Mozak bez pozadine. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH). Dijagnostičke i terapijske mjere
Aplastična anemija je rijetka bolest krvnog sistema koju karakterizira pancitopenija u perifernoj krvi i hipocelularnoj (do potpune aplazije) koštanoj srži uz zamjenu aktivnog hematopoetskog tkiva masnim tkivom. Prvi opis bolesti, koji je napravio P. Ehrlich, odnosi se na 1888. godinu.
Bolest se javlja u većini regiona Evrope i Amerike sa učestalošću od 2-3 slučaja godišnje na milion stanovnika. Incidencija aplastične anemije je 2-3 puta veća u istočnoj Aziji. Zabilježena su dva vrhunca incidencije: u dobi od 10 do 25 godina i kod osoba starijih od 60 godina bez značajnih razlika prema spolu. Rijedak oblik je kongenitalna aplastična anemija - Fanconi anemija, koja se u većini slučajeva manifestira kao autosomno recesivna bolest.
Etiologija i patogeneza
Etiologija bolesti u 70-80% slučajeva je nepoznata (idiopatski oblici), au ostalim slučajevima pojava aplastične anemije povezana je s različitim hemijskim, fizičkim faktorima, infekcijama (posthepatitis aplastična anemija, oblici povezani s citomegalovirusom , parvovirusna infekcija itd.).
Najčešći su stečeni oblici aplastične anemije, ali do 15-20% slučajeva bolesti mogu biti konstitucijske/kongenitalne varijante (Fanconijeva anemija, anemija povezana sa diskeratozom), praćena različitim citogenetskim anomalijama. Postoji i varijanta aplastične anemije povezana s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom.
Glavni patogenetski mehanizam za razvoj hematopoetske aplazije kod aplastične anemije je imunološki posredovano oštećenje hematopoetskih matičnih stanica. Istovremeno, nije isključen funkcionalni defekt hematopoetskih matičnih ćelija i patologija hematopoetskog mikrookruženja.
Dokaz aktivnih imunoloških procesa u koštanoj srži pacijenata sa aplastičnom anemijom je povećanje sadržaja zrelih i aktiviranih T-limfocita, ćelija sa fenotipom supresor-ubica, inverzija omjera pomagač-supresor, prirodno otkrivena u ovoj grupi. pacijenata.
Karakterizira ga povećanje nivoa citokina koji negativno utječu na procese hematopoeze, kao što su IFNu, IL-2, faktor tumorske nekroze (TNFα). U isto vrijeme, očigledno, pojačani nekontrolirani mehanizam okidača Fas-ovisne apoptoze hematopoetskih stanica također igra značajnu ulogu u razvoju bolesti. Za pacijente sa aplastičnom anemijom obično nije karakterističan nedostatak faktora koji regulišu hematopoezu.Postoje određene patogenetske veze između aplastične anemije, paroksizmalne noćne hemoglobinurije i mijelodisplastičnog sindroma, čija priroda još nije sasvim jasna. Aplastična anemija se na kraju može transformirati u paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju i mijelodisplastični sindrom. PNH-klon male veličine bez znakova hemolize otkriva se, prema nedavnim studijama, u 50-70% pacijenata s aplastičnom anemijom. Klonovi s citogenetskim abnormalnostima, u nedostatku dokaza u korist mijelodisplastičnog sindroma, mogu se odrediti kod nekih pacijenata s aplastičnom anemijom.
Klinička slika
Po težini toka, visokom ranom mortalitetu kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom i složenosti tretmana, ova kategorija je uporediva sa grupom pacijenata sa akutnom leukemijom. Smrtnost bez liječenja u prvih 6 mjeseci u teškim oblicima aplastične anemije dostiže 50% ili više. Uzroci smrti pacijenata su napredovanje bolesti i razvoj hemoragijskih i teških infektivnih komplikacija.
Kliničke manifestacije bolesti uglavnom su posljedica prisutnosti anemijskog i hemoragičnog sindroma. Bolesnike s aplastičnom anemijom karakterizira različit stepen bljedila kože i vidljivih sluzokoža. U pravilu, na koži i sluznicama postoje krvarenja različitih veličina - od malih uboda do konfluentnih. Često postoje krvarenja u očnom fundusu, retini, što je praćeno smanjenjem vidne oštrine. Hemoragije na sluznicama usne šupljine mogu biti praćene simptomima stomatitisa, nekroze mekih tkiva. Kod težih oblika bolesti sa izraženim hemoragijskim manifestacijama moguća su krvarenja u crijevni zid. U potonjem slučaju javlja se odgovarajuća klinička slika: sindrom boli, nadimanje i osjetljivost pri palpaciji, poremećaji peristaltike. Istovremeno, kod nekih pacijenata (u proseku do 20%) nema vidljivih hemoragijskih manifestacija prilikom inicijalnog pregleda.Promene na kardiovaskularnom sistemu se manifestuju tahikardijom, proširenjem granica srca, prigušenim srčanim tonovima, sistolni šum na površini srca.
Limfadenopatija, hepato- i splenomegalija nisu tipični za aplastičnu anemiju. Kod duboke granulocitopenije postoji povećana sklonost razvoju infektivnih i upalno-nekrotičnih komplikacija.
Akutni početak aplastične anemije opažen je kod 12-15% pacijenata i praćen je povišenom temperaturom, nekrotičnim tonzilitisom, teškim krvarenjem iz nosa, desni, maternice, pojavom višestrukih krvarenja na koži i sluznicama. Kod više od 80% pacijenata bolest se razvija postepeno sa sve većim manifestacijama anemijskog i hemoragičnog sindroma.
Kod Fanconijeve anemije, koja se obično otkriva u mladosti, mogu se utvrditi anomalije skeleta, pigmentacija kože - mrlje boje "kafa s mlijekom".
Laboratorijsko istraživanje
Kompletna krvna slika obično pokazuje pancitopeniju sa relativno intaktnim limfocitima. Anemija je obično normohromna i karakterizira je retikulocitopenija. Može se primijetiti makrocitoza. Broj trombocita je znatno smanjen i obično su mali.
Sliku koštane srži pacijenata sa aplastičnom anemijom karakteriše smanjen broj hematopoetskih ćelija i uvećani masni prostori. Eritropoeza je sužena ili odsutna, često se bilježi diseritropoeza, koja nije praćena displastičnim promjenama u drugim redovima hematopoeze, kao kod mijelodisplastičnog sindroma. Broj megakariocita i granulocitnih ćelija je značajno smanjen. Budući da je oštećenje koštane srži neujednačeno, može se uočiti fokalna hiperplazija klica eritroida i granulocita, a kada se aspirira njihov „vrući džep“ sa žarištem intaktne hematopoeze, parametri mijelograma, posebno u ranim stadijumima bolesti, mogu biti blizu normalno. Za procjenu ukupne celularnosti i procjenu morfologije rezidualnih hematopoetskih ćelija, od presudne je važnosti proučavanje visokokvalitetnog uzorka trefinske biopsije koštane srži.
Diferencijalna dijagnoza
Dijagnoza aplastične anemije zasniva se na određivanju pancitopenije u perifernoj krvi i smanjene celularnosti koštane srži prema biopsiji trefine. Karakteristična je zamjena aktivnog hematopoetskog tkiva masnim tkivom, u odsustvu infiltracije atipičnim stanicama i znakova fibroze. Pažljivo ispitivanje razmaza krvi i preparata koštane srži omogućava nam da isključimo prisustvo displastičnih neutrofila i abnormalnih trombocita, tumorskih ćelija.
Međunarodne istraživačke grupe preporučile su da se dijagnoza aplastične anemije zasniva na prisutnosti najmanje dva od sljedećih parametara krvi u kombinaciji s karakterističnim promjenama u slici koštane srži: nivo hemoglobina
Plan pregleda bolesnika sa sumnjom na aplastičnu anemiju uključuje kompletan klinički test krvi sa određivanjem broja trombocita i retikulocita, mijelogramom i histološkim pregledom trefinske biopsije koštane srži. Kako bi se identificirale varijante bolesti povezane s prisustvom PNH klona, sve pacijente s aplastičnom anemijom treba testirati na paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju pomoću visoko osjetljive protočne citometrije. Potencijalni primaoci koštane srži prolaze kroz HLA tipizaciju krvnih stanica.
Za dijagnozu rijetkih urođenih oblika bolesti važno je detaljno uzimanje anamneze i pregled pacijenta. Kako bi se isključila Fanconijeva anemija, indicirana je hromozomska analiza krvnih limfocita - test za inducirane hromozomske slomove diepoksibutanom ili mitomicinom.
Prilikom provođenja diferencijalne dijagnoze potrebno je isključiti citopenije sekundarnog porijekla. Ovo, pored detaljnog uzimanja anamneze i pregleda, može zahtevati i testove kao što su određivanje nivoa vitamina B12 i folata u krvi, testiranje na viruse, imunofenotipizaciju ćelija koštane srži, ultrazvuk i ehokardiografiju, testove za isključivanje reumatoidnih bolesti i dr. testovi prema indikacijama.
Diferencijalna dijagnoza se provodi i sa stečenom parcijalnom aplazijom crvenih krvnih zrnaca i kongenitalnim oblikom - Diamond-Blackfan anemijom, u kojoj se otkriva aplazija eritroidne klice koštane srži uz očuvanje granulo- i trombocitopoeze.
Klasifikacija
Da bi se odredila taktika terapije, potrebno je utvrditi težinu aplastične anemije. U skladu s međunarodnom klasifikacijom, uobičajeno je razlikovati teške i neteške oblike aplastične anemije. Osnovna svrha ove klasifikacije bila je identificirati grupu pacijenata kojima je prvenstveno indicirana transplantacija koštane srži zbog rizika od rane smrti.
Tretman
Strategija liječenja aplastične anemije trebala bi biti usmjerena na obnavljanje nedostatka hematopoetskih matičnih stanica i suzbijanje destruktivnih imunoloških procesa.
Potpuna obnova hematopoeze koštane srži kod pacijenata sa aplastičnom anemijom može se postići jedino transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze, što je metoda izbora kod mladih pacijenata sa teškim i superteškim oblicima bolesti. Međutim, glavni metod terapije za većinu pacijenata je imunosupresivna terapija, jer je pristupačnija, sa manje kontraindikacija, a po efikasnosti je uporediva sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija.
Prvi pokušaji liječenja aplastične anemije transplantacijom koštane srži bili su već tridesetih godina 20. stoljeća, ali je složenost i nesavršenost tehnologije odabira donora i metoda transplantacije u to vrijeme ograničavala mogućnosti korištenja transplantacije. Sa unapređenjem tehnologije i tehnike selekcije donora, transplantacija koštane srži ušla je u standard zbrinjavanja pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom kao metoda izbora kod novodijagnostikovanih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom u prisustvu HLA identičnog donora i kao metoda terapije za pacijente sa teškom bolešću koji nisu reagovali za lečenje antitimocitnim imunoglobulinom i ciklosporinom. Povećanje efikasnosti alogene transplantacije koštane srži postignuto je kao rezultat smanjenja učestalosti infektivnih komplikacija, poboljšanja režima pripreme pre transplantacije, smanjenja učestalosti reakcija odbacivanja i bolesti transplant protiv domaćina.
Prema Evropskoj radnoj grupi za proučavanje transplantacije koštane srži i aplastične anemije, stopa preživljavanja pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija, koja je bila 1970-1979. 43%, u 1991-1996 povećan na 69%, a do 1997-2002. - do 72%. Dugotrajno preživljavanje pacijenata sa aplastičnom anemijom nakon transplantacije trenutno može doseći 80-96%. Poželjni izvor hematopoetskih matičnih ćelija za pacijente sa aplastičnom anemijom je koštana srž.
Pacijentima sa ne-teškom aplastičnom anemijom i teškom aplastičnom anemijom starijim od 40 godina i/ili bez HLA-podudarnog brata i sestre donora preporučuje se da se podvrgnu kursu imunosupresivne terapije. Primjena imunosupresivne terapije temelji se na konceptu patogeneze aplastične anemije kao patološkog procesa uzrokovanog poremećenom imunološkom regulacijom hematopoeze. Standardni režim imunosupresivne terapije koji daje najbolje rezultate i kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom i ne-teškom aplastičnom anemijom je kombinacija antitimocitnog imunoglobulina i ciklosporina A. Prednosti kombinovane terapije su potvrdile mnoge istraživačke grupe. Tako su 11-godišnji rezultati imunosupresivne terapije, prema njemačkoj grupi naučnika, pokazali povećanje učestalosti remisija kada se terapiji dodaju antitimocitni imunoglobulin i ciklosporin sa 41 na 70% u opštoj grupi pacijenata i sa 31. do 65% kod teške aplastične anemije. Istovremeno, srednje vrijeme za postizanje remisije smanjeno je sa 82 na 60 dana, a morbiditet bez recidiva se povećao za 18%.
Antitimocitni imunoglobulin je lijek koji se dobiva imunizacijom životinja ljudskim limfocitima (fetalnim timocitima). Lijekovi ove serije imaju selektivni limfocitotoksični učinak na aktivirane T-supresore, inhibiraju proizvodnju supresivnih citokina T-ćelijama, djeluju na apoptozu smanjujući ekspresiju Fas-antigena na CD+ stanicama koštane srži pacijenata.
