Inhalacijski kortikosteroidi pri bronhialni astmi. Farmakokinetika inhalacijskih glukokortikosteroidov. Vpliv IGCS na kostno tkivo

Catad_tema Bronhialna astma in KOPB - članki

Catad_tema Pediatrija - Članki

L.D. Gorjačkina, N.I. Iljina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Černjak

Glavni cilj zdravljenja bolnikov z bronhialno astmo je doseči in ohraniti nadzor nad boleznijo za dolgo časa. Zdravljenje je treba začeti z oceno trenutnega nadzora nad astmo in količino terapije je treba redno pregledovati, da zagotovimo, da je nadzor dosežen.

Zdravljenje bronhialne astme (BA) vključuje:

1. Eliminacijski ukrepi, katerih cilj je zmanjšanje ali odprava izpostavljenosti vzročnim alergenom ().
2. Farmakoterapija.
3. Alergensko specifična imunoterapija (ASIT).
4. Izobraževanje pacientov.

FARMAKOTERAPIJA

Za zdravljenje astme pri otrocih se uporabljajo zdravila, ki jih lahko razdelimo v dve veliki skupini:

1. Sredstva osnovne (podporne, protivnetne) terapije.
2. Simptomatska zdravila.

Za zdravila za osnovno terapijo nanašati:

• zdravila (PM) s protivnetnim in / ali profilaktičnim učinkom (glukokortikosteroidi (GCS), antilevkotrienska zdravila, kromoni, anti-IgE zdravila);
• dolgodelujoči bronhodilatatorji (dolgodelujoči β2-agonisti, teofilinski pripravki s počasnim sproščanjem).

Največja klinična in patogenetska učinkovitost se kaže pri uporabi inhalacijskih kortikosteroidov (IGCS). Vsa sredstva osnovne protivnetne terapije se jemljejo dnevno in dolgo časa. Načelo redne uporabe osnovnih zdravil vam omogoča, da dosežete nadzor nad boleznijo. Treba je opozoriti, da je v naši državi registriran le stabilen režim odmerjanja za osnovno zdravljenje BA pri otrocih s kombiniranimi pripravki, ki vsebujejo ICS (z 12-urnim premorom). Druge sheme za uporabo kombiniranih zdravil pri otrocih niso dovoljene.

Za simptomatska zdravila nanašati:

• inhalacijski kratkodelujoči β2-agonisti;
• antiholinergična zdravila;
• teofilinski pripravki s takojšnjim sproščanjem;
• peroralni kratkodelujoči β2-agonisti.

Simptomatska zdravila imenujemo tudi nujna zdravila. Uporabljati jih je treba za odpravo bronhialne obstrukcije in njenih spremljajočih akutnih simptomov (piskanje, tiščanje v prsih, kašelj). Ta režim uporabe drog se imenuje "na zahtevo".

DOSTAVNE POTI ZDRAVIL

Zdravila za zdravljenje astme se dajejo na različne načine: peroralno, parenteralno in inhalacijsko (zadnje je prednostno). Pri izbiri naprave za inhalacijo se upoštevajo učinkovitost dostave zdravila, cena/učinkovitost, enostavnost uporabe in starost bolnika (tabela 1). Za inhalacijo pri otrocih se uporabljajo tri vrste naprav: nebulatorji, aerosolni inhalatorji z odmerjenim odmerkom (MAI) in inhalatorji s suhim prahom.

Tabela 1. Načini dajanja zdravil pri AD (starostne prioritete)

Pomeni	Priporočeno starostna skupina	Komentarji
Aerosolni inhalator z odmerkom (MAI)	> 5 let	Težko je uskladiti trenutek vdihavanja in pritiska na ventil pločevinke (zlasti pri otrocih). Približno 80% odmerka se usede v orofarinksu, zato je treba po vsakem vdihavanju izprati usta, da zmanjšamo sistemsko absorpcijo.
ppm, ki se aktivira z dihom	> 5 let	Uporaba tega pripomočka za dovajanje je indicirana za bolnike, ki ne morejo uskladiti trenutka vdihavanja in pritiska na ventil običajnih IPČ. Ni ga mogoče uporabiti z nobenim od obstoječih distančnikov, razen z "optimizatorjem" za to vrsto inhalatorja
Inhalator za prah (PI)	≥ 5 let	S pravilno tehniko uporabe je lahko učinkovitost inhalacije večja kot pri uporabi PDI. Po vsaki uporabi sperite usta
distančnik	> 4 leta < 4 лет при aplikacija obrazna maska	Uporaba distančnika zmanjša sedimentacijo zdravila v orofarinksu, omogoča uporabo PDI z večjo učinkovitostjo, v primeru maske (v kompletu z distančnikom) se lahko uporablja pri otrocih, mlajših od 4 let.
Nebulator	< 2 лет (pacienti katerega koli starost, ki ne morem uporabiti distančnik oz distančnik/obrazni maska)	Optimalno vozilo za dostavo zdravil za uporabo na specializiranih oddelkih in enotah intenzivne nege ter v nujni oskrbi, saj zahteva najmanj napora bolnika in zdravnika

PROTIVNETNA (BAZIČNA) ZDRAVILA

I. Inhalacijski glukokortikosteroidi in kombinirana zdravila, ki vsebujejo glukokortikosteroide

Trenutno so inhalacijski kortikosteroidi najučinkovitejša zdravila za obvladovanje astme, zato jih priporočamo za zdravljenje trdovratne astme katere koli resnosti A. Pri šoloobveznih otrocih z astmo lahko vzdrževalno zdravljenje z inhalacijskimi kortikosteroidi nadzoruje simptome astme, zmanjša pogostnost poslabšanj in števila hospitalizacij ter izboljša kakovost življenja izboljša dihalno funkcijo, zmanjša bronhialno hiperreaktivnost in zmanjša bronhokonstrikcijo med vadbo A. Uporaba inhalacijskih kortikosteroidov pri predšolskih otrocih z astmo vodi do klinično pomembnega izboljšanja stanja, vključno s točkovanjem dnevnega in nočnega kašlja, piskajočega dihanja in kratkega dihanja, telesne dejavnosti, uporabe zdravil za reševanje in uporabe sredstev zdravstvenega sistema.

Pri otrocih se uporabljajo naslednji ICS: beklometazon, flutikazon, budezonid. Odmerke zdravil, ki se uporabljajo za osnovno terapijo, delimo na nizke, srednje in visoke. Jemanje ICS v majhnih odmerkih je varno, pri predpisovanju višjih odmerkov pa se je potrebno zavedati možnosti neželenih učinkov. Ekvipotentni odmerki, predstavljeni v tabeli 2, so bili razviti empirično, zato je treba pri izbiri in menjavi ICS upoštevati posamezne značilnosti bolnika (odziv na terapijo).

Tabela 2. Ekvipotentni dnevni odmerki ICS

zdravilo*	Nizek dnevni dodatek odmerki (mcg)	Povprečno dnevno odmerki (mcg)	Visok dnevni dodatek odmerki (mcg)
Odmerki za otroke, mlajše od 12 let
beklometazon dipropionat	100–200	> 200–400	> 400
Budezonid	100–200	> 200–400	> 400
flutikazon	100–200	> 200–500	> 500
Odmerki za otroke, starejše od 12 let
beklometazon dipropionat	200–500	> 500–1000	> 1000–2000
Budezonid	200–400	> 400–800	> 800–1600
flutikazon	100–250	> 250–500	> 500–1000

*Primerjave zdravil temeljijo na podatkih o primerjalni učinkovitosti.

Inhalacijski kortikosteroidi so del kombiniranih zdravil za zdravljenje astme. Ta zdravila so Seretide (salmeterol + flutikazonpropionat) in Symbicort (formoterol + budezonid). Veliko število kliničnih študij je pokazalo, da je kombinacija dolgodelujočih β2-agonistov in nizkih odmerkov ICS učinkovitejša od povečevanja odmerka slednjih. Kombinirano zdravljenje s salmeterolom in flutikazonom (v enem inhalatorju) spodbuja boljši nadzor nad astmo kot dolgodelujoči β2-adrenergični agonist in ICS v ločenih inhalatorjih. V ozadju dolgotrajne terapije s salmeterolom + flutikazonom lahko skoraj vsak drugi bolnik doseže popoln nadzor nad astmo (glede na študijo, ki je vključevala bolnike, stare 12 let in več). Znatno so izboljšani tudi kazalniki učinkovitosti terapije (PSV, FEV1, pogostost poslabšanj, kakovost življenja). V primeru, da uporaba majhnih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov pri otrocih ne doseže nadzora nad astmo, se priporoča prehod na kombinirano zdravljenje, ki je lahko dobra alternativa povečanju odmerka inhalacijskih kortikosteroidov. To je bilo dokazano v novi prospektivni, multicentrični, dvojno slepi, randomizirani študiji vzporednih skupin, ki je trajala 12 tednov in je primerjala učinkovitost kombinacije salmeterol + flutikazon (50/100 µg dvakrat na dan) v primerjavi z dvakratnim odmerkom flutikazonpropionata ( 200 µg dvakrat na dan).krat na dan) pri 303 otrocih, starih 4–11 let, s trdovratnimi simptomi astme, kljub predhodnemu zdravljenju z nizkimi odmerki ICS. Izkazalo se je, da redna uporaba kombinacije salmeterol + flutikazon (Seretide) preprečuje simptome in zagotavlja obvladovanje astme enako učinkovito kot dvakratni odmerek ICS. Zdravljenje s Seretidom spremlja izrazitejše izboljšanje pljučne funkcije in zmanjšanje potrebe po zdravilih za lajšanje simptomov astme z dobrim prenašanjem: v skupini s Seretidom je povečanje jutranjega PSV za 46 % večje, število otrok z brez potrebe po "rešilni terapiji" je 53 % več kot v skupini s flutikazonom. Terapija s kombinacijo formoterol + budezonid kot del enega inhalatorja zagotavlja boljši nadzor simptomov astme v primerjavi s samim budezonidom pri bolnikih, pri katerih predhodno ICS ni zagotovil nadzora simptomov.

Vpliv ICS na rast

Nenadzorovana ali huda astma upočasni otrokovo rast in zmanjša skupno višino. Nobena od dolgoročnih kontroliranih študij ni pokazala statistično ali klinično pomembnega učinka na rast ICG terapije v odmerku 100-200 mcg / dan. Upočasnitev linearne rasti je možna pri dolgotrajnem dajanju katerega koli velikega odmerka ICS. Vendar otroci z astmo, zdravljeni z ICS, dosežejo normalno rast, čeprav včasih kasneje kot drugi otroci.

Vpliv ICS na kostno tkivo

Nobena študija ni pokazala statistično pomembnega povečanja tveganja za zlome kosti pri otrocih, ki so prejemali ICS.

Vpliv ICS na hipotalamo-hipofizno-nadledvični sistem

Terapija IGCS v odmerku IGCS in oralna kandidiaza

Klinični soor je redek in je verjetno povezan s sočasno antibiotično terapijo, velikimi odmerki ICS in visoko pogostnostjo inhaliranja. Uporaba distančnikov in izpiranje ust zmanjša pojavnost kandidoze.

Drugi neželeni učinki

Glede na redno osnovno protivnetno terapijo ni bilo povečanega tveganja za nastanek sive mrene in tuberkuloze.

II. Antagonisti levkotrienskih receptorjev

Antilevkotrienska zdravila (zafirlukast, montelukast) zagotavljajo delno zaščito pred bronhokonstrikcijo, ki jo povzroči vadba, še nekaj ur po uporabi. Dodatek antilevkotrienskih zdravil k zdravljenju v primeru nezadostnega odziva na majhne odmerke glukokortikosteroidov zagotavlja skromno klinično izboljšanje, vključno s statistično značilnim zmanjšanjem pogostnosti poslabšanj. Zdravljenje z antilevkotrieni se je izkazalo za klinično učinkovito pri otrocih, starejših od 5 let, pri vseh stopnjah astme, vendar so ta zdravila na splošno manj učinkovita kot nizki odmerki ICS. Zdravila proti levkotrienom se lahko uporabljajo za izboljšanje terapije pri otrocih z zmerno astmo v primerih, ko bolezen ni dovolj nadzorovana z nizkimi odmerki glukokortikosteroidov. Pri uporabi antagonistov levkotrienskih receptorjev kot monoterapije pri bolnikih s hudo in zmerno BA je opaziti zmerno izboljšanje pljučne funkcije (pri otrocih, starih 6 let in več) in nadzor BA (pri otrocih, starih 2 leti in več). Zafirlukast je zmerno učinkovit pri delovanju dihal pri otrocih, starih 12 let in več, z zmerno do hudo astmo A.

III. Cromoni

Nedokromil in kromoglična kislina sta manj učinkovita kot inhalacijski kortikosteroidi glede kliničnih simptomov, respiratorne funkcije, astme fizičnega napora, hiperreaktivnosti dihalnih poti. Dolgotrajna terapija s kromoglično kislino pri astmi pri otrocih se po učinkovitosti ne razlikuje bistveno od placeba A. Nedocromil, ki ga dajemo pred vadbo, zmanjša resnost in trajanje bronhokonstrikcije, ki jo povzroča. Kromoni so kontraindicirani med poslabšanjem astme, ko je potrebna intenzivna terapija s hitrodelujočimi bronhodilatatorji. Vloga kromonov v osnovni terapiji astme pri otrocih (zlasti predšolskih) je omejena zaradi pomanjkanja dokazov o njihovi učinkovitosti. Metaanaliza, izvedena leta 2000, ni omogočila nedvoumnega zaključka o učinkovitosti kromoglikove kisline kot sredstva osnovne terapije za BA pri otrocih B. Ne smemo pozabiti, da zdravil te skupine ni mogoče uporabiti za začetno zdravljenje zmerne in hude astme. Uporaba kromonov kot osnovne terapije je možna pri bolnikih s popolnim nadzorom simptomov astme. Kromonov ne smemo kombinirati z dolgodelujočimi β2-agonisti, saj uporaba teh zdravil brez ICS poveča tveganje smrti zaradi astme.

IV. Zdravila proti IgE

To je bistveno nov razred zdravil, ki se danes uporabljajo za izboljšanje nadzora hude persistentne atopične astme. Omalizumab je najbolj raziskano, prvo in edino zdravilo, ki se priporoča za uporabo pri otrocih, starejših od 12 let. Visoki stroški zdravljenja z omalizumabom in potreba po mesečnih obiskih pri zdravniku za injiciranje zdravila so upravičeni pri bolnikih, ki potrebujejo ponavljajoče se hospitalizacije, nujno medicinsko oskrbo, ki uporabljajo visoke odmerke inhalacijskih in / ali sistemskih kortikosteroidov.

V. Dolgo delujoči metilksantini

Teofilin je bistveno učinkovitejši od placeba pri obvladovanju astme in izboljšanju pljučne funkcije, tudi pri odmerkih pod običajno priporočenim terapevtskim obsegomA. Vendar pa je uporaba teofilinov za zdravljenje astme pri otrocih problematična zaradi možnih hudih, hitrih (srčne aritmije, smrt) in zapoznelih (vedenjske motnje, učne težave) stranskih učinkov. V zvezi s tem je uporaba teofilinov možna le pod strogim farmakodinamičnim nadzorom.

VI. Dolgodelujoči β2-agonisti Dolgodelujoči inhalacijski β2-agonisti

Ta skupina zdravil je učinkovita pri vzdrževanju nadzora BA (slika 1). Trajno se uporabljajo le v kombinaciji z ICS in se predpisujejo le, kadar standardni začetni odmerki ICS ne dosežejo nadzora astme. Učinek teh zdravil traja 12 ur. Formoterol v obliki inhalacije ima svoj terapevtski učinek (sprostitev gladkih mišic bronhijev) po 3 minutah, največji učinek se razvije 30-60 minut po inhalaciji. Salmeterol začne delovati razmeroma počasi, pomemben učinek opazimo 10-20 minut po vdihavanju enkratnega odmerka (50 mcg), učinek, primerljiv s tistim po jemanju salbutamola, pa se razvije po 30 minutah. Zaradi počasnega začetka delovanja salmeterola ne smemo uporabljati za zdravljenje akutnih simptomov astme. Ker se delovanje formoterola razvije hitreje kot delovanje salmeterola, to omogoča uporabo formoterola ne le za preprečevanje, temveč tudi za lajšanje simptomov astme. Vendar pa se v skladu s priporočili GINA 2006 lahko dolgodelujoči β 2 -adrenergični agonisti uporabljajo samo pri bolnikih, ki že prejemajo redno vzdrževalno zdravljenje z ICS.

Slika 1. Razvrstitev β 2 -agonistov

Otroci dobro prenašajo zdravljenje z dolgodelujočimi inhalacijskimi β 2 -agonisti tudi pri dolgotrajni uporabi, njihovi stranski učinki pa so primerljivi s kratkodelujočimi β 2 -agonisti (če jih uporabljamo po potrebi). Zdravila iz te skupine naj se predpisujejo le v povezavi z osnovno terapijo ICS, saj monoterapija z dolgodelujočimi β2-agonisti brez ICS poveča verjetnost smrti pri bolnikih! Zaradi nasprotujočih si podatkov o vplivu na poslabšanje astme ta zdravila niso zdravila izbire pri bolnikih, ki morajo predpisati dve ali več vzdrževalnih terapij.

