Kliničke smjernice za akutni glomerulonefritis. Kliničke preporuke za liječnike opće prakse glomerulonefritis: dijagnoza, liječenje, prevencija. Dijagnoza GN na ambulantnoj osnovi

Medicinska znanost ne miruje, neprestano se širi novim metodama za dijagnosticiranje različitih bolesti i metodama njihovog liječenja. Na osnovu najnovijih naučnih i praktičnih dostignuća u svakoj zemlji, pa i našoj, godišnje se ažuriraju preporuke za praktične lekare u vezi sa mnogim bolestima. Na osnovu dijagnostički i terapijski složene bubrežne bolesti glomerulonefritis, razmotrimo kliničke preporuke objavljene 2016.

Uvod

Ove preporuke, koje sažimaju dijagnostičke i terapijske pristupe nekim oblicima glomerulonefritisa, prikupljene su na osnovu progresivne svjetske prakse. Sastavljeni su uzimajući u obzir domaće i međunarodne standarde za liječenje ove vrste nefropatije, na osnovu kliničkih zapažanja i naučnih istraživanja.

Ove preporuke se ne smatraju određenim standardom za pružanje medicinske njege, uzimajući u obzir različite dijagnostičke mogućnosti klinika, dostupnost određenih lijekova i individualne karakteristike svakog pacijenta. Odgovornost u pogledu prikladnosti dolje navedenih preporuka snosi ljekar koji prisustvuje na individualnoj osnovi.

Karakteristike bolesti

Akutni glomerulonefritis, koji nastaje nakon streptokokne infekcije, morfološki se manifestira kao difuzna upala bubrežne medule s pretežnom proliferacijom intervaskularnog tkiva bubrežnog parenhima. Uglavnom se ovaj oblik bolesti javlja u djetinjstvu između 4 i 15 godina (oko 70% registrovanih slučajeva). Patologija je tipična i za odrasle mlađe od 30 godina, ali sa manjom incidencijom za određeni broj populacije ove starosne grupe.

Uzroci i mehanizam patoloških promjena

Glavnim uzrokom upalnih procesa u bubrežnoj meduli smatra se autoimuni napad imunoloških kompleksa na bazi imunoglobulina (antitijela) nastalih kao odgovor na streptokoknu infekciju lokaliziranu u gornjim respiratornim putevima (faringitis, upala krajnika). Jednom u bubrežnom intervaskularnom tkivu, imuni kompleksi oštećuju ćelije vezivnog tkiva, istovremeno izazivajući proizvodnju bioaktivnih supstanci koje stimulišu proliferativne procese. Kao rezultat, neke stanice postaju nekrotične, druge rastu. U ovom slučaju dolazi do kršenja kapilarne cirkulacije, disfunkcije glomerula i proksimalnih tubula bubrežne medule.

Morfologija

Histološki pregled tkiva iz medularnog sloja bubrega uzetih za biopsiju otkriva proliferativnu upalu sa taloženjem imunih kompleksa, akumulacijom neutrofilnih leukocita u interkapilarnim ćelijama i u endotelu glomerularnih sudova. One se talože kao spojene granule koje formiraju konglomerate. Oštećene ćelije su ispunjene fibrinom i drugim supstancama vezivnog tkiva. Stanične membrane glomerularnih i endotelnih ćelija su istanjene.

Kliničke manifestacije

Ozbiljnost simptoma je vrlo varijabilna - od mikrohematurije do punog oblika nefrotskog sindroma. Simptomi se javljaju nakon određenog perioda nakon streptokokne infekcije (2-4 sedmice). Među manifestacijama detaljne kliničke slike bilježe se sljedeći simptomi, uključujući i laboratorijske:

Smanjena količina izlučenog urina povezana sa poremećenom glomerularnom filtracijom, zadržavanjem tečnosti i jona natrijuma u telu.
Otok lokaliziran na licu i u predjelu skočnog zgloba donjih ekstremiteta, koji također postaje posljedica nedovoljnog uklanjanja tekućine iz tijela putem bubrega. Bubrežni parenhim često otiče, što se utvrđuje instrumentalnim dijagnostičkim metodama.
Povećani brojevi krvnog pritiska uočeno kod otprilike polovine pacijenata, što je povezano s povećanjem volumena krvi, povećanjem perifernog vaskularnog otpora i povećanjem minutnog volumena srca (lijeve komore). Uočavaju se različiti stupnjevi hipertenzije, od blagog porasta krvnog pritiska do visokih brojeva, pri čemu su moguće komplikacije u vidu hipertenzivne encefalopatije i kongestivnog zatajenja srca. Ova stanja zahtijevaju hitnu medicinsku intervenciju.
Hematurija različitog stepena težina prati gotovo sve slučajeve bolesti. Približno 40% pacijenata ima makrohematuriju, u ostalim slučajevima mikrohematuriju utvrđenu laboratorijskim pretragama. Približno 70% crvenih krvnih zrnaca ima kršenje oblika, što je tipično kada se filtriraju kroz glomerularni epitel. Otkrivaju se i cilindri crvenih krvnih zrnaca, karakteristični za dotičnu patologiju.
Leukociturija je prisutna kod približno 50% pacijenata. U sedimentu dominiraju neutrofilni leukociti i mali broj limfocita.
Proteinurija s ovom vrstom glomerulonefritisa rijetko se otkriva, uglavnom kod odraslih pacijenata. Sadržaj proteina u urinu, koji je po količini karakterističan za nefrotski sindrom kod djece, praktički nije pronađen.
Oštećena funkcija bubrega(povećan titar kreatinina u serumu) se otkriva kod četvrtine pacijenata. Slučajevi brzog razvoja teškog zatajenja bubrega sa potrebom za hemodijalizom izuzetno su rijetko zabilježeni.

Bitan! Zbog širokog spektra kliničkih manifestacija, pa tako i kod djece, bolest zahtijeva pažljivu dijagnostiku, pri čemu su moderne laboratorijske i instrumentalne tehnike na prvom mjestu po sadržaju informacija.

Prilikom postavljanja dijagnoze važnu ulogu imaju anamnestički podaci o akutnoj infekciji gornjih disajnih organa koja je preboljela prije nekoliko sedmica uz potvrđivanje hemolitičkog streptokoka kao uzročnika. Zatim se provode potrebne laboratorijske pretrage urina kako bi se otkrile promjene karakteristične za bolest. Ispituje se i krv, a povećanje titra antitela na streptokok je od dijagnostičkog značaja.

U slučajevima s brzim razvojem kliničkih manifestacija, dopuštena je punkcija biopsije tkiva bubrežne medule radi citoloških studija kako bi se potvrdila dijagnoza. Ako klinička slika nije pogoršana i odgovara glavnim manifestacijama akutnog glomerulonefritisa streptokoknog porijekla, biopsija nije indicirana kao dodatna dijagnostička metoda. Uzimanje tkiva za istraživanje je obavezno u sljedećim situacijama:

teški dugotrajni (više od 2 mjeseca) urinarni sindrom;
teške manifestacije nefrotskog sindroma;
brzo napredovanje zatajenja bubrega (naglo smanjenje glomerularne filtracije zajedno s povećanjem titra kreatinina u krvnom serumu).

Uz potvrđenu anamnezu streptokokne infekcije neposredno prije pojave akutnog glomerulonefritisa, tipične kliničke i laboratorijske simptome, ispravnost dijagnoze je nesumnjiva. Ali kod dugotrajne hipertenzije, hematurije, izostanka pozitivne dinamike liječenja ili nedokumentirane streptokokne infekcije, potrebno je razlikovati patologiju od drugih oblika oštećenja bubrežne moždine, kao što su:

IgA nefropatija;
membranoproliferativni glomerulonefritis;
sekundarni glomerulonefritis na pozadini sistemskih autoimunih bolesti vezivnog tkiva (hamoragični vaskulitis, SLE).

Tretman

Terapija za ovaj oblik glomerulonefritisa uključuje etiotropne efekte (sanacija žarišta streptokokne infekcije), patogenetsku (inhibiciju imunoloških reakcija i proliferaciju bubrežnih stanica) i simptomatsko liječenje.

Za djelovanje na streptokoknu mikrofloru propisuju se antibiotici na koje su ti mikroorganizmi najosjetljiviji. Ovo su najnovije generacije makrolida i penicilina.

Za ublažavanje autoimune upale i sprječavanje proliferacije bubrežnog tkiva koriste se hormonski lijekovi (glukokortikosteroidi) i citostatici (antitumorska farmakološka sredstva). U prisustvu neaktivnog upalnog procesa s minimalnim simptomima i bez znakova zatajenja bubrega, takvi lijekovi se koriste s oprezom ili se uopće ne koriste.

Za ublažavanje simptoma propisuju se antihipertenzivi (ACE inhibitori) i diuretici kod značajnih edema. Diuretici se propisuju samo prema indikacijama, uključujući sljedeća stanja:

teški oblik arterijske hipertenzije (pritisak se ne smanjuje antihipertenzivnim lijekovima);
respiratorna insuficijencija (oticanje plućnog tkiva);
jake otekline u šupljinama koje ugrožavaju vitalne funkcije organa (hidroperikard, ascites, hidrotoraks).

Prognoza za ovaj oblik glomerulonefritisa je povoljna. Dugotrajni slučajevi totalnog zatajenja bubrega ne prelaze 1%. Nepovoljni faktori koji određuju dugoročnu negativnu prognozu su sljedeća stanja:

nekontrolirana arterijska hipertenzija;
starija dob pacijenta;
brzi razvoj zatajenja bubrega;
dugotrajna (više od 3 mjeseca) proteinurija.

Kliničke preporuke za glomerulonefritis odnose se na određene odredbe koje su osmišljene da pomognu liječniku i pacijentu da slijede racionalne taktike u liječenju određene patologije. Razvijaju se na osnovu naučnih dostignuća ne samo u našoj zemlji, već i u inostranstvu. Preporuke se razmatraju i dopunjuju svake godine.

Na osnovu rezultata primjene kliničkih preporuka, liječnik prati taktiku vođenja pacijenta. Ranije su bile savjetodavne prirode, ali su od 2017. godine uvedene na obaveznu primjenu od strane ljekara koji prisustvuje. Istovremeno se uzimaju u obzir karakteristike svakog pacijenta. Doktor mora vrlo promišljeno pristupiti liječenju svakog pacijenta, poštujući određene standarde.

Glomerulonefritis se odnosi na grupu bubrežnih oboljenja kod kojih iz ovih ili onih razloga direktno pati parenhim bubrega. To su upalne promjene u bubrežnoj meduli sa proliferacijom vezivnog tkiva.

Varijante toka glomerulonefritisa

Prema mogućnostima razvoja razlikuju se akutni i kronični. Glomerulonefritis je prilično čest u općoj praksi. Primarni glomerulonefritis se uglavnom registruje kod djece mlađe od 15 godina i odraslih do 30 godina. Hronični oblik je tipičan za stariju dobnu grupu.

Glomerulonefritis se može razviti tokom trudnoće sa učestalošću do 0,2%. Pretežno su zahvaćeni glomeruli. Tubuli i intersticijalno tkivo su također zahvaćeni. Glomerulonefritis tokom trudnoće je veoma ozbiljno stanje. koji zahtijevaju hitan tretman. Bolest ugrožava život djeteta i majke. Usput, ovo može biti latentno stanje. Postoje kliničke preporuke za liječenje trudnica s glomerulonefritisom.

Uzroci bolesti

Glavni uzročnik glomerulonefritisa je hemolitički streptokok grupe A. Glomerulonefritis se može razviti nakon erizipela, šarlahne groznice, tonzilitisa i pioderme. Virusi i bakterije mogu biti uzročnici. Glavni razlog za razvoj bolesti je pokretanje imunoloških mehanizama koji imaju tropizam za parenhim bubrega. To uzrokuje hroničnu bolest bubrega.

Provocirajući agensi su hipotermija, virusne infekcije.

Simptomi glomerulonefritisa tokom trudnoće

Simptomi bolesti tokom trudnoće mogu biti skriveni. S razvojem glomerulonefritisa kod trudnica u početnoj fazi može doći samo do promjena u urinu. Ovo je pojava crvenih krvnih zrnaca i proteina. Teškoća dijagnoze kod trudnica je u tome što se promene mogu javiti tokom trudnoće. Poremećaji bubrega su uzrokovani stresom na tijelu, kompresijom bubrega.

Oštećena funkcija bubrega dovodi do edema, povišenog krvnog pritiska, čak i eklampsije. Porodični ljekari to mogu zamijeniti sa gestozom.

Kliničke manifestacije

Hronični glomerulonefritis, klinika. U ovom slučaju može doći do minimalnih manifestacija u obliku mikrohematurije - tragova krvi u urinu.

U nefrotskom obliku klinička slika bolesti se manifestira:

Smanjenje količine izlučenog urina, oticanje nogu i lica i povećanje krvnog pritiska.
U urinu se otkrivaju proteini, makro- i mikrohematurija, cilindrurija i leukociturija.
Nivo uree i kreatinina se povećava u krvi.

Dijagnostičke metode

Da bi se potvrdila dijagnoza glomerulonefritisa, neophodan je detaljan pregled pacijenta. Dijagnoza bolesti nije tako jednostavna kao što se čini. Da bi se potvrdila dijagnoza, radi se morfološki pregled bubrežnog parenhima. Da bi se to postiglo, vrši se biopsija bubrega i pregled biopsijskog materijala. Biopsija je potrebna:

Dugotrajni urinarni sindrom
Teške manifestacije nefrotskog sindroma
Brzi razvoj simptoma koji dovode do zatajenja bubrega
Pregled krvi i urina, posebno povećanje titra ASLO i CRP.
Diferencijalna dijagnoza sa nefropatijama, membranoproliferativnim glomerulonefritisom i sekundarnim glomerulonefritisom na pozadini sistemskih bolesti.

Tretman

Liječenje glomerulonefritisa je prilično dugotrajan i složen proces. Tretman je kompleksan. Veliki značaj pridaje se ishrani sa izuzetkom začinjene hrane, ograničavanja soli i ekstraktivnih materija. Koristi se biljno-mliječna dijeta.

Etiotropna terapija. Ovo je saniranje žarišta streptokokne infekcije. U tu svrhu koristi se antibakterijska terapija, uzimajući u obzir osjetljivost flore. To su makrolidi i penicilinski antibiotici najnovije generacije.

Patogenetski tretman. Kada je imunološki odgovor izražen i spriječena proliferacija vezivnog tkiva, koriste se hormoni i antitumorski lijekovi - citostatici. To su lijekovi izbora, koji se propisuju samo kada je proces težak. U blagim oblicima upotreba je neprihvatljiva zbog ozbiljnih nuspojava.

Simptomatska terapija. Za tešku hipertenziju propisuju se antihipertenzivi. Za razvoj edematoznog sindroma potrebna je primjena diuretika. Kod kroničnog zatajenja bubrega, diuretici se koriste za ublažavanje edema i respiratorne insuficijencije.

po formi:

Difuzni nefritični sindrom - antiagregacijski lijekovi, antihipertenzivi, diuretici;
Difuzni nefrotski sindrom zahtijeva kompleksno liječenje uz primjenu hormona i citostatika.

Kriterij učinkovitosti liječenja je odsustvo edema, smanjenje krvnog tlaka i normalizacija parametara urina i krvi.

