Neposredni mehanizem delovanja zaviralcev renina. Zdravljenje arterijske hipertenzije (hipertenzije) z zaviralcem renina. Neposredni zaviralci renina - nov razred antihipertenzivnih zdravil: potencialne priložnosti in obeti

Vsebina

Visok krvni tlak lahko povzroči še bolj nevarne posledice - razvoj miokardnega infarkta ali koronarne bolezni. Tisti, ki trpijo za hipertenzijo (hipertenzijo), morajo biti stalno pod nadzorom zdravnika in opraviti preventivno zdravljenje. Za stabilizacijo krvnega tlaka se uporabljajo antihipertenzivna zdravila. Izbrani so ob upoštevanju resnosti bolezni in prisotnosti sočasnih zdravstvenih težav.

Kaj je hipertenzija

Arterijska hipertenzija (AH, hipertenzija) je ena najpogostejših patologij srčno-žilnega sistema, za katero je značilno stabilno zvišanje krvnega tlaka na 140/90 mmHg ali več. Glavni simptomi bolezni so:

• , ki nima jasne povezave s časom dneva. Bolniki ga opisujejo kot težo v zadnjem delu glave, občutek polnosti lobanje.
• bolečine v srcu, ki se enako pojavljajo v mirovanju in v stanju stresa.
• Motnje perifernega vida. Zanj je značilen videz tančice, zamegljenost oči, "muhe" pred očmi.
• , otekanje vek ali obraza dodatni simptomi hipertenzije.

Zvišanje krvnega tlaka se razvije pod vplivom zunanjih ali notranjih okoljskih dejavnikov, ki izzovejo motnje vazomotornega, kardiovaskularnega sistema in hormonskih mehanizmov, odgovornih za uravnavanje krvnega tlaka. Glavni dejavniki vključujejo dedno nagnjenost: če je nekdo v družini trpel za hipertenzijo, se tveganje za njen razvoj pri sorodnikih znatno poveča.

Drug razlog za razvoj bolezni je pogost stres, živčno delo, sedeči način življenja. Strokovnjaki WHO so med številnimi provocirajočimi dejavniki ugotovili tiste, ki pogosto prispevajo k razvoju hipertenzije:

• presnovne motnje v telesu in posledično pojav prekomerne telesne teže;
• dolgotrajna depresija, stres, živčni napor, doživete tragedije;
• kraniocerebralne poškodbe - odrgnine, modrice, nesreče, hipotermija;
• kronične bolezni v akutni fazi - ateroskleroza, diabetes mellitus, revmatoidni artritis, protin;
• posledice virusnih in nalezljivih bolezni - meningitis, sinusitis, faringitis;
• s starostjo povezane spremembe v strukturi krvnih žil;
• nastanek holesterolnih plakov na stenah krvnih žil;
• klimakterično stanje pri ženskah po 40 letih;
• slabe navade - kajenje, pitje alkohola, nezdrava prehrana.

Zdravljenje

Za uspešno zdravljenje je pomembno pravočasno diagnosticirati bolezen in ugotoviti vzrok njenega nastanka. S pravilno organiziranim režimom zdravljenja se je mogoče izogniti nevarnim zapletom - trombozi, anevrizmi, poslabšanju ali izgubi vida, miokardnemu infarktu, možganski kapi, razvoju srčnega ali ledvičnega popuščanja. Če se odkrije rahlo zvišanje krvnega tlaka, bo zdravnik priporočil vzpostavitev pravilne prehrane, več gibanja in opustitev slabih navad. Arterijska hipertenzija druge in tretje stopnje se zdravi z dodatkom zdravljenja z zdravili.

Izbira zdravila se izvaja v skladu z anamnezo bolnika. Če ima vnetje prostate, imajo prednost zaviralci alfa. Ljudem s srčnim popuščanjem ali disfunkcijo levega prekata se pogosto predpisujejo zaviralci ACE (zaviralci angiotenzinske konvertaze) in diuretiki. Ob prisotnosti bolečine v predelu srca se lahko predpiše nitroglicerin ali Papazol. Pri izbiri zdravila se ukvarja samo lečeči zdravnik.

Zdravila za visok krvni tlak

Za zvišanje krvnega tlaka je odgovornih več mehanizmov, zato nekateri bolniki potrebujejo dve ali več zdravil hkrati, da dosežejo stabilno kontrolo krvnega tlaka. Da bi zmanjšali število zaužitih tablet in zmanjšali tveganje neželenih učinkov, je bila ustvarjena najnovejša generacija zdravil za hipertenzijo. Obstaja le pet skupin antihipertenzivnih zdravil. Razvrstitev se izvaja glede na sestavo in načelo delovanja tablet na telo:

• antagonisti receptorjev angiotenzina II;
• diuretična (diuretična) zdravila;
• kalcijevi antagonisti;
• beta-blokatorji;
• zaviralci angiotenzinske konvertaze.

Zaviralci beta

To je priljubljena skupina zdravil za hipertenzijo nove generacije z visoko učinkovitostjo in vsestranskostjo. Hipertenzija se lahko pojavi zaradi učinkov kateholaminov (norepinefrina in adrenalina) na posebne receptorje v srcu - beta-adrenergične receptorje. Ta učinek povzroči hitrejše krčenje srčne mišice in hitrejše bitje srca, s čimer se poveča krvni tlak. Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta zaustavijo ta mehanizem in zagotavljajo trajen hipertenzivni učinek.

Prvi zaviralec beta je bil svetu predstavljen leta 1964 in mnogi zdravniki so razvoj označili za enega najpomembnejših dosežkov v medicini. Sčasoma so se začeli proizvajati drugi izdelki s podobnim načelom delovanja. Nekateri od njih vplivajo na delo vseh vrst beta-adrenergičnih receptorjev, drugi - na enega od njih. Glede na to so zaviralci beta običajno razdeljeni v tri skupine:

• Prva generacija ali neselektivna zdravila- blokirajo receptorje beta-1 in beta-2. Ti vključujejo: Sotalol, Timolol,.

• Druga generacija ali selektivna sredstva- blokirajo delo samo receptorja beta-1. To skupino predstavljajo: oksprenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol, atenolol, betaksolol, doksazosin, kandesartan,.

• Zdravila tretje generacije z nevrogenim učinkom- vplivajo na uravnavanje žilnega tonusa. Ti vključujejo: klonidin, karvedilol, labetalol, nebivolol,

Diuretiki

Diuretiki so ena najstarejših skupin antihipertenzivov. Prvič so ga uporabljali v zgodnjih 50. letih prejšnjega stoletja, vendar diuretiki še danes niso izgubili svoje priljubljenosti. Danes se diuretiki za zniževanje krvnega tlaka predpisujejo v kombinaciji z drugimi zdravili (zaviralci ACE ali sartani).

Diuretiki pomagajo znižati krvni tlak tako, da povečajo izločanje soli in tekočine skozi ledvice. Ta učinek na telo vodi do zmanjšanja obremenitve krvnih žil, prispeva k njihovi sprostitvi. Sodobni diuretiki se uporabljajo v zelo nizkih odmerkih, ki ne povzročajo pomembnega diuretičnega učinka in iz telesa izpirajo veliko količino koristnih snovi. Hipotenzivni učinek se pojavi 4-6 tednov po začetku zdravljenja.

V farmakologiji obstajajo do štiri vrste diuretikov, vendar se za zdravljenje hipertenzije uporabljajo le trije:

• Tiazidi in tiazidom podobni- se nanaša na sredstva s podaljšanim delovanjem. Imajo blag učinek, skoraj brez kontraindikacij. Pomanjkljivost tiazidov je, da lahko zmanjšajo raven kalija v krvi, zato je treba po začetku jemanja tablet vsak mesec oceniti bolnikovo stanje. Tiazidni diuretiki: Hipotiazid, Apo-Hydro, Diklotiazid, Arifon, Indapamid,

• Povratna zanka- so predpisani le pri diagnosticiranju visoko odporne hipertenzije. Hitro znižajo krvni tlak, hkrati pa prispevajo k izgubi znatne količine magnezijevih in natrijevih ionov, povečajo koncentracijo sečne kisline v krvi. Diuretiki zanke - Diuver, Torasemid, Furosemid.

• Varčuje s kalijem- se uporabljajo zelo redko, ker povečajo tveganje za razvoj hiperkaliemije. Ti vključujejo: Veroshpiron, Spironolactone, Aldactone.

Sartani

Zaviralci receptorjev angiotenzina II so ena najnovejših skupin antihipertenzivnih zdravil. Po mehanizmu delovanja so podobni zaviralcem ACE. Aktivne sestavine sartanov blokirajo zadnjo raven sistema renin-angiotenzin in preprečujejo interakcijo njegovih receptorjev s celicami človeškega telesa. Kot rezultat tega delovanja angiotenzin ne zoži krvnih žil, zmanjša pa se izločanje vazopresina in aldosterona (hormona, ki prispevata k kopičenju tekočine v tkivih).

Vsi sartani delujejo dolgotrajno, hipotenzivni učinek traja 24 ur. Z redno uporabo zaviralcev angiotenzina 2 se raven krvnega tlaka ne zniža pod sprejemljive vrednosti. Treba je vedeti, da to niso hitro delujoče tablete za visok krvni tlak. Enakomerno znižanje krvnega tlaka se začne pojavljati 2-4 tedne po začetku zdravljenja in se okrepi do 8. tedna zdravljenja. Seznam sartanov:

• (dimetikon);
• Olmesartan;
• fimasartan;
• valsartan;
• aldosteron;
• Cardosal.

zaviralci ACE

To so zdravila, ki so predpisana za visok krvni tlak v ozadju srčnega popuščanja, sladkorne bolezni, bolezni ledvic. Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) spremenijo ravnovesje biološko aktivnih komponent krvi v korist vazodilatatorjev in s tem znižajo krvni tlak.

Hipotenzivni učinek zaviralcev ACE se lahko zmanjša ob sočasni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil. Glede na kemično strukturo so zaviralci ACE razdeljeni v tri skupine:

• Sulfhidril- delujejo kratek čas. To so ACE: Zofenopril, Captopril, Lotensin, Kapoten.

• karboksil- se razlikujejo po povprečnem trajanju delovanja. Ta skupina vključuje: Enalapril, Hortil, Quinapril, Perindopril.

• fosfinil- imajo dolgotrajen učinek. Ta skupina vključuje: fosinopril, ramipril, perindopril.

zaviralci kalcija

Drugo ime za ta zdravila so zaviralci kalcijevih kanalčkov. Ta skupina se uporablja predvsem pri kompleksnem zdravljenju hipertenzije. Primerni so za tiste bolnike, ki imajo številne kontraindikacije za uporabo drugih zdravil za hipertenzijo nove generacije. Zaviralce kalcija lahko dajemo nosečnicam, starejšim in bolnikom s srčnim popuščanjem.

Glavno načelo delovanja zaviralcev kalcijevih kanalčkov je vazodilatacija z ustvarjanjem ovir za prodiranje kalcijevih ionov v mišične celice. Zaviralce pogojno delimo v tri skupine: nifedipin (dihidropiridini), diltiazem (benzotiazepini), verapamil (fenilalkilamini). Za znižanje krvnega tlaka se pogosteje predpisuje skupina nifedipina. Vključena zdravila so razdeljena na podvrste:

• Prva generacija- Calcigard retard, Cordaflex retard, Nifecard, Nifedipin.

• Izdelki druge generacije-, Nikardipin, Plendil.

• tretjerazredna zdravila-, Amlovas, Kalchek, Norvask.

• četrta generacija- Cilnidipin, Duocard (pri hipertenziji so predpisani zelo redko).

Najnovejša generacija zdravil za pritisk

Večina predstavnikov zgornjega seznama je na voljo v obliki tablet za peroralno uporabo. Izjema je le en zaviralec adrenergičnih receptorjev beta - Labetalol, ki prihaja na prodajne police v obliki praška ali raztopine za intravensko dajanje. Obstajajo tudi druga zdravila, ki se proizvajajo v obliki injekcij (na primer natrijev nitroprusid, nitrati), vendar ne spadajo v kategorijo sodobnih zdravil in se uporabljajo izključno za odpravo hipertenzivne krize.

Sodobna zdravila za pritisk v tabletah bodo pomagala znebiti ne le sprememb krvnega tlaka, temveč tudi izboljšati delovanje kardiovaskularnega sistema, centralnega živčnega sistema in ledvic. Druge prednosti novih zdravil vključujejo:

• Za razliko od sistemskih zdravil lahko sodobne antihipertenzivne tablete zmanjšajo hipertrofijo levega prekata.
• Imajo selektiven učinek na telo, zaradi česar jih starejši dobro prenašajo.
• Ne zmanjšajte učinkovitosti in spolne aktivnosti bolnikov.
• Nežen do živčnega sistema. Številni izdelki vsebujejo benzodiazepin, ki pomaga v boju proti depresiji, stresu in živčnim motnjam.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

Calcigard retard je novo zdravilo za hipertenzijo s počasnim sproščanjem. Zdravilo ima visoko lipofilnost, zaradi česar ima dolgoročen učinek. Zdravilna učinkovina v tabletah je nifedipin. Pomožne komponente - škrob, magnezijev stearat, natrijev lavril sulfat, polietilen glikol, stearinska kislina.

