Možgani brez ozadja. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH). Diagnostični in terapevtski ukrepi
Aplastična anemija je redka bolezen krvnega sistema, za katero je značilna pancitopenija v periferni krvi in hipocelularnem (do popolne aplazije) kostnem mozgu z zamenjavo aktivnega hematopoetskega tkiva z maščobnim tkivom. Prvi opis bolezni, ki ga je naredil P. Ehrlich, se nanaša na leto 1888.
Bolezen se pojavlja v večini regij Evrope in Amerike s pogostnostjo 2-3 primerov na leto na 1 milijon prebivalcev. Incidenca aplastične anemije je 2-3-krat večja v vzhodni Aziji. Opažena sta dva vrha incidence: v starosti od 10 do 25 let in pri osebah, starejših od 60 let, brez bistvenih razlik po spolu. Redka oblika je prirojena aplastična anemija – Fanconijeva anemija, ki se v večini primerov kaže kot avtosomno recesivna bolezen.
Etiologija in patogeneza
Etiologija bolezni je v 70-80% primerov neznana (idiopatske oblike), v drugih primerih pa je pojav aplastične anemije povezan z različnimi kemičnimi, fizikalnimi dejavniki, okužbami (aplastična anemija po hepatitisu, oblike, povezane s citomegalovirusom). , parvovirusna okužba itd.).
Najpogostejše so pridobljene oblike aplastične anemije, vendar je lahko do 15-20% primerov bolezni konstitucionalne / prirojene različice (Fanconijeva anemija, anemija, povezana z diskeratozo), ki jo spremljajo različne citogenetske anomalije. Obstaja tudi različica aplastične anemije, povezana s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.
Glavni patogenetski mehanizem za razvoj hematopoetske aplazije pri aplastični anemiji je imunsko posredovana poškodba hematopoetske matične celice. Hkrati ni izključena funkcionalna okvara hematopoetskih matičnih celic in patologija hematopoetskega mikrookolja.
Dokaz aktivnih imunskih procesov v kostnem mozgu bolnikov z aplastično anemijo je povečanje vsebnosti zrelih in aktiviranih T-limfocitov, celic s fenotipom supresor-ubijalec, inverzija razmerja pomočnik-supresor, naravno zaznana v tej skupini bolniki.
Zanj je značilno povečanje ravni citokinov, ki negativno vplivajo na procese hematopoeze, kot so IFNu, IL-2, faktor tumorske nekroze (TNFα). Hkrati pa očitno pomembno vlogo pri razvoju bolezni igra tudi okrepljen nenadzorovan sprožilni mehanizem Fas-odvisne apoptoze hematopoetskih celic. Za bolnike z aplastično anemijo pomanjkanje dejavnikov, ki uravnavajo hematopoezo, običajno ni značilno.Med aplastično anemijo, paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in mielodisplastičnim sindromom obstajajo določene patogenetske povezave, katerih narava še ni povsem jasna. Aplastična anemija se lahko sčasoma spremeni v paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in mielodisplastični sindrom. PNH-klon majhne velikosti brez znakov hemolize se po zadnjih študijah odkrije pri 50-70% bolnikov z aplastično anemijo. Pri nekaterih bolnikih z aplastično anemijo je mogoče določiti klone s citogenetskimi nenormalnostmi, če ni dokazov v prid mielodisplastičnega sindroma.
Klinična slika
Glede na resnost poteka, visoko zgodnjo smrtnost bolnikov s hudo aplastično anemijo in kompleksnost zdravljenja je ta kategorija primerljiva s skupino bolnikov z akutno levkemijo. Smrtnost brez zdravljenja v prvih 6 mesecih pri hudih oblikah aplastične anemije doseže 50% ali več. Vzroki smrti bolnikov so napredovanje bolezni in razvoj hemoragičnih in hudih infekcijskih zapletov.
Klinične manifestacije bolezni so predvsem posledica prisotnosti anemičnega in hemoragičnega sindroma. Za bolnike z aplastično anemijo so značilne različne stopnje bledice kože in vidnih sluznic. Praviloma so na koži in sluznicah krvavitve različnih velikosti - od majhnih pik do konfluentnih. Pogosto se pojavijo krvavitve v očesnem dnu, mrežnici, ki jih spremlja zmanjšanje ostrine vida. Krvavitve na sluznici ustne votline lahko spremljajo simptomi stomatitisa, nekroze mehkih tkiv. Pri hudih oblikah bolezni s hudimi hemoragičnimi manifestacijami so možne krvavitve v črevesni steni. V slednjem primeru bo ustrezna klinična slika: sindrom bolečine, napenjanje in občutljivost na palpacijo, motnje peristaltike. Hkrati pri nekaterih bolnikih (v povprečju do 20%) med začetnim pregledom ni opaziti vidnih hemoragičnih manifestacij.Spremembe v kardiovaskularnem sistemu se kažejo v obliki tahikardije, širjenja meja srca, pridušenih srčnih tonov, sistolični šum na površini srca.
Limfadenopatija, hepato- in splenomegalija niso značilne za aplastično anemijo. Pri globoki granulocitopeniji se poveča nagnjenost k razvoju infekcijskih in vnetno-nekrotičnih zapletov.
Akutni začetek aplastične anemije opazimo pri 12-15% bolnikov in ga spremljajo zvišana telesna temperatura, nekrotično vneto grlo, izrazita nosna, gingivalna, maternična krvavitev, pojav večkratnih krvavitev na koži in sluznicah. Pri več kot 80% bolnikov se bolezen razvija postopoma z naraščajočimi manifestacijami anemičnega in hemoragičnega sindroma.
Pri anemiji Fanconi, ki se običajno odkrije v mladosti, je mogoče določiti skeletne anomalije, pigmentacijo kože - lise barve "kava z mlekom".
Laboratorijske raziskave
Popolna krvna slika običajno pokaže pancitopenijo z relativno nedotaknjenimi limfociti. Anemija je običajno normokromna in zanjo je značilna retikulocitopenija. Opazimo lahko makrocitozo. Število trombocitov je močno zmanjšano in so običajno majhne.
Za sliko kostnega mozga bolnikov z aplastično anemijo je značilno zmanjšano število hematopoetskih celic in povečane maščobne površine. Eritropoeza je zožena ali odsotna, pogosto opazimo diseritropoezo, ki je ne spremljajo displastične spremembe v drugih vrstah hematopoeze, kot pri mielodisplastičnem sindromu. Število megakariocitov in granulocitnih celic se bistveno zmanjša. Ker je poškodba kostnega mozga neenakomerna, lahko opazimo žariščno hiperplazijo eritroidnih in granulocitnih kalčkov, pri aspiraciji njihovega "vročega žepa" z žariščem nedotaknjene hematopoeze pa so lahko parametri mielograma, zlasti v zgodnjih fazah bolezni, blizu normalno. Za oceno celotne celičnosti in oceno morfologije rezidualnih hematopoetskih celic je odločilnega pomena študija visokokakovostnega vzorca biopsije kostnega mozga s trefinom.
Diferencialna diagnoza
Diagnoza aplastične anemije temelji na določitvi pancitopenije v periferni krvi in zmanjšane celičnosti kostnega mozga glede na biopsijo s trefinom. Značilna je zamenjava aktivnega hematopoetskega tkiva z maščobnim tkivom, če ni infiltracije atipičnih celic in znakov fibroze. Natančen pregled krvnih razmazov in pripravkov kostnega mozga nam omogoča izključitev prisotnosti displastičnih nevtrofilcev in nenormalnih trombocitov, tumorskih celic.
Mednarodne raziskovalne skupine priporočajo, da diagnoza aplastične anemije temelji na prisotnosti vsaj dveh od naslednjih krvnih parametrov v kombinaciji z značilnimi spremembami v sliki kostnega mozga: raven hemoglobina
Načrt za pregled bolnikov s sumom na aplastično anemijo vključuje popolno klinično preiskavo krvi z določitvijo števila trombocitov in retikulocitov, število mielogramov in histološko preiskavo biopsije trefina kostnega mozga. Da bi identificirali različice bolezni, povezane s prisotnostjo klona PNH, je treba vse bolnike z aplastično anemijo testirati na paroksizmalno nočno hemoglobinurijo z visoko občutljivo pretočno citometrijo. Potencialni prejemniki kostnega mozga so podvrženi HLA tipizaciji krvnih celic.
Za diagnozo redkih prirojenih oblik bolezni je pomemben natančen odvzem anamneze in pregled bolnika. Za izključitev Fanconijeve anemije je indicirana kromosomska analiza krvnih limfocitov - test induciranih kromosomskih razpadov z diepoksibutanom ali mitomicinom.
Pri izvajanju diferencialne diagnoze je treba izključiti citopenijo sekundarnega izvora. To lahko poleg podrobne anamneze in pregleda zahteva preiskave, kot so določanje ravni vitamina B12 in folatov v krvi, testiranje na viruse, imunofenotipizacijo celic kostnega mozga, ultrazvok in ehokardiografijo, preiskave za izključitev revmatoidnih bolezni in druge testi, kot je navedeno.
Diferencialna diagnoza se izvaja tudi s pridobljeno delno aplazijo rdečih krvnih celic in prirojeno obliko - anemijo Diamond-Blackfan, pri kateri se odkrije aplazija eritroidnega klica kostnega mozga z ohranitvijo granulo- in trombocitopoeze.
Razvrstitev
Za določitev taktike terapije je treba določiti resnost aplastične anemije. V skladu z mednarodno klasifikacijo je običajno razlikovati med hudo in manj hudo obliko aplastične anemije. Glavni namen te razvrstitve je bil identificirati skupino bolnikov, ki so primarno indicirani za presaditev kostnega mozga zaradi tveganja zgodnje smrti.
Zdravljenje
Strategija zdravljenja aplastične anemije mora biti usmerjena v obnovitev pomanjkanja hematopoetskih matičnih celic in zatiranje destruktivnih imunoloških procesov.
Popolno vzpostavitev hematopoeze kostnega mozga pri bolnikih z aplastično anemijo lahko dosežemo le s presaditvijo krvotvornih matičnih celic, ki je metoda izbora pri mladih bolnikih s hudimi in hudimi oblikami bolezni. Glavna metoda zdravljenja pri večini bolnikov pa je imunosupresivno zdravljenje, saj je cenovno ugodnejše, z manj kontraindikacijami in je po učinkovitosti primerljivo s presaditvijo krvotvornih matičnih celic.
Prvi poskusi zdravljenja aplastične anemije s presaditvijo kostnega mozga so bili narejeni že v tridesetih letih 20. stoletja, vendar je kompleksnost in nepopolnost tehnologije izbire darovalcev in metod presajanja v tistem času omejevala možnosti uporabe presaditve. Z izboljšanjem tehnologije in tehnike izbire darovalcev je presaditev kostnega mozga postala standard oskrbe bolnikov s hudo aplastično anemijo kot metoda izbire pri na novo odkritih bolnikih s hudo aplastično anemijo v prisotnosti darovalca, identičnega HLA, in kot metoda terapije za bolnike s hudo boleznijo, ki se niso odzvali.za zdravljenje z antitimocitnim imunoglobulinom in ciklosporinom. Povečanje učinkovitosti alogenske presaditve kostnega mozga je bilo doseženo zaradi zmanjšanja pogostnosti infekcijskih zapletov, izboljšanja režimov priprave pred presaditvijo, zmanjšanja incidence zavrnitvenih reakcij in reakcije presadka proti gostitelju.
Po podatkih Evropske delovne skupine za preučevanje presaditve kostnega mozga in aplastične anemije je stopnja preživetja bolnikov s hudo aplastično anemijo po presaditvi hematopoetskih matičnih celic, ki je bila v letih 1970-1979. 43 %, v letih 1991-1996 povečala na 69 %, do 1997-2002 pa. - do 72 %. Dolgoročno preživetje bolnikov z aplastično anemijo po presaditvi lahko trenutno doseže 80-96%. Prednostni vir hematopoetskih matičnih celic za bolnike z aplastično anemijo je kostni mozeg.
Bolnikom z manj hudo aplastično anemijo in hudo aplastično anemijo, starejšim od 40 let in/ali brez darovalca, ki se ujema s HLA, je priporočljivo opraviti imunosupresivno terapijo. Uporaba imunosupresivne terapije temelji na konceptu patogeneze aplastične anemije kot patološkega procesa, ki ga povzroča oslabljena imunska regulacija hematopoeze. Standardni režim imunosupresivnega zdravljenja, ki daje najboljše rezultate pri bolnikih tako s hudo aplastično anemijo kot z manj hudo aplastično anemijo, je kombinacija antitimocitnega imunoglobulina in ciklosporina A. Prednosti kombiniranega zdravljenja so potrdile številne raziskovalne skupine. Tako so 11-letni rezultati imunosupresivnega zdravljenja po podatkih nemške skupine znanstvenikov pokazali povečanje pogostnosti remisij, ko so terapiji dodali antitimocitni imunoglobulin in ciklosporin, z 41 na 70 % v splošni skupini bolnikov in z 31 %. do 65 % pri hudi aplastični anemiji. Istočasno se je mediani čas za dosego remisije zmanjšal z 82 na 60 dni, obolevnost brez ponovitve bolezni pa se je povečala za 18 %.
Antitimocitni imunoglobulin je zdravilo, pridobljeno z imunizacijo živali s človeškimi limfociti (fetalni timociti). Zdravila te serije imajo selektiven limfocitotoksični učinek na aktivirane T-supresorje, zavirajo nastajanje supresivnih citokinov s T-celicami, delujejo na apoptozo z zmanjšanjem ekspresije Fas-antigena na CD+ celicah kostnega mozga bolnikov.
