Inhalacijski kortikosteroidi u bronhijalnoj astmi. Farmakokinetika inhalacijskih glukokortikosteroida. Utjecaj IGCS na koštano tkivo

Catad_tema Bronhijalna astma i HOBP - članci

Catad_tema Pedijatrija - Članci

L.D. Goryačkina, N.I. Iljina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Chernyak

Osnovni cilj liječenja bolesnika s bronhijalnom astmom je postizanje i dugotrajno održavanje kontrole nad bolešću. Liječenje treba započeti procjenom trenutne kontrole astme, a količinu terapije treba redovno revidirati kako bi se osiguralo postizanje kontrole.

Liječenje bronhijalne astme (BA) uključuje:

1. Mjere eliminacije usmjerene na smanjenje ili eliminaciju izloženosti uzročnim alergenima ().
2. Farmakoterapija.
3. Alergeno-specifična imunoterapija (ASIT).
4. Edukacija pacijenata.

FARMAKOTERAPIJA

Za liječenje astme kod djece koriste se lijekovi koji se mogu podijeliti u dvije velike grupe:

1. Sredstva osnovne (potporne, antiinflamatorne) terapije.
2. Simptomatska sredstva.

To lijekovi za osnovnu terapiju vezati:

• lijekovi (PM) s protuupalnim i/ili profilaktičkim djelovanjem (glukokortikosteroidi (GCS), antileukotrienski lijekovi, kromoni, anti-IgE lijekovi);
• dugodjelujući bronhodilatatori (dugodjelujući β2-agonisti, preparati teofilina sa sporim oslobađanjem).

Najveća klinička i patogenetska efikasnost se pokazuje kada se koriste inhalacioni kortikosteroidi (IGCS). Sva sredstva osnovne antiinflamatorne terapije uzimaju se svakodnevno i dugo. Princip redovne upotrebe osnovnih lijekova omogućava vam da postignete kontrolu nad bolešću. Treba napomenuti da je u našoj zemlji za osnovnu terapiju BA kod dece primenom kombinovanih preparata koji sadrže IKS (sa pauzom od 12 sati) registrovan samo stabilan režim doziranja. Druge šeme za upotrebu kombinovanih lekova kod dece nisu dozvoljene.

To simptomatski lijekovi vezati:

• inhalacijski kratkodjelujući β2-agonisti;
• antiholinergički lijekovi;
• preparati teofilina sa trenutnim oslobađanjem;
• oralni kratkodjelujući β2-agonisti.

Simptomatski lijekovi se također nazivaju lijekovima za hitne slučajeve. Moraju se koristiti za otklanjanje bronhijalne opstrukcije i pratećih akutnih simptoma (zviždanje, stezanje u grudima, kašalj). Ovaj režim upotrebe droga naziva se "na zahtjev".

PUTEVI ISPORUKE LIJEKA

Lijekovi za liječenje astme se primjenjuju na različite načine: oralno, parenteralno i inhalacijom (posljednji je poželjniji). Prilikom odabira uređaja za inhalaciju uzimaju se u obzir efikasnost davanja lijeka, trošak/efikasnost, jednostavnost upotrebe i starost pacijenta (Tabela 1). Za inhalaciju kod djece koriste se tri vrste uređaja: nebulizatori, dozirani aerosolni inhalatori (MAI) i inhalatori suhog praha.

Tabela 1. Načini isporuke lijekova u AD (dobni prioriteti)

Sredstva	Preporučeno starosnoj grupi	Komentari
Aerosol inhalator sa doziranim dozama (MAI)	> 5 godina	Teško je uskladiti trenutak udisanja i pritiskanja ventila limenke (posebno za djecu). Oko 80% doze se taloži u orofarinksu, potrebno je isprati usta nakon svake inhalacije kako bi se smanjila sistemska apsorpcija.
ppm aktiviran dahom	> 5 godina	Upotreba ovog uređaja za isporuku indicirana je za pacijente koji nisu u stanju koordinirati trenutak udisanja i pritiska na ventil konvencionalnih IPP. Ne može se koristiti ni sa jednim od postojećih odstojnika, osim sa "optimizatorom" za ovu vrstu inhalatora
Inhalator praha (PI)	≥ 5 godina	Uz pravilnu tehniku ​​upotrebe, efikasnost inhalacije može biti veća nego kod upotrebe PDI. Isperite usta nakon svake upotrebe
spacer	> 4 godine < 4 лет при aplikacija maska ​​za lice	Upotreba odstojnika smanjuje sedimentaciju lijeka u orofarinksu, omogućava primjenu PDI s većom efikasnošću, ako je dostupna maska ​​(u kompletu sa odstojnikom), može se koristiti kod djece mlađe od 4 godine
Nebulizator	< 2 лет (pacijenata bilo koje godine, koja ne mogu koristiti odstojnik ili spacer/facial maska)	Optimalno vozilo za dostavu lekova za upotrebu u specijalizovanim jedinicama i jedinicama intenzivne nege, kao i u hitnoj pomoći, jer zahteva najmanje napora od pacijenta i lekara

PROTUUPALNI (BAZNI) LIJEKOVI

I. Inhalacijski glukokortikosteroidi i kombinirani agensi koji sadrže glukokortikosteroide

Trenutno su inhalacijski kortikosteroidi najefikasniji lijekovi za kontrolu astme, stoga se preporučuju za liječenje perzistentne astme bilo koje težine A. Kod djece školskog uzrasta s astmom, terapija održavanja inhalacijskim kortikosteroidima može kontrolirati simptome astme, smanjiti učestalost astme. egzacerbacije i broj hospitalizacija, te poboljšanje kvalitete života poboljšava respiratornu funkciju, smanjuje bronhijalnu hiperreaktivnost i smanjuje bronhokonstrikciju tijekom vježbe A. Upotreba inhalacijskih kortikosteroida kod djece predškolske dobi s astmom dovodi do klinički značajnog poboljšanja stanja, uključujući bodovanje dnevni i noćni kašalj, piskanje i otežano disanje, fizička aktivnost, upotreba lekova za spasavanje i korišćenje resursa zdravstvenog sistema.

Kod djece se koriste sljedeći ICS: beklometazon, flutikazon, budezonid. Doze lijekova koji se koriste za osnovnu terapiju dijele se na niske, srednje i visoke. Uzimanje ICS-a u malim dozama je bezbedno; pri propisivanju većih doza potrebno je biti svjestan mogućnosti nuspojava. Ekvipotentne doze prikazane u Tabeli 2 su empirijski razvijene, stoga pri odabiru i promjeni ICS-a treba uzeti u obzir individualne karakteristike pacijenta (odgovor na terapiju).

Tabela 2. Ekvipotentne dnevne doze ICS-a

droga*	Niska dnevna doza doze (mcg)	Prosječno dnevno doze (mcg)	Visoka dnevna doza doze (mcg)
Doze za djecu mlađu od 12 godina
beklometazon dipropionat	100–200	> 200–400	> 400
Budezonid	100–200	> 200–400	> 400
Flutikazon	100–200	> 200–500	> 500
Doze za djecu stariju od 12 godina
beklometazon dipropionat	200–500	> 500–1000	> 1000–2000
Budezonid	200–400	> 400–800	> 800–1600
Flutikazon	100–250	> 250–500	> 500–1000

*Poređenja lekova su zasnovana na uporednim podacima o efikasnosti.

Inhalacijski kortikosteroidi su dio kombiniranih lijekova za liječenje astme. Ovi lijekovi su Seretide (salmeterol + flutikazon propionat) i Symbicort (formoterol + budezonid). Veliki broj kliničkih studija je pokazao da je kombinacija dugodjelujućih β2-agonista i niske doze ICS efikasnija od povećanja doze potonjeg. Kombinirana terapija salmeterolom + flutikazonom (u jednom inhalatoru) pospješuje bolju kontrolu astme nego dugodjelujući β2-adrenergički agonist i ICS u odvojenim inhalatorima. Na pozadini dugotrajne terapije salmeterolom + flutikazon, gotovo svaki drugi pacijent može postići potpunu kontrolu astme (prema studiji koja je uključivala pacijente od 12 godina i više). Takođe postoji značajno poboljšanje u pokazateljima efikasnosti terapije (PSV, FEV1, učestalost egzacerbacija, kvalitet života). U slučaju da se primjenom niskih doza inhalacijskih kortikosteroida kod djece ne postigne kontrola astme, preporučuje se prelazak na kombiniranu terapiju, koja može biti dobra alternativa povećanju doze inhalacijskih kortikosteroida. To je pokazano u novoj prospektivnoj, multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, paralelnoj studiji u trajanju od 12 tjedana upoređujući učinkovitost kombinacije salmeterola + flutikazona (50/100 µg dva puta dnevno) u odnosu na dvostruku dozu flutikazon propionata ( 200 µg dva puta dnevno) puta dnevno) kod 303 djece uzrasta 4-11 godina sa upornim simptomima astme, uprkos prethodnoj terapiji niskim dozama ICS-a. Pokazalo se da redovna upotreba kombinacije salmeterol + flutikazon (Seretide) sprječava simptome i postiže kontrolu astme jednako efikasno kao dvostruka doza ICS-a. Liječenje Seretidom je praćeno izraženijim poboljšanjem plućne funkcije i smanjenjem potrebe za lijekovima za ublažavanje simptoma astme uz dobru podnošljivost: u skupini koja je primala Seretide povećanje jutarnjeg PSV-a je 46% veće, a broj djece sa nema potrebe za "terapijom spasavanja" je 53% više nego u grupi koja je primala flutikazon. Terapija kombinacijom formoterola + budezonida kao dijela jednog inhalatora pruža bolju kontrolu simptoma astme u poređenju sa samim budezonidom kod pacijenata kod kojih prethodno ICS nije omogućio kontrolu simptoma.

Uticaj ICS-a na rast

Nekontrolirana ili teška astma usporava rast djece i smanjuje ukupnu visinu. Nijedna od dugoročnih kontrolisanih studija nije pokazala statistički ili klinički značajan efekat na rast ICG terapije u dozi od 100-200 mcg/dan. Usporavanje linearnog rasta je moguće uz dugotrajnu primjenu bilo koje visoke doze ICS-a. Međutim, djeca sa astmom koja primaju ICS postižu normalan rast, iako ponekad kasnije od druge djece.

Učinak ICS-a na koštano tkivo

Nijedna studija nije pokazala statistički značajno povećanje rizika od prijeloma kostiju kod djece koja primaju ICS.

Utjecaj ICS-a na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sistem

IGCS terapija u dozama IGCS i oralna kandidijaza

Klinički drozd je rijedak i vjerojatno je povezan s istovremenom antibiotskom terapijom, visokim dozama ICS-a i visokom učestalošću inhalacije. Upotreba odstojnika i ispiranje usta smanjuje učestalost kandidijaze.

Ostale nuspojave

Na pozadini redovne bazične antiinflamatorne terapije, nije došlo do povećanja rizika od katarakte i tuberkuloze.

II. Antagonisti leukotrienskih receptora

Antileukotrienski lijekovi (zafirlukast, montelukast) pružaju djelomičnu zaštitu od bronhokonstrikcije izazvane vježbanjem nekoliko sati nakon primjene. Dodavanje lijekova protiv leukotriena liječenju u slučaju nedovoljnog odgovora na niske doze glukokortikosteroida osigurava skromno kliničko poboljšanje, uključujući statistički značajno smanjenje učestalosti egzacerbacija. Pokazalo se da je terapija antileukotrienima klinički efikasna kod djece starije od 5 godina kod svih stupnjeva astme, ali su ti lijekovi općenito manje efikasni od niskih doza ICS-a. Lijekovi protiv leukotriena mogu se koristiti za poboljšanje terapije kod djece sa umjerenom astmom u slučajevima kada bolest nije dovoljno kontrolirana niskim dozama ICS-a. Kada se antagonisti leukotrienskih receptora koriste kao monoterapija kod pacijenata sa teškim i umjerenim BA, uočeno je umjereno poboljšanje plućne funkcije (kod djece od 6 godina i starije) i kontrole BA (kod djece od 2 godine i starije) B. Zafirlukast je umjereno efikasan na respiratornu funkciju kod djece od 12 godina i starije sa umjerenom do teškom astmom A.

III. Cromons

Nedokromil i kromoglička kiselina su manje efikasni od inhalacionih kortikosteroida u odnosu na kliničke simptome, respiratornu funkciju, astmu fizičkog napora, hiperreaktivnost disajnih puteva. Dugotrajna terapija kromoglicijskom kiselinom kod astme kod djece ne razlikuje se značajno po djelotvornosti od placeba A. Nedocromil, primijenjen prije vježbanja, smanjuje težinu i trajanje bronhokonstrikcije uzrokovane njime. Kromoni su kontraindicirani tokom egzacerbacije astme, kada je potrebna intenzivna terapija brzodjelujućim bronhodilatatorima. Uloga kromona u osnovnoj terapiji astme kod djece (posebno predškolske djece) je ograničena zbog nedostatka dokaza o njihovoj djelotvornosti. Metaanaliza provedena 2000. godine nije omogućila donošenje nedvosmislenog zaključka o djelotvornosti kromoglične kiseline kao sredstva bazične terapije BA kod djece B. Treba imati na umu da se lijekovi ove grupe ne mogu koristiti za početno liječenje umjerene i teške astme. Upotreba kromona kao osnovne terapije moguća je kod pacijenata sa potpunom kontrolom simptoma astme. Cromone se ne sme kombinovati sa dugodelujućim β2-agonistima, jer upotreba ovih lekova bez ICS povećava rizik od smrti od astme.

IV. Anti-IgE lijekovi

Ovo je fundamentalno nova klasa lijekova koji se danas koriste za poboljšanje kontrole teške perzistentne atopijske astme. Omalizumab je najviše proučavan, prvi i jedini lijek koji se preporučuje za primjenu kod djece starije od 12 godina. Visoka cijena liječenja omalizumabom, kao i potreba mjesečnih posjeta ljekaru radi ubrizgavanja lijeka, opravdani su kod pacijenata kojima su potrebne ponovljene hospitalizacije, hitna medicinska pomoć, primjena visokih doza inhalacijskih i/ili sistemskih kortikosteroida.

V. Dugo djelujući metilksantini

Teofilin je značajno efikasniji od placeba u kontroli astme i poboljšanju funkcije pluća, čak i pri dozama ispod uobičajeno preporučenog terapijskog rasponaA. Međutim, upotreba teofilina u liječenju astme kod djece je problematična zbog potencijala za ozbiljne, brze (srčane aritmije, smrt) i odgođene (poremećaji ponašanja, problemi u učenju) nuspojave. S tim u vezi, primjena teofilina je moguća samo pod strogom farmakodinamičkom kontrolom.

VI. β2-agonisti dugog djelovanja Inhalacijski β2-agonisti dugog djelovanja

Ova grupa lekova je efikasna u održavanju kontrole BA (slika 1). Trajno se koriste samo u kombinaciji sa ICS-om i propisuju se samo kada standardne početne doze ICS-a ne postižu kontrolu astme. Efekat ovih lekova traje 12 sati. Formoterol u obliku inhalacije ispoljava svoje terapeutsko djelovanje (opuštanje glatkih mišića bronhija) nakon 3 minute, maksimalni učinak se razvija 30-60 minuta nakon inhalacije. Salmeterol počinje djelovati relativno sporo, značajan učinak se bilježi 10-20 minuta nakon udisanja pojedinačne doze (50 mcg), a učinak uporediv s onim nakon uzimanja salbutamola razvija se nakon 30 minuta. Zbog sporog početka djelovanja, salmeterol se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma astme. Budući da se djelovanje formoterola razvija brže od djelovanja salmeterola, to omogućava primjenu formoterola ne samo za prevenciju, već i za ublažavanje simptoma astme. Međutim, prema preporukama GINA 2006, dugodjelujući β2-adrenergički agonisti mogu se koristiti samo kod pacijenata koji već primaju redovnu terapiju održavanja ICS-om.

Slika 1. Klasifikacija β2-agonista

Djeca dobro podnose liječenje dugodjelujućim inhalacijskim β 2 -agonistima, čak i uz produženu upotrebu, a njihovi neželjeni efekti su uporedivi sa onima kod kratkodjelujućih β 2 -agonista (ako se koriste na zahtjev). Lijekove ove grupe treba propisivati ​​samo u kombinaciji sa osnovnom terapijom IKS, jer monoterapija dugodjelujućim β 2 -agonistima bez IKS povećava vjerovatnoću smrti kod pacijenata! Zbog oprečnih podataka o učinku na egzacerbacije astme, ovi lijekovi nisu lijekovi izbora za pacijente koji trebaju propisati dva ili više lijekova za održavanje.