Moguće komplikacije

Moguće komplikacije glomerulonefritisa su:

Razvoj hroničnog zatajenja bubrega;
Respiratorno i kardiovaskularno zatajenje;
Loš prognostički znak je perzistentna arterijska hipertenzija;
Starija dob;
Brzo napredovanje simptoma - pojačan edem, teška proteinurija, hematurija.

Programer: Naučno društvo nefrologa Rusije, Udruženje nefrologa Rusije

Radna grupa:

Shilov E.M. Potpredsjednik NONR-a, glavni nefrolog Ruske Federacije, gl. Zavod za nefrologiju i

hemodijaliza IPO GBOU VPO Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet po imenu. NJIH. Sechenov, Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije, dr. med. nauka, profesor Kozlovskaya N.L. Profesor Katedre za nefrologiju i hemodijalizu IPO, viši naučni saradnik Odjeljenje Nefrološkog istraživačkog centra

Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet po imenu I.M. Sechenov, dr. med. nauka, profesor Korotchaeva Yu.V. viši istraživač Odsjek za nefrološki istraživački centar, vanredni profesor Odsjeka za nefrologiju i hemodijalizu IPO GBOU VPO Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet po imenu. I.M., Ph.D. med. nauke

KLINIČKE SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE BRZO PROGRESIVNOG GLOMERULONEFRITISA (EKTRAKAPILARNOG GLOMERULONEFRITISA SA FORMIRANJEM POLUMJESECA)

Programer: Naučno društvo nefrologa Rusije, Udruženje nefrologa Rusije

Shilov E.M. Potpredsjednik SSNR, glavni nefrolog Ruske Federacije, šef odjela

nefrologije i hemodijalize FPPTP Prvog moskovskog državnog medicinskog univerziteta. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, prof. Kozlovskaya N.L. profesor Odsjeka za nefrologiju i hemodijalizu FPPTP, vodeći istraživač Odsjeka za nefrologiju Naučno-istraživačkog centra Prvog moskovskog državnog medicinskog univerziteta. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, prof. Korotchaeva Ju.V. viši istraživač Odsjeka za nefrologiju Naučno-istraživačkog centra Prvog moskovskog državnog medicinskog univerziteta. I. M. Sechenov, MD, PhD

Skraćenice:

BP - krvni pritisak AZA - azatioprin

ANCA - antitela na citoplazmu neutrofila ANCA-SV - sistemski vaskulitis povezan sa ANCA

ANCA-GN - ANCA-povezani glomerulo-

AT - antitela

RPGN - brzo progresivni glomerulonefritis ARB - blokatori angiotenzinskih receptora UDP - gornji respiratorni trakt IVIG - intravenski imunoglobulin HD - hemodijaliza

GPA - granulomatoza sa poliangiitisom (Wegenerov)

GK - glukokortikoidi

GN - glomerulonefritis

RRT - bubrežna nadomjesna terapija

ACEi - inhibitori konvertovanja angiotenzina

enzim

IHD - koronarna bolest srca

LS - lijekovi MMF - mikofenolat mofetil MPA - mikroskopski poliangiitis MPO - mijeloperoksidaza MPA - mikofenolna kiselina NS - nefrotski sindrom PR-3 - proteinaza-3 PF - plazmafereza

eGFR - procijenjena brzina glomerularne filtracije

SLE - sistemski eritematozni lupus Ultrazvuk - ultrazvučni pregled UP - periarteritis nodosa CKD - hronična bubrežna bolest ESRD - hronična bubrežna insuficijencija CNS - centralni nervni sistem CF - ciklofosfamid EKG - elektrokardiogram EGPA - eozinofilna granulomatoza (sinonijagna granulomatoza) - C.

Sa pacijentove strane Sa strane doktora Dalji smjer upotrebe

Nivo 1 “Stručnjaci preporučuju” Velika većina pacijenata u sličnoj situaciji radije bi slijedila preporučeni put i samo mali dio njih bi odbio ovaj put. Doktor će preporučiti da velika većina njegovih pacijenata slijedi ovaj put Preporuka može biti prihvaćen kao standard medicinskog osoblja u većini kliničkih situacija

Nivo 2 “Stručnjaci vjeruju” Većina pacijenata u sličnoj situaciji bi bila za slijeđenje preporučenog puta, ali značajan dio bi odbio ovaj put.Za različite pacijente treba odabrati različite preporuke koje im odgovaraju. Svaki pacijent treba pomoć u odabiru i donošenju odluka koje su u skladu s vrijednostima i preferencijama tog pacijenta. Smjernice će vjerovatno zahtijevati raspravu među svim dionicima prije nego što budu prihvaćene kao klinički standard

„Bez gradacije“ (NG) Ovaj nivo se koristi u slučajevima kada je preporuka zasnovana na zdravom razumu stručnog istraživača ili kada tema o kojoj se raspravlja ne dozvoljava adekvatnu primenu sistema dokaza koji se koristi u kliničkoj praksi

tabela 2

Procjena kvaliteta baze dokaza (sastavljena u skladu s kliničkim smjernicama KEYO)

Kvalitet dokaza Značenje

A - visoko Stručnjaci su uvjereni da je očekivani učinak blizu izračunatom

B – prosjek Stručnjaci smatraju da je očekivani efekat blizak izračunatom efektu, ali se može značajno razlikovati

C - nizak Očekivani efekat može se značajno razlikovati od izračunatog efekta

O - veoma nizak Očekivani efekat je veoma neizvestan i može biti veoma daleko od izračunatog

2. Definicija, epidemiologija, etiologija (tabela 3)

Tabela 3

Definicija

Brzoprogresivni glomerulonefritis (RPGN) je urgentna nefrološka situacija koja zahtijeva hitne dijagnostičke i terapijske mjere. RPGN je klinički karakteriziran akutnim nefritičnim sindromom s brzo napredujućim zatajenjem bubrega (udvostručenje kreatinina unutar 3 mjeseca), morfološki prisustvom ekstrakapilarnih ćelijskih ili fibrocelularnih polumjeseca u više od 50% glomerula.

Sinonimi pojma: subakutni GN, maligni GN; Općeprihvaćeni morfološki termin koji se koristi za označavanje RPGN je ekstrakapilarni glomerulonefritis sa polumjesecima.

Epidemiologija

Učestalost RPGN je 2-10% svih oblika glomerulonefritisa registrovanih u specijalizovanim nefrološkim bolnicama.

Etiologija

RPGN može biti idiopatski ili se razviti kao dio sistemskih bolesti (ANCA-povezani vaskulitis, Goodpastureov sindrom, SLE).

3. Patogeneza (Tabela 4)

Tabela 4

Polumjeseci su posljedica teškog oštećenja glomerula s pucanjem stijenki kapilara i prodiranjem proteina plazme i upalnih stanica u prostor kapsule Shumlyansky-Bowman. Glavni uzrok ovog teškog oštećenja je izlaganje ANCA, anti-BMK antitijelima i imunološkim kompleksima. Ćelijski sastav polumjeseca predstavljen je uglavnom proliferirajućim parijetalnim epitelnim stanicama i makrofagima. Evolucija polumjeseca - obrnuti razvoj ili fibroza - ovisi o stupnju akumulacije makrofaga u prostoru kapsule Shumlyansky-Bowman i njenom strukturnom integritetu. Prevlast makrofaga u ćelijskim polumjesecima je praćena rupturom kapsule, naknadnim ulaskom fibroblasta i miofibroblasta iz intersticija, te sintezom ovih stanica matriksnih proteina - kolagena tipa I i III, fibronektina, što dovodi do ireverzibilne fibroze. polumjeseca. Važnu ulogu u regulaciji procesa privlačenja i akumulacije makrofaga u polumjesecima imaju hemokini - monocitni hemoatraktantni protein-I (MCP-I) i inflamatorni protein makrofaga-1 (MIP-1). Visoka ekspresija ovih hemokina u područjima formiranja polumjeseca sa visokim sadržajem makrofaga nalazi se u RPGN sa najtežim tokom i lošom prognozom. Važan faktor koji dovodi do fibroze polumjeseca je fibrin, u koji se fibrinogen pretvara, ulazeći u šupljinu kapsule uslijed nekroze kapilarnih petlji glomerula.

4. Klasifikacija

U zavisnosti od dominantnog mehanizma oštećenja, kliničke slike i laboratorijskih parametara, trenutno je identifikovano pet imunopatogenetskih tipova RPGN (Glassock, 1997). Glavni imunopatološki kriterijumi koji definišu svaki tip RPGN su vrsta luminescencije imunoreaktanata u biopsiji bubrega i prisustvo štetnog faktora (antitela na BMK, imuni kompleksi, ANCA) u serumu pacijenta (tabela 5).

Tabela 5

Karakteristike imunopatogenetskih tipova ECGN-a

Patogenetski tip ECGN seruma

IF mikroskopija bubrežnog tkiva (luminiscentni tip) Anti-BMK komplement (smanjen nivo) ANCA

I linearni + - -

II granulirani - + -

IV linearni + - +

Tip I („antitelo“, „anti-BMK-nefritis“). Prouzrokovano štetnim djelovanjem antitijela na BMK. Karakterizira ga "linearni" sjaj antitijela u biopsiji bubrega i prisustvo cirkulirajućih antitijela na BMK u krvnom serumu. Postoji ili kao izolirana (idiopatska) bolest bubrega, ili kao bolest s pratećim oštećenjem pluća i bubrega (Goodpasture sindrom).

Tip II ("imuni kompleks"). Uzrokuje taloženje imunoloških kompleksa u različitim dijelovima bubrežnih glomerula (u mezangumu i zidu kapilara). U biopsiji bubrega otkriva se uglavnom "granularni" tip luminescencije; anti-BMK antitijela i ANCA su odsutni u serumu; kod mnogih pacijenata nivo komplementa može biti smanjen. Najtipičniji je za RPGN povezan sa infekcijama (poststreptokokni RPGN), krioglobulinemijom i sistemskim eritematoznim lupusom (SLE).

Tip III („nizak imunitet”). Oštećenje je uzrokovano ćelijskim imunološkim odgovorima, uključujući neutrofile i monocite aktivirane antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA). Fluorescencija imunoglobulina i komplementa u biopsijskom uzorku je odsutna ili je neznatna (raj, “niskoimuni” GN); ANCA usmjerene protiv proteinaze-3 ili mijeloperoksidaze su otkrivene u serumu. Ovaj tip ECGN je manifestacija vaskulitisa povezanog s ANCA (MPA, GPA, Wegenerov).

Tip IV je kombinacija dva patogenetska tipa - antitela (tip I) i ANCA-povezanog, ili niskog imuniteta (tip III). Istovremeno, oba antitijela na BMK i ANCA se otkrivaju u krvnom serumu, a linearni sjaj antitijela na BMK se detektuje u biopsiji bubrega, kao kod klasičnog anti-BMK nefritisa. U ovom slučaju je moguća i proliferacija mezangijalnih ćelija, što nema kod klasičnog tipa antitela ECGN.

Tip V (pravi “idiopatski”). Kod ovog izuzetno rijetkog tipa, imunološki faktori oštećenja ne mogu se otkriti ni u cirkulaciji (nema anti-BMK antitijela i ANCA, nivo komplementa je normalan) niti u biopsiji bubrega (fluorescencija imunoglobulina je potpuno odsutna). Pretpostavlja se da se zasniva na ćelijskom mehanizmu oštećenja bubrežnog tkiva.

Među svim tipovima RPGN-a, više od polovine (55%) su RPGN-ovi povezani sa ANCA-om (tip III), druga dva tipa RPGN-a (I i II) su raspoređeni približno jednako (20 i 25%). Karakteristike glavnih tipova RPGN-a prikazane su u tabeli. 6.

Na osnovu prisustva određenih seroloških markera (i njihovih kombinacija) može se pretpostaviti tip luminescencije u biopsiji bubrega i, shodno tome, mehanizam oštećenja – patogenetski tip RPGN, što je važno uzeti u obzir pri odabiru programa liječenja. .

Tabela 6

Klasifikacija tipova RPGN-a

RPGN tip Karakteristike Kliničke varijante Učestalost, %

I Posreduju antitela na BMK: linearne naslage IgG na imunohistološkom pregledu tkiva bubrega Goodpastureov sindrom Izolovano oštećenje bubrega povezano sa antitelima na BMK 5

II Imunokompleks: granularne naslage imunoglobulina u glomerulima bubrega Post-infektivni Poststreptokokni Za visceralne apscese Lupus nefritis Hemoragični vaskulitis 1dA nefropatija Miješana krioglobulinemija Membranoprolifera 4GN30

III ANCA-povezano: Nizak imunitet uz odsustvo imunih depozita u imunološkoj studiji GPA MPA EGPA 50

IV Kombinacija tipova I i III - -

V ANCA-negativni bubrežni vaskulitis: sa odsustvom imunih depozita Idiopatski 5-10

Preporuka 1: U svim slučajevima RPGN, biopsiju bubrega treba uraditi što je prije moguće. Morfološki pregled bubrežnog tkiva treba izvršiti uz obaveznu upotrebu fluorescentne mikroskopije.

Komentar: ANCA-SV je najčešći uzrok RPGN-a. Zahvaćenost bubrega kod ovih bolesti je faktor loše prognoze kako za bubrežno tako i za cjelokupno preživljavanje. U tom smislu, biopsija bubrega je izuzetno važna ne samo sa dijagnostičke nego i sa prognostičke tačke gledišta.

5. Kliničke manifestacije RPGN (tabela 7)

Tabela 7

Klinički sindrom RPGN uključuje dvije komponente:

1. sindrom akutnog nefritisa (sindrom akutnog nefritisa);

2. brzo progresivno zatajenje bubrega, koje po stopi gubitka bubrežne funkcije zauzima međupoziciju između akutnog zatajenja bubrega i hroničnog zatajenja bubrega, tj. podrazumijeva razvoj uremije u roku od godinu dana od trenutka pojave prvih znakova bolesti.

Ova stopa progresije odgovara udvostručenju nivoa kreatinina u serumu za svaka 3 mjeseca bolesti. Međutim, često se fatalni gubitak funkcije javlja za samo nekoliko (1-2) sedmice, ispunjavajući kriterije za AKI

6. Principi dijagnosticiranja RPGN-a

RPGN se dijagnosticira na osnovu procjene stope pogoršanja bubrežne funkcije i identifikacije vodećeg nefrološkog sindroma (akutnog nefritičnog i/ili nefrotskog).

6.1. Laboratorijska dijagnostika RPGN (tabela 8)

Tabela 8

Kompletna krvna slika: normohromna anemija, moguća neutrofilna leukocitoza ili leukopenija, trombocitoza ili trombocitopenija, povećan ESR

Opća analiza urina: proteinurija (od minimalne do masivne), eritrociturija, obično teška, prisustvo eritrocitnih naslaga, leukociturija

Biohemijski test krvi: povećane koncentracije kreatinina, mokraćne kiseline, kalijuma, hipoproteina i hipoalbuminemija, dislipidemija u slučajevima nefrotskog sindroma

Smanjenje GFR (određeno klirensom kreatinina - Rehbergov test i/ili metode izračunavanja SKR-EP1, MRY; upotreba Cockcroft-Gaultove formule je nepoželjna zbog "precijenjenja" GFR-a za 20-30 ml

Imunološke studije: definicija

Imunoglobulini A, M i B

Dopuna

ANCA u krvnom serumu indirektnom imunofluorescencijom ili enzimskim imunosorbentnim testom sa određivanjem specifičnosti za PR-3 i MPO

Anti-BMK antitela

6.2. Histološki pregled biopsije bubrega

Komentar: Svi pacijenti sa RPGN podvrgavaju se biopsiji bubrega. Potrebno ga je provesti prvenstveno radi procjene prognoze i odabira optimalne metode liječenja: pravovremeno primijenjen agresivni režim imunosupresivne terapije ponekad omogućava obnavljanje funkcije bubrežne filtracije čak iu situaciji kada je stepen njenog pogoršanja dostigao završno zatajenje bubrega (ESRD). S tim u vezi, u slučaju RPGN, biopsija bubrega mora se obaviti iu slučajevima teškog zatajenja bubrega koje zahtijeva hemodijalizu (HD).