Ciklosporin A - metabolit glive Tolipocladium inflatum, ciklični polipeptid, ki selektivno in reverzibilno spremeni delovanje limfocitov, zavira nastajanje in fiksacijo limfokinov na specifične receptorje; zavira faze G0 in G1 celičnega cikla imunokompetentnih celic, zmanjša aktivnost genov, odgovornih za sintezo IL-2 in številnih drugih citokinov. Prednost CsA je njegovo specifično reverzibilno delovanje v odsotnosti močnega učinka na hematopoezo, pa tudi relativno ohranjanje protiinfektivne imunosti.
Tečaji zdravljenja z antitimocitnim imunoglobulinom, ki trajajo 4-5 dni, se izvajajo v bolnišnici. Priporočeni odmerki zdravila za konjski antitimocitni imunoglobulin so 20-40 mg/kg telesne mase. Za izboljšanje rezultatov in preprečevanje alergijskih reakcij, serumske bolezni se glukokortikoidi običajno predpisujejo sočasno v obliki kratkega tečaja (metilprednizolon v odmerku 1-3 mg / kg)). Ob koncu dajanja antitimocitnega imunoglobulina za dolgo (od 6 mesecev) obdobje, peroralni pripravki CsA predpisujejo v odmerkih 5-7 mg / kg in več, če ni pomembne toksičnosti. Pri uporabi tega načina je stopnja odziva 60-80 % s 5-letno stopnjo preživetja bolnikov s hudo aplastično anemijo 75-85 %.
Prvi trajni pozitivni rezultati med imunosupresivnim zdravljenjem so običajno opazni po 2-3 mesecih, zato je priporočljivo rezultate zdravljenja določiti po 3-6 mesecih od začetka zdravljenja. Merila za učinkovitost terapije so popolna in delna remisija. Popolna klinična in hematološka remisija pomeni odsotnost kliničnih simptomov bolezni, popolno olajšanje hemoragičnega sindroma, vsebnost hemoglobina nad 110 g / l; vsebnost granulocitov je več kot 1,0x109 / l, trombocitov je več kot 100x109 / l (v drugih primerih - več kot 125-150x109 / l). Za delno klinično in hematološko remisijo je značilna odsotnost kliničnih simptomov bolezni in manifestacij hemoragičnega sindroma, vsebnost hemoglobina več kot 80 g / l neodvisno od terapije s hemokomponentami, vsebnost granulocitov več kot 0,5x109 / l, trombocitov več kot 20,0x109/l.
Pozitiven rezultat je lahko tudi klinično in hematološko izboljšanje, pri katerem ni izrazitih hemoragičnih manifestacij, zmanjšana je potreba po zdravljenju s hemokomponentami, hematološki parametri pa se izboljšajo pri vsebnosti granulocitov nad 0,5x109/l, trombocitov nad 20,0x109/l. l.
Za oceno učinkovitosti zdravljenja bolnikov z aplastično anemijo glede na resnost poteka bolezni evropska skupina strokovnjakov predlaga naslednja merila. V skladu s trenutnimi priporočili je treba zdravljenje s CsA nadaljevati po prejemu največjega hematološkega odziva [vztrajna delna remisija z izboljšanjem vseh hematopoetskih linij, popolna remisija] od 6 do 12 mesecev, čemur sledi postopna ukinitev, ki zmanjša število recidivov.
Obstajajo pozitivne izkušnje z uporabo visokih odmerkov ciklofosfamida v 1. liniji terapije. Prve objave iz leta 1996 so pokazale dober učinek imunosupresivnega zdravljenja s temi zdravili pri bolnikih z aplastično anemijo, vendar ob resnih zapletih med zdravljenjem, vključno s smrtnimi okužbami. Ker pa se adjuvantno zdravljenje izboljšuje, novejše objave kažejo dobre rezultate zdravljenja s popolnejšimi in trajnejšimi remisijami pri bolnikih s hudo aplastično anemijo, čeprav ti rezultati niso bili potrjeni z randomiziranimi kontroliranimi preskušanji.
Če je prvi ciklus kombiniranega zdravljenja z imunoglobulinskim antitimocitom/CsA neučinkovit pri bolnikih s hudo aplastično anemijo, se razmisli o možnosti presaditve kostnega mozga od kompatibilnega nesorodnega darovalca. Hkrati je verjetnost ugodnih rezultatov večja, če je presaditev opravljena prej.
Slabosti imunosupresivne terapije kot metode zdravljenja bolnikov z aplastično anemijo vključujejo:
ohranjanje preostalih napak v hematopoezi (v obliki ohranjanja žarišč hipoplazije kostnega mozga, funkcionalne inferiornosti mielokariocitov);
visoko tveganje ponovitve (do 20-30% bolnikov in več);
pozni klonalni zapleti (do 20-60% z dolgoročnim spremljanjem), vključno z mielodisplastičnim sindromom, akutno levkemijo, paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.
Pogostnost recidivov pri bolnikih z aplastično anemijo po 1. liniji imunosupresivnega zdravljenja je razmeroma visoka, vendar se v večini primerov takšni recidivi uspešno zdravijo s ponavljajočimi se cikli imunosupresivnega zdravljenja in ne poslabšajo bistveno celotne prognoze. Tako so nedavne študije pokazale, da v primeru ponovitve po prvem uspešnem zdravljenju, ki je vključevalo antitimocitni imunoglobulin, ponovljeni tečaji povzročijo remisije pri 11-65% bolnikov.
V 2. in naslednjih linijah terapije je možna uporaba zdravil, kot so alemtuzumab, pripravki mikofenolne kisline za intoleranco za CsA. Obstajajo dokazi o pozitivnih izkušnjah z uporabo daklizumaba (rekombinantna monoklonska protitelesa proti receptorju IL-2) in številnih drugih imunosupresivnih zdravil, vendar še vedno ni dovolj prepričljivih podatkov o njihovi uporabi pri velikih skupinah bolnikov z aplastično anemijo. .
Splenektomija, ki se je prej uporabljala pri zdravljenju bolnikov z aplastično anemijo, se zdaj redko uporablja, čeprav nekateri avtorji menijo, da je njena uporaba upravičena v 2.-3. liniji zdravljenja, zlasti v prisotnosti avtoimunske komponente.
Dokazano je, da sta za izboljšanje rezultatov zdravljenja aplastične anemije zelo pomembna zgodnji začetek zdravljenja in ustrezna spremljajoča terapija. Slednje vključuje nadomestno zdravljenje s hemokomponentami za vzdrževanje ravni rdečih krvničk in trombocitov na varni ravni.
Indikacija za imenovanje trombokoncentrata je hemoragični sindrom s trombociti
V zadnjih letih so bili izvedeni poskusi uporabe agonistov trombopoetinskih receptorjev (eltrombopag) za obvladovanje hemoragičnega sindroma, z dobrimi rezultati. Poleg tega obstajajo podatki, ki kažejo na sposobnost agonistov trombopoetinskih receptorjev, da vodijo ne le do povečanja števila trombocitov in olajšanja hemoragičnih manifestacij, temveč tudi do izboljšanja drugih celičnih linij.
Ker odvisnost od transfuzije pri bolnikih z aplastično anemijo pogosto povzroči potransfuzijsko preobremenitev z železom, bolnike s pogostimi transfuzijami rdečih krvničk in koncentracijo feritina v serumu nad 1000 mg/l zdravimo s kelatorji železa.
Če se pri bolnikih z aplastično anemijo pojavijo infekcijski zapleti, se zdravljenje izvaja v skladu s pravili, ki so običajna za bolnike, ki prejemajo imunosupresivno terapijo, z imenovanjem antibakterijskih zdravil širokega spektra, protiglivičnih zdravil glede na indikacije.
Uporaba hematopoetskih stimulansov - granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja in eritropoetina - pri bolnikih z aplastično anemijo večina raziskovalcev meni, da ni primerna zaradi njihove nizke učinkovitosti pri tej skupini bolnikov in povečanega tveganja za nastanek klonskih zapletov. Podatki dolgoročnih opazovanj in metaanaliz, ki so bili v 2000-ih redno predstavljeni na znanstvenih kongresih in hematoloških konferencah Ameriškega hematološkega združenja, Evropskega hematološkega združenja, Evropske skupine za presaditev kostnega mozga in drugih, so pokazali, da uporaba eritropoetina in G-CSF ne vpliva bistveno na zmanjšanje umrljivosti ali povečanje popolnih in splošnih odzivov na terapijo. Kljub temu se lahko pri hudih sistemskih okužbah pri bolnikih z globoko granulocitopenijo priporočajo kratki tečaji G-CSF.Prognoza bolezni je odvisna predvsem od resnosti aplazije in zgodnjega začetka aktivnega zdravljenja. Brez zdravljenja pri hudih oblikah v prvih mesecih umre do 50% bolnikov, s sodobno terapijo pa je dolgoročno preživetje 70-80%.
Glede na imunosupresivno zdravljenje so rezultati zdravljenja boljši pri bolnikih z zgodnjim granulocitnim in retikulocitnim odgovorom. Razpoložljivi podatki kažejo tudi na boljši odziv na imunosupresivno terapijo pri bolnikih z aplastično anemijo, povezano s prisotnostjo klona PNH. Med dejavniki, ki vplivajo na prognozo bolezni, sta učinkovitost imunosupresivnega zdravljenja in verjetnost klonske evolucije, v zadnjem času se pozornost posveča skrajševanju dolžine telomer v krvnih celicah.
Gradivo je predstavljeno iz učbenika univerze RUDN
slabokrvnost. Klinika, diagnoza in zdravljenje / Stuklov N.I., Alpidovski V.K., Ogurtsov P.P. - M .: LLC "Medicinska informacijska agencija", 2013. - 264 str.
Kopiranje in razmnoževanje gradiva brez navedbe avtorjev je prepovedano in se kaznuje z zakonom.
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) je pridobljena klonska hemolitična anemija, povezana z okvaro membrane krvnih celic, zato bolezen uvrščamo v skupino membranopatij in je edina pridobljena membranopatija med boleznimi te skupine. Mutacija, ki vodi do okvare membrane pri PNH, se pojavi na ravni pluripotentne matične celice, vzrok mutacije pa ostaja nejasen.
PNH se pojavlja s pogostnostjo 1:500.000 populacije. Ljudje vseh starostnih skupin zbolijo, vendar pogosteje - v starosti 30 - 40 let. Moški in ženske zbolijo enako pogosto.
Etiologija in patogeneza
Točkovna mutacija gena PIGA na kromosomu 22 ali kromosomu X pluripotentne izvorne celice (PSC) vodi do motenj v tvorbi fosfatidilinolinske kisline in beljakovin na površini krvnih celic CD 55 in CD 59, ki v normalnih celicah tvorijo sistem, ki blokira škodljiv učinek na membrano aktiviranega komplementa zaradi tvorbe kaskade. CD 5b -9 - kompleks, ki ima proteolitični učinek na celično membrano.
Tako odsotnost dejavnikov na površini krvnih celic, ki preprečujejo delovanje komplementa, vodi do lize okvarjenih eritrocitov, nevtrofilcev in trombocitov.
Pri PNH sta v krvi bolnikov dva klona: normalni in patološki, klinična slika in resnost bolezni pa sta v veliki meri odvisna od razmerja teh klonov.
Klinika
Proteolitično delovanje aktiviranega komplementa povzroči intravaskularno uničenje okvarjenih eritrocitov, kar se kaže hemoglobinurija. Aktivacija komplementa se pojavi ponoči med spanjem, zaradi premika pH na kislo stran.
Klinično se hemoliza med spanjem kaže s sproščanjem črnega urina med jutranjo diurezo, pritožbami zaradi slabega počutja, omotice in pojava porumenelosti beločnice. Poleg tega lahko hemolizo povzročijo nalezljive bolezni in nekatera zdravila.
Poleg anemičnih simptomov, povezanih s hemolizo, igra pomembno vlogo v kliniki PNH trombotični zapleti, ki nastane zaradi sproščanja tromboplastina in številnih aktivnih encimov iz uničenih celic.
Pogosto je ena prvih pritožb pacienta bolečina v trebuhu, ki simulira različne akutne abdominalne patologije. Bolečina v trebuhu je povezana s trombozo majhnih mezenteričnih arterij.
tromboflebitisse pojavi pri 12 % bolnikov s PNH in se lahko nadaljuje na različne načine. Pri eni od možnosti je stanje bolnikov izven kriz povsem zadovoljivo, vsebina Hb – približno 80 – 90 g/l. Pri drugih bolnikih si ena za drugo sledijo hude hemolitične krize, ki vodijo v hudo anemijo. Pogosto jih spremljajo trombotični zapleti.
Laboratorijski podatki
Med hemolitično krizo lahko pride do močnega znižanja ravni hemoglobina na 20 g / l in manj ter vzporednega zmanjšanja števila rdečih krvnih celic. V obdobju remisije vsebina Hb in eritrocitov se poveča, vendar v redkih primerih doseže spodnjo mejo norme.Za razliko od večine membranopatij napako v membrani eritrocitov pri PNH ne spremljajo značilne spremembe v obliki patoloških eritrocitov. Anemija je v večini primerov normocitna in normokromna. Vendar pa se s pomembno izgubo železa v urinu (zaradi hemoglobinurije in hemosiderinurije) razvije hipokromija eritrocitov. Vsebnost retikulocitov je povečana, vendar v veliko manjši meri kot pri prirojenih membranopatijah s podobno intenzivnostjo hemolize. Nenormalni hemoglobini in zmanjšanje aktivnosti encimov (razen acetilholinesteraze) v eritrocitih s PNH niso odkrili. Osmotska odpornost eritrocitov ni spremenjena. Med inkubacijo eritrocitov bolnikov s PNH v sterilnih pogojih je avtohemoliza večja od normalne, ki pa se ob dodajanju glukoze ne zmanjša.
