

Razlogi

Genetske bolezni dednega tipa nastanejo, ko pride do mutacije genske informacije. Lahko jih odkrijemo takoj po rojstvu otroka ali po dolgem času z dolgim ​​razvojem patologije. Obstajajo trije glavni vzroki za razvoj dednih bolezni:

• kromosomske nepravilnosti;
• kromosomske motnje;
• genske mutacije.

Slednjega uvrščamo v skupino dedno nagnjenega tipa, saj na njihov razvoj in aktivacijo vplivajo tudi okoljski dejavniki. Osupljiv primer takšnih bolezni je hipertenzija ali diabetes mellitus. Poleg mutacij na njihovo napredovanje vplivajo dolgotrajna prekomerna obremenitev živčnega sistema, podhranjenost, duševne travme in debelost.

simptomi

Vsaka dedna bolezen ima svoje posebnosti. Trenutno je znanih več kot 1600 različnih patologij, ki povzročajo genetske in kromosomske nepravilnosti. Manifestacije se razlikujejo po resnosti in svetlosti. Da bi preprečili pojav simptomov, je treba pravočasno ugotoviti verjetnost njihovega pojava. Če želite to narediti, uporabite naslednje metode:

1. dvojčka. Dedne patologije se diagnosticirajo pri preučevanju razlik, podobnosti dvojčkov, da se ugotovi vpliv genetskih značilnosti, zunanjega okolja na razvoj bolezni.
2. Genealoško. Verjetnost razvoja patoloških ali normalnih lastnosti se proučuje z uporabo rodovnika osebe.
3. Citogenetski. Pregledajo se kromosomi zdravih in bolnih ljudi.
4. Biokemični. Spremlja se človeški metabolizem, poudarijo se značilnosti tega procesa.

Poleg teh metod večina deklet med nosečnostjo opravi ultrazvočni pregled. Pomaga ugotoviti verjetnost prirojenih malformacij (od 1. trimesečja) glede na znake ploda, predlagati prisotnost določenega števila kromosomskih bolezni ali dednih bolezni živčnega sistema pri nerojenem otroku.

Pri otrocih

Velika večina dednih bolezni se pokaže v otroštvu. Vsaka od patologij ima svoje znake, ki so edinstveni za vsako bolezen. Anomalij je veliko, zato bodo v nadaljevanju podrobneje opisane. Zahvaljujoč sodobnim diagnostičnim metodam je mogoče ugotoviti odstopanja v razvoju otroka, ugotoviti verjetnost dednih bolezni tudi med nošenjem otroka.

Klasifikacija dednih bolezni človeka

Združevanje bolezni genetske narave se izvaja zaradi njihovega pojava. Glavne vrste dednih bolezni so:

1. Genetski - nastanejo zaradi poškodbe DNK na genski ravni.
2. Nagnjenost po dednem tipu, avtosomno recesivne bolezni.
3. Kromosomske nepravilnosti. Bolezni nastanejo zaradi pojava dodatnega ali izgube enega od kromosomov ali njihovih aberacij, izbrisov.

Seznam dednih bolezni človeka

Znanost pozna več kot 1500 bolezni, ki spadajo v zgoraj opisane kategorije. Nekateri od njih so izjemno redki, vendar nekatere vrste slišijo mnogi. Najbolj znane so naslednje patologije:

• Albrightova bolezen;
• ihtioza;
• talasemija;
• Marfanov sindrom;
• otoskleroza;
• paroksizmalna mioplegija;
• hemofilija;
• Fabriyjeva bolezen;
• mišična distrofija;
• Klinefelterjev sindrom;
• Downov sindrom;
• Shereshevsky-Turnerjev sindrom;
• sindrom mačjega joka;
• shizofrenija;
• prirojena dislokacija kolka;
• srčne napake;
• razcep neba in ustnic;
• sindaktilija (zraščanje prstov).

Kateri so najbolj nevarni

Od zgoraj navedenih patologij obstajajo tiste bolezni, ki veljajo za nevarne za človeško življenje. Ta seznam praviloma vključuje tiste anomalije, ki imajo polisomijo ali trisomijo v nizu kromosomov, ko namesto dveh opazimo od 3 do 5 ali več. V nekaterih primerih najdemo 1 kromosom namesto 2. Vse takšne anomalije so posledica nepravilnosti pri delitvi celic. S takšno patologijo otrok živi do 2 leti, če odstopanja niso zelo resna, potem živi do 14 let. Najbolj nevarne bolezni so:

• Canavanova bolezen;
• Edwardsov sindrom;
• hemofilija;
• Patau sindrom;
• spinalna mišična amiotrofija.

Downov sindrom

Bolezen je podedovana, če imata oba ali eden od staršev okvarjene kromosome. Downov sindrom se razvije zaradi trisomije 21 kromosoma (namesto 2 je 3). otroci s to boleznijo imajo strabizem, imajo nenormalno obliko ušes, gube na vratu, duševno zaostalost in težave s srcem. Ta kromosomska anomalija ne predstavlja nevarnosti za življenje. Po statističnih podatkih se 1 od 800 rodi s tem sindromom. Ženske, ki želijo roditi po 35. letu, imajo večjo verjetnost, da bodo imele otroka z Downom (1 proti 375), po 45. letu je verjetnost 1 proti 30.

akrokraniodisfalangija

Bolezen ima avtosomno prevladujoč tip dedovanja anomalije, vzrok je kršitev 10. kromosoma. Znanstveniki bolezen imenujejo akrokraniodisfalangija ali Apertov sindrom. Zanj so značilni naslednji simptomi:

• kršitve razmerja med dolžino in širino lobanje (brahicefalija);
• visok krvni tlak (hipertenzija) nastane znotraj lobanje zaradi zlitja koronarnih šivov;
• sindaktilija;
• duševna zaostalost v ozadju stiskanja možganov z lobanjo;
• konveksno čelo.

Kakšne so možnosti zdravljenja dednih bolezni?

Zdravniki se nenehno ukvarjajo s problemom genskih in kromosomskih nepravilnosti, vendar je vse zdravljenje na tej stopnji zmanjšano na zatiranje simptomov, popolnega okrevanja ni mogoče doseči. Terapija je izbrana glede na patologijo, da se zmanjša resnost simptomov. Pogosto se uporabljajo naslednje možnosti zdravljenja:

1. Povečanje količine vhodnih koencimov, na primer vitaminov.
2. Dietna terapija. Pomembna točka, ki pomaga znebiti številnih neprijetnih posledic dednih anomalij. Če je prehrana kršena, takoj opazimo močno poslabšanje bolnikovega stanja. Na primer, s fenilketonurijo so živila, ki vsebujejo fenilalanin, popolnoma izključena iz prehrane. Neupoštevanje tega ukrepa lahko privede do hudega idiotizma, zato se zdravniki osredotočajo na potrebo po dietni terapiji.
3. Poraba tistih snovi, ki so odsotne v telesu zaradi razvoja patologije. Na primer, z orotacidurijo predpisuje citidilno kislino.
4. V primeru presnovnih motenj je treba zagotoviti pravočasno čiščenje telesa pred toksini. Wilsonovo bolezen (kopičenje bakra) zdravimo z d-penicilaminom, hemoglobinopatije (kopičenje železa) pa z desferalom.
5. Inhibitorji pomagajo blokirati čezmerno aktivnost encimov.
6. Možno je presaditi organe, dele tkiva, celice, ki vsebujejo normalno genetsko informacijo.