Za morfološke karakteristike različitih tipova RPGN, pogledajte preporuke za anti-BMK GN, ANCA-GN i lupus nefritis.

6.3. Diferencijalna dijagnoza

Prilikom identifikacije RPGN sindroma potrebno je isključiti stanja koja površno podsjećaju (imitiraju) RPGN, ali su različite prirode i stoga zahtijevaju drugačiji terapijski pristup. Po svojoj prirodi, ovo su tri grupe bolesti:

(1) nefritis - akutni postinfektivni i akutni intersticijski, obično sa povoljnom prognozom, u kojem se imunosupresivi koriste samo u nekim slučajevima;

(2) akutna tubularna nekroza sa sopstvenim obrascima toka i lečenja;

(3) grupa vaskularnih bolesti bubrega, koja kombinuju oštećenja krvnih sudova različite veličine i prirode (tromboze i embolije velikih sudova bubrega, sklerodermne nefropatije, trombotičke mikroangiopatije različitog porekla). U većini slučajeva, ova stanja se mogu klinički isključiti (vidjeti tabelu 9).

S druge strane, prisustvo i karakteristike ekstrarenalnih simptoma mogu ukazivati na bolest kod koje se često razvija RPGN (SLE, sistemski vaskulitis, reakcija na lijekove).

7. Liječenje RPGN-a

7.1. Opći principi liječenja RPGN (ekstrakapilarni GN)

RPGN se češće javlja kao manifestacija sistemske bolesti (SLE, sistemski vaskulitis, esencijalna mješovita krioglobulinemija itd.), rjeđe kao idiopatska bolest, ali su principi liječenja opšti.

Potrebno je - ako je moguće - hitno testirati serum na prisustvo anti-BMK antitijela i ANCA; Biopsija bubrega neophodna je za pravovremenu dijagnozu (detekcija EKG-a i vrste sjaja antitela – linearno, granularno, „niskoimuno”), procenu prognoze i izbor taktike lečenja.

Preporuka 1. Da bi se spriječio ireverzibilni katastrofalni gubitak bubrežne funkcije, potrebno je započeti hitno i odmah nakon postavljanja kliničke dijagnoze RPGN (akutni nefritični sindrom u kombinaciji sa brzo progresivnom bubrežnom insuficijencijom sa normalnim veličinama bubrega i isključenjem drugih uzroka AKI). (1B)

Komentari: Odgađanje liječenja za nekoliko dana može umanjiti učinkovitost liječenja, budući da je liječenje gotovo uvijek neuspješno kada se razvije anurija. Ovo je jedini oblik GN kod kojeg rizik od razvoja nuspojava imunosupresivne terapije nije uporediv sa mogućnošću nepovoljne prognoze u prirodnom toku bolesti i neblagovremenom početku liječenja.

Tabela 9

Diferencijalna dijagnoza RPGN

Uslovi koji reproduciraju RPGN Posebne karakteristike

Antifosfolipinski sindrom (APS nefropatija) Prisustvo serumskih antitela na kardiolipin klase 1gM i!dv i/ili antitela na B2-glikoprotein 1, lupus antikoagulant. Povećana koncentracija d-dimera u plazmi, produkata razgradnje fibrina. Izostanak ili manje promjene u analizi urina (obično proteinurija u tragovima, oskudan urinarni sediment) sa izraženim smanjenjem GFR. Kliničke manifestacije arterijskih (akutni koronarni sindrom/akutni infarkt miokarda, akutni cerebrovaskularni infarkt) i venskih (duboka venska tromboza nogu, plućna embolija, tromboza bubrežnih vena) žila, livedo reticularis

Hemolitičko-uremijski sindrom Povezanost sa infektivnom dijarejom (kod tipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma). Identifikacija okidača aktivacije komplementa (virusne i bakterijske infekcije, traume, trudnoća, lijekovi). Teška anemija sa znacima mikroangiopatske hemolize (povećan nivo LDH, sniženi haptoglobin, šizocitoza), trombocitopenija

Sklerodermijska nefropatija Znakovi sistemske skleroderme na koži i organima. Izražen i neumoljiv porast krvnog pritiska. Nema promjena u testovima urina

Akutna tubularna nekroza Povezanost s uzimanjem lijekova (posebno NSAIL, ne-narkotičkih analgetika, antibiotika). Velika hematurija (mogući prolazak krvnih ugrušaka). Brzi razvoj oligurije

Akutni tubulointersticijski nefritis Tipično ima jasan uzrok (upotreba lijekova, sarkoidoza). Smanjena relativna gustina urina u odsustvu teške proteinurije

Holesterolska embolija intrarenalnih arterija i arteriola* Povezanost sa endovaskularnom procedurom, trombolizom, tupom abdominalnom traumom. Izražen porast krvnog pritiska. Znakovi odgovora akutne faze (groznica, gubitak apetita, tjelesna težina, artralgija, povećana ESR, koncentracija C-reaktivnog proteina u serumu). Hipereozinofilija, eozinofilurija. Livedo reticularis sa trofičnim ulkusima (obično na koži donjih ekstremiteta). Sistemski znaci embolije holesterola (iznenadno jednostrano sljepilo, akutni pankreatitis, intestinalna gangrena)

* U rijetkim slučajevima, dovodi do razvoja RPGN-a, uključujući ANCA povezanu.

Preporuka 1. 1. Liječenje RPGN treba započeti čak i prije dobijanja rezultata dijagnostičkih studija (seroloških, morfoloških) pulsnom terapijom metilprednizolonom u dozi do 1000 mg tokom 1-3 dana. (1A)

Komentari:

Ova taktika je potpuno opravdana čak i ako je nemoguće izvršiti biopsiju bubrega kod pacijenata čija težina stanja onemogućava ovu proceduru. Odmah nakon verifikacije dijagnoze RPGN, glukokortikoidima treba dodati alkilirajuće agense [ciklofosfamid (CP) u ultravisokim dozama], posebno kod pacijenata sa vaskulitisom (lokalnim renalnim ili sistemskim) i cirkulirajućim ANCA i lupus nefritisom. Preporučljivo je kombinirati intenzivnu plazmaferezu (IP) s imunosupresivima u sljedećim slučajevima:

a) anti-BMK nefritis, pod uslovom da se liječenje započne prije nego što se pojavi potreba za hemodijalizom;

b) kod pacijenata sa ne-anti-BMK ECGN koji imaju znakove zatajenja bubrega koji zahtijevaju liječenje hemodijalizom u vrijeme postavljanja dijagnoze (SCr više od 500 µmol/l) u odsustvu znakova ireverzibilnog oštećenja bubrega prema nefrobiopsiji (više od 50% ćelijskih ili fibrocelularnih polumjeseca).

Inicijalna terapija za RPGN zavisi od njegovog imunopatogenetskog tipa i potrebe za dijalizom od trenutka postavljanja dijagnoze (tabela 10).

Tabela 10

Inicijalna terapija za RPGN (ECGN) u zavisnosti od patogenetskog tipa

Tip Serološka terapija/potreba za HD

I Anti-BMK bolest (a-BMK +) (ANCA -) GC (0,5 -1 mg/kg oralno ± pulsna terapija u dozi do 1000 mg tokom 1-3 dana) PF (intenzivna) Konzervativno liječenje

II IR bolest (a-BMK -), (ANCA -) GC (oralno ili "puls") ± citostatici (CP) - oralno (2 mg/kg/dan) ili intravenozno (15 mg/kg, ali ne > 1 G )

III “niska imunost” (a-BMK -) (ANCA +) GC (unutrašnji ili “pulsovi”) CF GS (unutrašnji ili “pulsovi”) CF. Intenzivna izmjena plazme - dnevno 14 dana uz zamjensku zapreminu od 50 ml/kg/dan

IV Kombinirani (a-BMK +) (ANCA +) Kao kod tipa I Kao i kod tipa I

V “Idiopatski” (a-BMK -) (ANCA -) Kao kod tipa III Kao i kod tipa III

7.2.1. Anti-BMK nefritis (tip I prema Glassocku, 1997), uključujući Goodpastureov sindrom.

dijagnoza, sa 100% polumjeseca prema adekvatnoj nefrobiopsiji i bez plućnih krvarenja) treba započeti imunosupresiju ciklofosfamidom, kortikosteroidima i plazmaferezom. (1B)

Komentar:

Kada je nivo kreatinina u krvi manji od 600 µmol/l, oralno se propisuje prednizolon u dozi od 1 mg/kg/dan i ciklofosfamid u dozi od 2-3 mg/kg/dan. Kada se postigne stabilan klinički učinak, doza prednizolona se postepeno smanjuje u narednih 12 sedmica, a ciklofosfamid se potpuno prekida nakon 10 sedmica liječenja. Terapija imunosupresivima kombinuje se sa intenzivnom plazmaferezom koja se izvodi svakodnevno. Ako postoji rizik od razvoja plućne hemoragije, dio volumena uklonjene plazme zamjenjuje se svježe smrznutom plazmom. Stabilan efekat se postiže nakon 10-14 sesija plazmafereze. Ovaj režim liječenja omogućava poboljšanje bubrežne funkcije kod gotovo 80% pacijenata, a smanjenje azotemije počinje nekoliko dana nakon početka plazmafereze.

Kada je nivo kreatinina u krvi veći od 600 μmol/L, agresivna terapija je neefikasna, a poboljšanje bubrežne funkcije moguće je samo kod malog broja pacijenata sa nedavnom istorijom bolesti, brzom progresijom (unutar 1-2 nedelje) i prisutnost potencijalno reverzibilnih promjena u biopsiji bubrega. U ovim situacijama glavna terapija se provodi u kombinaciji sa seansama hemodijalize.

7.2.2. Imuni kompleks RPGN (tip II prema Glassocku, 1997).

Preporuka 6. Za brzo progresivni lupus GN (tip IV) preporučuje se intravenski prepisivanje ciklofosfamida (CP) (1B) u dozi od 500 mg svake 2 sedmice tokom 3 mjeseca (ukupna doza 3 g) ili mikofenolne kiseline (MPA) preparati (mofetilmikofenolat [MMF ] (1B) u ciljnoj dozi od 3 g/dan tokom 6 meseci, ili mikofenolat natrij u ekvivalentnoj dozi) u kombinaciji sa GCS u obliku intravenskih „pulsova“ metilprednizolona u dozi od 500 -750 mg za 3 uzastopne

dana, a zatim prednizolon oralno 1,0-0,5 mg/kg/dan tokom 4 nedelje sa postepenim smanjenjem do<10 мг/сут к 4-6 мес (1А).

Veličina: px

Počnite prikazivati sa stranice:

Transkript

1 1 Kliničke smjernice za dijagnozu, liječenje i prognozu membranoproliferativnog glomerulonefritisa Izradio: Istraživački institut za nefrologiju Prvog državnog medicinskog univerziteta u Sankt Peterburgu. akad. I.P. Pavlova (2013) Autori: Smirnov A.V. Doktor medicinskih nauka, profesor, nefrolog Dobronravov V.A. Doktor medicinskih nauka, profesor, nefrolog Sipovsky V.G. viši istraživač, patolog Trofimenko I.I. Kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor, nefrolog Pirozhkov I.A. Mlađi istraživač, patomorfolog, specijalista imunomorfologije Kayukov I.G. Doktor medicinskih nauka, profesor, nefrolog, klinički fiziolog Lebedev K.I. mlađi istraživač, patomorfolog, imunomorfolog

2 2 Metodologija za procjenu jačine preporuka i stepena njihove prediktivnosti korištena pri sastavljanju ovih kliničkih preporuka * Na osnovu jačine preporuka podijeljene su u tri kategorije u opadajućem redoslijedu: nivo 1 (preporučuju stručnjaci); nivo 2 (predlažu stručnjaci); “nediferencirani nivo” (tabela 1). Prediktivna moć preporuka podijeljena je na 4 nivoa (Tabela 2). Tabela 1. Procjena jačine preporuka Nivo Nivo 1 „Stručnjaci preporučuju“ Nivo 2 „Stručnjaci vjeruju“ „Nediferencirani nivo“ Nije ocijenjeno - NG Ocjena preporuka Sa strane pacijenata Velika većina pacijenata u sličnoj situaciji bi radije slijediti preporučeni put i samo mali dio njih bi odbio ovaj put Većina pacijenata u sličnoj situaciji bi bila za slijeđenje preporučenog puta, ali značajan dio bi odbio ovaj put Od strane doktora Za veliku većinu od svojih pacijenata, doktor će preporučiti da slijede ovaj put. Za različite pacijente treba odabrati različite preporuke koje im odgovaraju. Svakom pacijentu je potrebna pomoć u odabiru i donošenju odluka koje su u skladu s vrijednostima i preferencijama tog pacijenta. Budući smjerovi Preporuka se može usvojiti kao standard prakse za zdravstveno osoblje u većini kliničkih situacija Preporuke će vjerovatno zahtijevati raspravu sa svim zainteresiranim stranama prije usvojeni su kao klinički standard. Ovaj nivo se primenjuje u slučajevima kada je preporuka zasnovana na zdravom razumu istraživača ili kada tema o kojoj se raspravlja ne dozvoljava adekvatnu primenu sistema dokaza koji se koristi u kliničkoj praksi.