Peroralni β2-adrenergični agonisti z dolgotrajnim delovanjem

Pripravki v tej skupini vključujejo dozirne oblike dolgotrajnega salbutamola. Ta zdravila lahko pomagajo nadzorovati nočne simptome astme. Uporabljajo se lahko kot dodatek k inhalacijskim kortikosteroidom, če standardni odmerki slednjih ne zagotavljajo ustreznega nadzora nočnih simptomov. Možni neželeni učinki vključujejo stimulacijo srčno-žilnega sistema, tesnobo in tresenje. Pri nas se zdravila te skupine v pediatriji redko uporabljajo.

VII. Antiholinergična zdravila

Inhalacijskih antiholinergikov ne priporočamo za dolgotrajno uporabo (osnovno zdravljenje) pri otrocih z astmo.

VIII. Sistemski GCS

Kljub dejstvu, da so sistemski kortikosteroidi učinkoviti proti AD, je treba upoštevati razvoj neželenih učinkov med dolgotrajnim zdravljenjem, kot so depresija hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema, povečanje telesne mase, steroidni diabetes, katarakta, hipertenzija , zastoj rasti, imunosupresija, osteoporoza, duševne motnje . Glede na tveganje neželenih učinkov pri dolgotrajni uporabi je treba peroralne kortikosteroide pri otrocih z astmo uporabljati le v primeru hudih poslabšanj, tako v ozadju virusne okužbe kot v odsotnosti.

NUJNA PRAVNA SREDSTVA

Hitrodelujoči inhalacijski β 2 -agonisti (kratkodelujoči β 2 -agonisti) so najučinkovitejši od obstoječih bronhodilatatorjev, so zdravila izbora za zdravljenje akutnega bronhospazma A (slika 1). V to skupino zdravil sodijo salbutamol, fenoterol in terbutalin (tabela 3).

Tabela 3. Nujna zdravila za astmo

Zdravilo	Odmerek	Stranski učinki	Komentarji
β 2 -agonisti
Salbutamol (DAI)	1 odmerek - 100 mcg 1-2 vdiha do 4-krat na dan	tahikardija, tremor, glavobol, razdražljivost	Priporočljivo samo v načinu na zahtevo
Salbutamol (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem)	2,5 mg/2,5 ml
Fenoterol (DAI)	1 odmerek - 100 mcg 1-2 vdiha do 4-krat na dan
Fenoterol (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem)	1 mg/ml
Antiholinergična zdravila
Ipratropijev bromid (DAI) od 4 let	1 odmerek - 20 mcg 2-3 vdihi do 4-krat na dan	Minor suhost in neprijetno okus v ustih	V glavnem uporablja pri otrocih do 2 leti
Ipratropijev bromid (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem)	250 mcg/ml
Kombinirana zdravila
Fenoterol + ipratropijev bromid (DAI)	2 vdihavanja do 4-krat na dan	tahikardija, tremor, glavobol, razdražljivost, rahlo suhost in slab okus v ustih	Značilni so neželeni učinki učinki, indicirani za vsak od dohodnih v kombinaciji sredstev
Fenoterol + ipratropij bromid (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem)	1–2 ml
Teofilin s kratkim delovanjem
Eufillin v kateri koli dozirni obliki	150 mg > 3 leta 12–24 mg/kg/dan	slabost, bruhanje, glavobol, tahikardija, kršitve srčni utrip	Trenutno Uporaba eufillina pri otrocih za lajšanje simptomov BA ni upravičen

Antiholinergiki imajo omejeno vlogo pri zdravljenju astme pri otrocih. Metaanaliza študij ipratropijevega bromida v kombinaciji z β2-agonisti pri poslabšanjih astme je pokazala, da uporabo antiholinergičnega zdravila spremljata statistično pomembno (čeprav skromno) izboljšanje pljučne funkcije in zmanjšanje tveganja hospitalizacije.

DOSEGANJE NADZORA ASTME

Med zdravljenjem je treba izvajati stalno ocenjevanje in korekcijo terapije glede na spremembe v ravni nadzora astme. Celoten cikel terapije vključuje:

• ocena stopnje nadzora nad BA;
• zdravljenje, namenjeno doseganju nadzora;
• zdravljenje za ohranjanje nadzora.

Ocena stopnje nadzora nad astmo

Nadzor astme je kompleksen koncept, ki vključuje kombinacijo naslednjih kazalcev:

• minimalni ali nobeni (≤ 2 epizodi na teden) dnevni simptomi astme;
• pomanjkanje omejitev pri dnevni dejavnosti in telesni dejavnosti;
• odsotnost nočnih simptomov in prebujanja zaradi astme;
• minimalna potreba ali nikakršna potreba (≤ 2 epizodi na teden) po kratkodelujočih bronhodilatatorjih;
• normalno ali skoraj normalno delovanje pljuč;
• brez poslabšanj astme.

Po GINA 2006 obstajajo tri ravni nadzora astme: nadzorovana, delno nadzorovana in nenadzorovana astma. Trenutno je razvitih več orodij za celovito oceno stopnje nadzora nad astmo. Eno od teh orodij je test za nadzor astme pri otrocih (Childhood Asthma Control Test) za otroke od 4 do 11 let, potrjen vprašalnik, ki zdravniku in bolniku (staršu) omogoča hitro oceno resnosti manifestacij astme in potrebe po povečanju obseg terapije. Test je sestavljen iz 7 vprašanj, pri čemer so vprašanja 1-4 za otroka (4-stopenjska lestvica: 0 do 3 točke) in vprašanja 5-7 za starše (6-stopenjska lestvica: 0 do 5 točk). Rezultat testa je seštevek ocen vseh odgovorov v točkah (največja ocena je 27 točk). Rezultat 20 ali več ustreza nadzorovani astmi, 19 ali manj pa pomeni, da astma ni učinkovito nadzorovana; bolniku svetujemo, da se obrne na zdravnika za revizijo načrta zdravljenja. V tem primeru je treba otroka in njegove starše vprašati tudi o zdravilih za vsakodnevno uporabo, da se prepričate o pravilni tehniki vdihavanja in upoštevanju režima zdravljenja. Kontrolno testiranje astme lahko opravite na www.astmatest.ru.

Zdravljenje za ohranjanje nadzora

Izbira medicinske terapije je odvisna od trenutne stopnje nadzora astme in bolnikove trenutne terapije. Če torej dosedanja terapija ne zagotavlja nadzora nad astmo, je treba povečati obseg terapije (preiti v višjo stopnjo), dokler nadzora ne dosežemo. V primeru vzdrževanja nadzora nad BA 3 mesece ali več, je možno zmanjšati količino vzdrževalne terapije, da dosežemo minimalno količino terapije in najmanjše odmerke zdravil, ki zadostujejo za vzdrževanje kontrole. Če je dosežen delni nadzor astme, je treba razmisliti o povečanju obsega terapije, pri čemer je treba upoštevati razpoložljivost učinkovitejših pristopov zdravljenja (tj. možnost povečanja odmerkov ali dodajanja drugih zdravil), njihovo varnost, ceno in bolnika. zadovoljstvo z doseženo stopnjo nadzora.

Večina zdravil za zdravljenje AD ima ugodne profile koristi/tveganja v primerjavi z zdravili za zdravljenje drugih kroničnih bolezni. Vsaka stopnja vključuje možnosti zdravljenja, ki lahko služijo kot alternativa pri izbiri vzdrževalne terapije za astmo, čeprav si po učinkovitosti niso enake. Obseg terapije se povečuje od 2. do 5. koraka; čeprav je pri 5. koraku izbira zdravljenja odvisna tudi od razpoložljivosti in varnosti zdravil. Pri večini bolnikov s simptomi trdovratne astme, ki predhodno niso prejemali vzdrževalnega zdravljenja, je treba zdravljenje začeti v 2. stopnji. Če so simptomi astme ob začetnem pregledu zelo izraziti in kažejo na pomanjkanje nadzora, je treba zdravljenje začeti v 3. stopnji (tabela 4). Bolniki morajo na vsaki stopnji zdravljenja uporabljati hitrodelujoče bronhodilatatorje za hitro lajšanje simptomov astme. Vendar pa je redna uporaba zdravil za lajšanje simptomov eden od znakov nenadzorovane astme, ki kaže na potrebo po povečanju vzdrževalne terapije. Zato je zmanjšanje ali odprava potrebe po nujnih zdravilih pomemben cilj zdravljenja in merilo učinkovitosti terapije.

Tabela 4 Skladnost korakov terapije s kliničnimi značilnostmi AD

Faze terapije	Klinične značilnosti bolnikov
1. stopnja	Kratkotrajni (do nekaj ur) dnevni simptomi astme (kašelj, piskajoče dihanje, dispneja, ki se pojavljajo ≤ 2-krat na teden ali še redkeje nočni simptomi). V interiktalnem obdobju ni znakov astme in nočnega zbujanja, pljučna funkcija je v mejah normale. PSV ≥ 80 % pričakovanih vrednosti
2. stopnja	Simptomi astme pogosteje kot 1-krat na teden, vendar manj kot 1-krat na dan. Poslabšanja lahko motijo ​​bolnikovo aktivnost in nočni spanec. Nočni simptomi več kot 2-krat na mesec. Funkcionalni kazalniki zunanjega dihanja v starostni normi. V interiktalnem obdobju ni manifestacij astme in nočnega prebujanja, toleranca za vadbo ni zmanjšana. PSV ≥ 80 % pričakovanih vrednosti
3. korak	Simptomi astme se pojavljajo vsak dan. Poslabšanja motijo ​​otrokovo telesno aktivnost in nočni spanec. Nočni simptomi pogosteje kot enkrat na teden. V interiktalnem obdobju so opaženi epizodni simptomi, spremembe v funkciji zunanjega dihanja ostajajo. Toleranca za vadbo se lahko zmanjša. PSV 60–80 % pričakovanih vrednosti
4. korak	Pogost (večkrat na teden ali dnevno, večkrat na dan) pojav simptomov astme, pogosti nočni napadi astme. Pogosta poslabšanja bolezni (1-krat v 1-2 mesecih). Omejitev telesne dejavnosti in hude kršitve funkcije zunanjega dihanja. V obdobju remisije obstajajo klinične in funkcionalne manifestacije bronhialne obstrukcije. PSV ≤ 60 % pričakovanih vrednosti
5. korak	Dnevni in nočni simptomi, večkrat na dan. Ostra omejitev telesne dejavnosti. Huda pljučna disfunkcija. Pogosta poslabšanja (enkrat na mesec ali več). V obdobju remisije obstajajo izrazite klinične in funkcionalne manifestacije bronhialne obstrukcije. PSV< 60% от должных значений

1. stopnja, ki vključuje uporabo zdravil za lajšanje simptomov na zahtevo, je namenjen le bolnikom, ki niso prejemali vzdrževalne terapije. Bolnike s pogostejšim pojavom simptomov ali epizodnim poslabšanjem simptomov je treba zdraviti redno vzdrževalno (po potrebi poleg zdravil za lajšanje simptomov).

Koraki 2-5 vključujejo kombinacijo zdravila za lajšanje simptomov (po potrebi) z rednim vzdrževalnim zdravljenjem. Nizki odmerki ICS se priporočajo kot začetno vzdrževalno zdravljenje astme pri bolnikih katere koli starosti v 2. fazi. Alternativna sredstva so inhalacijski antiholinergiki, kratkodelujoči peroralni β2-agonisti ali kratkodelujoči teofilin. Vendar imajo ta zdravila počasnejši začetek delovanja in večjo pojavnost stranskih učinkov.

V koraku 3 je priporočljiva kombinacija nizkega odmerka ICS z dolgodelujočo inhalacijsko (β 2 -agonist) fiksno kombinacijo.Zaradi aditivnega učinka kombiniranega zdravljenja za bolnike običajno zadostujejo majhni odmerki ICS; v odmerku ICS je potreben le pri bolnikih, pri katerih je astma pod nadzorom.Dolgodelujoči agonist β2 formoterol, ki ima hiter začetek delovanja, če se uporablja kot monoterapija ali kot del fiksne kombinacije z budezonidom, dokazano deluje niso nič manj učinkoviti pri lajšanju akutnih manifestacij AD kot kratkodelujoči agonisti β 2. Vendar monoterapija s formoterolom za lajšanje simptomov ni priporočljiva, zato je treba to zdravilo vedno uporabljati le skupaj z ICS. Pri vseh otrocih, zlasti pri otrocih, starih 5 let in mlajši je bilo kombinirano zdravljenje raziskano v manjšem obsegu kot pri odraslih. Vendar je nedavna študija pokazala, da da je dodajanje dolgodelujočega β2-agonista učinkovitejše od povečanja odmerka ICS. Druga možnost zdravljenja je povečanje odmerkov ICS na srednje odmerke. Pri bolnikih katere koli starosti, ki prejemajo srednje ali visoke odmerke ICS z uporabo PAI, je priporočljiva uporaba distančnika za izboljšanje dostave zdravila v dihalne poti, zmanjšanje tveganja orofaringealnih stranskih učinkov in sistemske absorpcije zdravila. Druga alternativna možnost zdravljenja v 3. koraku je kombinacija nizkega odmerka ICS z antilevkotrienom. Namesto antilevkotriena se lahko uporabi majhen odmerek teofilina s podaljšanim sproščanjem. Teh možnosti zdravljenja niso preučevali pri otrocih, starih 5 let in mlajših.

Izbira zdravil za koraki 4 odvisno od predhodnega predpisovanja v 2. in 3. koraku. Vendar mora vrstni red dodajanja dodatnih zdravil temeljiti na dokazih o primerjalni učinkovitosti iz kliničnih preskušanj. Bolnike, ki niso dosegli nadzora astme na 3. stopnji, je treba (če je mogoče) napotiti k specialistu za astmo, da izključi alternativne diagnoze in/ali vzroke astme, ki jih je težko zdraviti. Prednostni pristop k zdravljenju v 4. koraku je uporaba kombinacije kortikosteroidov v srednjem ali visokem odmerku z dolgodelujočim inhalacijskim agonistom β 2. Dolgotrajno uporabo ICS v velikih odmerkih spremlja povečano tveganje za neželene učinke.

Terapija koraki 5 potrebno za bolnike, ki niso dosegli učinka zdravljenja v ozadju uporabe visokih odmerkov glukokortikosteroidov v kombinaciji z dolgodelujočimi β2-agonisti in drugimi zdravili za vzdrževalno terapijo. Dodajanje peroralnih kortikosteroidov drugim vzdrževalnim zdravilom lahko poveča učinek zdravljenja, vendar ga spremljajo resni neželeni učinki. Bolnika je treba opozoriti na tveganje neželenih učinkov; upoštevati je treba tudi vse druge alternative zdravljenju astme.

Sheme za zmanjšanje obsega osnovne terapije za BA

Če je ob osnovnem zdravljenju s kombinacijo IKS in dolgodelujočega β2-agonista dosežen nadzor BA in se vzdržuje vsaj 3 mesece, se lahko začne postopno zmanjševanje njegovega volumna: z zmanjšanjem odmerka IKS za ne več kot 50 % v 3 mesecih ob nadaljevanju zdravljenja z dolgodelujočim agonistom β 2. Če se med zdravljenjem z majhnimi odmerki ICS in dolgodelujočim β2-agonistom 2-krat na dan ohrani popoln nadzor, je treba slednjega preklicati in nadaljevati zdravljenje z ICSB. Doseganje nadzora v ozadju uporabe kromonov ne zahteva zmanjšanja njihovega odmerka.

Druga shema za zmanjšanje količine osnovnega zdravljenja pri bolnikih, ki prejemajo inhalacijske kortikosteroide in dolgodelujoči agonist β2, vključuje ukinitev slednjega v prvi fazi in nadaljevanje monoterapije z inhalacijskimi kortikosteroidi v enakem odmerku, kot ga vsebuje fiksna kombinacija. . Nato postopno zmanjšajte odmerek ICS za največ 50 % v 3 mesecih, pri tem pa ohranite popoln nadzor nad BA. Monoterapija z dolgodelujočim β2-agonistom brez ICS je nesprejemljiva, saj jo lahko spremlja povečano tveganje smrti pri bolnikih z astmo. Prekinitev vzdrževalnega zdravljenja je možna, če se ohrani popoln nadzor nad astmo z uporabo najmanjšega odmerka protivnetnega zdravila, odsotnost ponovitve simptomov v enem letu D.

Pri zmanjšanju obsega protivnetne terapije je treba upoštevati spekter občutljivosti bolnikov na alergene. Na primer, pred sezono cvetenja pri bolnikih z astmo in preobčutljivostjo na cvetni prah je absolutno nemogoče zmanjšati odmerke uporabljenih osnovnih sredstev, nasprotno, količino protivnetne terapije v tem obdobju je treba povečati!