Calciguard retard deluje zelo nežno, zaradi česar se lahko uporablja za trajno zdravljenje hipertenzije, s stabilno angino pektoris, Raynaudovo boleznijo. Farmakološke lastnosti tablet so počasna vazodilatacija, zaradi česar ima Calcigard manj stranskih učinkov kot čisti nifedipin. Negativne reakcije lahko vključujejo:

• tahikardija;
• periferni edem;
• glavobol;
• omotica;
• zaspanost;
• slabost;
• zaprtje
• alergijska reakcija;
• mialgija;
• hiperglikemija.

Calcigard retard se jemlje peroralno med ali po obroku, povprečni odmerek je 1 tableta 2-krat na dan. Previdno je to zdravilo predpisano med nosečnostjo. Zdravljenje s tabletami je strogo prepovedano pri:

• preobčutljivost za nifedipin;
• arterijska hipotenzija;
• kolaps;
• nestabilna angina;
• hudo srčno popuščanje;
• akutna faza miokardnega infarkta;
• huda aortna stenoza.

Zaviralci angiotenzinske konvertaze

Svetel predstavnik te skupine je zdravilo Diroton. Zdravilo za hipertenzijo nove generacije je primerno tudi za zdravljenje bolnikov, pri katerih je visok krvni tlak kombiniran z boleznimi jeter, zdravilo ima najmanj kontraindikacij in stranskih učinkov. Zdravilna učinkovina zdravila Diroton je lizinopril. Pomožne komponente - magnezijev stearat, smukec, koruzni škrob, kalcijev hidrogenfosfat dihidrat, manitol.

Orodje ima podaljšano delovanje, zato ga je treba jemati enkrat na dan zjutraj pred ali po obroku. Glavne indikacije za uporabo so:

• arterijska hipertenzija (za monoterapijo ali kombinirano zdravljenje);
• kronično srčno popuščanje;
• akutni miokardni infarkt;
• nefropatija zaradi sladkorne bolezni.

Previdno se Diroton kombinira z diuretiki, ki vsebujejo kalij, in nadomestki soli. Kategorične kontraindikacije: anamneza angioedema, starost do 18 let, preobčutljivost za sestavine tablet, dedni Quinckejev edem. Neželeni učinki lahko vključujejo:

• omotica;
• glavobol;
• šibkost;
• driska;
• slabost z bruhanjem;
• hipotenzija;
• bolečina v prsnem košu;
• kožni izpuščaj.

Zaviralci beta

Eden od predstavnikov te skupine je sodobno zdravilo za pritisk Labetalol nove generacije. Zdravilo spada med hibridne zaviralce, hkrati deluje na beta in alfa receptorje. Labetalol uporabljajte za trajno zdravljenje hipertenzije, feokromocitoma, preeklampsije in za lajšanje hipertenzivne krize. Za razliko od selektivnih zdravil nove generacije daje takojšen antihipertenzivni učinek. Način odmerjanja in trajanje zdravljenja se izbere posamezno. Povprečni odmerek je 100 mg 2-3 krat na dan z obroki.

Od zdravil za hipertenzijo nove generacije selektivnega delovanja je mogoče ločiti Nebivolol. Proizvedeno v obliki tablet, prevlečenih s topno oblogo. Poleg antihipertenzivnega učinka ima zdravilo vazodilatacijske lastnosti s povečanjem proizvodnje dušikovega oksida v stenah krvnih žil. Nebivolol se jemlje peroralno v odmerku 5 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje. Zdravilo ne poveča ravni glukoze in lipidov, praktično ne vpliva na srčni utrip.

Vse zaviralce adrenergičnih receptorjev beta predpisujemo previdno bolnikom s sladkorno boleznijo, miastenijo gravis, bradikardijo in nizkim krvnim tlakom. Kategorične kontraindikacije - bronhialna astma, obstruktivna pljučna bolezen, hude obliteracijske bolezni krvnih arterij, nestabilno srčno popuščanje, atrioventrikularna blokada 2 in 3 stopinj. Od neželenih učinkov je mogoče opaziti:

• glavobol;
• nespečnost (zaradi nezadostne proizvodnje melatonina);
• erektilna disfunkcija;
• bronhospazem;
• dispeptični pojavi;
• povečana utrujenost;
• otekanje.

Zaviralci receptorjev angiotenzina 2

- značilen predstavnik skupine sartanov. Zdravilo se proizvaja v obliki okroglih tablet bele ali skoraj bele barve. Zdravilna učinkovina je azilsartan medoksomil kalij. Kot pomožne sestavine v sestavi zdravila so prisotni: manitol, natrijev hidroksid, hiproloza, mikrokristalna celuloza, fumarna kislina, magnezijev stearat.

Antihipertenzivni učinek azilsartana se razvije v prvih dneh in doseže najvišjo stopnjo terapevtskega delovanja 30 dni po začetku zdravljenja. Znižanje krvnega tlaka se pojavi v nekaj urah po zaužitju enkratnega odmerka in traja ves dan. Tablete lahko vzamete kadarkoli v dnevu, tudi na prazen želodec. Priporočeni začetni odmerek je 40 mg.

Previdno je zdravilo predpisano za aritmijo, hudo kronično srčno, jetrno ali ledvično odpoved, z dvostransko stenozo ledvične arterije, bolniki, starejši od 75 let. Absolutne kontraindikacije vključujejo:

• nosečnost;
• individualna nestrpnost do sestavin;
• starost do 18 let;
• diabetes;
• huda disfunkcija jeter.

Zdravilo Edarbi je indicirano za zdravljenje esencialne hipertenzije. Zdravilo bolniki dobro prenašajo, vendar se v redkih primerih lahko pojavijo neželeni učinki:

• kardiopalmus;
• omotica;
• driska;
• izpuščaj;
• povečana utrujenost;
• otekanje mehkih tkiv;
• izrazito znižanje krvnega tlaka;
• povečana aktivnost kreatin kinaze;
• angioedem.

Neposredni zaviralci renina

Aliskiren je nova generacija malo znanega zdravila za hipertenzijo. Zdravilo spada med selektivne zaviralce renina z izrazito aktivnostjo. Aliskiren zavira interakcijo renina z angiotenzinogenom prve in druge skupine, zaradi česar opazimo znižanje krvnega tlaka. Zdravilo se nikoli ne uporablja kot monoterapija, ampak le kot vzdrževalno sredstvo pri zdravljenju hude hipertenzije.

Aliskiren je predpisan previdno pri stenozi ledvične arterije, diabetes mellitusu, po presaditvi ledvice. Strogo je prepovedano uporabljati to zdravilo nove generacije za ljudi s preobčutljivostjo za sestavo, s hudo odpovedjo jeter, z nefrotskim sindromom, nosečnostjo ali dojenjem, otrokom, mlajšim od 18 let. Seznam neželenih učinkov vključuje:

• suh kašelj;
• kožni izpuščaj;
• driska;
• povečana raven kalija;
• glavobol.

Cena

Vsa zdravila je mogoče kupiti v lekarni, spletni trgovini ali naročiti prek kataloga pri uradnem proizvajalcu. Stroški srčnih zdravil za krvni tlak bodo odvisni od vaše regije stalnega prebivališča, države proizvajalke zdravila in cene v lekarni. Približne cene antihipertenzivnih zdravil v Moskvi:

Ime zdravila naslednje generacije	Ocenjeni stroški, rubljev
Zaviralci ACE:
Parnavel
Monopril
Renipril
Amprilan
Zokardis
Zaviralci kalcijevih kanalčkov:
Kordafen
Zaviralci receptorjev angiotenzina II:
Valsacor
Aprovel

Kako izbrati zdravila za hipertenzijo nove generacije

Aktivno sodelovanje bolnika v procesu zdravljenja bistveno poveča možnosti za ozdravitev, še posebej, če oseba razume: katera zdravila so mu predpisana, kako delujejo, zakaj je treba jemati tablete. Ustrezno zdravljenje mora nujno potekati pod nadzorom zdravnika, prav tako mora biti vključen v izbiro najboljšega zdravila za pritisk nove generacije. Ne bi smeli poslušati, kaj pravijo sosedje, ali se v celoti zanašati na ocene uporabnikov v svetovnem omrežju. Samozdravljenje lahko ne le poslabša situacijo, ampak tudi povzroči razvoj resnih zapletov.

Brez stranskih učinkov

Ni zdravil nove generacije za hipertenzijo, ki v navodilih za uporabo nimajo seznama stranskih učinkov. Treba je razumeti, da vsi bolniki morda ne bodo imeli negativnih reakcij tudi po jemanju močnih zdravil. Če se vseeno odločite, da boste čim bolj zaščitili telo pred stranskimi učinki, bodite pozorni na zeliščna zdravila, vendar od njih ne morete pričakovati takojšnjih rezultatov.

V medicinski praksi so homeopatska zdravila predpisana le za kompleksno zdravljenje kot biološko aktivna prehranska dopolnila. Nekateri od njih imajo poleg sposobnosti zniževanja krvnega tlaka še vrsto drugih uporabnih lastnosti: spodbujajo imunski sistem, čistijo telo toksinov in toksinov ter lahko redčijo krvne strdke. Priljubljena homeopatska zdravila vključujejo:

• Hiper stabilen;
• Golubitoks;
• Cardimap;
• Normolife (Normalif).

Hitro delujoče tablete

Z ostrimi skoki krvnega tlaka se obremenitev srca in krvnih žil večkrat poveča, ni zadostnega pretoka kisika in krvi v tkiva notranjih organov, kar poslabša bolnikovo stanje. Preprosta zdravila bodo pomagala pomiriti - tinktura baldrijana, matičnica. Za normalizacijo tlaka se uporabljajo naslednja hitro delujoča zdravila nove generacije:

• Captropil;

Šibke tablete

Ta skupina zdravil vključuje zdravila, ki se lahko postopoma kopičijo v telesu in začnejo aktivno delovati nekaj časa po začetku zdravljenja. Veroshpiron je izoliran iz diuretikov šibkega delovanja. Pomaga zniževati krvni tlak, vendar ne odstranjuje kalija iz telesa. Šibke hipotenzivne lastnosti imajo:

• Lacidipin;
• lerkanidipin;

Močne tablete

Najmočnejše zdravilo za hipertenzijo je klonidin, vendar se izda le na recept. Preprosta, a učinkovita zdravila ne bi smela le normalizirati krvnega tlaka, temveč tudi preprečiti nastanek novih skokov krvnega tlaka in preprečiti razvoj zapletov. Obstaja več takšnih zdravil, ki so se glede na ocene bolnikov dobro izkazala:

• Noliprel;
• metildopa;

Zgodovina študije sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), ki se je izkazala za najuspešnejšo v smislu razvoja pristopov k farmakološki modulaciji njegove aktivnosti, kar omogoča podaljšanje življenja bolnikov s srčno-žilnimi in ledvičnimi boleznimi. , se je začela pred 110 leti. Kdaj je bil identificiran renin - prva komponenta. Kasneje je bilo v eksperimentalnih in kliničnih študijah mogoče razjasniti fiziološko vlogo renina in njegov pomen pri uravnavanju aktivnosti RAAS pri različnih patoloških stanjih, kar je postalo osnova za razvoj zelo učinkovite terapevtske strategije - neposrednih zaviralcev renina.

Trenutno je prvi neposredni zaviralec renina Rasilez (aliskiren) upravičen tudi v primerih, ko drugi zaviralci RAAS - zaviralci ACE in ARB niso indicirani ali pa je njihova uporaba otežena zaradi razvoja neželenih učinkov.

Druga okoliščina, zaradi katere je mogoče računati na dodatne možnosti neposrednih zaviralcev renina pri zaščiti tarčnih organov hipertenzije v primerjavi z drugimi zaviralci RAAS, je, da pri uporabi zdravil, ki blokirajo RAAS na drugih ravneh, po zakonu negativne povratne zveze obstaja je povečanje koncentracije prorenina in povečanje aktivnosti renina v plazmi. Prav ta okoliščina izniči pogosto opaženo zmanjšanje učinkovitosti zaviralcev ACE, tudi z vidika njihove sposobnosti znižanja povišanega krvnega tlaka. Že v zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja, ko številni organoprotektivni učinki zaviralcev ACE še niso bili tako zanesljivo ugotovljeni kot danes, se je izkazalo, da se z večanjem njihovega odmerka pomembno poveča aktivnost renina v plazmi in koncentracija angiotenzina v plazmi. Poleg zaviralcev ACE in ARB lahko tudi tiazidni diuretiki in diuretiki Henlejeve zanke povzročijo povečanje aktivnosti renina v plazmi.