3 3 Tabela 2 Nivoi prediktora preporuka Nivo Karakteristika Značenje/opis prediktivnog nivoa A Visoki Stručnjaci su apsolutno uvjereni da će se, ako se ova preporuka implementira, uočeni efekat gotovo u potpunosti poklopiti sa očekivanim. B Umjereno Stručnjaci očekuju da će, ukoliko se ova preporuka implementira, uočeni efekat najvjerovatnije biti blizu očekivanog, ali je moguće da će se značajno razlikovati od njega. C Nizak Predviđeni efekat može se značajno razlikovati od stvarnog. D Veoma niska Predviđanje efekta je izuzetno nepouzdano i vrlo često će se razlikovati od stvarnog. Napomena: * sastavljeno u skladu s kliničkim smjernicama KDIGO. Odjeljak 1. Definicija membranoproliferativnog glomerulonefritisa. Terminologija. Preporuka 1.1. Membranoproliferativni glomerulonefritis (MPPGN) je generički pojam (“morfološki sindrom”) koji objedinjuje grupu glomerulopatija koje imaju sličnu morfološku sliku na svjetlosnoj mikroskopiji biopsijskih uzoraka, ali se razlikuju po etiologiji, patogenezi, imunohistohemijskim i mikroskopiostrukturnim promjenama bubrežni parenhim (NG). Komentar Trenutno je učinjen značajan napredak u razumijevanju etiologije, a posebno patogeneze MBPGN, što nam omogućava da ovaj morfološki oblik smatramo vrlo heterogenom grupom bolesti. Dosadašnje ideje o kliničkoj podjeli MBPGN-a na idiopatske (s nepoznatom etiologijom) i sekundarne forme su sačuvane, pri čemu je potonji dominantan. S tim u vezi, dosadašnje podatke o prevalenci MBPGN u populaciji treba uzeti s oprezom. Prema velikim morfološkim registrima u zapadnoevropskim zemljama, prevalencija MBPCN varira od 4,6% do 11,3%, au SAD ne prelazi 1,2%, što iznosi oko 16 osoba na 1 milion stanovnika. Naprotiv, u zemljama istočne Evrope, Afrike i Azije prevalencija MBPGN, prema nekim podacima, dostiže 30%, što je povezano sa većom prevalencijom infekcija, pre svega virusnih hepatitisa B i C. Aktivne mere prevencije infekcije, očito, objašnjavaju očigledan porast u posljednjih nekoliko godina trend smanjenja prevalencije MBPGN u većini regija

4 4 u svijetu, međutim, MBPGN ostaje 3. i 4. uzrok krajnjeg stadijuma zatajenja bubrega (ESRD) među svim ostalim oblicima primarnog glomerulonefritisa. Sinonimi za pojam membranoproliferativni glomerulonefritis su mezangiokapilarni glomerulonefritis, au domaćoj literaturi membranski proliferativni glomerulonefritis. Preferirani termin je membranoproliferativni glomerulonefritis. Odjeljak 2. Klinička prezentacija MBPGN preporuke 2.1. Klinička slika MBPGN (bubrežnog sindroma) je identična kod idiopatskih (sa nepoznatom etiologijom) i sekundarnih varijanti bolesti (1B). Preporuka 2.2. Na osnovu prirode kliničke slike nemoguće je predvidjeti morfološki tip MBPGN (1B). Preporuka 2.3. Klinička diferencijalna dijagnoza MBPGN u početku treba da se zasniva na potpunom i pouzdanom isključivanju svih mogućih sekundarnih uzroka (Tabele 3, 4) (NG). Komentar: Uprkos patogenetskoj i morfološkoj heterogenosti MBPGN, klinička slika iz bubrega je identična. Polovina pacijenata ima istoriju nedavne (do jedne sedmice) infekcije gornjih disajnih puteva. U nekim slučajevima se otkriva klinički fenomen sinfaringitisa makrohematurija, što nameće diferencijalnu dijagnozu s IgA nefropatijom. Među kliničkim simptomima prevladavaju: arterijska hipertenzija, koja se na početku javlja kod više od 30% pacijenata, ali se s vremenom razvija u gotovo svih pacijenata, ponekad poprimajući maligni tok; makro- i mikrohematurija (skoro 100%); visoka proteinurija (nefrotična); progresivno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR). Vodeći klinički sindrom na početku bolesti u 20-30% slučajeva je akutni ili brzoprogresivni nefrotski sindrom (APNS). U prvom slučaju postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom sa akutnim poststreptokoknim glomerulonefritisom, posebno jer u 20-40% slučajeva MBPGN postoji visok titar ASL-O, u drugom slučaju se provodi diferencijalna dijagnoza. s anti-GBM nefritisom, vaskulitisom povezanim s ANCA i trombotičkim mikroangiopatijama. Kod 40-70% pacijenata nefrotski sindrom se razvija od samog početka (ako ne postoji, onda se kod većine pacijenata javlja kasnije, u 10-20% slučajeva

5 5 Primjećuje se rekurentna makrohematurija (obično sinfaringitis). Međutim, kod 20-30% pacijenata moguće je (najčešće slučajno) registrovati samo promjene u opštoj analizi urina u vidu kombinacije proteinurije sa mikrohematurijom i cilindrurije (izolovani urinarni sindrom). Kod svih bolesnika sa ONS-om, BPNS-om, te u 50% slučajeva s drugim tipovima kliničke slike, uočava se smanjenje GFR-a (kod BPNS-a je progresivan) i otkrivaju se višestruki poremećaji tubularnih funkcija (smanjenje sposobnosti koncentracije bubrega, aminoacidurija, glukozurija, hiperkalemija itd.). Na osnovu kliničke slike oštećenja bubrega, nemoguće je predvidjeti vrstu MBPGN-a niti govoriti o njegovom uzroku. Češće (do 80% svih slučajeva) dijagnosticira se imunoglobulin-pozitivan MBPGN tip I, koji pogađa ljude bilo koje dobi i spola. Imunoglobulin pozitivna varijanta tipa III MBPGN se otkriva rjeđe (5-10%). Trenutno među nefrolozima postoji konsenzus o idiopatskom, imunoglobulinsko pozitivnom MBPGN tipa I (rjeđe tip III), čija se dijagnoza može postaviti tek nakon isključivanja sekundarnih uzroka (Tabela 3). U kliničkoj slici C 3 -negativne glomerulopatije, u pravilu, na početku prevladavaju klinički i laboratorijski simptomi osnovne bolesti (tabela 4) u kombinaciji sa akutnim oštećenjem bubrega, najčešće u obliku BPNS. Tek nakon akutnog perioda javlja se visoka proteinurija, mikrohematurija ili nastaje nefrotski sindrom. Klinička dijagnoza bolesti gustih naslaga (DDD) je olakšana ako se, pored bubrežnih sindroma, identifikuju povezana stanja u obliku stečene parcijalne lipodistrofije i/ili makularne degeneracije retine (vidi dolje). Odjeljak 3. Morfološka i imunomorfološka diferencijalna dijagnoza MBPGN Preporuka 3.1. Za dijagnosticiranje MBPGN u skladu sa međunarodnim standardima potrebno je kombinovati nekoliko metoda morfološkog pregleda intravitalnih biopsija bubrežnog tkiva, i to: svjetlosnu mikroskopiju, imunomorfologiju, ultrastrukturnu analizu (transmisiona elektronska mikroskopija) (NG). Preporuka 3.2. Za provođenje svjetlosnog optičkog pregleda uzoraka nefrobiopsije potrebno je izvršiti sljedeće bojenje na parafinskim rezovima: hematoksilin i eozin, Masson trihromatsko bojenje, PAS reakcija, Congo-ort, bojenje za elastična vlakna i fibrin (AFOG) (1A ).

6 6 Preporuka 3.3. Za imunomorfološke studije potrebno je koristiti sljedeća antitijela za identifikaciju dijagnostički značajnih epitopa: IgA, M, G, laki lanci lambda, kapa i fibrinogen, frakcije komplementa C3, C1g, C 2 i C 4 (2B). Preporuka 3.4. Na osnovu podataka ultrastrukturne analize (elektronske mikroskopije) treba razlikovati: membranoproliferativni glomerulonefritis tip I, bolest gustih naslaga i membranoproliferativni glomerulonefritis tip III (1A). Preporuka 3.5. Morfološka diferencijalna dijagnoza MBPGN provodi se na osnovu imunomorfologije i podataka elektronske mikroskopije (1A). Preporuka 3.6. Rezultat morfološke diferencijalne dijagnoze treba da bude uspostavljanje sledećih patogenetskih varijanti MBPGN: imunoglobulin-pozitivna, C3-pozitivna MBPGN tip I ili III, imunoglobulin negativna, C3-pozitivna MBPGN tip I ili III i bolest gustih naslaga, imunoglobulin- i C3-negativni MBPGN (1A). Preporuka 3.7. Prilikom provođenja imunomorfološke studije potrebno je uzeti u obzir intenzitet taloženja produkta reakcije na imunoglobuline A, M, G u strukturama glomerula 2+ dijagnostički značajnim, kako fluorescentnom tako i svjetlosno-optičkom (transmitirano svjetlo) mikroskopom ( imunoglobulin-pozitivna varijanta MBPGN). Preostale varijante intenziteta taloženja produkta reakcije na imunoglobuline (manje od 2+) treba smatrati negativnim (imunoglobulin-negativna varijanta MBPGN) (2B). Preporuka 3.8. Prilikom provođenja imunomorfološke studije potrebno je uzeti u obzir intenzitet taloženja produkta reakcije na C3 frakciju komplementa u strukturama 2+ glomerula kao dijagnostički značajan, kako fluorescentnom tako i svjetlosno-optičkom (transmitirano svjetlo) mikroskopom (C3). -pozitivna varijanta MBPGN). Preostale varijante intenziteta taloženja produkta reakcije na imunoglobuline (manje od 2+) treba smatrati negativnim (C3-negativna varijanta MBPGN) (2B). Preporuka 3.9. U nedostatku mogućnosti ultrastrukturne analize (elektronska mikroskopija), morfološka dijagnoza treba biti formulirana na osnovu svjetlosne mikroskopije i imunomorfoloških podataka (2B). Preporuka Prema svjetlosnoj mikroskopiji i imunomorfologiji, treba razlikovati tri varijante MBPGN (2B): imunoglobulin- i C3-pozitivan MBPGN; C3-glomerulopatija; imunoglobulin- i C3-negativni MBPGN. Preporuka Termin C3 glomerulopatija odnosi se na imunoglobulin-negativan i C3-pozitivan MBPGN, uključujući 2 oblika MBPGN, koji se daljom ultrastrukturnom analizom mogu specificirati kao: imunoglobulin-negativan, C3-pozitivan MBPGN tip I ili III ili bolest gustih naslaga (1A ). Komentar. Glavne morfološke znakove svjetlosnom mikroskopijom predstavljaju proliferacija stanica i glavne supstance mezangija i zadebljanje stijenki kapilara (bazalnih membrana), koje često prolaze kroz pseudo-cijepanje s formiranjem bazalnih membrana s dva kruga.

7 7 (fenomen „tramvajske pruge“). Mehanizam nastanka druge bazalne membrane povezan je sa interpozicijom (uvođenjem) mezangiocitnih procesa u subendotelni prostor, gde oni u saradnji sa endotelnim ćelijama proizvode novu osnovnu supstancu druge intrakapilarne membrane koja se nalazi unutra. Pored proliferacije rezidentnih ćelija, postoji infiltracija glomerula neutrofilima i makrofagima (eksudativna komponenta upalnog odgovora). Važno je napomenuti da težina proliferativnih i eksudativnih promjena može varirati od slučaja do slučaja. Stoga, u nekim opažanjima, ove promjene mogu biti žarišne prirode (tj. neki od glomerula mogu ostati netaknuti). Vjeruje se da u ovom slučaju možemo govoriti o debiju bolesti. U drugim opažanjima, koja se najčešće primjećuju, morfološke promjene su difuzne prirode. Opisani su i slučajevi regresije difuznih promjena u žarišne, na primjer, kada se eliminira sekundarni uzrok glomerulopatije. U 10% svih slučajeva MBPGN, polumjeseci se mogu zabilježiti u više od 50% glomerula, kao odraz težine aktivnosti proliferativno-eksudativne reakcije. U pravilu se u ovom slučaju klinički bilježi brzoprogresivni nefritični sindrom (RPNS). Izražene proliferativne promjene u mezangumu vrlo često dovode do podjele kapilarnih petlji glomerula u zasebne snopove (lobule), dajući glomerulu lobularnu strukturu. Ranije su takve promjene klasificirane kao poseban oblik lobularnog MBPGN-a. Danas se glomerularna lobulacija smatra jednom od varijanti toka patološkog procesa, što odražava ozbiljnost proliferativne reakcije i, moguće, povezano s trajanjem tijeka MBPGN. Daljnjom progresijom, zone hipercelularnosti mezangija zamjenjuju se matriksom i razvija se glomerularna skleroza. U ovoj fazi patomorfološke promjene mogu oponašati nodularnu dijabetičku glomerulosklerozu. Promjene na krvnim žilama odražavaju trajanje i težinu arterijske hipertenzije. Morfološke promjene u tubularnim stanicama i intersticijumu su obično značajne i, po pravilu, ne koreliraju s glomerularnim lezijama, ali su klinički povezane s bubrežnom disfunkcijom. Detaljnija karakterizacija morfoloških promjena u MBPGN moguća je samo ultrastrukturnom analizom, koja

8 8 nam omogućava da razlikujemo tri tipa MBPGN-a. Kod tipa I MBPGN, elektronska mikroskopija otkriva subendotelne i mezangijalne naslage. U tipu II MBPGN, primjećuju se intramembranozne elektron-guste naslage, koje membrani mogu dati izgled „kobasice-ligamenta“, a prisutne su i mezangijalne naslage. Kod MBPGN tipa III, osim subendotelnih, evidentiraju se i subepitelne (subpodocitne) naslage (podtip Burkholdera), u nekim slučajevima se formiraju izrasline na bazalnoj membrani u blizini subepitelnih naslaga (morfološka slika podsjeća na membransku nefropatiju), u kombinaciji sa prisustvo intramembranoznih naslaga (kao u tipu II MBPGN) Potonji daju lamina densa neujednačen izgled (podtip Strife a i Anders a). Naglašavamo da kod svjetlosne mikroskopije ne postoje tipične morfološke karakteristike koje bi omogućile da se elektronskim mikroskopom predvidi dijagnoza jednog od tri tipa MBPPGN. Štaviše, kod BPD-a, samo 25% slučajeva pokazuje tipične znakove MBPGN (opisano gore) svetlosnom mikroskopijom; u 44% dijagnostikuje se mezangijalni proliferativni glomerulonefritis, u 17% glomerulonefritis sa polumjesecom, u 11% - akutni eksudativno-proliferativni glomerulonefritis, au 3% slučajeva morfološki znaci se ne mogu klasificirati. Mnogi istraživači također ističu da postoji mnogo prijelaznih tipova u elektronskoj mikroskopiji, što znači da čak ni ultrastrukturna analiza ne garantuje konačnu dijagnozu. Zato je moderna klasifikacija MBPGN zasnovana na podacima o imunopatogenezi, o čemu se može suditi iz imunomorfologije (imunohistohemije) preseka biopsije bubrega. Na osnovu analize depozita u biopsiji bubrega imunoglobulina i frakcija komplementa, razlikuju se imunoglobulin-pozitivni i imunoglobulin-negativni MBPGN (slika 1). Prisustvo imunoglobulina i C3 frakcije komplementa ukazuje na imunokompleksnu varijantu MBPGN, koju karakteriše aktivacija sistema komplementa duž klasičnog puta. Kao rezultat toga, pored globulina i C 3 frakcije komplementa u biopsiji bubrega, otkrivaju se frakcije komplementa C1 q, C 2, C 4, karakteristične za klasični put aktivacije komplementa. Sa imunoglobulin-negativnim MBPGN, otkrivanje pozitivne reakcije na C3 frakciju komplementa u odsustvu frakcija

9 9 C1 q, C 2, C 4 će ukazati na aktivaciju komplementa alternativnim putem. Već na osnovu ovih podataka moguće je formulirati preliminarnu dijagnozu C3-pozitivne glomerulopatije ili C3-glomerulopatije, koja se zatim pomoću elektronske mikroskopije može razjasniti kao C3-MBPGN tip I ili III ili bolest gustih naslaga (Sl. 1 ).