Povečanje obsega osnovne terapije kot odgovor na izgubo nadzora nad astmo

Obseg terapije je treba povečati v primeru izgube nadzora nad BA (povečanje pogostosti in resnosti simptomov BA, potreba po inhalacijskih β2-agonistih 1–2 dni, zmanjšanje meritev največjega pretoka ali poslabšanje vadbena toleranca). Obseg terapije BA prilagajamo skozi vse leto v skladu s spektrom senzibilizacije vzročno pomembnih alergenov. Za lajšanje akutne bronhialne obstrukcije pri bolnikih z BA uporabljamo kombinacijo bronhodilatatorjev (β 2 -agonisti, antiholinergiki, metilksantini) in kortikosteroidov. Prednost je treba dati oblikam za inhalacijo, ki omogočajo hiter učinek z minimalnim splošnim vplivom na otrokovo telo.

Trenutna priporočila za zmanjšanje odmerkov različnih izhodiščnih zdravil imajo morda precej visoko stopnjo dokazov (predvsem B), vendar temeljijo na podatkih iz študij, ki so ocenjevale samo klinične kazalce (simptome, FEV1) in niso ugotavljale učinka zmanjšanega volumna terapije na aktivnost vnetja in strukturne spremembe pri astmi. Zato priporočila za zmanjšanje obsega terapije zahtevajo nadaljnje raziskave, katerih cilj je oceniti procese, ki so v osnovi bolezni, in ne le kliničnih manifestacij.

USPOSABLJANJE PACIENTOV

Izobraževanje je nujen del celovitega programa obravnave otrok z AD in vključuje vzpostavitev partnerskega odnosa med bolnikom, njegovo družino in zdravstvenim delavcem.

Cilji izobraževalnih programov:

• obveščanje o potrebi po odpravnih ukrepih;
• usposabljanje v tehniki uporabe drog;
• informiranje o osnovah farmakoterapije;
• usposabljanje za spremljanje simptomov bolezni, meritve vršnega pretoka (pri otrocih nad 5 let), vodenje dnevnika samokontrole;
• izdelava individualnega načrta ukrepanja v primeru poslabšanja.

NAPOVED

Pri otrocih s ponavljajočimi se epizodami piskajočega dihanja, povezanimi s SARS, brez znakov atopije in atopičnih bolezni v družinski anamnezi, simptomi astme običajno izginejo v predšolski dobi in se ne razvijejo naprej, čeprav lahko minimalne spremembe v delovanju pljuč in hiperreaktivnost bronhijev ostanejo. Če se piskajoče dihanje pojavi v zgodnjem otroštvu (pred 2. letom starosti) brez drugih manifestacij družinske atopije, je verjetnost, da bodo simptomi vztrajali v kasnejšem življenju, majhna. Pri majhnih otrocih s pogostimi epizodami piskajočega dihanja, družinsko anamnezo astme in manifestacijami atopije je tveganje za razvoj astme pri starosti 6 let znatno povečano. Moški spol je dejavnik tveganja za AD v predpubertetnem obdobju, vendar obstaja velika verjetnost, da bo bolezen v odrasli dobi izginila. Ženski spol je dejavnik tveganja za vztrajanje astme v odrasli dobi.

Ljudmila Aleksandrovna Gorjačkina, vodja oddelka za alergologijo državne izobraževalne ustanove DPO "Ruska medicinska akademija podiplomskega izobraževanja" Roszdrava, profesor dr. znanosti

Natalija Ivanovna Iljina, glavni zdravnik Državnega znanstvenega centra Ruske federacije "Inštitut za imunologijo" FMBA, profesor, dr. med. znanosti, častni doktor Ruske federacije

Leila Seymurovna Namazova, direktor Raziskovalnega inštituta za preventivno pediatrijo in rehabilitacijsko zdravljenje Znanstvenega centra za zdravje otrok Ruske akademije medicinskih znanosti, vodja oddelka za alergologijo in klinično imunologijo Zvezne izobraževalne ustanove za pediatrijo Državnega izobraževalnega zavoda za višjo Strokovno izobraževanje "Moskovska medicinska akademija po imenu I.I. NJIM. Sechenov« Roszdrava, član izvršnega odbora Zveze pediatrov Rusije in Evropskega združenja pediatrov, profesor, dr. med. Sci., glavni urednik revije "Pediatrična farmakologija"

Ljudmila Mihajlovna Ogorodova, prorektor za raziskave in podiplomsko usposabljanje, vodja oddelka za fakultetno pediatrijo s tečajem otroških bolezni Medicinske fakultete Sibirske državne medicinske akademije Roszdrava, dopisni član Ruske akademije medicinskih znanosti, dr. med. znanosti, prof

Irina Valentinovna Sidorenko, glavni alergolog Moskovskega odbora za zdravje, izredni profesor, dr. med. znanosti

Galina Ivanovna Smirnova, profesor na oddelku za pediatrijo Moskovske medicinske akademije po imenu V.I. NJIM. Sechenov» Roszdrav, dr. med. znanosti

Boris Anatolievič Černjak, vodja oddelka za alergologijo in pulmologijo, Irkutski državni inštitut za podiplomsko medicinsko izobraževanje, Roszdrav

Za citat: Sutočnikova O.A. INHALACIJSKI GLUKOKORTIKOSTEROIDI SO NAJBOLJ UČINKOVITA IN VARNA PROTIVNETNA ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE ASTME // pr. 1997. št. 17. S. 5

Obrazec za pregled vsebuje analizo inhalacijskih kortikosteroidov, najučinkovitejših protivnetnih zdravil za zdravljenje bronhialne astme.

Prikazani so mehanizmi terapevtskega delovanja in možni lokalni zapleti glede na odmerjanje, kombinacijo zdravil in način njihovega dajanja.

V prispevku so analizirani inhalacijski glikokortikosteroidi, najučinkovitejša protivnetna zdravila pri zdravljenju astme, prikazani so mehanizmi terapevtskega delovanja in možni lokalni zapleti, ki izhajajo iz odmerjanja, kombinacij zdravil in poti njihove uporabe.

O. A. Sutočnikova
Raziskovalni inštitut za pulmologijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Moskva
O. A. Sutočnikova
Raziskovalni inštitut za pulmologijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Moskva

Uvod

Bronhialna astma (BA) je trenutno ena najpogostejših bolezni ljudi. Epidemiološke študije v zadnjih petindvajsetih letih kažejo, da je incidenca astme med odraslim prebivalstvom dosegla 5%, med otroki pa 10%, kar predstavlja resen socialni, epidemiološki in medicinski problem, ki pritegne pozornost medicinskih društev. . Mednarodno soglasje (1995) je oblikovalo delovno definicijo astme, ki temelji na patoloških spremembah in funkcionalnih motnjah kot posledici vnetja dihalnih poti.
Glavni cilj zdravljenja astme je izboljšati bolnikovo kakovost življenja s preprečevanjem poslabšanj, zagotavljanjem normalne pljučne funkcije, vzdrževanjem normalne ravni telesne dejavnosti in odpravo neželenih učinkov zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju (National Heart, Lung & Blood Institute). , Nacionalni inštitut za zdravje. Mednarodno konsenzno poročilo o diagnozi in zdravljenju astme // Eur Respir J. - 1992). Glede na vodilno vlogo vnetja v patogenezi AD zdravljenje vključuje uporabo protivnetnih zdravil, med katerimi so najučinkovitejši kortikosteroidi, ki zmanjšujejo vaskularno prepustnost, preprečujejo otekanje bronhialne stene, zmanjšujejo sproščanje vnetnih efektorskih celic. v bronhoalveolarni prostor in blokirajo nastajanje vnetnih mediatorjev iz efektorskih celic (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
Že v poznih štiridesetih letih prejšnjega stoletja so zdravniki začeli uporabljati sistemske kortikosteroide za zdravljenje astme (Carryer et al., 1950; Gelfand ML, 1951), ki so imeli pomembno vlogo pri zdravljenju te bolezni. Mehanizem delovanja kortikosteroidov je posledica njihove sposobnosti, da se vežejo na specifične glukokortikoidne receptorje v citoplazmi celice. Dolgotrajna uporaba sistemskih kortikosteroidov pa povzroča neželene sistemske učinke: Itsenko-Cushingov sindrom, steroidni diabetes in osteoporozo, arterijsko hipertenzijo, medikamentozne razjede želodca in črevesja, pogost pojav oportunističnih okužb, miopatij, kar omejuje njihovo klinično uporabo.
Farmakokinetika inhalacijskih kortikosteroidov

Kazalo	Zdravilo
	triamcinolon acetonid	beklometazon dipropionat	flunisolid	budezonid	flutikazonpropionat
1/2 časa bivanja v plazmi, h
Volumen porazdelitve, l/kg
Plazemski očistek, l/kg
Aktivnost po prvem prehodu skozi jetra, %
Lokalno protivnetno delovanje, enot
Literatura	I. M. Kakhanovski, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	I. M. Kakhanovski, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

Kortikosteroidi krožijo po krvi v prostem in vezanem stanju. Kortikosteroidi se vežejo na plazemski albumin in transkortin. Biološko aktivni so samo prosti kortikosteroidi. Na količino prostih kortikosteroidov, tj. Na presnovno aktivne hormone, ki vstopajo v celice, vplivajo 3 dejavniki:

• stopnja vezave na plazemske beljakovine;
• njihova presnovna stopnja;
• sposobnost kortikosteroidov, da se vežejo na specifične intracelularne receptorje (Muller et al., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Sistemski kortikosteroidi imajo dolgo razpolovno dobo, kar podaljša obdobje njihovega biološkega delovanja. Le 60 % sistemskih kortikosteroidov se veže na plazemske beljakovine, 40 % pa prosto kroži. Poleg tega se s pomanjkanjem beljakovin ali uporabo velikih odmerkov sistemskih kortikosteroidov poveča prosti, biološko aktivni del kortikosteroidov v krvi. To prispeva k razvoju zgoraj naštetih sistemskih stranskih učinkov (Shimbach et al., 1988). Težko je ločiti pozitivni učinek proti astmi od neželenih sistemskih učinkov peroralnih steroidov, astma pa je bolezen dihalnih poti, zato je bilo predlagano, da se lahko uporabljajo lokalni kortikosteroidi.

Protivnetni učinki inhalacijskih kortikosteroidov

V poznih 60. letih so bili ustvarjeni aerosoli vodotopnega hidrokortizona in prednizolona. Vendar pa so se poskusi zdravljenja astme s temi zdravili izkazali za neučinkovite (Brokbank et al., 1956; Langlands et al., 1960) zaradi dejstva, da so imela nizek antiastmatični in visok sistemski učinek, ki ga je mogoče primerjati z učinkom kortikosteroidov v obliki tablet. V zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je bila sintetizirana skupina v maščobi topnih kortikosteroidov za lokalno uporabo v obliki aerosolov, ki so imeli za razliko od vodotopnih visoko lokalno protivnetno aktivnost, za katere je bilo značilno nizko sistemsko delovanje ali njegova odsotnost v terapevtski koncentraciji. Klinična učinkovitost te oblike zdravil je bila dokazana v številnih eksperimentalnih študijah (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Najpomembnejše pri lokalnem protivnetnem delovanju inhalacijskih kortikosteroidov je (Borson et al., 1991; Cox et al., 1991; Venge et al., 1992):

• zaviranje sinteze ali zmanjšanje od IgE odvisnega sproščanja vnetnih mediatorjev iz levkocitov;
• zmanjšano preživetje eozinofilcev in tvorba kolonij granulocitov in makrofagov;
• povečana aktivnost nevtralne endopeptidaze - encima, ki uničuje vnetne mediatorje;
• zaviranje citotoksičnosti, ki jo posredujejo monociti, eozinofilni kationski proteini in zmanjšanje njihove vsebnosti v bronhoalveolarnem prostoru;
• zmanjšanje prepustnosti epitelija dihalnih poti in izločanje plazme skozi endotelijsko-epitelno pregrado;
• zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti;
• zaviranje M-holinergične stimulacije z zmanjšanjem količine in učinkovitosti cGMP.

Protivnetni učinek inhalacijskih kortikosteroidov je povezan z vplivom na biološke membrane in zmanjšanjem prepustnosti kapilar. Inhalacijski kortikosteroidi stabilizirajo lizosomske membrane, kar omejuje sproščanje različnih proteolitičnih encimov izven lizosomov in preprečuje destruktivne procese v steni bronhialnega drevesa. Zavirajo proliferacijo fibroblastov in zmanjšujejo sintezo kolagena, kar zmanjša hitrost razvoja sklerotičnega procesa v bronhialni steni (Burke in sod., 1992; Jeffery in sod., 1992), zavirajo tvorbo protiteles in imunskega sistema. kompleksov, zmanjšajo občutljivost efektorskih tkiv za alergijske reakcije, spodbujajo bronhialno ciliogenezo in popravilo poškodovanega bronhialnega epitelija (Laitinen et al., 1991a,b), zmanjšajo nespecifično bronhialno hiperreaktivnost (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994).
Inhalacijsko dajanje kortikosteroidov hitro ustvari visoko koncentracijo zdravila neposredno v traheobronhialnem drevesu in prepreči razvoj sistemskih stranskih učinkov (Agertoft et al., 1993). Takšna uporaba zdravil pri bolnikih, ki so odvisni od sistemskih kortikosteroidov, zmanjša potrebo po njihovem neprekinjenem jemanju. Ugotovljeno je bilo, da inhalacijski kortikosteroidi nimajo stranskih učinkov na mukociliarni očistek (Dechatean et al., 1986). Dolgotrajno zdravljenje z inhalacijskimi kortikosteroidi v srednjih in srednjih odmerkih (do 1,6 mg/dan) ne le da ne povzroči morfološko vidne poškodbe epitelija in vezivnega tkiva bronhialne stene, ki se potrdi na svetlobni in elektronsko mikroskopski ravni, ampak ampak tudi spodbuja bronhialno ciliogenezo in okrevanje poškodovanega epitelija (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). V eksperimentalnih študijah je bilo pri analizi bronhobiopsij pri bolnikih, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, ugotovljeno, da se razmerje vrčastih in ciliiranih celic poveča na raven, podobno tisti, ki so jo opazili pri zdravih prostovoljcih (Laitinen, 1994), in pri analizi citograma bronhoalveolarne tekočine, opazimo izginotje specifičnih vnetnih celic – eozinofilcev (Janson-Bjerklie, 1993).

Sistemsko delovanje kortikosteroidov

Glukokortikoidi vplivajo na hipotalamo-hipofizno-nadledvični sistem. Ko je izpostavljen hipotalamusu, se proizvodnja in sproščanje faktorja sproščanja kortikotropina zmanjša, proizvodnja in sproščanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH) hipofize se zmanjša, posledično pa se zmanjša proizvodnja kortizola v nadledvičnih žlezah (Taylor). et al., 1988).
Dolgotrajno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi zavira delovanje hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema. Obstajajo pomembne individualne razlike v odzivu hipofize na faktor sproščanja kortikotropina, medtem ko odmerek prednizolona, ​​prejet vsak drugi dan, teh razlik ni pojasnil (Schurmeyer et al., 1985). Ne smemo podcenjevati vrednosti vztrajne adrenokortikalne hipofunkcije pri bolnikih, ki so odvisni od sistemskih kortikosteroidov (Yu. S. Landyshev et al., 1994), saj so akutne hude epizode astme, ki se razvijejo v takem ozadju, lahko usodne.
Zelo zanimiva je stopnja hipotalamično-hipofizno-nadledvične supresije z inhalacijskimi kortikosteroidi (Broide 1995; Jennings et al. 1990; 1991). Inhalacijski kortikosteroidi imajo zmeren sistemski učinek zaradi dela zdravila, ki se absorbira v bronhijih, ga pogoltne in absorbira v črevesju (Bisgard, et al., 1991; Prahl, 1991). To je posledica dejstva, da imajo inhalacijski kortikosteroidi kratko razpolovno dobo, se po sistemski absorpciji hitro biotransformirajo v jetrih, kar bistveno skrajša čas njihovega biološkega delovanja. Pri uporabi visokih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov (1,6-1,8 mg/dan) ali njihovi kombinaciji s sistemskimi kortikosteroidi obstaja tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov (Selroos et al., 1991). Učinek inhalacijskih kortikosteroidov na hipotalamo-hipofizno-nadledvični sistem pri bolnikih, ki jih prej niso jemali, je bistveno manjši kot pri bolnikih, ki so že uporabljali inhalacijske kortikosteroide (Toogood et al., 1992). Pogostost in resnost supresije se povečata z uporabo velikih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov pri bolnikih, ki prejemajo tako sistemsko kot inhalacijsko terapijo s kortikosteroidi, in ko se dolgoročno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi nadomesti z inhalacijskimi kortikosteroidi v velikih odmerkih (Brown et al., 1991). ; Wong et al., 1992). Obstoječo supresijo hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema je mogoče obnoviti, vendar se ta proces lahko odloži do tri leta ali več. Sistemski neželeni učinki inhalacijskih kortikosteroidov vključujejo delno eozinopenijo (Chaplin et al., 1980; Evans et al., 1991; 1993). Še naprej se razpravlja o razvoju osteoporoze, zastoja v rasti in nastanku katarakte z inhalacijskimi kortikosteroidi (Nadasaka, 1994; Wolthers et al., 1992). Vendar pa je možnost teh zapletov povezana z dolgotrajno uporabo teh zdravil v velikih odmerkih (1,2 - 2,4 mg / dan) (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood et al., 1988; 1991). ; 1992). Po drugi strani pa je zaostanek v rasti pri nekaterih otrocih z astmo, ki prejemajo inhalacijske kortikosteroide, pogosteje povezan z motnjami v puberteti, ni pa odvisen od učinka zdravljenja z inhalacijskimi steroidi (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al., 1981; Wolthers et al., 1991). Znano je, da veliki odmerki inhalacijskih kortikosteroidov lahko prehajajo skozi placentno pregrado in povzročajo teratogene in fetotoksične učinke. Vendar pa se klinična uporaba nizkih in srednjih terapevtskih odmerkov teh zdravil pri nosečnicah z bronhialno astmo ne odraža v povečanju incidence prirojenih nepravilnosti pri novorojenčkih (Fitzsimons et al., 1986).
Pri imunsko kompetentnih bolnikih se pogostnost, resnost in trajanje virusnih ali bakterijskih okužb ne povečajo z zdravljenjem z inhalacijskimi kortikosteroidi (Frank et al., 1985). Zaradi nevarnosti oportunistične okužbe pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom pa je treba inhalacijske kortikosteroide uporabljati zelo previdno. Kadar je astma, zdravljena z inhalacijskimi zdravili, kombinirana z aktivno tuberkulozo, dodatna protituberkulozna terapija običajno ni potrebna (Horton et al., 1977; Schatz et al., 1976).