Ciklosporin A - metabolit gljive Tolipocladium inflatum, ciklički polipeptid koji selektivno i reverzibilno mijenja funkciju limfocita, inhibirajući proizvodnju i fiksaciju limfokina na specifičnim receptorima; inhibira G0 i G1 faze ćelijskog ciklusa imunokompetentnih ćelija, smanjuje aktivnost gena odgovornih za sintezu IL-2 i niza drugih citokina. Prednost CsA je njegovo specifično reverzibilno djelovanje u odsustvu ogromnog efekta na hematopoezu, kao i relativno očuvanje antiinfektivnog imuniteta.
Kursevi terapije antitimocitnim imunoglobulinom, u trajanju od 4-5 dana, provode se u bolnici. Preporučene doze lijeka za konjski antitimocitni imunoglobulin su 20-40 mg/kg tjelesne težine. Za poboljšanje rezultata i prevenciju alergijskih reakcija, serumske bolesti, glukokortikoidi se obično propisuju istovremeno u obliku kratkog kursa [metilprednizolon u dozi od 1-3 mg/kg)]. Na kraju primene antitimocitnog imunoglobulina u dužem periodu (od 6 meseci), oralni CsA preparati se propisuju u dozama od 5-7 mg/kg i više u odsustvu značajne toksičnosti. Kada se koristi ovaj način rada, stopa odgovora je 60-80% sa 5-godišnjom stopom preživljavanja pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom od 75-85%.
Prvi uporni pozitivni rezultati tokom imunosupresivne terapije obično se primećuju nakon 2-3 meseca, pa je preporučljivo utvrditi rezultate terapije nakon 3-6 meseci od početka lečenja. Kriterijumi za efikasnost terapije su potpuna i delimična remisija. Potpuna klinička i hematološka remisija podrazumijeva odsustvo kliničkih simptoma bolesti, potpuno ublažavanje hemoragičnog sindroma, sadržaj hemoglobina veći od 110 g/l; sadržaj granulocita je veći od 1,0x109 / l, trombocita je više od 100x109 / l (u ostalim slučajevima - više od 125-150x109 / l). Djelomičnu kliničku i hematološku remisiju karakteriše odsustvo kliničkih simptoma bolesti i manifestacija hemoragičnog sindroma, sadržaj hemoglobina veći od 80 g/l uz neovisnost od terapije hemokomponentama, sadržaj granulocita veći od 0,5x109/l, trombocita više od 20,0x109/l.
Pozitivan rezultat može biti i kliničko-hematološko poboljšanje, u kojem nema izraženih hemoragijskih manifestacija, smanjena je potreba za hemokomponentnom terapijom, a hematološki parametri se poboljšavaju sa sadržajem granulocita većim od 0,5x109/l, trombocita više od 20,0x109/ l.
Za procjenu efikasnosti liječenja pacijenata sa aplastičnom anemijom, ovisno o težini toka bolesti, evropska grupa stručnjaka predlaže sljedeće kriterije. Prema trenutnim preporukama, CsA treba nastaviti nakon postizanja maksimalnog hematološkog odgovora [perzistentna djelomična remisija sa poboljšanjem svih hematopoetskih linija, potpuna remisija] od 6 do 12 mjeseci, nakon čega slijedi postupno povlačenje, što minimizira broj recidiva.
Postoji pozitivno iskustvo s primjenom visokih doza ciklofosfamida u 1. liniji terapije. Prve publikacije iz 1996. godine pokazale su dobar efekat imunosupresivne terapije ovim lekovima kod pacijenata sa aplastičnom anemijom, ali u prisustvu ozbiljnih komplikacija tokom terapije, uključujući i fatalne infekcije. Međutim, kako se adjuvantna terapija poboljšava, novije publikacije pokazuju dobre rezultate liječenja s potpunijim i dugotrajnijim remisijama kod pacijenata s teškom aplastičnom anemijom, iako ovi rezultati nisu potvrđeni randomiziranim kontroliranim studijama.
Ako je prvi kurs kombinovane terapije imunoglobulinskim antitimocitom/CsA neefikasan za pacijente sa teškom aplastičnom anemijom, razmatra se mogućnost transplantacije koštane srži od kompatibilnog nesrodnog donora. Istovremeno, vjerovatnoća povoljnih rezultata veća je kada se transplantacija obavi u ranijem terminu.
Nedostaci imunosupresivne terapije kao metode liječenja pacijenata s aplastičnom anemijom uključuju:
očuvanje rezidualnih defekata u hematopoezi (u obliku očuvanja žarišta hipoplazije koštane srži, funkcionalne inferiornosti mijelokariocita);
visok rizik od recidiva (do 20-30% pacijenata i više);
kasne klonske komplikacije (do 20-60% uz dugotrajno praćenje), uključujući mijelodisplastični sindrom, akutnu leukemiju, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju.
Učestalost recidiva kod pacijenata s aplastičnom anemijom nakon I. linije imunosupresivne terapije je relativno visoka, međutim, u većini slučajeva takvi se relapsi uspješno liječe ponovljenim kursevima imunosupresivne terapije i ne pogoršavaju značajno ukupnu prognozu. Tako su nedavne studije pokazale da u slučaju relapsa nakon prvog uspješnog tretmana, koji je uključivao antitimocitni imunoglobulin, ponovljeni kursevi dovode do remisije kod 11-65% pacijenata.
U 2. i narednim linijama terapije moguća je upotreba lijekova kao što su alemtuzumab, preparati mikofenolne kiseline za intoleranciju na CsA. Postoje dokazi o pozitivnom iskustvu s primjenom lijeka daclizumab (rekombinantna monoklonska antitijela protiv IL-2 receptora) i niza drugih imunosupresivnih lijekova, ali još uvijek nema dovoljno uvjerljivih podataka o njihovoj primjeni kod velikih grupa pacijenata sa aplastična anemija.
Splenektomija, koja se ranije koristila u liječenju bolesnika s aplastičnom anemijom, danas se rijetko koristi, iako neki autori smatraju da je njena primjena opravdana u 2.-3. liniji terapije, posebno u prisustvu autoimune komponente.
Pokazalo se da je za poboljšanje rezultata terapije aplastične anemije od velike važnosti rani početak liječenja i adekvatna prateća terapija. Ovo posljednje uključuje zamjensku terapiju hemokomponentama za održavanje nivoa crvenih krvnih zrnaca i trombocita na sigurnom nivou.
Indikacija za imenovanje trombokoncentrata je hemoragični sindrom s trombocitima
Posljednjih godina pokušavaju se koristiti agonisti trombopoetinskih receptora (eltrombopag) za kontrolu hemoragijskog sindroma, s dobrim rezultatima. Štaviše, postoje podaci koji ukazuju na sposobnost agonista trombopoetinskih receptora da dovedu ne samo do povećanja broja trombocita i ublažavanja hemoragijskih manifestacija, već i do poboljšanja stanja drugih ćelijskih linija.
Budući da ovisnost o transfuziji često dovodi do posttransfuzijskog preopterećenja željezom kod pacijenata s aplastičnom anemijom, pacijenti s čestim transfuzijama crvenih krvnih zrnaca i razinama feritina u serumu iznad 1000 mg/l liječe se kelatorima željeza.
Ako se u bolesnika s aplastičnom anemijom pojave infektivne komplikacije, terapija se provodi prema pravilima uobičajenim za pacijente koji primaju imunosupresivnu terapiju, uz imenovanje antibakterijskih lijekova širokog spektra, antifungalnih lijekova prema indikacijama.
Primjena hematopoetskih stimulansa – faktora stimulacije kolonije granulocita i eritropoetina – kod pacijenata s aplastičnom anemijom većina istraživača smatra neskladnom zbog njihove niske djelotvornosti u ovoj grupi pacijenata i povećanog rizika od razvoja klonalnih komplikacija. Podaci iz dugoročnih posmatranja i metaanaliza, redovno prezentovani tokom 2000-ih na naučnim kongresima i hematološkim konferencijama Američkog društva za hematologiju, Evropskog hematološkog udruženja, Evropske grupe za transplantaciju koštane srži i drugih, pokazali su da je upotreba eritropoetina i G-CSF nisu značajno uticali na smanjenje mortaliteta ili povećanje potpunih i ukupnih odgovora na terapiju. Međutim, kratki kursevi G-CSF mogu se preporučiti za teške sistemske infekcije kod pacijenata sa dubokom granulocitopenijom.Prognoza bolesti zavisi uglavnom od težine aplazije i ranog početka aktivne terapije. Bez liječenja, u teškim oblicima, do 50% pacijenata umire u prvim mjesecima, a uz savremenu terapiju dugoročno preživljavanje je 70-80%.
Što se tiče imunosupresivne terapije, rezultati liječenja su bolji kod pacijenata sa ranim granulocitnim i retikulocitnim odgovorom. Dostupni podaci također ukazuju na bolji odgovor na imunosupresivnu terapiju kod pacijenata s aplastičnom anemijom povezanom s prisustvom PNH klona. Među faktorima koji utiču na prognozu bolesti su efikasnost imunosupresivne terapije i verovatnoća klonalne evolucije, a u poslednje vreme pažnja se posvećuje i skraćivanju dužine telomera u krvnim ćelijama.
Materijali su predstavljeni iz udžbenika Univerziteta RUDN
anemija. Klinika, dijagnoza i liječenje / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurcov P.P. - M.: DOO "Medicinsko informativna agencija", 2013. - 264 str.
Kopiranje i umnožavanje materijala bez navođenja autora je zabranjeno i kažnjivo zakonom.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je stečena klonska hemolitička anemija povezana sa defektom membrane krvnih zrnaca, pa se bolest ubraja u grupu membranopatija i jedina je stečena membranopatija među bolestima ove grupe. Mutacija koja dovodi do defekta membrane u PNH javlja se na nivou pluripotentne matične ćelije, a uzrok mutacije ostaje nejasan.
PNH se javlja sa učestalošću od 1:500.000 populacije. Ljudi svih starosnih grupa obolijevaju, ali češće - u dobi od 30 - 40 godina. Muškarci i žene podjednako često obolijevaju.
Etiologija i patogeneza
Tačkasta mutacija gena PIGA na kromosomu 22 ili X hromozomu pluripotentne matične ćelije (PSC) dovodi do poremećaja stvaranja fosfatidilinolinske kiseline i proteina na površini krvnih stanica CD 55 i CD 59, koji u normalnim stanicama formiraju sistem koji blokira štetni učinak na membranu aktiviranog komplementa zbog formiranja kaskade CD 5b -9 - kompleks koji ima proteolitički učinak na ćelijsku membranu.
Dakle, odsustvo faktora na površini krvnih stanica koji sprečavaju funkciju komplementa dovodi do lize defektnih eritrocita, neutrofila i trombocita.
Kod PNH u krvi pacijenata postoje dva klona: normalni i patološki, a klinička slika i težina bolesti u velikoj mjeri zavise od omjera ovih klonova.
Klinika
Proteolitičko djelovanje aktiviranog komplementa dovodi do intravaskularnog razaranja defektnih eritrocita, što se očituje hemoglobinurija. Aktivacija komplementa se dešava noću tokom sna, zbog pomeranja pH na kiselu stranu.
Klinički, hemoliza tokom spavanja se manifestuje oslobađanjem crne mokraće tokom jutarnje diureze, tegobama na malaksalost, vrtoglavicom i pojavom žutilosti bjeloočnice. Osim toga, hemoliza može izazvati zarazne bolesti i određeni lijekovi.
Osim anemičnih simptoma povezanih s hemolizom, važnu ulogu u PNH klinici imaju i oni trombotičke komplikacije, uzrokovane oslobađanjem tromboplastina i niza aktivnih enzima iz uništenih stanica.
Često je jedna od prvih pritužbi pacijenata bol u trbuhu, koji simulira razne akutne abdominalne patologije. Bol u trbuhu povezan je s trombozom malih mezenteričnih arterija.
Tromboflebitisjavlja se kod 12% pacijenata sa PNH i može se odvijati na različite načine. U jednoj od opcija, stanje pacijenata van krize je sasvim zadovoljavajuće, sadržajno Hb – oko 80 – 90 g/l. Kod drugih pacijenata, teške hemolitičke krize slijede jedna za drugom, što dovodi do teške anemije. Često su praćene trombotičkim komplikacijama.
Laboratorijski podaci
Za vrijeme hemolitičke krize može doći do naglog pada razine hemoglobina na 20 g/l i ispod, te paralelnog smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca. U periodu remisije sadržaj Hb a eritrociti se povećavaju, međutim, u rijetkim slučajevima dostiže donju granicu norme.Za razliku od većine membranopatija, defekt membrane eritrocita kod PNH nije praćen karakterističnim promjenama u obliku patoloških eritrocita. Anemija je u većini slučajeva normocitna i normohromna. Međutim, sa značajnim gubitkom željeza u urinu (kao rezultat hemoglobinurije i hemosiderinurije), razvija se hipohromija eritrocita. Sadržaj retikulocita je povećan, ali u znatno manjoj mjeri nego kod kongenitalnih membranopatija sa sličnim intenzitetom hemolize. Abnormalni hemoglobini i smanjenje aktivnosti enzima (osim acetilholinesteraze) u eritrocitima s PNH nisu otkriveni. Osmotska rezistencija eritrocita nije promijenjena. Tokom inkubacije eritrocita pacijenata sa PNH u sterilnim uslovima, autohemoliza je veća od normalne, koja se, međutim, ne smanjuje dodavanjem glukoze.