10 10 S obzirom na to da u slučaju BPD-a svjetlosno-optička morfološka slika možda ne sadrži znakove karakteristične za MBPPH (vidi gore), dijagnoza C3 glomerulopatije je dozvoljena, ali još jednom naglašavamo da u ovom slučaju ne bi trebalo biti naslaga. imunoglobulina, C1g i C4 frakcija komplementa, a intenzitet taloženja produkta reakcije na C 3 - frakciju komplementa treba da bude najmanje 2+. Odsustvo imunoglobulina u imunomorfološkoj studiji i negativna reakcija na C3 frakciju komplementa (manje od 2+) omogućit će dijagnosticiranje C3-negativne glomerulopatije. Odjeljak 4. Klinička, patogenetska i laboratorijska dijagnoza MBPGN Preporuka 4.1. Termin idiopatski MBPGN treba da znači imunoglobulin- i C3-komplement pozitivnu varijantu MBPGN tipova I ili III nepoznate etiologije (1A). Preporuka 4.2. Imunoglobulin-negativni, C3-pozitivni MBPGN tip I ili III i bolest gustih depozita uzrokovani su nasljednim ili stečenim poremećajima u alternativnom putu aktivacije komplementa (1A). Preporuka 4.3. Kliničkopatološka dijagnoza različitih varijanti MBPGN treba da obuhvati određivanje ukupnog nivoa serumskog komplementa (CH 50), kao i njegovih frakcija u krvnom serumu: C3 i C4 (1A). Preporuka 4.4. Normalan nivo frakcije C4 komplementa ukazuje na alternativni put aktivacije komplementa (imunoglobulin-negativan, C3-pozitivan MBPGN), a smanjenje njegove koncentracije ukazuje na klasičan put aktivacije komplementa (imunoglobulin-pozitivan, C3-pozitivan MBPGN). U oba ova slučaja, ukupan nivo serumskog komplementa (CH 50) i njegove C3 frakcije (1A) je smanjen. Preporuka 4.5. Za potpuniju procjenu patogeneze imunoglobulin-negativnog, C3-pozitivnog MBPGN tipa I ili III i bolesti gustih naslaga, potrebno je odrediti titar C3-nefritičnog faktora u krvnom serumu, proučiti nivo regulatornih proteina. alternativnog puta aktivacije komplementa: faktori H, I, B, properdin (1A). Preporuka 4.6. Imunoglobulin- i C3-negativnu varijantu MBPGN treba posmatrati kao reparativnu fazu upalnog procesa uzrokovanog primarnim oštećenjem endotelnih ćelija (Tabela 4) (2B). Preporuka 4.7. U slučaju imunoglobulina i C3-negativne varijante MBPGN, koncentracija ukupnog nivoa komplementa u krvnom serumu (CH 50) i njegovih frakcija (C3, C4) se ne mijenja (1A). Komentar Imunoglobulin i komplementarna pozitivna varijanta MBPCN tipova I i III (Sl. 1), u pravilu je sekundarne prirode i povezana je s kroničnom antigenemijom, cirkulacijom autoimunih kompleksa u krvi ili taloženjem monoklonskih imunoglobulina u glomerulu. U relativno rijetkim slučajevima, kada nije moguće utvrditi uzrok kronične antigenemije, potvrditi

11 11 prisutnosti diskrazije plazma ćelija ili autoimunog procesa, dozvoljena je dijagnoza idiopatskog oblika MBPGN tipa I ili III. Uzrok kronične antigenemije, u pravilu, su topidne virusne, bakterijske, protozojske i druge infekcije (tablica 3). Patogeneza imunoglobulin-pozitivnih MBPGN tipova I i III ima zajedničke karakteristike. Imuni kompleksi koji nastaju u krvotoku ili in situ, zbog kronične antigenemije (infekcije), ili cirkulirajućih imunoloških kompleksa tokom autoimunih procesa (SLE, Sjogrenov sindrom, mješovita krioglobulinemija itd.), ili imunoloških kompleksa nastalih tijekom paraproteinemije (monoklonoloska protelina, gam). bolesti) se talože u glomerulima mezangijalno (za velike veličine), subendotelijalno (za srednje veličine) ili subepitelno (za male veličine). Tabela 3. Sekundarni uzroci imunoglobulin- i C3-pozitivnih MBPGN A. Infekcije virusni hepatitis B, C virus humane imunodeficijencije bakterijski infektivni endokarditis apsces septikemija inficirani ventrikuloatrijalni i ventrikuloperitonealni šantovi protozoa malarija moja malarija šikastoplazija B derma mixed Sjogren's sindrom krioglobulinemija transplantacija nefropatija B. Hematološke maligne bolesti limfom limfocitna leukemija MGUS* mijelom Waldenström makroglobulinemija G. Ostale bolesti ciroza jetre karcinomi (pluća, bubrezi, želudac, želudac, crijevni kompleks koji zahvaćaju klasični mučni put, crijevni kompleks) frakcije lementa C1q , C2, C4 c formiranje C3 konvertaze klasičnog puta (C4bC2a), koja cijepa C3 frakciju na C3a i C3b subfrakcije, nakon čega slijedi formiranje C5 konvertaze klasičnog puta aktivacije komplementa (C4bC2aC3b). C5 konvertaza, djelujući na C5 frakciju komplementa, dovodi do stvaranja subfrakcija C5a i C5b, potonje

12 12 na kraju dovodi do formiranja kompleksa za napad na membranu (MAC) (C5b-9). Subfrakcije komplementa C3a i C5a, djelujući kemotaktički, određuju priliv makrofaga i neutrofila iz cirkulirajuće krvi na mjesto imunoloških kompleksa, koji zbog proinflamatornih citokina i proteolitičkih enzima izazivaju stvaranje eksudativno-inflamatorne reakcije u inflamatornoj reakciji. Stalne ćelije glomerula (endoteliociti, mezangiociti), kao odgovor na oštećenje proinflamatornim citokinima i citopatskim dejstvom MAC-a (C5b-9), odgovaraju proliferacijom, sintezom glavne supstance (bazalne membrane, mezangijalni matriks) i stvaranjem rasta faktori (transformirajući faktor rasta β1, faktor rasta trombocita). U konačnici se formiraju morfološki znaci u vidu udvostručenja bazalnih membrana, proliferacije mezangiocita i mezangijalnog matriksa sa lobulizacijom glomerula i formiranja zona skleroze (glomerula i tubulointersticijuma). Imajte na umu da sekundarni MBPGN kod HCV infekcije (virus hepatitisa C) može imati dvostruku patogenezu. U nekim slučajevima može biti povezano sa stvaranjem imunih kompleksa na antigene virusa hepatitisa C koji su prvobitno deponovani u glomerulu (tj. formirani in situ), u drugim slučajevima govorimo o cirkulišućim imunološkim kompleksima mešovitih krioglobulina (krioglobulinemija tipa II). Miješani krioglobulini (tip II) tokom HCV infekcije su imuni kompleksi koji se talože na hladnoći, a sastoje se od IgMκ-reumatoidnog faktora, poliklonalnog IgG i RNK virusa hepatitisa C. Primarni razlog za stvaranje krioglobulina je stvaranje klona B ćelija u organizmu (jetra, limfni čvorovi) pod uticajem virusa hepatitisa C, koji sintetiše monoklonski IgMκ (reumatoidni faktor). Prisustvo mješovite krioglobulinemije povezane s HCV infekcijom neki autori smatraju subkliničkim oblikom limfoma. Među imunoglobulin-pozitivnim varijantama MBPGN posebno mjesto zauzima transplantacijska glomerulopatija. Dugo su se patomorfološke promjene u transplantiranom bubregu razmatrale sa stanovišta mehanizama kroničnog odbacivanja transplantata (hronična transplantaciona nefropatija). Trenutno su akumulirani znanstveni podaci koji omogućuju izdvajanje transplantacijske glomerulopatije u nezavisnu kliničku i morfološko nozološku jedinicu s imunološkom patogenezom. Transplantacijska glomerulopatija je

13 13 je početno oštećenje endotelnih ćelija autoantitijelima na antigene klase HLA-II, koja su prisutna na vanjskoj ćelijskoj membrani endotelnih ćelija. U akutnoj fazi razvija se takozvani glomerulitis, karakteriziran oštećenjem glomerularnih kapilara, mononuklearnih stanica i neutrofila koji migriraju iz cirkulirajuće krvi. Akutna, eksudativna reakcija u glomerulu (glomerulitis) zamjenjuje se reparativnom fazom, u kojoj dolazi do proliferacije i ekspanzije mezangijalnog matriksa, razvija se duplikacija bazalnih membrana, a morfološka slika pod svjetlosnom mikroskopijom postaje slična imunoglobulin-pozitivnoj MBPGN. Imunofluorescencija bilježi taloženje duž kapilarnih petlji glomerula frakcije komplementa C4d - produkta aktivacije komplementa duž klasičnog puta, međutim, čak i odsustvo naslaga C4d neće biti u suprotnosti s dijagnozom transplantacijske glomerulopatije. Etiologija imunoglobulin-negativnog, C3-pozitivnog glomerulonefritisa, nazvanog C3 glomerulopatija, objašnjava se disregulacijom alternativnog puta aktivacije komplementa i poremećajem terminalne faze formiranja MAC-a (C5b-9). Poremećaj normalne fiziologije alternativnog puta aktivacije komplementa može biti uzrokovan ili mutacijama u genima različitih faktora sistema komplementa, ili biti stečen. U potonjem slučaju, autoantitijela na regulatorne faktore aktivacije komplementa se formiraju u tijelu alternativnim putem. Hemijska struktura depozita kod C3 glomerulopatije nije u potpunosti utvrđena, ali je utvrđeno da se sastoje od glikozaminoglikana sa inkluzijama C3b frakcije komplementa, njegovih proizvoda razgradnje (ic3b, C3dg, C3c), kao i MAC komponenti ( C5b-9). Za razliku od klasičnog puta aktivacije komplementa, kada reakcije kaskadnog tipa pokreću imuni kompleksi, alternativni put je normalno karakteriziran konstantnom, upornom niskom aktivnošću, koja se sastoji u stvaranju malih količina C3b frakcije uslijed spontane hidroliza tioesterske veze C3 proteina. Frakcija komplementa C3b stvorena u malim količinama dalje se vezuje za membrane različitih ćelija, uključujući i membrane patogenih mikroorganizama, što je fiziološki smisao ove reakcije. Da bi se sprečio prelazak ove spontane aktivnosti u nekontrolisanu reakciju (kaskadu), telo ima čitav sistem regulatornih faktora (proteina) koji deluju na različitim nivoima.

14 14 kaskadne reakcije, posebno tokom formiranja C3 i C5 konvertaza. Faktor “H” (CFH) podstiče razgradnju spontano formirane C3 konvertaze alternativnog puta (C3bBb), i zajedno sa faktorom “I” (CFI) (za koji je CFH kofaktor) dovodi do inaktivacije subfrakcije C3b. Grupa proteina (od 1 do 5) sličnih faktoru “H” (CFHR 1-5 complement factor H srodni proteini) također učestvuje u regulaciji sistema aktivacije komplementa duž alternativnog puta u cirkulirajućoj krvi (regulatori „tečna faza“). Njihova funkcija nije u potpunosti proučena. Vjeruje se da CFHR1 inhibira djelovanje MAC-a, a mehanizam djelovanja CFHR5 sličan je regulatornoj aktivnosti faktora “H”. Uzrok formiranja C3-pozitivnog MBPGN, uključujući BPD, mogu biti mutacije u genu H faktora. Monogena mutacija CFHR5, naslijeđena na autosomno dominantan način, uzrok je endemske kiparske nefropatije, koja je C3-pozitivna MBPGN tip I ili III. Treba napomenuti da faktori “H” i CFHR5, koji djeluju u krvnoj plazmi, također imaju tropizam za vanćelijske membrane, gdje zadržavaju svoju inaktivirajuću aktivnost prema membranski vezanoj subfrakciji komplementa C3b. Ova činjenica implicira nekoliko važnih okolnosti za razumijevanje patogeneze C3-pozitivne glomerulopatije. Poznato je da se patogeneza atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma (agus) može povezati i sa genetskim mutacijama regulatornog faktora “H”. Međutim, kod ove bolesti, disregulacija alternativnog puta aktivacije komplementa se javlja uglavnom na površini ćelijskih membrana endotelnih ćelija, bez uticaja na sistem aktivacije komplementa u cirkulišućoj krvi. Stoga, iako je u rijetkim slučajevima moguće početno formiranje C3-pozitivne glomerulopatije u a-husu, najtipičniji scenarij patološkog procesa u njemu je početno oštećenje endotelnih stanica s formiranjem mikrotromboze glomerularnih kapilara i tek nakon toga. neko vrijeme, kada se aktiviraju reparativni (proliferativni) procesi, kao što je odgovor rezidentnih glomerularnih stanica na oštećenje endotela, počinje se formirati morfološka slika MBPGN (C3-negativna i bez elektron-gustih naslaga). CFHR5 ima afinitet za glikozaminoglikane, i stoga, kada je gen za ovaj faktor mutiran (Cyparska nefropatija), primarna aktivacija alternativnog puta komplementa se javlja na bazalnoj membrani glomerula. Kao rezultat, C3-pozitivan MBPGN se formira sa subendotelijalom i/ili

15 15 subepitelni elektronski gusti depoziti (tip I ili III). Inhibicijski učinak faktora “H” i CFHR5 na C3b na površini bazalne membrane glomerula formira fiziološku “zaštitu” bubrega od imunokompleksnog glomerulonefritisa i objašnjava one rijetke slučajeve imunoglobulin-pozitivnog MBPGN (tj. imunokompleksa). ), u kojem se detektuju genske mutacije faktora "N". U literaturi su opisane i mutacije u genima glavnih proteina sistema komplementa. Dakle, s heterozigotnom mutacijom C3 proteina, i mutantni C3 protein i nativni sintetiziran genom alela koji nije uključen u mutaciju su prisutni u krvnoj plazmi. Kao rezultat spontane hidrolize mutantnog C3 proteina nastaje C3 konvertaza, otporna na djelovanje faktora "H", koji razgrađuje C3 protein sintetiziran normalnim genom, što rezultira stvaranjem viška produkata razgradnje C3. frakcija komplementa, koja pokreće kaskadnu reakciju aktivacije komplementa alternativnim putem. Sličan mehanizam može biti u osnovi glomerularnog odgovora u obliku formiranja BPD-a. Genetski polimorfizam faktora sistema komplementa, koji dovodi do promjena u strukturi proteina i poremećaja njihove funkcije, također može igrati važnu ulogu u patogenezi C3-pozitivne glomerulopatije. Treba naglasiti da sistem komplementa ima višestepeni sistem regulacije, te se stoga ne ostvaruje svaka genetska mutacija ili polimorfizam gena klinički. U većini slučajeva, za formiranje genetski programiranog fenotipa potrebno je kombinovano djelovanje faktora okoline. Ovi provocirajući faktori uključuju, prije svega, infekcije, a moguće i druge uzroke (način života, prehrana, kronične intoksikacije, popratne bolesti itd.). To mogu potvrditi dobro poznati slučajevi makrohematurije sinfaringitisa sa MBPGN, koji su dobro poznati kliničarima. Uzrok stečenih poremećaja u sistemu regulacije alternativnog puta aktivacije komplementa je stvaranje u organizmu autoantitela na regulatorne proteine (faktori H, B, itd.) ili na glavne frakcije komplementa. Najpoznatiji i najistraženiji je C3 nefritični faktor (C3NeF), koji je autoantitijelo (IgG) na C3 konvertazu (C3bBb) alternativnog puta aktivacije komplementa. Vezanje autoantitijela za C3 konvertazu čini ga otpornijim na djelovanje