Lokalni neželeni učinki inhalacijskih kortikosteroidov

Lokalni zapleti zdravljenja z inhalacijskimi kortikosteroidi vključujejo kandidozo in disfonijo (Toogood et al., 1980). Dokazano je, da so ti zapleti odvisni od dnevnega odmerka zdravila (Toogood et al., 1977; 1980). Rast kvasovkam podobnih gliv iz rodu Candida v ustni votlini in žrelu je posledica zaviralnega učinka inhalacijskih kortikosteroidov na zaščitne funkcije nevtrofilcev, makrofagov in T-limfocitov na njihovi površini sluznice (Toogood et al., 1984). ). Disfonijo pri uporabi inhalacijskih kortikosteroidov povezujejo z diskinezijo muskulature, ki nadzoruje napetost glasilk (Williams et al., 1983). Nespecifično draženje glasilk s pogonskim plinom - freonom, ki ga kot pogonski plin vsebuje odmerni aerosolni inhalator, lahko povzroči tudi disfonijo. Najpogostejša, huda disfonija je opažena pri bolnikih, ki so zaradi narave svojih dejavnosti obremenjeni z glasilkami - duhovniki, dispečerji, učitelji, trenerji itd. (Toogood et al., 1980).

Sodobni inhalacijski kortikosteroidi

Trenutno glavna zdravila v skupini inhalacijskih kortikosteroidov vključujejo: beklometazon dipropionat, betametazon valerat, budezonid, triamcinolon acetonid, flunisolid in flutikazon propionat, ki se pogosto uporabljajo v svetovni pulmološki praksi in imajo visoko učinkovitost (Harding, 1990; Svendsen). , 1990; Toogood in drugi, 1992). Vendar se razlikujejo po razmerju lokalne protivnetne aktivnosti in sistemskega delovanja, kar dokazuje takšen indikator, kot je terapevtski indeks. Od vseh inhalacijskih kortikosteroidov ima budezonid najugodnejši terapevtski indeks (Dahl et al. 1994; Johansson et al. 1982; Phillips 1990) zaradi visoke afinitete za glukokortikoidne receptorje in pospešene presnove po sistemski absorpciji v pljučih in črevesju (Anderson et al. ., 1984; Brattsand et al. 1982; Chaplin et al., 1980; Clissold et al., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt et al., 1982).
Pri inhalacijskih kortikosteroidih (aerosolna oblika) je bilo ugotovljeno, da 10% zdravila vstopi v pljuča, 70% pa ostane v ustni votlini in velikih bronhih (IM Kakhanovsky et al., 1995; Dahl et al., 1994). Bolniki imajo različno občutljivost na inhalacijske kortikosteroide (N. R. Paleev et al., 1994; Bogaska, 1994). Znano je, da otroci presnavljajo zdravila hitreje kot odrasli (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz et al., 1982). Farmakokinetika glavnih zdravil skupine inhalacijskih kortikosteroidov je predstavljena v tabeli.

Težave z odmerjanjem in kombinacijo zdravil

Inhalacijski in sistemski kortikosteroidi kažejo kumulativni učinek pri sočasni uporabi (Toogood et al., 1978; Wya et al., 1978), vendar je sistemska kortikosteroidna aktivnost kombiniranega zdravljenja (inhalacijski + sistemski kortikosteroidi) nekajkrat manjša kot pri uporabljenem prednizolonu. v dnevnem odmerku, ki je potreben za enakovreden nadzor simptomov astme.
Dokazano je, da je resnost astme povezana z občutljivostjo za inhalacijske kortikosteroide (Toogood et al., 1985). Inhalatorji z nizkimi odmerki so učinkoviti in zanesljivi pri bolnikih z blago astmo, v kratkih obdobjih bolezni in pri večini bolnikov z zmerno hudo kronično astmo (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Povečan odmerek je potreben za hiter nadzor simptomov astme (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Po potrebi nadaljujte z zdravljenjem z visokimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov do normalizacije ali izboljšanja respiratorne funkcije (Selroos et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), kar nekaterim bolnikom omogoča, da prenehajo jemati sistemske kortikosteroide ali zmanjšajo njihov odmerek (Tarlo). et al., 1988). Kadar je kombinirana uporaba inhalacijskih in sistemskih kortikosteroidov klinično potrebna, je treba odmerek vsakega zdravila izbrati kot minimalno učinkovit, da se doseže največji simptomatski učinek (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood et al., 1978). Pri bolnikih s hudo astmo, ki so odvisni od sistemskih kortikosteroidov, pa tudi pri nekaterih bolnikih z zmerno hudo kronično astmo, če ni učinka uporabe nizkih ali srednjih odmerkov inhalacijskih zdravil, je treba uporabiti njihove visoke odmerke. - do 1,6 - 1,8 mg / dan. Pri takšnih bolnikih je njihova kombinacija s sistemskimi kortikosteroidi upravičena. Vendar pa visoki odmerki inhalacijskih kortikosteroidov povečajo tveganje za orofaringealne zaplete in znižajo jutranjo raven kortizola v plazmi (Toogood et al., 1977). Za izbiro optimalnega odmerka in režima jemanja inhalacijskih zdravil je treba uporabiti indikatorje delovanja zunanjega dihanja, dnevno spremljanje maksimalne pretočnosti. Za dolgotrajno vzdrževanje remisije bolezni se odmerek inhalacijskih kortikosteroidov giblje od 0,2 do 1,8 mg na dan. Ker pri uporabi majhnih odmerkov ni sistemskih učinkov, je upravičeno profilaktično dajanje takšnih odmerkov v zgodnji fazi AD, kar omogoča odložitev napredovanja bolezni (Haahtela et al., 1994; Van Essen). -Zandvliet, 1994). Pri bolnikih z blago astmo se zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti in stabilizacija bolezni dosežeta v 3 mesecih po jemanju inhalacijskih kortikosteroidov (IM Kakhanovsky et al., 1995).
Bolniki z zmerno astmo, zdravljeni z beklometazondipropionatom in budezonidom, potrebujejo povprečno 9 mesecev zdravljenja, da dosežejo pomembno zmanjšanje hiperodzivnosti dihalnih poti (Woolcoch et al., 1988). V redkih primerih je bilo takšno zmanjšanje doseženo šele po 15 mesecih zdravljenja. Pri nenadni prekinitvi inhalacijskih kortikosteroidov pri bolnikih z zmerno astmo, ki so bili zdravljeni z nizkimi odmerki inhalacijskih zdravil, se 50% primerov ponovi po 10 dneh in 100% po 50 dneh (Toogood et al., 1990). Po drugi strani pa dolgotrajna in redna uporaba inhalacijskih kortikosteroidov podaljša obdobje remisije bolezni na 10 let ali več (Boe et al., 1989).

Poti dajanja inhalacijskih kortikosteroidov

Slabost inhalacijskih kortikosteroidov je sam način dajanja zdravila, ki zahteva posebno usposobljenost bolnika. Učinkovitost inhalacijskega zdravila je povezana z zadrževanjem njegovih aktivnih delcev v dihalnih poteh. Vendar pa je takšno zadrževanje zdravila v ustreznem odmerku pogosto težko zaradi kršitve tehnike vdihavanja. Številni bolniki nepravilno uporabljajo aerosolni inhalator in slaba inhalacijska tehnika je glavni dejavnik njegovega izjemno slabega delovanja (Crompton, 1982). Distančniki in podobni nastavki za aerosolne inhalatorje odpravijo problem sinhronizacije vdihavanja in sproščanja odmerka, zmanjšajo zadrževanje zdravila v grlu, povečajo dostavo v pljuča (Newman et al., 1984), zmanjšajo incidenco in resnost orofaringealne kandidiaze (Toogood et al.). sod., 1981; 1984), hipotalamo-hipofizno-nadledvična supresija (Prachl in sod., 1987), povečajo protivnetno učinkovitost. Uporaba distančnika je priporočljiva, kadar so klinično potrebni antibiotiki ali dodatni sistemski kortikosteroidi (Moren, 1978). Vendar pa še ni mogoče popolnoma izključiti lokalnih stranskih učinkov v obliki orofaringealne kandidiaze, disfonije in občasnega kašlja. Za njihovo odpravo se priporoča varčevanje z glasom, zmanjšanje dnevnega odmerka kortikosteroidov (Moren, 1978).
Daljše zadrževanje diha po vdihu lahko zmanjša odlaganje zdravila med izdihom v orofarinksu (Newman et al., 1982). Izpiranje ust in žrela takoj po inhalaciji zdravila zmanjša lokalno absorpcijo na minimum. Opazovanja so pokazala, da 12-urni interval med inhalacijami kortikosteroidov zadošča za začasno vzpostavitev normalne zaščitne funkcije nevtrofilcev, makrofagov in T-limfocitov na površini ustne sluznice. V študijah z beklometazondipropionatom in budezonidom se je pokazalo, da razdelitev dnevnega odmerka na dva odmerka preprečuje razvoj kolonij Candide v orofarinksu in odpravlja soor (Toogood et al., 1984). Paroksizmalni kašelj ali bronhospazem, ki ga lahko povzroči vdihavanje aerosola, je pri bolnikih povezan z dražilnim učinkom potisnih plinov in zadrževanjem delcev zdravila v dihalnih poteh, nepravilno tehniko inhaliranja, poslabšanjem sočasne okužbe dihal ali nedavno prebolelim poslabšanje osnovne bolezni, po kateri vztraja povečana hiperreaktivnost dihalnih poti. V tem primeru se večina odmerka izloči z refleksnim kašljem in obstaja napačno mnenje o neučinkovitosti zdravila (Chim, 1987). Vendar pa popolna rešitev tega problema zahteva učinkovitejše ukrepe za odpravo primarnih vzrokov: zaustavitev spremljajočega infekcijskega procesa, zmanjšanje hiperreaktivnosti bronhijev in izboljšanje mukociliarnega očistka. Skupaj bo to omogočilo, da vdihano zdravilo vstopi v periferni dihalni trakt in se ne usede v sapnik in velike bronhije, kjer odlaganje delcev povzroči refleksni kašelj in bronhospazem.
Glede na te stranske učinke in nekatere težave pri uporabi aerosolnih kortikosteroidov so razvili inhalacijske kortikosteroide v obliki suhega praška. Za inhalacijo te oblike zdravila so bile izdelane posebne naprave: rotohaler, turbuhaler, spinhaler, dischaler. Te naprave imajo prednosti pred aerosolnim inhalatorjem (Selroos in sod., 1993a; Thorsoon in sod., 1993), ker se aktivirajo z dihanjem zaradi maksimalne hitrosti vdihavanja, kar odpravlja problem usklajevanja vdihavanja s sproščanjem odmerka zdravila. , če ni toksičnega učinka pogonskega goriva. Inhalatorji za suhi prah so okolju prijazni, saj ne vsebujejo klorofluoroogljikovodikov. Poleg tega imajo inhalacijski kortikosteroidi v obliki suhega praška izrazitejši lokalni protivnetni učinek in imajo prednosti pri klinični učinkovitosti (De Graaft et al., 1992; Lundback, 1993).

Zaključek

Inhalacijski kortikosteroidi so trenutno najučinkovitejša protivnetna zdravila za zdravljenje AD. Študije so pokazale njihovo učinkovitost, ki se je pokazala v izboljšanju funkcije zunanjega dihanja, zmanjšanju preobčutljivosti bronhijev, zmanjšanju simptomov bolezni, zmanjšanju pogostosti in resnosti poslabšanj ter izboljšanju kakovosti življenja bolnikov.
Glavno pravilo kortikosteroidne terapije je uporaba zdravil v najmanjšem učinkovitem odmerku v najkrajšem možnem času, ki je potreben za doseganje največjega simptomatskega učinka. Za zdravljenje hude astme je potrebno daljše časovno obdobje predpisovati visoke odmerke inhalacijskih kortikosteroidov, kar bo zmanjšalo potrebo bolnikov po kortikosteroidih v obliki tablet. Ta terapija ima bistveno manj sistemskih stranskih učinkov. Odmerek zdravil je treba izbrati individualno, saj se optimalni odmerek razlikuje pri posameznih bolnikih in se lahko sčasoma spremeni pri istem bolniku. Za izbiro optimalnega odmerka in režima jemanja inhalacijskih kortikosteroidov je treba uporabiti indikatorje respiratorne funkcije in dnevno spremljanje meritev največjega pretoka. Odmerek kortikosteroidov je treba vedno zmanjševati postopoma. Za odkrivanje neželenih učinkov in zagotavljanje rednosti zdravljenja je pomembno stalno spremljanje bolnikov, ki prejemajo kortikosteroide. Razvoj lokalnih neželenih učinkov inhalacijskih kortikosteroidov lahko pogosto preprečimo z uporabo distančnika in izpiranjem ust po inhalaciji. Pravilna inhalacijska tehnika predstavlja 50 % uspeha pri zdravljenju bolnikov z bronhialno astmo, kar zahteva razvoj in uveljavitev metod za pravilno uporabo inhalacijskih pripomočkov v vsakdanji praksi za doseganje največje učinkovitosti inhalacijskih zdravil. Ne smemo pozabiti, da lahko poslabšanje astme kaže na neučinkovitost protivnetnega zdravljenja kronične bolezni in zahteva pregled tekočega vzdrževalnega zdravljenja in odmerkov uporabljenih zdravil.

1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Beklometazon dipropionat, budezonid in flunisolid pri zdravljenju bronhialne astme (pregled literature in lastne raziskave). ter. arh. 1995; 3: 34–8.
2. Landyshev Yu. S., Mishchuk V. P. Dnevni ritmi ACTH, kortizola in 17-hidroksikortikosteroidov pri bolnikih z bronhialno astmo. ter. arh. 1994; 3: 12–5.
3. Chuchalin A. G. Bronhialna astma: globalna strategija. ter. arh. 1994; 3: 3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Pomen inhalacijske naprave na učinek budezonida. Arch Dis Child 1993; 69: 130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. Visoki odmerki inhaliranih steroidov pri astmatikih: zmerno povečanje učinkovitosti in zaviranje osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA). Eur Respir J 1994; 7: 2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Razvoj novih glukokortikoidov z zelo visokim razmerjem med lokalnimi in sistemskimi aktivnostmi. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Suppl 122): 62–73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Test nizkih odmerkov adrenokortikotropina je pri bolnikih, ki so jemali inhalacijske kortikosteroide, poslabšal delovanje nadledvične žleze. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (4): 1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Imunopatološke spremembe pljučne funkcije po zdravljenju z inhalacijskimi kortikosteroidi pri astmi. Eur Respir J 1992; 5: 73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Korelacija ravni flunisolida v plazmi z eozinopeničnim odzivom pri ljudeh. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Spodbujanje preživetja eozinofilcev s človeškimi bronhialnimi epitelnimi celicami in njegovo modulacijo s steroidi. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Dvojno slepa klinična primerjava budezonida in beklometazon dipropionata (BDP), danih v obliki suhih praškastih formulacij pri astmi. Eur Respir J 1992;5(Suppl 15):359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Vpliv inhalacijskih kortikosteroidov na število eozinofilcev periferne krvi in ​​profile gostote pri astmi. J Allergy Clin Immunol 1993; 91 (2): 643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Deksametazon zavira nastajanje tromboksana B-2 in levkotriena B-4 s človeškimi alveolarnimi in peritonealnimi makrofagi v kulturi. ClinSci 1984; 67: 653–6.
14. Globalna pobuda za astmo. Nacionalni inštitut za zdravje. Nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Učinek zmanjšanja ali ukinitve inhaliranega budezonida pri bolnikih z blago astmo. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. Človeška farmakologija flutikazonpropionata. Respir Med 1990; 84 (Suppl A): 25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Izginotje eozinofilcev iz bronhoalveolarne izpiralne tekočine po izobraževanju pacienta in visokih odmerkih inhalacijskih kortikosteroidov: prikaz primera. Heart Lung 1993; 22 (3): 235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Učinki zdravljenja na vnetje dihalnih poti in zgostitev retikularnega kolagena bazalne membrane pri astmi. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eozinofilno vnetje dihalnih poti med poslabšanjem astme in njegovo zdravljenje z inhalacijskim kortikosteroidom. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Zdravljenje eozinofilnega vnetja dihalnih poti z inhalacijskim kortikosteroidom, budezonidom, pri na novo diagnosticiranih bolnikih z astmo (povzetek). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Vrednotenje flutikazonpropionata (500 mikrogramov dan-1), danega v obliki suhega praška z inhalatorjem Diskhaler ali inhalatorjem pod pritiskom, in v primerjavi z beklometazondipropionatom (1000 mikrogramov dan-1), danim z inhalatorjem pod tlakom. Respir Med 1993; 87 (8): 609–20.
22. Selroos O, Halme M. Učinek volumetičnega distančnika in izpiranja ust na sistemski in odmerjeni inhalator in inhalator s suhim praškom. Thorax 1991; 46: 891–4.
23. Toogood JH. Zapleti topikalne steroidne terapije za astmo. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Zahteve po minimalnem odmerku od steroidov odvisnih astmatičnih bolnikov za aerosol beklometazon in peroralni prednizolon. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 355–64.
25 Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Vpliv terapije na bronhialno hiperodzivnost pri dolgotrajnem zdravljenju astme. Clin Allergy 1988; 18:65.