Broj leukocita u većini slučajeva je smanjen zbog neutropenije. Ponekad postoji pomak ulijevo na leukogramu.
Obično je smanjen i broj trombocita. Funkcije trombocita nisu narušene.
Pregledom koštane srži otkrivaju se eritroidna hiperplazija i znakovi insuficijencije hematopoeze koštane srži u vidu kršenja sazrijevanja crvenih krvnih zrnaca i granulocitnih elemenata, kao i smanjenje broja megakariocita, često uz kršenje vezivanja. trombocita. Kod nekih pacijenata sa PNH, uz znakove dishematopoeze, nalazi se hipoplazija koštane srži, karakteristična za aplastičnu anemiju.
U slučajevima kada se kod pacijenata s prethodno utvrđenom hematopoetskom aplazijom pronađu PNH eritrociti osjetljivi na komplement i simptomi intravaskularne hemolize, dijagnosticira se PNH sindrom koji se razvio na pozadini aplastične anemije.
Međutim, treba biti svjestan rijetkih slučajeva PNH-a koji završavaju aplastičnom anemijom zbog iscrpljivanja hematopoeze koštane srži teškim hemolitičkim krizama i drugim štetnim dejstvima (infekcije, određeni lijekovi itd.).
Važan laboratorijski znak PNH je hemoglobinurija. Sadržaj slobodnog hemoglobina u plazmi zbog intravaskularne destrukcije eritrocita u PNH, ovisno o težini hemolize, kreće se od 11 do 280 mg% (pri stopi do 4 mg%).
Sadržaj bilirubina obično nije naglo povećan, uglavnom zbog nekonjugirane frakcije. Nivo serumskog gvožđa u PNH zavisi od faze bolesti: u hemolitičkim krizama, usled oslobađanja hemoglobinskog gvožđa u plazmu, uočava se feritinemija, a u periodu mirnog toka zbog gubitka gvožđa u urina, uočava se hipoferitinemija. Nedostatak željeza kod PNH, za razliku od anemije uzrokovane nedostatkom željeza, praćen je istovremenim smanjenjem ukupnog i latentnog kapaciteta vezivanja željeza, očito zbog poremećene sinteze transferina u jetri.
U proučavanju urina kod većine pacijenata sa PNH otkriva se hemoglobinurija. Kod PNH, hemoglobin se pojavljuje u urinu u relativno niskoj koncentraciji u plazmi, što je povezano sa smanjenjem sadržaja haptoglobina u plazmi. Prilikom izlučivanja hemoglobina bubrezima, dio se reapsorbuje i deponuje u epitelu tubula u obliku hemosiderina, koji se zatim izlučuje urinom. Zanimljivo je da se hemosiderinurija kod PNH može zaraziti češće od hemoglobinurije, jer se razvija i izvan hemolitičke krize.
Dijagnostikabolest je povezana sa identifikacijom karakteristične kliničke slike, laboratorijskih znakova intravaskularne hemolize (hemoglobinemija (crvena boja krvnog seruma nakon centrifugiranja), smanjenje haptoglobina u krvi, blaga indirektna bilirubinemija, povećanje LDH, hemoglobinurija, hemosiderinuria). Dijagnoza PNH se zasniva na detekciji eritrocita osjetljivih na komplement karakterističnih za ovu bolest. U tu svrhu se koriste Hemov kiselinski test i osetljiviji test saharoze.
Prilikom postavljanja Hema testa, ispitivani eritrociti se inkubiraju u normalnom serumu zakiseljenom do pH 6,4. U ovim uslovima, samo se eritrociti osetljivi na komplementar liziraju. Treba imati na umu da uz mali sadržaj PNH-eritrocita u krvi pacijenta i nisku aktivnost komplementa u serumu, Hem test može dati negativne rezultate.
Osetljiviji je test saharoze, u kojem se ispitivani eritrociti i mala količina normalnog seruma stavljaju u izotonični rastvor saharoze. U uslovima sniženog napona u medijumu saharoze dolazi do aktivnije fiksacije komplementa na površini eritrocita i lize na komplement osetljivih PNH eritrocita.
Dokaz prisustva PNH klona je detekcija na ćelijskoj membrani znakova karakterističnih za oštećenje gena PIG A. hemoliza. Najpouzdanije je proučavanje monocitnih granulocita, jer su ćelije s jezgrom manje osjetljive na djelovanje komplementa.
Tretman
Zbog nedostatka jasnih ideja o patogenezi PNH-a, liječenje ove bolesti je trenutno simptomatsko.
U cilju suzbijanja anemije koriste se zamjenske transfuzije krvi, čija učestalost ovisi o težini hemolize i kompenzatornoj aktivnosti koštane srži. Treba imati na umu da je transfuzija svježe pune krvi kod pacijenata s PNH često praćena povećanjem hemolize. Razlog za ovu reakciju je nejasan. Bolesnici sa PNH bolje podnose transfuzije pune krvi ili eritrocitne mase dugotrajnog skladištenja (više od 7-8 dana) i transfuzije 3-5 puta ispranih eritrocita oslobođenih od leukocita i trombocita. Upotreba ispranih eritrocita najbolja je transfuziološka metoda u liječenju PNH. Kada se zbog razvoja izosenzibilizacije pojavi i reakcija na isprane eritrocite, neophodna je individualna selekcija donora prema indirektnoj Coombsovoj reakciji (Sl. 12).
Važno mjesto u liječenju PNH zauzimaju preparati gvožđa i androgeni hormoni. Bolesnicima sa PNH preporučuje se terapija preparatima gvožđa ako se tokom mirnog toka bolesti otkrije hipohromija eritrocita i smanjenje nivoa gvožđa u serumu. Preparate željeza treba koristiti pažljivo (u malim dozama i samo peros ), budući da je poznata njihova sposobnost da izazovu teške hemolitičke krize kod nekih pacijenata sa PNH.
Upotreba androgena u PNH zasniva se na stimulativnom dejstvu ovih hormona na eritropoezu. Imenovanje Nerabola ili njegovih analoga u dozi od 30-40 mg / dan doprinosi bržem oporavku razine hemoglobina nakon hemolitičke epizode i na taj način značajno smanjuje potrebu za transfuzijom krvi. Posebno je efikasna primjena androgena u PNH s hipoplazijom hematopoeze.
Taktika liječenja trombotičnih komplikacija ovisi o lokalizaciji tromboze, njihovom trajanju i stanju koagulacionog sistema. U slučajevima kada ova komplikacija ugrožava život pacijenta, potrebno je primijeniti kompleksnu trombolitičku i antikoagulansnu terapiju (fibrinolizin ili urokinaza, nikotinska kiselina, heparin i indirektni antikoagulansi) prema općim terapijskim pravilima iu dovoljnim dozama.
Budući da postoje izvještaji o povećanju hemolize nakon primjene heparina, ovaj antikoagulant treba koristiti s velikim oprezom.
Splenektomija za PNH nije indicirana, jer je postoperativni period često kompliciran trombozom mezenteričnih žila. Rizik od operacije je prihvatljiv samo ako postoje izraženi simptomi hipersplenizma: duboka leukopenija komplikovana čestim infekcijama i/ili trombocitopenija, praćena teškim hemoragijskim sindromom.
Razvijen je savremeni genetski modifikovan lijek Eculizumab (eculizumab) (SOLIRIS®) koji je registrovan od strane FDA (Food and Drug Administration) za liječenje djece i odraslih oboljelih od PNH. Eculizumab je glikozilovano humanizirano monoklonsko antitijelo, kapa imunoglobulin (IgG2/4k), koje se vezuje za ljudski protein komplementa C5 i inhibira aktivaciju komplementom posredovane ćelijske lize. Antitelo se sastoji od konstantnih regiona humanog imunoglobulina i komplementarno-determinističkih regiona mišjeg imunoglobulina ugrađenih u varijabilne regione lakih i teških lanaca humanog antitela. Eculizumab sadrži dva teška lanca od po 448 aminokiselina i dva laka lanca od po 214 aminokiselina. Molekularna težina je 147870 Da. Ekulizumab se proizvodi u kultivisanim ćelijama mijeloma miša NS0 i pročišćava se hromatografijom na afinitetu i ionskom izmenom. U proces proizvodnje supstance uključeni su i procesi specifične inaktivacije i uklanjanja virusa.
Ekulizumab inhibira terminalnu aktivnost ljudskog komplementa, imajući visok afinitet za njegovu komponentu C5. Kao rezultat, cijepanje komponente C5 na C5a i C5b i formiranje terminalnog kompleksa komplementa C5b-9 su potpuno blokirani. Dakle, ekulizumab obnavlja regulaciju aktivnosti komplementa u krvi i sprečava intravaskularnu hemolizu kod pacijenata sa PNH. S druge strane, nedostatak terminalnog komplementa prati povećana incidenca infekcija inkapsuliranim mikroorganizmima, uglavnom meningokoknih infekcija. Istovremeno, ekulizumab održava sadržaj ranih produkata aktivacije komplementa neophodnih za opsonizaciju mikroorganizama i eliminaciju imunoloških kompleksa. Imenovanje pacijentima lijeka Soliris prati brzo i stabilno smanjenje aktivnosti terminalnog komplementa. Kod većine pacijenata sa PNH, koncentracija ekulizumaba u plazmi od oko 35 μg/ml dovoljna je da potpuno inhibira intravaskularnu hemolizu izazvanu terminalnom aktivacijom komplementa.
Zbog jedinstvenih novih kliničkih rezultata i otvaranja terapeutskih mogućnosti liječnicima za očuvanje punog života i zdravlja pacijenata, Eculizumab je registrovan ubrzano, bez provođenja treće faze kliničkih ispitivanja – to će spasiti mnoge živote, kako djece tako i odrasli.
S tim u vezi, nakon registracije u SAD, Evropski komitet za lijekove dao je pozitivno mišljenje o ubrzanoj registraciji Eculizumaba u Evropi, koja se također očekuje u bliskoj budućnosti.
S obzirom na visoku cijenu ekulizumaba, njegovu nemogućnost da cilja uzročnik bolesti i činjenicu da se mora koristiti doživotno, on je najprikladniji za rezervnu strategiju dizajniranu posebno za pacijente s velikim brojem PNH stanica ili za pacijente sa tendencijom tromboze, ne ovisno o veličini PNH klona.
Trenutno, jedini kurativni tretman za PNH je alogena transplantacija koštane srži.
Kurs i prognoza
Prognoza zavisi od težine toka osnovne bolesti, lošija je kod pacijenata zavisnih od transfuzije krvi, sa teškom trombozom. Kod 10% pacijenata opažene su spontane remisije bolesti, kod drugih transformacija u aplastičnu anemiju, MDS, u 5% - u akutnu leukemiju. Prosječan životni vijek je 10-15 godina.
PNH je kronična i trenutno još uvijek potpuno neizlječiva bolest. Težina PNH i prognoza u velikoj mjeri zavise od veličine populacije eritrocita osjetljive na komplement, kompenzacijskog kapaciteta koštane srži i pojave komplikacija, posebno venske tromboze. Ideja o teškoj prognozi kod PNH-a značajno se promijenila posljednjih godina zbog uvođenja aktivne simptomatske terapije.
Povećan je broj pacijenata koji su dugo u kliničkoj i hematološkoj kompenzaciji i trenutno vode normalan život. Učestalost teške tromboze opasne po život je smanjena. Kod nekih pacijenata s vremenom dolazi do ublažavanja toka bolesti uz smanjenje udjela eritrocita osjetljivih na komplement. U rijetkim slučajevima opisuje se potpuni nestanak patoloških eritrocita, što ukazuje na temeljnu mogućnost izlječenja bolesti.
Catad_tema Bolesti krvi - članci
MKB 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9
Godina odobrenja (učestalost revizije): 2014 (pregled svake 2 godine)
ID: KR121
Stručna udruženja:
- Nacionalno hematološko društvo
Odobreno
Rusko društvo hematologa
Dogovoreno
Naučno vijeće Ministarstva zdravlja Ruske Federacije __ __________ 201_
Kriteriji kvaliteta
Nivo dokaza
Dijagnostičke mjere
Završite napredni klinički test krvi
Urađene su morfološke i citokemijske studije preparata koštane srži
Urađena je citogenetska studija ćelija koštane srži
Urađena je morfološka (histološka) studija preparata koštane srži
Rendgen grudnog koša i/ili kompjuterizovana tomografija grudnog koša i mozga
Kriteriji kvaliteta događaja (semantički, sadržajni, procesni).
Urađena je morfološka i/ili histološka i/ili standardna citogenetska studija preparata koštane srži
Provedena kombinovana imunosupresivna terapija (u nedostatku kontraindikacija)
Brat i sestra HLA kucanje je završeno
Konsultacije su obavljene u transplantacionom centru u roku od 3 meseca od trenutka konstatacije refraktornog toka
Privremeni kriteriji ocjene kvaliteta
Imunosupresivna terapija je obavljena u roku od 1 mjeseca nakon histološke i/ili citogenetske potvrde dijagnoze (u nedostatku medicinskih kontraindikacija)
Klinički i hematološki parametri su procjenjivani tokom terapije najmanje 2 puta sedmično dok se ne postigne potpuni hematološki odgovor.