16 16 regulatornih proteina (CFH, faktor I, CFHR 1-5), koji produžavaju njegovu cirkulaciju u krvi. Rezultat neregulirane aktivnosti C3 konvertaze je aktivacija komplementa s postupnim iscrpljivanjem pula C3 frakcija i smanjenjem njegove koncentracije u krvnoj plazmi. C3NeF se otkriva u 86% pacijenata sa BPD-om i u 49% pacijenata sa C3-pozitivnim glomerulonefritisom, međutim, nije kod svih pacijenata to kombinovano sa smanjenjem C3 frakcije komplementa, što ukazuje na postojanje drugih regulatornih mehanizama u tijelo koje se suprotstavlja C3NeF. Disregulacija alternativnog puta komplementa kod BPD-a povezana je s dva stanja koja se često povezuju s ovom bolešću. Prvu predstavlja stečena parcijalna lipodistrofija, klinički karakterizirana postupnim (tokom više godina) simetričnim gubitkom potkožnog masnog tkiva u “cefalokaudalnom” smjeru, počevši od lica, vrata, ruku i prsa. U završnoj fazi može biti zahvaćeno potkožno masno tkivo donjih ekstremiteta. Smatra se da C3NeF izaziva aktivaciju komplementa na površini ćelije adipocita, što dovodi do njihove smrti apoptozom. Drugo stanje karakterizira stvaranje bjelkasto-žutih „druza“ (plakova) u pigmentnoj membrani retine. Vizualna slika fundusa i klinički tok slični su starosnoj makularnoj degeneraciji retine. Smatra se da je vodeći patogenetski mehanizam ovog procesa kršenje lokalne regulatorne aktivnosti faktora "H". Elektronska mikroskopija autopsijskog materijala (retine) otkriva naslage guste elektronima duž bazalnih membrana kapilara retine. Zbog horoidalne neovaskularizacije, koja se vremenom razvija, dolazi do postepenog gubitka vida. Ostaje nejasan razlog činjenice da se u jednom slučaju C3-pozitivne glomerulopatije formira morfološka slika tipa I ili III MBPGN, a u drugom slučaju BPD. Očigledno je važna heterogenost genetskih mutacija, početna lokalizacija procesa i stepen aktivacije sistema komplementa. Aktivacija alternativnog puta komplementa, kao što je već navedeno, može biti uključena iu slučajevima mehanizma oštećenja primarnog imunološkog kompleksa, posebno kada je glavni patološki proces praćen genetskim polimorfizmom gena regulatornih proteina (CFH, CFI). Sa monoklonskim gamopatijama, sa

17 17 koji obično formira imunoglobulin-pozitivan MBPGN (koji je karakteriziran klasičnim putem aktivacije komplementa), nedavno je otkriven još jedan put patogeneze. Pokazalo se da monoklonski imunoglobulin može djelovati kao antitijelo na faktor H i druge regulatorne proteine, što dovodi do disregulacije alternativnog puta komplementa i stvaranja C3-pozitivne glomerulopatije. Etiologija imunoglobulin- i C3-negativnog MBPGN-a sastoji se od primarnog oštećenja endotelnih ćelija (trombotička mikroangiopatija, sindrom maligne hipertenzije, itd.), nakon čega slijedi reparativna faza u vidu proliferativnih promjena u glomerulu, optički identificirana kao MBPGN. Elektronska mikroskopija u ovim slučajevima ne otkriva elektronske guste naslage, pa stoga nije moguće utvrditi tip MBPGN (Sl. 1, Tabela 4). Tabela 4 Uzroci imunoglobulina i C3-komplementa negativan MBPGN trombotična trombocitopenična purpura atipični HUS povezan sa poremećajima u sistemu regulacije komplementa antifosfolipidni sindrom lijek trombotičke mikroangiopatije nefropatija nakon koštane srži transplantacija ćelija koštane srži maligni defekt hiperplantacija ćelija nef- zračenje hipersindrom α ćelijska anemija Morfopatogeneza C3-negativne glomerulopatije kod većine bolesti navedenih u tabeli. 4, svodi se na oštećenje endotelnih ćelija u akutnoj fazi, što se manifestuje njihovim oticanjem, razvija se mezangioliza i formiraju se fibrinski trombi u kapilarima glomerula. Akutna faza oštećenja zamjenjuje se reparativnom fazom, koju karakterizira odgovor rezidentnih glomerularnih stanica. Dolazi do povećanja mezangijalnog matriksa i proliferacije mezangijalnih ćelija, pojavljuju se dvokružne bazalne membrane kapilara, tj. formira se morfološka slika MBPGN.

18 18 U rijetkim slučajevima genetske anomalije nedostatka α-1-antitripsina, u jetri se sintetiše mutantni protein Z, koji se, ulazeći u glomerule s cirkulirajućom krvlju, polimirizira i deponuje subendotelno. Depoziti Z-proteina uzrok su odgovora rezidentnih glomerularnih ćelija, što u završnoj fazi dovodi do formiranja morfološke slike MBPGN pod svjetlosnom mikroskopijom. Dijagnoza se može razjasniti imunofluorescencijom upotrebom specifičnih antiseruma za Z-protein. Odjeljak 5. Liječenje idiopatskog MBPGN Preporuka 5.1. Prilikom odlučivanja o prirodi patogenetske terapije idiopatskog MBPGN-a potrebno je uzeti u obzir vodeći klinički sindrom i podatke iz morfološke studije biopsije bubrega (NG). Preporuka 5.2. Imunosupresivna terapija za idiopatski MBPGN indicirana je samo u slučajevima s nefrotskim sindromom, sa sporo progresivnim, ali postojanim padom bubrežne funkcije unatoč nefroprotektivnoj terapiji, ili sa brzo progresivnim nefritičnim sindromom (2D). Preporuka 5.3. Najoptimalniji režim imunosupresivne terapije za idipatski MBPGN sa nefrotskim sindromom ili sa sporo progresivnim padom bubrežne funkcije je upotreba ciklofosfamida (2-2,5 mg/kg/dan) ili mofetilmikofenolat (1,5-2 g/dan) u kombinaciji s prednizolonom (40 mg/dan) prema naizmjeničnom režimu. Trajanje terapije treba da bude najmanje 6 meseci (2D). Preporuka 5.4. U slučaju idiopatskog MBPGN sa brzoprogresivnim nefritičnim sindromom indikovana je plazmafereza (3 litre plazme po sesiji 3 puta nedeljno), pulsna terapija metilprednizolonom (0,5-1,0 g/dan 3 dana) i dalja terapija održavanja imunosupresiva prema režim (videti Preporuku 5.3) (2D). Komentar Trenutno ne postoji konsenzus u pogledu taktike liječenja imunoglobulin-pozitivnog idiopatskog MBPGN. Prilikom odlučivanja o prirodi patogenetske terapije idiopatskog MBPGN-a, potrebno je uzeti u obzir kliničku varijantu bolesti (vodeći klinički sindrom) i podatke iz morfološke studije biopsije bubrega. Ako kliničkom slikom dominira izolirani urinarni sindrom (IUS) ili sindrom rekurentne grube hematurije, onda se ograničavaju na renoprotektivnu terapiju (ACE inhibitori, AT 1 antagonisti, statini, dijeta) i teže potpunoj normalizaciji krvnog tlaka (ne viši od 130/80 mm Hg). Ako pacijent ima subnefrotsku proteinuriju (manje od 3,5 g/dan) i smanjenje bubrežne funkcije do nivoa CKD 3-4 tbsp. i tokom morfološkog pregleda

19 19 Ukoliko se otkrije teška tubulointersticijska skleroza, onda se mogu dodatno propisati aspirin (975 mg/dan) i dipiridamol (325 mg/dan) (nema dokaza o efikasnosti takve terapije). U slučajevima nefrotskog sindroma i progresivnog pogoršanja bubrežne funkcije, kombinacija ciklofosfamida (2-2,5 mg/kg dnevno) ili mofetilmikofenolat (1,5-2 g/dan) u kombinaciji sa niskim dozama prednizolona (40 mg/dan) bolje sa naizmeničnim režimom tokom 6 meseci (preporuka KDIGO). Za BPNS sa prisustvom polumjeseca u više od 50% glomerula, preporučuju se plazmafereza, pulsna terapija metilprednizolonom praćena oralnom primjenom ciklofosfamida u kombinaciji s prednizolonom (vidi gore za režim). Ističemo da se u svim kliničkim varijantama toka MBPGN uvijek provode mjere renoprotekcije. Odjeljak 6. Tretman sekundarnog MBPGN Preporuka 6.1. Kod sekundarnih oblika MBPGN, glavni pravac liječenja je terapija osnovne bolesti (Tabele 3, 4) (1A). Preporuka 6.2. Upotreba imunosupresije u sekundarnim oblicima MBPGN dozvoljena je samo u slučajevima sa brzo progresivnim nefritičnim sindromom (2B). Komentar. U slučaju imunoglobulinsko pozitivnog MBPGN, prije svega, potrebno je utvrditi ili isključiti sekundarni uzrok bolesti (tablice 3, 4). U sekundarnim oblicima MBPGN, glavni uslov ostaje liječenje osnovne bolesti. Ovo se posebno odnosi na infekcije. Sa HCV udruženim MBPGN sa stadijumima 1 i 2 CKD. Bez obzira na patogenezu (nekrioglobulinemične ili krioglobulinemijske varijante), prva linija terapije je primjena pegiliranog interferona alfa i ribavirina u normalnim dozama, uzimajući u obzir genotip virusa. Za stadijume 3, 4 i 5 CKD. (bez obzira na terapiju dijalizom) preporučuje se: pegilirani interferon alfa 2a: 135 mcg supkutano jednom sedmično ili interferon alfa 2b: 1 mcg/kg subkutano jednom sedmično. Prema najnovijim smjernicama KDIGO-a, ribavirin treba koristiti s oprezom u GFR.< 50 мл/мин/1,73 м 2 (табл. 5). При криоглобулинемическом варианте МБПГН, который резистентен к применению антивирусных препаратов или протекает с выраженными признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефрит с полулуниями) препаратом выбора является ритуксимаб (анти-cd-20 моноклональное антитело), применение которого приводит к истощению пула В-

20 20 limfocita koji proizvode krioglobuline (375 mg/m 2 jednom sedmično tokom 4 sedmice). Tabela 5. Liječenje virusne infekcije hepatitisa C prema stadijumima CKD (KDIGO) Stadij CKD Interferon a Ribavirin b 1 i 2 Pegilirani IFNα -2a: 180 μg SC sedmično Pegilirani IFNα -2b: 1,5 μg/kg SC tjedno mg/dan podijeljeno na dvije doze 3 i 4 PEGilirani IFNα -2a: 135 μg SC sedmično PEGilirani IFNα -2b: 1 μg/kg SC sedmično * 5 PEGilirani IFNα -2a: 135 μg SC sedmično PEGilirani IFNα -2b: 1 s.kgf sedmično * procjena brzina glomerularne filtracije, IFN - interferon; s/c potkožno. a Pacijenti sa genotipovima 1 i 4 treba da primaju IFN terapiju tokom 48 nedelja ako se rani virusni/virološki odgovor postigne u roku od 12 nedelja (>2 log smanjenja virusnog titra). Genotipovi 2 i 3 treba da primaju terapiju tokom 24 nedelje. b Pacijenti sa genotipovima 2 i 3 treba da primaju 800 mg/dan u stadijumima 1 i 2 CKD. Inficirani pacijenti sa genotipovima 1 i 4 trebaju primati mg/dan u stadijumima 1 i 2 CKD * Od objavljivanja KDIGO smjernica o hepatitisu C kod pacijenata sa CKD, oznaka lijeka je promijenjena kako bi se omogućila istovremena primjena ribavirina kod pacijenata sa CKD 3 -5 faza ako su nuspojave minimalne i mogu se ispraviti. Sa klirensom (kreatinin)<50 мл/мин рекомендуется осторожность, что может потребовать существенного снижения дозы. Информация о модификации дозы изложена в инструкции по применению препарата. Менее эффективной альтернативой в этих случаях является плазмаферез (3 л плазмы 3 раза в неделю, 2-3 недели) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (0,5 1 г/сут 3 дня), преднизолоном (1-1,5 мг/кг в день) и циклофосфамидом (2 мг/кг в день) в течение 2 4 мес. Дозы препаратов следует соотносить со значениями СКФ. При некриоглобулинемическом HCVассоциированном МБПГН от иммуносупрессии следует воздержаться, за исключением случаев с БПНС и наличием полулуний в клубочках. При бактериальных инфекциях (например, при инфекционном эндокардите) иммуносупрессия не рекомендуется (рекомендации KDIGO). При остальных заболеваниях, перечисленных в табл. 3 и являющихся причиной вторичного МБПГН, проводят лечение основной болезни. При иммуноглобулин-негативных вариантах МБПГН лечение назначается также с учетом данных о патогенезе заболевания. При С3-позитивной гломерулопатии, обусловленной мутациями генов регуляторных факторов системы комплемента (H, I) показаны инфузии свежезамороженной донорской плазмы крови (донатор

21 21 nativni faktori). Ako su uzrok C3-pozitivne glomerulopatije autoantitijela na C3 konvertazu (C3NeF), regulatorni faktori H, I itd., tada je preporučljivo započeti liječenje plazmaferezom (u modu izmjene plazme i primjenom zamjenskog rastvora u obliku donora plazma i albumin). Zatim su, u pravilu, indicirani glukokortikoidi ili rituksimab (blokiraju proizvodnju autoantitijela). Nedavno su se pojavile studije o visokoj efikasnosti ekulizumaba, koji je monoklonsko antitijelo na C5 frakciju komplementa (blokira stvaranje MAC), za genetske varijante C3-pozitivne glomerulopatije. Kao što je poznato, ekulizumab je prvobitno predložen za liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i atipičnog HUS-a. Za druge patogenetske varijante C3-negativne glomerulopatije, taktike liječenja zavise i određuju se osnovnom bolešću. Odjeljak 7. Prognoza MBPGN preporuke 7.1. Prilikom određivanja prognoze MBPGN-a potrebno je uzeti u obzir kliničke, laboratorijske i morfološke faktore (Tabela 6) (2C). Komentar Teško je odrediti tačnu prognozu za razvoj MBPGN, budući da su se posljednjih godina promijenile ideje o patogenezi bolesti, što onemogućava korištenje “povijesne kontrole”. Čini se da je 10-godišnja stopa preživljavanja bubrega za imunoglobulin-pozitivan MBPGN 50-60% i zavisi od mnogih faktora (Tabela 6), od kojih je glavni formiranje polumjeseca u više od 50% glomerula. Kod C3 glomerulopatije, 10-godišnje bubrežno preživljavanje je 30-50% (niže kod genetskih varijanti). Učestalost rekurentnog glomerulonefritisa u transplantatu sa imunoglobulin-pozitivnim MBPGN kreće se od 18-50% (HLA haplotip B8DR3 je nepovoljan prediktor). Preživljavanje transplantata može se poboljšati dodavanjem ciklofosfamida imunosupresivnoj terapiji. Kod BPD-a, incidencija rekurentnog glomerulonefritisa kreće se od 67 do 100%. Ako je uzrok BPD-a mutacija gena faktora H, indicirana je plazmafereza i infuzije svježe smrznute plazme prije i nakon transplantacije bubrega.