Celoten seznam referenc je na voljo v uvodniku

Glukokortikoidi so steroidni hormoni, ki jih sintetizira skorja nadledvične žleze. Naravni glukokortikoidi in njihovi sintetični analogi se uporabljajo v medicini za insuficienco nadledvične žleze. Poleg tega se pri nekaterih boleznih uporabljajo protivnetne, imunosupresivne, antialergijske, anti-šok in druge lastnosti teh zdravil.

Začetek uporabe glukokortikoidov kot zdravil (zdravil) se nanaša na 40. leta. XX stoletje. Nazaj v poznih 30-ih. prejšnjega stoletja je bilo dokazano, da se v skorji nadledvične žleze tvorijo hormonske spojine steroidne narave. Leta 1937 so iz nadledvične skorje izolirali mineralokortikoid deoksikortikosteron, v 40. - glukokortikoidi kortizon in hidrokortizon. Širok spekter farmakoloških učinkov hidrokortizona in kortizona je vnaprej določil možnost njihove uporabe kot zdravil. Njihova sinteza je bila kmalu izvedena.

Glavni in najbolj aktiven glukokortikoid, ki nastaja v človeškem telesu, je hidrokortizon (kortizol), drugi, manj aktivni, pa so kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron.

Proizvodnja nadledvičnih hormonov je pod nadzorom centralnega živčnega sistema in je tesno povezana z delovanjem hipofize. Adrenokortikotropni hormon hipofize (ACTH, kortikotropin) je fiziološki stimulans skorje nadledvične žleze. Kortikotropin poveča tvorbo in sproščanje glukokortikoidov. Slednji pa vplivajo na hipofizo, zavirajo nastajanje kortikotropina in s tem zmanjšajo nadaljnjo stimulacijo nadledvične žleze (po principu negativne povratne zveze). Dolgotrajno dajanje glukokortikoidov (kortizona in njegovih analogov) v telo lahko privede do inhibicije in atrofije skorje nadledvične žleze, pa tudi do inhibicije tvorbe ne samo ACTH, ampak tudi gonadotropnih in ščitničnih stimulirajočih hormonov hipofize. žleza.

Kortizon in hidrokortizon sta našla praktično uporabo kot zdravila iz naravnih glukokortikoidov. Kortizon pa pogosteje kot drugi glukokortikoidi povzroča stranske učinke in je zaradi pojava učinkovitejših in varnejših zdravil trenutno v omejeni uporabi. V medicinski praksi se uporablja naravni hidrokortizon ali njegovi estri (hidrokortizon acetat in hidrokortizon hemisukcinat).

Sintetiziranih je bilo več sintetičnih glukokortikoidov, med katerimi so nefluorirani (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) in fluorirani (deksametazon, betametazon, triamcinolon, flumetazon itd.) glukokortikoidi. Te spojine so bolj aktivne kot naravni glukokortikoidi in delujejo pri nižjih odmerkih. Delovanje sintetičnih steroidov je podobno delovanju naravnih kortikosteroidov, le da imajo drugačno razmerje med glukokortikoidno in mineralokortikoidno aktivnostjo. Fluorirani derivati ​​imajo ugodnejše razmerje med glukokortikoidno/protivnetno in mineralokortikoidno aktivnostjo. Tako je protivnetna aktivnost deksametazona (v primerjavi s hidrokortizonom) 30-krat večja, betametazon - 25-40-krat, triamcinolon - 5-krat, medtem ko je učinek na presnovo vode in soli minimalen. Fluorirane derivate odlikuje ne le visoka učinkovitost, ampak tudi nizka absorpcija pri lokalni uporabi, tj. manjša verjetnost za razvoj sistemskih stranskih učinkov.

Mehanizem delovanja glukokortikoidov na molekularni ravni ni popolnoma razumljen. Menijo, da se učinek glukokortikoidov na ciljne celice izvaja predvsem na ravni regulacije transkripcije genov. Posreduje ga interakcija glukokortikoidov s specifičnimi intracelularnimi glukokortikoidnimi receptorji (izoforma alfa). Ti jedrski receptorji se lahko vežejo na DNA in spadajo v družino na ligand občutljivih transkripcijskih regulatorjev. Glukokortikoidne receptorje najdemo v skoraj vseh celicah. V različnih celicah pa je število receptorjev različno, razlikujejo se lahko tudi po molekulski masi, afiniteti za hormone in drugih fizikalno-kemijskih značilnostih. V odsotnosti hormona so intracelularni receptorji, ki so citosolni proteini, neaktivni in so del heterokompleksov, ki vključujejo tudi proteine ​​toplotnega šoka (protein toplotnega šoka, Hsp90 in Hsp70), imunofilin z molekulsko maso 56000 itd. šok proteini pomagajo vzdrževati optimalno konformacijo receptorske domene, ki veže hormone, in zagotavljajo visoko afiniteto receptorja za hormon.

Po prodoru skozi membrano v celico se glukokortikoidi vežejo na receptorje, kar vodi do aktivacije kompleksa. V tem primeru pride do disociacije oligomernega proteinskega kompleksa - ločijo se proteini toplotnega šoka (Hsp90 in Hsp70) in imunofilin. Kot rezultat, receptorski protein, vključen v kompleks kot monomer, pridobi sposobnost dimerizacije. Po tem se nastali kompleksi "glukokortikoid + receptor" transportirajo v jedro, kjer medsebojno delujejo z regijami DNK, ki se nahajajo v promotorskem fragmentu gena, ki se odziva na steroide - t.i. elementi glukokortikoidnega odziva (GRE) in uravnavajo (aktivirajo ali zavirajo) proces prepisovanja določenih genov (genomski učinek). To vodi do stimulacije ali supresije tvorbe mRNA in sprememb v sintezi različnih regulativnih proteinov in encimov, ki posredujejo celične učinke.

Nedavne študije kažejo, da receptorji GC medsebojno delujejo poleg GRE tudi z različnimi transkripcijskimi faktorji, kot so transkripcijski aktivatorski protein (AP-1), jedrski faktor kapa B (NF-kB) itd. Dokazano je, da jedrski faktorji AP- 1 in NF-kB sta regulatorja več genov, ki sodelujejo pri imunskem odzivu in vnetju, vključno z geni za citokine, adhezijske molekule, proteinaze in druge.

Poleg tega so pred kratkim odkrili še en mehanizem delovanja glukokortikoidov, povezan z učinkom na transkripcijsko aktivacijo citoplazemskega zaviralca NF-kB, IkBa.

Vendar se številni učinki glukokortikoidov (na primer hitro zaviranje izločanja ACTH z glukokortikoidi) razvijejo zelo hitro in jih ni mogoče pojasniti z izražanjem genov (ti ekstragenomski učinki glukokortikoidov). Takšne lastnosti so lahko posredovane z netranskriptorskimi mehanizmi ali z interakcijo z glukokortikoidnimi receptorji na plazemski membrani v nekaterih celicah. Prav tako se domneva, da se lahko učinki glukokortikoidov izvajajo na različnih ravneh, odvisno od odmerka. Na primer, pri nizkih koncentracijah glukokortikoidov (> 10 -12 mol / l) se kažejo genomski učinki (njihov razvoj zahteva več kot 30 minut), pri visokih koncentracijah pa so ekstragenomski.

Glukortikoidi povzročajo številne učinke, tk. vplivajo na večino celic v telesu.

Imajo protivnetne, desenzibilizacijske, antialergijske in imunosupresivne učinke, delujejo proti šoku in imajo antitoksične lastnosti.

Protivnetni učinek glukokortikoidov je posledica številnih dejavnikov, med katerimi je vodilni zatiranje aktivnosti fosfolipaze A 2 . Hkrati glukokortikoidi delujejo posredno: povečajo izražanje genov, ki kodirajo sintezo lipokortinov (aneksinov), inducirajo nastajanje teh proteinov, od katerih eden, lipomodulin, zavira aktivnost fosfolipaze A 2 . Inhibicija tega encima povzroči zatiranje sproščanja arahidonske kisline in zaviranje tvorbe številnih vnetnih mediatorjev - prostaglandinov, levkotrienov, tromboksana, faktorja aktivacije trombocitov itd. Poleg tega glukokortikoidi zmanjšajo izražanje gena, ki kodira sintezo COX-2, kar dodatno blokira tvorbo vnetnih prostaglandinov.

Poleg tega glukokortikoidi izboljšajo mikrocirkulacijo v žarišču vnetja, povzročijo kapilarno vazokonstrikcijo in zmanjšajo izločanje tekočine. Glukokortikoidi stabilizirajo celične membrane, vklj. membrane lizosomov, prepreči sproščanje lizosomskih encimov in s tem zmanjša njihovo koncentracijo na mestu vnetja.

Tako glukokortikoidi vplivajo na alterativno in eksudativno fazo vnetja ter preprečujejo širjenje vnetnega procesa.

Omejitev migracije monocitov v žarišče vnetja in zaviranje proliferacije fibroblastov določata antiproliferativni učinek. Glukokortikoidi zavirajo tvorbo mukopolisaharidov in s tem omejujejo vezavo vode in plazemskih beljakovin v žarišču revmatskega vnetja. Zavirajo aktivnost kolagenaze in preprečujejo uničenje hrustanca in kosti pri revmatoidnem artritisu.

Antialergijski učinek se razvije kot posledica zmanjšanja sinteze in izločanja mediatorjev alergije, zaviranja sproščanja histamina in drugih biološko aktivnih snovi iz občutljivih mastocitov in bazofilcev, zmanjšanja števila bazofilcev v obtoku, zaviranja proliferacije limfoidnega in vezivnega tkiva, zmanjšanje števila T- in B-limfocitov, mastocitov, zmanjšanje občutljivosti efektorskih celic na mediatorje alergij, zaviranje tvorbe protiteles, spremembe v imunskem odzivu telesa.

Značilna lastnost glukokortikoidov je njihovo imunosupresivno delovanje. Za razliko od citostatikov imunosupresivne lastnosti glukokortikoidov niso povezane z mitostatskim učinkom, temveč so posledica zatiranja različnih stopenj imunskega odziva: zaviranja migracije matičnih celic kostnega mozga in B-limfocitov, zatiranja aktivnosti T. - in B-limfocitov ter zaviranje sproščanja citokinov (IL-1, IL-2, interferon-gama) iz levkocitov in makrofagov. Poleg tega glukokortikoidi zmanjšajo tvorbo in povečajo razgradnjo komponent sistema komplementa, blokirajo Fc receptorje imunoglobulinov in zavirajo delovanje levkocitov in makrofagov.

Anti-šok in antitoksični učinek glukokortikoidov je povezan s povišanjem krvnega tlaka (zaradi povečanja količine kateholaminov v obtoku, ponovne vzpostavitve občutljivosti adrenoreceptorjev na kateholamine in vazokonstrikcije), aktivacije jetrnih encimov, ki sodelujejo pri presnovi endo- in ksenobiotiki.

Glukokortikoidi imajo izrazit učinek na vse vrste presnove: ogljikovih hidratov, beljakovin, maščob in mineralov. Na strani presnove ogljikovih hidratov se to kaže v tem, da spodbujajo glukoneogenezo v jetrih, povečajo vsebnost glukoze v krvi (možna je glukozurija) in prispevajo k kopičenju glikogena v jetrih. Vpliv na presnovo beljakovin se izraža v zaviranju sinteze beljakovin in pospeševanju katabolizma beljakovin, predvsem v koži, v mišičnem in kostnem tkivu. To se kaže z oslabelostjo mišic, atrofijo kože in mišic ter počasnejšim celjenjem ran. Ta zdravila povzročajo prerazporeditev maščobe: povečajo lipolizo v tkivih okončin, prispevajo k kopičenju maščobe predvsem na obrazu (lunast obraz), ramenskem obroču in trebuhu.

Glukokortikoidi delujejo mineralokortikoidno: zadržujejo natrij in vodo v telesu s povečanjem reabsorpcije v ledvičnih tubulih in spodbujajo izločanje kalija. Ti učinki so bolj značilni za naravne glukokortikoide (kortizon, hidrokortizon), v manjši meri za polsintetične (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Prevladuje mineralokortikoidno delovanje fludrokortizona. Fluorirani glukokortikoidi (triamcinolon, deksametazon, betametazon) praktično nimajo mineralokortikoidnega delovanja.

Glukokortikoidi zmanjšajo absorpcijo kalcija v črevesju, spodbujajo njegovo sproščanje iz kosti in povečajo izločanje kalcija skozi ledvice, kar povzroči razvoj hipokalcemije, hiperkalciurije, glukokortikoidne osteoporoze.

Po zaužitju celo enega odmerka glukokortikoidov opazimo spremembe v krvi: zmanjšanje števila limfocitov, monocitov, eozinofilcev, bazofilcev v periferni krvi s hkratnim razvojem nevtrofilne levkocitoze, povečanje vsebnosti eritrocitov.

Pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidi zavirajo delovanje hipotalamusa-hipofize-nadledvične žleze.

Glukokortikoidi se razlikujejo po aktivnosti, farmakokinetičnih parametrih (stopnja absorpcije, T 1/2 itd.), Metodah uporabe.

Sistemske glukokortikoide lahko razdelimo v več skupin.

Glede na izvor jih delimo na:

Naravni (hidrokortizon, kortizon);

Sintetični (prednizolon, metilprednizolon, prednizon, triamcinolon, deksametazon, betametazon).

Glede na trajanje delovanja lahko glukokortikoide za sistemsko uporabo razdelimo v tri skupine (v oklepaju - biološki (iz tkiv) razpolovni čas (T 1/2 biol.):

Kratkodelujoči glukokortikoidi (T 1/2 biol. - 8-12 ur): hidrokortizon, kortizon;

Glukokortikoidi srednjega delovanja (T 1/2 biol. - 18-36 ur): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Dolgodelujoči glukokortikoidi (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolon, deksametazon, betametazon.

Trajanje delovanja glukokortikoidov je odvisno od poti/mesta aplikacije, topnosti dozirne oblike (mazipredon je vodotopna oblika prednizolona) in apliciranega odmerka. Po peroralni ali intravenski uporabi je trajanje delovanja odvisno od T 1/2 biol., Z intramuskularno injekcijo - od topnosti dozirne oblike in T 1/2 biol., Po lokalnih injekcijah - od topnosti dozirne oblike in predstavitve posebne poti/lokacije.

Pri peroralnem jemanju se glukokortikoidi hitro in skoraj popolnoma absorbirajo iz prebavil. Cmax v krvi opazimo po 0,5-1,5 ure.Glukokortikoidi se v krvi vežejo na transkortin (alfa-1-globulin, ki veže kortikosteroide) in albumin, naravni glukokortikoidi se vežejo na beljakovine za 90-97%, sintetični za 40-60. % . Glukokortikoidi dobro prodrejo skozi histohematske ovire, vklj. skozi BBB, prehaja skozi placento. Fluorirani derivati ​​(vključno z deksametazonom, betametazonom, triamcinolonom) slabše prehajajo skozi histohematične ovire. Glukokortikoidi so podvrženi biotransformaciji v jetrih s tvorbo neaktivnih presnovkov (glukuronidov ali sulfatov), ​​ki se izločajo predvsem z ledvicami. Naravna zdravila se presnavljajo hitreje kot sintetična zdravila in imajo krajšo razpolovno dobo.

Sodobni glukokortikoidi so skupina zdravil, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi, vklj. v revmatologiji, pulmologiji, endokrinologiji, dermatologiji, oftalmologiji, otorinolaringologiji.

Glavne indikacije za uporabo glukokortikoidov so kolagenoza, revmatizem, revmatoidni artritis, bronhialna astma, akutna limfoblastna in mieloblastna levkemija, infekcijska mononukleoza, ekcem in druge kožne bolezni, različne alergijske bolezni. Za zdravljenje atopičnih, avtoimunskih bolezni so glukokortikoidi osnovni patogenetski dejavniki. Glukokortikoidi se uporabljajo tudi pri hemolitični anemiji, glomerulonefritisu, akutnem pankreatitisu, virusnem hepatitisu in boleznih dihal (KOPB v akutni fazi, sindrom akutne dihalne stiske itd.). V povezavi z učinkom proti šoku so glukokortikoidi predpisani za preprečevanje in zdravljenje šoka (posttravmatski, kirurški, toksični, anafilaktični, opeklinski, kardiogeni itd.).