Urađena je morfološka studija preparata koštane srži uz procjenu hematopoeze koštane srži nakon završetka terapijskog programa
Provedena je standardna citogenetska studija preparata koštane srži (proučavanje najmanje 20 metafaza) i/ili studija koštane srži metodom fluorescentne hibridizacije (u slučaju neinformativne citogenetske studije za otkrivanje anomalija karakterističnih za mijelodisplastični sindrom)
Klon paroksizmalne noćne hemoglobinurije određen je visokoosjetljivom protočnom citometrijom svakih 6-12 mjeseci, te su procijenjeni klinički i laboratorijski znaci hemolize.
Morfološki i/ili histološki i/ili standardni citogenetski pregled urađen je prije sljedeće faze liječenja
Proveden drugi kurs antitimocitnog globulina, određivanje HLA tipizacije (kako bi se utvrdilo prisustvo donora alogene koštane srži, u odsustvu odgovora nakon 3-6 meseci)
Bibliografija
1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovičnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Identifikacija skrivenih anomalija kariotipa kod mijelodisplastičnog sindroma. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovičnikova E. N., Domračeva E. V. // Hematologija i transfuziologija - 2014. - V. 59 - br. 1 - 25-28s.
- Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ed. K.V.A. Lisukov I.A. - - Novosibirsk: Nauka, 2008. br. Nauka.
- Mikhailova E.A. Protokol programskog tretmana pacijenata sa aplastičnom anemijom: kombinovana imunosupresivna terapija / ur. V.G.Savchenko. Moskva: Praksa, 2012. - 135-150s.
- Afable M.G. Klonalna evolucija u aplastičnoj anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. soc. Hematol. Educ. Program - 2011. - T. 2011 - 90-5s.
- Bacigalupo A. Strategije liječenja pacijenata s teškom aplastičnom anemijom. / A. Bacigalupo // Transplantacija koštane srži. - 2008. - T. 42 Suppl 1 - Br. SUPPL.1 - S42-S44s.
- Borowitz M.J. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i srodnih poremećaja protočnom citometrijom. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2010. - T. 78 - br. 4 - 211-30s.
- Kulagin A. Prognostička vrijednost prisustva klona paroksizmalne noćne hemoglobinurije kod pacijenata s aplastičnom anemijom liječenih kombinovanom imunosupresijom: rezultati dvocentrične prospektivne studije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stančeva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 164 - br. 4 - 546-554s.
- Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - br. 1 - 43-70.
- Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / /Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - br. 1 - 43-70.
- Marsh J.C.W. Liječenje bolesnika s refraktornom aplastičnom anemijom: koje su mogućnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj - 2014. - T. 122 - 3561-3567s.
- Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kao spasonosna terapija nakon zečjeg antitimocitnog globulina za tešku aplastičnu anemiju / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // . J. Hematol. - 2014. - T. 89 - br. 5 - 467-469s.
- Scheinberg P. Kako liječim stečenu aplastičnu anemiju. / P. Scheinberg, N. S. Young // Krv - 2012. - T. 120 - br. 6 - 1185-96s.
- Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Bone Marrow Fail. Syndr. - 1–46s.
- Mladi N.S. Problem klonalnosti kod aplastične anemije: zagonetka dr. Damesheka, ponovo iznesena // Krv. - 1992. - T. 79. - br. 6. - 1385-1392s.
- Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi stečene aplastične anemije. // Hematologija Am. soc. Hematol. Educ. program. - 2006. - 72–77s.
- Mladi N.S. Odnos aplastične anemije i PNH. // Int. J. Hematol. - 2002. - T. 76 Suppl 2. - 168-172s.
- Zeng Y. Kompleksna patofiziologija stečene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - T. 180 - br. 3 - 361-70s.
- Vinogradova M.A. Infektivne komplikacije kod pacijenata sa aplastičnom anemijom / Vinogradova M.A. - Moskva: disertacija za zvanje kandidata medicinskih nauka / Državna ustanova "Hematološki istraživački centar Ruske akademije medicinskih nauka", 2009.
Aneks A1. Sastav radne grupe
Voitsekhovsky V.V. doktor, Blagoveshchensk
Vopilina N.A. GBUZ "Regionalna klinička bolnica Tambov nazvana po I.I. V.D.Babenko, Tambov
Gaponova T.V. Kandidat medicinskih nauka, zamjenik generalnog direktora Federalne državne budžetske ustanove Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva
Golubeva M.E. "Gradski hematološki centar" u MBUZ-u "GKP br. 5", Perm
Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih nauka, načelnik Odeljenja za hematologiju, Irkutska državna budžetska zdravstvena ustanova, Orden Značke časti, Regionalna klinička bolnica, Irkutsk,
Klyasova G.A. Doktor medicinskih nauka, profesor, rukovodilac Naučno-kliničke laboratorije za mikrobiologiju, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Konstantinova T.S.Šef odeljenja za hematologiju Regionalnog centra za hematologiju Sverdlovske regionalne kliničke bolnice br. 1, Jekaterinburg,
Kulagin A.D. Doktor medicinskih nauka, zamenik glavnog lekara za kliniku, Državni medicinski univerzitet u Sankt Peterburgu. akad. I.P. Pavlova" Ministarstva zdravlja Rusije, Istraživački institut za pedijatrijsku hematologiju i transplantologiju Sankt Peterburga nazvan po. R.M. Gorbačova,
Lapin V.A. Kandidat medicinskih nauka, šef odeljenja za hematologiju, Regionalna klinička bolnica, Jaroslavlj
Mikhailova E.A. Doktor medicinskih nauka, profesor, vodeći istraživač, Odeljenje za hemoterapiju hemoblastoza i hematopoetskih depresija, Federalna državna budžetska ustanova Centar za hematološka istraživanja Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Parovičnikova E.N. Doktor medicinskih nauka, šef naučnog i kliničkog odeljenja za hemoterapiju hemoblastoza, hematopoetskih depresija i transplantacije koštane srži, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Ploskikh M.A. GBUZ PC "Regionalna klinička bolnica Perm", Perm
Savchenko V.G. Akademik, doktor medicinskih nauka, profesor, generalni direktor Federalne državne budžetske ustanove Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Samoilova O.S. Kandidat medicinskih nauka, šef odeljenja za hematologiju, Regionalna klinička bolnica Nižnji Novgorod u oblasti Nižnji Novgorod. N.A. Semashko, Nižnji Novgorod,
Skripkina N.S. hematolog GAUZ AD "Amur regionalna klinička bolnica", Blagoveshchensk,
Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinička bolnica Svetog Joasafa", Belgorod
Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih nauka, šef naučnog i kliničkog odeljenja za hemoterapiju hemoblastoza i hematopoetskih depresija, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Ustinova E.N. Kandidat medicinskih nauka, istraživač Odeljenja za hemoterapiju hemoblastoza i hematopoetskih depresija, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,
Čagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza
Specijalisti hematologije;
onkolozi;
specijalisti terapeuti;
Metodologija prikupljanja dokaza
Metode koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza: pretraga elektronske baze podataka.
Opis metoda koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza: baza dokaza za preporuke su publikacije uključene u Cochrane biblioteku, EMBASE i MEDLINE baze podataka. Dubina pretraživanja bila je 10 godina.
|
Nivoi dokaza |
Opis |
|
Visokokvalitetne meta-analize, sistematski pregledi randomiziranih kontroliranih studija (RCT) ili RCT s vrlo niskim rizikom od pristranosti |
|
|
Dobro sprovedene meta-analize, sistematske ili RCT sa niskim rizikom od pristrasnosti |
|
|
Meta-analize, sistematske ili RCT sa visokim rizikom od pristranosti |
|
|
Visokokvalitetni sistematski pregledi studija slučaj-kontrola ili kohortnih studija. Visokokvalitetni pregledi studija slučaja-kontrole ili kohortnih studija s vrlo niskim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umjerenom vjerovatnoćom uzročnosti |
|
|
Dobro provedene studije slučaja-kontrole ili kohortne studije s umjerenim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umjerenom vjerovatnoćom uzročnosti |
|
|
kontrola slučaja ili kohortne studije sa visokim rizikom od zbunjujućih efekata ili predrasuda i umerenom verovatnoćom uzročnosti |
|
|
Neanalitičke studije (na primjer: izvještaji o slučajevima, serije slučajeva |
|
|
Stručno mišljenje |
Metode koje se koriste za procjenu kvaliteta i snage dokaza:
Konsenzus stručnjaka;
Metode koje se koriste za analizu dokaza:
Sistematski pregledi sa tabelama dokaza.
Opis metoda korištenih za analizu dokaza:
Prilikom odabira publikacija kao potencijalnih izvora dokaza, metodologija korištena u svakoj studiji se revidira kako bi se osigurala njena valjanost. Ishod studije utiče na nivo dokaza koji se pripisuju publikaciji, što zauzvrat utiče na snagu preporuka koje iz nje slede.
Metodološka studija se zasniva na nekoliko ključnih pitanja koja se fokusiraju na one karakteristike dizajna studije koje imaju značajan uticaj na validnost rezultata i zaključaka.
Subjektivni faktor nesumnjivo može uticati i na proces evaluacije. Da bi se potencijalne greške svele na minimum, svaka studija je nezavisno evaluirana, tj. najmanje dva nezavisna člana radne grupe. O svim razlikama u ocjenama već je raspravljala cijela grupa. Ako je bilo nemoguće postići konsenzus, uključivao se nezavisni stručnjak.
Tabele dokaza:
tabele sa dokazima popunili su članovi radne grupe.
Metode koje se koriste za formulisanje preporuka:
stručni konsenzus.
Indikatori dobre prakse (dobre raštike - GRR):
ekonomska analiza:
Analiza troškova nije vršena, a publikacije o farmakoekonomiji nisu analizirane.
Eksterna evaluacija;
Interna evaluacija.
|
Opis |
|
|
Najmanje jedna meta-analiza, sistematski pregled ili RCT s ocjenom 1++ koja je direktno primjenjiva na ciljnu populaciju i pokazuje snažne rezultate, ili skup dokaza koji uključuje rezultate studija ocijenjenih sa 1+ koji su direktno primjenjivi na ciljnu populaciju i pokazuju ukupnu konzistentnost rezultata |
|
|
skup dokaza koji uključuje rezultate studija ocijenjenih 2++ koji su direktno primjenjivi na ciljnu populaciju i pokazuju ukupnu konzistentnost rezultata, ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 1++ ili 1+ |
|
|
skup dokaza koji uključuje rezultate studija ocijenjenih 2+ koji su direktno primjenjivi na ciljnu populaciju i pokazuju ukupnu konzistentnost rezultata; ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 2++ |
|
|
Dokaz nivoa 3 ili 4; ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 2+ |
|
Ove nacrte preporuka recenzirali su nezavisni eksperti od kojih je zatraženo da daju komentare prvenstveno o tome u kojoj mjeri je razumljivo tumačenje dokaza koji su u osnovi preporuka.
Pristigli su komentari ljekara primarne zdravstvene zaštite i okružnih terapeuta u vezi sa razumljivošću prezentacije preporuka i njihove procjene važnosti preporuka kao radnog alata za svakodnevnu praksu.
Nacrt je također poslan nemedicinskom recenzentu na komentare iz perspektive pacijenata.
RCHD (Republički centar za razvoj zdravlja Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan - 2015
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija [Marchiafava Micheli] (D59.5)
Oncohematology
opće informacije
Kratki opis
Preporučeno
Stručno vijeće
RSE na REM „Republički centar
razvoj zdravlja"
ministarstvo zdravlja
i društveni razvoj
Republika Kazahstan
od 09.07.2015
Protokol #6
definicija:
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je rijetka, stečena, po život opasna, progresivna sistemska bolest krvi koju karakterizira kronična intravaskularna hemoliza, zatajenje koštane srži, povećan rizik od trombotičkih komplikacija, zatajenje bubrega i plućna hipertenzija. .
Naziv protokola: Paroksizmalna noćna hemoglobinurija kod odraslih
Šifra protokola:
ICD kod -10:
D59.5 - Paroksizmalna noćna hemoglobinurija.
Datum izrade protokola: 2015
Skraćenice koje se koriste u protokolu:
* - lijekovi kupljeni u sklopu jednog uvoza;
AA - aplastična anemija;
AG - arterijska hipertenzija;
BP - krvni pritisak;
ALAT - alanin aminotransferaza;
ASAT - aspartat aminotransferaza;
HIV - virus ljudske imunodeficijencije;
GGTP - gamaglutamiltranspeptidaza;
ELISA - enzimski imunotest;
CT - kompjuterizovana tomografija;
LDH-laktat dehidrogenaza;
MDS - mijelodisplastični sindrom;
MPO - mijeloperoksidaza;
NE - naftilesteraza;
OVK - kompletna krvna slika;
PNH - paroksizmalna noćna hemoglobinurija;
sPNH - subklinička paroksizmalna hemoglobinurija;
TCM - transplantacija koštane srži;
UZDG - ultrazvučna doplerografija;
UZDG - ultrazvučna doplerografija;
Ultrazvuk - ultrazvučni pregled;
EF - frakcija izbacivanja;
FGDS - fibrogastroduodenoskopija;
BH - brzina disanja;
HR - otkucaji srca;
EKG - elektrokardiografija;
EchoCG - ehokardiografija;
NMRI - nuklearna magnetna rezonanca;
CD - klaster diferencijacije;
HLA - humani leukocitni antigen sistem;
Hb - hemoglobin;
Ht - hematokrit;
Tr - trombociti.
Korisnici protokola: terapeuti, liječnici opće prakse, onkolozi, hematolozi.
Skala nivoa dokaza.
|
Klasifikacija
Klinička klasifikacija:
Postoje 3 glavna oblika PNH.