Aliskiren je bil prvi neposredni zaviralec renina, katerega učinkovitost je bila potrjena v kontroliranih kliničnih preskušanjih III. zdravljenje hipertenzije. Primerjali smo njegov vpliv na plazemsko koncentracijo in aktivnost posameznih komponent RAAS z zaviralci ACE in ARB. Izkazalo se je, da aliskiren in enalapril skoraj enako zmanjšata plazemsko koncentracijo angiotenzina II, vendar je za razliko od aliskirena uporaba enalaprila povzročila več kot 15-kratno povečanje aktivnosti renina v plazmi. Sposobnost aliskirena, da prepreči negativne spremembe v ravnovesju aktivnosti komponent RAAS, je bila dokazana tudi v primerjavi z ARB.

Združena analiza klinične študije, ki je vključevala skupno 8481 bolnikov, zdravljenih z aliskirenom v monoterapiji ali placebom, je pokazala, da je enkratni odmerek aliskirena v odmerku 150 mg/dan. ali 300 mg/dan. povzročil znižanje SBP za 12,5 in 15,2 mm Hg. v primerjavi z zmanjšanjem za 5,9 mmHg, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Leta 2009 so bili objavljeni rezultati multicentrične kontrolirane klinične raziskave, v kateri so primerjali učinkovitost aliskirena in hidroklorotiazida pri 1124 bolnikih s hipertenzijo. Po potrebi smo tem zdravilom dodali amlodipin. Ob koncu obdobja monoterapije je postalo jasno, da aliskiren vodi do izrazitejšega znižanja krvnega tlaka kot hidroklorotiazid (-17,4/-12,2 mm Hg v primerjavi z -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

Odgovor na to vprašanje je preprost:

Prva točka: da bi to problematiko smiselno razumeli, morate končati medicinsko fakulteto. Po tem se lahko teoretično domneva, da bo zdravilo A pri bolniku X z enim "šopom" bolezni delovalo bolje kot zdravilo B pri bolniku Y z drugim "šopom", vendar:

Druga točka: pri vsakem bolniku je moč učinka katerega koli zdravila in stopnja neželenih učinkov nepredvidljiva in vse teoretične razprave na to temo so nesmiselne.

Tretja točka: zdravila iz istega razreda, ob upoštevanju terapevtskih odmerkov, imajo običajno približno enak učinek, vendar v nekaterih primerih - glej točko 2.

Četrta točka: na vprašanje "kaj je bolje - lubenica ali svinjski hrustanec?" različni ljudje bodo odgovorili drugače (Za okus in barvo ni tovarišev). Tudi različni zdravniki bodo na vprašanja o drogah odgovarjali na različne načine.

Kako dobra so najnovejša (nova, sodobna) zdravila za hipertenzijo?

Objavljam datume registracije v Rusiji "najnovejših" zdravil za hipertenzijo:

Edarbi (Azilsartan) - februar 2014

Rasilez (Aliskiren) - maj 2008

Stopnjo "najnovejšega" ocenite sami.

Na žalost vsa nova zdravila za hipertenzijo (predstavniki razredov ARA (ARB) in PIR) niso močnejša od enalaprila, izumljenega pred več kot 30 leti, baza dokazov (število študij na bolnikih) za nova zdravila je manjša in cena je višja. Zato ne morem priporočati "najnovejših zdravil za hipertenzijo" samo zato, ker so najnovejša.

Večkrat se je zgodilo, da so se bolniki, ki so želeli začeti zdraviti z »nečim novejšim«, morali vrniti k starejšim zdravilom zaradi neučinkovitosti novih.

Kje kupiti poceni zdravilo za hipertenzijo?

Na to vprašanje obstaja preprost odgovor: poiščite spletno stran - iskalnik lekarn v vašem mestu (regiji). Če želite to narediti, v Yandex ali Google vnesite frazo "referenca lekarne" in ime svojega mesta.

Za Moskvo deluje zelo dober iskalnik aptekamos.ru.

V iskalno vrstico vnesite ime zdravila, izberite odmerek zdravila in kraj stalnega prebivališča - in spletno mesto ponuja naslove, telefonske številke, cene in možnost dostave na dom.

Ali je mogoče zdravilo A nadomestiti z zdravilom B? Kaj lahko nadomesti zdravilo C?

Ta vprašanja se pogosto postavljajo iskalnikom, zato sem odprl posebno spletno stran analogs-drugs.rf in jo začel polniti s kardiološkimi zdravili.

Na tem mestu je kratka referenčna stran, ki vsebuje samo imena zdravil in njihovih razredov. Vstopi!

Če ni natančne zamenjave zdravila (ali je zdravilo ukinjeno), lahko poskusite s katerim od njegovih "sošolcev" POD NADZOROM ZDRAVNIKA. Preberite razdelek "Razredi zdravil za hipertenzijo".

Kakšna je razlika med zdravilom A in zdravilom B?

Če želite odgovoriti na to vprašanje, najprej pojdite na stran analogov zdravil (tukaj) in ugotovite (ali bolje rečeno zapišite), katere učinkovine iz katerih razredov vsebujejo obe zdravili. Pogosto je odgovor na površini (npr. diuretik preprosto dodamo enemu od obeh).

Če zdravila spadajo v različne razrede, preberite opise teh razredov.

In da bi popolnoma natančno in ustrezno razumeli primerjavo vsakega para zdravil, morate še vedno diplomirati na medicinskem inštitutu.

Uvod

Ta članek je bil napisan iz dveh razlogov.

Prva je razširjenost hipertenzije (najpogostejša srčna patologija - zato množica vprašanj o zdravljenju).

Drugi je dejstvo, da so navodila za priprave dostopna na internetu. Kljub velikemu številu opozoril o nezmožnosti samopredpisovanja zdravil ga pacientova burna raziskovalna misel prisili, da prebere informacije o zdravilih in naredi lastne, daleč od vedno pravilne zaključke. Tega procesa je nemogoče ustaviti, zato sem povedal svoj pogled na to problematiko.

TA ČLANEK JE NAMENJEN IZKLJUČNO PREDSTAVITVI RAZREDOV ANTIHIPERTENZIVOV IN NE MORE BITI VODNIK ZA SAMOSTOJNO ZDRAVLJENJE!

IMENOVANJE IN KOREKCIJO ZDRAVLJENJA HIPERTENZIJE JE TREBA IZVAJATI SAMO POD STALNIM NADZOROM ZDRAVNIKA!!!

Na internetu je veliko priporočil za omejitev porabe kuhinjske soli (natrijevega klorida) pri hipertenziji. Študije so pokazale, da tudi dokaj stroga omejitev vnosa soli vodi do znižanja števila krvnega tlaka za največ 4-6 enot, zato sem osebno precej skeptičen do takšnih priporočil.

Da, pri hudi hipertenziji so vsa sredstva dobra, ko je hipertenzija kombinirana s srčnim popuščanjem, je tudi omejitev soli nujno potrebna, pri nizki in blagi hipertenziji pa je lahko škoda gledati bolnike, ki zastrupljajo svoje živi z omejevanjem vnosa soli.

Mislim, da bo za bolnike s "povprečno" hipertenzijo zadostovalo priporočilo "ne jejte kumaric (ali analogov) v trilitrskih kozarcih".

Z neučinkovitostjo ali nezadostno učinkovitostjo zdravljenja brez zdravil je predpisana farmakološka terapija.

Kakšna je strategija izbire antihipertenzivne terapije?

Ko bolnik s hipertenzijo prvič obišče zdravnika, se opravi določena količina raziskav, odvisno od opremljenosti klinike in finančnih zmožnosti bolnika.

Dokaj popoln pregled vključuje:

• Laboratorijske metode:
  • Splošna analiza krvi.
  • Analiza urina za izključitev ledvičnega izvora hipertenzije.
  • Glukoza v krvi, glikirani hemoglobin za namen presejanja sladkorne bolezni.
  • Kreatinin, sečnina v krvi za oceno delovanja ledvic.
  • Skupni holesterol, holesterol lipoproteinov visoke in nizke gostote, trigliceridi za oceno stopnje aterosklerotskega procesa.
  • AST, ALT za oceno delovanja jeter, če je mogoče predpisati zdravila za zniževanje holesterola (statini).
  • T3 prosti, T4 prosti in TSH za oceno delovanja ščitnice.
  • Dobro je pogledati sečno kislino – protin in hipertenzija gresta pogosto skupaj.
• Strojne metode:
  • ABPM (24-urno spremljanje krvnega tlaka) za oceno dnevnih nihanj.
  • Ehokardiografija (ultrazvok srca) za oceno debeline miokarda levega prekata (če obstaja hipertrofija ali ne).
  • Dvostransko skeniranje vratnih žil (običajno imenovano MAG ali BCA) za oceno prisotnosti in resnosti ateroskleroze.
• Strokovni nasvet:
  • Optometrist (za oceno stanja žil fundusa, ki so pogosto prizadete pri hipertenziji).
  • Endokrinolog-nutricionist (v primeru povečane telesne teže in odstopanj v testih ščitničnih hormonov).
• Samopregled:
  • BPMS (Blood Pressure Self-Control) - merjenje in beleženje tlaka in pulznih števil na obeh rokah (ali na tisti, kjer je pritisk višji) zjutraj in zvečer v sedečem položaju po 5 minutah mirnega sedenja. Rezultate SCAD snemanja po 1-2 tednih predstavimo zdravniku.

Rezultati, pridobljeni med pregledom, lahko vplivajo na taktiko zdravljenja zdravnika.

Zdaj o algoritmu za izbiro zdravljenja z zdravili (farmakoterapija).

Ustrezno zdravljenje bi moralo voditi do zmanjšanja pritiska na ti ciljne vrednosti (140/90 mm Hg, s sladkorno boleznijo - 130/80).Če so številke višje, je zdravljenje napačno. DOKAZ NEUSTREZNEGA ZDRAVLJENJA JE TUDI PRISOTNOST HIPERTENZIJSKIH KRIZ.

Zdravljenje hipertenzije z zdravili MORA SE NADALJEVATI VSE ŽIVLJENJE, zato mora biti odločitev za začetek močno utemeljena.

Pri nizkih vrednostih tlaka (150-160) pristojni zdravnik običajno najprej predpiše eno zdravilo v majhnem odmerku, bolnik odide 1-2 tedna, da zabeleži SCAD. Če so ciljne ravni ugotovljene že ob začetni terapiji, bolnik zdravljenje nadaljuje še dolgo in je razlog za posvet z zdravnikom le dvig krvnega tlaka nad ciljno, kar zahteva prilagoditev zdravljenja.

VSE IZJAVE O ZAVISNOSTI Z DROGAMI IN POTREBI DA JIH ZAMENJATE, PREPROSTO ZARADI DOLGEGA ČASA UPORABE, SO IZMIŠLJENE. USTREZNA ZDRAVILA SE JEMEJO LETA, EDINI RAZLOGI ZA ZAMENJAVO ZDRAVILA STA SAMO INTOLERANCA IN NEUČINKOVITOST.

Če pacientov pritisk na podlagi predpisane terapije ostaja nad ciljnim, lahko zdravnik poveča odmerek ali doda drugo, v hujših primerih pa tretje ali celo četrto zdravilo.

Originalna zdravila ali generiki (generiki) - kako se odločiti?

Preden preidem na zgodbo o zdravilih, se bom dotaknil zelo pomembnega vprašanja, ki pomembno vpliva na denarnico vsakega bolnika.

Ustvarjanje novih zdravil zahteva veliko denarja - trenutno se za razvoj enega zdravila porabi vsaj MILIJARDA dolarjev. V zvezi s tem ima razvojno podjetje v skladu z mednarodnim pravom tako imenovano obdobje patentne zaščite (od 5 do 12 let), v katerem drugi proizvajalci nimajo pravice dajati kopij novega zdravila na trg. V tem obdobju ima razvijalec možnost, da vrne denar, vložen v razvoj, in pridobi največji dobiček.

Če se je novo zdravilo izkazalo za učinkovito in povpraševanje, ob koncu obdobja patentne zaščite druge farmacevtske družbe pridobijo polno pravico do proizvodnje kopij, tako imenovanih generičnih (ali generičnih). In to pravico aktivno uporabljajo.

Zato se zdravila, ki bolnike malo zanimajo, ne kopirajo. "Starih" originalnih pripravkov, ki nimajo kopij, raje ne uporabljam. Kot je rekel Winnie the Pooh, ta "zhzhzh" ni brez razloga.

Pogosto proizvajalci generičnih zdravil ponujajo širši razpon odmerkov kot originalni proizvajalci zdravil (na primer Enap proizvajalca KRKA). To dodatno pritegne potencialne potrošnike (postopek razbijanja tablet le malo koga razveseli).

Generična zdravila so cenejša od zdravil z blagovnimi znamkami, a ker jih proizvajajo podjetja z MANJ finančnimi sredstvi, so lahko proizvodne tehnologije generičnih tovarn manj učinkovite.

Kljub temu gre generikom na trgih kar dobro in revnejša kot je država, večji je delež generikov na celotnem farmacevtskem trgu.