22 22 Tabela. 6. Prediktori nepovoljne prognoze za preživljavanje bubrega kod imunoglobulin-pozitivnih MBPGN Klinički nefrotski sindrom muškog pola arterijska hipertenzija gruba hematurija odsustvo spontane ili kliničke remisije izazvane lijekovima tokom bolesti Laboratorijski nizak nivo Hb povećan sniženi kreatinin i/ili na sniženom nivou GFR-a bolest Morfološko difuzno udvostručenje bazalnih vrijednosti membrane u odnosu na fokalni segmentni polumjesec u više od 20% glomerula, izražena mezangijalna proliferacija (lobularna varijanta), mezangijalne naslage i skleroza, izražene tubulo-intersticijalne promjene Literatura 1.A Dobronravova,V.V. Oštećenje bubrega i kronični virusni hepatitis C // Nefrologija; v. 12, 4, sa Laura S., Fremu-Bachi V. Atipični hemolitičko-uremijski sindrom // Nefrologija; t. 16, 2, s Ferry S. Mješovita krioglobulinemija // Nefrologija; v.14, 1, sa Appel G.B. Membranoproliferativni glomerulonefritis - mehanizmi i liječenje // Contrib Nephrol. 2013; 181: D Agati V.D., Bomback A.S. C3 glomerulopatija: što je u imenu? // Kidney Int. 2012; 82: Bomback A.S., Appel G.B. Patogeneza C3 glomerulopatija i reklasifikacija MPGN // Nat. Rev. Nefrol. 2012; 8: Bomback A.S., Smith R.J., Barile G.R. et al. Eculisumab za bolest gustih naslaga i C3 glomerulonefritis // Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2012; 7:

23 23 8. KDIGO Vodič za kliničku praksu za glomerulonefritis // Kidney Int. Suppl. 2012; 2(2): Fervensa F.C., Sethi S., Glassock R.J. Idiopatski membranski proliferativni glomerulonefritis: postoji li? // Nephrol Dial Transpant. 2012; 27(12): Fregonese L., Stolk J. Nasljedni nedostatak alfa-1-antitripsina i njegov klinički konsenzus // Orphanet J. Rare Diseases. 2008; 3: Hou J., Markowitz G.S., Bomback A.S. et al. Ka radnoj definiciji C3 glomerulopatije imunofluorescencijom // Kidney Int 2013; 25. septembar 12. Morales J.M., Kamar N., Rostaing L. Hepatitis C i bubrežna bolest: epidemiologija, dijagnoza, patogeneza i terapija // Contrib Nephrol. Bazel Karger 2012; 176: Pickering M.C., Cook H.H. Komplement i glomerularna bolest: novi uvidi // Curr Opin. Nephrol Hypertens. 2011; 20: Pickering M.C., D Agati V.D., Nester C.M. et al. C3 glomerulopatija: konsenzus izvještaj // Kidney Int 2013, 30. oktobar 15. Sethi S., Fervenza F.C. Memranoproliferativni glomerulonefritis novi pogled na stari entitet // N. Engl. J. Med. 2012; 366: Servias A., Noel L-H., Roumenina L.T. et al. Stečene i genetske abnormalnosti komplementa igraju ključnu ulogu u bolesti gustih naslaga i drugim C3 glomerulopatijama// Kidney Int 2012; 82: Smith R.J.H., Harris C.Z., Pickering M.C. Bolest gustih naslaga // Mol. Immunol. 2011; 48: Sun Q., Huang X., Jiang S. et al. Odabir transplantacijske glomerulopatije iz CAN-a: dokazi iz kliničko-patološke procjene // BMC Nephrology 2012; 13:128

Sankt Peterburg 18. aprila 2017. E.V. Zakharova Poglavlje 2: Osnovni principi liječenja glomerularnih bolesti Biopsija bubrega Biopsija bubrega je apsolutno neophodna za postavljanje dijagnoze. Omogućava vam da odredite

Endotelna disfunkcija kod glomerulonefritisa Poglavlje 2 OŠTEĆENJA BUBREŽNE STRUKTURE KOD MEZANGIJALNOG GLOMERULONEFRITISA Mezangioproliferativni GN (MPGN) je najčešći morfološki oblik kronične

Liječenje krioglobulinemijskog vaskulitisa povezanog s HCV: rituksimab ili antivirusni lijekovi? Ignatova T.M., Kozlovskaya L.V., Milovanova S.Yu., Chernova O.A. Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet nazvan po klinici I.M. Sechenov

PLAZMAFEZA U LEČENJU INTERSTICIJALNIH BOLESTI PLUĆA V. A. Voinov, M. M. Ilkovich, K. S. Karchevsky, O. V. Isaulov, L. N. Novikova, O. P. Baranova, O. E. Baklanova Istraživački institut za pulmologiju Državnog medicinskog univerziteta u Sankt Peterburgu. I.P. Pavlova

Goodpasture sindrom, laboratorijski dijagnostički algoritmi. Jubilarni XX forum „Nacionalni dani laboratorijske medicine Rusije - 2016.“ Moskva, 14-16. septembra 2016. Moruga R. A., MD. Kazakov S.P. Sindrom

Sažetak programa rada discipline (modula) “PRIMARNE BOLESTI BUBREGA” 1. Svrha i ciljevi izučavanja discipline (modula). Svrha savladavanja modula: Ovladavanje dijagnostičkim metodama i principima liječenja primarnog

Autoimuni hepatitis je progresivna hepatocelularna upala nepoznate etiologije, koju karakterizira prisustvo periportalnog hepatitisa, hipergamaglobulinemija, autoantitijela povezana s jetrom.

I. N. Leonchik KRIOGLOBULINEMIJA KAO EKSTRAHEPATIČNA MANIFESTACIJA HRONIČNOG VIRUSNOG HEPATITISA C Naučni rukovodilac dr.sc. med. nauka, vanredni profesor S. P. Lukashik Odsjek za infektivne bolesti, Bjeloruska država

Iskustvo anti-B-ćelijske terapije za membransku nefropatiju Biryukova L.S., Stolyarevich E.S., Artyukhina L.Yu., Frolova N.F., Tomilina N.A. Odsjek za nefrologiju, Fakultet za poslijediplomsko obrazovanje, Moskovski državni medicinski univerzitet po imenu. A.I. Evdokimova Sankt Peterburg, 2016. Membranous

Laboratorijska dijagnostika reumatoloških i sistemskih bolesti Kako se proleće približava, reumatološke bolesti se pogoršavaju kod mnogih ljudi. Oko 12,5 ljudi godišnje se o tome konsultuje sa lekarima.

MOSKVSKI ODELJENJE ZA ZDRAVSTVO Klinički algoritam za dijagnozu i lečenje CKD Materijali za obuku lekara primarne zdravstvene zaštite 20160919_Klinički algoritam za HBB v2.indd 1 16.11.2016. 12:47 Predloženo

GLOMERULONEFRITIS Definicija. Genetski uslovljene imunološki posredovane bubrežne bolesti s primarnim oštećenjem glomerularnog aparata i naknadnim uključivanjem svih struktura u patološki proces

BOLESTI BUBREGA (1. DIO). PRIMARNE GLOMERULOPATIJE (AKUTNI POSTINFEKCIJSKI GLOMERULONEFRITIS, BRZO PROGRESIVNI GLOMERULONEFRITIS, MEMBRANOPROLIFERATIVNI GLOMERULONEFRITIS, MEZANGIOPROLIFERATIVNI GLOMERULONEFRITIS,

Projekat Radne grupe RUSSCO o terapiji održavanja: Individualizacija terapije održavanja (korekcija anemije, neutropenije i propisivanje osteomodificirajućih sredstava) PRAKTIČNE PREPORUKE ZA LIJEČENJE

Strana 1 od 4 Ispitna pitanja za specijalnost R009 „Nefrologija, uključujući i dečiju“ 1. Struktura bubrežnog tkiva je normalna. Strukturna i funkcionalna jedinica bubrega. Razvoj i malformacije

A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov, A.Sh. Rumjancev, I.G. Kayukov AKUTNA POVREDA BUBREGA Agencija za medicinske informacije Moskva 2015 UDK 616.61-036.11 BBK 56.9 C50 C50 Smirnov A.V. Akutno oštećenje bubrega

MINISTARSTVO ZDRAVLJA REPUBLIKE BELORUSIJE ODOBRIO PRVI zamjenik ministra D.L. Pinevich 22.03.2013. Registracija 233-1212 ALGORITAM ZA OTKRIVANJE I LEČENJE PACIJENATA OD HRONIČNE BOLESTI BUBREGA

Prikaz Wegenerove granulomatoze >>> Prikaz Wegenerove granulomatoze Prikaz Wegenerove granulomatoze Jednostrano otkrivanje senki malih nodula često se može pogrešno protumačiti kao karcinom pluća.

MINISTARSTVO ZDRAVLJA REPUBLIKE BELORUSIJE ODOBRIO PRVI zamjenik ministra D.L. Pinevich 16.02.2012. Registracija 133-1211 NAČIN LIJEČENJA ZAPALJENOG SINDROMA OBNOVA IMUNITETA

Lupusni nefritis Lupusni nefritis (LN) je oštećenje bubrega kod sistemskog eritematoznog lupusa (SLE). VL je najteži visceritis kod SLE, često određuje prognozu bolesti, javlja se u 50-70% pacijenata,

Https://doi.org/10.17116/terarhh201789669-77 Autorski tim, 2017 Promjene u sistemu komplementa kod membranoproliferativnog glomerulonefritisa V.A. YUROVA 1, L.A. BOBROVA 1, N.L. KOZLOVSKAYA 1, S.V. KOROTCHAYEVA

Analiza statističkog izvještajnog obrasca 61 „Informacije o populaciji pacijenata sa HIV infekcijom“ u Volškom federalnom okrugu za 2014. godinu Na osnovu podataka iz godišnjeg statističkog obrasca 61 „Informacije o populaciji pacijenata sa HIV infekcijom“

Anemični sindrom kod hemoblastoza A.V. Kolganov 2006 Anemični sindrom kod hemoblastoza. Anemični sindrom kod hemoblastoza je prirodna pojava i manifestacija osnovne bolesti.

KLINIČKO-MORFOLOŠKE OSOBINE MULTIPOG MIJELOMA (ISTRAŽIVANJE MIJELOFIBROZE) U DEBITU I RECIDIVI BOLESTI Državna budžetska zdravstvena ustanova NSO "Državna Novosibirska regionalna klinička bolnica", Regionalni istraživački institut

1.2.4. Imunofenotipska dijagnoza kroničnih limfoproliferativnih bolesti. Hronične limfoproliferativne bolesti (CLPD) čine čitavu grupu biološki raznolikih tumora, mogućnost

Lupusni nefritis. Moderna klasifikacija i pristupi liječenju S.N. Mammaev Zavod za bolničku terapiju 1 GBOU VPO "Dagestanska državna medicinska akademija Ministarstva zdravlja Ruske Federacije" MAKHACHKALA 2014 Sistematski

1. Svrha izučavanja discipline je: Svrha izučavanja discipline „Bolesti povezane sa poremećajima imunog sistema u ambulantnoj praksi“ je proučavanje opštih obrazaca

Individualni izbor lijeka za liječenje hipertenzije kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjima Irina Vladimirovna Davidova vanredni profesor Odsjeka za kardiologiju NMAPE imena P.L. Shupik Odnos arterijske hipertenzije i patologije

Tarife za plaćanje zdravstvene zaštite u dnevnim bolnicama po kliničko-statističkim grupama Prilog 8 Dodatnog tarifnog ugovora od 27.11.2018. Prilog 6. Tarifnog sporazuma od 09.01.2018.

Prilog 7 Dodatnog tarifnog ugovora od 24.05.2018. na Tarifni sporazum od 09.01.2018. 71 Tarife za plaćanje zdravstvene zaštite u dnevnim bolnicama po kliničko-statističkim grupama n

Federalna državna budžetska obrazovna ustanova Ruskog nacionalnog istraživačkog univerziteta nazvana po. N.I. Pirogova Katedra za fakultetsku terapiju im. A.I. Nesterova Head Odsjek: Doktor medicinskih nauka, profesor Shostak N.A. “Rijedak slučaj nespecifičnog aortoarteritisa Takayasu, debitirao sa glomerulonefritisom”

LIJEČENJE HRONIČNOG VIRUSNOG HEPATITISA B Uzimajući u obzir najnovije praktične preporuke (smjernice) Evropskog udruženja za proučavanje jetre (EASL) i Američkog udruženja za proučavanje bolesti jetre (AASLD),

Dijagnostika HCV-a Denis Godlevsky Baku, decembar 2014. Vrste dijagnostike Laboratorija Ekspresna dijagnostika Teme Antitela / Nestrukturni proteini Lančana reakcija polimeraze (PCR) Genotipizacija Fibroskeniranje

MINISTARSTVO ZDRAVLJA REPUBLIKE BELORUSIJE ODOBRIO PRVI zamenik ministra R.A. Chasnoit 10. aprila 2009. Registracija 195-1208 ALGORITAM ZA DIJAGNOSTIKU I LIJEČENJE HRONIČNOG VIRUSNOG HEPATITISA

KARAKTERISTIKE TOKA ANEMIČNOG SINDROMA I EFIKASNOSTI LIJEČENJA BOLESNIKA SA HRONIČNOM BUBREŽNOM INSUFICIJOM Predavač: student grupe 09ll2 Ziboreva Kristina Andreevna Rukovodioci: dr.med., prof.

Tarife za plaćanje medicinske njege u dnevnim bolnicama po kliničko-statističkim grupama Prilog 6 1.1 n 1.2 1.3 1.4 1 Komplikacije trudnoće, porođaja i postporođajnog perioda 0,83 1,0 4.990,1 7.485,1

https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/en/intro NLRP-12 Relapsing Fever Version 2016 1. ŠTA JE NALP-12 RECURRENT Fever 1.1 Šta je to? Relapsirajuća groznica

MINISTARSTVO ZDRAVLJA REPUBLIKE BELORUSIJE ODOBRIO PRVI zamjenik ministra D.L. Pinevich 25.11.2016. Registracija 101-1116 METODA INDUKCIJE IMUNOSUPRESIJE KORIŠĆENJEM ALOGENIČNOG MEZENHIMALA

Https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Šta je Blauova bolest/juvenilna sarkoidoza verzija 2016 1. ŠTA JE Blauova bolest/juvenilna sarkoidoza 1.1 Šta je to? Blau sindrom je genetski

Patogeneza promjena u imunološkom statusu kod CKD ili à la guerre comme à la guerre Ph.D. Shurygina Anna-Polina decembar 2016. Glavne borbene jedinice Prilagodio A.K. Abbas ćelijska i molekularna imunologija

Tarife za plaćanje zdravstvene zaštite u dnevnim bolnicama po kliničko-statističkim grupama Prilog 8 Dodatnog tarifnog ugovora od 20.07.2018. Prilog 6. Tarifnog sporazuma od 09.0018

Sjeverozapadni državni medicinski univerzitet nazvan po. I.I. Mečnikov, Prvi Sankt Peterburg državni medicinski univerzitet po imenu. I.P. Pavlova Sistemski eritematozni lupus sa antifosfolipidom

Dodatak 6. Ugovoru o tarifama od 01.09.2018. 116 Tarife za plaćanje medicinske njege u dnevnim bolnicama po kliničko-statističkim grupama Koeficijenti Koeficijent Cijena po slučaju liječenja, rub.

Liječenje trombotičnih mikroangiopatskih hemolitičkih anemija terapijskom izmjenom plazme kada djeluje i kada ne djeluje Terapijska izmjena plazme u liječenju bolesnika s trombotičkom mikroangiopatijom

MINISTARSTVO ZDRAVLJA RUJSKE FEDERACIJE Državna budžetska obrazovna ustanova visokog stručnog obrazovanja „Saratovski državni medicinski univerzitet po imenu V.I.