1. Klasičan oblik karakteriziraju klinički i laboratorijski znaci intravaskularne hemolize bez znakova drugih bolesti povezanih sa zatajenjem koštane srži (aplastična anemija (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mijelofibroza).
2. PNH dijagnosticiran kod pacijenata sa AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) i izuzetno rijetko sa mijelofibrozom (idiopatska mijelofibroza/PNH), kada ove bolesti imaju kliničke i/ili laboratorijske znakove intravaskularne hemolize, a u perifernoj krvi se otkrije klon stanica s PNH fenotipom.
3. subklinički oblik bolesti ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatska mijelofibroza/sPNH), dijagnosticiran kod pacijenata bez kliničkih i laboratorijskih znakova hemolize, ali u prisustvu manjeg klona stanica s PNH fenotipom (obično<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
Izolacija subkliničkog oblika PNH-a nema neovisni klinički značaj, ali je neophodna za praćenje takvih pacijenata zbog vjerovatnoće povećanja veličine klona i progresije hemolize, koja može dominirati među kliničkim manifestacijama i zahtijevati odgovarajuću terapiju.
Uzimajući u obzir činjenicu da subklinički oblik PNH u AA i/ili MDS nema samostalan klinički značaj.
Klasični oblik PNG-a.
Pacijenti s klasičnim PNH tipično imaju tešku intravaskularnu hemolizu s povišenom serumskom laktat dehidrogenazom (LDH), retikulocitozom i sniženim razinama haptoglobina. Kod ove varijante PNH-a nema definitivnih morfoloških znakova druge patologije koštane srži (AA, MDS, mijelofibroza) i abnormalnosti kariotipa nisu karakteristične
PNH na pozadini sindroma zatajenja koštane srži (AA/PNH, MDS/PNH).
Kod pacijenata sa AA / PNH i MDS / PNH dijagnosticiraju se klinički i laboratorijski znaci intravaskularne hemolize. U različitim fazama razvoja bolesti mogu prevladati simptomi zatajenja koštane srži ili intravaskularne hemolize, au nekim slučajevima postoji i njihova kombinacija. Unatoč činjenici da kod pacijenata s malom veličinom PNH klona bolest obično teče s minimalnim simptomima i primjećuju se samo laboratorijski znaci intravaskularne hemolize, potrebno je praćenje (2 puta godišnje). To je zbog činjenice da je s vremenom moguće širenje klona s razvojem teške hemolize i visokim rizikom od trombotičkih komplikacija.
Subklinički oblik PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacijenti sa subkliničkim PNH nemaju nikakve kliničke ili laboratorijske dokaze o hemolizi. Male populacije ćelija sa nedostatkom GPIAP-a mogu se otkriti samo korišćenjem visoko osetljive protočne citometrije. Subklinički oblik PNH može se dijagnosticirati u pozadini bolesti koje karakterizira oštećenje funkcije koštane srži, uglavnom AA i MDS, s vremenom se razvija hemolitički oblik AA/PNH.
Dijagnostika
Spisak osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera:
Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na ambulantnom nivou:
Kompletna krvna slika (brojenje retikulocita u brisu);
Imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH tipova I, II i III eritrocita protočnom citometrijom;
biohemijski test krvi (ukupni bilirubin, direktni bilirubin, LDH);
Coombsov test;
mijelogram.
Dodatni dijagnostički pregledi koji se obavljaju na ambulantnom nivou:
određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
standardna citogenetska studija koštane srži;
· opšta analiza urina
ELISA za markere virusnog hepatitisa;
ELISA za HIV markere;
ELISA za markere virusa herpes grupe;
· HLA - kucanje;
EKG;
Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučna kesa, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - mala karlica);
Minimalna lista pregleda koje se moraju obaviti kada se radi o planiranoj hospitalizaciji:
opći test krvi (izračunavanje leukoformule, trombocita i retikulocita u brisu);
mijelogram;
Krvna grupa i Rh faktor
biohemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
Coombsov test;
Ultrazvuk trbušne šupljine i slezene;
· Ultrazvuk karličnih organa - za žene.
Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na bolničkom nivou:
Opšti test krvi (izračunavanje leukoformule, trombocita i retikulocita u brisu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH tipova I, II i III eritrocita protočnom citometrijom;
- biohemijski test krvi (ukupni bilirubin, direktni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mijelogram.
- standardna citogenetska studija koštane srži;
- ELISA za markere virusnog hepatitisa;
- ELISA za HIV markere;
- ELISA za markere virusa herpes grupe;
Rendgen organa grudnog koša.
Dodatni dijagnostički pregledi koji se provode na nivou bolnice:
određivanje nivoa haptoglobina.
krvna grupa i Rh faktor;
Biohemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, direktni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
metabolizam gvožđa (određivanje nivoa serumskog gvožđa, ukupnog kapaciteta seruma za vezivanje gvožđa i nivoa feritina);
Određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
· HLA - kucanje;
· opšta analiza urina;
određivanje nivoa hemosiderina u urinu;
Reberg-Tareev test (određivanje brzine glomerularne filtracije);
EKG;
Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučna kesa, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - mala karlica);
rendgenski snimak grudnog koša;
· Ultrazvuk arterija i vena;
ehokardiografija;
FGDS (širenje vena jednjaka);
dnevno praćenje krvnog pritiska;
24-satni EKG monitoring.
Dijagnostičke mjere poduzete u fazi hitne medicinske pomoći:
prikupljanje pritužbi i anamneza bolesti;
pregled.
Dijagnostički kriterijumi za postavljanje dijagnoze:
Pritužbe i anamneza:
- slabost;
- brza zamornost;
- pojačano krvarenje.
Anamneza:
treba obratiti pažnju na:
- dugotrajna slabost;
- brzi zamor;
- česte zarazne bolesti;
- akutni napadi bola u lumbalnoj regiji;
- zatamnjenje urina, uglavnom noću i ujutro;
- Budd-Chiari sindrom (tromboza jetrenih vena);
- tromboze različitih lokalizacija;
- pojačano krvarenje;
- pojava hemoragičnog osipa na koži i sluzokožama;
- ambulantna registracija za AA ili MDS.
Pregled[
8
]:
- kombinacija bljedilo i žutilo kože;
- hemoragični osip - petehije, ekhimoze različitih lokalizacija;
- kratak dah;
- tahikardija;
- povećanje jetre;
- povećanje slezine.
Laboratorijsko istraživanje:
Ako se sumnja na PNH, protočna citometrija može pružiti tačnu dijagnozu. Protočna citometrija je najosjetljivija i najinformativnija metoda.
· Opća analiza krvi: Broj retikulocita je obično povećan, a eritrociti se morfološki ne razlikuju od norme na brisima periferne krvi. Zbog hemolize, normoblasti su često prisutni u krvi, primjećuje se polihromatofilija. Kao rezultat značajnog gubitka gvožđa u urinu, kod pacijenata sa PNH postoji velika verovatnoća da će razviti nedostatak gvožđa, a zatim eritrociti poprimaju izgled karakterističan za IDA - hipohromni sa tendencijom mikrocitoze.Broj leukocita i trombocita je često smanjena. Može se primijetiti i pancitopenija različite težine. Međutim, za razliku od aplastične anemije, retikulocitoza se obično javlja zajedno s citopenijom.
· Hemija krvi: U krvnom serumu je povećana količina bilirubina, slobodnog hemoglobina i methemoglobina. Postoje znaci intravaskularne hemolize, odnosno smanjenje ili odsustvo haptoglobina, povećanje LDH i povišen nivo slobodnog hemoglobina i željeza u urinu. Niski nivoi haptoglobina se konstantno primećuju kod intravaskularne hemolize, ali iu slučajevima ekstravaskularne hemolize, posebno hronične. Budući da je haptoglobin također reagens akutne faze, njegov nagli pad ili odsustvo je najinformativniji.
· u urinu: mogu se uočiti hematurija i proteinurija. Stalni znaci dijagnostičke vrijednosti su hemosiderinurija i otkrivanje krvnog detritusa u urinu.
· Morfološka studija: Koštana srž pokazuje eritroidnu hiperplaziju. Često se određuje hipoplazijom koštane srži, smanjenim sadržajem siderocita i sideroblasta.
· imunofenotipizacija: Rani i pouzdani znak PNH fenotipa je ekspresija proteina povezanih sa GPI: ekspresija CD14 i CD48 određena je na monocitima, CD16 i CD66b na granulocitima, CD48 i CD52 na limfocitima, CD55 i CD59 na eritrocitima, CD55, CD58 .
Instrumentalna istraživanja:
· Ultrazvuk trbušnih organa: povećanje jetre, slezine.
· Ultrazvuk arterija i vena: tromboza arterija i vena
· EKG: kršenje provođenja impulsa u srčanom mišiću.
· EchoCG: znaci zatajenja srca (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI cijelog tijela: otkrivanje tromboze (moždane, portalne, itd.)
· CT torakalnog segmenta: infiltrativne promjene u plućnom tkivu, znaci plućne hipertenzije.
· FGDS: proširene vene jednjaka.
· Spirografija: ispitivanje plućne funkcije.
Indikacije za konsultacije uskih specijalista:
Doktor za rendgensku endovaskularnu dijagnostiku i liječenje - ugradnja centralnog venskog katetera iz perifernog pristupa (PICC);
hepatolog - za dijagnozu i liječenje virusnog hepatitisa;
· ginekolog - trudnoća, metroragija, menoragija, konsultacije prilikom propisivanja kombinovanih oralnih kontraceptiva;
Dermatovenerolog - kožni sindrom br.
infektolog - sumnja na virusne infekcije;
kardiolog - nekontrolirana hipertenzija, kronična srčana insuficijencija, srčana aritmija i smetnje provodljivosti;
· neuropatolog akutni cerebrovaskularni infarkt, meningitis, encefalitis, neuroleukemija;
neurohirurg - akutni cerebrovaskularni infarkt, dislokacijski sindrom;
nefrolog (eferentolog) - zatajenje bubrega;
onkolog - sumnja na solidne tumore;
otorinolaringolog - za dijagnostiku i liječenje upalnih bolesti paranazalnih sinusa i srednjeg uha;
Oftalmolog - oštećenje vida, upalne bolesti oka i privjesaka;
proktolog - analna fisura, paraproktitis;
psihijatar - psihoze;
psiholog - depresija, anoreksija itd.;
· reanimator - liječenje teške sepse, septičkog šoka, sindroma akutne ozljede pluća u sindromu diferencijacije i terminalnim stanjima, ugradnja centralnih venskih katetera.
reumatolog - Sweetov sindrom;
Torakalni kirurg - eksudativni pleuritis, pneumotoraks, plućna zigomikoza;
· transfuziolog - za odabir transfuzijskih medija u slučaju pozitivnog indirektnog mantiglobulinskog testa, neuspjeha transfuzije, akutnog masivnog gubitka krvi;
Urolog - infektivne i upalne bolesti mokraćnog sistema;
ftizijatar - sumnja na tuberkulozu;
hirurg - hirurške komplikacije (infektivne, hemoragične);
· maksilofacijalni hirurg - infektivne i upalne bolesti dento-vilčnog sistema.
Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalna dijagnoza.
Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim vrstama hemolitičke anemije, a s citopenijskom varijantom PNH - s aplastičnom anemijom.
Anemija zbog nedostatka B-12.Često postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom PNH-a, koji se javlja s pancitopenijom i hemolizom, od anemije s nedostatkom B12 s hemolitičkim sindromom. Kod obe ove bolesti hemoliza je dosta izražena. Razlike između ovih bolesti prikazane su u tabeli:
Table. Diferencijalne dijagnostičke razlike između B12 anemije i PNH.
| znakovi | Anemija zbog nedostatka B12 sa hemolitičkim sindromom | PNH sa pancitopenijom |
| Nozološka suština | Anemija uzrokovana kršenjem stvaranja crvenih krvnih zrnaca i hemoglobina zbog nedostatka vitamina B-12 | Varijanta stečene hemolitičke anemije - intravaskularna hemoliza, PNH |
| crni urin | - | + |
| Pojava hemosiderina i hemoglobina u urinu | - | + |
| Povećanje sadržaja slobodnog hemobina u krvi | - | + |
| indikator boje krvi | Povišena (hiperhromna anemija) | Smanjena (hipohromna anemija) |
| Sadržaj gvožđa u krvi | Normalno ili blago povišeno | Smanjena |
| Megaloblastični tip hematopoeze (prema mijelogramu) | karakteristika | nije karakteristično |
| Hipersegmentirani neutrofili u perifernoj krvi | Karakteristično | nije karakteristično |
Aplastična anemija. Potrebno je razlikovati AA od PNH kada je aplastična anemija praćena razvojem hemolitičkog sindroma. Poznato je da se paroksizmalna noćna hemoglobinurija manifestuje anemijom, sklonošću leukopeniji, trombocitopenijom. Dakle, dijagnostička situacija može biti prilično komplicirana uz izraženu sličnost simptoma obje bolesti. Ovdje također treba naglasiti da su vodeći simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije hemosiderinurija i hemoglobinurija, kao i visok nivo slobodnog hemoglobina u plazmi. Ovi simptomi su odsutni kod aplastične anemije. Diferencijalna dijagnoza ove dvije bolesti prikazana je u tabeli.