Statistični podatki kažejo, da v Rusiji delež generičnih zdravil na farmacevtskem trgu doseže do 95%. Ta kazalnik v drugih državah: Kanada - več kot 60%, Italija - 60%, Anglija - več kot 50%, Francija - približno 50%, Nemčija in Japonska - po 30%, ZDA - manj kot 15%.

Zato se bolnik v zvezi z generiki sooča z dvema vprašanjema:

• Kaj kupiti - originalno zdravilo ali generično?
• Če se odločite za generika, kateremu proizvajalcu dati prednost?

• Če obstaja finančna možnost za nakup originalnega zdravila, je bolje kupiti original.
• Če je izbira med več generiki, je bolje kupiti zdravilo znanega, »starega« in evropskega proizvajalca kot pa neznanega, novega in azijskega.
• Zdravila, ki stanejo manj kot 50-100 rubljev, praviloma delujejo zelo slabo.

In še zadnje priporočilo. Pri zdravljenju hudih oblik hipertenzije, ko se kombinirajo 3-4 zdravila, je jemanje poceni generičnih zdravil na splošno nemogoče, saj zdravnik računa na delovanje zdravila, ki nima pravega učinka. Zdravnik lahko kombinira in povečuje odmerke brez učinka, včasih pa že preprosta zamenjava nekakovostnega generika z dobrim zdravilom odpravi vsa vprašanja.

Ko bom govoril o zdravilu, bom najprej navedel njegovo mednarodno ime, nato originalno blagovno znamko, nato imena zaupanja vrednih generikov. Odsotnost generičnega imena na seznamu kaže na moje pomanjkanje izkušenj z njim ali na mojo nepripravljenost, da bi ga iz takšnih ali drugačnih razlogov priporočila širši javnosti.

Katere skupine zdravil za hipertenzijo obstajajo?

Obstaja 7 razredov zdravil:

Zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE)

To so zdravila, ki so nekoč spremenila zdravljenje hipertenzije.

Leta 1975 je bil sintetiziran kaptopril (Capoten), ki se trenutno uporablja za lajšanje kriz (njegova uporaba pri trajnem zdravljenju hipertenzije je nezaželena zaradi kratkega delovanja zdravila).

Leta 1980 je Merck sintetiziral enalapril (Renitec), ki še danes ostaja eno najbolj predpisovanih zdravil na svetu, kljub intenzivnemu delu farmacevtskih podjetij pri ustvarjanju novih zdravil. Trenutno več kot 30 tovarn proizvaja analoge enalaprila, kar kaže na njegove dobre lastnosti (slaba zdravila se ne kopirajo).

Preostala zdravila skupine se med seboj bistveno ne razlikujejo, zato vam bom povedal nekaj o enalaprilu in navedel imena drugih članov razreda.

Na žalost je zanesljivo trajanje enalaprila manj kot 24 ur, zato ga je bolje jemati 2-krat na dan - zjutraj in zvečer.

Bistvo delovanja prvih treh skupin zdravil - zaviralcev ACE, ARA in PIR - blokira nastajanje ene najmočnejših vazokonstriktorskih snovi v telesu - angiotenzina 2. Vsa zdravila teh skupin znižujejo sistolični in diastolični tlak, ne da bi vplivala na utrip.

Najpogostejši neželeni učinek zaviralcev ACE je pojav suhega kašlja mesec ali več po začetku zdravljenja. Če se pojavi kašelj, je treba zdravilo zamenjati. Običajno jih zamenjajo za predstavnike novejše in dražje skupine ARA (ARA).

Polni učinek uporabe zaviralcev ACE je dosežen do konca prvega ali drugega tedna uporabe, zato vse prejšnje vrednosti krvnega tlaka ne odražajo stopnje učinka zdravila.

Vsi predstavniki zaviralcev ACE s cenami in oblikami sproščanja.

Antagonisti angiotenzinskih receptorjev (zaviralci) (sartani ali ARA ali ARB)

Ta razred zdravil je bil ustvarjen za bolnike, ki so imeli kašelj kot stranski učinek zaviralcev ACE.

Do danes nobeno od podjetij ARB ne trdi, da je učinek teh zdravil močnejši od učinka zaviralcev ACE. To potrjujejo rezultati velikih študij. Zato imenovanje ARB kot prvega zdravila, ne da bi poskusili predpisati zaviralec ACE, osebno ocenjujem kot znak pozitivne ocene zdravnika o debelini bolnikove denarnice. Cene za mesec sprejema še niso padle bistveno pod tisoč rubljev za nobenega od originalnih sartanov.

ARB dosežejo svoj polni učinek ob koncu drugega do četrtega tedna uporabe, zato je ocena učinka zdravila možna šele po preteku dveh ali več tednov.

Člani razreda:

• Losartan (Cozaar (50 mg), Lozap (12,5 mg, 50 mg, 100 mg), Lorista (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg), Vasotens (50 mg, 100 mg))
• Eprosartan (teveten (600 mg))
• Valsartan (Diovan (40 mg, 80 mg, 160 mg), Valsacor, Valz (40 mg, 80 mg, 160 mg), Nortivan (80 mg), Valsafors (80 mg, 160 mg))
• Irbesartan (Aprovel (150 mg, 300 mg))
• Kandesartan (Atakand (80 mg, 160 mg, 320 mg))
• Telmisartan (Micardis (40 mg, 80 mg))
• Olmesartan (kardosal (10 mg, 20 mg, 40 mg))
• Azilsartan (Edarbi (40 mg, 80 mg))

Neposredni zaviralci renina (DRI)

Ta razred je zaenkrat sestavljen iz enega samega predstavnika in tudi proizvajalec priznava, da se ne more uporabljati kot edino zdravilo za zdravljenje hipertenzije, ampak le v kombinaciji z drugimi zdravili. V kombinaciji z visoko ceno (vsaj tisoč in pol rubljev za mesec sprejema) se mi to zdravilo ne zdi zelo privlačno za bolnika.

• Aliskiren (Rasilez (150 mg, 300 mg))

Za razvoj tega razreda zdravil so ustvarjalci prejeli Nobelovo nagrado - prvi primer za "industrijske" znanstvenike. Glavna učinka zaviralcev beta sta upočasnitev srčnega utripa in znižanje krvnega tlaka. Zato se uporabljajo predvsem pri hipertenzivnih bolnikih s pogostim pulzom in v kombinaciji hipertenzije z angino pektoris. Poleg tega imajo zaviralci beta dober antiaritmični učinek, zato je njihovo imenovanje upravičeno s sočasnimi ekstrasistolami in tahiaritmijami.

Uporaba zaviralcev beta pri mladih moških je nezaželena, saj vsi predstavniki tega razreda negativno vplivajo na potenco (na srečo ne pri vseh bolnikih).

V opombah k vsem BB sta bronhialna astma in sladkorna bolezen navedena kot kontraindikacija, vendar izkušnje kažejo, da se bolniki z astmo in sladkorno boleznijo pogosto dobro ujemajo z zaviralci beta.

Stari predstavniki razreda (propranolol (obzidan, anaprilin), atenolol) so zaradi kratkega delovanja neprimerni za zdravljenje hipertenzije.

Iz istega razloga tukaj ne navajam kratkodelujočih oblik metoprolola.

Člani skupine zaviralcev beta:

• Metoprolol (Betaloc ZOK (25 mg, 50 mg, 100 mg), Egiloc retard (100 mg, 200 mg), Vasocardin retard (200 mg), Metocard retard (200 mg))
• Bisoprolol (Concor (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Niperten (2,5 mg; 5 mg; 10 mg), Biprol (5 mg, 10 mg), Bidop (5 mg, 10 mg), Aritel (5 mg, 10 mg))
• Nebivolol (Nebilet (5 mg), Binelol (5 mg))
• Betaksolol (Locren (20 mg))
• Karvedilol (Carvetrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Coriol (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Talliton (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Dilatrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), akridiol (12,5 mg) , 25 mg))

Kalcijevi antagonisti, za zniževanje srčnega utripa (AKP)

Delovanje je podobno kot zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (upočasnijo pulz, znižajo pritisk), le mehanizem je drugačen. Uradno dovoljena uporaba te skupine pri bronhialni astmi.

Dajem samo "dolgotrajne" oblike predstavnikov skupine.

• Verapamil (Isoptin SR (240 mg), Verogalid EP (240 mg))
• Diltiazem (Altiazem RR (180 mg))

Dihidropiridinski kalcijevi antagonisti (AKD)

Obdobje ACD se je začelo z zdravilom, ki je znano vsem, vendar sodobna priporočila ne priporočajo jemanja, milo rečeno, tudi v hipertenzivnih krizah.

Treba je odločno zavrniti jemanje tega zdravila: nifedipin (adalat, cordaflex, cordafen, cordipin, corinfar, nifecard, fenigidin).

Sodobnejši dihidropiridinski kalcijevi antagonisti so trdno zasedli svoje mesto v arzenalu antihipertenzivov. Veliko manj povečajo impulz (za razliko od nifedipina), dobro zmanjšajo pritisk in se uporabljajo enkrat na dan.

Obstajajo dokazi, da dolgotrajna uporaba zdravil iz te skupine deluje preventivno na Alzheimerjevo bolezen.

Amlodipin je po številu tovarn, ki ga proizvajajo, primerljiv s »kraljem« zaviralca ACE enalaprilom. Ponavljam, slabih zdravil se ne kopira, le zelo poceni kopij ni mogoče kupiti.

Na začetku jemanja te skupine zdravil lahko povzroči otekanje nog in rok, vendar običajno izgine v enem tednu. Če ne mine, se zdravilo prekliče ali nadomesti z "zvito" obliko Es Cordi Cor, ki skoraj nima tega učinka.

Dejstvo je, da "navaden" amlodipin večine proizvajalcev vsebuje mešanico "desnih" in "levih" molekul (med seboj se razlikujejo, tako kot desna in leva roka - sestavljeni so iz istih elementov, vendar so različno organizirani) . »Desna« različica molekule povzroči večino stranskih učinkov, »leva« pa glavni terapevtski učinek. Proizvajalec Es Cordi Core je v zdravilu pustil le uporabno "levo" molekulo, zato je odmerek zdravila v eni tableti prepolovljen, stranskih učinkov pa je manj.

Predstavniki skupine:

• Amlodipin (Norvasc (5 mg, 10 mg), Normodipin (5 mg, 10 mg), Tenox (5 mg, 10 mg), Cordi Cor (5 mg, 10 mg), Es Cordi Cor (2,5 mg, 5 mg), Cardilopin (5 mg, 10 mg), Kalchek ( 5 mg, 10 mg), Amlotop (5 mg, 10 mg), Omelar cardio (5 mg, 10 mg), Amlovas (5 mg))
• Felodipin (Plendil (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Felodipin (2,5 mg, 5 mg, 10 mg))
• Nimodipin (Nimotop (30 mg))
• Lacidipin (Lacipil (2 mg, 4 mg), Sakur (2 mg, 4 mg))
• Lerkanidipin (Lerkamen (20 mg))

Centralno delujoča zdravila (točka aplikacije - možgani)

Zgodovina te skupine se je začela s klonidinom, ki je "kraljeval" do nastopa dobe zaviralcev ACE. Klonidin je močno zmanjšal pritisk (v primeru prevelikih odmerkov - do kome), ki ga je kasneje aktivno uporabljal kriminalni del prebivalstva države (tatvine klofelina). Klonidin je povzročal tudi strašno suha usta, a s tem se je bilo treba sprijazniti, saj so bila druga zdravila takrat šibkejša. Na srečo se slavna zgodovina klonidina končuje in ga lahko kupite le na recept v zelo majhnem številu lekarn.

Kasnejša zdravila te skupine so brez stranskih učinkov klonidina, vendar je njihova "moč" bistveno nižja.

Običajno se uporabljajo kot del kompleksne terapije pri razburljivih bolnikih in zvečer z nočnimi krizami.

Dopegyt se uporablja tudi za zdravljenje hipertenzije pri nosečnicah, saj ima večina razredov zdravil (zaviralci ACE, sartani, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta) negativen učinek na plod in se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

• Moksonidin (Physiotens (0,2 mg, 0,4 mg), Moxonitex (0,4 mg), Moxogamma (0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg))
• Rilmenidin (Albarel (1 mg)
• Metildopa (Dopegyt (250 mg)

Diuretiki (diuretiki)

Sredi 20. stoletja so se diuretiki pogosto uporabljali pri zdravljenju hipertenzije, vendar je čas pokazal njihove pomanjkljivosti (vsak diuretik sčasoma "izpere" koristne snovi iz telesa, dokazano povzroča nove primere sladkorne bolezni, ateroskleroze. , in protin).

Zato v sodobni literaturi obstajata le 2 indikaciji za uporabo diuretikov:

• Zdravljenje hipertenzije pri starejših bolnikih (nad 70 let).
• Kot tretje ali četrto zdravilo ob nezadostnem učinku dveh ali treh že predpisanih.

Pri zdravljenju hipertenzije običajno uporabljamo le dve zdravili, največkrat pa v sestavi »tovarniško« (fiksnih) kombiniranih tablet.