Imunosupresivni učinek glukokortikoidov omogoča njihovo uporabo pri presaditvah organov in tkiv za zatiranje zavrnitvene reakcije, pa tudi pri različnih avtoimunskih boleznih.

Glavno načelo zdravljenja z glukokortikoidi je doseči največji terapevtski učinek z minimalnimi odmerki. Režim odmerjanja je izbran strogo individualno, v večji meri glede na naravo bolezni, bolnikovo stanje in odziv na zdravljenje, kot na starost ali telesno težo.

Pri predpisovanju glukokortikoidov je treba upoštevati njihove ekvivalentne odmerke: glede na protivnetni učinek 5 mg prednizolona ustreza 25 mg kortizona, 20 mg hidrokortizona, 4 mg metilprednizolona, ​​4 mg triamcinolona, ​​0,75 mg. mg deksametazona, 0,75 mg betametazona.

Obstajajo 3 vrste glukokortikoidne terapije: substitucijska, supresivna in farmakodinamična.

Nadomestno zdravljenje glukokortikoidi so potrebni pri insuficienci nadledvične žleze. Pri tej vrsti terapije se uporabljajo fiziološki odmerki glukokortikoidov, v stresnih situacijah (na primer operacija, travma, akutna bolezen) se odmerki povečajo za 2-5 krat. Pri predpisovanju je treba upoštevati dnevni cirkadiani ritem endogenega izločanja glukokortikoidov: ob 6-8 uri zjutraj predpišemo večino (ali ves) odmerek. Pri kronični adrenalni insuficienci (Addisonova bolezen) lahko glukokortikoide uporabljamo vse življenje.

Supresivna terapija glukokortikoidi se uporabljajo za adrenogenitalni sindrom - prirojeno disfunkcijo nadledvične skorje pri otrocih. Hkrati se glukokortikoidi uporabljajo v farmakoloških (suprafizioloških) odmerkih, kar vodi do zatiranja izločanja ACTH s hipofizo in posledično zmanjšanja povečanega izločanja androgenov v nadledvičnih žlezah. Večino (2/3) odmerka dajemo ponoči, da preprečimo vrh sproščanja ACTH, po principu negativne povratne zveze.

Farmakodinamična terapija najpogosteje uporabljen, vklj. pri zdravljenju vnetnih in alergijskih bolezni.

Obstaja več vrst farmakodinamične terapije: intenzivna, omejevalna, dolgoročna.

Intenzivna farmakodinamična terapija: uporabljajo se v akutnih, življenjsko nevarnih stanjih, glukokortikoidi se dajejo intravensko, začenši z velikimi odmerki (5 mg / kg - dan); po izstopu bolnika iz akutnega stanja (1-2 dni) se glukokortikoidi prekličejo takoj, hkrati.

Omejitev farmakodinamične terapije: predpisano za subakutne in kronične procese, vklj. vnetne (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma, revmatska polimialgija, huda bronhialna astma, hemolitična anemija, akutna levkemija itd.). Trajanje terapije je običajno več mesecev, glukokortikoidi se uporabljajo v odmerkih, ki presegajo fiziološke (2-5 mg / kg / dan), ob upoštevanju cirkadianega ritma.

Da bi zmanjšali zaviralni učinek glukokortikoidov na sistem hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza, so bile predlagane različne sheme za intermitentno dajanje glukokortikoidov:

- alternativno zdravljenje- uporabite glukokortikoide s kratkim / srednjim trajanjem delovanja (prednizolon, metilprednizolon), enkrat, zjutraj (približno 8 ur), vsakih 48 ur;

- prekinitveno vezje- glukokortikoidi se predpisujejo v kratkih tečajih (3-4 dni) s 4-dnevnimi odmori med tečaji;

-pulzno terapijo- hitro intravensko dajanje velikega odmerka zdravila (vsaj 1 g) - za nujno zdravljenje. Zdravilo izbora pri pulzni terapiji je metilprednizolon (bolje kot druga prodre v vneta tkiva in povzroča manj stranskih učinkov).

Dolgotrajna farmakodinamična terapija: uporablja pri zdravljenju kroničnih bolezni. Glukokortikoidi se predpisujejo peroralno, odmerki presegajo fiziološke (2,5-10 mg / dan), zdravljenje je predpisano več let, ukinitev glukokortikoidov s to vrsto terapije poteka zelo počasi.

Deksametazon in betametazon se ne uporabljata za dolgotrajno terapijo, saj z najmočnejšim in najdaljšim protivnetnim delovanjem v primerjavi z drugimi glukokortikoidi povzročata tudi najizrazitejše stranske učinke, vklj. zaviralni učinek na limfno tkivo in kortikotropno delovanje hipofize.

Med zdravljenjem je možen prehod z ene vrste terapije na drugo.

Glukokortikoidi se uporabljajo peroralno, parenteralno, intra- in periartikularno, inhalacijsko, intranazalno, retro- in parabulbarno, v obliki kapljic za oči in ušesa, zunanje v obliki mazil, krem, losjonov itd.

Na primer, pri revmatskih boleznih se glukokortikoidi uporabljajo za sistemsko, lokalno ali lokalno (intraartikularno, periartikularno, zunanje) zdravljenje. Pri bronhialnih obstruktivnih boleznih so zlasti pomembni inhalacijski glukokortikoidi.

Glukokortikoidi so v mnogih primerih učinkovita terapevtska sredstva. Vendar je treba upoštevati, da lahko povzročijo številne neželene učinke, vključno s kompleksom Itsenko-Cushingovih simptomov (zastajanje natrija in vode v telesu z možnim pojavom edema, izguba kalija, zvišan krvni tlak), hiperglikemija diabetes mellitus (steroidni melitus), upočasnitev procesov regeneracije tkiva, poslabšanje peptične razjede želodca in dvanajstnika, razjede prebavnega trakta, perforacija neprepoznane razjede, hemoragični pankreatitis, zmanjšanje odpornosti telesa na okužbe, hiperkoagulacija s tveganjem za trombozo, pojav aken, lunast obraz, debelost, menstrualne nepravilnosti itd. ob jemanju glukokortikoidov pride do povečanega izločanja kalcija in osteoporoze (pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov v odmerkih nad 7,5 mg / dan - v ekvivalentu prednizolona - lahko se razvije osteoporoza dolgih kosti). Preprečevanje steroidne osteoporoze izvajamo s pripravki kalcija in vitamina D od začetka jemanja glukokortikoidov. Najbolj izrazite spremembe v mišično-skeletnem sistemu opazimo v prvih 6 mesecih zdravljenja. Eden od nevarnih zapletov je aseptična nekroza kosti, zato je treba bolnike opozoriti na možnost njenega razvoja, ob pojavu »novih« bolečin, zlasti v ramenskem, kolčnem in kolenskem sklepu, pa je treba izključiti aseptično nekrozo kosti. . Glukokortikoidi povzročajo spremembe v krvi: limfopenijo, monocitopenijo, eozinopenijo, zmanjšanje števila bazofilcev v periferni krvi, razvoj nevtrofilne levkocitoze, povečanje vsebnosti rdečih krvnih celic. Možne so tudi živčne in duševne motnje: nespečnost, vznemirjenost (v nekaterih primerih z razvojem psihoze), epileptiformne konvulzije, evforija.

Pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov je treba upoštevati verjetno zaviranje delovanja nadledvične skorje (atrofija ni izključena) z zaviranjem biosinteze hormonov. Uvedba kortikotropina sočasno z glukokortikoidi preprečuje atrofijo nadledvične žleze.

Pogostnost in moč neželenih učinkov, ki jih povzročajo glukokortikoidi, je lahko izražena v različni meri. Neželeni učinki so praviloma manifestacija dejanskega glukokortikoidnega delovanja teh zdravil, vendar do stopnje, ki presega fiziološko normo. S pravilno izbiro odmerka, upoštevanjem potrebnih varnostnih ukrepov, stalnim spremljanjem poteka zdravljenja je mogoče znatno zmanjšati pojavnost neželenih učinkov.

Da bi preprečili neželene učinke, povezane z uporabo glukokortikoidov, je treba, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju, skrbno spremljati dinamiko rasti in razvoja pri otrocih, občasno opraviti oftalmološki pregled (za odkrivanje glavkoma, katarakte itd.), redno spremljati delovanje hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema, vsebnost glukoze v krvi in ​​urinu (zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo), nadzor krvnega tlaka, EKG, elektrolitsko sestavo krvi, nadzor stanja prebavil, mišično-skeletnega sistema. sistem, nadzor nad razvojem infekcijskih zapletov itd.

Večina zapletov pri zdravljenju z glukokortikoidi je ozdravljivih in izginejo po ukinitvi zdravila. Nepopravljivi stranski učinki glukokortikoidov vključujejo zastoj rasti pri otrocih (pojavi se pri zdravljenju z glukokortikoidi več kot 1,5 leta), subkapsularno sivo mreno (razvije se ob prisotnosti družinske predispozicije), steroidni diabetes.

Nenadna ukinitev glukokortikoidov lahko povzroči poslabšanje procesa - odtegnitveni sindrom, zlasti ob prekinitvi dolgotrajnega zdravljenja. V zvezi s tem je treba zdravljenje končati s postopnim zmanjševanjem odmerka. Resnost odtegnitvenega sindroma je odvisna od stopnje ohranjenosti funkcije nadledvične skorje. V blagih primerih se odtegnitveni sindrom kaže z zvišano telesno temperaturo, mialgijo, artralgijo in slabim počutjem. V hudih primerih, zlasti ob močnem stresu, se lahko razvije Addisonova kriza (ki jo spremljajo bruhanje, kolaps, konvulzije).

V zvezi s stranskimi učinki se glukokortikoidi uporabljajo le, če obstajajo jasni znaki in pod strogim zdravniškim nadzorom. Kontraindikacije za imenovanje glukokortikoidov so relativne. V nujnih primerih je edina kontraindikacija za kratkotrajno sistemsko uporabo glukokortikoidov preobčutljivost. V drugih primerih je treba pri načrtovanju dolgoročne terapije upoštevati kontraindikacije.

Terapevtske in toksične učinke glukokortikoidov zmanjšajo induktorji mikrosomalnih jetrnih encimov, povečani z estrogeni in peroralnimi kontraceptivi. Glikozidi digitalisa, diuretiki (ki povzročajo pomanjkanje kalija), amfotericin B, zaviralci karboanhidraze povečajo verjetnost aritmij in hipokaliemije. Alkohol in nesteroidna protivnetna zdravila povečajo tveganje za erozivne in ulcerativne lezije ali krvavitve v prebavnem traktu. Imunosupresivi povečajo možnost za razvoj okužb. Glukokortikoidi oslabijo hipoglikemično aktivnost antidiabetičnih zdravil in insulina, natriuretikov in diuretikov - diuretikov, antikoagulantov in fibrinolitikov - derivatov kumarina in indandiona, heparina, streptokinaze in urokinaze, aktivnost cepiv (zaradi zmanjšanja proizvodnje protiteles), zmanjšajo koncentracijo salicilatov, meksiletina v krvi. Pri uporabi prednizolona in paracetamola se poveča tveganje za hepatotoksičnost.

Znanih je pet zdravil, ki zavirajo izločanje kortikosteroidov v skorji nadledvične žleze. (zaviralci sinteze in delovanja kortikosteroidov): mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon in ketokonazol zavirajo sintezo steroidnih hormonov zaradi zaviranja hidroksilaz (izoencimov citokroma P450), ki sodelujejo pri biosintezi. Vsa tri zdravila imajo specifičnost, tk. delujejo na različne hidroksilaze. Ta zdravila lahko povzročijo akutno insuficienco nadledvične žleze, zato jih je treba uporabljati v strogo določenih odmerkih in ob skrbnem spremljanju stanja bolnikovega hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema.

Aminoglutetimid zavira 20,22-desmolazo, ki katalizira začetno (omejevalno) stopnjo steroidogeneze - pretvorbo holesterola v pregnenolon. Posledično je proizvodnja vseh steroidnih hormonov motena. Poleg tega aminoglutetimid zavira 11-beta-hidroksilazo in aromatazo. Aminoglutetimid se uporablja za zdravljenje Cushingovega sindroma, ki ga povzroča neregulirano prekomerno izločanje kortizola s tumorji skorje nadledvične žleze ali ektopična proizvodnja ACTH. Sposobnost aminoglutetimida, da zavira aromatazo, se uporablja pri zdravljenju hormonsko odvisnih tumorjev, kot sta rak prostate, rak dojke.

Ketokonazol se uporablja predvsem kot protiglivično sredstvo. Vendar pa v večjih odmerkih zavira več encimov citokroma P450, ki sodelujejo pri steroidogenezi, vključno s. 17-alfa-hidroksilaze, kot tudi 20,22-desmolaze, in tako blokira steroidogenezo v vseh tkivih. Po nekaterih podatkih je ketokonazol najučinkovitejši zaviralec steroidogeneze pri Cushingovi bolezni. Vendar pa izvedljivost uporabe ketokonazola v primeru prekomerne proizvodnje steroidnih hormonov zahteva nadaljnje študije.

Aminoglutetimid, ketokonazol in metirapon se uporabljajo za diagnosticiranje in zdravljenje nadledvične hiperplazije.

Za antagonisti glukokortikoidnih receptorjev se nanaša na mifepriston. Mifepriston je antagonist progesteronskih receptorjev, ki v velikih odmerkih blokira glukokortikoidne receptorje, preprečuje inhibicijo hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema (z mehanizmom negativne povratne zveze) in vodi do sekundarnega povečanja izločanja ACTH in kortizola.

Eno najpomembnejših področij klinične uporabe glukokortikoidov je patologija različnih delov dihalnih poti.

Indikacije za imenovanje sistemski glukokortikoidi pri boleznih dihal so bronhialna astma, KOPB v akutni fazi, huda pljučnica, intersticijska bolezen pljuč, sindrom akutne dihalne stiske.

Ko so v poznih štiridesetih letih prejšnjega stoletja sintetizirali sistemske glukokortikoide (oralne in injekcijske oblike), so jih takoj začeli uporabljati za zdravljenje hude bronhialne astme. Kljub dobremu terapevtskemu učinku je bila uporaba glukokortikoidov pri bronhialni astmi omejena zaradi razvoja zapletov - steroidnega vaskulitisa, sistemske osteoporoze in sladkorne bolezni (steroidnega melitusa). Lokalne oblike glukokortikoidov so začele uporabljati v klinični praksi šele nekaj časa kasneje - v 70. letih. XX stoletje. Objava uspešne uporabe prvega lokalnega glukokortikoida beklometazona (beklometazon dipropionata) za zdravljenje alergijskega rinitisa sega v leto 1971. Leta 1972 se je pojavilo poročilo o uporabi topične oblike beklometazona za zdravljenje bronhialne astme. .

Inhalacijski glukokortikoidi so osnovna zdravila pri zdravljenju vseh patogenetskih variant persistentne bronhialne astme, uporabljajo se pri zmerni in hudi KOPB (s spirografsko potrjenim odzivom na zdravljenje).

Inhalacijski glukokortikoidi vključujejo beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon, triamcinolon. Inhalacijski glukokortikoidi se od sistemskih glukokortikoidov razlikujejo po svojih farmakoloških lastnostih: visoka afiniteta za GC receptorje (delujejo v minimalnih odmerkih), močan lokalni protivnetni učinek, nizka sistemska biološka uporabnost (peroralno, pljučno), hitra inaktivacija, kratek T 1/2 iz krvi. . Inhalacijski glukokortikoidi zavirajo vse faze vnetja v bronhih in zmanjšujejo njihovo povečano reaktivnost. Zelo pomembna je njihova sposobnost zniževanja bronhialne sekrecije (zmanjšanje volumna traheobronhialnega izločka) in potenciranje delovanja beta2-adrenergičnih agonistov. Uporaba inhalacijskih oblik glukokortikoidov lahko zmanjša potrebo po glukokortikoidih v obliki tablet. Pomembna značilnost inhalacijskih glukokortikoidov je terapevtski indeks - razmerje med lokalno protivnetno aktivnostjo in sistemskim delovanjem. Od inhalacijskih glukokortikoidov ima budezonid najugodnejši terapevtski indeks.

Eden od dejavnikov, ki določajo učinkovitost in varnost inhalacijskih glukokortikoidov, so sistemi za njihovo dostavo v dihalne poti. Trenutno se v ta namen uporabljajo odmerni in prašni inhalatorji (turbuhaler itd.), Nebulatorji.

Ob pravilni izbiri inhalacijskega sistema in tehnike so sistemski stranski učinki inhalacijskih glukokortikoidov nepomembni zaradi nizke biološke uporabnosti in hitre presnovne aktivacije teh zdravil v jetrih. Upoštevati je treba, da se vsi obstoječi inhalacijski glukokortikoidi do neke mere absorbirajo v pljučih. Lokalni neželeni učinki inhalacijskih glukokortikoidov, zlasti pri dolgotrajni uporabi, so pojav orofaringealne kandidiaze (pri 5-25% bolnikov), redkeje - ezofagealne kandidiaze, disfonije (pri 30-58% bolnikov), kašlja.

