Мозок без позадина. Маркиафава-Мицели болест (пароксизмална ноќна хемоглобинурија). Републиканска клиничка болница на Министерството за здравство на Република Татарстан, Казан

Пароксизмална ноќна хемоглобинурија е тешка стекната патологија од групата на хемолитични анемии. Болеста Маркиафава-Мицели или болеста Струбинг-Марчиафава, други имиња за оваа патологија, предизвикува уништување на црвените крвни зрнца. Болеста е многу ретка, на 500 илјади население може да се појави 1 лице со оваа патологија.

За да не се грижите за развојот на можни компликации и последици од патологијата, треба да знаете што претставува дијагнозата на пароксизмална ноќна хемоглобинурија, симптомите и третманот на патологијата.

Причини за хемоглобинурија

Како што споменавме погоре, пароксизмалната ноќна хемоглобинурија е многу ретка болест, згора на тоа, патологијата најчесто се наоѓа кај луѓе на возраст од 20 до 40 години. На медицинската пракса и се познати случаи на развој на болеста во старост или кај деца, но нивниот удел е занемарлив процент.

Причината за пароксизмална ноќна хемоглобинурија (PNH) се смета за мутациона реакција на генот на матичните клетки (PIG-A), кој е компонента на Х-хромозомот во коскената срцевина, како одговор на влијанието на неидентификувани фактори на влијание. Некои извори тврдат дека причините кои ја предизвикуваат генската мутација се непознати.

Други тврдат дека хемоглобинуријата може да се развие на позадината на заразни болести, пневмонија, повреди, интоксикација, хипотермија и изгореници, па дури и тежок физички стрес.

Но, едногласно мислење за етиологијата на патологијата сè уште не е воспоставено.

Откриена е јасна врска помеѓу развојот на дијагнозата на пароксизмална ноќна хемоглобинурија како симптом на истовремени патологии. Медицинските студии докажаа дека PNH се развива како последица на апластична анемија и други патологии на васкуларниот систем во 30% од случаите.

Добро познат аргумент е дека дури и една мутирана клетка може да доведе до развој на тешка форма на патолошка состојба. За време на формирањето на црвените крвни зрнца, кои се јавуваат во коскената срцевина, матичните клетки се делат, созреваат и се ослободуваат во крвотокот. Еден модифициран ген е поделен на друг пар, а оние на друг пар, итн. Односно, една клетка се реплицира, постепено пополнувајќи ја крвта со оштетени црвени крвни зрнца.

Суштината на оштетувањето на црвените крвни зрнца е нецелосна или недостасува протеинска мембрана, која служи за заштита на клетките од имунолошкиот систем. При најмал дефект во клетката, имунитетот на телото го уништува, што резултира со дијагноза како што е хемолиза - интраваскуларно уништување на црвените крвни зрнца, што се карактеризира со ослободување на чист хемоглобин во крвта.

Истиот процес се јавува кај хронична хемолитична анемија, па затоа пароксизмалната ноќна хемоглобинурија е нејзин аналог или, како што често тврдат лекарите, нејзината акутна стекната форма. Главната и единствена разлика помеѓу овие патологии е принципот на нивниот развој.

Хемолитичката анемија е вродена патологија, се стекнува хемоглобинурија. Дефектот на црвените крвни зрнца може да се прошири и на други цврсти елементи на васкуларната течност: леукоцити и тромбоцити.

Симптоми на ноќна хемоглобинурија

Симптомите на болеста Маркиафава-Мишели зависат од каузалната класификација на патологијата. Како што беше откриено, болеста може да биде независна, според тоа се разликува идиопатската форма на PNH. Поради развојот на патологија во однос на позадината на апластичната анемија, пароксизмалната ноќна хемоглобинурија има форма на синдром. Најретката форма се смета за идиоматска форма на PNH, која се јавува на позадината на хематопоетската хипоплазија.

Невозможно е да се идентификуваат различни симптоми за која било форма на болеста, бидејќи таа е многу променлива. Текот на болеста може да биде надворешно асимптоматски, во овој случај, патологијата може да се идентификува само преку лабораториска дијагноза. Други пациенти доживуваат тежок анемичен синдром.

Во принцип, можно е да се дефинира мала генерализација на сите можни манифестации на ноќна хемоглобурија, со што се истакнува главната симптоматска слика.