Imenovanje hitro delujočih diuretikov (furosemid, torasemid (Diuver)) je zelo nezaželeno. Veroshpiron se uporablja za zdravljenje hudih primerov hipertenzije in le pod strogim rednim nadzorom zdravnika.

• Hidroklorotiazid (Hipotiazid (25 mg, 100 mg)) - zelo pogosto se uporablja kot del kombiniranih pripravkov.
• Indapamid (ki varčuje s kalijem) - (Arifon retard (1,5 mg), Ravel SR (1,5 mg), Indapamid MV (1,5 mg), Indap (2,5 mg), Ionic retard (1,5 mg), Acripamid retard (1,5 mg) 5 mg) )

Kandidat kemijskih znanosti O. BELOKONEVA.

Morda danes ni bolj pogoste kronične bolezni, kot je hipertenzija (visok krvni tlak). Tudi njegov počasen in na videz neopazen potek sčasoma vodi do usodnih posledic - srčni infarkt, možganska kap, srčno popuščanje, okvara ledvic. Že v prejšnjem stoletju so znanstveniki ugotovili, da ledvice proizvajajo beljakovino - renin, ki povzroča zvišanje krvnega tlaka v posodah. Toda šele 110 let pozneje je bilo s skupnimi prizadevanji biokemikov in farmakologov mogoče najti učinkovito zdravilo, ki bi se lahko uprlo nevarnemu delovanju že dolgo znane snovi.

Znanost in življenje // Ilustracije

riž. 1. Jetrne celice nenehno sproščajo dolg peptid angiotenzinogen v krvni obtok.

riž. 2. Kardiovaskularni kontinuum: pot od hipertenzije do okvare srca, ožilja, ledvic in drugih organov.

riž. 3. Neposredni zaviralec renina (DRI) je vgrajen v aktivni center renina in mu preprečuje cepitev angiotenzinogena.

V zgodnjih devetdesetih letih je v Rusiji začelo naraščati število srčno-žilnih bolnikov. In zaenkrat pri nas stopnja umrljivosti delovno aktivnega prebivalstva presega evropske kazalnike. Predstavniki moške polovice prebivalstva so se izkazali za še posebej nestabilne za družbene kataklizme. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je pričakovana življenjska doba moških pri nas le 59 let. Ženske so se izkazale za bolj vzdržljive - v povprečju živijo 72 let. Vsak drugi prebivalec naše države umre zaradi bolezni srca in ožilja ter njihovih posledic - srčnega infarkta, kapi, srčnega popuščanja itd.

Eden glavnih vzrokov bolezni srca in ožilja je aterosklerotična žilna bolezen. Pri aterosklerozi se notranja lupina posode zgosti, nastanejo tako imenovani plaki, ki zožijo ali popolnoma zamašijo lumen arterije, kar moti prekrvavitev vitalnih organov. Glavni vzrok aterosklerotičnih vaskularnih lezij je kršitev presnove maščob, predvsem povečanje holesterola.

Drugi prav tako pomemben in najpogostejši vzrok bolezni srca in ožilja je hipertenzija, ki se kaže z vztrajnim zviševanjem krvnega tlaka. Zvišanje krvnega tlaka vodi tudi do poškodb žil. Namreč, lumen posode se zoži, njena stena se zgosti (razvije se hipertrofija mišične plasti), poruši se celovitost notranje obloge posode, endotelija. Takšne spremembe imenujemo vaskularna remodelacija. Vse to vodi v dejstvo, da plovilo, ki ga prizadene ateroskleroza, izgubi elastičnost, preneha utripati pod vplivom pretoka krvi. Če lahko zdrave žile primerjamo s prožnimi gumijastimi cevmi, ki prenašajo pulzni val in dušijo turbulenco krvnega pretoka, potem so patološke žile podobne kovinskemu cevovodu. Preoblikovanje žil prispeva k napredovanju ateroskleroze.

Hipertenzija kot vzrok srčnega infarkta in kapi

Hipertenzija pogosto ostane neopažena. Bolniki ne vedo, da so bolni, ne spremenijo svojega življenjskega sloga, ne gredo k zdravniku in ne jemljejo zdravil. Medtem lahko hipertenzijo zaradi uničujočega učinka na telo imenujemo "tihi morilec". Če se bolezen hitro razvije, potem vodi do napredovanja ateroskleroze in na koncu do srčnega infarkta, možganske kapi, gangrene spodnjih okončin. Če bolezen traja dlje časa in ima telo čas, da se prilagodi zamašitvi krvnih žil, se razvijejo poškodbe srčne mišice (najprej hipertrofija, nato atrofija miokarda, ki vodi v kronično srčno popuščanje), ledvic (albuminurija - izguba beljakovine v urinu, okvarjeno delovanje ledvic in posledično odpoved ledvic) in presnovne motnje (intoleranca za glukozo in nato diabetes mellitus).

Vzroki hipertenzije niso povsem pojasnjeni, čeprav raziskave v tej smeri potekajo že več kot stoletje. Kako nastane hipertenzija in zakaj povzroča tako smrtonosne zaplete? Odgovor na ta vprašanja daje biokemija.

Molekule, ki zvišujejo krvni tlak

Vloga biokemičnih motenj pri razvoju hipertenzije je znana že dolgo. Leta 1897 je Robert Tigerstedt, profesor fiziologije na univerzi Karolinska v Stockholmu, po rodu Finec, na mednarodni konferenci v Moskvi oznanil svoje odkritje. Skupaj s svojim pomočnikom Perom Gustavom Bergmanom je odkril, da intravensko dajanje izvlečka ledvic povzroča zvišanje krvnega tlaka pri kuncih. Snov, ki zvišuje krvni tlak, se imenuje renin. Tigerstedtovo poročilo ni povzročilo senzacije, poleg tega je bila študija ocenjena kot majhna, nepomembna, narejena zaradi druge objave. Razočarani profesor je prekinil svoje raziskovanje in se leta 1900 vrnil v Helsinke. Bergman se je lotil medicinske prakse in znanstveni svet je za 40 let pozabil na pionirsko delo skandinavskih fiziologov.

Leta 1934 je kanadski znanstvenik, delujoč v Kaliforniji, Harry Goldblatt, povzročil simptome arterijske hipertenzije pri psih tako, da je stisnil ledvično arterijo in sproščal beljakovinsko snov - renin iz ledvičnega tkiva. To je bil začetek odkritij na področju mehanizma uravnavanja krvnega tlaka. Res je Goldblattu uspelo pridobiti pripravek čistega renina šele po 30 letih.

Dobesedno leto dni po prvi objavi Goldblatta, leta 1935, sta dve raziskovalni skupini naenkrat - iz Buenos Airesa pod vodstvom Eduarda Mendeza in ameriške pod vodstvom Irvinga Pagea - neodvisno druga od druge uporabljali tudi tehniko vpenjanja. ledvične arterije, izoliral drugo snov, ki zvišuje arterijski tlak. Za razliko od velike beljakovinske molekule renina je bil to majhen peptid, sestavljen iz le osmih aminokislin. Ameriški raziskovalci so ga poimenovali hipertenzin, argentinski pa angiotonin. Leta 1958 so znanstveniki med neformalnim srečanjem ob kozarcu martinija primerjali rezultate svojih študij, ugotovili, da imajo opravka z isto spojino, in prišli do kompromisnega dogovora o himeričnem imenu peptida, ki so ga odkrili - angiotenzin.

Tako so bile odkrite glavne spojine, ki zvišujejo pritisk, manjkajo le povezovalni členi v mehanizmu razvoja hipertenzije. In so se pojavili. V poznih petdesetih letih 20. stoletja se je izoblikoval koncept delovanja renin-angiotenzinskega sistema (RAS).

Klasična ideja o delovanju RAS je prikazana na sl. eno.

Prav angiotenzin II z delovanjem na določene receptorje vodi do zvišanja krvnega tlaka in ob dolgotrajni aktivaciji RAS do dramatičnih posledic v obliki poškodb srca, ožilja, ledvic in na koncu do smrti (slika 2).

Najdenih je bilo več vrst receptorjev za angiotenzin II, med katerimi so najbolj raziskani receptorji tipa 1 in tipa 2. Ko angiotenzin II sodeluje z receptorji tipa 1, se telo odzove z vazospazmom in povečano proizvodnjo aldosterona. Aldosteron je hormon skorje nadledvične žleze, ki skrbi za zadrževanje tekočine v telesu, kar prispeva tudi k zvišanju krvnega tlaka. Receptorji tipa 1 so torej odgovorni za "škodljivo" delovanje angiotenzina II, torej za zvišanje krvnega tlaka. Nasprotno, interakcija angiotenzina II z receptorji tipa 2 vodi do ugodnega učinka v obliki vazodilatacije.

Kot se je izkazalo, destruktivni učinek angiotenzina II ni omejen na zvišanje tlaka. Nedavne študije kažejo, da vezava angiotenzina II na receptorje tipa 1 prispeva k razvoju ateroskleroze. Izkazalo se je, da angiotenzin II povzroča vnetne procese v stenah krvnih žil, spodbuja nastajanje reaktivnih kisikovih spojin in posledično moti strukturo in delovanje endotelija - celic, ki obdajajo stene krvnih žil. Disfunkcija endotelija vodi do razvoja ateroskleroze in preoblikovanja žilnih sten.

Tako ima sistem renin-angiotenzin (RAS) ključno vlogo tako pri povečanju pritiska kot pri razvoju ateroskleroze. Znanstveniki so ugotovili, da geni, odgovorni za delovanje beljakovin, ki sodelujejo pri ASD, določajo nagnjenost osebe k hipertenziji in boleznim srca in ožilja. Če so določeni geni aktivni, potem je tudi RAS hiperaktiviran, verjetnost za razvoj hipertenzije in srčno-žilnih bolezni pa se večkrat poveča.

Iskanje zdravil za hipertenzijo. Tri tarče v molekularni verigi

Takoj ko se je oblikoval koncept renin-angiotenzinskega sistema (RAS), so v njem takoj identificirali tri molekularne tarče, s pomočjo katerih je bilo mogoče preprečiti razvoj hipertenzije. Zato se je strategija iskanja novih zdravil razvila po treh glavnih smereh (glej sliko 1): iskanje zaviralcev renina; iskanje zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE); iskanje zaviralcev receptorjev angiotenzina II (ARB) tipa 1.

Encim renin je bil in ostaja najprivlačnejša tarča farmakologov, saj je ključna molekula RAS. Če renina ni, tudi angiotenzin II ne nastaja. Vendar pa prvih zaviralcev (snovi, ki blokirajo aktivnost) renina, razvitih v 60. letih prejšnjega stoletja, ni bilo mogoče uporabiti v praksi zaradi nezadovoljivih farmakoloških lastnosti in visokih stroškov sinteze. Slabo so se absorbirali iz prebavil in jih je bilo treba dajati intravensko.

Po neuspehu renina so farmakologi začeli iskati drugo molekularno tarčo. Znanstvenikom je pomagala najti strupeno kačo Bothrops gararaca, katere ugriz povzroči dolgotrajen in včasih usoden padec krvnega tlaka. Leta 1960 je Brazilec Sergio Ferreiro začel iskati snov, ki jo vsebuje strup in povzroča "vaskularno paralizo". Leta 1968 so ugotovili, da je snov zaviralec encima, ki pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II. Tako so odkrili angiotenzinsko konvertazo (ACE). Leta 1975 se je pojavil kaptopril - prvi sintetični zaviralec ACE, ki ga je bilo mogoče jemati v obliki tablet in katerega učinkovitost drugi zaviralci ACE niso mogli preseči. To je bil preboj in pravi uspeh pri zdravljenju hipertenzije. Zdaj je število zaviralcev ACE zelo veliko, več kot 30 jih je.

Ob uspehih so se pojavili podatki o stranskih učinkih kaptoprila in drugih zaviralcev ACE, predvsem o pojavu izpuščaja, srbenja in bolečega suhega kašlja. Poleg tega tudi pri največjih odmerkih zaviralci ACE ne morejo popolnoma nevtralizirati škodljivih učinkov angiotenzina II. Poleg tega se tvorba angiotenzina II med zdravljenjem z zaviralci ACE zelo hitro obnovi zaradi alternativnih mehanizmov. Gre za tako imenovani učinek pobega, zaradi katerega zdravniki povečajo odmerek ali zamenjajo zdravilo.

V Evropi in ZDA so se v zadnjih 10 letih zaviralci ACE umaknili novemu razredu zdravil – zaviralcem angiotenzinskih receptorjev (ARB). Sodobni ARB popolnoma izklopijo "slabe" receptorje tipa 1, ne da bi vplivali na "koristne" receptorje tipa 2. Ta zdravila, med katerimi je bil prvi losartan, praktično nimajo stranskih učinkov, značilnih za zaviralce ACE, zlasti ne povzročajo suhega kašlja. ARB so tako dobri kot zaviralci ACE pri zniževanju krvnega tlaka in več. Nedavne študije kažejo, da zaviralci ACE in zaviralci angiotenzinskih receptorjev (ARB) preprečujejo poškodbe srca in ožilja ter celo izboljšajo stanje krvnih žil in miokarda, ki jih prizadene hipertenzija.