Dokazano je, da imajo inhalacijski glukokortikoidi in dolgodelujoči beta-agonisti (salmeterol, formoterol) sinergistični učinek. To je posledica stimulacije biosinteze beta 2-adrenergičnih receptorjev in povečanja njihove občutljivosti na agoniste pod vplivom glukokortikoidov. V zvezi s tem so pri zdravljenju bronhialne astme učinkovita kombinirana zdravila, namenjena dolgotrajni terapiji, ne pa tudi za lajšanje napadov, na primer fiksna kombinacija salmeterol / flutikazon ali formoterol / budezonid.

Inhalacije z glukokortikoidi so kontraindicirane pri glivičnih okužbah dihal, tuberkulozi in nosečnosti.

Trenutno za intranazalno aplikacije v klinični praksi uporabljajo beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon, mometazon furoat. Poleg tega obstajajo dozirne oblike v obliki nosnih aerosolov za flunisolid in triamcinolon, vendar se trenutno ne uporabljajo v Rusiji.

Nazalne oblike glukokortikoidov so učinkovite pri zdravljenju neinfekcijskih vnetnih procesov v nosni votlini, rinitisu, vklj. medicinski, strokovni, sezonski (intermitentni) in celoletni (persistentni) alergijski rinitis, za preprečevanje ponovitve polipov v nosni votlini po njihovi odstranitvi. Za lokalne glukokortikoide je značilen relativno pozen začetek delovanja (12-24 ur), počasen razvoj učinka - manifestira se do 3. dne, doseže največ 5-7. dan, včasih po nekaj tednih. Mometazon začne delovati najhitreje (12 ur).

Sodobni intranazalni glukokortikoidi se dobro prenašajo, pri uporabi v priporočenih sistemskih odmerkih (del odmerka se absorbira iz nosne sluznice in vstopi v sistemski krvni obtok) so učinki minimalni. Med lokalnimi neželenimi učinki pri 2-10% bolnikov na začetku zdravljenja opazimo krvavitve iz nosu, suhost in pekoč občutek v nosu, kihanje in srbenje. Morda so ti neželeni učinki posledica dražilnega učinka pogonskega goriva. Opisani so bili posamezni primeri perforacije nosnega septuma z uporabo intranazalnih glukokortikoidov.

Intranazalna uporaba glukokortikoidov je kontraindicirana pri hemoragični diatezi, pa tudi pri ponavljajočih se krvavitvah iz nosu v zgodovini.

Tako se glukokortikoidi (sistemski, inhalacijski, nazalni) pogosto uporabljajo v pulmologiji in otorinolaringologiji. To je posledica sposobnosti glukokortikoidov, da ustavijo glavne simptome bolezni ENT in dihalnih organov ter v primeru vztrajnega poteka procesa znatno podaljšajo interiktalno obdobje. Očitna prednost uporabe lokalnih farmacevtskih oblik glukokortikoidov je zmožnost minimiziranja sistemskih neželenih učinkov, s čimer se povečata učinkovitost in varnost terapije.

Leta 1952 sta Sulzberger in Witten prvič poročala o uspešni uporabi 2,5 % hidrokortizonskega mazila za lokalno zdravljenje dermatoze. Naravni hidrokortizon je zgodovinsko prvi glukokortikoid, uporabljen v dermatološki praksi, kasneje pa je postal standard za primerjavo jakosti različnih glukokortikoidov. Hidrokortizon pa ni dovolj učinkovit, zlasti pri hudih dermatozah, zaradi relativno šibke vezave na steroidne receptorje kožnih celic in počasnega prodiranja skozi povrhnjico.

Kasneje so glukokortikoidi začeli široko uporabljati dermatologija za zdravljenje različnih kožnih bolezni neinfekcijske narave: atopični dermatitis, luskavica, ekcem, lichen planus in druge dermatoze. Imajo lokalni protivnetni, antialergijski učinek, odpravljajo srbenje (uporaba za srbenje je upravičena le, če je posledica vnetnega procesa).

Lokalni glukokortikoidi se med seboj razlikujejo po kemični strukturi, pa tudi po moči lokalnega protivnetnega delovanja.

Ustvarjanje halogeniranih spojin (vključitev halogenov - fluora ali klora v molekulo) je omogočilo povečanje protivnetnega učinka in zmanjšanje sistemskih stranskih učinkov pri lokalni uporabi zaradi manjše absorpcije zdravil. Spojine, ki v svoji strukturi vsebujejo dva atoma fluora - flumetazon, fluocinolon acetonid itd., Imajo najmanjšo vpojnost pri nanosu na kožo.

Po evropski klasifikaciji (Niedner, Schopf, 1993) obstajajo 4 razredi glede na potencialno aktivnost lokalnih steroidov:

Šibko (razred I) - hidrokortizon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Srednja jakost (razred II) - alklometazon 0,05%, betametazon valerat 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% itd.;

Strong (razred III) - betametazon valerat 0,1 %, betametazon dipropionat 0,025 %, 0,05 %, hidrokortizon butirat 0,1 %, metilprednizolon aceponat 0,1 %, mometazon furoat 0,1 %, triamcinolon acetonid 0,025 %, 0,1 %, flutikazon 0,05 %, fluocinolon acetonid 0,025 % itd.

Zelo močan (razred III) - klobetazol propionat 0,05% itd.

Skupaj s povečanjem terapevtskega učinka pri uporabi fluoriranih glukokortikoidov se poveča tudi pojavnost neželenih učinkov. Najpogostejši lokalni neželeni učinki pri uporabi močnih glukokortikoidov so atrofija kože, teleangiektazije, steroidne akne, strije in kožne okužbe. Verjetnost razvoja lokalnih in sistemskih stranskih učinkov se poveča pri nanašanju na velike površine in dolgotrajni uporabi glukokortikoidov. Zaradi razvoja neželenih učinkov je uporaba glukokortikoidov, ki vsebujejo fluor, omejena, če je potrebna dolgotrajna uporaba, pa tudi v pediatrični praksi.

V zadnjih letih so s spremembo molekule steroida pridobili lokalne glukokortikoide nove generacije, ki ne vsebujejo atomov fluora, vendar jih odlikuje visoka učinkovitost in dober varnostni profil (npr. mometazon v obliki furoata, sintetični steroid, ki so ga začeli proizvajati leta 1987 v ZDA, metilprednizolon aceponat, ki se v praksi uporablja od leta 1994).

Terapevtski učinek lokalnih glukokortikoidov je odvisen tudi od uporabljene dozirne oblike. Glukokortikoidi za lokalno uporabo v dermatologiji so na voljo v obliki mazil, krem, gelov, emulzij, losjonov itd. Sposobnost prodiranja skozi kožo (globina prodiranja) se zmanjšuje v naslednjem vrstnem redu: mastno mazilo> mazilo> krema> losjon ( emulzija). Pri kronični suhi koži je prodiranje glukokortikoidov v povrhnjico in dermis težko; vlaženje stratum corneuma povrhnjice z mazilno osnovo večkrat poveča prodiranje zdravil v kožo. Pri akutnih procesih z izrazitim jokom je bolj smiselno predpisati losjone, emulzije.

Ker glukokortikoidi za lokalno uporabo zmanjšajo odpornost kože in sluznic, kar lahko povzroči razvoj superinfekcije, je v primeru sekundarne okužbe priporočljivo kombinirati glukokortikoid z antibiotikom v eni odmerni obliki, na primer Diprogent krema. in mazilo (betametazon + gentamicin), aerosoli Oxycort (hidrokortizon + oksitetraciklin) in Polcortolone TS (triamcinolon + tetraciklin) itd. ali z antibakterijskim in protiglivičnim sredstvom, kot je Akriderm GK (betametazon + klotrimazol + gentamicin).

Lokalni glukokortikoidi se uporabljajo pri zdravljenju zapletov kronične venske insuficience (CVI), kot so trofične kožne motnje, varikozni ekcem, hemosideroza, kontaktni dermatitis itd. Njihova uporaba je posledica zatiranja vnetnih in toksično-alergičnih reakcij v mehkih tkivih. ki se pojavljajo pri hudih oblikah CVI. V nekaterih primerih se lokalni glukokortikoidi uporabljajo za zatiranje vaskularnih reakcij, ki se pojavijo med fleboskleroznim zdravljenjem. Najpogosteje se za to uporabljajo mazila in geli, ki vsebujejo hidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon, fluocinolon acetonid, mometazon furoat itd.

Uporaba glukokortikoidov pri oftalmologija temelji na njihovem lokalnem protivnetnem, antialergijskem, antipruritičnem delovanju. Indikacije za imenovanje glukokortikoidov so vnetne bolezni očesa neinfekcijske etiologije, vklj. po poškodbah in operacijah - iritis, iridociklitis, skleritis, keratitis, uveitis itd V ta namen se uporabljajo hidrokortizon, betametazon, dezonid, triamcinolon itd Najprimernejša je uporaba lokalnih oblik (kapljice za oko ali suspenzije, mazila). ), v hudih primerih - subkonjunktivne injekcije. Pri sistemski (parenteralni, peroralni) uporabi glukokortikoidov v oftalmologiji se je treba zavedati visoke verjetnosti (75%) razvoja steroidne katarakte z vsakodnevno večmesečno uporabo prednizolona v odmerku, večjem od 15 mg (kot tudi enakovrednega odmerkih drugih zdravil), medtem ko se tveganje povečuje s podaljševanjem trajanja zdravljenja.

Glukokortikoidi so kontraindicirani pri akutnih nalezljivih očesnih boleznih. Če je potrebno, na primer v primeru bakterijskih okužb, se uporabljajo kombinirani pripravki, ki vsebujejo antibiotike, kot so kapljice za oči / ušesa Garazon (betametazon + gentamicin) ali Sofradex (deksametazon + framicetin + gramicidin) itd. Kombinirani pripravki, ki vključujejo HA in antibiotiki se pogosto uporabljajo v oftalmologiji in otorinolaringoloških praksa. V oftalmologiji - za zdravljenje vnetnih in alergijskih očesnih bolezni v prisotnosti sočasne ali domnevne bakterijske okužbe, na primer pri nekaterih vrstah konjunktivitisa, v pooperativnem obdobju. V otorinolaringologiji - z zunanjim otitisom; rinitis, zapleten zaradi sekundarne okužbe itd. Upoštevati je treba, da ista steklenica zdravila ni priporočljiva za zdravljenje vnetja srednjega ušesa, rinitisa in očesnih bolezni, da bi se izognili širjenju okužbe.

Priprave

Priprave - 2564 ; Trgovska imena - 209 ; Aktivne sestavine - 27

Aktivna snov	Trgovska imena
Informacije so odsotne

Osrednja povezava v patogenezi bronhialne astme (BA) je kronično alergijsko vnetje spodnjih dihalnih poti. Ta okoliščina določa izbiro glukokortikosteroidov (GCS) kot glavnih in najučinkovitejših zdravil, ki se uporabljajo za osnovno (dnevno) terapijo BA in zdravljenje poslabšanj te bolezni.

GCS trenutno veljajo za najučinkovitejša zdravila za osnovno zdravljenje AD. Glede na ocenjevalno lestvico, sprejeto v medicini, ki temelji na dokazih, je uporaba GCS najvišja raven priporočila (stopnja priporočila A). V velikem številu študij je uporaba teh zdravil spremljala znatno izboljšanje respiratorne funkcije, povečanje spirometrije, zmanjšanje resnosti simptomov bronhialne astme, zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti in izboljšanje kakovosti življenja (Raven dokazov A). Tako imajo kortikosteroidi pozitiven učinek na skoraj vse manifestacije AD in jih je treba nenehno uporabljati pri vseh bolnikih, z izjemo bolnikov z blagim intermitentnim potekom bolezni.

Široka uvedba kortikosteroidov v prakso zdravljenja astme je postala mogoča šele s pojavom oblik, ki se uporabljajo za inhalacijo. Uporaba kortikosteroidnih inhalacij je omogočila, prvič, okrepiti lokalne (glede na dihalne poti) učinke kortikosteroidne terapije, in drugič, zmanjšati resnost in pogostost neželenih učinkov zdravil (NZR), povezanih s sistemskim delovanjem ta zdravila.

Uporaba kortikosteroidov v obliki inhalacij omogoča bolnikom, da se popolnoma izognejo razvoju tako groznih zapletov kortikosteroidne terapije, kot so razjede zgornjega dela prebavil, steroidni diabetes in hipertenzija. Po drugi strani pa se ob uporabi kortikosteroidov v obliki inhalacij redkeje pojavljajo NLR, kot so Cushingov sindrom, sekundarna adrenalna insuficienca, glavkom itd.

Vendar ob vseh prednostih te metode inhalacijski kortikosteroidi v nekaterih primerih niso dovolj učinkoviti.

• Pri bolnikih z poslabšanjem astme ali zelo hudim potekom bolezni, ki ga spremlja znatno zmanjšanje bronhialne prehodnosti, je uporaba inhalacijskih kortikosteroidov neučinkovita, saj huda bronhialna obstrukcija bistveno zmanjša pretok teh zdravil v srednje in spodnje dihalne poti. trakt. Menijo, da je uporaba inhalacijskih kortikosteroidov neučinkovita pri bronhialni obstrukciji, pri kateri se najvišja hitrost ekspiracijskega pretoka zmanjša na manj kot 200 ml / s.
• Pri številnih bolnikih (starost, bolezni, ki se pojavljajo z oslabljenim spominom in inteligenco) se pri uporabi inhalatorjev pojavljajo pomembne težave, ki jih pogosto ni mogoče odpraviti, kar pa ne omogoča popolne inhalacijske terapije.
• Pri zelo hudi astmi ali prisotnosti relativne odpornosti bolnika na delovanje kortikosteroidov lahko pride do popolne ali delne neučinkovitosti inhalacijskih kortikosteroidov pri uporabi v velikih odmerkih.
• Inhalacijski kortikosteroidi so praktično neučinkoviti pri številnih bolnikih s posebnimi kliničnimi oblikami astme, na primer astmo z labilnim potekom1.

Tako ostaja vprašanje uporabe sistemskih kortikosteroidov (kortikosteroidov za peroralno, intravensko ali intramuskularno dajanje v obliki dolgodelujočih zdravil - depo oblike) še vedno precej aktualno, kljub visokemu tveganju neželenih učinkov in prisotnosti manj "nevarnega" vdihavanja. obrazci.

Izbira zdravila za sistemsko uporabo

Smernice sodobne klinične prakse priporočajo uporabo zdravil za zdravljenje AD, ki zagotavljajo kombinacijo visokega protivnetnega in minimalnega mineralokortikoidnega delovanja. Tabela kaže, da zdravila, kot sta prednizolon in metilprednizolon, v največji meri izpolnjujejo te zahteve.

Farmakokinetika sistemskih kortikosteroidov, ki se uporabljajo za zdravljenje astme

Z vidika farmakokinetike se ta zdravila odlikujejo po visoki (približno 100%) peroralni biološki uporabnosti. Pri prednizolonu in metilprednizolonu se največja koncentracija v krvi opazi že 0,5-1,5 ure po dajanju. Na hitrost njihove absorpcije lahko vpliva hkratni vnos hrane - medtem ko se hitrost absorpcije zmanjša, biološka uporabnost pa ostane na enaki ravni. Ta zdravila se hitro presnavljajo v jetrih (razpolovna doba je 60 oziroma 200 minut) in se izločajo z urinom kot konjugati žveplove in glukuronske kisline.

Hkrati se prednizolon in metilprednizolon zaradi visoke lipofilnosti aktivno porazdelita v tkivih telesa, razpolovna doba iz tkiv pa je 0,5-1,5 dni. .

Učinkovitost kortikosteroidov se poveča s sočasnim dajanjem eritromicina (upočasni presnovo glukokortikoidov v jetrih), salicilatov (povečanje deleža glukokortikoidov, ki niso povezani z beljakovinami), estrogenov. Induktorji mikrosomalnih jetrnih encimov - fenobarbital, fenitoin, rifampicin - zmanjšajo učinkovitost teh zdravil.

GCS oslabijo učinek antikoagulantov, antidiabetikov in antihipertenzivov ter povečajo učinek teofilina, simpatikomimetikov, imunosupresorjev, nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Za zdravljenje astme je pomembna interakcija kortikosteroidov z b2-agonisti. S sistematično uporabo b2-adrenergičnih stimulansov se precej hitro razvije toleranca na njihov bronhodilatacijski učinek (zmanjša se občutljivost receptorjev - desenzibilizacija in zmanjšanje njihovega števila - znižana regulacija). GCS lahko povečajo število b-adrenergičnih receptorjev, povečajo njihovo transkripcijo in preprečijo razvoj desenzibilizacije in znižane regulacije.

Farmakodinamika in NLR sistemskih kortikosteroidov za zdravljenje AD

Po farmakodinamičnih lastnostih se prednizolon in metilprednizolon praktično ne razlikujeta. Obe zdravili imata izrazit protivnetni učinek (predvsem pri alergijskih in imunskih oblikah vnetnega procesa), zavirata sintezo prostaglandinov, levkotrienov in citokinov, zmanjšata prepustnost kapilar, zmanjšata kemotakso imunokompetentnih celic in zavirata aktivnost fibroblastov, T-limfocitov, makrofagov in eozinofilcev.