Število levkocitov se v večini primerov zmanjša zaradi nevtropenije. Včasih pride do premika levkograma v levo.
Običajno je zmanjšano tudi število trombocitov. Funkcije trombocitov niso motene.
Pri pregledu kostnega mozga se odkrijejo eritroidna hiperplazija in znaki insuficience hematopoeze kostnega mozga v obliki motenj zorenja rdečih krvnih celic in granulocitnih elementov ter zmanjšanja števila megakariocitov, pogosto s kršitvijo vezanje trombocitov. Pri nekaterih bolnikih s PNH skupaj z znaki dishematopoeze najdemo hipoplazijo kostnega mozga, značilno za aplastično anemijo.
V primerih, ko se pri bolnikih s predhodno ugotovljeno hematopoetsko aplazijo odkrijejo eritrociti PNH, občutljivi na komplement, in simptomi intravaskularne hemolize, se diagnosticira sindrom PNH, ki se je razvil v ozadju aplastične anemije.
Vendar se moramo zavedati redkih primerov PNH, ki se končajo z aplastično anemijo zaradi izčrpanosti hematopoeze kostnega mozga zaradi hudih hemolitičnih kriz in drugih neželenih učinkov (okužbe, nekatera zdravila itd.).
Pomemben laboratorijski znak PNH je hemoglobinurija. Vsebnost prostega hemoglobina v plazmi zaradi intravaskularnega uničenja eritrocitov pri PNH, odvisno od resnosti hemolize, se giblje od 11 do 280 mg% (pri stopnji do 4 mg%).
Vsebnost bilirubina običajno ni močno povečana, predvsem zaradi nekonjugirane frakcije. Raven serumskega železa pri PNH je odvisna od faze bolezni: pri hemolitičnih krizah zaradi sproščanja železa hemoglobina v plazmo opazimo feritinemijo, v obdobju umirjenega poteka pa zaradi izgube železa v urinu opazimo hipoferitinemijo. Pomanjkanje železa pri PNH, v nasprotju z anemijo zaradi pomanjkanja železa, spremlja hkratno zmanjšanje celotne in latentne sposobnosti vezave železa, očitno zaradi oslabljene sinteze transferina v jetrih.
Pri študiji urina pri večini bolnikov s PNH se odkrije hemoglobinurija. Pri PNH se hemoglobin pojavi v urinu v relativno nizki koncentraciji v plazmi, kar je povezano z zmanjšanjem vsebnosti haptoglobina v plazmi. Pri izločanju hemoglobina skozi ledvice se del le-tega reabsorbira in odloži v epiteliju tubulov v obliki hemosiderina, ki se nato izloči z urinom. Zanimivo je, da je hemosiderinurijo pri PNH mogoče ujeti pogosteje kot hemoglobinurijo, saj se razvije tudi izven hemolitične krize.
DiagnostikaBolezen je povezana z identifikacijo značilne klinične slike, laboratorijskih znakov intravaskularne hemolize (hemoglobinemija (rdeča barva krvnega seruma po centrifugiranju), zmanjšanje haptoglobina v krvi, rahla indirektna bilirubinemija, povečanje LDH, hemoglobinurija, hemosiderinurijo). Diagnoza PNH temelji na odkrivanju za to bolezen značilnih za komplement občutljivih eritrocitov. V ta namen se uporabljajo Hemov kislinski test in bolj občutljiva test saharoze.
Pri določanju Hema testa preučevane eritrocite inkubiramo v normalnem serumu, nakisanem na pH 6,4. V teh pogojih pride do lize samo na komplement občutljivih eritrocitov. Ne smemo pozabiti, da lahko z majhno vsebnostjo PNH-eritrocitov v bolnikovi krvi in z nizko aktivnostjo komplementa v serumu Hemov test daje negativne rezultate.
Bolj občutljiv je saharozni test, pri katerem proučevane eritrocite in majhno količino normalnega seruma damo v izotonično raztopino saharoze. V pogojih znižane napetosti v saharoznem mediju pride do aktivnejše fiksacije komplementa na površini eritrocitov in do lize na komplement občutljivih PNH eritrocitov.
Dokaz za prisotnost PNH klona je detekcija na celični membrani znakov, značilnih za poškodbo gena PIG A. hemoliza. Najbolj zanesljiva je študija monocitnih granulocitov, saj so celice z jedrom manj dovzetne za delovanje komplementa.
Zdravljenje
Zaradi pomanjkanja jasnih predstav o patogenezi PNH je trenutno zdravljenje te bolezni simptomatsko.
Za boj proti anemiji se uporabljajo nadomestne transfuzije krvi, katerih pogostost je odvisna od resnosti hemolize in kompenzacijske aktivnosti kostnega mozga. Ne smemo pozabiti, da transfuzijo sveže polne krvi pri bolnikih s PNH pogosto spremlja povečanje hemolize. Razlog za to reakcijo ni jasen. Bolniki s PNH bolje prenašajo transfuzije polne krvi ali eritrocitne mase dolgotrajnega shranjevanja (več kot 7-8 dni) in transfuzije 3-5-krat opranih eritrocitov, osvobojenih levkocitov in trombocitov. Uporaba opranih eritrocitov je najboljša transfuziološka metoda pri zdravljenju PNH. Kadar se zaradi razvoja izosenzibilizacije pojavi tudi reakcija na oprane eritrocite, je potrebna individualna izbira darovalca po indirektni Coombsovi reakciji (slika 12).
Pomembno mesto pri zdravljenju PNH zavzema pripravki železa in androgeni hormoni. Zdravljenje s pripravki železa je priporočljivo za bolnike s PNH, če se med umirjenim potekom bolezni odkrije hipokromija eritrocitov in znižanje ravni serumskega železa. Pripravke železa je treba uporabljati previdno (v majhnih odmerkih in le peros ), saj je znana njihova sposobnost, da povzročijo hude hemolitične krize pri nekaterih bolnikih s PNH.
Uporaba androgenov pri PNH temelji na stimulativnem učinku teh hormonov na eritropoezo. Imenovanje zdravila Nerabol ali njegovih analogov v odmerku 30-40 mg / dan prispeva k hitrejšemu okrevanju ravni hemoglobina po hemolitični epizodi in s tem znatno zmanjša potrebo po transfuziji krvi. Še posebej učinkovita je uporaba androgenov pri PNH s hipoplazijo hematopoeze.
Taktika zdravljenja trombotičnih zapletov je odvisna od lokalizacije tromboze, njihovega trajanja in stanja koagulacijskega sistema. V primerih, ko ta zaplet ogroža življenje bolnika, je treba uporabiti kompleksno trombolitično in antikoagulantno terapijo (fibrinolizin ali urokinaza, nikotinska kislina, heparin in posredni antikoagulanti) v skladu s splošnimi terapevtskimi pravili in v zadostnih odmerkih.
Ker obstajajo poročila o povečani hemolizi po dajanju heparina, je treba ta antikoagulant uporabljati zelo previdno.
Splenektomija za PNH ni indicirana, saj je pooperativno obdobje pogosto zapleteno zaradi tromboze mezenteričnih žil. Tveganje operacije je sprejemljivo le, če obstajajo izraziti simptomi hipersplenizma: globoka levkopenija, zapletena s pogostimi okužbami in / ali trombocitopenijo, ki jo spremlja hud hemoragični sindrom.
Razvito je bilo sodobno gensko spremenjeno zdravilo Eculizumab (ekulizumab) (SOLIRIS®), ki je registrirano pri FDA (Food and Drug Administration) za zdravljenje otrok in odraslih s PNH. Ekulizumab je glikozilirano humanizirano monoklonsko protitelo, kapa-imunoglobulin (IgG2/4k), ki se veže na humani komplementarni protein C5 in zavira aktivacijo s komplementom posredovane celične lize. Protitelo je sestavljeno iz konstantnih regij humanega imunoglobulina in komplementarno-determinističnih regij mišjega imunoglobulina, vgrajenih v variabilne regije lahke in težke verige človeškega protitelesa. Ekulizumab vsebuje dve težki verigi s po 448 aminokislinami in dve lahki verigi s po 214 aminokislinami. Molekulska masa je 147870 Da. Ekulizumab se proizvaja v gojenih celicah mišjega mieloma NS0 in se čisti z afinitetno in ionsko izmenjevalno kromatografijo. V procesu proizvodnje snovi so vključeni tudi procesi specifične inaktivacije in odstranitve virusov.
Ekulizumab zavira terminalno aktivnost človeškega komplementa, saj ima visoko afiniteto za njegovo komponento C5. Posledično sta cepitev komponente C5 na C5a in C5b ter tvorba končnega komplementarnega kompleksa C5b–9 popolnoma blokirani. Tako ekulizumab ponovno vzpostavi regulacijo aktivnosti komplementa v krvi in prepreči intravaskularno hemolizo pri bolnikih s PNH. Po drugi strani pa pomanjkanje terminalnega komplementa spremlja povečana incidenca okužb z inkapsuliranimi mikroorganizmi, predvsem meningokoknih okužb. Hkrati ekulizumab ohranja vsebnost produktov zgodnje aktivacije komplementa, ki so potrebni za opsonizacijo mikroorganizmov in eliminacijo imunskih kompleksov. Imenovanje bolnikom zdravila Soliris spremlja hitro in stabilno zmanjšanje aktivnosti končnega komplementa. Pri večini bolnikov s PNH zadošča plazemska koncentracija ekulizumaba reda 35 µg/ml, da popolnoma zavre intravaskularno hemolizo, ki jo povzroči terminalna aktivacija komplementa.
Zaradi edinstvenih novih kliničnih rezultatov in odpirajočih se terapevtskih možnosti za zdravnike za ohranitev polnega življenja in zdravja pacientov je bil ekulizumab registriran pospešeno, brez izvajanja tretje faze kliničnih preskušanj – s tem bomo rešili mnoga življenja, tako otrok kot odrasli.
V zvezi s tem je po registraciji v ZDA Evropski odbor za zdravila izdal pozitivno mnenje o pospešeni registraciji Eculizumaba v Evropi, ki se prav tako pričakuje v bližnji prihodnosti.
Glede na visoke stroške ekulizumaba, njegovo nezmožnost ciljanja na vzrok bolezni in vseživljenjsko uporabo ekulizumaba je najprimernejši za rezervno strategijo, zasnovano posebej za bolnike z visokim številom celic PNH ali za bolnike, ki so nagnjeni k trombozi, ni odvisno od velikosti klona PNH.
Trenutno je edino kurativno zdravljenje PNH alogenska presaditev kostnega mozga.
Potek in napoved
Napoved je odvisna od resnosti poteka osnovne bolezni, slabša pri bolnikih, odvisnih od transfuzije krvi, s hudo trombozo. Pri 10% bolnikov opazimo spontane remisije bolezni, pri drugih - preobrazbo v aplastično anemijo, MDS, pri 5% - v akutno levkemijo. Povprečna pričakovana življenjska doba je 10-15 let.
PNH je kronična in trenutno še popolnoma neozdravljiva bolezen. Resnost PNH in prognoza sta v veliki meri odvisni od velikosti populacije eritrocitov, občutljivih na komplement, kompenzatorne sposobnosti kostnega mozga in pojava zapletov, zlasti venske tromboze. Zamisel o hudi prognozi PNH se je v zadnjih letih močno spremenila zaradi uvedbe aktivne simptomatske terapije.
Povečalo se je število bolnikov, ki so dolgo časa v stanju klinične in hematološke kompenzacije in v tem času živijo normalno življenje. Zmanjšala se je pojavnost hudih, življenjsko nevarnih tromboz. Pri nekaterih bolnikih sčasoma pride do zmehčanja poteka bolezni z zmanjšanjem deleža eritrocitov, občutljivih na komplement. V redkih primerih je opisano popolno izginotje patoloških eritrocitov, kar kaže na temeljno možnost ozdravitve bolezni.
Catad_tema Bolezni krvi - članki
ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9
Leto odobritve (pogostost revizij): 2014 (pregled vsaki 2 leti)
ID: KR121
Strokovna združenja:
- Nacionalno hematološko društvo
Odobreno
Rusko društvo hematologov
Dogovorjeno
Znanstveni svet Ministrstva za zdravje Ruske federacije __ __________ 201_
Merila kakovosti
Raven dokazov
Diagnostični ukrepi
Opravite napredni klinični krvni test
Izvedene so bile morfološke in citokemične študije pripravka kostnega mozga
Izvedena je bila citogenetska študija celic kostnega mozga
Izvedena je bila morfološka (histološka) študija pripravka kostnega mozga
Rentgen prsnega koša in/ali računalniška tomografija prsnega koša in možganov
Dogodkovni (pomenski, vsebinski, procesni) kriteriji kakovosti
Izvedena je bila morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska študija preparata kostnega mozga.
Izvedena kombinirana imunosupresivna terapija (v odsotnosti kontraindikacij)
HLA tipizacija brata in sestre opravljena
V transplantacijskem centru je bil opravljen posvet v 3 mesecih od trenutka ugotovitve refraktornega poteka.
Začasna merila za ocenjevanje kakovosti
Imunosupresivno zdravljenje je bilo izvedeno v 1 mesecu po histološki in/ali citogenetski potrditvi diagnoze (v odsotnosti medicinskih kontraindikacij)
Klinične in hematološke parametre so med terapijo ocenjevali vsaj 2-krat na teden, dokler ni bil dosežen popolni hematološki odziv.