Nenavadno je, da če je kaptopril še vedno tako učinkovit kot novejši zaviralci ACE, se ARB nenehno izboljšujejo. Novejši ARB so bolj specifični za receptorje tipa 1 in ostanejo aktivni v telesu dlje.

Zadnji napad

Kljub uspehu zaviralcev ACE in zaviralcev angiotenzinskega receptorja angiotenzinskih receptorjev farmakologi še niso opustili upanja, da bodo "premagovali" snov, ki igra ključno vlogo pri hipertenziji, renin. Cilj je zelo privlačen – izklopiti molekulo, ki »sproži« biokemično kaskado RAS.

Od zaviralcev renina smo pričakovali popolnejšo blokado sistema za sintezo angiotenzina II. Encim renin katalizira proces pretvorbe angiotenzinogena, to pomeni, da sodeluje le z eno molekulo v biokemični kaskadi (slika 3). To pomeni, da zaviralci renina ne bi smeli imeti pomembnih stranskih učinkov, za razliko od zaviralcev ACE, ki ne vplivajo samo na ACE, ampak tudi na druge regulacijske sisteme.

Dolgotrajno iskanje zaviralcev renina je privedlo do sinteze več molekul, od katerih se je ena, aliskiren, že leta 2007 pojavila v arzenalu ameriških zdravnikov. Neposredni zaviralci renina (RDI) imajo veliko prednosti. Bolniki jih zlahka prenašajo, počasi se izločajo iz telesa, dobro (bolje kot zaviralci ACE) znižujejo pritisk, ne povzročajo odtegnitvenega učinka, ko prenehate jemati.

Naša zgodba se je torej začela z reninom in se bo z njim končala. Razvoj znanosti je znanstvenikom končno omogočil, da se pred 110 leti odkritim proteinom »približajo« na povsem novi molekularni ravni. Morda pa je novo zdravilo šele začetek. Izkazalo se je, da renin ni le encim, ampak tudi hormon, ki sodeluje s posebnimi receptorji, odkritimi leta 2002. Verjetno lahko zaviralci renina ne le blokirajo njegovo encimsko aktivnost, ampak tudi preprečijo vezavo renina na reninske receptorje. Ta možnost se aktivno preučuje. Naslednji korak pri iskanju novih zdravil za zdravljenje hipertenzije je lahko sinteza zaviralcev reninskih receptorjev ali celo terapija na genski ravni. Obetaven je tudi razvoj zaviralcev encimov za sintezo aldosterona in drugih encimov – endopeptidaz. Ampak to je tema za drug članek.

Vsekakor pa bodo bolniki v bližnji prihodnosti imeli dostop do zdravil, ki so veliko boljša od vseh danes znanih in lahko obrnejo grozljivo statistiko umrljivosti zaradi bolezni srca in ožilja. Vse to je posledica znanstvenih raziskav in uvedbe razvoja znanstvenikov v medicinsko prakso.

Po nekomercialnem imenu zdravila za hipertenzijo lahko sklepamo o mehanizmu njegovega delovanja. Zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) imajo v imenu končnico -pril (enalapril, lizinopril, ramipril). Zaviralci angiotenzinskih receptorjev (ARB) - končni sartan (valsartan, irbesartan, telmisartan). Zaviralce neposrednega renina (DRI) lahko ločimo po končnem kirenu (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Nekomercialnega imena ne smemo zamenjevati z blagovno znamko. V imenih blagovnih znamk originalnih zdravil običajno ni pravil in vzorcev.

Glosar za članek

Blokatorji so snovi, ki blokirajo interakcijo fiziološko aktivnih snovi z receptorji.

Inhibitorji so snovi, ki blokirajo delovanje encimov.

Receptorji so beljakovinske molekule na površini celične membrane. Interakcija drugih molekul z njimi vodi do sprožitve verige reakcij znotraj celice.

Encimi so beljakovinske molekule, ki katalizirajo procese v živi celici.

Nazaj na številko

Neposredni zaviralci renina - nov razred antihipertenzivnih zdravil: potencialne priložnosti in obeti

Po klasičnih pojmovanjih ima sistem renin-angiotenzin (RAS) ključno vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka ter ravnovesja vode in elektrolitov. Študije zadnjih desetletij so pokazale velik pomen povečanja aktivnosti RAS pri nastanku in napredovanju arterijske hipertenzije (AH), srčnega popuščanja (HF), kronične ledvične bolezni (CKD) in sistemske ateroskleroze. Poleg tega je RAS neposredno vključen v procese rasti in diferenciacije tkiv, modulacijo vnetja in apoptoze ter potenciranje sinteze in izločanja številnih nevrohumoralnih snovi. Angiotenzin II je glavni prevodnik, ki zagotavlja skoraj vse znane učinke RAS. Slednji svoje tonične učinke uresničuje s stimulacijo specifičnih receptorjev. Ugotovljeno je bilo, da aktivacija receptorjev AT 1 in AT 2 vodi do nasprotnih rezultatov. Receptorji AT 1 povzročajo vazokonstriktorski učinek, spodbujajo sproščanje vazopresina, aldosterona, endotelina, norepinefrina, faktorja sproščanja kortikotropina. Fiziološka vloga receptorjev AT 3 -, AT 4 - in AT x se še naprej preučuje.

V raziskavah in vitro in in vivo ugotovljeno je bilo, da angiotenzin II spodbuja kopičenje kolagenskega matriksa, proizvodnjo citokinov, adhezivnih molekul, aktivacijo znotrajceličnega signalnega sistema (več znotrajceličnih signalnih kaskad) s stimulacijo mitogen-aktivirane protein kinaze (mitogen-aktiviran protein), tirozin kinazo in različne transkripcijske faktorje.

Številne študije so potrdile vpletenost aktivacije RAS v procese preoblikovanja srca. Tako je velik pomen pripisan udeležbi angiotenzina II pri nastanku patološke hipertrofije levega prekata (LV), ki ni povezana le s povečanjem mase miokarda, ampak je povezana tudi s kvalitativnimi spremembami v kardiomiocitih in kopičenjem zunajcelični kolagenski matriks. Angiotenzin II neposredno spodbuja povečanje izražanja genov za fetalni fenotip, kot so geni za težke verige β-miozina, skeletni α-aktin in atrijski natriuretični faktor. Povečanje izražanja fetalnih izooblik kontraktilnih proteinov povzroči povečanje mase levega prekata, čemur sledi zmanjšanje prve sprostitve in nato celotne črpalne funkcije srca. Poleg tega angiotenzin II spodbuja izražanje takojšnjih ali fetalnih genov, kot so jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ki so odgovorni za intenzivnost znotrajcelične sinteze beljakovin. In čeprav vloga aktivacije teh genov ni povsem jasna, mnogi raziskovalci povezujejo povečanje njihove ekspresije s kršitvijo znotrajcelične signalne kaskade in aktivacijo fetalnega tipa metabolizma.

Ugotovljeno je bilo, da ima angiotenzin II lahko tudi osrednjo vlogo v procesih arterijskega remodeliranja, stopnjevanja oksidativnega stresa in apoptoze. Poleg tega lahko angiotenzin II sodeluje pri nastanku in napredovanju arterijske hipertenzije, srčnega popuščanja, aterosklerotične poškodbe žil, diabetičnih in nediabetičnih nefropatij, angiopatije pri sladkorni bolezni, eklampsije pri nosečnicah, Alzheimerjeve bolezni in mnogih drugih bolezni.

Opozoriti je treba, da je škodljiv učinek angiotenzina II na napredovanje srčno-žilnih bolezni neodvisen od njegovega vazopresorskega učinka. Vpletenost večine molekularnih in celičnih mehanizmov ASD v napredovanje bolezni srca in ožilja pa je bila potrjena v eksperimentalnih študijah oz. in vitro. V zvezi s tem je treba klinični in prognostični pomen mnogih od njih še ugotoviti.

Tako se zdi, da je angiotenzin II osrednji člen v kompleksni kaskadi aktivacije RAS, ki negativno vpliva na strukturne in funkcionalne značilnosti kardiovaskularnega sistema. Hkrati je izločanje renina prvi in ​​najpomembnejši korak pri povečanju sinteze angiotenzina I, angiotenzina II in drugih produktov kaskade RAS kot celote. Poleg tega je izvajanje vseh poznejših učinkov RAS modulirano z vplivom renina na specifične receptorje. Slednji niso prisotni le v mezangialnem tkivu ledvic, kot je bilo prej domnevano, ampak tudi v subendoteliju arterij, vključno z ledvičnimi in koronarnimi. Renin ima visoko afiniteto za tvorbo specifične vezi z lastnimi receptorji. Renin, vezan na receptor, inducira vrsto znotrajceličnih procesov, ki povzročijo povečano proizvodnjo angiotenzina II. Opozoriti je treba, da ima opisana vrsta receptorjev sposobnost vezave prorenina z naknadnim izvajanjem procesov aktivacije sinteze angiotenzina II. Zdaj je ugotovljeno, da je prorenin močan napovedovalec pojava mikrovaskularnih zapletov pri diabetes mellitusu, čeprav mehanizem, na katerem temelji ta proces, ni popolnoma razumljen. V zvezi s tem se omejitev aktivnosti komponent RAS šteje za učinkovito metodo posredovanja zdravil pri napredovanju bolezni srca in ožilja.

Opozoriti je treba, da je v zadnjih letih farmakološki nadzor aktivnosti RAS potekal v smeri omejevanja proizvodnje angiotenzina II zaradi inhibicije angiotenzinske konvertaze, blokade angiotenzina II in receptorjev za aldosteron, pa tudi zaradi omejitev izločanja renina, predvsem z uporabo zaviralcev beta. Hkrati so številne študije pokazale, da je ustrezno zmanjšanje aktivnosti RAS postulirano in ne dejansko doseženo. Ugotovljeno je bilo, da je uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACEI) ali antagonistov angiotenzinskih receptorjev (ARA) pogosto povezana z aktivacijo alternativnih poti aktivacije RAS. Tako je pri zaviralcih ACE to povezano s povečanjem aktivnosti tkivnih himaz in proteaz ter izločanjem renina in aldosterona, pri ARA pa s povečanjem sinteze angiotenzina II in aldosterona brez ustreznega povečanja. v skupini endogenega bradikinina. V kliničnem smislu se ta pojav kaže v tako imenovanem escape fenomenu antihipertenzivnih in organoprotektivnih učinkov zaviralcev RAS pri njihovi dolgotrajni uporabi. Poskusi premagovanja tega pojava vključujejo uporabo kombinacij "zaviralec ACE + ARA", "zaviralec ACE + zaviralec beta", "zaviralec ACE + spironolakton (eplerenon)". Pojav neposrednih zaviralcev renina (RIR), ki zmanjšajo izločanje slednjega in omejujejo intenzivnost nastajanja angiotenzina II, je bil obravnavan kot možen način za doseganje popolnejšega nadzora nad aktivnostjo RAS in premagovanje fenomena pobega.

Cyrenes so nova skupina antihipertenzivnih zdravil

Prvi PIR (enalkiren, remiren, zankiren) so bili sintetizirani sredi 70. let prejšnjega stoletja, klinični rezultati o njihovi uporabi pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s hipertenzijo pa so na voljo od poznih 80. let. Ob tem so raziskovalci naleteli na številne težave, povezane predvsem z izjemno nizko biološko uporabnostjo PIR v prebavilih (manj kot 2), kratkim razpolovnim časom in nizko stabilnostjo sestavin v obliki tablet, kar je bistveno omejevalo potencialni terapevtski potencial ciren na splošno. V zvezi s tem se cireni dolgo časa niso šteli za obetaven razred antihipertenzivnih zdravil, zlasti ker so bila 90. leta prejšnjega stoletja razcvet zaviralcev ACE in konec tisočletja - ARA. Prvi uspeh kirenov je prišel šele po sintezi CGP 60536, nepeptidnega zaviralca renina z nizko molekulsko maso, primernega za peroralno uporabo, imenovanega aliskiren. Do danes je zdravilo prestalo vse faze kliničnih preskušanj in od aprila 2007 se priporoča za zdravljenje hipertenzije v ZDA in državah Evropske unije.