Oralni β2-adrenergički agonisti dugog djelovanja

Preparati u ovoj grupi uključuju dozne oblike salbutamola dugog djelovanja. Ovi lijekovi mogu pomoći u kontroli noćnih simptoma astme. Mogu se koristiti kao dodatak inhalacijskim kortikosteroidima ako standardne doze potonjih ne pružaju adekvatnu kontrolu noćnih simptoma. Moguće nuspojave uključuju stimulaciju kardiovaskularnog sistema, anksioznost i tremor. Kod nas se lijekovi ove grupe rijetko koriste u pedijatriji.

VII. Antiholinergični lijekovi

Inhalacijski antiholinergici se ne preporučuju za dugotrajnu primjenu (osnovna terapija) kod djece sa astmom.

VIII. Sistemski GCS

Uprkos činjenici da su sistemski kortikosteroidi efikasni protiv AD, potrebno je uzeti u obzir razvoj neželjenih događaja tokom dugotrajne terapije, kao što su depresija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema, povećanje telesne težine, steroidni dijabetes, katarakta, hipertenzija , usporavanje rasta, imunosupresija, osteoporoza, mentalni poremećaji. S obzirom na rizik od nuspojava pri dugotrajnoj primjeni, oralne kortikosteroide treba koristiti kod djece s astmom samo u slučaju teških egzacerbacija, kako u pozadini virusne infekcije, tako iu njenom odsustvu.

HITNI LIJEKOVI

Brzi inhalacijski β 2 -agonisti (kratkodjelujući β 2 -agonisti) su najefikasniji od postojećih bronhodilatatora, oni su lijekovi izbora za liječenje akutnog bronhospazma A (slika 1). U ovu grupu lijekova spadaju salbutamol, fenoterol i terbutalin (Tabela 3).

Tabela 3. Hitni lijekovi za astmu

Droga	Doza	Nuspojave	Komentari
β2-agonisti
salbutamol (DAI)	1 doza - 100 mcg 1-2 inhalacije do 4 puta dnevno	tahikardija, tremor, glavobolja, razdražljivost	Preporučuje se samo u načinu rada na zahtjev
Salbutamol (rastvor za terapiju nebulizatorom)	2,5 mg/2,5 ml
fenoterol (DAI)	1 doza - 100 mcg 1-2 inhalacije do 4 puta dnevno
Fenoterol (rastvor za terapiju nebulizatorom)	1 mg/ml
Antiholinergični lijekovi
Ipratropijum bromid (DAI) od 4 godine	1 doza - 20 mcg 2-3 inhalacije do 4 puta dnevno	Minor suvoće i neprijatno okus u ustima	Uglavnom koristi kod dece do 2 godine
Ipratropium bromid (rastvor za terapiju nebulizatorom)	250 mcg/ml
Kombinirani lijekovi
Fenoterol + ipratropijum bromid (DAI)	2 inhalacije do 4 puta dnevno	tahikardija, tremor, glavobolja, razdražljivost, mala suvoća i loš ukus u ustima	Nuspojave su karakteristične efekti indicirani za svaki od dolaznih u kombinaciji sredstva
Fenoterol + ipratropijum bromid (rastvor za terapiju nebulizatorom)	1–2 ml
Teofilin kratkog djelovanja
Eufillin u bilo kojem obliku doze	150 mg > 3 godine 12–24 mg/kg/dan	mučnina, povraćanje, glavobolja, tahikardija, kršenja otkucaji srca	Trenutno Upotreba eufillina kod djece za ublažavanje simptoma BA nije opravdana

Antiholinergici imaju ograničenu ulogu u liječenju astme kod djece. Meta-analiza studija ipratropij bromida u kombinaciji s β2-agonistima u egzacerbacijama astme pokazala je da je primjena antiholinergičkog lijeka praćena statistički značajnim (iako skromnim) poboljšanjem plućne funkcije i smanjenjem rizika od hospitalizacije.

OSTVARIVANJE KONTROLE ASTME

U toku lečenja treba sprovoditi stalnu evaluaciju i korekciju terapije na osnovu promena u nivou kontrole astme. Cijeli ciklus terapije uključuje:

• procjena nivoa kontrole nad BA;
• tretman u cilju postizanja kontrole;
• tretman za održavanje kontrole.

Procjena nivoa kontrole nad astmom

Kontrola astme je složen koncept koji uključuje kombinaciju sljedećih indikatora:

• minimalne ili nikakve (≤ 2 epizode tjedno) dnevne simptome astme;
• nedostatak ograničenja u svakodnevnoj aktivnosti i fizičkoj aktivnosti;
• odsustvo noćnih simptoma i buđenja zbog astme;
• minimalna ili nikakva potreba (≤ 2 epizode tjedno) za kratkodjelujućim bronhodilatatorima;
• normalna ili skoro normalna funkcija pluća;
• nema egzacerbacija astme.

Prema GINA 2006, postoje tri nivoa kontrole astme: kontrolisana, delimično kontrolisana i nekontrolisana astma. Trenutno je razvijeno nekoliko alata za integralnu procjenu nivoa kontrole nad astmom. Jedan od ovih alata je Kontrolni test astme u detinjstvu (Childhood Asthma Control Test) u dobi od 4-11 godina, validirani upitnik koji omogućava lekaru i pacijentu (roditelju) da brzo procene ozbiljnost manifestacija astme i potrebu za povećanjem obim terapije. Test se sastoji od 7 pitanja, sa pitanjima od 1-4 za dijete (skala ocjenjivanja od 4 boda: 0 do 3 boda) i pitanjima 5-7 za roditelje (skala od 6 bodova: 0 do 5 bodova). Rezultat testa je zbir bodova za sve odgovore u bodovima (maksimalna ocjena je 27 bodova). Rezultat od 20 ili više odgovara kontrolisanoj astmi, 19 ili manje znači da astma nije efikasno kontrolisana; pacijentu se savjetuje da potraži pomoć ljekara kako bi revidirao plan liječenja. U tom slučaju potrebno je i dijete i njegove roditelje raspitati o lijekovima za svakodnevnu upotrebu kako bi se uvjerili da je tehnika inhalacije ispravna i da se poštuje režim liječenja. Kontrolno testiranje astme može se obaviti na www.astmatest.ru.

Tretman za održavanje kontrole

Izbor medicinske terapije zavisi od trenutnog nivoa kontrole astme i trenutne terapije pacijenta. Dakle, ukoliko dosadašnja terapija ne omogućava kontrolu nad astmom, potrebno je povećati obim terapije (preći na viši stepen) dok se ne postigne kontrola. U slučaju održavanja kontrole nad BA 3 mjeseca ili više, moguće je smanjiti količinu terapije održavanja kako bi se postigla minimalna količina terapije i najniže doze lijekova dovoljne za održavanje kontrole. Ako se postigne djelomična kontrola astme, treba razmotriti povećanje obima terapije, uzimajući u obzir dostupnost efikasnijih pristupa liječenju (tj. mogućnost povećanja doze ili dodavanja drugih lijekova), njihovu sigurnost, cijenu i pacijenta. zadovoljstvo postignutim nivoom kontrole.

Većina lijekova za liječenje AD ima povoljan profil koristi/rizik u poređenju sa lijekovima za liječenje drugih kroničnih bolesti. Svaka faza uključuje opcije liječenja koje mogu poslužiti kao alternativa za izbor terapije održavanja za astmu, iako nisu iste u smislu djelotvornosti. Volumen terapije se povećava od koraka 2 do koraka 5; iako u koraku 5 izbor tretmana također ovisi o dostupnosti i sigurnosti lijekova. Kod većine pacijenata sa simptomima perzistentne astme koji prethodno nisu primali terapiju održavanja, liječenje treba započeti u stadijumu 2. Ako su simptomi astme na inicijalnom pregledu izrazito izraženi i ukazuju na nedostatak kontrole, liječenje treba započeti u stadijumu 3 (tab. 4). Pacijenti bi trebali koristiti brzodjelujuće bronhodilatatore u svakoj fazi terapije kako bi brzo ublažili simptome astme. Međutim, redovna upotreba lijekova za ublažavanje simptoma jedan je od znakova nekontrolirane astme, što ukazuje na potrebu povećanja terapije održavanja. Stoga je smanjenje ili eliminisanje potrebe za hitnim lijekovima važan cilj liječenja i kriterij djelotvornosti terapije.

Tabela 4. Korespondencija terapijskih koraka sa kliničkim karakteristikama AD

Faze terapije	Kliničke karakteristike pacijenata
Faza 1	Kratkotrajni (do nekoliko sati) dnevni simptomi astme (kašalj, piskanje, dispneja koja se javlja ≤ 2 puta sedmično ili još rjeđe noćni simptomi). U interiktalnom periodu nema manifestacija astme i noćnih buđenja, funkcija pluća je u granicama normale. PSV ≥ 80% očekivanih vrijednosti
Faza 2	Simptomi astme češće od 1 puta sedmično, ali manje od 1 puta dnevno. Egzacerbacije mogu ometati aktivnost pacijenata i noćni san. Noćni simptomi više od 2 puta mjesečno. Funkcionalni pokazatelji vanjskog disanja unutar starosne norme. U interiktalnom periodu nema manifestacija astme i noćnih buđenja, tolerancija na fizičko opterećenje nije smanjena. PSV ≥ 80% očekivanih vrijednosti
Korak 3	Simptomi astme se javljaju svakodnevno. Egzacerbacije remete djetetovu fizičku aktivnost i noćni san. Noćni simptomi više od jednom sedmično. U interiktalnom razdoblju primjećuju se epizodični simptomi, promjene u funkciji vanjskog disanja traju. Tolerancija vježbanja može biti smanjena. PSV 60–80% očekivanih vrijednosti
Korak 4	Česta (nekoliko puta sedmično ili dnevno, nekoliko puta dnevno) pojava simptoma astme, česti noćni napadi astme. Česte egzacerbacije bolesti (1 put u 1-2 mjeseca). Ograničenje fizičke aktivnosti i teške povrede funkcije vanjskog disanja. U periodu remisije, kliničke i funkcionalne manifestacije bronhijalne opstrukcije traju. PSV ≤ 60% očekivanih vrijednosti
Korak 5	Dnevni i noćni simptomi, nekoliko puta dnevno. Ozbiljno ograničenje fizičke aktivnosti. Teška plućna disfunkcija. Česte egzacerbacije (1 put mjesečno ili više). U periodu remisije ostaju izražene kliničke i funkcionalne manifestacije bronhijalne opstrukcije. PSV< 60% от должных значений

Faza 1, koji uključuje upotrebu lijekova za ublažavanje simptoma na zahtjev, namijenjen je samo pacijentima koji nisu primali terapiju održavanja. Bolesnike s češćim pojavom simptoma ili epizodnim pogoršanjem simptoma treba liječiti na redovnoj bazi održavanja (pored lijekova za ublažavanje simptoma po potrebi.

Koraci 2–5 uključuju kombinaciju lijeka za ublažavanje simptoma (po potrebi) uz redovitu terapiju održavanja. Niske doze ICS se preporučuju kao početna terapija održavanja astme kod pacijenata bilo koje dobi u stadijumu 2. Alternativni agensi su inhalacijski antiholinergici, kratkodjelujući oralni β2-agonisti ili kratkodjelujući teofilin. Međutim, ovi lijekovi imaju sporiji početak djelovanja i veću učestalost nuspojava.

U koraku 3 preporučuje se kombinacija niske doze ICS-a s dugodjelujućim inhalacijskim (β2-agonist) fiksnom kombinacijom. Zbog aditivnog efekta kombinovane terapije, niske doze ICS-a su obično dovoljne za pacijente; povećanje u dozi ICS potreban je samo za pacijente čija je astma pod kontrolom.Dokazano je da dugodjelujući β2-agonist formoterol, koji ima brz početak djelovanja kada se koristi kao monoterapija ili kao dio fiksne kombinacije s budezonidom, biti ništa manje efikasan u ublažavanju akutnih manifestacija AD od kratkodjelujućih β 2 agonista. Međutim, monoterapija formoterolom za ublažavanje simptoma se ne preporučuje, a ovaj lijek uvijek treba koristiti samo zajedno sa ICS. Kod sve djece, a posebno kod djece uzrasta 5 godina i mlađe, kombinovana terapija je proučavana u manjoj meri nego kod odraslih. Međutim, nedavna studija je pokazala da da je dodavanje dugodjelujućeg β2-agonista efikasnije od povećanja doze ICS-a. Druga opcija liječenja je povećanje doze ICS-a na srednje doze. Za pacijente bilo koje dobi koji primaju srednje ili visoke doze ICS koristeći PAI, preporučuje se upotreba razmaknice kako bi se poboljšala isporuka lijeka u respiratorni trakt, smanjio rizik od orofaringealnih nuspojava i sistemska apsorpcija lijeka. Druga alternativna opcija liječenja u koraku 3 je kombinacija niske doze ICS-a s antileukotrienom. Umjesto antileukotriena može se koristiti mala doza teofilina s produženim oslobađanjem. Ove opcije liječenja nisu proučavane kod djece u dobi od 5 godina i mlađe.

Izbor lijekova za koraci 4 zavisi od prethodnog propisivanja u koracima 2 i 3. Međutim, redosled kojim se dodaju dodatni lekovi treba da se zasniva na dokazima o komparativnoj efikasnosti iz kliničkih ispitivanja. Pacijente koji nisu postigli kontrolu astme u stadijumu 3 treba uputiti (ako je moguće) kod specijaliste za astmu kako bi se isključile alternativne dijagnoze i/ili uzroci astme koje je teško liječiti. Poželjni pristup liječenju u koraku 4 je upotreba kombinacije kortikosteroida u srednjoj ili visokoj dozi s dugodjelujućim inhalacijskim β 2 agonistom. Dugotrajna upotreba ICS u visokim dozama je praćena povećanim rizikom od nuspojava.

Terapija koraci 5 potrebno za pacijente koji nisu postigli učinak liječenja u pozadini primjene visokih doza glukokortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim β2-agonistima i drugim lijekovima za terapiju održavanja. Dodavanje oralnih kortikosteroida drugim lijekovima za održavanje može povećati učinak liječenja, ali je praćeno teškim nuspojavama. Pacijenta treba upozoriti na rizik od nuspojava; treba razmotriti i sve druge alternative terapiji astme.

Šeme za smanjenje obima osnovne terapije za BA

Ako se kontrola BA postigne na pozadini osnovne terapije kombinacijom ICS-a i dugodjelujućeg β2-agonista i održava se najmanje 3 mjeseca, može se započeti s postupnim smanjenjem njegovog volumena: smanjenjem doze ICS-a za ne više od 50% u roku od 3 mjeseca dok se nastavlja terapija β2 dugodjelujućim agonistom. Ako se potpuna kontrola održava tokom terapije niskim dozama ICS-a i dugodjelujućim β2-agonistom 2 puta dnevno, ovo drugo treba prekinuti i nastaviti terapiju ICSB-om. Postizanje kontrole u pozadini upotrebe kromona ne zahtijeva smanjenje njihove doze.

Druga shema za smanjenje količine osnovne terapije kod pacijenata koji primaju inhalacijske kortikosteroide i dugodjelujući β 2 agonist i uključuje ukidanje potonjeg u prvoj fazi uz nastavak monoterapije inhalacijskim kortikosteroidima u istoj dozi kao što je sadržana u fiksnoj kombinaciji . Nakon toga, postepeno smanjite dozu ICS-a za najviše 50% tokom 3 mjeseca, zadržavajući potpunu kontrolu nad BA. Monoterapija dugodjelujućim β2-agonistom bez ICS je neprihvatljiva, jer može biti praćena povećanim rizikom od smrti kod pacijenata s astmom. Prekid terapije održavanja moguć je ako se održava potpuna kontrola astme uz primjenu minimalne doze protuupalnog lijeka, izostanak recidiva simptoma u roku od godinu dana D .

Prilikom smanjenja volumena protuupalne terapije treba uzeti u obzir spektar osjetljivosti pacijenata na alergene. Na primjer, prije sezone cvjetanja kod pacijenata sa astmom i polenskom senzibilizacijom, apsolutno je nemoguće smanjiti doze osnovnih sredstava koja se koriste, naprotiv, potrebno je povećati količinu protuupalne terapije za ovaj period!

Povećanje volumena osnovne terapije kao odgovor na gubitak kontrole astme

Volumen terapije treba povećati u slučaju gubitka kontrole nad BA (povećanje učestalosti i težine simptoma BA, potreba za inhalacijskim β2-agonistima tokom 1-2 dana, smanjenje mjerenja vršnog protoka ili pogoršanje tolerancija na vežbe). Obim terapije BA se prilagođava tokom cijele godine u skladu sa spektrom senzibilizacije uzročno značajnih alergena. Kombinacija bronhodilatatora (β2-agonisti, antiholinergici, metilksantini) i kortikosteroida koristi se za ublažavanje akutne bronhijalne opstrukcije kod pacijenata sa BA. Prednost treba dati inhalacijskim oblicima isporuke koji postižu brzi efekat uz minimalan ukupni uticaj na djetetov organizam.