Izvedena je bila morfološka študija pripravka kostnega mozga z oceno hematopoeze kostnega mozga po zaključenem terapevtskem programu.
Izvedena je bila standardna citogenetska študija pripravka kostnega mozga (študija vsaj 20 metafaz) in / ali študija kostnega mozga z metodo fluorescentne hibridizacije (če citogenetska študija ni informativna za prepoznavanje anomalij, značilnih za mielodisplastični sindrom)
Z visoko občutljivo pretočno citometrijo vsakih 6-12 mesecev smo določili klon paroksizmalne nočne hemoglobinurije ter ocenili klinične in laboratorijske znake hemolize.
Pred naslednjo fazo zdravljenja je bila opravljena morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska preiskava
Opravljen drugi tečaj antitimocitnega globulina, določitev tipizacije HLA (da bi ugotovili prisotnost darovalcev alogenskega kostnega mozga, v odsotnosti odziva po 3-6 mesecih)
Bibliografija
1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Identifikacija skritih anomalij kariotipa pri mielodisplastičnem sindromu. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovichnikova E. N., Domracheva E. V. // Hematologija in transfuziologija - 2014. - V. 59 - št. 1 - 25-28s.
- Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ur. K.V.A. Lisukov I.A. - - Novosibirsk: Nauka, 2008. Izd. Znanost.
- Mikhailova E.A. Protokol programskega zdravljenja bolnikov z aplastično anemijo: kombinirana imunosupresivna terapija / ur. V.G.Savčenko. Moskva: Praksa, 2012. - 135-150s.
- Prijazni M.G. Klonalna evolucija pri aplastični anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. soc. Hematol. Izobraževanje Program - 2011. - T. 2011 - 90-5s.
- Bacigalupo A. Strategije zdravljenja bolnikov s hudo aplastično anemijo. / A. Bacigalupo // Transplantacija kostnega mozga. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - Št. SUPPL.1 - S42-S44s.
- Borowitz M.J. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in sorodnih motenj s pretočno citometrijo. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - T. 78 - št. 4 - 211-30s.
- Kulagin A. Prognostična vrednost prisotnosti klona paroksizmalne nočne hemoglobinurije pri bolnikih z aplastično anemijo, zdravljenih s kombinirano imunosupresijo: Rezultati dvocentrične prospektivne študije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaja, I. Kručkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stančeva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - št. 4 - 546-554s.
- Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - št. 1 - 43-70s.
- Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / /Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - št. 1 - 43-70s.
- Marsh J.C.W. Vodenje bolnika z neodzivno aplastično anemijo: kakšne so možnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561-3567s.
- Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kot rešilna terapija po zajčjem antitimocitnem globulinu za hudo aplastično anemijo / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // Am . J. Hematol. - 2014. - T. 89 - št. 5 - 467-469s.
- Scheinberg P. Kako zdravim pridobljeno aplastično anemijo. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood - 2012. - T. 120 - št. 6 - 1185-96s.
- Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Odpoved kostnega mozga. Sindr. - 1–46s.
- Mladi N.S. Problem klonalnosti pri aplastični anemiji: uganka dr. Damesheka, ponovljena // Kri. - 1992. - T. 79. - št. 6. - 1385-1392s.
- Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi pri pridobljeni aplastični anemiji. // Hematology Am. soc. Hematol. Izobraževanje program. - 2006. - 72–77s.
- Mladi N.S. Razmerje med aplastično anemijo in PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
- Zeng Y. Kompleksna patofiziologija pridobljene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - T. 180 - št. 3 - 361-70s.
- Vinogradova M.A. Infekcijski zapleti pri bolnikih z aplastično anemijo / Vinogradova M.A. - Moskva: disertacija za diplomo kandidata medicinskih znanosti / Državna ustanova "Hematološki raziskovalni center Ruske akademije medicinskih znanosti", 2009.
Priloga A1. Sestava delovne skupine
Voitsekhovsky V.V. zdravnik, Blagoveshchensk
Vopilina N.A. GBUZ "Tambovska regionalna klinična bolnišnica po imenu I.I. V.D.Babenko, Tambov
Gaponova T.V. Kandidat medicinskih znanosti, namestnik generalnega direktorja Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva
Golubeva M.E. "Mestni hematološki center" pri MBUZ "GKP št. 5", Perm
Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, Državna proračunska zdravstvena ustanova Irkutsk, Red znaka časti, Regionalna klinična bolnišnica, Irkutsk,
Klyasova G.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodja Znanstvenega in kliničnega laboratorija za mikrobiologijo, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Konstantinova T.S. Vodja oddelka za hematologijo Regionalnega hematološkega centra Sverdlovske regionalne klinične bolnišnice št. 1, Jekaterinburg,
Kulagin A.D. Doktor medicinskih znanosti, namestnik glavnega zdravnika za kliniko Državne medicinske univerze v Sankt Peterburgu. akad. I.P. Pavlova" Ministrstva za zdravje Rusije, Sankt Peterburški raziskovalni inštitut za pediatrično hematologijo in transplantologijo poimenovan po. R. M. Gorbačova,
Lapin V.A. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, Regionalna klinična bolnišnica, Yaroslavl
Mikhailova E.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodilni raziskovalec Oddelka za kemoterapijo hemoblastoz in hematopoetskih depresij Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Parovichnikova E.N. Doktor medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastoz, hematopoetskih depresij in presaditev kostnega mozga, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Ploskikh M.A. GBUZ PC "Regionalna klinična bolnišnica Perm", Perm
Savčenko V.G. Akademik, doktor medicinskih znanosti, profesor, generalni direktor Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Samoilova O.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo regionalne klinične bolnišnice Nižnji Novgorod. N.A. Semaško, Nižni Novgorod,
Skripkina N.S. hematolog GAUZ JSC "Amurska regionalna klinična bolnišnica", Blagoveshchensk,
Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinična bolnišnica sv. Joasafa", Belgorod
Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastoz in hematopoetskih depresij, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Ustinova E.N. Kandidat medicinskih znanosti, raziskovalec, Oddelek za kemoterapijo hemoblastoz in hematopoetskih depresij, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,
Čagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza
Specialisti hematologije;
onkologi;
specialisti terapevti;
Metodologija zbiranja dokazov
Metode zbiranja/izbiranja dokazov: iskanje po elektronskih zbirkah podatkov.
Opis metod, uporabljenih za zbiranje/izbiranje dokazov: dokazna baza za priporočila so publikacije, vključene v knjižnico Cochrane, podatkovni bazi EMBASE in MEDLINE. Globina iskanja je bila 10 let.
|
Stopnje dokazov |
Opis |
|
Visokokakovostne metaanalize, sistematični pregledi randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT) ali RCT z zelo nizkim tveganjem pristranskosti |
|
|
Dobro izvedene metaanalize, sistematične ali RCT z nizkim tveganjem pristranskosti |
|
|
Metaanalize, sistematične ali RCT z velikim tveganjem pristranskosti |
|
|
Visokokakovostni sistematični pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij. Visokokakovostni pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij z zelo nizkim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze |
|
|
Dobro izvedene študije primera in kontrole ali kohortne študije z zmernim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze |
|
|
študije primera-kontrole ali kohortne študije z visokim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze |
|
|
Neanalitične študije (na primer: poročila o primerih, serije primerov |
|
|
Strokovno mnenje |
Metode, uporabljene za oceno kakovosti in trdnosti dokazov:
Strokovno soglasje;
Metode, uporabljene za analizo dokazov:
Sistematični pregledi z dokaznimi preglednicami.
Opis metod, uporabljenih za analizo dokazov:
Pri izbiri publikacij kot možnih virov dokazov se metodologija, uporabljena v vsaki študiji, pregleda, da se zagotovi njena veljavnost. Izid študije vpliva na raven dokazov, dodeljenih publikaciji, kar posledično vpliva na moč priporočil, ki izhajajo iz nje.
Metodološka študija temelji na več ključnih vprašanjih, ki se osredotočajo na tiste značilnosti zasnove študije, ki pomembno vplivajo na veljavnost rezultatov in zaključkov.
Subjektivni dejavnik lahko nedvomno vpliva tudi na postopek ocenjevanja. Da bi zmanjšali morebitne napake, je bila vsaka študija ovrednotena neodvisno, tj. najmanj dva samostojna člana delovne skupine. O morebitnih razlikah v ocenah je razpravljala že celotna skupina. Če ni bilo mogoče doseči soglasja, je bil vključen neodvisni strokovnjak.
Tabele z dokazi:
evidencne tabele so izpolnili člani delovne skupine.
Metode, uporabljene za oblikovanje priporočil:
strokovni konsenz.
Kazalniki dobre prakse (Good Рastic Points - GРР):
Ekonomska analiza:
Analiza stroškov ni bila izvedena in publikacije o farmakoekonomiki niso bile analizirane.
Zunanji strokovni pregled;
Notranji strokovni pregled.
|
Opis |
|
|
Vsaj ena metaanaliza, sistematični pregled ali RCT z oceno 1++, ki je neposredno uporaben za ciljno populacijo in prikazuje zanesljive rezultate, ali zbirka dokazov, ki vključuje rezultate študij, ocenjenih z 1+, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno doslednost rezultatov |
|
|
zbirko dokazov, ki vključuje rezultate študij z oceno 2++, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno doslednost rezultatov, ali ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 1++ ali 1+ |
|
|
zbirka dokazov, ki vključuje rezultate študij z oceno 2+, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno doslednost rezultatov; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2++ |
|
|
Dokazi 3. ali 4. stopnje; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2+ |
|
Ta osnutek priporočil so strokovno pregledali neodvisni strokovnjaki, ki so bili zaprošeni za pripombe predvsem o tem, v kolikšni meri je interpretacija dokazov, na katerih temeljijo priporočila, razumljiva.
Prispele so pripombe primarnih zdravnikov in patronažnih terapevtov glede razumljivosti podajanja priporočil in njihove ocene pomena priporočil kot delovnega orodja za vsakodnevno prakso.
Osnutek je bil poslan tudi nemedicinskemu recenzentu za pripombe z vidika bolnika.
RCHD (Republiški center za razvoj zdravja Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan)
Različica: Klinični protokoli Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan - 2015
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija [Marchiafava Micheli] (D59.5)
Onkohematologija
splošne informacije
Kratek opis
Priporočeno
Strokovni svet
RSE na REM "Republiški center
razvoj zdravja"
Ministrstvo za zdravje
in socialni razvoj
Republika Kazahstan
z dne 9. julij 2015
Protokol št. 6
definicija:
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) je redka, pridobljena, smrtno nevarna, napredujoča sistemska krvna bolezen, za katero so značilni kronična intravaskularna hemoliza, odpoved kostnega mozga, povečano tveganje za trombotične zaplete, odpoved ledvic in pljučna hipertenzija. .
Ime protokola: Paroksizmalna nočna hemoglobinurija pri odraslih
Koda protokola:
Koda ICD -10:
D59.5 - Paroksizmalna nočna hemoglobinurija.
Datum razvoja protokola: 2015
Okrajšave, uporabljene v protokolu:
* - zdravila, kupljena v okviru enkratnega uvoza;
AA - aplastična anemija;
AG - arterijska hipertenzija;
BP - krvni tlak;
ALAT - alanin aminotransferaza;
ASAT - aspartat aminotransferaza;
HIV - virus humane imunske pomanjkljivosti;
GGTP - gamaglutamiltranspeptidaza;
ELISA - encimski imunski test;
CT - računalniška tomografija;
LDH-laktat dehidrogenaza;
MDS - mielodisplastični sindrom;
MPO - mieloperoksidaza;
NE - naftilesteraza;
KLA - popolna krvna slika;
PNH - paroksizmalna nočna hemoglobinurija;
sPNH - subklinična paroksizmalna hemoglobinurija;
TKM - presaditev kostnega mozga;
UZDG - ultrazvočna dopplerografija;
UZDG - ultrazvočna dopplerografija;
Ultrazvok - ultrazvočni pregled;
EF - iztisni delež;
FGDS - fibrogastroduodenoskopija;
BH - stopnja dihanja;
HR - srčni utrip;
EKG - elektrokardiografija;
EchoCG - ehokardiografija;
NMRI - slikanje z jedrsko magnetno resonanco;
CD - grozd diferenciacije;
HLA - humani levkocitni antigenski sistem;
Hb - hemoglobin;
Ht - hematokrit;
Tr - trombociti.
Uporabniki protokola: terapevti, splošni zdravniki, onkologi, hematologi.
Lestvica ravni dokazov.
|
Razvrstitev
Klinična klasifikacija:
Obstajajo 3 glavne oblike PNH.
1. Klasična oblika za katero so značilni klinični in laboratorijski znaki intravaskularne hemolize brez znakov drugih bolezni, povezanih z odpovedjo kostnega mozga (aplastična anemija (AA), mielodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mielofibroza).
2. PNH, diagnosticiran pri bolnikih z AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) in zelo redko z mielofibrozo (idiopatska mielofibroza/PNH), kadar imajo te bolezni klinične in / ali laboratorijske znake intravaskularne hemolize in v periferni krvi odkrijejo klon celic s fenotipom PNH.
3. subklinična oblika bolezni ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatska mielofibroza/sPNH), diagnosticiran pri bolnikih brez kliničnih in laboratorijskih znakov hemolize, vendar v prisotnosti manjšega klona celic s fenotipom PNH (običajno<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
Izolacija subklinične oblike PNH nima samostojnega kliničnega pomena, vendar je potrebna za zagotovitev spremljanja takih bolnikov zaradi verjetnosti povečanja velikosti klonov in napredovanja hemolize, ki lahko prevladuje med kliničnimi manifestacijami in zahteva ustrezno terapijo.