Farmakokinetični in farmakodinamični učinki aliskirena

Aliskiren ima ugodne fizikalno-kemijske lastnosti, vključno z visoko topnostjo (> 350 mg / ml pri pH = 7,4) in hidrofilnostjo, kar bistveno izboljša biološko uporabnost zdravila. V eksperimentalnih pogojih je bilo ugotovljeno, da je po zaužitju prvega odmerka največja plazemska koncentracija dosežena po 1-2 urah, biološka uporabnost je v območju 16,3%, razpolovni čas pa 2,3 ure. Pri zdravih prostovoljcih so bile farmakokinetične lastnosti zdravila ocenjene v razponu odmerkov od 40 do 1800 mg/dan. . Izkazalo se je, da se plazemska koncentracija aliskirena progresivno povečuje po dajanju razponu odmerkov 40-640 mg / dan in doseže največjo vrednost po 3-6 urah.Povprečni razpolovni čas je 23,7 ure. Poleg tega se po 5-8 dneh neprekinjenega dajanja opazi stabilnost plazemske vsebnosti aliskirena. Poleg tega so raziskovalci opazili sposobnost zdravila za zmerno kumulacijo pri uporabi v velikih odmerkih, pa tudi prisotnost neposredne odvisnosti ravni biološke uporabnosti od vnosa hrane. Upoštevati je treba, da farmakokinetične značilnosti aliskirena niso odvisne od glikemije na tešče in koncentracije glikoziliranega hemoglobina v plazmi. Poleg tega ima zdravilo primerljiv kinetični profil pri predstavnikih različnih ras in etničnih skupin. Aliskiren se zmerno veže na plazemske beljakovine, intenzivnost te interakcije pa ni odvisna od njegove koncentracije v plazmi. Izločanje zdravila poteka nespremenjeno predvsem z žolčem, izločanje z urinom je manj kot 1%. Značilnosti zdravila so nizka konkurenca z drugimi zdravili za povezavo z beljakovinami krvne plazme in odsotnost potrebe po razgradnji na citokromih sistema P450. Aliskiren v širokem razponu odmerkov nima klinično pomembnega učinka na presnovo varfarina, lovastatina, atenolola, celekoksiba, cimetidina in digoksina. Poleg tega zdravilo v dnevnem odmerku 300 mg peroralno ne spremeni farmakokinetičnega profila drugih antihipertenzivov, kot so ramipril (10 mg/dan), amlodipin (10 mg/dan), valsartan (320 mg/dan), hidroklorotiazid (25 mg/dan). dan).

Aliskiren je visoko selektiven nepeptidni zaviralec sinteze renina, ki je v tem pogledu boljši od drugih predstavnikov tega razreda. Zdravilo nima dodatnega zaviralnega učinka na druge aspartatne peptidaze, kot sta katepsin D in pepsin, niti v eksperimentalnih niti v kliničnih pogojih. Poleg tega aliskiren vodi do znatne blokade izločanja renina tudi pri relativno nizkih odmerkih in z omejeno biološko uporabnostjo.

Zgodnje študije 1. in 2. faze so pokazale, da zdravilo spodbuja učinkovito blokado RAS in od odmerka odvisno znižanje sistemskega krvnega tlaka. Tako pri zdravih prostovoljcih zdravilo ob enkratnem jemanju v primerjavi s placebom povzroči skoraj 80-odstotno zmanjšanje začetne koncentracije angiotenzina II, čeprav se vsebnost renina v plazmi zmanjša za več kot desetkrat. Podaljšanje časa opazovanja z enega na osem dni z nadaljnjo neprekinjeno uporabo aliskirena je prispevalo k ohranitvi globoke blokade RAS zaradi zmanjšanja plazemske koncentracije angiotenzina II za 75 % začetne ravni. V odmerku 160 mg / dan ima aliskiren enak depresiven učinek na plazemsko koncentracijo angiotenzina II kot zaviralec ACE enalapril v odmerku 20 mg / dan. Poleg tega zdravilo v odmerku, večjem od 80 mg / dan, prispeva k pomembnemu zmanjšanju vsebnosti aldosterona v plazmi (Nussberger et al., 2002).

V kohorti bolnikov s hipertenzijo je med štiritedenskim zdravljenjem aliskiren v odmerku 75 mg/dan povzročil zmanjšanje aktivnosti renina v plazmi (PAR) za 34 ± 7 % začetne ravni; po povečanju odmerka na 150 mg/dan je zdravilo prispevalo k znižanju PAR za 27 ± 6 % do konca osmega tedna neprekinjene uporabe. Treba je opozoriti, da začetno znatno zmanjšanje aktivnosti renina v krvni plazmi spremlja njegovo postopno povečanje, ki ne doseže začetne ravni. Pomembno je, da tega pojava ne spremlja izguba antihipertenzivnega učinka zdravila. Kljub temu je možnost uresničitve pojava "pobega" izločanja renina pred vplivom aliskirena povzročila potrebo po nadaljevanju raziskav v smeri ocene možnosti za učinkovitost kombinacije PIR in ARA, ki sta prav tako sposobna zmanjšanje aktivnosti renina v plazmi. Tako je bilo v majhni pilotni navzkrižni študiji ugotovljeno, da je aliskiren v odmerku 300 mg / dan boljši od valsartana v odmerku 160 mg / dan v zvezi z zmanjšanjem aktivnosti renina v plazmi. Hkrati je bila kombinacija aliskirena in valsartana v polovičnih dnevnih odmerkih boljša v primerjavi z izolirano uporabo vsakega od zdravil zaradi zmožnosti blokiranja aktivnosti RAS. To je povzročilo globlje znižanje ne le PAR, ampak tudi ravni angiotenzina II in angiotenzina II. Raziskovalci so zaključili, da imata obe zdravili sinergistični učinek na aktivnost RAS. Podobne podatke so dobili O'Brien et al. (2007) pri uporabi aliskirena (150 mg/dan) v kombinaciji s hidroklorotiazidom, ramiprilom ali irbesartanom pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo. Izkazalo se je, da je aliskiren prispeval k znatnemu zmanjšanju PAR za 65 % (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Tako lahko aliskiren izvede precej resno blokado RAS, ki jo spremljajo pričakovani klinični učinki v obliki zmanjšanja žilnega tonusa in znižanja sistemskega krvnega tlaka. Vendar pa zdravilo ni brez bistveno negativnih lastnosti, povezanih predvsem z izvajanjem pojava "pobega" PAR, ki je načeloma značilen za vsa zdravila, ki posredujejo svoj farmakodinamični učinek s kronično blokado RAS. Ugotovljeno je bilo, da teoretični pomisleki glede zmanjšanja učinkovitosti aliskirena zaradi ponovne vzpostavitve izločanja renina ali prisotnosti odtegnitvenega sindroma po nenadni zavrnitvi zdravljenja niso potrjeni s kliničnimi opazovanji.

Rezultati glavnih kliničnih študij o uporabi aliskirena pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo

Študije klinične učinkovitosti aliskirena so bile namenjene pridobivanju dokazov o njegovih prednostih v smislu antihipertenzivnega potenciala in zmožnosti uresničevanja ugodnega učinka na tarčne organe v primerjavi s placebom z drugimi predstavniki antihipertenzivnih zdravil, vključno z zaviralci ACE in zaviralci angiotenzinskih receptorjev.

Pri primerjavi terapevtskega potenciala aliskirena z drugimi predstavniki antihipertenzivnih zdravil se je izkazalo, da je zdravilo v razponu odmerkov 75, 150, 300 mg na dan enako učinkovito kot hidroklorotiazid v odmerkih 6,25; 12,5 in 25 mg na dan. Hkrati je bila pri bolnikih z blago in zmerno hipertenzijo pogostost doseganja ciljne ravni krvnega tlaka pri uporabi aliskirena v odmerku 75 mg / dan 51,9%, pri povečanju dnevnega odmerka na 300 mg - 63,9. %. Po mnenju Sica et al. (2006) je bilo za dosego ustreznega nadzora nad obsegom hipertenzije pri skoraj 45% bolnikov z blagim in zmernim krvnim tlakom, ki so prejemali aliskiren v dnevnem odmerku 150-300 mg, potrebno dodatno predpisati diuretik. Ugotovljeno je bilo, da ima aliskiren v različnih odmerkih (37,5; 75; 150; 300 mg peroralno enkrat) sposobnost znižanja sistemskega krvnega tlaka v odvisnosti od odmerka. Hkrati je bila resnost antihipertenzivnega učinka aliskirena v razponu odmerkov 75-300 mg/dan enakovredna 100 mg/dan losartana. Po mnenju Gradmana in sod. (2005) je bil aliskiren v odmerku 150 mg/dan po učinkovitosti in varnosti podoben irbesartanu v enakem odmerku. V randomizirani nadzorovani navzkrižni 8-tedenski študiji, ki je vključevala 1123 bolnikov z blago do zmerno hipertenzijo, se je pokazalo, da je monoterapija z aliskirenom v razponu odmerkov 75, 150 in 300 mg na dan enako učinkovita kot monoterapija z valsartanom v odmerkih 80, 160 in 320 mg na dan. Hkrati ima kombinirana uporaba aliskirena in valsartana sinergistični učinek na stopnjo znižanja krvnega tlaka in presega učinkovitost vsake komponente te kombinacije v obliki monoterapije.

Weir et al. (2006) so v metaanalizi osmih RCT (n = 8570) ugotovili, da pri bolnikih z blago in zmerno hipertenzijo monoterapija z aliskirenom (75-600 mg/dan) povzroči od odmerka odvisno znižanje krvnega tlaka, ne glede na starost in spol bolnikov.

Na splošno je treba opozoriti, da aliskiren učinkovito znižuje uradni in 24-urni krvni tlak, tako kot enakovredni odmerki drugih antihipertenzivnih zdravil, in je lahko nekoliko učinkovitejši od rutinsko uporabljenih odmerkov zaviralcev ACE in ARB. Slednja okoliščina je lahko posledica dolgega razpolovnega časa aliskirena, zaradi katerega je dosežen ustrezen nadzor krvnega tlaka zjutraj. To dejstvo ima verjetno resen klinični pomen pri preprečevanju kardio- in cerebrovaskularnih dogodkov.

Organoprotektivne lastnosti aliskirena

Ugotovljeno je bilo, da kronična blokada RAS pri bolnikih z AH prispeva k izboljšanju kliničnih izidov ne le zaradi znižanja krvnega tlaka, ampak morda tudi zaradi učinkovite zaščite organov. Hkrati se veliko razpravlja o prispevku intrinzičnih lastnosti antihipertenzivnih zdravil k zmanjšanju globalne vrednosti srčno-žilnega tveganja. Menijo, da je prav izvajanje nadzora nad vrednostjo krvnega tlaka glavni dejavnik pri izvajanju organoprotektivnih učinkov antihipertenzivne terapije. Vendar imajo PIR potencial za ugodne učinke na ciljne organe in klinične rezultate. Domneva se, da ima lahko aliskiren organoprotektivni učinek z zaviranjem specifičnih reninskih receptorjev, prisotnih v mezangialnem tkivu ledvic, v subendoteliju ledvičnih in koronarnih arterij. Poleg tega obstajajo dokazi o ugodnem učinku aliskirena na aktivnost lokalnega ledvičnega RAS.

Poskus je dokazal sposobnost aliskirena, da inducira vazodilatacijo ledvičnih arterij in poveča minutno diurezo, povzroči obrat albuminurije in prispeva tudi k zmanjšanju hipertrofije LV. Hkrati so bile reno- in kardioprotektivne lastnosti aliskirena primerljive z valsartanom.

V kliničnih študijah je aliskiren pokazal pozitiven učinek na zmanjšanje albuminurije, preprečevanje zmanjšanja hitrosti glomerularne filtracije in zvišanje kreatinina v plazmi. Poleg tega nefroprotektivna aktivnost zdravila ni bila slabša od losartana ARA. Poleg tega lahko aliskiren zmanjša resnost vnetne in nevrohumoralne aktivacije ne samo v poskusu, ampak tudi v kliničnem okolju. Prikazana je bila možnost odprave hipertrofije LV z dolgotrajno uporabo aliskirena in potenciranje tega učinka z dodatkom losartana.

Prenašanje in varnost aliskirena v monoterapiji in v kombinaciji

Aliskiren je pokazal visoko varnost tako pri zdravih prostovoljcih v prvi fazi preskušanj kot pri bolnikih s hipertenzijo. Pogostnost neželenih stranskih učinkov ali neželenih učinkov, zaradi katerih so bolniki zavrnili nadaljevanje študije, je bila primerljiva s tistimi v skupinah, ki so prejemale placebo. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili utrujenost, glavobol, omotica in driska. Treba je opozoriti, da je pojavnost neželenih učinkov odvisna od odmerka zdravila. Pomembno je, da aliskiren ne vpliva na presnovo endogenega bradikinina in snovi P, zato zdravilo ne povzroča tako pogostega pojava kašlja in angioedema kot zaviralci ACE. Na splošno je prenašanje aliskirena primerljivo s prenašanjem ARA in placeba.

Bolniki z jetrno okvaro ne le dobro prenašajo aliskirena, ampak ima tudi farmakokinetični profil, neodvisen od resnosti jetrne insuficience. Obstajajo podatki o varnosti aliskirena pri bolnikih z ledvično insuficienco, sladkorno boleznijo, debelostjo, presnovnim sindromom in srčnim popuščanjem, pa tudi pri starejših starostnih skupinah. Vendar pa obstaja potencialno tveganje za poslabšanje ledvične funkcije v ozadju uporabe aliskirena v monoterapiji ali v kombinaciji z ARA pri bolnikih s stenozo ledvične arterije, med parenteralno anestezijo, pa tudi v kohorti posameznikov, ki prejemajo COX-2. zaviralci.