Po drugi strani pa uporaba teh zdravil povzroči zadrževanje natrija in vode v telesu (zaradi povečane reabsorpcije v distalnih ledvičnih tubulih) in povečanje telesne mase.

Zmanjšanje absorpcije kalcija iz hrane pod vplivom GCS, zmanjšanje njegovega kopičenja v kostnem tkivu in povečano izločanje kalcija z urinom ustvarjajo predpogoje za razvoj drugega NLR GCS - osteoporoze. Pri dolgotrajni uporabi prednizolona in metilprednizolona opazimo razvoj Cushingovega sindroma, steroidnega diabetesa, stimulacijo katabolnih procesov v koži, kostnem tkivu in mišicah (do razvoja mišične distrofije in kožnih lezij). Ta zdravila lahko povzročijo visok krvni tlak (steroidna hipertenzija), limfocitopenijo, monocitopenijo in eozinopenijo.

Dolgotrajna uporaba sistemskih kortikosteroidov (zlasti v kombinaciji s kronično hipoksijo) povzroči nastanek steroidnih želodčnih razjed in poveča tveganje za krvavitev iz zgornjih prebavil.

Ena najbolj neprijetnih posledic dolgotrajne uporabe kortikosteroidov je razvoj sekundarne insuficience nadledvične žleze z ukinitvijo kortikosteroidov. Tveganje za sekundarno insuficienco nadledvične žleze se znatno poveča:

• pri uporabi odmerkov> 2,5-5 mg / dan. (v smislu prednizolona2);
• s trajanjem zdravljenja> 10-14 dni;
• pri jemanju zdravil zvečer.

Značilnosti farmakodinamike sistemskih kortikosteroidov pri bolnikih z astmo

Pri peroralnem jemanju 40 mg prednizolona zdravilo začne delovati (indikator, ocenjen pri bolnikih z astmo s povečanjem prisilnega izdihanega volumna v 1 sekundi - FEV1) že 3 ure po zaužitju zdravila. Največji učinek (v smislu učinka na bronhialno prehodnost) opazimo 9 ur po zaužitju zdravila in traja tudi 24 ur po enkratnem odmerku. Raven FEV1 doseže začetno vrednost po 36 urah. Ti podatki se nanašajo na bolnike z astmo v stabilnem stanju. Metaanaliza uporabe kortikosteroidov pri bolnikih s hudo (FEV1 raven<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Pri ponavljajočem peroralnem dajanju GCS pri bolnikih s stabilnim potekom BA (prednizolon 20 mg na dan 3 tedne) je v prvem tednu zdravljenja 70% bolnikov pokazalo izboljšanje bronhialne prehodnosti (povečanje FEV1> 10% od izhodišče). Hkrati je bil največji odziv na zdravljenje s prednizolonom opažen že po 5,1 dneh. .

Na splošno je učinkovitost sistemskih kortikosteroidov pri bolnikih z astmo odvisna od odmerka in se poveča s stalnim vnosom teh zdravil v primerjavi z izmeničnimi. Učinkovitost sistemskih kortikosteroidov pri zaustavitvi poslabšanj astme (ocenjeno po številu bolnikov, ki so se izognili hospitalizaciji zaradi uporabe sistemskih kortikosteroidov) je veliko večja, če jih uporabimo v prvi uri po nastopu simptomov poslabšanja.

UPORABA SISTEMSKEGA GCS V PRAKSI Z GLEDIŠČA NA DOKAZIH PODTEPEČE MEDICINE

Z vidika medicine, ki temelji na dokazih, je mogoče razlikovati več indikacij za predpisovanje sistemskih kortikosteroidov.

Terapija za poslabšanje astme

V skladu z globalno strategijo za astmo je treba sistemske kortikosteroide uporabljati pri vseh, razen pri najblažjih poslabšanjih astme4 (stopnja priporočila A), zlasti kadar:

• po prvi uporabi b2-agonistov ni dolgoročnega izboljšanja bolnikovega stanja;
• poslabšanje BA se je razvilo kljub dejstvu, da bolnik že jemlje GCS peroralno;
• predhodna poslabšanja so zahtevala uporabo sistemskih kortikosteroidov;
• med poslabšanji astme je treba povečati odmerke inhalacijskih kortikosteroidov (stopnja priporočila D).
• Podobnega mnenja so tudi strokovnjaki British Thoracic Society, ki so prav tako razvili svoje kriterije za predpisovanje sistemskih kortikosteroidov pri poslabšanjih astme (stopnja priporočila D):
• poslabšanje in slabšanje simptomov "iz dneva v dan";
• padec najvišjega ekspiracijskega pretoka pod 60 % najboljšega posameznika;
• motnje spanja zaradi simptomov astme;
• stalna prisotnost simptomov astme zjutraj (pred poldnevom);
• zmanjšan odziv na inhalacijske bronhodilatatorje;
• pojav / povečanje potrebe po inhalacijskih bronhodilatatorjih.

Na podlagi teh priporočil je treba za lajšanje poslabšanj GCS jemati peroralno, saj intravensko dajanje teh zdravil ne prinaša dodatnih koristi. Intravenske kortikosteroide smemo uporabljati samo pri tistih bolnikih, ki zaradi več razlogov ne morejo jemati zdravil v obliki tablet (stopnja priporočila A).

Najboljše rezultate opazimo pri predpisovanju kortikosteroidov v prvi uri po pojavu simptomov poslabšanja (stopnja priporočila B).

Zdravljenje poslabšanja se začne z uporabo peroralnega prednizolona v odmerkih od 60 do 80 mg ali hidrokortizona - od 300 do 400 mg na dan. Ti odmerki so primerni za večino hospitaliziranih bolnikov (stopnja priporočila B).

Zdravljenje z GCS je treba nadaljevati 10-14 dni pri odraslih in 3-5 dni pri otrocih (stopnja priporočila D), čeprav se lahko v nekaterih primerih, na primer pri dolgotrajnem vztrajanju simptomov poslabšanja, potek zdravljenja podaljša do tri tednov (stopnja priporočila C) .

Dokazi o koristih postopnega zmanjševanja odmerka peroralnih kortikosteroidov ne obstajajo (stopnja priporočila B), zato je treba ukinitev kortikosteroidov izvesti sočasno. Seveda mora bolnik v tem primeru začeti jemati inhalacijske kortikosteroide vnaprej (nekaj dni pred preklicem prednizolona).

Postopno zmanjševanje odmerka je indicirano v primerih, ko je bolnik jemal sistemske kortikosteroide več kot 2-3 tedne. V tem primeru se odmerek postopoma zmanjšuje (več tednov). Podobna situacija lahko nastane v primeru, ko bolniku vnaprej niso predpisali inhalacijskih kortikosteroidov, saj peroralnega jemanja kortikosteroidov pred vključitvijo v terapijo z inhalacijskimi kortikosteroidi ni mogoče preklicati.

Običajno bolniki po odpustu iz bolnišnice še naprej prejemajo sistemske kortikosteroide (30-60 mg / dan) vsaj 7-10 dni5 (stopnja priporočila A), zlasti če v bolnišnici niso bili predpisani inhalacijski kortikosteroidi.

Huda BA

Bolniki z zelo hudim potekom astme, pri katerih simptomi bolezni vztrajajo kljub uporabi največjih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov, so kandidati za zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi. V tem primeru je treba pred imenovanjem GCS v notranjosti uporabiti vsa dodatna sredstva, ki so na voljo zdravniku za nadzor poteka astme (podaljšani b2-agonisti, podaljšani teofilini itd.) (raven priporočil A). Bolniki, ki potrebujejo neprekinjeno peroralne kortikosteroide, morajo prejemati tudi inhalacijske kortikosteroide (stopnja priporočila A), da ohranijo minimalni vzdrževalni odmerek. Pri dolgotrajni terapiji s peroralnimi kortikosteroidi je treba zdravilo vzeti enkrat zjutraj vsak dan ali vsak drugi dan.

"težka" astma

"Težka" astma je medicinski izraz, ki ga je Barnes skoval sredi devetdesetih let. Ta koncept združuje več oblik bronhialne astme, ki predstavljajo posebne težave pri zdravljenju: labilna astma (glej zgoraj), astma, povezana z menstrualnim ciklom, astma, odporna na GCS, astma pri bolnikih s preobčutljivostjo na glivične in poklicne alergene itd. Značilnost večine oblik "težke" astme je potreba po dnevnem vnosu kortikosteroidov peroralno (v nekaterih primerih v velikih odmerkih).

Varnost zdravljenja

Uporaba kortikosteroidov v notranjosti zahteva stalno spremljanje zdravnika za varnost zdravljenja in odpravo neizogibnih zapletov. Bolnika je treba obvestiti o možnih neželenih učinkih in uporabiti najpreprostejša pravila za njihovo preprečevanje (na primer jemanje zdravila samo zjutraj).

Najpomembnejši ukrepi v zvezi s tem so naslednji:

• skrbno zbiranje in analiza pritožb, povezanih z zgornjim prebavnim traktom, s sumom na razvoj steroidne razjede - EGDS; profilaktično predpisovanje zdravil proti ulkusu pri bolnikih z anamnezo želodčnih bolezni (ranitidin ali omeprozol 1 tableta ponoči);
• nadzor ravni krvnega tlaka in njegovo korekcijo zdravila;
• redno merjenje ravni sladkorja v krvi;
• redni pregled pri oftalmologu;
• letna denzitometrija6, profilaktično dajanje pripravkov kalcija in vitamina D3;
• študije za odkrivanje glivičnih invazij in tuberkuloze.

Pri bolnikih s herpesom, pa tudi pri osebah, ki so bile v stiku z bolniki z noricami, je treba uporabo kortikosteroidov takoj prekiniti.

Zaključek

Sistemski kortikosteroidi zaradi visoke učinkovitosti še naprej zavzemajo pomembno mesto pri zdravljenju astme, vendar njihovo uporabo neizogibno spremlja razvoj NLR. Cilj zdravnika je pravilno določiti indikacije za uporabo sistemskih kortikosteroidov, zmanjšati njihovo uporabo s kombiniranjem z inhalacijskimi kortikosteroidi in drugimi zdravili (dolgodelujoči b2-agonisti, podaljšani teofilini itd.) ali z uporabo izmeničnega zdravljenja.

Po drugi strani pa ne smemo zanemariti imenovanja kratkih (in relativno varnih) tečajev kortikosteroidov pri bolnikih s poslabšanjem astme ali odložiti njihovega imenovanja do zadnjega trenutka. Uporaba kortikosteroidov v notranjosti je splošno priznana terapevtska taktika za zdravljenje astme in služi predvsem interesom bolnika samega.

Vendar pa je v vseh primerih uporabe GCS potrebna ciljna kontrola in poznejša korekcija neizogibnih neželenih učinkov.

A. N. Tsoi, doktorica medicinskih znanosti, prof
V. V. Arhipov
MMA jih. I. M. Sechenov, Moskva

Literatura

1. Barnes P. J., Chung K. F., Page C. P. Vnetni mediatorji astme: posodobitev // PHARM. REV. 1998 letnik 50. št. 4. 515-596.
2. Poročilo o delavnici NHLBI/WHO: Globalna strategija za obvladovanje in preprečevanje astme // Publikacija NIH. št. 02-3659. Februar 2002. P. 1-177 (ruski prevod, Moskva: Atmosfera, 2002).
3. Medicina, ki temelji na dokazih // Klinična farmakologija. 1999. 6. str. 3-9.
4. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Učinkovitost in varnost inhalacijskih kortikosteroidov // Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1998. 157. s 51-s 53.
5. Lipworth B. J. Zdravljenje akutne astme // Lancet. 1997. 350 (dod. II). Str. 18-23.
6. Barnes P.J., Woolcock A.J. Težka astma // Eur. Respir. J. 1998. 12: 1209-1218.
7. Ayres J. G. Klasifikacija in zdravljenje krhke astme // Br. J. Hosp. med. 1997. 57: 387-389.
8. Mosby's Drug Consult Mosby's GenRx(r), 2002, 12. izdaja. Internetna različica. Spletna stran: www.mdconsult.com
9. Barnes P. J., Chung K. F., Page C. P. Vnetni mediatorji astme: posodobitev // PHARM. REV. 1998 letnik 50. št. 4.515-596.
10. Barnes P. J. Učinki b2-agonistov in steroidov na b2-adrenoreceptor // Eur. Respir. Rev. 1998.8:55; 210-215.
11. Kia Soong Tan, McFarlane L. C., Lipworth B. J. Sočasna uporaba nizkih odmerkov prednizolona ščiti pred subsenzitivnostjo beta2-adrenergičnih receptorjev in vivo, ki jo povzroča običajni formoterol. Skrinja 1998; vol. 113: št. 1; 34-41.
12. Mak J. C. W., Nishikawa M., Barnes P. J. Glukokortikosteroidi povečajo transkripcijo b2-adrenergičnega receptorja v človeških pljučih // Am. J Physiol. 1995. 268: L41-46.
13. Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. Časovni potek odziva na prednizolon pri kronični bronhialni astmi // Clinical Science and Molecular Medicine Clin. sci. Mod. med. 1974. 47 105-117.
14. Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. Vpliv peroralnega prednizolona na izmenjavo plinov pri kronični bronhialni astmi // Br. J.Clin. Pharmacol. 1980.9:479-482.
15. Ellul-Micallef R., Johansson S. A. Študije odziva na akutni odmerek pri bronhialni astmi z novim kortikosteroidom, budezonidom // Br. J.Clin. Pharmacol. 1983.15:419-422.
16. Rodrigo G, Rodrigo C. Kortikosteroidi pri zdravljenju akutne odrasle astme v nujnih primerih // Prsni koš. 1999. 116: 285-295.
17. Webb J., Clark T. J. H., Chilvers C. Časovni potek odziva na prednizolon pri kronični obstrukciji pretoka zraka. prsni koš. 1981.36:18-21.
18. Lin R. Y., Persola G. R., Westfal R. E. Zgodnje parenteralno dajanje kortikosteroidov pri akutni astmi // American Journal of Emergency Medicine. Letnik 15. št. 7. november 1997. Str. 621-625.
19. Kanadsko konsenzno poročilo o astmi, 1999 // CMAJ. 1999; 161 .
20. Britanske smernice za obvladovanje astme: pregled iz leta 1995 in izjava o stališču. Thorax, 1997; 52 (dodatek I): 1-21.

1 Bronhialna astma z labilnim potekom (krhka astma) je ena od vrst astme s hudim neodzivnim potekom, ki se pojavlja s pogostnostjo 0,05% v populaciji bolnikov. Posebnost te oblike BA je visoka labilnost najvišjega ekspiracijskega pretoka in klinična neučinkovitost inhalacijskih kortikosteroidov v visokih (beklometazon v dnevnem odmerku > 1,5 mg/dan) odmerkih.
2 Prednizolon v odmerku 5 mg je po svoji GCS aktivnosti enakovreden 4 mg metilprednizolona.
3 Hkrati je težko razlikovati povečanje FEV1 zaradi protivnetnega učinka GCS od povečanja FEV1 pod vplivom bronhodilatatorjev, ki so jih prejeli vsi bolniki s hudim poslabšanjem BA.
4 Pod poslabšanjem BA se razume:
- zaprositi za nujno medicinsko pomoč in/ali hospitalizacijo v zvezi s poslabšanjem poteka BA;
- potreba po jemanju GCS znotraj;
- znatno (> 2-krat) povečanje potrebe po inhalacijskih agonistih b2 v primerjavi z izhodiščem dva ali več dni zapored;
- zmanjšanje ravni najvišjega ekspiracijskega pretoka ali forsiranega ekspiracijskega volumna v 1 sekundi<50% от должного значения.
5 Priporočilo zahodnih strokovnjakov, kjer je praviloma trajanje hospitalizacije kratko.
6 Še posebej pomembno je spremljati kazalnike mineralne presnove kosti pri ženskah v menopavzi, pri osebah z neugodno dednostjo, pri bolnikih z anamnezo zlomov okončin itd.

Inhalacijski kortikosteroidi se priporočajo za profilaktične namene pri bolnikih s trdovratno astmo, ki se začne z blago resnostjo. V primerjavi s sistemskimi steroidi imajo inhalirani steroidi malo ali nič sistemskih učinkov, vendar je treba visoke odmerke inhaliranih steroidov uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za razvoj glavkoma in katarakte.

V odmerjenih odmerkih inhalacijskih kortikosteroidov 1. in 2. generacije ne povzročajo supresije nadledvične skorje in tudi ne vplivajo na presnovo kosti, vendar je pri predpisovanju otrokom priporočljivo nadzorovati rast otroka. Zdravila III generacije se lahko predpisujejo otrokom od 1 leta starosti prav zato, ker imajo minimalni koeficient sistemske biološke uporabnosti. Inhalacijske kortikosteroide je treba redno uporabljati, da se doseže trajen učinek. Zmanjšanje simptomov astme je običajno doseženo na 3-7 dan zdravljenja. Če je potrebno, sočasno dajanje | 1r-agonistov in inhalacijskih steroidov za boljši prodor slednjih v dihalne poti)