Trenutne preporuke za smanjenje doze različitih osnovnih lijekova mogu imati prilično visok nivo dokaza (uglavnom B), ali su zasnovane na podacima iz studija koje su procjenjivale samo kliničke pokazatelje (simptome, FEV1) i nisu određivale učinak smanjenog volumena terapije aktivnosti upale i strukturnih promjena kod astme. Stoga preporuke za smanjenje obima terapije zahtijevaju daljnja istraživanja usmjerena na procjenu procesa koji su u osnovi bolesti, a ne samo kliničkih manifestacija.

OBUKA PACIJENATA

Edukacija je neophodan dio sveobuhvatnog programa liječenja djece sa AD, a podrazumijeva uspostavljanje partnerskog odnosa između pacijenta, njegove porodice i zdravstvenog radnika.

Ciljevi obrazovnih programa:

• obavještavanje o potrebi mjera eliminacije;
• obuka u tehnici upotrebe droga;
• informiranje o osnovama farmakoterapije;
• obuka za praćenje simptoma bolesti, mjerenje vršnog protoka (kod djece starije od 5 godina), vođenje dnevnika samokontrole;
• izrada individualnog akcionog plana u slučaju pogoršanja.

PROGNOZA

Kod djece s rekurentnim epizodama zviždanja povezanih sa SARS-om, bez znakova atopije i atopijskih bolesti u porodičnoj anamnezi, simptomi astme obično nestaju u predškolskom uzrastu i ne razvijaju se dalje, iako minimalne promjene plućne funkcije i bronhijalna hiperreaktivnost mogu perzistirati. Ako se piskanje javi u ranoj dobi (prije 2 godine) u odsustvu drugih manifestacija porodične atopije, vjerovatnoća da će simptomi potrajati u kasnijoj životnoj dobi je mala. Kod male djece sa čestim epizodama zviždanja, porodičnom istorijom astme i manifestacijama atopije, rizik od razvoja astme u dobi od 6 godina značajno je povećan. Muški spol je faktor rizika za AD u prepubertetskom periodu, ali postoji velika vjerovatnoća da će bolest nestati u odrasloj dobi. Ženski rod je faktor rizika za perzistenciju astme u odrasloj dobi.

Ljudmila Aleksandrovna Gorjačkina, šef Odsjeka za alergologiju Državne obrazovne ustanove DPO "Ruska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja" Roszdrava, profesor dr. nauke

Natalija Ivanovna Iljina, glavni liječnik Državnog naučnog centra Ruske Federacije "Imunološki institut" FMBA, profesor, dr. med. nauka, zaslužni doktor Ruske Federacije

Leila Seymurovna Namazova, direktor Istraživačkog instituta za preventivnu pedijatriju i rehabilitacijski tretman Naučnog centra za zdravlje djece Ruske akademije medicinskih nauka, šef Odsjeka za alergologiju i kliničku imunologiju Federalne obrazovne ustanove za pedijatriju Državne obrazovne ustanove visokog obrazovanja Stručno obrazovanje „Moskovska medicinska akademija po imenu I.I. NJIH. Sečenov” Roszdrava, član Izvršnog komiteta Unije pedijatara Rusije i Evropskog društva pedijatara, profesor, dr. med. sci., glavni urednik časopisa "Pedijatrijska farmakologija"

Ljudmila Mihajlovna Ogorodova, prorektor za naučnoistraživački rad i poslediplomsku obuku, šef Katedre za fakultetsku pedijatriju sa kursom za dečije bolesti Medicinskog fakulteta Sibirske državne medicinske akademije Roszdrava, dopisni član Ruske akademije medicinskih nauka, dr med. nauke, profesor

Irina Valentinovna Sidorenko, glavni alergolog Moskovskog komiteta za zdravstvo, vanredni profesor, dr. med. nauke

Galina Ivanovna Smirnova, profesor na Katedri za pedijatriju, Moskovska medicinska akademija po V.I. NJIH. Sechenov» Roszdrav, Dr. med. nauke

Boris Anatolijevič Černjak, šef Odsjeka za alergologiju i pulmologiju Irkutskog državnog instituta za poslijediplomsko medicinsko obrazovanje, Roszdrav

Za citiranje: Sutočnikova O.A. INHALACIJSKI GLUKOKORTIKOSTEROIDI SU NAJEFIKASNIJI I SIGURNI PROTUUPALNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE ASTME // BC. 1997. br. 17. S. 5

Obrazac za pregled daje analizu inhalacijskih kortikosteroida, najefikasnijih protuupalnih lijekova za liječenje bronhijalne astme.

Prikazani su mehanizmi terapijskog djelovanja i moguće lokalne komplikacije u zavisnosti od doze, kombinacije lijekova i načina njihove primjene.

U radu se analiziraju inhalacijski glikokortikosteroidi, najefikasniji antiinflamatorni lijekovi u liječenju astme, prikazani su mehanizmi terapijskog djelovanja i moguće lokalne komplikacije koje nastaju zbog doziranja, kombinacija lijekova i načina njihove primjene.

O. A. Sutočnikova
Istraživački institut za pulmologiju, Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije, Moskva
O. A. Sutočnikova
Istraživački institut za pulmologiju, Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije, Moskva

Uvod

Bronhijalna astma (BA) je trenutno jedna od najčešćih ljudskih bolesti. Epidemiološka istraživanja u posljednjih dvadeset i pet godina pokazuju da je incidencija astme dostigla nivo od 5% među odraslom populacijom, a među djecom - 10%, što predstavlja ozbiljan društveni, epidemiološki i medicinski problem, koji privlači veliku pažnju medicinskih društava. . Međunarodni konsenzus (1995) formulisao je radnu definiciju astme zasnovanu na patološkim promjenama i funkcionalnim poremećajima kao posljedicama upale disajnih puteva.
Glavni cilj liječenja astme je poboljšanje kvalitete života pacijenata sprječavanjem egzacerbacija, osiguravanjem normalne funkcije pluća, održavanjem normalnog nivoa fizičke aktivnosti i eliminacijom nuspojava lijekova koji se koriste u liječenju (Nacionalni institut za srce, pluća i krv , Nacionalni institut za zdravlje, Međunarodni konsenzus izvještaj o dijagnozi i liječenju astme // Eur Respir J. - 1992.). Na osnovu vodeće uloge upale u patogenezi AD, liječenje podrazumijeva primjenu protuupalnih lijekova od kojih su najefikasniji kortikosteroidi, koji smanjuju vaskularnu permeabilnost, sprječavaju oticanje stijenke bronha, smanjuju oslobađanje upalnih efektorskih stanica. u bronhoalveolarni prostor i blokiraju proizvodnju inflamatornih medijatora iz efektorskih ćelija (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
Još kasnih 1940-ih, liječnici su počeli koristiti sistemske kortikosteroide za liječenje astme (Carryer et al., 1950; Gelfand ML, 1951), koji su igrali značajnu ulogu u liječenju ove bolesti. Mehanizam djelovanja kortikosteroida je zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične glukokortikoidne receptore u citoplazmi ćelije. Međutim, dugotrajna primjena sistemskih kortikosteroida dovodi do neželjenih sistemskih efekata: Itsenko-Cushing sindroma, steroidnog dijabetesa i osteoporoze, arterijske hipertenzije, čireva na želucu i crijevima uzrokovanih lijekovima, česte pojave oportunističkih infekcija, miopatija, što ograničava njihovu kliničku primjenu.
Farmakokinetika inhalacijskih kortikosteroida

Indeks	Droga
	triamcinolon acetonid	beklometazon dipropionat	flunisolid	budesonid	flutikazon propionat
1/2 perioda boravka u plazmi, h
Volumen distribucije, l/kg
Klirens plazme, l/kg
Aktivnost nakon prvog prolaska kroz jetru, %
Lokalno protuupalno djelovanje, jedinice
Književnost	I. M. Kakhanovsky, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	I. M. Kakhanovsky, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

Kortikosteroidi cirkulišu u krvi u slobodnom i vezanom stanju. Kortikosteroidi se vezuju za albumin i transkortin u plazmi. Samo slobodni kortikosteroidi su biološki aktivni. O količini slobodnih kortikosteroida, tj. Na metabolički aktivne hormone koji ulaze u ćelije utiču 3 faktora:

• stepen vezivanja za proteine ​​plazme;
• njihov metabolizam;
• sposobnost kortikosteroida da se vežu za specifične intracelularne receptore (Muller et al., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Sistemski kortikosteroidi imaju dugo poluvrijeme, što produžava period njihovog biološkog djelovanja. Samo 60% sistemskih kortikosteroida se vezuje za proteine ​​plazme, a 40% cirkuliše slobodno. Osim toga, kod nedostatka proteina ili primjene visoke doze sistemskih kortikosteroida povećava se slobodni, biološki aktivni dio kortikosteroida u krvi. Ovo doprinosi razvoju sistemskih nuspojava navedenih gore (Shimbach et al., 1988). Teško je razdvojiti pozitivan antiastmatični efekat od štetnih sistemskih efekata oralnih steroida, a astma je bolest respiratornog trakta, te se stoga sugeriše da se mogu koristiti lokalni kortikosteroidi.

Protuupalni efekti inhalacijskih kortikosteroida

Kasnih 60-ih godina stvoreni su aerosoli hidrokortizona i prednizolona rastvorljivog u vodi. Međutim, pokušaji liječenja astme ovim lijekovima pokazali su se nedjelotvornim (Brokbank et al., 1956; Langlands et al., 1960) zbog činjenice da su imali nisko antiastmatično i visoko sistemsko djelovanje, što se može uporediti sa efektom tabletiranih kortikosteroida. Početkom 1970-ih sintetizirana je grupa kortikosteroida topljivih u mastima za lokalnu primjenu u obliku aerosola, koji su, za razliku od vodotopivih, imali visoko lokalno protuupalno djelovanje, karakterizirali su nisko sistemsko djelovanje ili njegovo odsustvo u terapijskoj koncentraciji. Klinička efikasnost ovog oblika lijekova je dokazana u brojnim eksperimentalnim studijama (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Najznačajnije u lokalnom antiinflamatornom dejstvu inhalacionih kortikosteroida je (Borson et al., 1991; Cox et al., 1991; Venge et al., 1992):

• inhibicija sinteze ili smanjenje IgE-ovisnog oslobađanja upalnih medijatora iz leukocita;
• smanjeno preživljavanje eozinofila i stvaranje kolonija granulocita i makrofaga;
• povećana aktivnost neutralne endopeptidaze - enzima koji uništava medijatore upale;
• supresija citotoksičnosti posredovane monocitima, eozinofilnim kationskim proteinima i smanjenje njihovog sadržaja u bronhoalveolarnom prostoru;
• smanjenje propusnosti epitela respiratornog trakta i izlučivanje plazme kroz endotelno-epitelnu barijeru;
• smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti;
• inhibicija M-holinergičke stimulacije smanjenjem količine i efikasnosti cGMP.

Protuupalni učinak inhalacijskih kortikosteroida povezan je s djelovanjem na biološke membrane i smanjenjem kapilarne permeabilnosti. Inhalacijski kortikosteroidi stabiliziraju lizozomske membrane, što ograničava oslobađanje različitih proteolitičkih enzima izvan lizosoma i sprječava destruktivne procese u stijenci bronhijalnog stabla. Oni inhibiraju proliferaciju fibroblasta i smanjuju sintezu kolagena, što smanjuje brzinu razvoja sklerotskog procesa u bronhijalnom zidu (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992), inhibiraju stvaranje antitijela i imunog sistema. kompleksi, smanjuju osjetljivost efektorskih tkiva na alergijske reakcije, pospješuju bronhijalnu ciliogenezu i popravak oštećenog bronhijalnog epitela (Laitinen et al., 1991a,b), smanjuju nespecifičnu bronhijalnu hiperreaktivnost (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994). .
Inhalacijsko davanje kortikosteroida brzo stvara visoku koncentraciju lijeka direktno u traheobronhijalnom stablu i izbjegava razvoj sistemskih nuspojava (Agertoft et al., 1993). Ovakva upotreba lijekova kod pacijenata s ovisnošću o sistemskim kortikosteroidima smanjuje potrebu za njihovim kontinuiranim unosom. Utvrđeno je da inhalacijski kortikosteroidi nemaju nuspojava na mukocilijarni klirens (Dechatean et al., 1986). Dugotrajno liječenje inhalacijskim kortikosteroidima u srednjim i srednjim dozama (do 1,6 mg/dan) ne samo da ne dovodi do morfološki vidljivog oštećenja epitela i vezivnog tkiva bronhijalnog zida, što je potvrđeno na svjetlosnom i elektronskom mikroskopskom nivou, ali također promovira bronhijalnu ciliogenezu i oporavak oštećenog epitela (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). U eksperimentalnim studijama, pri analizi bronhobiopsija kod pacijenata koji primaju inhalacijske kortikosteroide, utvrđeno je da se omjer peharastih i treptastih stanica povećava na nivo sličan onom koji je uočen kod zdravih dobrovoljaca (Laitinen, 1994.), a pri analizi citograma bronhoalveolarne tekućine, primećuje se nestanak specifičnih inflamatornih ćelija – eozinofila (Janson-Bjerklie, 1993).

Sistemsko djelovanje kortikosteroida

Glukokortikoidi utiču na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sistem. Kada je izložen hipotalamusu, proizvodnja i oslobađanje kortikotropin-oslobađajućeg faktora se smanjuje, proizvodnja i oslobađanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) od strane hipofize, i, kao rezultat, smanjuje se proizvodnja kortizola u nadbubrežnim žlijezdama (Taylor et al., 1988).
Dugotrajno liječenje sistemskim kortikosteroidima ima tendenciju supresije funkcije hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema. Postojale su značajne individualne razlike u odgovoru hipofize na kortikotropin-oslobađajući faktor, dok doza prednizolona koji se prima svaki drugi dan nije objasnila ove razlike (Schurmeyer et al., 1985). Vrijednost perzistentne hipofunkcije adrenokortikalne žlezde kod pacijenata koji su zavisni od sistemskih kortikosteroida ne treba potcijeniti (Yu. S. Landyshev et al., 1994), budući da akutne teške epizode astme koje se razvijaju na takvoj pozadini mogu biti fatalne.
Od velikog interesa je stepen hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne supresije inhalacijskim kortikosteroidima (Broide 1995; Jennings et al. 1990; 1991). Inhalacijski kortikosteroidi imaju umjereno sistemsko djelovanje zbog dijela lijeka koji se apsorbira u bronhima, proguta i apsorbira u crijevima (Bisgard, et al., 1991; Prahl, 1991). To je zbog činjenice da inhalacijski kortikosteroidi imaju kratko poluvrijeme, brzo se biotransformišu u jetri nakon sistemske apsorpcije, što značajno skraćuje vrijeme njihovog biološkog djelovanja. Kada se koriste visoke doze inhalacijskih kortikosteroida (1,6-1,8 mg/dan) ili njihova kombinacija sa sistemskim kortikosteroidima, postoji rizik od sistemskih neželjenih događaja (Selroos et al., 1991). Efekat inhalacionih kortikosteroida na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sistem kod pacijenata koji ih prethodno nisu uzimali je značajno manji nego kod pacijenata koji su prethodno koristili inhalacione kortikosteroide (Toogood et al., 1992). Učestalost i ozbiljnost supresije povećavaju se upotrebom visokih doza inhalacijskih kortikosteroida kod pacijenata koji primaju i sistemsku i inhalacijske kortikosteroide, te kada se dugotrajna terapija sistemskim kortikosteroidima zamijeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (Brown et al., 1991. Wong et al., 1992). Postojeća supresija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema može se obnoviti, ali se ovaj proces može odgoditi do tri godine ili više. Sistemske nuspojave inhalacijskih kortikosteroida uključuju djelomičnu eozinopeniju (Chaplin et al., 1980; Evans et al., 1991; 1993). I dalje se raspravlja o razvoju osteoporoze, usporavanju rasta i formiranju katarakte inhalacijskim kortikosteroidima (Nadasaka, 1994; Wolthers et al., 1992). Međutim, mogućnost ovih komplikacija povezana je s upotrebom ovih lijekova u visokim dozama (1,2 - 2,4 mg/dan) u dužem vremenskom periodu (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood et al., 1988; 1991 ; 1992). S druge strane, usporavanje rasta kod neke djece s astmom i primanja inhalacijskih kortikosteroida češće je povezano s poremećajima u pubertetu, ali ne ovisi o efektu terapije inhalacijskim steroidima (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al., 1981; Wolthers et al., 1991). Poznato je da velike doze inhalacijskih kortikosteroida mogu proći placentnu barijeru, uzrokujući teratogene i fetotoksične efekte. Međutim, klinička upotreba niskih i srednjih terapijskih doza ovih lijekova od strane trudnica s bronhijalnom astmom ne odražava se na povećanje incidencije kongenitalnih anomalija kod novorođenčadi (Fitzsimons et al., 1986).
Kod imunokompetentnih pacijenata, učestalost, težina i trajanje virusnih ili bakterijskih infekcija se ne povećavaju s inhalacijskim kortikosteroidima (Frank et al., 1985). Međutim, zbog rizika od oportunističke infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata, inhalacijske kortikosteroide treba koristiti s velikim oprezom. Kada se astma liječena inhalacijskim lijekovima kombinira s aktivnom tuberkulozom, dodatna antituberkulozna terapija obično nije potrebna (Horton et al., 1977; Schatz et al., 1976).