Ob upoštevanju dejstva, da subklinična oblika PNH pri AA in/ali MDS nima samostojnega kliničnega pomena.
Klasična oblika PNG.
Bolniki s klasičnim PNH imajo običajno hudo intravaskularno hemolizo s povišano serumsko laktat dehidrogenazo (LDH), retikulocitozo in znižanimi ravnmi haptoglobina. Pri tej različici PNH ni dokončnih morfoloških znakov druge patologije kostnega mozga (AA, MDS, mielofibroza) in nenormalnosti kariotipa niso značilne.
PNH v ozadju sindromov odpovedi kostnega mozga (AA/PNH, MDS/PNH).
Pri bolnikih z AA / PNH in MDS / PNH so diagnosticirani klinični in laboratorijski znaki intravaskularne hemolize. Na različnih stopnjah razvoja bolezni lahko prevladujejo simptomi odpovedi kostnega mozga ali intravaskularne hemolize, v nekaterih primerih pa jih kombiniramo. Čeprav imajo bolniki z majhnimi kloni PNH običajno minimalne simptome in le laboratorijske znake intravaskularne hemolize, je potrebno spremljanje (dvakrat letno). To je posledica dejstva, da je sčasoma možna širitev klona z razvojem hude hemolize in visokim tveganjem za trombotične zaplete.
Subklinična oblika PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Bolniki s subklinično PNH nimajo kliničnih ali laboratorijskih znakov hemolize. Majhne populacije celic s pomanjkanjem GPIAP je mogoče zaznati samo z zelo občutljivo pretočno citometrijo. Subklinično obliko PNH je mogoče diagnosticirati v ozadju bolezni, za katere je značilna oslabljena funkcija kostnega mozga, predvsem AA in MDS, sčasoma se razvije hemolitična oblika AA / PNH.
Diagnostika
Seznam osnovnih in dodatnih diagnostičnih ukrepov:
Glavni (obvezni) diagnostični pregledi, ki se izvajajo na ambulantni ravni:
Popolna krvna slika (štetje retikulocitov v brisu);
Imunofenotipizacija periferne krvi za določitev odstotka PNH eritrocitov tipa I, II in III s pretočno citometrijo;
biokemični krvni test (celotni bilirubin, neposredni bilirubin, LDH);
Coombsov test;
mielogram.
Dodatne diagnostične preiskave, ki se izvajajo ambulantno:
določanje koncentracije folne kisline in vitamina B12;
· koagulogram;
standardna citogenetska študija kostnega mozga;
· splošna analiza urina
ELISA za markerje virusnega hepatitisa;
ELISA za označevalce HIV;
ELISA za markerje virusov skupine herpesa;
· HLA - tipizacija;
EKG;
Ultrazvok trebušnih organov (jetra, vranica, trebušna slinavka, žolčnik, bezgavke, ledvice, pri ženskah - mala medenica);
Najmanjši seznam pregledov, ki jih je treba opraviti ob napotitvi na načrtovano hospitalizacijo:
splošni krvni test (izračun levkoformule, trombocitov in retikulocitov v razmazu);
mielogram;
Krvna skupina in Rh faktor
biokemični krvni test (skupne beljakovine, albumin, skupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, sečnina, ALaT, ASAT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
Coombsov test;
Ultrazvok trebušne votline in vranice;
· Ultrazvok medeničnih organov - za ženske.
Glavne (obvezne) diagnostične preiskave, ki se izvajajo na bolnišnični ravni:
Splošni krvni test (izračun levkoformule, trombocitov in retikulocitov v razmazu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za določitev odstotka PNH eritrocitov tipa I, II in III s pretočno citometrijo;
- biokemični krvni test (skupni bilirubin, direktni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mielogram.
- standardna citogenetska študija kostnega mozga;
- ELISA za markerje virusnega hepatitisa;
- ELISA za HIV markerje;
- ELISA za markerje virusov herpes skupine;
Rentgen prsnega koša.
Dodatne diagnostične preiskave, ki se izvajajo na bolnišničnem nivoju:
določanje ravni haptoglobina.
krvna skupina in Rh faktor;
Biokemični krvni test (skupne beljakovine, albumin, skupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, sečnina, ALaT, ASAT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
metabolizem železa (določitev ravni serumskega železa, skupne železovezavne sposobnosti seruma in ravni feritina);
Določanje koncentracije folne kisline in vitamina B12;
· koagulogram;
· HLA - tipizacija;
· splošna analiza urina;
določanje ravni hemosiderina v urinu;
Reberg-Tareev test (določitev hitrosti glomerularne filtracije);
EKG;
Ultrazvok trebušnih organov (jetra, vranica, trebušna slinavka, žolčnik, bezgavke, ledvice, pri ženskah - mala medenica);
rentgensko slikanje prsnega koša;
· Ultrazvok arterij in ven;
ehokardiografija;
FGDS (razširitev ven požiralnika);
dnevno spremljanje krvnega tlaka;
24-urno spremljanje EKG.
Diagnostični ukrepi, sprejeti na stopnji nujne medicinske pomoči:
zbiranje pritožb in anamneze bolezni;
Zdravniški pregled.
Diagnostična merila za postavitev diagnoze:
Pritožbe in anamneza:
- šibkost;
- hitra utrujenost;
- povečana krvavitev.
Anamneza:
pozornost je treba nameniti:
- dolgotrajna šibkost;
- hitra utrujenost;
- pogoste nalezljive bolezni;
- akutni napadi bolečine v ledvenem delu;
- zatemnitev urina, predvsem ponoči in zjutraj;
- Budd-Chiarijev sindrom (tromboza jetrnih ven);
- tromboza različnih lokalizacij;
- povečana krvavitev;
- pojav hemoragičnih izpuščajev na koži in sluznicah;
- dispanzerska registracija za AA ali MDS.
Zdravniški pregled[
8
]:
- kombinacija bledice in porumenelosti kože;
- hemoragični izpuščaji - petehije, ekhimoze različnih lokalizacij;
- težko dihanje;
- tahikardija;
- povečanje jeter;
- povečanje vranice.
Laboratorijske raziskave:
Če obstaja sum na PNH, lahko pretočna citometrija zagotovi natančno diagnozo. Pretočna citometrija je najbolj občutljiva in informativna metoda.
· Splošna analiza krvi:Število retikulocitov je običajno povečano, eritrociti pa se morfološko ne razlikujejo od norme na brisih periferne krvi. Zaradi hemolize so v krvi pogosto prisotni normoblasti, opažena je polikromatofilija. Zaradi znatne izgube železa z urinom je pri bolnikih s PNH velika verjetnost, da pride do pomanjkanja železa, nato pa eritrociti prevzamejo videz, značilen za IDA - hipokromni z nagnjenostjo k mikrocitozi.Število levkocitov in trombocitov je pogosto zmanjšano. Lahko se pojavi tudi pancitopenija različne resnosti. Vendar se za razliko od aplastične anemije retikulocitoza običajno pojavi skupaj s citopenijo.
· Kemična preiskava krvi: V krvnem serumu se poveča količina bilirubina, prostega hemoglobina in methemoglobina. Obstajajo znaki intravaskularne hemolize, to je zmanjšanje ali odsotnost haptoglobina, zvišanje LDH in zvišanje ravni prostega hemoglobina in železa v urinu. Nizke ravni haptoglobina dosledno opazimo pri intravaskularni hemolizi, pa tudi v primerih ekstravaskularne hemolize, zlasti kronične. Ker je haptoglobin tudi reagent akutne faze, je njegovo močno zmanjšanje ali odsotnost najbolj informativno.
· V urinu: lahko opazimo hematurijo in proteinurijo. Stalni znaki diagnostične vrednosti so hemosiderinurija in odkrivanje krvnega detritusa v urinu.
· Morfološka študija: Kostni mozeg kaže eritroidno hiperplazijo. Pogosto se določi s hipoplazijo kostnega mozga, zmanjšano vsebnostjo siderocitov in sideroblastov.
· Imunofenotipizacija: Zgodnji in zanesljiv znak fenotipa PNH je izražanje proteinov, povezanih z GPI: izražanje CD14 in CD48 je določeno na monocitih, CD16 in CD66b na granulocitih, CD48 in CD52 na limfocitih, CD55 in CD59 na eritrocitih, CD55, CD58 .
Instrumentalne raziskave:
· Ultrazvok trebušnih organov: povečanje jeter, vranice.
· Ultrazvok arterij in ven: tromboza arterij in ven
· EKG: kršitev prevodnosti impulzov v srčni mišici.
· EchoCG: znaki srčnega popuščanja (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI celega telesa: odkrivanje tromboze (cerebralne, portalne itd.)
· CT torakalnega segmenta: infiltrativne spremembe v pljučnem tkivu, znaki pljučne hipertenzije.
· FGDS: krčne žile požiralnika.
· Spirografija: testiranje pljučne funkcije.
Indikacije za posvetovanje z ozkimi strokovnjaki:
Zdravnik za rentgensko endovaskularno diagnostiko in zdravljenje - vgradnja centralnega venskega katetra iz perifernega dostopa (PICC);
hepatolog - za diagnozo in zdravljenje virusnega hepatitisa;
· ginekolog - nosečnost, metroragija, menoragija, posvet ob predpisovanju kombiniranih peroralnih kontraceptivov;
Dermatovenerolog - kožni sindrom št.
specialist za nalezljive bolezni - sum na virusne okužbe;
kardiolog - nenadzorovana hipertenzija, kronično srčno popuščanje, srčne aritmije in prevodne motnje;
· nevropatolog akutni cerebrovaskularni inzult, meningitis, encefalitis, nevrolevkemija;
nevrokirurg - akutni cerebrovaskularni inzult, dislokacijski sindrom;
nefrolog (eferentolog) - odpoved ledvic;
onkolog - sum na solidne tumorje;
otorinolaringolog - za diagnostiko in zdravljenje vnetnih bolezni obnosnih votlin in srednjega ušesa;
Oftalmolog - motnje vida, vnetne bolezni očesa in dodatkov;
proktolog - analna razpoka, paraproktitis;
psihiater - psihoze;
psiholog - depresija, anoreksija itd.;
· reanimator - zdravljenje hude sepse, septičnega šoka, sindroma akutne poškodbe pljuč v diferenciacijskem sindromu in terminalnih stanjih, vgradnja centralnih venskih katetrov.
revmatolog - Sweetov sindrom;
Torakalni kirurg - eksudativni plevritis, pnevmotoraks, pljučna zigomikoza;
· transfuziolog - za izbiro transfuzijskih medijev v primeru pozitivnega indirektnega mantiglobulinskega testa, neuspeha transfuzije, akutne velike izgube krvi;
Urolog - infekcijske in vnetne bolezni sečil;
ftiziater - sum na tuberkulozo;
kirurg - kirurški zapleti (infekcijski, hemoragični);
· maksilofacialni kirurg - infekcijske in vnetne bolezni zobno-čeljustnega sistema.
Diferencialna diagnoza
Diferencialna diagnoza.
Diferencialna diagnoza se izvaja z drugimi vrstami hemolitične anemije in s citopenično različico PNH - z aplastično anemijo.
Anemija zaradi pomanjkanja B-12. Pogosto je potrebna diferencialna diagnoza PNH, ki se pojavi s pancitopenijo in hemolizo, od anemije zaradi pomanjkanja B12 s hemolitičnim sindromom. Pri obeh boleznih je hemoliza precej izrazita. Razlike med temi boleznimi so predstavljene v tabeli:
Tabela. Diferencialne diagnostične razlike med anemijo zaradi pomanjkanja B12 in PNH.
| znaki | Anemija zaradi pomanjkanja B12 s hemolitičnim sindromom | PNH s pancitopenijo |
| Nozološko bistvo | Anemija, ki jo povzroča motnja tvorbe rdečih krvnih celic in hemoglobina zaradi pomanjkanja vitamina B-12 | Različica pridobljene hemolitične anemije - intravaskularna hemoliza, PNH |
| črn urin | - | + |
| Pojav hemosiderina in hemoglobina v urinu | - | + |
| Povečanje vsebnosti prostega hemobina v krvi | - | + |
| barvni indikator krvi | Povišana (hiperkromna anemija) | Zmanjšana (hipokromna anemija) |
| Vsebnost železa v krvi | Normalno ali rahlo povišano | Zmanjšano |
| Megaloblastični tip hematopoeze (po mielogramu) | značilnost | ni značilno |
| Hipersegmentirani nevtrofilci v periferni krvi | Značilno | ni tipično |
Aplastična anemija. AA je treba razlikovati od PNH, kadar aplastično anemijo spremlja razvoj hemolitičnega sindroma. Znano je, da se paroksizmalna nočna hemoglobinurija kaže z anemijo, nagnjenostjo k levkopeniji, trombocitopeniji. Tako je lahko diagnostična situacija precej zapletena z izrazito podobnostjo simptomov obeh bolezni. Pri tem velja še poudariti, da sta vodilna simptoma paroksizmalne nočne hemoglobinurije hemosiderinurija in hemoglobinurija ter visoka raven prostega hemoglobina v plazmi. Ti simptomi so odsotni pri aplastični anemiji. Diferencialna diagnoza teh dveh bolezni je predstavljena v tabeli.