Table. Diferencijalne dijagnostičke razlike između AA sa hemolizom i PNH.
| znakovi | AA sa hemolizom | PNG |
| Izlučivanje intenzivno tamne (crne) mokraće, uglavnom noću | - | + |
| Bol u abdomenu i lumbalnoj regiji | - | + |
| Tromboza perifernih žila ekstremiteta, bubrega i druge lokalizacije | - | + |
| Povećanje slezine | - | + |
| Retikulocitoza | - | + |
| Visok nivo slobodnog hemoglobina u krvi | - | + |
| aplazija koštane srži | karakteristika | Javlja se rijetko, češće se javlja hiperplazija crvene hematopoetske klice |
| Hiperplazija hematopoetskog tkiva u biopsiji trefine | - | + |
| Hemosiderinurija i hemoglobinurija | - | + |
Autoimuna hemolitička anemija. Zbog prisustva hemoglobinurije i hemosiderinurije kod pacijenata, potrebno je razlikovati PNH sa autoimunom hemolitičkom anemijom. Glavne diferencijalno dijagnostičke razlike:
U slučaju autoimune hemolitičke anemije, saharozni i Hema testovi su negativni, kod Marchiafava-Mikelijeve bolesti pozitivni;
Kod autoimune hemolitičke anemije sa termalnim hemolizinima, serum pacijenta izaziva hemolizu eritrocita donora.
Tretman
Ciljevi tretmana:
Postizanje i održavanje remisije (vidi paragraf 15 – Indikatori efikasnosti lečenja).
Taktike liječenja:
Tretman bez lijekova:
Mod II: opšta zaštita.
dijeta: Pacijentima s neutropenijom se savjetuje da ne slijede određenu dijetu ( nivo dokaza B).
Liječenje.
Opći algoritam za liječenje pacijenata sa PNH, ovisno o obliku bolesti i težini hemolize, prikazan je na slici.
Algoritam za liječenje pacijenata sa PNH.
Terapija eklizumabom.
Eculizumab je humanizirano monoklonsko antitijelo koje se vezuje za C5 komponentu komplementa. Ovo sprečava cepanje C5 na C5a i C5b, čime se inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (preko C5a) i MAC (preko C5b).
Do danas, jedna multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana TRIUMPH studija procijenila je efikasnost ekulizumaba u stabilizaciji nivoa hemoglobina i smanjenju zavisnosti od transfuzije kod 87 pacijenata zavisnih od transfuzije sa PNH tokom 6 meseci terapije.
Studija je obuhvatila pacijente starije od 18 godina koji su prošli najmanje 4 transfuzije medija koji sadrže eritrocite u posljednjih godinu dana, s klonom eritrocita PNH tip III od najmanje 10%, nivoom trombocita od najmanje 100 hiljada/mcL i povećanje LDH ³1,5 normalno. Svi pacijenti su prije početka terapije primili antimeningokoknu vakcinu.
Glavni rezultat studije bila je stabilizacija nivoa hemoglobina kod 49% pacijenata liječenih ekulizumabom (r.<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati ove studije poslužili su kao osnova za odobrenje upotrebe ekulizumaba za PNH zavisan od transfuzije sa hemolizom od strane FDA.
Istraživanje R. Hillmena et al. i naknadne prospektivne studije imaju određena ograničenja koja otežavaju ekstrapolaciju njegovih rezultata na sve pacijente s PNH, što je detaljno opisano u izvještaju FDA i Cochrane recenziji Artura J Martí-Carvajala:
Djelotvornost je ispitivana samo kod pacijenata starijih od 18 godina;
· Podaci o starijim pacijentima su također ograničeni (samo 15 pacijenata u studiji bilo je starije od 65 godina);
· Studija je uključivala samo pacijente zavisne od transfuzije sa hemolizom;
· Mali broj pacijenata sa trombotičnim epizodama, visoka učestalost propisivanja profilakse antikoagulansima ne dozvoljavaju nam da procenimo efekat ekulizumaba na rizik od trombotičkih komplikacija i preporučujemo prekid upotrebe antikoagulansa kod pacijenata koji primaju ekulizumab. Relativno smanjenje učestalosti trombotičnih epizoda u pozadini antikoagulantne profilakse i terapije ekulizumabom iznosi 81%;
· Korišteni upitnik o kvaliteti života nije validiran za pacijente sa PNH i poboljšanje kvalitete života moglo bi biti povezano samo s povećanjem nivoa hemoglobina;
· Kratak period praćenja;
Studiju je sponzorirao proizvođač lijeka;
· Nema podataka o efektu ekulizumaba u odnosu na placebo na ukupno preživljavanje, rizik od transformacije u AML i MDS. Povećanje ukupnog preživljavanja pokazalo je samo jedna historijski kontrolirana studija (1997. do 2004.). U 2013. objavljeni su podaci iz tri prospektivne studije na 195 pacijenata sa PNH i hemolizom i pokazali su stopu preživljavanja od 97,6% za 36 mjeseci, ali nije bilo poređenja sa placebo grupom.
Ograničeni podaci o upotrebi ekulizumaba u trudnica. Trudnoća povećava učestalost teških po život opasnih komplikacija PNH-a. Postoji velika vjerovatnoća da ekulizumab prođe hematoplacentarnu barijeru i majčino mlijeko. Zbog rijetkosti bolesti, trenutno ne postoje kontrolirana ispitivanja ekulizumaba kod trudnica. Opisana su dva slučaja propisivanja ekulizumaba trudnicama od 4. i 5. sedmice gestacije s naknadnim nekompliciranim trudnoćama i rođenjem zdrave djece.
· Čak i uz dugotrajno liječenje, koje traje oko 30 mjeseci, oko 18% pacijenata ostaje ovisno o transfuziji. Moguće objašnjenje za ovu pojavu je učešće u procesima intravaskularne hemolize C3 fragmenta komplementa, koji ekulizumab ne inhibira.
Eculizumab se može preporučiti za uključivanje u program liječenja za sljedeće kategorije pacijenata sa klasičnim PNH starijim od 18 godina:
ovisnost o transfuziji zbog kronične hemolize ( nivo dokaza A);
Prisutnost trombotičkih komplikacija nivo dokazaD);
Trudnoća kod pacijenata sa PNH ( nivo dokazaD).
Prilikom određivanja indikacija za terapiju ekulizumabom ne treba uzeti u obzir samo nivo LDH.
Način primjene i doziranje ekulizumaba
Lijek se primjenjuje intravenozno, kap po kap, 25-45 minuta - za odrasle.
Tok liječenja uključuje početni ciklus od 4 sedmice nakon čega slijedi ciklus terapije održavanja. Početni ciklus je 600 mg lijeka jednom sedmično tokom 4 sedmice. Terapija održavanja - 900 mg tokom 5. sedmice, nakon čega slijedi uvođenje 900 mg lijeka svakih (14±2) dana.
"Probojna" hemoliza.
Standardni režim terapije ekulizumabom dovoljan je za potpunu i stabilnu blokadu hemolize posredovane komplementom. Kod nekih pacijenata, zbog
karakteristike metabolizma lijeka ili infekcije mogu razviti "probojnu" hemolizu. U ovoj situaciji znaci hemolize se javljaju za 2-3 dana.
prije sljedeće injekcije ekulizumaba. Pacijenti mogu razviti hemoglobinuriju, vratiti prvobitne simptome (kratak dah, slabost, spazam glatkih mišića i sl.), potrebu za transfuzijom, povećati nivo LDH, retikulocita i smanjiti nivo haptoglobina. Liječenje "probojne" hemolize uključuje smanjenje intervala između injekcija ekulizumaba na 12 dana ili povećanje doze na 1200 mg za 1-2 injekcije.
Prevencija i liječenje meningokokne infekcije.
Tokom liječenja ekulizumabom potrebno je blagovremeno kontrolisati pojavu simptoma infekcije i bakterijske infekcije radi prepisivanja antibiotika. Prilikom dijagnosticiranja meningokokne infekcije, sljedeća primjena lijeka se otkazuje.
Mehanizam djelovanja ekulizumaba ukazuje na povećan rizik od meningokokne bolesti ( Neisseria meningitidis) na pozadini njegove upotrebe (nivo dokaza B).
Svi pacijenti treba da se vakcinišu protiv meningokoka 2 nedelje pre početka primene leka, kao i revakcinaciju između 2,5-3 godine terapije. Najpoželjnija je tetravalentna konjugirana vakcina protiv serotipova A, C, Y i W135. Ako je potrebno hitno liječenje ekulizumabom kod nevakcinisanog pacijenta, moguće je započeti terapiju uz odgovarajuću antibiotsku profilaksu, koja bi trebala trajati 2 tjedna nakon vakcinacije protiv meningokokne infekcije.
Simptomatska terapija.
Kod liječenja ekulizumabom, simptomatska terapija uključuje imenovanje folne kiseline (5 mg/dan), vitamina B12 (u slučaju nedostatka), preparata željeza (u slučaju nedostatka), antikoagulansa (varfarin, niskomolekularni heparin) za trombotičke komplikacije , transfuzije krvnih produkata u zavisnosti od kliničkih simptoma, hidratacija u toku razvoja hemolitičke krize. Preparate gvožđa treba davati sa oprezom zbog mogućnosti pojačane hemolize.
Antikoagulantna terapija.
Nakon tromboze, može se preporučiti dugotrajna (doživotna) terapija antikoagulansima (derivati kumarina ili heparini). Terapija Budd-Chiari sindroma zahteva da pacijent bude na specijalizovanom hirurškom odeljenju za lokalnu i sistemsku trombolizu. Antikoagulantna terapija za primarnu prevenciju tromboze može biti indicirana u odabranim slučajevima ako se PNH klon otkrije u ≥ 50% granulocita i postoje dodatni rizici od trombotičkih komplikacija, osim kod pacijenata s aplazijom koštane srži.
transfuzijska podrška.
Indikacije za transfuziju krvnih komponenti:
Suspenzija/masa eritrocita.
U odnosu na suspenziju/masu eritrocita, neophodna je selekcija po krvnoj grupi i Rh faktoru;
· u odnosu na pacijente sa višestrukim transfuzijama u anamnezi, preporučljivo je odabrati za sledeće antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
neposredno prije transfuzije suspenzije/mase eritrocita, potrebno je provesti test kompatibilnosti sa standardnim serumima;
Pragovi na kojima se razmatra potreba za transfuzijom suspenzije/mase eritrocita: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· izračunavanje maksimalnog volumena suspenzije/mase eritrocita određuje se po sljedećoj formuli: Hb (g/dl) x4 x težina primaoca (kg).
Koncentrat trombocita.
Koncentrat trombocita se mora odabrati prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
transfuzija koncentrata trombocita radi sprečavanja krvarenja, sprovedena na nivou Tr<10 тыс кл/мкл;
pacijentima sa febrilnom temperaturom, krvarenjem sluzokože, preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na nivou Tr<20 тыс кл/мкл;
Prilikom planiranja invazivne intervencije za pacijenta, preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na nivou Tr.<50 тыс кл/мкл;
Terapijska doza trombocita preporučena za odrasle: 3 x 10 11 ćelija/l u zapremini od 200-300 ml.
Procjena efikasnosti transfuzije:
zaustaviti krvarenje;
određivanje nivoa trombocita narednog dana - perzistentni nivo Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Uz isključenje svih uzroka trombocitopenije, potrebno je testirati prisustvo antileukocitnih antitijela;
Ako se otkriju antitijela, treba izvršiti transfuziju trombocita od HLA-kompatibilnog donora.
Sveže smrznuta plazma.
Budući da FFP sadrži komplementar, transfuzije mogu izazvati razvoj hemolize kod pacijenata sa PNH. Transfuzije FFP-a u PNH treba poželjno izbjegavati.
Medicinski tretman koji se pruža na ambulantnoj osnovi:
- spisak esencijalnih lijekova sa naznakom oblika oslobađanja (sa 100% vjerovatnoćom upotrebe):
Antineoplastični i imunosupresivni lijekovi
. ekulizumab*300 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml.
· filgrastim, rastvor za injekcije 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg;
amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg;
moksifloksacin, tableta, 400 mg;
ofloksacin, tableta, 400 mg;
ciprofloksacin tableta, 500 mg;
metronidazol, tableta, 250 mg, dentalni gel 20 g;
eritromicin, tableta od 250 mg.
anidulafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 100 mg/bočici;
Klotrimazol, rastvor za spoljnu upotrebu 1% 15ml;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.
aciklovir, tableta, 400 mg, gel u tubi 100.000 jedinica 50g;
famciklovir tablete 500mg
Rješenja koja se koriste za ispravljanje poremećaja ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže
· dekstroza, rastvor za infuzije 5% 250ml;
Natrijum hlorid, rastvor za infuziju 0,9% 500 ml.
Heparin, injekcija 5000 IU/ml, 5 ml; (za ispiranje katetera)
rivaroksaban tableta
· traneksamična kiselina, kapsula/tableta 250 mg;
Ambroxol, oralni i inhalacijski rastvor, 15mg/2ml, 100ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Drotaverin, tableta 40 mg;
levofloksacin, tableta, 500 mg;
tableta lizinoprila 5 mg
metilprednizolon, tableta, 16 mg;
omeprazol 20 mg kapsula;
prednizolon, tableta, 5 mg;
Dioktaedarski smektit, prašak za oralnu suspenziju 3,0 g;
Torasemid, 10mg tableta;
fentanil, transdermalni terapijski sistem 75 mcg/h; (za liječenje kronične boli kod pacijenata sa rakom)
Medicinski tretman koji se pruža na bolničkom nivou:
- spisak esencijalnih lijekova sa naznakom oblika oslobađanja (sa 100% vjerovatnoćom upotrebe):
Eculizumab * 300 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, 10 mg/ml.