Lokalne nuspojave inhalacijskih kortikosteroida

Lokalne komplikacije terapije inhalacijskim kortikosteroidima uključuju kandidijazu i disfoniju (Toogood et al., 1980). Pokazalo se da ove komplikacije ovise o dnevnoj dozi lijeka (Toogood et al., 1977;1980). Rast gljivica sličnih kvascu roda Candida u usnoj šupljini i ždrijelu rezultat je inhibitornog djelovanja inhalacijskih kortikosteroida na zaštitne funkcije neutrofila, makrofaga i T-limfocita na njihovoj površini sluznice (Toogood et al., 1984. ). Disfonija sa upotrebom inhalacionih kortikosteroida je povezana sa diskinezijom muskulature koja kontroliše napetost glasnih žica (Williams et al., 1983). Nespecifična iritacija glasnih žica pogonskim gasom – freonom, koji se nalazi u aerosolnom inhalatoru sa odmjerenom dozom kao pogonski plin, također može uzrokovati disfoniju. Najčešća, teška disfonija se uočava kod pacijenata koji po prirodi svojih aktivnosti opterećuju glasne žice – sveštenici, dispečeri, učitelji, treneri itd. (Toogood et al., 1980).

Moderni inhalacijski kortikosteroidi

Trenutno, glavni lijekovi u grupi inhalacijskih kortikosteroida uključuju sljedeće: beklometazon dipropionat, betametazon valerat, budezonid, triamcinolon acetonid, flunisolid i flutikazon propionat, koji se široko koriste u svjetskoj pulmološkoj praksi i imaju visoku efikasnost (Harding1990; , 1990; Toogood i dr., 1992). Međutim, razlikuju se u omjeru lokalne protuupalne aktivnosti i sistemskog djelovanja, o čemu svjedoči indikator kao što je terapeutski indeks. Od svih inhalacijskih kortikosteroida, budezonid ima najpovoljniji terapeutski indeks (Dahl et al. 1994; Johansson et al. 1982; Phillips 1990) zbog svog visokog afiniteta glukokortikoidnih receptora i ubrzanog metabolizma nakon sistemske apsorpcije u plućima i crijevima (Anderson et al. ., 1984; Brattsand et al. 1982; Chaplin et al., 1980; Clissold et al., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt et al., 1982).
Za inhalacijske kortikosteroide (oblik aerosola) utvrđeno je da 10% lijeka ulazi u pluća, a 70% ostaje u usnoj šupljini i velikim bronhima (IM Kakhanovsky et al., 1995.; Dahl et al., 1994.). Bolesnici imaju različitu osjetljivost na inhalacijske kortikosteroide (N. R. Paleev i sar., 1994; Bogaska, 1994). Poznato je da djeca metaboliziraju lijekove brže od odraslih (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz et al., 1982). Farmakokinetika glavnih lijekova iz grupe inhalacijskih kortikosteroida prikazana je u tabeli.

Problemi s dozom i kombinacijom lijekova

Inhalacijski i sistemski kortikosteroidi pokazuju kumulativni učinak kada se koriste zajedno (Toogood et al., 1978; Wya et al., 1978), ali sistemska aktivnost kortikosteroida kombinovanog liječenja (inhalacijski + sistemski kortikosteroidi) je nekoliko puta manja od one koja se koristi prednizolona. u dnevnoj dozi potrebnoj za postizanje ekvivalentne kontrole simptoma astme.
Pokazalo se da težina astme korelira s osjetljivošću na inhalacijske kortikosteroide (Toogood et al., 1985). Inhalatori niskih doza su efikasni i pouzdani kod pacijenata sa blagom astmom, u kratkim periodima bolesti i kod većine pacijenata sa umereno teškom hroničnom astmom (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Povećana doza je neophodna da bi se postigla brza kontrola simptoma astme (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Nastavite liječenje, ako je potrebno, visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida do normalizacije ili poboljšanja respiratorne funkcije (Selroos et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), što nekim pacijentima omogućava da prestanu uzimati sistemske kortikosteroide ili smanje njihovu dozu (Tarlo et al., 1988). Kada je kombinovana upotreba inhalacionih i sistemskih kortikosteroida klinički neophodna, dozu svakog leka treba odabrati kao minimalno efikasnu da bi se postigao maksimalni simptomatski efekat (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood et al., 1978). Kod pacijenata sa teškom astmom koji su zavisni od sistemskih kortikosteroida, kao i kod nekih pacijenata sa umereno teškom hroničnom astmom, u nedostatku efekta primene niskih ili srednjih doza inhalacionih lekova, neophodno je koristiti njihove visoke doze. - do 1,6 - 1,8 mg / dan. Kod takvih pacijenata je opravdana njihova kombinacija sa sistemskim kortikosteroidima. Međutim, visoke doze inhalacijskih kortikosteroida povećavaju rizik od orofaringealnih komplikacija i smanjuju jutarnji kortizol u plazmi (Toogood et al., 1977). Za odabir optimalne doze i režima uzimanja inhalacijskih lijekova, potrebno je koristiti indikatore funkcije vanjskog disanja, dnevno praćenje vršnog protoka. Za dugotrajno održavanje remisije bolesti, doza inhalacijskih kortikosteroida kreće se od 0,2 do 1,8 mg dnevno. Zbog činjenice da pri korišćenju niskih doza nema sistemskih efekata, opravdana je profilaktička primena takvih doza u ranoj fazi AD, što omogućava odlaganje napredovanja bolesti (Haahtela et al., 1994; Van Essen -Zandvliet, 1994). Kod pacijenata sa blagom astmom, smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti i stabilizacija bolesti postižu se u roku od 3 mjeseca od uzimanja inhalacijskih kortikosteroida (IM Kakhanovsky et al., 1995).
Pacijentima sa umjerenom astmom liječenim beklometazon dipropionatom i budezonidom potrebno je u prosjeku 9 mjeseci liječenja kako bi se postiglo značajno smanjenje hiperreaktivnosti disajnih puteva (Woolcoch et al., 1988). U rijetkim slučajevima, takvo smanjenje je postignuto tek nakon 15 mjeseci liječenja. Naglim prekidom primjene inhalacijskih kortikosteroida kod pacijenata sa umjerenom astmom koji su liječeni malim dozama inhalacijskih lijekova, 50% slučajeva relapsira nakon 10 dana, a 100% nakon 50 dana (Toogood et al., 1990). S druge strane, dugotrajna i redovna upotreba inhalacijskih kortikosteroida produžava period remisije bolesti na 10 godina ili više (Boe et al., 1989).

Načini primjene inhalacijskih kortikosteroida

Nedostatak inhalacijskih kortikosteroida je sam način primjene lijeka koji zahtijeva posebnu obuku pacijenata. Efikasnost inhalacionog lijeka povezana je sa zadržavanjem njegovih aktivnih čestica u respiratornom traktu. Međutim, takvo zadržavanje lijeka u adekvatnoj dozi često je teško zbog kršenja tehnike inhalacije. Mnogi pacijenti pogrešno koriste aerosolni inhalator, a loša tehnika inhalacije je glavni faktor u njegovom izuzetno lošem radu (Crompton, 1982). Odstojnici i slične mlaznice za aerosolne inhalatore eliminiraju problem sinhronizacije inhalacije i oslobađanja doze, smanjuju zadržavanje lijeka u larinksu, povećavaju isporuku u pluća (Newman et al., 1984.), smanjuju učestalost i težinu orofaringealne kandidijaze (Toogood et al. al., 1981; 1984), hipotalamus-hipofizno-nadbubrežna supresija (Prachl et al., 1987), povećavaju antiinflamatornu efikasnost. Upotreba razmaknice se preporučuje kada su klinički potrebni antibiotici ili dodatni sistemski kortikosteroidi (Moren, 1978). Međutim, još nije moguće u potpunosti isključiti lokalne nuspojave u obliku orofaringealne kandidijaze, disfonije i sporadičnog kašlja. Da bi se oni eliminisali, preporučuje se štedljiv glas, smanjenje dnevne doze kortikosteroida (Moren, 1978).
Duže zadržavanje daha nakon inspiracije može smanjiti taloženje lijeka tokom izdisaja u orofarinksu (Newman et al., 1982). Ispiranje usta i grla odmah nakon udisanja lijeka smanjuje lokalnu apsorpciju na minimum. Promatranja su pokazala da je 12-satni interval između inhalacija kortikosteroida dovoljan da se privremeno obnovi normalna zaštitna funkcija neutrofila, makrofaga i T-limfocita na površini oralne sluznice. U studijama s beklometazon dipropionatom i budezonidom, podjela dnevne doze na dvije doze pokazalo se da sprječava razvoj kolonija Candida u orofarinksu i eliminira drozd (Toogood et al., 1984). Paroksizmalni kašalj ili bronhospazam, koji može biti uzrokovan udisanjem aerosola, kod pacijenata je povezan s iritirajućim djelovanjem potisnih plinova i zadržavanjem čestica lijeka u disajnim putevima, nepravilnom tehnikom udisanja, pogoršanjem prateće infekcije respiratornog trakta ili nedavnom pogoršanjem osnovne bolesti, nakon koje perzistira povećana hiperreaktivnost disajnih puteva. U ovom slučaju, većina doze se izbacuje uz refleksni kašalj i postoji pogrešno mišljenje o nedjelotvornosti lijeka (Chim, 1987). Međutim, potpuno rješenje ovog problema zahtijeva efikasnije mjere za uklanjanje primarnih uzroka: zaustavljanje pratećeg infektivnog procesa, smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti i poboljšanje mukocilijarnog klirensa. Uzeto zajedno, to će omogućiti udahnutom lijeku da uđe u periferni respiratorni trakt, a ne da se taloži u dušniku i velikim bronhima, gdje taloženje čestica uzrokuje refleksni kašalj i bronhospazam.
S obzirom na ove nuspojave i neke od problema u primjeni aerosolnih kortikosteroida, razvijeni su inhalacijski kortikosteroidi u obliku suhog praha. Za inhalaciju ovog oblika lijeka dizajnirani su posebni uređaji: rotohaler, turbohaler, spinhaler, dischaler. Ovi uređaji imaju prednosti u odnosu na aerosol inhalator (Selroos et al., 1993a; Thorsoon et al., 1993) jer se aktiviraju disanjem zbog maksimalne brzine udisaja, što eliminira problem koordinacije inspiracije sa oslobađanjem doze lijeka. , u odsustvu toksičnog efekta pogonskog goriva. Inhalatori suvog praha su ekološki prihvatljivi jer ne sadrže hlorofluorougljike. Osim toga, inhalirani kortikosteroidi u suhom prahu imaju izraženiji lokalni protuupalni učinak i imaju prednosti u kliničkoj djelotvornosti (De Graaft et al., 1992; Lundback, 1993).

Zaključak

Inhalacijski kortikosteroidi su trenutno najefikasniji protuupalni lijekovi za liječenje AD. Istraživanja su pokazala njihovu efikasnost koja se očitovala u poboljšanju funkcije vanjskog disanja, smanjenju bronhijalne preosjetljivosti, smanjenju simptoma bolesti, smanjenju učestalosti i težine egzacerbacija i poboljšanju kvalitete života pacijenata.
Glavno pravilo kortikosteroidne terapije je upotreba lijekova u minimalnoj efektivnoj dozi u najkraćem mogućem vremenskom periodu potrebnom za postizanje maksimalnog simptomatskog efekta. Za liječenje teške astme potrebno je propisivati ​​visoke doze inhalacijskih kortikosteroida na duži vremenski period, što će smanjiti potrebu pacijenata za tabletiranim kortikosteroidima. Ova terapija ima znatno manje sistemskih nuspojava. Dozu lijekova treba birati individualno, jer optimalna doza varira kod pojedinih pacijenata i može se mijenjati s vremenom kod istog pacijenta. Za odabir optimalne doze i režima uzimanja inhalacijskih kortikosteroida treba koristiti indikatore respiratorne funkcije i dnevno praćenje mjerenja vršnog protoka. Dozu kortikosteroida uvijek treba postepeno smanjivati. Kontinuirano praćenje pacijenata koji primaju kortikosteroide važno je za otkrivanje neželjenih reakcija i osiguravanje redovnosti liječenja. Razvoj lokalnih nuspojava inhalacijskih kortikosteroida često se može spriječiti upotrebom odstojnika i ispiranjem usta nakon inhalacije. Pravilna tehnika inhalacije čini 50% uspjeha u liječenju pacijenata sa bronhijalnom astmom, što zahtijeva razvoj i primjenu metoda za pravilnu upotrebu inhalacijskih uređaja u svakodnevnoj praksi kako bi se postigla maksimalna efikasnost inhalacijskih lijekova. Mora se imati na umu da egzacerbacija astme može ukazivati ​​na neučinkovitost protuupalne terapije za kroničnu bolest i zahtijeva reviziju tekuće terapije održavanja i doza lijekova koji se koriste.

1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Beklometazon dipropionat, budezonid i flunisolid u liječenju bronhijalne astme (pregled literature i vlastita istraživanja). Ter. arh. 1995; 3:34–8.
2. Landyshev Yu. S., Mishchuk V. P. Dnevni ritmovi ACTH, kortizola i 17-hidroksikortikosteroida u bolesnika s bronhijalnom astmom. Ter. arh. 1994;3:12–5.
3. Chuchalin A. G. Bronhijalna astma: globalna strategija. Ter. arh. 1994; 3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Važnost inhalacionog uređaja na učinak budezonida. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. Visoke doze inhaliranih steroida kod astmatičara: umjereno povećanje efikasnosti i supresija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osovine. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Razvoj novih glukokortikoida sa vrlo visokim odnosom između lokalnih i sistemskih aktivnosti. Eur J Respir Dis 1982;63(Suppl 122):62–73.
7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Test niskih doza adrenokortikotropina je pokazao oštećenje funkcije nadbubrežne žlijezde kod pacijenata koji uzimaju inhalacijske kortikosteroide. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Imunopatološke promjene funkcije pluća nakon terapije inhalacijskim kortikosteroidima u astmi. Eur Respir J 1992;5:73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Korelacija nivoa flunisolida u plazmi i eozinopenskog odgovora kod ljudi. J Allergy Clin Immunol 1980; 65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promocija preživljavanja eozinofila od strane ljudskih epitelnih stanica bronha i njihova modulacija steroidima. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Dvostruko slijepo kliničko poređenje budezonida i beklometazon dipropionata (BDP) dato kao formulacije suhog praha kod astme. Eur Respir J 1992;5(Suppl 15):359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Utjecaj inhalacijskih kortikosteroida na broj eozinofila u perifernoj krvi i profile gustoće kod astme. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Deksametazon inhibira proizvodnju tromboksana B-2 i leukotriena B-4 od strane ljudskih alveolarnih i peritonealnih makrofaga u kulturi. ClinSci 1984;67:653–6.
14. Globalna inicijativa za astmu. Nacionalni institut za zdravlje. Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Učinak smanjenja ili prekida uzimanja inhaliranog budezonida kod pacijenata s blagom astmom. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. Ljudska farmakologija flutikazonpropionata. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Nestanak eozinofila iz bronhoalveolarne lavažne tekućine nakon edukacije pacijenata i visokih doza inhalacijskih kortikosteroida: prikaz slučaja. Heart Lung 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Učinci liječenja na upalu dišnih puteva i zadebljanje retikularnog kolagena bazalne membrane kod astme. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eozinofilna upala disajnih puteva tokom egzacerbacije astme i njeno liječenje inhalacijskim kortikosteroidima. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Liječenje eozinofilne inflamacije disajnih puteva inhalacijskim kortikosteroidom, budezonidom, kod novodijagnostikovane astme (sažetak). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Procjena flutikazon propionata (500 mikrograma dan-1) primijenjenog ili u obliku suhog praha preko Diskhaler inhalatora ili inhalatora pod pritiskom i upoređena s beklometazon dipropionatom (1000 mikrograma dan-1) primijenjenim inhalatorom pod pritiskom. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Efekat zapreminskog odstojnika i ispiranja usta na inhalator sistemske i doze i inhalator suvog praha. Thorax 1991;46:891–4.
23. Toogood JH. Komplikacije lokalne steroidne terapije za astmu. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Potrebe za minimalnom dozom astmatičara zavisnih od steroida za aerosol beklometazon i oralni prednizolon. J Allergy Clin Immunol 1978; 61:355–64.
25 Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Utjecaj terapije na bronhijalnu hiperreaktivnost u dugotrajnom liječenju astme. Clin Allergy 1988; 18:65.