Tabela. Diferencialno diagnostične razlike med AA s hemolizo in PNH.
| znaki | AA s hemolizo | PNG |
| Izločanje intenzivno temnega (črnega) urina, večinoma ponoči | - | + |
| Bolečine v trebuhu in ledvenem delu | - | + |
| Tromboza perifernih žil okončin, ledvic in druge lokalizacije | - | + |
| Povečanje vranice | - | + |
| retikulocitoza | - | + |
| Visoka raven prostega hemoglobina v krvi | - | + |
| aplazija kostnega mozga | značilnost | To se zgodi redko, pogosteje je hiperplazija rdečega hematopoetskega klica |
| Hiperplazija hematopoetskega tkiva pri biopsiji trefina | - | + |
| Hemosiderinurija in hemoglobinurija | - | + |
Avtoimunska hemolitična anemija. Zaradi prisotnosti hemoglobinurije in hemosiderinurije pri bolnikih je potrebno razlikovati PNH z avtoimunsko hemolitično anemijo. Glavne diferencialno diagnostične razlike:
Pri avtoimunski hemolitični anemiji so testi na saharozo in hema negativni, pri Marchiafava-Mikelijevi bolezni pa pozitivni;
Pri avtoimunski hemolitični anemiji s termičnimi hemolizini bolnikov serum povzroči hemolizo eritrocitov darovalca.
Zdravljenje
Cilji zdravljenja:
Doseganje in vzdrževanje remisije (glejte 15. odstavek – Kazalniki učinkovitosti zdravljenja).
Taktika zdravljenja:
Zdravljenje brez zdravil:
Način II: splošno varstvo.
prehrana: Bolnikom z nevtropenijo se odsvetuje posebna dieta ( stopnja dokazov B).
Zdravljenje.
Splošni algoritem zdravljenja bolnikov s PNH, odvisno od oblike bolezni in resnosti hemolize, je prikazan na sliki.
Algoritem za obravnavo bolnikov s PNH.
Terapija z Eclizumabom.
Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, ki se veže na komponento C5 komplementa. To prepreči cepitev C5 na C5a in C5b, s čimer zavira tvorbo provnetnih citokinov (preko C5a) in MAC (preko C5b).
Do danes je ena multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija TRIUMPH ocenila učinkovitost ekulizumaba pri stabilizaciji ravni hemoglobina in zmanjšanju odvisnosti od transfuzije pri 87 od transfuzije odvisnih bolnikih s PNH v 6 mesecih zdravljenja.
Študija je vključevala bolnike, starejše od 18 let, ki so v zadnjem letu prestali vsaj 4 transfuzije gojišča, ki vsebuje eritrocite, z vsaj 10-odstotnim klonom eritrocitov PNH tipa III in z najmanj 100 tisoč trombociti/mcL ter povečanje LDH ³1,5 normalno. Vsi bolniki so pred začetkom zdravljenja prejeli antimeningokokno cepivo.
Glavni rezultat študije je bila stabilizacija ravni hemoglobina pri 49 % bolnikov, zdravljenih z ekulizumabom (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati te študije so bili podlaga za odobritev FDA za uporabo ekulizumaba za od transfuzije odvisno PNH s hemolizo.
Raziskava R. Hillmen et al. in kasnejše prospektivne študije imajo določene omejitve, ki otežujejo ekstrapolacijo njegovih rezultatov na vse bolnike s PNH, ki so podrobno opisane v poročilu FDA in Cochrane pregledu Artura J Martí-Carvajala:
Učinkovitost so preučevali samo pri bolnikih, starejših od 18 let;
· Podatki o starejših bolnikih so prav tako omejeni (le 15 bolnikov v raziskavi je bilo starejših od 65 let);
· Študija je vključevala samo transfuzijsko odvisne bolnike s hemolizo;
· Majhno število bolnikov s trombotičnimi epizodami, visoka pogostost predpisovanja antikoagulantne profilakse nam ne omogočajo, da bi ocenili učinek ekulizumaba na tveganje za trombotične zaplete in priporočili, da se antikoagulantov pri bolnikih, ki prejemajo ekulizumab, ne uporablja. Relativno zmanjšanje pogostnosti trombotičnih epizod v ozadju antikoagulantne profilakse in zdravljenja z ekulizumabom je 81%;
· Uporabljeni vprašalnik o kakovosti življenja ni bil potrjen za bolnike s PNH in izboljšanje kakovosti življenja je bilo mogoče povezati samo s povečanjem ravni hemoglobina;
· Kratko obdobje spremljanja;
Študijo je sponzoriral proizvajalec zdravila;
· Ni podatkov o vplivu ekulizumaba v primerjavi s placebom na celokupno preživetje, tveganje za transformacijo v AML in MDS. Povečanje splošnega preživetja je bilo dokazano le v eni zgodovinsko kontrolirani študiji (1997 do 2004). Leta 2013 so bili objavljeni podatki treh prospektivnih študij 195 bolnikov s PNH in hemolizo, ki so pokazali 97,6-odstotno stopnjo preživetja po 36 mesecih, vendar ni bilo primerjave s placebo skupino.
Omejeni podatki o uporabi ekulizumaba pri nosečnicah. Nosečnost poveča incidenco resnih življenjsko nevarnih zapletov PNH. Obstaja velika verjetnost, da ekulizumab prehaja hematoplacentalno pregrado in materino mleko. Zaradi redkosti bolezni trenutno ni nadzorovanih preskušanj ekulizumaba pri nosečnicah. Opisana sta dva primera predpisovanja ekulizumaba nosečnicam od 4. in 5. tedna nosečnosti s kasnejšo nezapleteno nosečnostjo in rojstvom zdravih otrok.
· Tudi pri dolgotrajnem zdravljenju, ki traja približno 30 mesecev, ostane približno 18 % bolnikov odvisnih od transfuzij. Možna razlaga tega pojava je sodelovanje v procesih intravaskularne hemolize fragmenta komplementa C3, ki ga ekulizumab ne zavira.
Ekulizumab se lahko priporoča za vključitev v program zdravljenja za naslednje kategorije bolnikov s klasično PNH, starejših od 18 let:
odvisnost od transfuzije zaradi kronične hemolize ( stopnja dokazov A);
Prisotnost trombotičnih zapletov raven dokazovD);
Nosečnost pri bolnicah s PNH ( raven dokazovD).
Pri določanju indikacij za zdravljenje z ekulizumabom ne smemo upoštevati le ravni LDH.
Način uporabe in odmerjanje ekulizumaba
Zdravilo se daje intravensko, kapalno, 25-45 minut - za odrasle.
Potek zdravljenja vključuje 4-tedenski začetni cikel, ki mu sledi cikel vzdrževalnega zdravljenja. Začetni cikel je 600 mg zdravila enkrat na teden 4 tedne. Vzdrževalna terapija - 900 mg 5. teden, čemur sledi uvedba 900 mg zdravila vsakih (14±2) dni.
"Prebojna" hemoliza.
Standardni režim zdravljenja z ekulizumabom zadostuje za popolno in stabilno blokado s komplementom posredovane hemolize. Pri nekaterih bolnikih zaradi
značilnosti presnove zdravila ali okužbe lahko razvijejo "prebojno" hemolizo. V tem primeru se znaki hemolize pojavijo v 2-3 dneh.
pred naslednjo injekcijo ekulizumaba. Bolniki lahko razvijejo hemoglobinurijo, vrnejo se prvotni simptomi (zasoplost, šibkost, krči gladkih mišic itd.), Potreba po transfuziji, poveča raven LDH, retikulocitov in zmanjša raven haptoglobina. Zdravljenje "prebojne" hemolize vključuje zmanjšanje intervala med injekcijami ekulizumaba na 12 dni ali povečanje odmerka na 1200 mg za 1-2 injekciji.
Preprečevanje in zdravljenje meningokokne okužbe.
Med zdravljenjem z ekulizumabom je treba pravočasno nadzorovati pojav simptomov okužbe in bakterijskih okužb, da predpišemo antibiotike. Pri diagnosticiranju meningokokne okužbe se naslednja uporaba zdravila prekliče.
Mehanizem delovanja ekulizumaba kaže na povečano tveganje za meningokokno okužbo ( Neisseria meningitidis) glede na njegovo uporabo (raven dokazov B).
Vsi bolniki morajo biti cepljeni proti meningokoku 2 tedna pred začetkom uporabe zdravila, kot tudi revakcinacija med 2,5-3 leti zdravljenja. Najbolj prednostno je tetravalentno konjugirano cepivo proti serotipom A, C, Y in W135. Če je pri necepljenem bolniku potrebno nujno zdravljenje z ekulizumabom, je mogoče zdravljenje začeti ob ustrezni antibiotični profilaksi, ki naj traja 2 tedna po cepljenju proti meningokokni okužbi.
Simptomatsko zdravljenje.
Pri zdravljenju z ekulizumabom simptomatska terapija vključuje imenovanje folne kisline (5 mg / dan), vitamina B12 (v primeru pomanjkanja), pripravkov železa (v primeru pomanjkanja), antikoagulantov (varfarin, heparin z nizko molekulsko maso) za trombotične zapleti, transfuzije krvnih pripravkov glede na klinične simptome, hidracija med razvojem hemolitične krize. Pripravke železa je treba uporabljati previdno zaradi možnosti povečane hemolize.
Antikoagulantna terapija.
Po trombotičnem dogodku se lahko priporoči dolgotrajno (vseživljenjsko) antikoagulantno zdravljenje (kumarinski derivati ali heparini). Zdravljenje Budd-Chiarijevega sindroma zahteva, da je bolnik v specializiranem kirurškem oddelku za lokalno in sistemsko trombolizo. Antikoagulantno zdravljenje za primarno preprečevanje tromboze je lahko indicirano v izbranih primerih, če je klon PNH odkrit v ≥ 50 % granulocitov in obstajajo dodatna tveganja za trombotične zaplete, razen pri bolnikih z aplazijo kostnega mozga.
transfuzijsko podporo.
Indikacije za transfuzijo krvnih komponent:
Suspenzija/masa eritrocitov.
Glede na suspenzijo/maso eritrocitov je potrebna selekcija po krvni skupini in Rh faktorju;
· v zvezi z bolniki z večkratnimi transfuzijami v anamnezi je priporočljivo izbrati naslednje antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
tik pred transfuzijo suspenzije / mase eritrocitov je potrebno opraviti test združljivosti s standardnimi serumi;
Mejne vrednosti, pri katerih se upošteva potreba po transfuziji suspenzije/mase eritrocitov: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· izračun največjega volumna suspenzije/mase eritrocitov se določi po naslednji formuli: Hb (g/dl) x4 x teža prejemnika (kg).
Koncentrat trombocitov.
Koncentrat trombocitov je treba izbrati glede na krvno skupino in Rh faktor;
transfuzija trombocitnega koncentrata za preprečevanje krvavitev, ki se izvaja na ravni Tr<10 тыс кл/мкл;
bolnikom s febrilno vročino, krvavitvijo iz sluznice je priporočljivo transfuzirati koncentrat trombocitov na ravni Tr<20 тыс кл/мкл;
Pri načrtovanju invazivnega posega pri pacientu je priporočljivo transfuzirati koncentrat trombocitov na ravni Tr<50 тыс кл/мкл;
Terapevtski odmerek trombocitov, priporočen za odrasle: 3 x 10 11 celic / l v volumnu 200-300 ml.
Ocena učinkovitosti transfuzije:
ustaviti krvavitev;
določitev ravni trombocitov naslednji dan - persistentna raven Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Z izključitvijo vseh vzrokov trombocitopenije je treba testirati na prisotnost protiteles proti levkocitom;
Če se odkrijejo protitelesa, je treba izvesti transfuzijo trombocitov od darovalca, združljivega s HLA.
Sveže zamrznjena plazma.
Ker FFP vsebuje komplement, lahko transfuzije izzovejo razvoj hemolize pri bolnikih s PNH. Transfuziji FFP pri PNH se je treba po možnosti izogibati.
Ambulantno zdravljenje:
- seznam osnovnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe):
Antineoplastična in imunosupresivna zdravila
. ekulizumab * 300 mg, koncentrat za raztopino za infundiranje, 10 mg/ml.
· filgrastim, raztopina za injiciranje 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg;
amoksicilin/klavulanska kislina, filmsko obložena tableta, 1000 mg;
moksifloksacin, tableta, 400 mg;
ofloksacin, tableta, 400 mg;
ciprofloksacin tableta, 500 mg;
metronidazol, tableta, 250 mg, zobni gel 20 g;
eritromicin, 250 mg tablete.
anidulafungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 100 mg/vialo;
Klotrimazol, raztopina za zunanjo uporabo 1% 15 ml;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.
aciklovir, tableta, 400 mg, gel v tubi 100.000 enot 50 g;
famciklovir tablete 500 mg
Raztopine, ki se uporabljajo za odpravo motenj vodnega, elektrolitskega in kislinsko-bazičnega ravnovesja
· dekstroza, raztopina za infundiranje 5 % 250 ml;
Natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 500 ml.
Heparin, injekcije 5000 ie/ml, 5 ml; (za izpiranje katetra)
rivaroksaban tableta
· traneksamična kislina, kapsula/tableta 250 mg;
Ambroksol, peroralna in inhalacijska raztopina, 15 mg/2 ml, 100 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Drotaverin, tablete 40 mg;
levofloksacin, tableta, 500 mg;
Lisinopril 5 mg tablete
metilprednizolon, tableta, 16 mg;
omeprazol 20 mg kapsula;
prednizolon, tableta, 5 mg;
Dioktaedrski smektit, prašek za peroralno suspenzijo 3,0 g;
Torasemid, 10 mg tablete;
fentanil, transdermalni terapevtski sistem 75 mcg/h; (za zdravljenje kronične bolečine pri bolnikih z rakom)
Zdravstvena oskrba na ravni bolnišnice:
- seznam osnovnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (s 100-odstotno verjetnostjo uporabe):
Ekulizumab * 300 mg, koncentrat za raztopino za infundiranje, 10 mg/ml.