Na koncu je treba opozoriti, da si nov razred antihipertenzivnih zdravil vsekakor zasluži pozornost. Vendar pa klinična učinkovitost PIR in zlasti aliskirena zahteva več raziskav, da bi povečali količino dokazov o možnih koristnih učinkih na ciljne organe. Količina obstoječih podatkov o možnostih uporabe PIR pri zdravljenju ne le hipertenzije, ampak tudi srčnega popuščanja in sladkorne bolezni je trenutno omejena. Vendar pa visoka varnost, dobro prenašanje, ugoden terapevtski profil in možnost široke kombinacije z različnimi zdravili dajejo upanje, da bodo PIR zavzeli svoje pravo mesto med antihipertenzivi.

Bibliografija

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzin II povzroča hipertrofijo mezangialnih celic // Hipertenzija. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzin II aktivira RhoA v srčnih miocitih: kritična vloga RhoA pri tvorbi premiofibril, ki jo povzroča angiotenzin II // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Farmakološki prikaz sinergističnih učinkov kombinacije zaviralca renina aliskirena in antagonista receptorja AT1 valsartana na prekinitev povratne zveze angiotenzin II-renin // J. Am. soc. Nefrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Inhibicija renina z aliskirenom: kje smo zdaj in kam gremo? // J. Hypertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotenzin II stimulacija sinteze beljakovin in celične rasti v celicah piščančjega srca // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisti receptorjev angiotenzina II tipa 1: nov razred antihipertenzivnih zdravil // Arch. Pripravnik. med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transdukcija signala angiotenzina II v gladkih mišicah žil: Vloga tirozin kinaz // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interakcije transformirajočega rastnega faktorja-beta in angiotenzina II pri ledvični fibrozi // -Hipertenzija. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Preoblikovanje rastnega faktorja-β pri bolezni: temna stran popravljanja tkiva // J. Clin. Investirajte. 1992; 90:1-7.

10 Brown M.J. Aliskiren // Kroženje. 2008; 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertenzija pri moških. Izpostavljenost komponentam renina in natrija z blokado angiotenzina II // Circ. Res. 1974; 24 (Dodatek I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Vpliv zaviralcev sistema renin-angiotenzin in drugih antihipertenzivnih zdravil na ledvične rezultate: sistematični pregled in metaanaliza // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Kardiovaskularna obolevnost in umrljivost v študiji Losartana za zmanjšanje končne točke pri hipertenziji (LIFE): randomizirano preskušanje proti atenololu // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov z antihipertenzivnim režimom amlodipina z dodajanjem perindoprila po potrebi v primerjavi z atenololom po potrebi z dodajanjem bendroflumetiazida v Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): multicentrično randomizirano kontrolirano preskušanje // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Farmakološke raziskave novega zaviralca renina pri prostovoljcih z normalnim vnosom natrija brez omejitev // Br. J.Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, prvi v novem razredu oralno učinkovitih zaviralcev renina, nima klinično pomembnih interakcij z digoksinom pri zdravih prostovoljcih // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Učinek peroralnega zaviralca renina aliskirena na farmakokinetiko in farmakodinamiko enkratnega odmerka varfarina pri zdravih osebah // Br. J.Clin. Pharmacol. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Farmakokinetične interakcije peroralnega zaviralca renina aliskirena z lovastatinom, atenololom, celekoksibom in cimetidinom // Int. J.Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signalne poti angiotenzina II v srčnih fibroblastih: konvencionalni v primerjavi z novimi mehanizmi pri posredovanju srčne rasti in delovanja // Mol. celica. Biochem. 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzin II stimulira proteinske kinaze, aktivirane z mitogenom pp44 in pp42, v gojenih gladkih mišičnih celicah aorte podgan // Biochem. Biophys. Res. obč. 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Angiotenzinski receptor uravnava hipertrofijo srca in izražanje transformirajočega rastnega faktorja beta 1 // Hipertenzija. 1994; 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibicija renina: kakšne so terapevtske možnosti? // J. Am. soc. Nefrol. 2005; 16: 592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Dolgotrajno zdravljenje z zaviralci ACE pri bolnikih s srčnim popuščanjem ali disfunkcijo levega prekata: sistematičen pregled podatkov posameznih bolnikov. Skupina za sodelovanje pri miokardnem infarktu zaviralcev ACE // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Himerni sistem renin-angiotenzin dokazuje trajno zvišanje krvnega tlaka transgenih miši, ki nosijo tako gene človeškega renina kot človeškega angiotenzinogena // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Vrstna specifičnost kinetike renina pri transgenih podganah, ki vsebujejo človeške gene za renin in angiotenzinogen // Proc. Nat. Akad. Znanost ZDA. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzin II inducira hipertrofijo, ne hiperplazije, gojenih gladkih mišičnih celic aorte podgan // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Inhibicija renina pri hipertenziji // J. Am. Coll. kardiol. 2008; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, nov peroralno učinkovit zaviralec renina, zagotavlja antihipertenzivno učinkovitost in placebu podobno prenašanje, podobno zaviralcu receptorjev AT1 pri hipertenzivnih bolnikih // Circulation. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Zaviranje reakcije renin-angiotenzinogen s pepstatinom // Science. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Nov zaviralec renina aliskiren ni povezan z povratnimi učinki na krvni tlak ali aktivnost renina v plazmi po prekinitvi zdravljenja // J. Clin. hipertenzija. 2006; 8 (dodatek A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Poti za nastanek angiotenzina II v nedotaknjenem človeškem tkivu: dokazi iz primerjalne farmakološke prekinitve reninskega sistema // Hipertenzija. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Neposredna inhibicija renina z aliskirenom pri debelih bolnikih z arterijsko hipertenzijo // Hipertenzija. 2007; 49 (5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. za poskusno skupino VALUE. Rezultati pri hipertenzivnih bolnikih z visokim tveganjem za srčno-žilni sistem, zdravljenih z režimi, ki temeljijo na valsartanu ali amlodipinu: randomizirano preskušanje VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Jutranji porast krvnega tlaka kot napovedovalec tihe in klinične cerebrovaskularne bolezni pri starejših hipertonikih. Prospektivna študija // Circulation. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molekularni in celični mehanizmi kardiovaskularnih in ledvičnih bolezni, ki jih povzroča angiotenzin II // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodinamika, biokemični učinki in farmakokinetika zaviralca renina remikirena pri zdravih osebah // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Intrarenalni sistem renin-angiotenzin: od fiziologije do patobiologije hipertenzije in ledvične bolezni // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251,287.

39. McMurray J. Antagonisti receptorjev AT1 - zunaj nadzora krvnega tlaka: možno mesto pri zdravljenju srčnega popuščanja // Heart. 2000; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Od odmerka odvisni učinki zaviralca renina zankiren HCI po enkratnem peroralnem odmerku pri normotenzivnih osebah z blago osiromašenim natrijem // Cirkulacija. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mehanske razlike različnih zaviralcev receptorjev AT1 v izoliranih žilah različnega izvora // Hipertenzija. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Neposredna inhibicija renina z aliskirenom pri hipertenziji in poškodbi ciljnih organov // Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2006; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Osrednja vloga receptorja renin/prorenin pri proizvodnji angiotenzina II in celičnih odzivih na renin // J. Clin. Investirajte. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Specifična receptorska vezava renina na človeške mezangialne celice v kulturi poveča antigen inhibitorja-1 aktivatorja plazminogena // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Supresija angiotenzina II pri ljudeh s peroralno aktivnim zaviralcem renina aliskirenom (SPP100). Primerjava z enalaprilom // Hipertenzija. 2002; 39:E1-8.

46. ​​​​O’Brien E. Aliskiren: zaviralec renina, ki ponuja nov pristop za zdravljenje hipertenzije // Strokovno mnenje. Raziskati. zdravila. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren znižuje krvni tlak in zavira aktivnost renina v plazmi v kombinaciji s tiazidnim diuretikom, zaviralcem angiotenzinske konvertaze ali zaviralcem angiotenzinskih receptorjev // Hipertenzija. 2007; 4 (9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, zaviralec človeškega renina, izboljša srčno in ledvično poškodbo pri dvojno transgenih podganah // Hipertenzija. 2005; 46: 569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, peroralno učinkovit zaviralec renina, zagotavlja antihipertenzivno učinkovitost sam in v kombinaciji z valsartanom // Am. J. Hipertenzija. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Klinična farmakokinetika in učinkovitost zaviralcev renina // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29:6–14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotektivne lastnosti zaviranja ACE pri nediabetičnih nefropatijah z nenefrotično proteinurijo // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Odzivi rasti, povzročeni z angiotenzinom II, v izoliranih srcih odraslih podgan: Dokazi za od obremenitve neodvisno indukcijo sinteze srčnih beljakovin z angiotenzinom II // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekularna biologija srčnega popuščanja // J. Am. Coll. kardiol. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Neposredni zaviralci renina: začetek nove dobe ali le variacija na temo? // Nephrol. Dial. presaditev. 2007; 22 (9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, nov zaviralec renina, se dobro prenaša in ima trajne učinke znižanja krvnega tlaka sam ali v kombinaciji s HCTZ med dolgotrajnim (52-tedenskim) zdravljenjem hipertenzije // Eur. Srce J. 2006; 27 (dodatek povzetka): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotenzin II je bifunkcionalni rastni faktor žilnih mišic pri podganah // J. Hypertension. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Priprava, čiščenje in aminokislinsko zaporedje polipeptidnega reninskega substrata // J. Exp. med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Učinek neposrednega zaviralca renina aliskirena, samega ali v kombinaciji z losartanom, v primerjavi z losartanom na maso levega prekata pri bolnikih s hipertenzijo in hipertrofijo levega prekata: preskušanje Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). Predstavitev Late Breakerja na 57. znanstveni seji American College of Cardiology, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Peroralni zaviralci renina // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Znižanje krvnega tlaka in preprečevanje kardiovaskularnih bolezni: posodobitev, vključno s poskusi sekundarne preventive 2003–2004 // Hypertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Terapevtski potencial zaviranja renina pri zdravljenju srčno-žilnih motenj // Am. J. Cardiovasc. zdravila. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Znižanje krvnega tlaka pri esencialni hipertenziji s peroralnim zaviralcem renina, aliskirenom // Hipertenzija. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza srčnih miocitov, ki jo povzroča angiotenzin II // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini DJ., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Receptorji angiotenzina II in antagonisti receptorjev angiotenzina II // Pharmacol. Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Učinki različnih režimov zniževanja krvnega tlaka na glavne srčno-žilne dogodke: rezultati prospektivno zasnovanih pregledov randomiziranih preskušanj // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Ali bi lahko bila inhibicija renina naslednji korak naprej pri zdravljenju diabetične bolezni ledvic? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Objavljeno na spletu: 7. oktober 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Zaviranje renin-angiotenzina v možganih: možne terapevtske posledice // Blood press. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, varnost in prenašanje novega peroralnega neposrednega zaviralca renina aliskirena pri starejših zdravih osebah // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, nov peroralno učinkovit zaviralec renina, kaže podobno farmakokinetiko in farmakodinamiko pri japonskih in belcih // Br. J.Clin. Pharmacol. 2007; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Pomanjkanje farmakokinetičnih interakcij aliskirena, novega neposrednega zaviralca renina za zdravljenje hipertenzije, z antihipertenzivi amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom (HCTZ) in ramiprilom pri zdravih prostovoljcih // Int. J.Clin. Prakt. 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, varnost in prenašanje peroralnega zaviralca renina aliskirena pri bolnikih z jetrno okvaro // Clin. Pharmacol. 2007; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Nov zaviralec renina -aliskiren zagotavlja učinkovit nadzor krvnega tlaka pri bolnikih s hipertenzijo, če se uporablja sam ali v kombinaciji s hidroklorotiazidom // J. Clin. hipertenzija. 2006; 8 (dodatek A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka kot determinanta srčno-žilnega izida // Hipertenzija. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II in endotelij: različni signali in učinki // Hipertenzija. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Preoblikovanje zunajceličnega matriksa pri srčnem popuščanju: vloga generacije de novo angiotenzina II // Cirkulacija. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihipertenzivna učinkovitost in varnost peroralnega zaviralca renina aliskirena pri bolnikih s hipertenzijo: združena analiza // Eur. Srce J. 2006; 27 (Dodatek povzetka): 299.

77. Williams B. Leto v hipertenziji // J. Am. Coll. kardiol. 2008; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Strukturno zasnovana zasnova aliskirena, novega oralno učinkovitega zaviralca renina // Biochem. Biophys. Res. obč. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, nov, oralno učinkovit zaviralec renina, znižuje krvni tlak pri marmozetkah in podganah s spontano hipertenzijo // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptor angiotenzina II tipa 2 posreduje programirano celično smrt // Proc. Nat. Akad. Znanost ZDA; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren kaže podobno farmakokinetiko pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Cell type-specific angiotensin II-izzvane poti prenosa signala: kritične vloge podenote G-beta-gama, družine Src in Ras v srčnih fibroblastih // Circ. Res. 1998; 82:337-345.