Kompletna lista referenci dostupna je u uvodniku

Glukokortikoidi su steroidni hormoni koje sintetizira kora nadbubrežne žlijezde. Prirodni glukokortikoidi i njihovi sintetički analozi se koriste u medicini za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. Osim toga, kod nekih bolesti koriste se protuupalna, imunosupresivna, antialergijska, anti-šok i druga svojstva ovih lijekova.

Početak upotrebe glukokortikoida kao lijekova (lijekova) odnosi se na 40-te godine. XX vijek. Još u kasnim 30-im. prošlog stoljeća, pokazalo se da se hormonska jedinjenja steroidne prirode formiraju u nadbubrežnoj kori. 1937. mineralokortikoid deoksikortikosteron je izolovan iz korteksa nadbubrežne žlijezde, 40-ih godina. - glukokortikoidi kortizon i hidrokortizon. Širok spektar farmakoloških efekata hidrokortizona i kortizona predodredio je mogućnost njihove upotrebe kao lekova. Ubrzo je izvršena njihova sinteza.

Glavni i najaktivniji glukokortikoid formiran u ljudskom tijelu je hidrokortizon (kortizol), drugi, manje aktivni, su kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron.

Proizvodnja hormona nadbubrežne žlijezde je pod kontrolom centralnog nervnog sistema i usko je povezana sa funkcijom hipofize. Adrenokortikotropni hormon hipofize (ACTH, kortikotropin) je fiziološki stimulans kore nadbubrežne žlijezde. Kortikotropin pojačava stvaranje i oslobađanje glukokortikoida. Potonji, pak, utiču na hipofizu, inhibirajući proizvodnju kortikotropina i na taj način smanjujući dalju stimulaciju nadbubrežnih žlijezda (po principu negativne povratne sprege). Produžena primjena glukokortikoida (kortizona i njegovih analoga) u organizam može dovesti do inhibicije i atrofije korteksa nadbubrežne žlijezde, kao i do inhibicije stvaranja ne samo ACTH, već i gonadotropnih i tireostimulirajućih hormona hipofize.

Kortizon i hidrokortizon su našli praktičnu upotrebu kao lijekovi iz prirodnih glukokortikoida. Kortizon, međutim, češće nego drugi glukokortikoidi izaziva nuspojave i, zbog pojave efikasnijih i sigurnijih lijekova, trenutno je u ograničenoj upotrebi. U medicinskoj praksi koristi se prirodni hidrokortizon ili njegovi esteri (hidrokortizon acetat i hidrokortizon hemisukcinat).

Sintetiziran je niz sintetičkih glukokortikoida, među kojima su nefluorirani (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) i fluorirani (deksametazon, betametazon, triamcinolon, flumetazon i dr.) glukokortikoidi. Ovi spojevi imaju tendenciju da budu aktivniji od prirodnih glukokortikoida i djeluju u nižim dozama. Djelovanje sintetičkih steroida je slično djelovanju prirodnih kortikosteroida, ali imaju drugačiji omjer glukokortikoidne i mineralokortikoidne aktivnosti. Fluorirani derivati ​​imaju povoljniji odnos između glukokortikoidne/protuupalne i mineralokortikoidne aktivnosti. Tako je antiinflamatorna aktivnost deksametazona (u odnosu na hidrokortizon) 30 puta veća, betametazona - 25-40 puta, triamcinolona - 5 puta, dok je efekat na metabolizam vode i soli minimalan. Fluorirani derivati ​​se razlikuju ne samo po visokoj efikasnosti, već i po niskoj apsorpciji kada se primjenjuju lokalno, tj. manje je vjerovatno da će razviti sistemske nuspojave.

Mehanizam djelovanja glukokortikoida na molekularnom nivou nije u potpunosti shvaćen. Smatra se da se djelovanje glukokortikoida na ciljne stanice odvija uglavnom na nivou regulacije transkripcije gena. Posreduje ga interakcija glukokortikoida sa specifičnim intracelularnim glukokortikoidnim receptorima (alfa izoforma). Ovi nuklearni receptori su sposobni da se vežu za DNK i pripadaju porodici transkripcionih regulatora osetljivih na ligand. Glukokortikoidni receptori nalaze se u gotovo svim stanicama. U različitim ćelijama, međutim, broj receptora varira, mogu se razlikovati i po molekularnoj težini, afinitetu hormona i drugim fizičko-hemijskim karakteristikama. U nedostatku hormona, intracelularni receptori, koji su citosolni proteini, su neaktivni i dio su heterokompleksa, koji uključuju i proteine ​​toplotnog šoka (protein toplotnog šoka, Hsp90 i Hsp70), imunofilin molekulske težine 56000 itd. šok proteini pomažu u održavanju optimalne konformacije receptorskog domena koji se vezuje za hormon i obezbjeđuje visok afinitet receptora za hormon.

Nakon prodiranja kroz membranu u ćeliju, glukokortikoidi se vezuju za receptore, što dovodi do aktivacije kompleksa. U ovom slučaju, oligomerni proteinski kompleks se disocira - proteini toplotnog šoka (Hsp90 i Hsp70) i ​​imunofilin se odvajaju. Kao rezultat toga, receptorski protein uključen u kompleks kao monomer stječe sposobnost dimerizacije. Nakon toga, nastali kompleksi “glukokortikoid + receptor” se transportuju u jezgro, gdje stupaju u interakciju sa DNK regionima koji se nalaze u promotorskom fragmentu gena koji reaguje na steroide - tzv. glukokortikoidni elementi odgovora (GRE) i regulišu (aktiviraju ili potiskuju) proces transkripcije određenih gena (genomski efekat). To dovodi do stimulacije ili supresije stvaranja mRNA i promjena u sintezi različitih regulatornih proteina i enzima koji posreduju u ćelijskim efektima.

Nedavne studije pokazuju da GC receptori, pored GRE, interaguju sa različitim faktorima transkripcije, kao što su protein aktivator transkripcije (AP-1), nuklearni faktor kapa B (NF-kB), itd. Pokazalo se da nuklearni faktori AP- 1 i NF-kB su regulatori nekoliko gena uključenih u imunološki odgovor i upalu, uključujući gene za citokine, molekule adhezije, proteinaze i druge.

Osim toga, nedavno je otkriven još jedan mehanizam djelovanja glukokortikoida, povezan s djelovanjem na transkripcijsku aktivaciju citoplazmatskog inhibitora NF-kB, IkBa.

Međutim, brojni efekti glukokortikoida (na primjer, brza inhibicija lučenja ACTH glukokortikoidima) se razvijaju vrlo brzo i ne mogu se objasniti ekspresijom gena (tzv. ekstragenomski efekti glukokortikoida). Takva svojstva mogu biti posredovana netranskriptorskim mehanizmima ili interakcijom s glukokortikoidnim receptorima na plazma membrani koja se nalazi u nekim stanicama. Također se vjeruje da se efekti glukokortikoida mogu ostvariti na različitim nivoima ovisno o dozi. Na primjer, pri niskim koncentracijama glukokortikoida (>10 -12 mol/l) se manifestiraju genomski efekti (njihov razvoj zahtijeva više od 30 minuta), pri visokim koncentracijama su ekstragenomski.

Glukortikoidi izazivaju mnoge efekte, tk. utiču na većinu ćelija u telu.

Imaju protuupalno, desenzibilizirajuće, antialergijsko i imunosupresivno djelovanje, anti-šok i antitoksično djelovanje.

Protuupalni učinak glukokortikoida je posljedica mnogih faktora od kojih je vodeći supresija aktivnosti fosfolipaze A 2 . U isto vrijeme, glukokortikoidi djeluju indirektno: povećavaju ekspresiju gena koji kodiraju sintezu lipokortina (aneksina), induciraju proizvodnju ovih proteina, od kojih jedan, lipomodulin, inhibira aktivnost fosfolipaze A 2 . Inhibicija ovog enzima dovodi do supresije oslobađanja arahidonske kiseline i inhibicije stvaranja niza inflamatornih medijatora - prostaglandina, leukotriena, tromboksana, faktora aktiviranja trombocita itd. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju ekspresiju gena koji kodira sintezu COX-2, dodatno blokirajući stvaranje proupalnih prostaglandina.

Osim toga, glukokortikoidi poboljšavaju mikrocirkulaciju u žarištu upale, uzrokuju vazokonstrikciju kapilara i smanjuju izlučivanje tekućine. Glukokortikoidi stabiliziraju ćelijske membrane, uklj. membrane lizosoma, sprječavajući oslobađanje lizosomskih enzima i na taj način smanjujući njihovu koncentraciju na mjestu upale.

Dakle, glukokortikoidi utiču na alterativnu i eksudativnu fazu upale i sprečavaju širenje upalnog procesa.

Ograničavanje migracije monocita na žarište upale i inhibicija proliferacije fibroblasta određuju antiproliferativni učinak. Glukokortikoidi inhibiraju stvaranje mukopolisaharida, čime se ograničava vezivanje vode i proteina plazme u žarištu reumatske upale. Inhibiraju aktivnost kolagenaze, sprečavajući uništavanje hrskavice i kostiju kod reumatoidnog artritisa.

Antialergijski učinak nastaje kao rezultat smanjenja sinteze i lučenja medijatora alergije, inhibicije oslobađanja histamina i drugih biološki aktivnih tvari iz senzibiliziranih mastocita i bazofila, smanjenja broja cirkulirajućih bazofila, supresije proliferacije. limfoidnog i vezivnog tkiva, smanjenje broja T- i B-limfocita, mastocita, smanjenje osjetljivosti efektorskih stanica na medijatore alergije, inhibicija stvaranja antitijela, promjene u imunološkom odgovoru organizma.

Karakteristična karakteristika glukokortikoida je njihova imunosupresivna aktivnost. Za razliku od citostatika, imunosupresivna svojstva glukokortikoida nisu povezana s mitostatskim učinkom, već su rezultat supresije različitih faza imunološkog odgovora: inhibicije migracije matičnih stanica koštane srži i B-limfocita, supresije aktivnosti T - i B-limfociti, te inhibicija oslobađanja citokina (IL-1, IL-2, interferon-gama) iz leukocita i makrofaga. Osim toga, glukokortikoidi smanjuju stvaranje i povećavaju razgradnju komponenti sistema komplementa, blokiraju Fc receptore imunoglobulina i potiskuju funkcije leukocita i makrofaga.

Anti-šok i antitoksični učinak glukokortikoida povezan je s povećanjem krvnog tlaka (zbog povećanja količine cirkulirajućih kateholamina, obnavljanja osjetljivosti adrenoreceptora na kateholamine i vazokonstrikcije), aktivacije jetrenih enzima uključenih u metabolizam endo- i ksenobiotici.

Glukokortikoidi imaju izražen učinak na sve vrste metabolizma: ugljikohidrati, proteini, masti i minerali. Što se tiče metabolizma ugljikohidrata, to se očituje činjenicom da stimuliraju glukoneogenezu u jetri, povećavaju sadržaj glukoze u krvi (moguća je glukozurija) i doprinose nakupljanju glikogena u jetri. Utjecaj na metabolizam proteina izražava se u inhibiciji sinteze proteina i ubrzanju katabolizma proteina, posebno u koži, u mišićnom i koštanom tkivu. To se očituje slabošću mišića, atrofijom kože i mišića, te sporijim zacjeljivanjem rana. Ovi lijekovi uzrokuju preraspodjelu masti: povećavaju lipolizu u tkivima ekstremiteta, doprinose nakupljanju masti uglavnom na licu (lice u obliku mjeseca), ramenom pojasu i abdomenu.

Glukokortikoidi imaju mineralokortikoidnu aktivnost: zadržavaju natrijum i vodu u tijelu povećavajući reapsorpciju u bubrežnim tubulima i stimuliraju izlučivanje kalija. Ovi efekti su tipičniji za prirodne glukokortikoide (kortizon, hidrokortizon), u manjoj mjeri - za polusintetičke (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Mineralokortikoidna aktivnost fludrokortizona dominira. Fluorirani glukokortikoidi (triamcinolon, deksametazon, betametazon) praktično nemaju mineralokortikoidnu aktivnost.

Glukokortikoidi smanjuju apsorpciju kalcija u crijevima, pospješuju njegovo oslobađanje iz kostiju i povećavaju izlučivanje kalcija preko bubrega, što rezultira razvojem hipokalcemije, hiperkalciurije, glukokortikoidne osteoporoze.

Nakon uzimanja čak i jedne doze glukokortikoida, primjećuju se promjene u krvi: smanjenje broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila u perifernoj krvi uz istovremeni razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja eritrocita.

Produženom primjenom glukokortikoidi potiskuju funkciju hipotalamus-hipofiza-nadbubrežne žlijezde.

Glukokortikoidi se razlikuju po aktivnosti, farmakokinetičkim parametrima (stepen apsorpcije, T 1/2 itd.), načinu primjene.

Sistemski glukokortikoidi se mogu podijeliti u nekoliko grupa.

Prema porijeklu dijele se na:

Prirodni (hidrokortizon, kortizon);

Sintetički (prednizolon, metilprednizolon, prednizon, triamcinolon, deksametazon, betametazon).

Prema dužini djelovanja, glukokortikoidi za sistemsku primjenu mogu se podijeliti u tri grupe (u zagradi - biološki (iz tkiva) poluživot (T 1/2 biol.):

Glukokortikoidi kratkog djelovanja (T 1/2 biol. - 8-12 sati): hidrokortizon, kortizon;

Glukokortikoidi srednjeg trajanja djelovanja (T 1/2 biol. - 18-36 sati): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Glukokortikoidi dugog djelovanja (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolon, deksametazon, betametazon.

Trajanje djelovanja glukokortikoida ovisi o putu/mjestu primjene, rastvorljivosti doznog oblika (mazipredon je oblik prednizolona topiv u vodi) i primijenjenoj dozi. Nakon oralne ili intravenske primjene, trajanje djelovanja zavisi od T 1/2 biol., kod intramuskularnog ubrizgavanja - od rastvorljivosti doznog oblika i T 1/2 biol., nakon lokalnih injekcija - od rastvorljivosti doznog oblika i predstavljanje određene rute / lokacije.

Kada se uzimaju oralno, glukokortikoidi se brzo i gotovo potpuno apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Cmax u krvi se bilježi nakon 0,5-1,5 sati Glukokortikoidi se u krvi vezuju za transkortin (alfa 1-globulin koji veže kortikosteroide) i albumin, a prirodni glukokortikoidi se vezuju za proteine ​​90-97%, sintetički 40-60 % . Glukokortikoidi dobro prodiru kroz histohematske barijere, uklj. kroz BBB, prolaze kroz placentu. Fluorirani derivati ​​(uključujući deksametazon, betametazon, triamcinolon) lošije prolaze kroz histohematske barijere. Glukokortikoidi se podvrgavaju biotransformaciji u jetri sa stvaranjem neaktivnih metabolita (glukuronida ili sulfata), koji se izlučuju uglavnom bubrezima. Prirodni lijekovi se metaboliziraju brže od sintetičkih lijekova i imaju kraći poluživot.

Savremeni glukokortikoidi su grupa lekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi, uklj. u reumatologiji, pulmologiji, endokrinologiji, dermatologiji, oftalmologiji, otorinolaringologiji.

Glavne indikacije za primjenu glukokortikoida su kolagenoza, reumatizam, reumatoidni artritis, bronhijalna astma, akutna limfoblastna i mijeloblastna leukemija, infektivna mononukleoza, ekcem i druga kožna oboljenja, razne alergijske bolesti. Za liječenje atopijskih, autoimunih bolesti, glukokortikoidi su osnovni patogenetski agensi. Glukokortikoidi se koriste i kod hemolitičke anemije, glomerulonefritisa, akutnog pankreatitisa, virusnog hepatitisa i respiratornih oboljenja (KOPB u akutnoj fazi, akutni respiratorni distres sindrom i dr.). U vezi sa anti-šok efektom, glukokortikoidi se propisuju za prevenciju i liječenje šoka (posttraumatski, hirurški, toksični, anafilaktički, opeklinski, kardiogeni itd.).

Imunosupresivni učinak glukokortikoida omogućava njihovu primjenu u transplantaciji organa i tkiva za suzbijanje reakcije odbacivanja, kao i kod raznih autoimunih bolesti.

Glavni princip terapije glukokortikoidima je postizanje maksimalnog terapijskog učinka uz minimalne doze. Režim doziranja se bira strogo individualno, u većoj mjeri ovisno o prirodi bolesti, stanju pacijenta i odgovoru na liječenje, nego o dobi ili tjelesnoj težini.