- seznam dodatnih zdravil z navedbo oblike sproščanja (manj kot 100% verjetnost uporabe):
Zdravila, ki zmanjšujejo toksični učinek zdravil proti raku
. filgrastim, injekcije 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg, liofiliziran prašek za raztopino za intravensko infundiranje, 500 mg;
Amikacin, prašek za injiciranje, 500 mg/2 ml ali prašek za raztopino za injiciranje, 0,5 g;
Amoksicilin / klavulanska kislina, filmsko obložena tableta, 1000 mg, prašek za raztopino za intravensko in intramuskularno injiciranje 1000 mg + 500 mg;
Vankomicin, prašek/liofilizat za raztopino za infundiranje 1000 mg;
· gentamicin, raztopina za injekcije 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatin prašek za raztopino za infundiranje, 500 mg/500 mg;
Natrijev kolistimetat*, liofilizat za raztopino za infundiranje 1 milijon e./vialo;
metronidazol tableta, 250 mg, raztopina za infundiranje 0,5% 100 ml, zobni gel 20 g;
Levofloksacin, raztopina za infundiranje 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, raztopina za infundiranje 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/prašek za raztopino za injiciranje 1,0 g;
moksifloksacin, tableta 400 mg, raztopina za infundiranje 400 mg/250 ml
ofloksacin, tableta 400 mg, raztopina za infundiranje 200 mg/100 ml;
piperacilin, tazobaktam prašek za raztopino za injiciranje 4,5 g;
· tigeciklin*, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 50 mg/vialo;
Tikarcilin/klavulanska kislina, liofiliziran prašek za raztopino za infundiranje 3000 mg/200 mg;
cefepim, prašek za raztopino za injiciranje 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam prašek za raztopino za injiciranje 2 g;
· ciprofloksacin, raztopina za infundiranje 200 mg/100 ml, 100 ml, tableta 500 mg;
eritromicin, 250 mg tablete;
Ertapenem liofilizat za raztopino za intravensko in intramuskularno injiciranje 1 g.
Protiglivična zdravila
Amfotericin B*, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 50 mg/vialo;
anidulofungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 100 mg/vialo;
vorikonazol prašek za raztopino za infundiranje 200 mg/vialo;
vorikonazol tableta, 50 mg;
· itrakonazol, peroralna raztopina 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungin, liofilizat za raztopino za infundiranje 50 mg;
klotrimazol, krema za zunanjo uporabo 1% 30 g, raztopina za zunanjo uporabo 1% 15 ml;
· mikafungin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, raztopina za infundiranje 200 mg/100 ml, 100 ml.
Protivirusna zdravila
aciklovir, krema za zunanjo uporabo, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašek za raztopino za infundiranje, 250 mg;
Valaciklovir, tableta, 500 mg;
valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizat za raztopino za infundiranje 500 mg;
famciklovir, tablete, 500 mg №14.
Zdravila za pnevmocistozo
sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat za raztopino za infundiranje (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksazol/trimetoprim 480 mg tableta.
Dodatna imunosupresivna zdravila:
Deksametazon, injekcija 4 mg/ml 1 ml;
metilprednizolon, 16 mg tableta, 250 mg injekcija;
Prednizolon, injekcija 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.
Raztopine, ki se uporabljajo za odpravo motenj vodnega, elektrolitskega in kislinsko-bazičnega ravnovesja, parenteralne prehrane
albumin, raztopina za infundiranje 10%, 100 ml;
albumin, raztopina za infundiranje 20% 100 ml;
· voda za injekcije, raztopina za injekcije 5 ml;
· dekstroza, raztopina za infundiranje 5% - 250ml, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kalijev klorid, raztopina za intravensko dajanje 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcijev glukonat, raztopina za injiciranje 10%, 5 ml;
· kalcijev klorid, raztopina za injiciranje 10% 5 ml;
Magnezijev sulfat, injekcija 25% 5 ml;
Manitol, injekcija 15% -200,0;
· natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 500 ml;
· natrijev klorid, raztopina za infundiranje 0,9% 250 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, raztopina natrijevega acetata za infundiranje v 200 ml, 400 ml viali;
· natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev acetat raztopina za infundiranje 200 ml, 400 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, raztopina natrijevega bikarbonata za infundiranje 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izolevcin, L-levcin, L-lizin hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan , L-tirozin, L-valin, natrijev acetat trihidrat, natrijev glicerofosfat pentihidrat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, glukoza, kalcijev klorid dihidrat, mešanica olivnega in sojinega olja emulzija za inf.: triprekatne posode 2 l
hidroksietil škrob (penta škrob), raztopina za infundiranje 6% 500 ml;
Aminokislinski kompleks, infuzijska emulzija, ki vsebuje mešanico olivnega in sojinega olja v razmerju 80:20, raztopino aminokislin z elektroliti, raztopino dekstroze, s skupno vsebnostjo kalorij 1800 kcal 1 500 ml tridelna posoda.
Zdravila za intenzivno terapijo (kardiotoniki za zdravljenje septičnega šoka, mišični relaksanti, vazopresorji in anestetiki):
Aminofilin, injekcija 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, injekcija, 150 mg/3 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Atrakurijev besilat, raztopina za injiciranje, 25 mg/2,5 ml;
atropin, raztopina za injiciranje, 1 mg/ml;
diazepam, raztopina za intramuskularno in intravensko uporabo 5 mg/ml 2 ml;
dobutamin*, injekcija 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, raztopina/koncentrat za raztopino za injiciranje 4%, 5 ml;
redni insulin;
· ketamin, raztopina za injiciranje 500 mg/10 ml;
· morfin, raztopina za injiciranje 1% 1 ml;
norepinefrin*, injekcija 20 mg/ml 4,0;
· pipekuronijev bromid, liofiliziran prašek za injiciranje 4 mg;
propofol, emulzija za intravensko dajanje 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuronijev bromid, raztopina za intravensko dajanje 10 mg/ml, 5 ml;
natrijev tiopental, prašek za raztopino za intravensko dajanje 500 mg;
· fenilefrin, raztopina za injiciranje 1% 1 ml;
fenobarbital, tableta 100 mg;
humani normalni imunoglobulin, raztopina za infundiranje;
Epinefrin, injekcija 0,18% 1 ml.
Zdravila, ki vplivajo na koagulacijski sistem krvi
Aminokaprojska kislina, raztopina 5% -100 ml;
Antiinhibitorni koagulantni kompleks, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje, 500 ie;
Heparin, injekcije 5000 ie/ml, 5 ml, gel v tubi 100000 ie 50 g;
hemostatska goba velikosti 7*5*1, 8*3;
Nadroparin, injekcija v napolnjenih injekcijskih brizgah, 2850 ie anti-Xa/0,3 ml, 5700 ie anti-Xa/0,6 ml;
Enoksaparin, raztopina za injiciranje v brizgah 4000 anti-Xa ie/0,4 ml, 8000 anti-Xa ie/0,8 ml.
Druga zdravila
bupivakain, injekcija 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokain, raztopina za injiciranje, 2%, 2 ml;
Prokain, injekcija 0,5%, 10 ml;
humani imunoglobulin normalna raztopina za intravensko dajanje 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 40 mg;
famotidin, liofiliziran prašek za raztopino za injiciranje 20 mg;
Ambroksol, injekcija, 15 mg/2 ml, peroralna in inhalacijska raztopina, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipin 5 mg tableta/kapsula;
acetilcistein, prašek za peroralno raztopino, 3 g;
Deksametazon, kapljice za oko 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, injekcija 1% 1 ml;
Drotaverin, injekcija 2%, 2 ml;
kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofen, raztopina za injiciranje 100 mg/2 ml;
· laktuloza, sirup 667g/l, 500 ml;
Levomicetin, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mazilo za zunanjo uporabo 40 g;
Lisinopril 5 mg tablete
· metiluracil, mazilo za lokalno uporabo v tubi 10% 25g;
nafazolin, kapljice za nos 0,1% 10 ml;
nicergolin, liofilizat za pripravo raztopine za injiciranje 4 mg;
povidon-jod, raztopina za zunanjo uporabo 1 l;
salbutamol, raztopina za nebulator 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, prašek za pripravo suspenzije za peroralno uporabo 3,0 g;
spironolakton, 100 mg kapsula;
Tobramicin, kapljice za oko 0,3% 5 ml;
Torasemid, 10 mg tablete;
· tramadol, raztopina za injiciranje 100 mg/2 ml;
Tramadol, peroralna raztopina (kapljice) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanil, transdermalni terapevtski sistem 75 mcg/h (za zdravljenje kronične bolečine pri bolnikih z rakom);
folna kislina, tableta, 5 mg;
furosemid, raztopina za injiciranje 1% 2 ml;
kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mazilo za zunanjo uporabo 40 g;
Klorheksidin, raztopina 0,05% 100 ml;
Kloropiramin, injekcije 20 mg/ml 1 ml.
Zdravljenje z zdravili na stopnji nujne nujne pomoči: ni izvedeno.
Druge vrste zdravljenja:
Druge vrste zdravljenja, ki se izvajajo na ambulantni ravni: ne veljajo.
Druge vrste, ki so na voljo na stacionarni ravni:
Presaditev kostnega mozga (raven dokazov B)
Indikacije za TKM pri PNH so podobne kot pri hudi aplastični anemiji.
Medtem ko lahko ekulizumab nadzoruje intravaskularno hemolizo in s tem povezane zaplete PNH, predvsem odvisnost od transfuzije, ostaja alogenska presaditev kostnega mozga (BMT) edino dokončno zdravljenje te bolezni. Vendar pa je TKM povezan z visoko smrtnostjo. Tako je bila v retrospektivni študiji pri 26 bolnikih s PNH iz Italije, ki so prejeli BMT, 10-letna stopnja preživetja 42 %, verjetnost 2-letnega preživetja pri 48 bolnikih, ki so prejeli BMT od HLA-identičnega brata in sestre, glede na mednarodnem registru presaditev kostnega mozga, 56 %. Ne glede na indikacijo za BMT ostaja stopnja zapletov zelo visoka. Pogostnost reakcije presadka proti gostitelju pri bolnikih s PNH je 42-54 %, polovica bolnikov razvije venookluzivno jetrno bolezen, nepresaditev ali zavrnitev, poleg tega pa ostaja tveganje za širjenje klona PNH. . TKM in z njim povezani zapleti negativno vplivajo na kakovost življenja bolnikov.
Druge vrste zdravljenja, ki se izvajajo na stopnji nujne medicinske pomoči: ne veljajo.
Značilnosti vodenja nosečnic.
Nosečnost s PNH je povezana z visoko stopnjo umrljivosti mater in dojenčkov (11,6 % oziroma 7,2 %).
Trenutno so opisani le posamezni primeri zdravljenja z ekulizumabom med nosečnostjo z ugodnim izidom za mater in plod. Zdravilo nima teratogenih učinkov. Med nosečnostjo se zdravljenja z ekulizumabom ne sme prekiniti. Če bolnica še ni prejemala ekulizumaba, se lahko zdravilo predpiše med nosečnostjo. Zdravljenje z ekulizumabom v tem primeru nadaljujemo še 3 mesece po porodu. V primerih "prebojne" hemolize med nosečnostjo bo morda potrebna prilagoditev odmerka zdravila (na primer vzdrževalno zdravljenje 900 mg na teden).
Kirurški poseg:
Kirurški posegi, ki se izvajajo ambulantno: ni izvedeno.
Kirurški poseg v bolnišnici:
Z razvojem infekcijskih zapletov in smrtno nevarnih krvavitev so bolniki podvrženi kirurškim posegom po nujnih indikacijah.
Nadaljnje upravljanje:
Med zdravljenjem z ekulizumabom priporočamo naslednje laboratorijske preiskave: klinični krvni test z določitvijo retikulocitov, LDH, kreatinina v krvi, možganskega natriuretičnega peptida B (če je možno), D-dimera, serumskega železa, feritina, direktni antiglobulinski test. Kontrolo velikosti PNH klona izvajamo na podlagi rezultatov visoko občutljive pretočne citometrije.
Pri bolnikih, ki prejemajo ekulizumab, je prišlo do statistično pomembnega povečanja velikosti klona PNH. V študiji TRIUMPH se je v 26 tednih klon PNH eritrocitov tipa III povečal z 28,1 % na 56,9 %, medtem ko v skupini s placebom ni bilo sprememb. V primeru ukinitve ekulizumaba je treba spremljati velikost klona PNH, raven retikulocitov, haptoglobina, LDH, bilirubina, D-dimerov za pravočasno odkrivanje hemolize in preprečevanje morebitnih zapletov.
Indikatorji učinkovitosti zdravljenja:
Poseben sistem za ocenjevanje odziva na terapijo pri PNH še ni bil razvit. Pri ocenjevanju učinka zdravljenja upoštevajte:
· klinične manifestacije - šibkost;
raven hemoglobina;
potreba po transfuziji krvnih komponent;
trombotične epizode;
Aktivnost hemolize (raven retikulocitov, LDH, haptoglobin).