- popis dodatnih lijekova s naznakom oblika oslobađanja (manja od 100% vjerovatnoća upotrebe):
Lijekovi koji smanjuju toksični učinak lijekova protiv raka
. filgrastim, injekcija 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.
Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg, liofilizirani prašak za otopinu za intravensku infuziju, 500 mg;
Amikacin, prašak za injekciju, 500 mg/2 ml ili prašak za rastvor za injekciju, 0,5 g;
Amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg, prašak za rastvor za intravensku i intramuskularnu injekciju 1000 mg + 500 mg;
Vankomicin, prašak/liofilizat za rastvor za infuziju 1000 mg;
· gentamicin, rastvor za injekcije 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatin prašak za rastvor za infuziju, 500 mg/500 mg;
Natrijum kolistimetat*, liofilizat za rastvor za infuziju 1 milion U/bočici;
metronidazol tableta, 250 mg, rastvor za infuziju 0,5% 100ml, zubni gel 20g;
Levofloksacin, rastvor za infuziju 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, rastvor za infuziju 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/prašak za rastvor za injekciju 1,0 g;
moksifloksacin, tableta 400 mg, rastvor za infuziju 400 mg/250 ml
ofloksacin, tableta 400 mg, rastvor za infuziju 200 mg/100 ml;
piperacilin, tazobaktam prašak za rastvor za injekcije 4,5 g;
· tigeciklin*, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije 50 mg/bočici;
Tikarcilin/klavulanska kiselina, liofilizovani prašak za rastvor za infuziju 3000mg/200mg;
cefepim, prašak za rastvor za injekcije 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam prašak za rastvor za injekcije 2 g;
· ciprofloksacin, rastvor za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml, tableta 500 mg;
eritromicin, tableta od 250 mg;
Ertapenem liofilizat, za rastvor za intravenske i intramuskularne injekcije 1 g.
Antifungalni lijekovi
Amfotericin B*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 50 mg/bočici;
anidulofungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 100 mg/bočici;
vorikonazol prašak za rastvor za infuziju 200 mg/bočici;
vorikonazol tableta, 50 mg;
· itrakonazol, oralna otopina 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungin, liofilizat za rastvor za infuziju 50 mg;
klotrimazol, krema za spoljnu upotrebu 1% 30g, rastvor za spoljnu upotrebu 1% 15ml;
· mikafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, rastvor za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml.
Antivirusni lijekovi
aciklovir, krema za vanjsku upotrebu, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašak za otopinu za infuziju, 250 mg;
Valaciclovir, tableta, 500 mg;
valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizat za rastvor za infuziju 500 mg;
famciklovir, tablete, 500 mg №14.
Lijekovi koji se koriste za pneumocistozu
sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat za rastvor za infuziju (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksazol/trimetoprim 480 mg tableta.
Dodatni imunosupresivni lijekovi:
Deksametazon, injekcija 4 mg/ml 1 ml;
metilprednizolon, 16 mg tableta, 250 mg injekcija;
Prednizolon, injekcija 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.
Rješenja koja se koriste za ispravljanje poremećaja vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže, parenteralne prehrane
albumin, rastvor za infuziju 10%, 100 ml;
albumin, rastvor za infuziju 20% 100 ml;
· voda za injekcije, rastvor za injekcije 5 ml;
· dekstroza, rastvor za infuzije 5% - 250m, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kalijum hlorid, rastvor za intravensku primenu 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcijum glukonat, rastvor za injekcije 10%, 5 ml;
· kalcijum hlorid, rastvor za injekcije 10% 5 ml;
Magnezijum sulfat, injekcija 25% 5 ml;
Manitol, injekcija 15% -200,0;
· natrijum hlorid, rastvor za infuziju 0,9% 500ml;
· natrijum hlorid, rastvor za infuziju 0,9% 250ml;
Natrijum hlorid, kalijum hlorid, rastvor natrijum acetata za infuzije u bočici od 200 ml, 400 ml;
· natrijum hlorid, kalijum hlorid, rastvor natrijum acetata za infuzije 200ml, 400ml;
Natrijum hlorid, kalijum hlorid, rastvor natrijum bikarbonata za infuzije 400ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin hidrohlorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan , L-tirozin, L-valin, natrijum acetat trihidrat, natrijum glicerofosfat pentihidrat, kalijum hlorid, magnezijum hlorid heksahidrat, glukoza, kalcijum hlorid dihidrat, emulzija mešavine maslinovog i sojinog ulja za inf.: trokomorni kontejneri
hidroksietil skrob (penta skrob), rastvor za infuziju 6% 500 ml;
Kompleks aminokiselina, emulzija za infuziju koja sadrži mješavinu maslinovog i sojinog ulja u omjeru 80:20, otopinu aminokiselina sa elektrolitima, otopinu dekstroze, ukupne kalorijske vrijednosti 1800 kcal 1 500 ml trodijelni kontejner.
Lijekovi koji se koriste za intenzivnu terapiju (kardiotonični lijekovi za liječenje septičkog šoka, mišićni relaksanti, vazopresori i anestetici):
Aminofilin, injekcija 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, injekcija, 150 mg/3 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Atrakurij besilat, rastvor za injekciju, 25 mg/2,5 ml;
atropin, rastvor za injekcije, 1 mg/ml;
diazepam, rastvor za intramuskularnu i intravensku primenu 5 mg/ml 2 ml;
dobutamin*, injekcija 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, rastvor/koncentrat za rastvor za injekcije 4%, 5 ml;
obični insulin;
· ketamin, rastvor za injekcije 500 mg/10 ml;
· morfijum, rastvor za injekcije 1% 1ml;
norepinefrin*, injekcija 20 mg/ml 4,0;
· pipekuronijum bromid, liofilizovani prašak za injekcije 4 mg;
propofol, emulzija za intravensku primjenu 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuronijum bromid, rastvor za intravensku primenu 10 mg/ml, 5 ml;
natrijum tiopental, prašak za rastvor za intravensku primenu 500 mg;
· fenilefrin, rastvor za injekcije 1% 1ml;
fenobarbital, tableta 100 mg;
ljudski normalni imunoglobulin, rastvor za infuziju;
Epinefrin, injekcija 0,18% 1 ml.
Lijekovi koji utiču na sistem zgrušavanja krvi
Aminokaproična kiselina, rastvor 5% -100 ml;
Anti-inhibitorski koagulantni kompleks, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije, 500 IU;
Heparin, injekcija 5000 IU/ml, 5 ml, gel u tubi 100000 IU 50g;
hemostatski sunđer, veličine 7*5*1, 8*3;
Nadroparin, injekcija u napunjenim špricevima, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
Enoksaparin, rastvor za injekciju u špricu 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.
Ostali lijekovi
bupivakain, injekcija 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokain, rastvor za injekcije, 2%, 2 ml;
Prokain, injekcija 0,5%, 10 ml;
humani imunoglobulin normalni rastvor za intravensku primenu 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, liofilizovani prašak za rastvor za injekcije 40 mg;
famotidin, liofilizirani prašak za otopinu za injekcije 20 mg;
Ambroksol, injekcija, 15 mg/2 ml, rastvor za oralnu i inhalaciju, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipin 5 mg tableta/kapsula;
acetilcistein, prašak za oralnu otopinu, 3 g;
Deksametazon, kapi za oči 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, injekcija 1% 1 ml;
Drotaverin, injekcija 2%, 2 ml;
kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofen, rastvor za injekcije 100 mg/2 ml;
· laktuloza, sirup 667g/l, 500 ml;
Levomicetin, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
tableta lizinoprila 5 mg
· metiluracil, mast za lokalnu upotrebu u tubi 10% 25g;
nafazolin, kapi za nos 0,1% 10ml;
nicergolin, liofilizat za pripremu otopine za injekcije 4 mg;
povidon-jod, rastvor za spoljnu upotrebu 1 l;
salbutamol, rastvor za nebulizator 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, prašak za suspenziju za oralnu primjenu 3,0 g;
spironolakton, kapsula od 100 mg;
Tobramicin, kapi za oči 0,3% 5 ml;
Torasemid, 10mg tableta;
· tramadol, rastvor za injekcije 100 mg/2 ml;
Tramadol, oralna otopina (kapi) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanil, transdermalni terapijski sistem 75 mcg/h (za liječenje kronične boli kod pacijenata sa rakom);
folna kiselina, tableta, 5 mg;
furosemid, rastvor za injekcije 1% 2 ml;
hloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
Hlorheksidin, rastvor 0,05% 100ml;
Kloropiramin, injekcija 20 mg/ml 1 ml.
Tretman od droga koji se pruža u fazi hitne hitne pomoći: nije sprovedeno.
Ostale vrste tretmana:
Druge vrste liječenja koje se pružaju na ambulantnom nivou: ne primjenjivati.
Ostale vrste koje se nude na stacionarnom nivou:
Transplantacija koštane srži (nivo dokaza B)
Indikacije za TCM u PNH su slične teškoj aplastičnoj anemiji.
Dok ekulizumab može kontrolirati intravaskularnu hemolizu i povezane komplikacije PNH, prvenstveno ovisnost o transfuziji, alogena transplantacija koštane srži (BMT) ostaje jedini konačni tretman za ovu bolest. Međutim, TKM je povezan sa visokim mortalitetom. Tako je u retrospektivnoj studiji na 26 pacijenata sa PNH iz Italije koji su primali BMT, 10-godišnja stopa preživljavanja bila 42%, a vjerovatnoća 2-godišnjeg preživljavanja kod 48 pacijenata koji su primali BMT od HLA identičnog brata ili sestre, prema Međunarodni registar za transplantaciju koštane srži, iznosio je 56%. Bez obzira na indikaciju za BMT, stopa komplikacija ostaje vrlo visoka. Učestalost bolesti transplantata protiv domaćina kod pacijenata sa PNH je 42-54%, polovina pacijenata razvije veno-okluzivnu bolest jetre, neusađivanje ili odbacivanje, a pored toga, rizik od ekspanzije PNH klona ostaje . TKM i povezane komplikacije negativno utječu na kvalitetu života pacijenata.
Druge vrste lečenja koje se pružaju u fazi hitne medicinske pomoći: ne primjenjivati.
Osobine vođenja trudnica.
Trudnoća sa PNH je povezana sa visokim nivoom smrtnosti majki i novorođenčadi (11,6% odnosno 7,2%).
Trenutno su opisani samo izolovani slučajevi terapije ekulizumabom tokom trudnoće sa povoljnim ishodom za majku i fetus. Nema teratogenih efekata leka. Tokom trudnoće, terapiju ekulizumabom ne treba prekidati. Ako pacijentkinja prethodno nije primala ekulizumab, lijek se može propisati tijekom trudnoće. Terapiju ekulizumabom u ovom slučaju treba nastaviti 3 mjeseca nakon porođaja. U slučajevima "probojne" hemolize tokom trudnoće, može biti potrebno prilagođavanje doze lijeka (na primjer, terapija održavanja od 900 mg tjedno).
Hirurška intervencija:
Hirurška intervencija koja se obavlja ambulantno: nije sprovedeno.
Hirurška intervencija u bolnici:
S razvojem infektivnih komplikacija i krvarenja opasnim po život, hirurške intervencije se izvode za hitne indikacije.
Dalje upravljanje:
Tokom terapije ekulizumabom preporučuju se sljedeće laboratorijske pretrage: klinički test krvi sa određivanjem retikulocita, LDH, kreatinina u krvi, moždanog natriuretičkog peptida B (ako je moguće), D-dimera, serumskog željeza, feritina, direktan antiglobulinski test. Kontrola veličine PNH klona vrši se na osnovu rezultata visoko senzitivne protočne citometrije.
Kod pacijenata koji primaju ekulizumab, postoji statistički značajno povećanje veličine PNH klona. U TRIUMPH studiji, tokom 26 sedmica, PNH klon eritrocita tipa III porastao je sa 28,1% na 56,9%, dok nije bilo promjene u placebo grupi. U slučaju prekida uzimanja ekulizumaba potrebno je pratiti veličinu PNH klona, nivo retikulocita, haptoglobina, LDH, bilirubina, D-dimera radi pravovremenog otkrivanja hemolize i prevencije potencijalnih komplikacija.
Indikatori efikasnosti tretmana:
Specifičan sistem za procjenu odgovora na terapiju kod PNH još nije razvijen. Kada procjenjujete učinak liječenja, uzmite u obzir:
· kliničke manifestacije - slabost;
nivo hemoglobina;
potreba za transfuzijom komponenti krvi;
trombotske epizode;
Aktivnost hemolize (nivo retikulocita, LDH, haptoglobina).