Prilikom propisivanja glukokortikoida potrebno je voditi računa o njihovim ekvivalentnim dozama: prema protuupalnom učinku 5 mg prednizolona odgovara 25 mg kortizona, 20 mg hidrokortizona, 4 mg metilprednizolona, ​​4 mg triamcinolona, ​​0,75 mg deksametazona, 0,75 mg betametazona.

Postoje 3 vrste glukokortikoidne terapije: supstitucijska, supresivna, farmakodinamička.

Zamjenska terapija glukokortikoidi su neophodni za insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. Kod ove vrste terapije koriste se fiziološke doze glukokortikoida, u stresnim situacijama (npr. operacija, trauma, akutna bolest) doze se povećavaju 2-5 puta. Prilikom propisivanja treba uzeti u obzir dnevni cirkadijalni ritam endogenog lučenja glukokortikoida: u 6-8 sati ujutro propisuje se većina (ili sva) doza. Kod kronične adrenalne insuficijencije (Addisonova bolest), glukokortikoidi se mogu koristiti tijekom cijelog života.

Supresivna terapija glukokortikoidi se koriste za adrenogenitalni sindrom – kongenitalnu disfunkciju kore nadbubrežne žlijezde kod djece. Istovremeno, glukokortikoidi se koriste u farmakološkim (suprafiziološkim) dozama, što dovodi do supresije lučenja ACTH od strane hipofize i naknadnog smanjenja pojačanog lučenja androgena od strane nadbubrežnih žlijezda. Većina (2/3) doze se primjenjuje noću kako bi se spriječio vrhunac oslobađanja ACTH, prema principu negativne povratne informacije.

Farmakodinamička terapija najčešće se koristi, uklj. u liječenju upalnih i alergijskih bolesti.

Postoji nekoliko vrsta farmakodinamičke terapije: intenzivna, ograničavajuća, dugotrajna.

Intenzivna farmakodinamička terapija: koji se koriste u akutnim, životno opasnim stanjima, glukokortikoidi se daju intravenozno, počevši od velikih doza (5 mg / kg - dan); nakon što pacijent izađe iz akutnog stanja (1-2 dana), glukokortikoidi se otkazuju odmah, istovremeno.

Ograničavanje farmakodinamičke terapije: propisan za subakutne i kronične procese, uklj. upalne (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma, reumatska polimijalgija, teška bronhijalna astma, hemolitička anemija, akutna leukemija itd.). Trajanje terapije je obično nekoliko mjeseci, glukokortikoidi se koriste u dozama većim od fizioloških (2-5 mg/kg/dan), uzimajući u obzir cirkadijalni ritam.

Da bi se smanjio inhibicijski učinak glukokortikoida na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sistem, predložene su različite šeme za intermitentnu primjenu glukokortikoida:

- alternativnu terapiju- koristite glukokortikoide kratkog/srednjeg trajanja (prednizolon, metilprednizolon), jednom, ujutro (oko 8 sati), svakih 48 sati;

- isprekidani krug- glukokortikoidi se propisuju kratkim kursevima (3-4 dana) sa 4-dnevnim pauzama između kurseva;

-pulsna terapija- brza intravenska primjena velike doze lijeka (najmanje 1 g) - za hitnu terapiju. Lijek izbora za pulsnu terapiju je metilprednizolon (on bolje od drugih ulazi u upaljena tkiva i uzrokuje manje nuspojava).

Dugotrajna farmakodinamička terapija: koristi se u liječenju hroničnih bolesti. Glukokortikoidi se propisuju oralno, doze su veće od fizioloških (2,5-10 mg/dan), terapija se propisuje nekoliko godina, ukidanje glukokortikoida ovom vrstom terapije se provodi vrlo sporo.

Deksametazon i betametazon se ne koriste za dugotrajnu terapiju, jer sa najjačim i najdužim protuupalnim djelovanjem u odnosu na druge glukokortikoide izazivaju i najizraženije nuspojave, uklj. inhibitorni učinak na limfoidno tkivo i kortikotropnu funkciju hipofize.

Tokom lečenja moguće je preći sa jedne vrste terapije na drugu.

Glukokortikoidi se primjenjuju oralno, parenteralno, intra- i periartikularno, inhalacijsko, intranazalno, retro- i parabulbarno, u obliku kapi za oči i uši, eksterno u obliku masti, krema, losiona itd.

Na primjer, kod reumatskih bolesti glukokortikoidi se koriste za sistemsku, lokalnu ili lokalnu (intraartikularnu, periartikularnu, eksternu) terapiju. Kod bronhijalnih opstruktivnih bolesti, inhalacijski glukokortikoidi su od posebnog značaja.

Glukokortikoidi su efikasni terapeutski agensi u mnogim slučajevima. Međutim, mora se uzeti u obzir da mogu izazvati niz nuspojava, uključujući Itsenko-Cushingov kompleks simptoma (zadržavanje natrijuma i vode u tijelu uz moguću pojavu edema, gubitak kalija, povišen krvni tlak), hiperglikemiju do dijabetes melitus (steroid melitus), usporavanje procesa regeneracije tkiva, pogoršanje peptičkog ulkusa želuca i dvanaestopalačnog creva, ulceracija probavnog trakta, perforacija neprepoznatog čira, hemoragični pankreatitis, smanjenje otpornosti organizma na infekcije, hiperkoagulacija sa rizikom od tromboze, pojava akni, lice u obliku mjeseca, gojaznost, menstrualne nepravilnosti i sl. kod uzimanja glukokortikoida dolazi do pojačanog izlučivanja kalcija i osteoporoze (uz produženu primjenu glukokortikoida u dozama većim od 7,5 mg/dan – u ekvivalentu prednizolona – može se razviti osteoporoza dugih kostiju). Prevencija steroidne osteoporoze sprovodi se preparatima kalcijuma i vitamina D od trenutka kada počnete da uzimate glukokortikoide. Najizraženije promjene na mišićno-koštanom sistemu uočavaju se u prvih 6 mjeseci liječenja. Jedna od opasnih komplikacija je aseptična nekroza kosti, pa je potrebno upozoriti pacijente na mogućnost njenog razvoja, a kada se pojave "novi" bolovi, posebno u zglobovima ramena, kuka i koljena, potrebno je isključiti aseptičnu nekrozu kosti. . Glukokortikoidi uzrokuju promjene u krvi: limfopeniju, monocitopeniju, eozinopeniju, smanjenje broja bazofila u perifernoj krvi, razvoj neutrofilne leukocitoze, povećanje sadržaja crvenih krvnih stanica. Mogući su i nervni i mentalni poremećaji: nesanica, uznemirenost (uz razvoj psihoze u nekim slučajevima), epileptiformne konvulzije, euforija.

Kod produžene primjene glukokortikoida treba uzeti u obzir vjerojatnu inhibiciju funkcije kore nadbubrežne žlijezde (atrofija nije isključena) uz supresiju biosinteze hormona. Uvođenje kortikotropina istovremeno s glukokortikoidima sprječava atrofiju nadbubrežnih žlijezda.

Učestalost i jačina nuspojava uzrokovanih glukokortikoidima može biti izražena u različitom stepenu. Nuspojave su, u pravilu, manifestacija stvarnog glukokortikoidnog djelovanja ovih lijekova, ali u stepenu koji premašuje fiziološku normu. Pravilnim odabirom doze, poštivanjem potrebnih mjera opreza, stalnim praćenjem tijeka liječenja, incidencija nuspojava može se značajno smanjiti.

Da bi se spriječili neželjeni efekti povezani s primjenom glukokortikoida, potrebno je, posebno kod dugotrajnog liječenja, pažljivo pratiti dinamiku rasta i razvoja djece, povremeno obavljati oftalmološki pregled (za otkrivanje glaukoma, katarakte itd.), redovno prati funkciju hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema, nivo glukoze u krvi i urinu (posebno kod pacijenata sa šećernom bolešću), kontroliše krvni pritisak, EKG, elektrolitski sastav krvi, prati stanje gastrointestinalnog trakta, mišićno-koštanog sistema sistema, praćenje razvoja infektivnih komplikacija i dr.

Većina komplikacija u liječenju glukokortikoidima je izlječiva i nestaju nakon povlačenja lijeka. Nepovratne nuspojave glukokortikoida uključuju usporavanje rasta kod djece (javlja se kada se liječe glukokortikoidima duže od 1,5 godine), subkapsularnu kataraktu (razvija se u prisustvu porodične predispozicije), steroidni dijabetes.

Naglo ukidanje glukokortikoida može izazvati pogoršanje procesa - sindrom ustezanja, posebno kada se prekine dugotrajna terapija. U tom smislu, liječenje treba završiti postupnim smanjenjem doze. Ozbiljnost sindroma ustezanja zavisi od stepena očuvanja funkcije kore nadbubrežne žlezde. U blagim slučajevima, sindrom ustezanja se manifestuje groznicom, mijalgijom, artralgijom i malaksalošću. U teškim slučajevima, posebno kod jakog stresa, može se razviti Addisonova kriza (praćena povraćanjem, kolapsom, konvulzijama).

U vezi s nuspojavama, glukokortikoidi se koriste samo ako postoje jasne indikacije i pod strogim medicinskim nadzorom. Kontraindikacije za imenovanje glukokortikoida su relativne. U hitnim situacijama jedina kontraindikacija za kratkotrajnu sistemsku primjenu glukokortikoida je preosjetljivost. U drugim slučajevima, prilikom planiranja dugotrajne terapije, treba uzeti u obzir kontraindikacije.

Terapeutski i toksični efekti glukokortikoida su smanjeni induktorima mikrosomalnih enzima jetre, pojačani estrogenima i oralnim kontraceptivima. Glikozidi digitalisa, diuretici (koji uzrokuju nedostatak kalija), amfotericin B, inhibitori karboanhidraze povećavaju vjerovatnoću aritmija i hipokalijemije. Alkohol i NSAIL povećavaju rizik od erozivnih i ulcerativnih lezija ili krvarenja u gastrointestinalnom traktu. Imunosupresivi povećavaju mogućnost razvoja infekcija. Glukokortikoidi slabe hipoglikemijsku aktivnost antidijabetika i inzulina, natriuretici i diuretici - diuretici, antikoagulansi i fibrinolitici - derivati ​​kumarina i indandiona, heparina, streptokinaze i urokinaze, aktivnost cjepiva (zbog smanjenja proizvodnje antitijela), smanjuju salicilata, meksiletina u krvi. Kod primjene prednizolona i paracetamola povećava se rizik od hepatotoksičnosti.

Poznato je pet lijekova koji potiskuju lučenje kortikosteroida u korteksu nadbubrežne žlijezde. (inhibitori sinteze i djelovanja kortikosteroida): mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon i ketokonazol inhibiraju sintezu steroidnih hormona zbog inhibicije hidroksilaza (izoenzima citokroma P450) uključenih u biosintezu. Sva tri lijeka imaju specifičnost, tk. djeluju na različite hidroksilaze. Ovi lijekovi mogu uzrokovati akutnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, pa ih treba koristiti u strogo određenim dozama i uz pažljivo praćenje stanja hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sistema pacijenta.

Aminoglutetimid inhibira 20,22-desmolazu, koja katalizira početnu (ograničavajuću) fazu steroidogeneze - pretvaranje kolesterola u pregnenolon. Kao rezultat toga, proizvodnja svih steroidnih hormona je poremećena. Osim toga, aminoglutetimid inhibira 11-beta-hidroksilazu kao i aromatazu. Aminoglutetimid se koristi za liječenje Cushingovog sindroma uzrokovanog nereguliranim viškom lučenja kortizola tumorima kore nadbubrežne žlijezde ili ektopičnom proizvodnjom ACTH. Sposobnost aminoglutetimida da inhibira aromatazu koristi se u liječenju hormonski zavisnih tumora kao što su rak prostate, rak dojke.

Ketokonazol se uglavnom koristi kao antifungalni agens. Međutim, u višim dozama, inhibira nekoliko enzima citokroma P450 uključenih u steroidogenezu, uklj. 17-alfa-hidroksilaze, kao i 20,22-desmolaze, te na taj način blokiraju steroidogenezu u svim tkivima. Prema nekim podacima, ketokonazol je najefikasniji inhibitor steroidogeneze kod Cushingove bolesti. Međutim, izvodljivost upotrebe ketokonazola u slučaju prekomjerne proizvodnje steroidnih hormona zahtijeva dalje proučavanje.

Aminoglutetimid, ketokonazol i metirapon se koriste za dijagnosticiranje i liječenje hiperplazije nadbubrežne žlijezde.

To antagonisti glukokortikoidnih receptora odnosi se na mifepriston. Mifepriston je antagonist progesteronskih receptora koji u visokim dozama blokira glukokortikoidne receptore, sprečava inhibiciju hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema (mehanizmom negativne povratne sprege) i dovodi do sekundarnog povećanja lučenja ACTH i kortizola.

Jedno od najvažnijih područja kliničke primjene glukokortikoida je patologija različitih dijelova respiratornog trakta.

Indikacije za termin sistemski glukokortikoidi u respiratornim bolestima su bronhijalna astma, HOBP u akutnoj fazi, teška upala pluća, intersticijska bolest pluća, akutni respiratorni distres sindrom.

Nakon što su sintetizirani sistemski glukokortikoidi (oralni i injekcijski oblici) kasnih 1940-ih, odmah su počeli da se koriste za liječenje teške bronhijalne astme. Unatoč dobrom terapijskom učinku, primjena glukokortikoida kod bronhijalne astme bila je ograničena razvojem komplikacija - steroidni vaskulitis, sistemska osteoporoza i dijabetes melitus (steroid mellitus). Lokalni oblici glukokortikoida počeli su se koristiti u kliničkoj praksi tek nešto kasnije - 70-ih godina. XX vijek. Publikacija o uspješnoj primjeni prvog topikalnog glukokortikoida, beklometazona (beklometazon dipropionat), za liječenje alergijskog rinitisa datira iz 1971. godine. 1972. godine pojavio se izvještaj o upotrebi lokalnog oblika beklometazona za liječenje bronhijalne astme. .

Inhalacijski glukokortikoidi osnovni su lijekovi u liječenju svih patogenetskih varijanti perzistentne bronhijalne astme, primjenjuju se kod umjerene i teške KOPB (sa spirografski potvrđenim odgovorom na liječenje).

Inhalacijski glukokortikoidi uključuju beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon, triamcinolon. Inhalacijski glukokortikoidi se razlikuju od sistemskih glukokortikoida po svojim farmakološkim svojstvima: visok afinitet za GC receptore (djeluju u minimalnim dozama), snažno lokalno protuupalno djelovanje, niska sistemska bioraspoloživost (oralna, plućna), brza inaktivacija, kratak T 1/2 iz krvi . Inhalacijski glukokortikoidi inhibiraju sve faze upale u bronhima i smanjuju njihovu povećanu reaktivnost. Vrlo je važna njihova sposobnost da smanje bronhijalnu sekreciju (smanje volumen traheobronhijalne sekrecije) i potenciraju djelovanje beta 2-adrenergičkih agonista. Upotreba inhalacijskih oblika glukokortikoida može smanjiti potrebu za tabletiranim glukokortikoidima. Važna karakteristika inhalacijskih glukokortikoida je terapijski indeks – odnos lokalne protuupalne aktivnosti i sistemskog djelovanja. Od inhalacijskih glukokortikoida, budezonid ima najpovoljniji terapeutski indeks.

Jedan od faktora koji određuju efikasnost i sigurnost inhalacijskih glukokortikoida su sistemi za njihovu dostavu u respiratorni trakt. Trenutno se u tu svrhu koriste inhalatori sa dozom i prahom (turbuhaler, itd.), Nebulizatori.

Uz pravilan izbor inhalacionog sistema i tehnike, sistemski neželjeni efekti inhalacionih glukokortikoida su beznačajni zbog niske bioraspoloživosti i brze metaboličke aktivacije ovih lekova u jetri. Treba imati na umu da se svi postojeći inhalacijski glukokortikoidi u određenoj mjeri apsorbiraju u plućima. Lokalne nuspojave inhalacijskih glukokortikoida, posebno uz produženu primjenu, su pojava orofaringealne kandidijaze (kod 5-25% pacijenata), rjeđe - kandidijaza jednjaka, disfonija (kod 30-58% pacijenata), kašalj.

Dokazano je da inhalacijski glukokortikoidi i dugodjelujući beta-agonisti (salmeterol, formoterol) imaju sinergistički učinak. To je zbog stimulacije biosinteze beta 2-adrenergičkih receptora i povećanja njihove osjetljivosti na agoniste pod utjecajem glukokortikoida. U tom smislu, kombinirani lijekovi namijenjeni dugotrajnoj terapiji, ali ne i za ublažavanje napadaja, učinkoviti su u liječenju bronhijalne astme, na primjer, fiksna kombinacija salmeterol/flutikazon ili formoterol/budezonid.