Zdravila (zdravilne učinkovine), ki se uporabljajo pri zdravljenju
| Hemostatska goba |
| Azitromicin (azitromicin) |
| Človeški albumin (človeški albumin) |
| Ambroksol (ambroksol) |
| Amikacin (Amikacin) |
| Aminokaprojska kislina (aminokaprojska kislina) |
| Aminokisline za parenteralno prehrano + Ostala zdravila (Maščobne emulzije + Dekstroza + Multimineral) |
| Aminofilin (aminofilin) |
| Amiodaron (Amiodaron) |
| amlodipin (amlodipin) |
| Amoksicilin (amoksicilin) |
| Amfotericin B (amfotericin B) |
| Anidulafungin (Anidulafungin) |
| Antiinhibitorni koagulantni kompleks (Antiingibitorni koagulantni kompleks) |
| Atenolol (Atenolol) |
| Atrakurijev besilat (Atrakurijev besilat) |
| Atropin (atropin) |
| Acetilcistein (acetilcistein) |
| Aciklovir (Acyclovir) |
| Bupivakain (Bupivacaine) |
| Valaciklovir (valaciklovir) |
| Valganciklovir (Valganciclovir) |
| Vankomicin (Vancomycin) |
| Voda za injekcije (voda za injekcije) |
| Vorikonazol (Vorikonazol) |
| Ganciklovir (Ganciclovir) |
| Gentamicin (Gentamicin) |
| Heparin natrij (heparin natrij) |
| Hidroksietil škrob (Hydroxyethyl škrob) |
| Deksametazon (Dexamethasone) |
| dekstroza (dekstroza) |
| Diazepam (Diazepam) |
| difenhidramin (difenhidramin) |
| Dobutamin (dobutamin) |
| Dopamin (dopamin) |
| Drotaverin (Drotaverin) |
| Imipenem (Imipenem) |
| Humani normalni imunoglobulin (človeški normalni imunoglobulin) |
| Itrakonazol (itrakonazol) |
| Kalijev klorid (Kalijev klorid) |
| Kalcijev glukonat (kalcijev glukonat) |
| kalcijev klorid (kalcijev klorid) |
| Kaptopril (Captopril) |
| Kaspofungin (Caspofungin) |
| Ketamin |
| Ketoprofen (Ketoprofen) |
| Klavulanska kislina |
| Klotrimazol (Clotrimazole) |
| Natrijev kolistimetat (Colistimethate sodium) |
| Kompleks aminokislin za parenteralno prehrano |
| Koncentrat trombocitov (CT) |
| laktuloza (laktuloza) |
| Levofloksacin (Levofloksacin) |
| Lidokain (lidokain) |
| lizinopril (lizinopril) |
| Linezolid (Linezolid) |
| Magnezijev sulfat (magnezijev sulfat) |
| Manitol (Manitol) |
| meropenem (meropenem) |
| Metilprednizolon (metilprednizolon) |
| Metiluracil (dioksometiltetrahidropirimidin) (metiluracil (dioksometiltetrahidropirimidin)) |
| Metronidazol (metronidazol) |
| Mikafungin (Micafungin) |
| Moksifloksacin (Moxifloxacin) |
| morfij (morfin) |
| Nadroparin kalcij (nadroparin kalcij) |
| Natrijev acetat |
| Natrijev hidrogenkarbonat (natrijev hidrogenkarbonat) |
| Natrijev klorid (natrijev klorid) |
| nafazolin (nafazolin) |
| Nicergolin (Nicergoline) |
| norepinefrin (norepinefrin) |
| Omeprazol (Omeprazol) |
| Ondansetron (Ondansetron) |
| Ofloksacin (Ofloxacin) |
| Pipekuronijev bromid (Pipekuronijev bromid) |
| Piperacilin (Piperacillin) |
| Plazma, sveže zamrznjena |
| Povidon - jod (Povidon - jod) |
| Prednizolon (prednizolon) |
| prokain (prokain) |
| Propofol (Propofol) |
| Rivaroksaban (Rivaroxaban) |
| Rokuronijev bromid (Rokuronij) |
| Salbutamol (Salbutamol) |
| Dioktaedrski smektit (Dioktaedrski smektit) |
| Spironolakton (Spironolakton) |
| Sulbaktam (Sulbactam) |
| Sulfadimetoksin (sulfadimetoksin) |
| Sulfametoksazol (Sulphamethoxazole) |
| Tazobaktam (tazobaktam) |
| Tigeciklin (Tigecycline) |
| Tikarcilin (Ticarcillin) |
| Tiopental-natrij (tiopental natrij) |
| Tobramicin (tobramicin) |
| Torasemid (Torasemide) |
| Tramadol (Tramadol) |
| Traneksamična kislina (traneksamična kislina) |
| Trimekain (trimekain) |
| Trimetoprim (Trimetoprim) |
| Famotidin (famotidin) |
| famciklovir (famciklovir) |
| Fenilefrin (Phenylephrine) |
| Fenobarbital (Phenobarbital) |
| Fentanil (Fentanyl) |
| Filgrastim (Filgrastim) |
| Flukonazol (flukonazol) |
| Folna kislina |
| Furosemid (Furosemide) |
| kloramfenikol (kloramfenikol) |
| klorheksidin (klorheksidin) |
| kloropiramin (kloropiramin) |
| Cefepim (Cefepime) |
| Cefoperazon (Cefoperazone) |
| Cilastatin (Cilastatin) |
| Ciprofloksacin (Ciprofloxacin) |
| Ekulizumab (Eculizumab) |
| Natrijev enoksaparin (natrijev enoksaparin) |
| Epinefrin (Epinefrin) |
| Eritromicin (eritromicin) |
| eritrocitna masa |
| Suspenzija eritrocitov |
| Ertapenem (Ertapenem) |
Skupine zdravil glede na ATC, ki se uporabljajo pri zdravljenju
Hospitalizacija
Indikacije za hospitalizacijo:
Indikacije za nujno hospitalizacijo:
Na novo diagnosticiran PNH;
trombotični zapleti;
hemolitična kriza;
febrilna nevtropenija.
Indikacije za načrtovano hospitalizacijo:
Pregled, določitev taktike nadaljnjega zdravljenja;
Alogenska presaditev kostnega mozga.
Preprečevanje
Preventivni ukrepi:št.
Informacije
Viri in literatura
- Zapisniki sej Strokovnega sveta RCHD MHSD RK, 2015
- Literatura: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: priročnik za razvijalce smernic. Edinburgh: SIGN; 2014. (Publikacija SIGN št. 50). . Dostopno na URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E. BUT. Nacionalne klinične smernice za diagnozo in zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije, Oncohematology 2/2014 str.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnoza in zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Kri 2005; 106: 3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. et al. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija: naravna zgodovina podkategorij bolezni. Kri 2008; 112: 3099–106. 5. Brodsky R. A. Kako zdravim paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Kri 2009; 113:6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidenca klonov PNH z diagnostično kodo z uporabo visoko občutljive pretočne citometrije. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortna študija narave klonov paroksizmalne nočne hemoglobinurije in mutacij PIG-A pri bolnikih z aplastično anemijo. Eur J. Haematol 2006; 76: 502–9. 8. Hematologija; Najnovejši vodnik. Pod splošnim uredništvom doktorja medicinskih znanosti. Profesorji K.M. Abdulkadyrov. Moskva: Založba Eksmo; Sankt Peterburg: Založba Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in sorodnih motenj s pretočno citometrijo. CytometryB Clin Cytom 2010; 78 (4): 211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. et al. Diagnoza paroksizmalne nočne hemoglobinurije z uporabo imunofenotipizacije perifernih krvnih celic. Br J Haematol 1991; 79:487–92 11. Okorokov A. N. Diagnostika bolezni notranjih organov, zvezek 4, Diagnostika bolezni krvnega sistema. Založba: M: Medicinska literatura 2001. str.67, str.100, str.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Naključna primerjava kuhane in nekuhane prehrane pri bolnikih, ki se zdravijo z indukcijsko terapijo remisije za akutno mieloično levkemijo. J ClinOncol. 10. december 2008; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Raziskovanje uporabe nevtropenične diete: raziskava dietetikov v Združenem kraljestvu. J Hum Nutr dieta. 2014, 28. avgusta. 14. Boeckh M. Nevtropenična dieta – dobra praksa ali mit? Biol presaditev krvnega mozga. september 2012; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Spraševanje o vlogi nevtropenične diete po presaditvi hematopoetskih matičnih celic. Biol presaditev krvnega mozga. 2012; 18: 1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., in Jacobs, L.A. Učinek nevtropenične diete v ambulantnem okolju: pilotna študija. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343 17. Hillman P., Hall C., Marsh J. C. et al. Vpliv ekulizumaba na hemolizo in potrebe po transfuziji pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. N Engl J Med 2004; 350: 552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al. Zaviralec komplementa ekulizumab pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Multicentrična študija faze 3 zaviralca komplementa ekulizumaba za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Kri 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Dolgotrajno zdravljenje z ekulizumabom pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji: trajna učinkovitost in izboljšano preživetje. Blood 2011; 117:6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al Dolgoročna varnost in učinkovitost trajnega zdravljenja z ekulizumabom pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Poročilo FDA: ekulizumab (Soliris) za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo Onkolog. 2008 Sep; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab za zdravljenje bolnikov s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Cochrane Database Syst Rev. 30. oktober 2014; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Vodenje nosečnosti pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji na dolgotrajnem ekulizumabu. British Journal of Haematology.2010; 149:446-450. 25. Risitano AM. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija in sistem komplementa: nedavni vpogledi in nove antikomplementne strategije Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH). Priporočila društva za diagnozo in terapijo hematoloških in onkoloških bolezni, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primarna profilaksa z varfarinom preprečuje trombozo pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji (PNH). Kri 2003; 102: 3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Presaditev hematopoetskih matičnih celic za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo: dolgoročni rezultati retrospektivne študije v imenu Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983-8. 29. Sašo R., Marsh J., Čevreška L. et al. Presaditve kostnega mozga za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Br J Haematol 1999; 104:392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Presaditev matičnih celic za paroksizmalnonočno hemoglobinurijo: tekoča skupna študija skupine AAWP EBMT in francoskega združenja za hematologijo (EBMTabstract 316). Presaditev kostnega mozga 2009; 43 (dodatek 1): 57–8. 31. Armitage J. O. Presaditev kostnega mozga. N Engl J Med 1994; 330: 827–38. 32. Benavides Lopez E. PNH klonska ekspanzija po presaditvi kostnega mozga: prikaz primera. Haematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. et al. Vpliv kronične reakcije presadka proti gostitelju na zdravstveno stanje preživelih po presaditvi hematopoetskih celic: poročilo iz študije preživelih presaditev kostnega mozga, kri 2006; 108: 2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al. Kakovost življenja in socialna integracija po alogenski hematopoetski SCT. Presaditev kostnega mozga 2008; 42:819-27.
Informacije
Seznam razvijalcev protokolov s podatki o kvalifikacijah:
1) Kemaikin Vadim Matvejevič - kandidat medicinskih znanosti, JSC "Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantacijo", vodja oddelka za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - kandidat medicinskih znanosti, JSC "Nacionalni znanstveni center za onkologijo in transplantologijo", hematolog, Oddelek za onkohematologijo in presaditev kostnega mozga.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktorica medicinskih znanosti, profesorica JSC "Kazahstanska medicinska univerza za stalno izobraževanje", vodja tečaja hematologije.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE na REM "Kazahstanski raziskovalni inštitut za onkologijo in radiologijo", vodja oddelka za hemoblastoze.
5) Karakulov Roman Karakulovič - doktor medicinskih znanosti, profesor, akademik MAI RSE na REM "Kazahstanski raziskovalni inštitut za onkologijo in radiologijo", glavni raziskovalec oddelka za hemoblastoze.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - vodja oddelka za upravljanje inovacij RSE na REM "Bolnišnica medicinskega centra uprave predsednika Republike Kazahstan", klinični farmakolog, pediater.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktorica medicinskih znanosti. JSC "Nacionalni znanstveni center za materinstvo in otroštvo" - vodja porodniškega oddelka št. 1.
Navedba, da ni navzkrižja interesov: manjka.
Recenzenti:
1) Afanasiev Boris Vladimirovič - doktor medicinskih znanosti, direktor Raziskovalnega inštituta za otroško onkologijo, hematologijo in transplantacijo po imenu R.M. Gorbačeva, vodja oddelka za hematologijo, transfuziologijo in transplantologijo, Državni proračunski splošni izobraževalni zavod za visoko strokovno izobraževanje, Prva Sankt Peterburška državna medicinska univerza po imenu I.I. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor medicinskih znanosti, profesor JSC "Nacionalni znanstveni medicinski center", vodja oddelka.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - doktor medicine, magister poslovne administracije, glavni samostojni hematolog Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Republike Kazahstan.
Navedba pogojev za revizijo protokola: revizija protokola po 3 letih in/ali ko se pojavijo nove metode diagnostike in/ali zdravljenja z višjo stopnjo dokazov.
Priložene datoteke
Pozor!
- S samozdravljenjem lahko povzročite nepopravljivo škodo svojemu zdravju.
- Informacije, objavljene na spletni strani MedElement in v mobilnih aplikacijah »MedElement (MedElement)«, »Lekar Pro«, »Dariger Pro«, »Bolezni: vodnik za terapevta« ne morejo in ne smejo nadomestiti osebnega posveta z zdravnikom. Če imate kakršne koli bolezni ali simptome, ki vas motijo, se obrnite na zdravstvene ustanove.
- O izbiri zdravil in njihovem odmerjanju se je treba posvetovati s strokovnjakom. Samo zdravnik lahko predpiše pravo zdravilo in njegovo odmerjanje ob upoštevanju bolezni in stanja bolnikovega telesa.
- Spletna stran MedElement in mobilne aplikacije »MedElement (MedElement)«, »Lekar Pro«, »Dariger Pro«, »Bolezni: Priročnik za terapevta« so izključno informacijski in referenčni viri. Podatki, objavljeni na tej strani, se ne smejo uporabljati za samovoljno spreminjanje zdravniških receptov.
- Uredniki MedElementa niso odgovorni za kakršno koli škodo na zdravju ali materialno škodo, ki bi nastala zaradi uporabe tega mesta.