MINISTARSTVO ZDRAVLJA REPUBLIKE BELORUSIJE N.F. Soroka, K.A. Chizh PROCJENA FAKTORA RIZIKA ZA LUPUS NEFRITIS I METODA ZA USPORAVANJE NJEGOVOG PROGRESIJA Uputstvo za upotrebu Minsk 2011 1

Hronična bolest bubrega Profesor Khamitov R.F. Šef Odsjeka za internu medicinu 2 KSMU Algoritam za dijagnosticiranje CKD 2 Brzina glomerularne filtracije (GFR) Klirens kreatinina (CCr) indikator koji omogućava

Dodatak 35 Tarifnog ugovora Tarife za plaćanje medicinske njege pružene u dnevnoj bolnici za završen slučaj liječenja bolesti uključenih u relevantne kliničke i statističke podatke

Savjetodavna grupa za AKI Američkog društva za nefrologiju (ASN) objavila je metaanalizu u kojoj se procjenjuje učestalost AKI u svijetu.Analiza je obuhvatila 154 studije (n = 3,855,911), pokazalo je da

Tarife za plaćanje medicinske njege u dnevnoj bolnici u skladu sa nivoom medicinske njege Dodatak 11 Tarifnog sporazuma u oblasti obaveznog zdravstvenog osiguranja Volgogradske regije za 2018.

Za srednju ovjeru 1. semestar 1. Nomenklatura i klasifikacija reumatskih bolesti. 2. Uloga infektivnih faktora u nastanku hronične upale. 3. Osnovna terapija za reumatoidni artritis:

Novi dijagnostički kriteriji i liječenje autoimunog hepatitisa i njegovih varijanti D.T. Abdurahmanov Katedra za interne, profesionalne bolesti i pulmologiju Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet po imenu. NJIH. Sechenov Incidencija AIH Izvor:

Akutni glomerulonefritis u djece Angela Ciuntu, Departamentul Pediatrie USMF Nicolae Testemiț anu Akutni glomerulonefritis (AGN) je akutna difuzna imunoupalna bolest bubrega, uglavnom glomerula,

GBOU VPO "YUGMU" MINISTARSTVO ZDRAVLJA RUSKOG HRONIČNOG GLOMERULONEFRITISA I TRUDNOĆE Iljičeva O.E. Definicija Glomerulonefritis je grupni pojam koji uključuje bolesti glomerula bubrega sa imunološkim mehanizmom oštećenja,

MINISTARSTVO ZDRAVLJA REPUBLIKE BELORUSIJE N.F. Soroka, A.K. Tushina, K.A. Chizh PREDVIĐANJE VEROVATNOĆE RAZVOJA SEKUNDARNE BUBREŽNE AMILOIDOZE KOD BOLESNIKA SA REUMATOIDNIM ARTRITISOM Uputstvo za upotrebu

Rice. 23. T-ćelijska pripadnost najvećeg dijela patoloških limfocita. CD3/CD19 histogrami predstavljaju događaje zatvorene kao limfociti. Izražena dominacija T-limfocita u slučaju sumnje

O.S. Levin POLINEUROPATIJE Klinički priručnik 3. izdanje, revidirano i prošireno Agencija za medicinske informacije 2016 UDK 618.833 BBK 56.1 L36 L36 Levin O.S. Polineuropatije: klinički vodič

Federalna državna budžetska obrazovna ustanova visokog obrazovanja "Smolenski državni medicinski univerzitet" Ministarstva zdravlja Ruske Federacije (FSBEI HE SSMU

Ministarstvo zdravlja Republike Mordovije GAOUDPO Republike Mordovije “Mordovijski republički centar za naprednu obuku specijalista zdravstvene zaštite” Prevencija i dijagnostika HIV infekcije

Dodatak 0 Tarifnom sporazumu u oblasti obaveznog zdravstvenog osiguranja Volgogradske regije za 208 Spisak kliničkih i statističkih grupa bolesti u dnevnoj bolnici, sa naznakom relativnih i upravljačkih koeficijenata

Programer: Istraživački institut za nefrologiju, Prvi državni medicinski univerzitet u Sankt Peterburgu. akad. I.P. Pavlova (2013)

Smirnov A.V. – doktor medicinskih nauka, profesor, nefrolog Dobronravov V.A. – Doktor medicinskih nauka, profesor, nefrolog Sipovsky V.G. – viši istraživač, patolog Trofimenko I.I. – Kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor, nefrolog

Pirozhkov I.A. – mlađi istraživač, patomorfolog, specijalista imunomorfologije Kayukov I.G. – Doktor medicinskih nauka, profesor, nefrolog, klinički fiziolog Lebedev K.I. – mlađi istraživač, patomorfolog, imunomorfolog


	Izvana	Izvana	Dalje
	pacijenata		smjer
			koristiti
Nivo 1 “Stručnjaci”	Nadmoćno	Nadmoćno
	većina	većini	Možda
	pacijenti,	njihovi pacijenti	prihvaćeno kao
	pacijenti,	njihovi pacijenti	prihvaćeno kao
	uhvaćen	doktor će biti	standard
	slična situacija,		akcije
	radije bih	pratiti	medicinski
	pratiti	upravo ovo	osoblje u
			većina
	i to samo jedan mali		klinički
	neki od njih su odbijeni		situacije
	ovuda
Nivo 2	Večina	Za drugačije
"Stručnjaci vjeruju"	pacijenti,	pacijenata	vjerovatno,
"Stručnjaci vjeruju"	uhvaćen		će zahtijevati
	uhvaćen		će zahtijevati
	slično	pokupiti	diskusije sa
	situacije, progovorio	razne	učešće svih
	volio bih	opcije	zainteresovan
	pratiti		strane prije prihvatanja
		pogodan	ih kao
	od strane, međutim	upravo njima.	klinički
	Značajan dio		standard
	odbacio bi ovaj put	pacijentu
		neophodno
		pomoć u odabiru
		i prihvatanje
		rješenja koja

		dopisivati se
		vrijednosti i
		preferencije
		ovog pacijenta
„Nediferencirano	Ovaj nivo se primenjuje u slučajevima kada je osnova
nivo"
nivo"	stručnjak ili kada tema o kojoj se raspravlja ne dozvoljava
“Nije ocijenjeno” - NG	stručnjak ili kada tema o kojoj se raspravlja ne dozvoljava
“Nije ocijenjeno” - NG	adekvatnu primjenu korišćenog sistema dokaza
	adekvatnu primjenu korišćenog sistema dokaza
	u kliničkoj praksi.

	Karakteristično	Značenje/Opis

	predvidljivost
		Stručnjaci su u to apsolutno uvjereni kada izvode

		potpuno se poklapa sa onim što se očekivalo.
	Umjereno	Stručnjaci to očekuju prilikom izvođenja ovoga

		blizu očekivanog, ali se ta mogućnost ne može isključiti
		da će se bitno razlikovati od njega.
		Predviđeni efekat može značajno da varira
		od stvarnog.
	Veoma nisko	Predviđanje efekta je izuzetno nepouzdano i vrlo često
		biće drugačiji od pravog.

Napomena: * sastavljeno u skladu s kliničkim preporukama

Odjeljak 1. Definicija membranoproliferativnog glomerulonefritisa.

termin (“morfološki sindrom”), koji objedinjuje grupu glomerulopatija koje imaju slične

morfološka slika sa svjetlosnim mikroskopom biopsijskih uzoraka, ali se razlikuju po etiologiji,

patogeneza, imunohistohemijske i ultrastrukturne (elektronska mikroskopija) promjene

bubrežni parenhim (NG).

Komentar Sada je napravljen značajan napredak u razumijevanju etiologije i

posebno patogenezu MBPGN, što nam omogućava da ovaj morfološki oblik smatramo vrlo heterogenom grupom bolesti.

Dosadašnje ideje o kliničkoj podjeli MBPGN-a na idiopatske (s nepoznatom etiologijom) i sekundarne forme su sačuvane, pri čemu je potonji dominantan. S tim u vezi, dosadašnje podatke o prevalenci MBPGN u populaciji treba uzeti s oprezom.

Prema velikim morfološkim registrima u zapadnoevropskim zemljama, prevalencija MBPGN varira od 4,6% do 11,3%, au SAD ne prelazi

1,2%, što iznosi otprilike 1-6 ljudi na milion stanovnika. Naprotiv, u zemljama istočne Evrope, Afrike i Azije prevalencija MBPGN, prema nekim podacima, dostiže 30%, što je povezano sa većom prevalencijom infekcija, pre svega virusnih hepatitisa B i C. Aktivne mere prevencije infekcije, očigledno, objašnjavaju trend koji se pojavljuje u posljednjih 15 godina 20 godina jasnog trenda pada u prevalenci MBPCN u većini regija

U svijetu, međutim, MBPGN ostaje 3. i 4. uzrok krajnjeg stadijuma zatajenja bubrega (ESRD) među svim ostalim oblicima primarnog glomerulonefritisa.

Sinonimi za pojam membranoproliferativni glomerulonefritis su mezangiokapilarni glomerulonefritis, au domaćoj literaturi - membranski proliferativni glomerulonefritis. Preferirani termin je membranoproliferativni glomerulonefritis.

Odjeljak 2. Klinička prezentacija MBPGN

Komentar:

Uprkos patogenetskoj i morfološkoj heterogenosti MBPGN, klinička slika iz bubrega je identična. Polovina pacijenata ima istoriju nedavne (do jedne sedmice) infekcije gornjih disajnih puteva. U nekim slučajevima otkriva se klinički fenomen - makrohematurija sinfaringitisa, što prisiljava diferencijalnu dijagnozu s IgAnefropatijom. Među kliničkim simptomima prevladavaju: arterijska hipertenzija, koja se uočava više od

nego u 30% pacijenata, ali se vremenom razvija u gotovo svih pacijenata,

ponekad dobija maligni tok; makro- i mikrohematurija

(skoro 100%); visoka proteinurija (nefrotična); progresivno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR). Vodeći klinički sindrom na početku bolesti u 20-30% slučajeva je akutni ili brzoprogresivni nefrotski sindrom (APNS). U prvom slučaju postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom sa akutnim poststreptokoknim glomerulonefritisom, posebno jer u 20-40% slučajeva MBPGN postoji visok titar ASL-O, u drugom slučaju diferencijalna dijagnoza se provodi sa anti-GBM nefritis, ANCA-

povezani vaskulitis i trombotičke mikroangiopatije. Kod 40-70% pacijenata nefrotski sindrom se razvija od samog početka (ako ne postoji, onda se kod većine pacijenata javlja kasnije, u 10-20% slučajeva

primjećuje se ponavljajuća makrohematurija (obično sinfaringitis).

Međutim, kod 20-30% pacijenata je moguće prijaviti se (obično slučajno)

samo promjene u općoj analizi urina u obliku kombinacije proteinurije s mikrohematurijom i cilindrurijom (izolovani urinarni sindrom). Kod svih pacijenata sa ONS, PDNS i u 50% slučajeva sa drugim tipovima kliničke slike uočeno je smanjenje GFR (kod PDNS je progresivno) i

otkrivaju se višestruki poremećaji tubularnih funkcija (smanjenje koncentracijske sposobnosti bubrega, aminoacidurija, glikozurija,

hiperkalijemija itd.). Na osnovu kliničke slike oštećenja bubrega, nemoguće je predvidjeti vrstu MBPGN-a niti govoriti o njegovom uzroku. Češće (do

80% svih slučajeva) dijagnosticira se imunoglobulin-pozitivan MBPGN tip I,

koja pogađa ljude bilo koje dobi i spola. Imunoglobulin pozitivna varijanta tipa III MBPGN se otkriva rjeđe (5 – 10%). Trenutno postoji konsenzus među nefrolozima o idiopatskim,

imunoglobulin-pozitivan MBPGN tip I (rjeđe tip III), čija se dijagnoza može postaviti tek nakon isključivanja sekundarnih uzroka (tabela 3). IN

klinička slika C3-negativne glomerulopatije, po pravilu, klinički i laboratorijski simptomi osnovne bolesti prevladavaju na početku (tabela 4) u

kombinacija sa akutnom ozljedom bubrega, najčešće u obliku BPNS-a. Tek nakon akutnog perioda javlja se visoka proteinurija,

formira se mikrohematurija ili nefrotski sindrom. Klinička dijagnoza bolesti gustih naslaga (DDD) je olakšana ako se, pored bubrežnih sindroma, identifikuju povezana stanja u obliku stečene parcijalne lipodistrofije i/ili makularne degeneracije retine (vidi dolje).

diferencijalna dijagnoza MBPGN

Preporuka 3.1. Za dijagnosticiranje MBPGN u skladu sa međunarodnim standardima potrebno je kombinovati nekoliko metoda morfološkog pregleda intravitalnih biopsija bubrežnog tkiva, i to: svjetlosnu mikroskopiju, imunomorfologiju, ultrastrukturnu analizu (transmisiona elektronska mikroskopija) (NG).

trihromna Massonova boja, PAS reakcija, Kongo usta, elastična vlakna i fibrinska boja (AFOG) (1A).

Preporuka 3.3. Za imunomorfološka istraživanja potrebno je koristiti sljedeća antitijela za identifikaciju dijagnostički značajnih epitopa: IgA, M, G, laki lanci lambda, kapa i fibrinogen, frakcije komplementa C3, C1g, C2 i C4 (2B).

treba razlikovati: membranoproliferativni glomerulonefritis tip I, bolest gustih naslaga i membranoproliferativni glomerulonefritis tip III (1A).

pozitivan MBPGN tip I ili III, imunoglobulin-negativan, C3-pozitivan MBPGN I ili III

tipovi i bolest gustih naslaga, imunoglobulin- i C3-negativni MBPGN (1A).

Preporuka 3.7. Prilikom provođenja imunomorfološke studije, potrebno je uzeti u obzir intenzitet taloženja produkta reakcije na imunoglobuline A, M, G u strukturama glomerula ≥2+ dijagnostički značajnim, kako fluorescentnom tako i svjetlosno-optičkom (prolaznom svjetlošću) mikroskopom. (imunoglobulin-pozitivna varijanta MBPGN). Preostale varijante intenziteta taloženja produkta reakcije na imunoglobuline (manje od 2+) treba smatrati negativnim (imunoglobulin-negativna varijanta MBPGN) (2B).

Preporuka 3.8. Prilikom provođenja imunomorfološke studije potrebno je smatrati da je intenzitet taloženja produkta reakcije na C3 frakciju komplementa u strukturama glomerula ≥2+ dijagnostički značajan, kako kod fluorescentnog tako i kod svjetlosnog optičkog (u

transmitted light) mikroskopija (C3-pozitivna verzija MBPGN). Preostale varijante intenziteta taloženja produkta reakcije na imunoglobuline (manje od 2+) treba smatrati negativnim (C3-negativna varijanta MBPGN) (2B).

(elektronska mikroskopija), morfološka dijagnoza treba biti formulisana na osnovu svjetlosne mikroskopije i imunomorfoloških podataka (2B).

imunoglobulin- i C3-pozitivan MBPGN;

C3-glomerulopatija;

imunoglobulin- i C3-negativan MBPGN.

pozitivan MBPGN, uključujući 2 oblika MBPGN, koji se daljom ultrastrukturnom analizom mogu odrediti kao: imunoglobulin-negativan, C3-pozitivan MBPGN I ili III

vrsta ili bolest gustih naslaga (1A).