Inhalacije s glukokortikoidima su kontraindicirane kod gljivičnih infekcija respiratornog trakta, tuberkuloze i trudnoće.

Trenutno za intranazalno primjene u kliničkoj praksi koriste beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon, mometazon furoat. Osim toga, za flunisolid i triamcinolon postoje oblici doziranja u obliku nazalnih aerosola, ali se trenutno ne koriste u Rusiji.

Nazalni oblici glukokortikoida su efikasni u liječenju neinfektivnih upalnih procesa u nosnoj šupljini, rinitisa, uklj. medicinski, profesionalni, sezonski (intermitentni) i cjelogodišnji (perzistentni) alergijski rinitis, za sprječavanje ponovnog pojavljivanja polipa u nosnoj šupljini nakon njihovog uklanjanja. Lokalne glukokortikoide karakterizira relativno kasno djelovanje (12-24 sata), spor razvoj efekta - manifestira se do 3. dana, dostiže maksimum 5-7. dana, ponekad nakon nekoliko sedmica. Mometazon počinje djelovati najbrže (12 sati).

Moderni intranazalni glukokortikoidi se dobro podnose; kada se koriste u preporučenim sistemskim dozama (dio doze se apsorbira iz nazalne sluznice i ulazi u sistemsku cirkulaciju), učinci su minimalni. Među lokalnim nuspojavama kod 2-10% pacijenata na početku liječenja uočavaju se krvarenje iz nosa, suhoća i peckanje u nosu, kihanje i svrab. Možda su ovi neželjeni efekti posledica iritativnog dejstva pogonskog goriva. Opisani su izolirani slučajevi perforacije nosnog septuma uz primjenu intranazalnih glukokortikoida.

Intranazalna upotreba glukokortikoida je kontraindikovana kod hemoragijske dijateze, kao i kod ponovljenih krvarenja iz nosa u anamnezi.

Dakle, glukokortikoidi (sistemski, inhalacijski, nazalni) imaju široku primjenu u pulmologiji i otorinolaringologiji. To je zbog sposobnosti glukokortikoida da zaustave glavne simptome bolesti ORL i respiratornih organa, au slučaju perzistentnog tijeka procesa, da značajno produže interiktalni period. Očigledna prednost upotrebe lokalnih doznih oblika glukokortikoida je mogućnost da se sistemski neželjeni efekti minimiziraju, čime se povećava efikasnost i sigurnost terapije.

Godine 1952. Sulzberger i Witten prvi su izvijestili o uspješnoj upotrebi 2,5% hidrokortizonske masti za lokalno liječenje dermatoze. Prirodni hidrokortizon je istorijski prvi glukokortikoid koji se koristi u dermatološkoj praksi, a kasnije je postao standard za poređenje jačine različitih glukokortikoida. Hidrokortizon, međutim, nije dovoljno efikasan, posebno kod teških dermatoza, zbog relativno slabog vezivanja za steroidne receptore ćelija kože i sporog prodiranja kroz epidermu.

Kasnije su se glukokortikoidi široko koristili dermatologija za liječenje raznih kožnih bolesti neinfektivne prirode: atopijskog dermatitisa, psorijaze, ekcema, lihen planusa i drugih dermatoza. Imaju lokalni protuupalni, antialergijski učinak, otklanjaju svrab (upotreba za svrab je opravdana samo ako je uzrokovana upalnim procesom).

Lokalni glukokortikoidi se međusobno razlikuju po hemijskoj strukturi, kao i po jačini lokalnog protuupalnog djelovanja.

Stvaranje halogeniranih spojeva (uključivanje halogena - fluora ili hlora u molekulu) omogućilo je povećanje protuupalnog djelovanja i smanjenje sistemskih nuspojava kada se primjenjuje lokalno zbog manje apsorpcije lijekova. Spojevi koji u svojoj strukturi sadrže dva atoma fluora odlikuju se najnižom apsorpcijom kada se nanose na kožu - flumetazon, fluocinolon acetonid itd.

Prema evropskoj klasifikaciji (Niedner, Schopf, 1993), postoje 4 klase prema potencijalnoj aktivnosti lokalnih steroida:

Slab (klasa I) - hidrokortizon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Srednja jačina (klasa II) - alklometazon 0,05%, betametazon valerat 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% itd.;

Jaka (klasa III) - betametazon valerat 0,1%, betametazon dipropionat 0,025%, 0,05%, hidrokortizon butirat 0,1%, metilprednizolon aceponat 0,1%, mometazon furoat 0,1%, triamcinolon 02 fluocine 0,02 fluoocide5%, 0,025% itd.

Veoma jak (klasa III) - klobetasol propionat 0,05% itd.

Zajedno s povećanjem terapijskog učinka pri korištenju fluoriranih glukokortikoida, povećava se i učestalost nuspojava. Najčešći lokalni neželjeni efekti pri upotrebi jakih glukokortikoida su atrofija kože, teleangiektazija, steroidne akne, strije i kožne infekcije. Vjerojatnost razvoja lokalnih i sistemskih nuspojava povećava se kada se primjenjuje na velike površine i dugotrajna upotreba glukokortikoida. Zbog razvoja nuspojava, upotreba glukokortikoida koji sadrže fluor je ograničena ako je neophodna dugotrajna primjena, kao i u pedijatrijskoj praksi.

Poslednjih godina modifikacijom molekule steroida dobijeni su lokalni glukokortikoidi nove generacije, koji ne sadrže atome fluora, ali se odlikuju visokom efikasnošću i dobrim bezbednosnim profilom (npr. mometazon u obliku furoata, a sintetički steroid koji je počeo da se proizvodi 1987. godine u SAD, metilprednizolon aceponat, koji se u praksi koristi od 1994. godine).

Terapeutski učinak topikalnih glukokortikoida također ovisi o korištenom obliku doze. Glukokortikoidi za lokalnu primjenu u dermatologiji dostupni su u obliku masti, krema, gelova, emulzija, losiona itd. Sposobnost prodiranja u kožu (dubina prodiranja) opada sljedećim redoslijedom: masna mast> mast> krema> losion ( emulzija). Kod kronične suhe kože, otežano je prodiranje glukokortikoida u epidermu i dermis; vlaženje rožnatog sloja epiderme podlogom od masti povećava prodiranje lijekova u kožu nekoliko puta. U akutnim procesima s izraženim plačem, svrsishodnije je propisivati ​​losione, emulzije.

Budući da glukokortikoidi za lokalnu primjenu smanjuju otpornost kože i sluzokože, što može dovesti do razvoja superinfekcije, u slučaju sekundarne infekcije preporučljivo je kombinirati glukokortikoid s antibiotikom u jednom doznom obliku, na primjer, Diprogent krema i masti (betametazon + gentamicin), Oxycort aerosoli (hidrokortizon + oksitetraciklin) i Polcortolone TS (triamcinolon + tetraciklin) itd., ili sa antibakterijskim i antifungalnim agensom, kao što je Akriderm GK (betametazon + klogentamicinazol).

Lokalni glukokortikoidi se koriste u liječenju komplikacija kronične venske insuficijencije (CVI), kao što su trofični poremećaji kože, varikozni ekcem, hemosideroza, kontaktni dermatitis i dr. Njihova primjena je zbog supresije upalnih i toksično-alergijskih reakcija u mekim tkivima. koji se javljaju u teškim oblicima CVI. U nekim slučajevima, lokalni glukokortikoidi se koriste za suzbijanje vaskularnih reakcija koje se javljaju tijekom liječenja fleboskleroze. Najčešće se za to koriste masti i gelovi koji sadrže hidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon, fluocinolon acetonid, mometazon furoat itd.

Upotreba glukokortikoida u oftalmologija na osnovu njihovog lokalnog protuupalnog, antialergijskog, antipruritskog djelovanja. Indikacije za imenovanje glukokortikoida su upalne bolesti oka neinfektivne etiologije, uklj. nakon povreda i operacija - iritis, iridociklitis, skleritis, keratitis, uveitis i dr. U tu svrhu se koriste hidrokortizon, betametazon, dezonid, triamcinolon i dr. Najpoželjnija je upotreba lokalnih oblika (kapi ili suspenzije za oči, masti ), u teškim slučajevima - subkonjunktivalne injekcije. Kod sistemske (parenteralne, oralne) primjene glukokortikoida u oftalmologiji treba biti svjestan velike vjerovatnoće (75%) razvoja steroidne katarakte uz svakodnevnu nekoliko mjeseci primjene prednizolona u dozi većoj od 15 mg (kao i ekvivalentne doze drugih lijekova), dok se rizik povećava s povećanjem trajanja liječenja.

Glukokortikoidi su kontraindicirani kod akutnih infektivnih bolesti oka. Po potrebi, npr. kod bakterijskih infekcija, koriste se kombinovani preparati koji sadrže antibiotike, kao što su kapi za oči/uho Garazon (betametazon + gentamicin) ili Sofradex (deksametazon + framicetin + gramicidin) itd. Kombinovani preparati, koji uključuju HA i antibiotici se široko koriste u oftalmologiji i otorinolaringološki praksa. U oftalmologiji - za liječenje upalnih i alergijskih bolesti oka u prisustvu popratnih ili sumnjivih bakterijskih infekcija, na primjer, s određenim vrstama konjuktivitisa, u postoperativnom razdoblju. U otorinolaringologiji - s vanjskim otitisom; rinitis komplikovan sekundarnom infekcijom i sl. Treba imati na umu da se ista bočica lijeka ne preporučuje za liječenje upale srednjeg uha, rinitisa i očnih bolesti kako bi se izbjeglo širenje infekcije.

Pripreme

Pripreme - 2564 ; Trgovačka imena - 209 ; Aktivni sastojci - 27

Aktivna supstanca	Trgovačka imena
Informacije su odsutne

Centralna karika u patogenezi bronhijalne astme (BA) je hronična alergijska upala donjih respiratornih puteva. Ova okolnost određuje izbor glukokortikosteroida (GCS) kao glavnih i najefikasnijih lijekova koji se koriste za osnovnu (svakodnevnu) terapiju BA i liječenje egzacerbacija ove bolesti.

GCS se trenutno smatraju najefikasnijim lekovima za osnovnu terapiju AD. Prema skali procjene usvojenoj u medicini zasnovanoj na dokazima, upotreba GCS je preporuka najvišeg nivoa (nivo preporuke A). U velikom broju studija primjena ovih lijekova je praćena značajnim poboljšanjem respiratorne funkcije, povećanjem spirometrije, smanjenjem težine simptoma bronhijalne astme, smanjenjem bronhijalne hiperreaktivnosti i poboljšanjem kvalitete života. (Nivo dokaza A). Dakle, kortikosteroidi imaju pozitivan učinak na gotovo sve manifestacije AD i treba ih stalno primjenjivati ​​kod svih bolesnika, izuzev pacijenata s blagim intermitentnim tokom bolesti.

Široko uvođenje kortikosteroida u praksu liječenja astme postalo je moguće tek s pojavom oblika koji se koriste za inhalaciju. Upotreba inhalacija kortikosteroida omogućila je, prvo, da se pojačaju lokalni (u odnosu na respiratorni trakt) efekti kortikosteroidne terapije, i drugo, da se smanji težina i učestalost neželjenih reakcija (ADR) povezanih sa sistemskim djelovanjem ove droge.

Primjena kortikosteroida u obliku inhalacija omogućava pacijentima da u potpunosti izbjegnu razvoj tako strašnih komplikacija kortikosteroidne terapije, kao što su čir na gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, steroidni dijabetes i hipertenzija. S druge strane, kod primjene kortikosteroida u obliku inhalacije, rjeđe se javljaju NLR-ovi poput Cushingovog sindroma, sekundarne adrenalne insuficijencije, glaukoma itd.

Međutim, uz sve prednosti ove metode, inhalacijski kortikosteroidi u nekim slučajevima nisu dovoljno efikasni.

• Kod pacijenata sa pogoršanjem astme ili vrlo teškim tokom bolesti, praćenim značajnim smanjenjem bronhijalne prohodnosti, upotreba inhalacionih kortikosteroida je neefikasna, jer teška bronhijalna opstrukcija značajno smanjuje protok ovih lekova u srednje i donje respiratorne organe. trakt. Vjeruje se da je s bronhijalnom opstrukcijom, u kojoj se vršni ekspiracijski protok smanjuje na razinu manju od 200 ml / s, upotreba inhalacijskih kortikosteroida neučinkovita.
• Kod većeg broja pacijenata (starost, bolesti koje se javljaju s oštećenjem pamćenja i inteligencije), pri korištenju inhalatora, javljaju se značajni problemi koji se često ne mogu otkloniti, što zauzvrat ne omogućava potpunu inhalacionu terapiju.
• Kod vrlo teške astme ili prisutnosti relativne rezistencije pacijenta na djelovanje kortikosteroida, može doći do potpune ili djelomične neefikasnosti inhalacijskih kortikosteroida kada se koriste u velikim dozama.
• Inhalacijski kortikosteroidi su praktički neučinkoviti kod određenog broja pacijenata koji boluju od posebnih kliničkih oblika astme, na primjer, astme s labilnim tokom1.

Dakle, pitanje primjene sistemskih kortikosteroida (kortikosteroida za oralnu, intravenoznu ili intramuskularnu primjenu u obliku lijekova dugog djelovanja - depo oblici) ostaje prilično relevantno, unatoč velikom riziku od neželjenih reakcija i prisutnosti manje "opasnih" inhalacija. forme.

Izbor lijeka za sistemsku primjenu

Smjernice moderne kliničke prakse preporučuju korištenje lijekova za liječenje AD koji pružaju kombinaciju visoke protuupalne i minimalne mineralokortikoidne aktivnosti. Tabela pokazuje da takvi lijekovi kao što su prednizolon i metilprednizolon u najvećoj mjeri zadovoljavaju ove zahtjeve.

Farmakokinetika sistemskih kortikosteroida koji se koriste u liječenju astme

Sa stanovišta farmakokinetike, ovi lijekovi se razlikuju po visokoj (oko 100%) oralnoj bioraspoloživosti. Kod prednizolona i metilprednizolona, ​​maksimalna koncentracija u krvi se opaža već 0,5-1,5 sati nakon primjene. Na brzinu njihove apsorpcije može uticati istovremeni unos hrane – dok se brzina apsorpcije smanjuje, ali bioraspoloživost ostaje na istom nivou. Ovi lijekovi se brzo metaboliziraju u jetri (vrijeme poluraspada je 60 odnosno 200 minuta) i izlučuju se urinom kao konjugati sumporne i glukuronske kiseline.

Istovremeno, zbog visoke lipofilnosti, prednizolon i metilprednizolon se aktivno distribuiraju u tkivima tijela, a poluživot iz tkiva je 0,5-1,5 dana. .

Efikasnost kortikosteroida se povećava istovremenom primjenom eritromicina (usporava metabolizam glukokortikoida u jetri), salicilata (povećanje frakcije glukokortikoida koji nisu povezani s proteinima), estrogena. Induktori mikrosomalnih enzima jetre - fenobarbital, fenitoin, rifampicin - smanjuju efikasnost ovih lijekova.

GCS oslabljuju dejstvo antikoagulansa, antidijabetika i antihipertenzivnih lekova i pojačavaju dejstvo teofilina, simpatomimetika, imunosupresiva, nesteroidnih antiinflamatornih lekova.

Za liječenje astme važna je interakcija kortikosteroida s b2-agonistima. Uz sistematsku primjenu b2-adrenergičkih stimulansa, prilično brzo se razvija tolerancija na njihovo bronhodilatatorno djelovanje (dolazi do smanjenja osjetljivosti receptora - desenzibilizacija i smanjenja njihovog broja - down-regulation). GCS su u stanju da povećaju broj b-adrenergičkih receptora, povećavajući njihovu transkripciju i spriječe razvoj desenzibilizacije i down-regulacije.

Farmakodinamika i NLR sistemskih kortikosteroida koji se koriste za liječenje AD

Prema svojim farmakodinamičkim karakteristikama, prednizolon i metilprednizolon se praktično ne razlikuju jedan od drugog. Oba lijeka imaju izraženo protuupalno djelovanje (uglavnom kod alergijskih i imunoloških oblika upalnog procesa), inhibiraju sintezu prostaglandina, leukotriena i citokina, uzrokuju smanjenje propusnosti kapilara, smanjuju kemotaksiju imunokompetentnih stanica i suppresiraju aktivnost stanica. fibroblasti, T-limfociti, makrofagi i eozinofili.

S druge strane, upotreba ovih lijekova dovodi do kašnjenja u tijelu natrijuma i vode (zbog povećanja reapsorpcije u distalnim bubrežnim tubulima) i povećanja tjelesne težine.