Lijekovi (aktivne tvari) koji se koriste u liječenju
| Hemostatski sunđer |
| azitromicin (azitromicin) |
| Ljudski albumin (Albumin ljudski) |
| ambroksol (ambroksol) |
| amikacin (amikacin) |
| Aminokaproična kiselina (Aminokaproična kiselina) |
| Aminokiseline za parenteralnu ishranu + ostali lekovi (masne emulzije + dekstroza + multimineral) |
| Aminofilin (Aminofilin) |
| amiodaron (amiodaron) |
| amlodipin (amlodipin) |
| amoksicilin (amoksicilin) |
| Amfotericin B (Amfotericin B) |
| Anidulafungin (Anidulafungin) |
| Antiinhibitorni koagulantni kompleks (Antiingibitorny koagulantni kompleks) |
| Atenolol (Atenolol) |
| Atracurium besylate (Atracurium besylate) |
| atropin (atropin) |
| Acetilcistein (acetilcistein) |
| aciklovir (aciklovir) |
| bupivakain (bupivakain) |
| valaciklovir (valaciklovir) |
| valganciklovir (valganciklovir) |
| vankomicin (vankomicin) |
| Voda za injekcije (Water for Injection) |
| Vorikonazol (Vorikonazol) |
| ganciklovir (ganciklovir) |
| gentamicin (gentamicin) |
| Heparin natrijum (Heparin sodium) |
| Hidroksietil skrob (Hydroxyethyl skrob) |
| deksametazon (deksametazon) |
| dekstroza (dekstroza) |
| diazepam (diazepam) |
| difenhidramin (difenhidramin) |
| dobutamin (dobutamin) |
| dopamin (dopamin) |
| Drotaverin (Drotaverin) |
| imipenem (Imipenem) |
| Ljudski normalni imunoglobulin (Humani normalni imunoglobulin) |
| itrakonazol (itrakonazol) |
| Kalijum hlorid (Kalijev hlorid) |
| Kalcijum glukonat (kalcijum glukonat) |
| Kalcijum hlorid (kalcijum hlorid) |
| Captopril (Captopril) |
| kaspofungin (kaspofungin) |
| Ketamin |
| ketoprofen (ketoprofen) |
| Klavulanska kiselina |
| klotrimazol (klotrimazol) |
| Kolistimetat natrijum (Colistimethate sodium) |
| Kompleks aminokiselina za parenteralnu ishranu |
| Koncentrat trombocita (CT) |
| laktuloza (laktuloza) |
| Levofloksacin (Levofloksacin) |
| lidokain (lidokain) |
| lizinopril (lisinopril) |
| Linezolid (Linezolid) |
| Magnezijum sulfat (Magnezijum sulfat) |
| manitol (manitol) |
| meropenem (meropenem) |
| metilprednizolon (metilprednizolon) |
| metiluracil (dioksometiltetrahidropirimidin) (metiluracil (dioksometiltetrahidropirimidin)) |
| Metronidazol (Metronidazol) |
| mikafungin (mikafungin) |
| moksifloksacin (moksifloksacin) |
| morfij (morfij) |
| Nadroparin kalcij (Nadroparin calcium) |
| Natrijum acetat |
| Natrijum bikarbonat (Natrijum hidrokarbonat) |
| Natrijum hlorid (Natrijum hlorid) |
| nafazolin (nafazolin) |
| nicergoline (nicergoline) |
| norepinefrin (noradrenalin) |
| omeprazol (omeprazol) |
| ondansetron (odansetron) |
| ofloksacin (ofloksacin) |
| Pipekuronijum bromid (Pipekuronijum bromid) |
| piperacilin (piperacilin) |
| Plazma, svježe smrznuta |
| Povidon - jod (Povidon - jod) |
| prednizolon (prednizolon) |
| prokain (prokain) |
| Propofol (Propofol) |
| rivaroksaban (rivaroksaban) |
| Rokuronijum bromid (rokuronijum) |
| salbutamol (salbutamol) |
| Smektitski dioktaedarski (Dioktaedarski smektit) |
| spironolakton (spironolakton) |
| sulbaktam (sulbaktam) |
| sulfadimetoksin (sulfadimetoksin) |
| Sulfametoksazol (Sulphamethoxazole) |
| tazobaktam (tazobaktam) |
| tigeciklin (tigeciklin) |
| tikarcilin (tikarcilin) |
| Tiopental-natrijum (Tiopental natrijum) |
| tobramicin (tobramicin) |
| torasemide (torasemid) |
| tramadol (tramadol) |
| Traneksamska kiselina (Traneksamska kiselina) |
| trimekain (trimekain) |
| trimetoprim (trimetoprim) |
| famotidin (famotidin) |
| famciklovir (famciklovir) |
| fenilefrin (fenilefrin) |
| fenobarbital (fenobarbital) |
| fentanil (fentanil) |
| filgrastim (filgrastim) |
| Flukonazol (Flukonazol) |
| Folna kiselina |
| furosemid (furosemid) |
| kloramfenikol (kloramfenikol) |
| hlorheksidin (hlorheksidin) |
| hloropiramin (hloropiramin) |
| cefepim (cefepim) |
| Cefoperazone (Cefoperazone) |
| Cilastatin (Cilastatin) |
| ciprofloksacin (ciprofloksacin) |
| Eculizumab (Eculizumab) |
| Enoksaparin natrijum (enoksaparin natrijum) |
| epinefrin (epinefrin) |
| eritromicin (eritromicin) |
| eritrocitna masa |
| Suspenzija eritrocita |
| Ertapenem (Ertapenem) |
Grupe lijekova prema ATC-u koji se koriste u liječenju
Hospitalizacija
Indikacije za hospitalizaciju:
Indikacije za hitnu hospitalizaciju:
Novodijagnostikovana PNH;
trombotičke komplikacije;
hemolitička kriza;
febrilna neutropenija.
Indikacije za planiranu hospitalizaciju:
Pregled, određivanje taktike daljeg liječenja;
Alogena transplantacija koštane srži.
Prevencija
Preventivne radnje: br.
Informacije
Izvori i literatura
- Zapisnici sa sjednica Stručnog vijeća RCHD MHSD RK, 2015.
- Reference: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). ZNAK 50: priručnik za programere smjernica. Edinburgh: SIGN; 2014. (ZNAK publikacija br. 50). . Dostupno na URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E. BUT. Nacionalne kliničke smjernice za dijagnozu i liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije, Oncohematology 2/2014 str.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Dijagnoza i liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije. Blood 2005; 106:3699–709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. et al. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija: prirodna istorija podkategorija bolesti. Blood 2008; 112:3099–106. 5. Brodsky R. A. Kako liječim paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju. Blood 2009; 113:6522-7. 6. Movalia M.K., Weitz I., Lim S.H., Illingworth A. Incidencija PNH klonova dijagnostičkim kodom koji koristi protočnu citometriju visoke osjetljivosti. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortna studija prirode paroksizmalnih noćnih klonova hemoglobinurije i PIG-A mutacija kod pacijenata sa aplastičnom anemijom. Eur J. Haematol 2006; 76:502–9. 8. Hematologija; Najnoviji vodič. Pod generalnim uredništvom doktora medicinskih nauka. Profesori K.M. Abdulkadyrov. Moskva: Izdavačka kuća Eksmo; Sankt Peterburg: Izdavačka kuća Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i srodnih poremećaja protočnom citometrijom. CytometryB Clin Cytom 2010; 78(4):211–30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. et al. Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije pomoću imunofenotipizacije stanica periferne krvi. Br J Haematol 1991; 79:487–92 11. Okorokov A.N. Dijagnoza bolesti unutrašnjih organa, Tom 4, Dijagnoza bolesti krvnog sistema. Izdavačka kuća: M: Medicinska literatura 2001. str.67, str.100, str.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomizirano poređenje kuhane i nekuhane dijete kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji indukcijom remisije za akutnu mijeloičnu leukemiju. J ClinOncol. 2008 Dec 10; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Istraživanje upotrebe neutropenične dijete: istraživanje dijetetičara UK. J Hum Nutr dijeta. 2014, 28. avgust. 14. Boeckh M. Neutropenična dijeta – dobra praksa ili mit? Biol transplantacija krvne srži. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Preispitivanje uloge neutropenične dijete nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Biol transplantacija krvne srži. 2012; 18:1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., i Jacobs, L.A. Učinak neutropenične dijete u ambulantnim uvjetima: pilot studija. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343 17. Hillman P., Hall C., Marsh J.C. et al. Utjecaj ekulizumaba na potrebe za hemolizom i transfuzijom kod pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. N Engl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. i dr. Inhibitor komplementa ekulizumab u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Multicentrična studija faze 3 inhibitora komplementa ekulizumaba za liječenje pacijenata s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Blood 2008; 111(4):1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. et al. Dugotrajno liječenje ekulizumabom kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije: trajna efikasnost i poboljšano preživljavanje. Blood 2011; 117:6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al. Dugoročna sigurnost i efikasnost kontinuiranog liječenja ekulizumabom kod pacijenata sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Izvještaj FDA: eculizumab (Soliris) za liječenje pacijenata sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom Onkolog. 2008 Sep; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab za liječenje pacijenata sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 30; 10: CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Liječenje trudnoće kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije na dugotrajnom ekulizumabu. British Journal of Haematology.2010; 149:446-450. 25. Risitano AM. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija i sistem komplementa: noviji uvidi i nove strategije protiv komplementa Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH). Preporuke Društva za dijagnostiku i terapiju hematoloških i onkoloških bolesti, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primarna profilaksa varfarinom sprječava trombozu kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH). Blood 2003; 102:3587–91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. et al. Transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju: dugoročni rezultati retrospektivne studije u ime Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983-8. 29. Saso R., Marsh J., Cevreska L. et al. Transplantacije koštane srži za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju. Br J Haematol 1999; 104:392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Transplantacija matičnih ćelija za paroksizmalno noćnu hemoglobinuriju: tekuća zajednička studija AAWP EBMT grupe i Francuskog društva za hematologiju (EBMTabstract 316). Transplantacija koštane srži 2009; 43 (Suppl 1): 57–8. 31. Armitage J. O. Transplantacija koštane srži. N Engl J Med 1994; 330:827–38. 32. Benavides Lopez E. PNH klonska ekspanzija nakon transplantacije koštane srži: prikaz slučaja. Haematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. i dr. Utjecaj hronične bolesti transplantata protiv domaćina na zdravstveni status preživjelih nakon transplantacije hematopoetskih ćelija: izvještaj iz studije preživjelih od transplantacije koštane srži. Blood 2006; 108:2867–73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. i dr. Kvalitet života i društvena integracija nakon alogene hematopoetske SCT. Transplantacija koštane srži 2008; 42:819-27.
Informacije
Spisak programera protokola sa podacima o kvalifikacijama:
1) Kemaykin Vadim Matveyevich - Kandidat medicinskih nauka, AD "Nacionalni naučni centar za onkologiju i transplantaciju", šef Odeljenja za onkohematologiju i transplantaciju koštane srži.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - Kandidat medicinskih nauka, JSC "Nacionalni naučni centar za onkologiju i transplantaciju", hematolog, Odeljenje za onkohematologiju i transplantaciju koštane srži.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktor medicinskih nauka, profesor JSC "Kazahski medicinski univerzitet kontinuiranog obrazovanja", rukovodilac kursa hematologije.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE na REM "Kazahstanski istraživački institut za onkologiju i radiologiju", šef odjeljenja za hematološke maligne bolesti.
5) Karakulov Roman Karakulovič - doktor medicinskih nauka, profesor, akademik MAI RSE na REM "Kazahstanski istraživački institut za onkologiju i radiologiju", glavni istraživač Odeljenja za hemoblastoze.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - šef Odjeljenja za upravljanje inovacijama RSE na REM "Bolnica Medicinskog centra Uprave predsjednika Republike Kazahstan", klinički farmakolog, pedijatar.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktor medicinskih nauka. AD "Nacionalni naučni centar za materinstvo i detinjstvo" - šef akušerskog odeljenja br.1.
Indikacija da nema sukoba interesa: nedostaje.
Recenzenti:
1) Afanasiev Boris Vladimirovič - doktor medicinskih nauka, direktor Naučno-istraživačkog instituta za pedijatrijsku onkologiju, hematologiju i transplantaciju R.M. Gorbačova, šef katedre za hematologiju, transfuziologiju i transplantologiju Državne budžetske opšteobrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja, Prvog državnog medicinskog univerziteta u Sankt Peterburgu. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy - doktor medicinskih nauka, profesor, Nacionalni naučni medicinski centar AD, šef odeljenja.
3) Pivovarova Irina Aleksejevna - doktor medicine, magistar poslovne administracije, glavni slobodni hematolog Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Republike Kazahstan.
Indikacija uslova za reviziju protokola: revizija protokola nakon 3 godine i/ili kada se pojave nove metode dijagnoze i/ili liječenja sa višim nivoom dokaza.
Priloženi fajlovi
Pažnja!
- Samoliječenjem možete nanijeti nepopravljivu štetu svom zdravlju.
- Informacije objavljene na web stranici MedElementa i u mobilnim aplikacijama "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolesti: vodič za terapeuta" ne mogu i ne smiju zamijeniti ličnu konzultaciju s liječnikom. Obavezno se obratite medicinskoj ustanovi ako imate bilo kakve bolesti ili simptome koji vas muče.
- O izboru lijekova i njihovoj dozi treba razgovarati sa specijalistom. Samo ljekar može propisati pravi lijek i njegovu dozu, uzimajući u obzir bolest i stanje organizma pacijenta.
- MedElement web stranica i mobilne aplikacije "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Bolesti: Priručnik za terapeuta" isključivo su informativni i referentni resursi. Informacije objavljene na ovoj stranici ne smiju se koristiti za proizvoljno mijenjanje liječničkih recepata.
- Urednici MedElementa nisu odgovorni za bilo kakvu štetu po zdravlje ili materijalnu štetu nastalu korištenjem ove stranice.