Smanjenje apsorpcije kalcija iz hrane pod utjecajem GCS-a, smanjenje njegove akumulacije u koštanom tkivu i povećano izlučivanje kalcija u urinu stvaraju preduvjete za razvoj drugog NLR GCS - osteoporoze. Uz dugotrajnu primjenu prednizolona i metilprednizolona, ​​bilježi se razvoj Cushingovog sindroma, steroidni dijabetes, stimulacija kataboličkih procesa u koži, koštanom tkivu i mišićima (do razvoja mišićne distrofije i kožnih lezija). Ovi lijekovi mogu uzrokovati visoki krvni tlak (steroidna hipertenzija), limfocitopeniju, monocitopeniju i eozinopeniju.

Dugotrajna primjena sistemskih kortikosteroida (posebno u kombinaciji s kroničnom hipoksijom) uzrokuje stvaranje steroidnih želučanih ulkusa i povećava rizik od krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta.

Jedna od najneugodnijih posljedica dugotrajne primjene kortikosteroida je razvoj sekundarne adrenalne insuficijencije uz ukidanje kortikosteroida. Rizik od sekundarne adrenalne insuficijencije značajno se povećava:

• kada se koriste doze> 2,5-5 mg / dan. (u smislu prednizolona2);
• sa trajanjem lečenja > 10-14 dana;
• prilikom uzimanja droge uveče.

Značajke farmakodinamike sistemskih kortikosteroida u bolesnika s astmom

Kada se oralno uzima 40 mg prednizolona, ​​lijek počinje djelovati (indikator koji se kod pacijenata s astmom procjenjuje povećanjem forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi - FEV1) već 3 sata nakon uzimanja lijeka. Maksimalni učinak (u smislu učinka na bronhijalnu prohodnost) se opaža 9 sati nakon uzimanja lijeka i traje čak 24 sata nakon jedne doze. Nivo FEV1 dostiže početnu vrijednost nakon 36 sati. Ovi podaci se odnose na pacijente sa astmom u stabilnom stanju. Meta-analiza upotrebe kortikosteroida kod pacijenata sa teškim (FEV1 nivo<50% от должной величины) обострением БА показал, что значимое увеличение ОФВ1 у больных с обострением наблюдается не ранее чем через 12—24 ч после начала лечения3 .

Ponovljenom oralnom primjenom GCS-a kod pacijenata sa stabilnim tokom BA (prednizolon 20 mg dnevno tokom 3 sedmice), u prvoj sedmici liječenja, 70% pacijenata pokazalo je poboljšanje bronhijalne prohodnosti (povećanje FEV1 > 10% od osnovna linija). Istovremeno, maksimalni odgovor na liječenje prednizolonom zabilježen je već nakon 5,1 dan. .

Generalno, efikasnost sistemskih kortikosteroida kod pacijenata sa astmom zavisi od doze i povećava se sa stalnim unosom ovih lekova u poređenju sa naizmeničnim. Efikasnost sistemskih kortikosteroida u zaustavljanju egzacerbacija astme (procijenjena prema broju pacijenata koji su izbjegli hospitalizaciju zbog primjene sistemskih kortikosteroida) znatno je veća ako se primjenjuju unutar prvog sata nakon pojave simptoma egzacerbacije.

PRIMJENA SISTEMSKIH GCS U PRAKSI SA UGLA MEDICINE ZASNOVANA NA DOKAZIMA

Sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima, može se razlikovati nekoliko indikacija za imenovanje sistemskih kortikosteroida.

Terapija za pogoršanje astme

Prema globalnoj strategiji za astmu, sistemske kortikosteroide treba koristiti za sve osim najblažih egzacerbacija astme4 (nivo preporuke A), posebno kada:

• nakon prve primjene b2-agonista, nema dugoročnog poboljšanja stanja pacijenta;
• pogoršanje BA se razvilo uprkos činjenici da pacijent već uzima GCS oralno;
• prethodne egzacerbacije zahtijevale su primjenu sistemskih kortikosteroida;
• potrebno je povećati doze inhalacionih kortikosteroida tokom egzacerbacija astme (preporuka stepena D).
• Slično mišljenje dijele i stručnjaci iz British Thoracic Society, koje je također razvilo vlastite kriterije za propisivanje sistemskih kortikosteroida za egzacerbacije astme (nivo preporuke D):
• pogoršanje i pogoršanje simptoma "iz dana u dan";
• pad vršnog ekspiratornog protoka ispod 60% najboljeg individualnog protoka;
• poremećaj sna zbog simptoma astme;
• stalno prisustvo simptoma astme ujutro (prije podne);
• smanjen odgovor na inhalacijske bronhodilatatore;
• pojava / povećanje potrebe za inhalacijskim bronhodilatatorima.

Na osnovu ovih preporuka, za ublažavanje egzacerbacija, GCS treba uzimati oralno, jer primjena ovih lijekova intravenozno ne daje dodatne koristi. Intravenozne kortikosteroide treba koristiti samo kod onih pacijenata koji iz više razloga ne mogu uzimati tabletirane lijekove (preporuka stepena A).

Najbolji rezultati se bilježe kada se kortikosteroidi propisuju unutar prvog sata nakon pojave simptoma egzacerbacije (stepen preporuke B).

Liječenje egzacerbacije počinje oralnim prednizonom od 60 do 80 mg ili hidrokortizonom 300 do 400 mg dnevno. Ove doze su adekvatne za većinu hospitalizovanih pacijenata (preporuka stepena B).

GCS terapiju treba nastaviti 10-14 dana kod odraslih i 3-5 dana kod djece (nivo preporuke D), iako se u nekim slučajevima, na primjer, uz produženu perzistenciju simptoma egzacerbacije, tok liječenja može produžiti do tri sedmicama (nivo preporuke C) .

Dokazi o prednostima postupnog smanjenja doze oralnih kortikosteroida ne postoje (preporučeni nivo B), pa ukidanje kortikosteroida treba sprovesti istovremeno. Naravno, u ovom slučaju pacijent treba unaprijed početi uzimati inhalacijske kortikosteroide (nekoliko dana prije nego što se prednizolon ukine).

Postupno smanjenje doze je indicirano u slučajevima kada pacijent uzima sistemske kortikosteroide duže od 2-3 sedmice. U tom slučaju, doza se postepeno smanjuje (tokom nekoliko sedmica). Slična situacija može nastati i u slučaju kada pacijentu nisu unaprijed propisani inhalacijski kortikosteroidi, jer je nemoguće otkazati oralni unos kortikosteroida prije uključivanja u terapiju inhalacijskim kortikosteroidima.

Obično, nakon otpusta iz bolnice, pacijenti nastavljaju da primaju sistemske kortikosteroide (30-60 mg/dan) najmanje 7-10 dana5 (nivo preporuke A), posebno ako inhalacijski kortikosteroidi nisu propisani u bolnici.

Teška BA

Pacijenti sa veoma teškim tokom astme, čiji simptomi bolesti perzistiraju uprkos primeni maksimalnih doza inhalacionih kortikosteroida, kandidati su za terapiju sistemskim kortikosteroidima. U ovom slučaju, davanju GCS-a unutra treba da prethodi upotreba svih dodatnih sredstava koja su na raspolaganju lekaru za kontrolu toka astme (produženi b2-agonisti, produženi teofilini, itd.) (nivo preporuke A). Pacijenti kojima je potrebna kontinuirana oralna primjena glukokortikosteroida također bi trebali primati inhalacijske glukokortikosteroide (preporučeni nivo A) kako bi nivo doze održavanja bio minimalan. Za dugotrajnu terapiju oralnim kortikosteroidima, lijek treba primijeniti jednom ujutro svaki dan ili svaki drugi dan.

"Teška" astma

"Teška" astma je medicinski termin koji je skovao Barnes sredinom 1990-ih. Ovaj koncept kombinuje nekoliko oblika bronhijalne astme, koji predstavljaju posebne poteškoće u terapiji: labilna astma (vidi gore), astma povezana sa menstrualnim ciklusom, astma rezistentna na GCS, astma kod pacijenata sa preosetljivošću na gljivične i profesionalne alergene, itd. Karakteristika većine oblika "teške" astme je potreba za dnevnim oralnim unosom kortikosteroida (u nekim slučajevima u visokim dozama).

Sigurnost tretmana

Upotreba kortikosteroida unutra zahtijeva stalno praćenje od strane liječnika radi sigurnosti liječenja i korekcije neizbježnih komplikacija. Pacijenta treba obavijestiti o mogućim nuspojavama, kao i koristiti najjednostavnija pravila za njihovu prevenciju (na primjer, uzimanje lijeka samo ujutro).

Najrelevantnije mjere u tom smislu su sljedeće:

• pažljivo prikupljanje i analiza tegoba povezanih s gornjim dijelom gastrointestinalnog trakta, uz sumnju na razvoj steroidnog ulkusa - EGDS; profilaktička primjena lijekova protiv čira kod pacijenata sa bolestima želuca u anamnezi (ranitidin ili omeprozol 1 tableta noću);
• kontrola nivoa krvnog pritiska i njegova korekcija lekovima;
• redovno testiranje nivoa šećera u krvi;
• redovni pregledi kod oftalmologa;
• godišnja denzitometrija6, profilaktička primjena preparata kalcijuma i vitamina D3;
• studije usmjerene na identifikaciju gljivičnih invazija i tuberkuloze.

Kod pacijenata sa herpesom, kao i kod osoba koje su bile u kontaktu sa obolelima od vodenih kozica, primenu kortikosteroida treba odmah prekinuti.

Zaključak

Sistemski kortikosteroidi i dalje zauzimaju značajno mjesto u liječenju astme zbog svoje visoke efikasnosti, ali je njihova primjena neminovno praćena razvojem NLR. Cilj ljekara je da pravilno odredi indikacije za primjenu sistemskih kortikosteroida, minimizira njihovu primjenu kombinacijom sa inhalacijskim kortikosteroidima i drugim lijekovima (dugodjelujući b2-agonisti, produženi teofilini itd.) ili korištenjem naizmjeničnih tokova liječenja.

S druge strane, ne treba zanemariti propisivanje kratkih (i relativno sigurnih) kurseva kortikosteroida kod pacijenata sa egzacerbacijom astme ili odgoditi njihov prijem do posljednjeg trenutka. Upotreba kortikosteroida iznutra je općepriznata terapijska taktika za liječenje astme i prvenstveno služi interesima samog pacijenta.

Međutim, u svim slučajevima upotrebe GCS-a neophodna je svrsishodna kontrola i naknadna korekcija neizbežnih neželjenih efekata.

A. N. Tsoi, doktor medicinskih nauka, prof
V. V. Arkhipov
MMA ih. I. M. Sečenov, Moskva

Književnost

1. Barnes P. J., Chung K. F., Page C. P. Inflamatorni medijatori astme: ažuriranje // PHARM. REV. 1998 Vol. 50. br. 4. 515-596.
2. Izvještaj o radionici NHLBI/WHO: Globalna strategija za upravljanje i prevenciju astme // NIH Publication. br. 02-3659. februar 2002. str. 1-177 (ruski prevod, Moskva: Atmosfera, 2002).
3. Medicina zasnovana na dokazima // Klinička farmakologija. 1999. 6. str. 3-9.
4. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Djelotvornost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida // Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1998. 157. s 51-s 53.
5. Lipworth B. J. Liječenje akutne astme // Lancet. 1997. 350 (dodatak II). P. 18-23.
6. Barnes P.J., Woolcock A.J. Teška astma // Eur. Respir. J. 1998. 12: 1209-1218.
7. Ayres J. G. Klasifikacija i liječenje krhke astme // Br. J. Hosp. Med. 1997. 57: 387-389.
8. Mosby's Drug Consult, Mosby's GenRx(r), 2002, 12. izdanje. Internet verzija. Web stranica: www.mdconsult.com
9. Barnes P. J., Chung K. F., Page C. P. Inflamatorni medijatori astme: ažuriranje // PHARM. REV. 1998 Vol. 50. br. 4.515-596.
10. Barnes P.J. Učinci b2-agonista i steroida na b2-adrenoreceptor // Eur. Respir. Rev. 1998.8:55; 210-215.
11. Kia Soong Tan, McFarlane L.C., Lipworth B.J. Istovremena primjena niske doze prednizolona štiti od in vivo preosjetljivosti beta2-adrenoceptora uzrokovane redovnim formoterolom. Chest 1998; Vol. 113: br. 1; 34-41.
12. Mak J. C. W., Nishikawa M., Barnes P. J. Glukokortikosteroidi povećavaju transkripciju b2-adrenergičkih receptora u ljudskim plućima // Am. J Physiol. 1995. 268:L41-46.
13. Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. Vremenski tok odgovora na prednizolon kod kronične bronhijalne astme // Clinical Science and Molecular Medicine Clin. sci. Mod. Med. 1974. 47 105-117.
14. Ellul-Micallef R., Borthwick R. C., McHardy G. J. R. Utjecaj oralnog prednizolona na izmjenu plinova kod kronične bronhijalne astme // Br. J.Clin. Pharmacol. 1980.9:479-482.
15. Ellul-Micallef R., Johansson S. A. Studije akutnog odgovora na dozu kod bronhijalne astme s novim kortikosteroidom, budesonidom // Br. J.Clin. Pharmacol. 1983.15:419-422.
16. Rodrigo G, Rodrigo C. Kortikosteroidi u hitnoj terapiji akutne astme odraslih // Grudni koš. 1999. 116: 285-295.
17. Webb J., Clark T. J. H., Chilvers C. Vremenski tok odgovora na prednizolon kod kronične opstrukcije protoka zraka. Toraks. 1981.36:18-21.
18. Lin R. Y., Persola G. R., Westfal R. E. Rano parenteralno davanje kortikosteroida u akutnoj astmi // American Journal of Emergency Medicine. Sveska 15. br. 7. novembar 1997. str. 621-625.
19. Izvještaj o konsenzusu kanadske astme, 1999. // CMAJ. 1999; 161 .
20. Britanske smjernice o upravljanju astmom: pregled i izjava o stavu iz 1995. godine. Thorax, 1997; 52 (dodatak I): 1-21.

1 Bronhijalna astma labilnog toka (krhka astma) je jedna od varijanti astme sa teškim refraktornim tokom, koja se javlja sa učestalošću od 0,05% u populaciji pacijenata. Karakteristična karakteristika ovog oblika BA je visoka labilnost vršnog ekspiratornog protoka i klinička neefikasnost inhalacijskih kortikosteroida u visokim (beklometazon u dnevnoj dozi >1,5 mg/dan) dozama.
2 Prednizolon u dozi od 5 mg je po svojoj GCS aktivnost ekvivalentan 4 mg metilprednizolona.
3 Istovremeno, teško je razlikovati povećanje FEV1 zbog antiinflamatornog dejstva GCS od povećanja FEV1 pod uticajem bronhodilatatora, koje su primali svi pacijenti sa teškim pogoršanjem BA.
4 Pod egzacerbacijom BA se podrazumijeva:
- podnošenje zahtjeva za hitnu medicinsku pomoć i/ili hospitalizaciju u vezi sa pogoršanjem toka BA;
- potreba za unošenjem GCS unutra;
- značajno (> 2 puta) povećanje potrebe za inhalacijskim b2-agonistima u poređenju sa početnom linijom dva ili više dana zaredom;
- smanjenje nivoa vršnog ekspiratornog protoka ili forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi<50% от должного значения.
5 Preporuka zapadnih specijalista, gde je po pravilu kratko trajanje hospitalizacije.
6 Posebno je važno kontrolisati pokazatelje mineralnog metabolizma kostiju kod žena u menopauzi, kod osoba sa nepovoljnim nasleđem, kod pacijenata sa prelomima ekstremiteta u anamnezi i dr.

Inhalacijski kortikosteroidi se preporučuju u profilaktičke svrhe kod pacijenata sa perzistentnom astmom, počevši od blaže astme. Inhalacioni steroidi imaju malo ili nimalo sistemskih efekata u poređenju sa sistemskim steroidima, ali visoke doze inhalacionih steroida treba da se koriste sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od razvoja glaukoma i katarakte.

U izmjerenim dozama inhalacijskih kortikosteroida 1. i 2. generacije ne izazivaju supresiju kore nadbubrežne žlijezde, a također ne utječu na metabolizam kostiju, međutim, kada se propisuju djeci, preporučuje se kontrola rasta djeteta. Lijekovi III generacije mogu se prepisivati ​​djeci od navršene 1 godine upravo zato što imaju minimalni koeficijent sistemske bioraspoloživosti. Inhalacijski kortikosteroidi se moraju redovno koristiti kako bi se postigao trajni učinak. Smanjenje simptoma astme obično se postiže do 3-7 dana terapije. Ako je potrebno, istovremeno imenovanje | 1r-agonista i inhalacijskih steroida za bolje prodiranje potonjih u dišne ​​puteve)