Процесот на хемолиза (уништување на црвените крвни зрнца и хемоглобинот) се јавува главно ноќе (ноќна хемоглобинурија), затоа, при уринирање наутро, бојата на урината ќе добие темно кафеава нијанса. Во текот на денот и навечер, овој знак не се забележува.
Поради квантитативното намалување на црвените крвни зрнца, се забележува анемичен синдром. Неговите манифестации се директно поврзани со кислородно гладување на органи и ткива. Затоа, пациентот може да почувствува главоболки, вртоглавица, трепкачки црни дамки пред очите, општа слабост, замор, напади на ангина и тахикардија.

Доколку се јават истовремени заразни болести, крварење, физичка активност и слично, може да се развие хемолитичка криза која се манифестира со нагло скок на количеството на хемоглобин во васкуларната течност, како и тешка малаксаност, треска, болки во коските, жолтица на може да се појави кожа и умерена спленомегалија (зголемена слезина).
Хемоглобинуријата е придружена со нарушување на концентрацијата на азотен оксид во плазмата, што, како во позадина на кризи, така и во тешки случаи на патологија, предизвикува еректилна дисфункција кај мажите.
Поради дефект на тромбоцитите (крвни клетки одговорни за згрутчување на крвта), може да настанат згрутчување на крвта, кои најчесто се забележуваат во вените. Истиот процес може да биде активиран од супстанца која се ослободува кога цврстите крвни зрнца се уништуваат. Тоа предизвикува зголемена коагулабилност на васкуларната течност, што ја одредува тенденцијата за формирање на тромби. Ваквите прекршувања може да доведат до смрт.

Најизразените симптоми на пароксизмална ноќна хемоглобинурија може да се добијат преку лабораториска дијагноза. Студиите ќе го покажат нивото на хемоглобин во крвта, состојбата на клетките, присуството на тромбопенија и леукопенија, нивото на железо и други елементи во трагови итн. За целосна и точна дијагноза на хемоглобинурија потребно е многу време, бидејќи ова болеста може внимателно да се скрие под маската на други патологии.

Затоа, најрационален начин за навремено откривање на болеста Маркиафава-Мицили е редовниот превентивен преглед.

Третман на пароксизмална ноќна хемоглобинурија

Периодот на откривање на пароксизмална ноќна хемоглобинурија ги одредува потребните методи на лекување и ја утврдува прогнозата за исходот на патологијата, која во повеќето случаи е неповолна. Ова се случува поради недостаток на специфична причина за развој и неможност да се елиминира. Затоа, не постои специфичен метод на третман за PNH.

Сите терапевтски мерки се насочени кон елиминирање на симптоматските манифестации. Единствениот ефикасен начин целосно да се ослободите од мутираните клетки е трансплантација на црвена коскена срцевина (местото каде што се формираат крвни зрнца).

Со развојот на хемолитична криза, акутна форма на хемолиза, на пациентот му се препишуваат повеќекратни трансфузии на црвени крвни зрнца. Може да има 5 или повеќе такви трансфузии. Бројот на процедури и нивната зачестеност се одредуваат со повторени тестови и се спроведуваат при следното размножување на неисправни црвени крвни зрнца.

Во ретки случаи, слезината се отстранува. Знаците кои водат до спленектомија вклучуваат нагло зголемување на органот и развој на инфаркт.

Останатите терапевтски мерки се состојат од земање различни видови лекови кои го ублажуваат текот на патологијата. Главни лекови се препарати од стероидни хормони, цитостатици, како и препарати од железо и фолна киселина.

Неробол

Лекот кој најчесто го препишуваат лекарите за борба против симптоматските манифестации на пароксизмална ноќна хемоглобинурија е лекот Неробол. Ова е хормонален лек од групата на анаболни стероиди. Дејството на лекот е насочено:

да се стимулира синтезата на протеини во телото на пациентот, што недостасува во неисправната мембрана на црвените крвни клетки;
има корисен ефект врз метаболизмот на азот;
го одложува излачувањето на калиум, сулфур и фосфор, кои се неопходни за нормална синтеза на протеини;
предизвикува зголемена фиксација на калциум во коските.

По земањето на овој лек, пациентот доживува зголемен апетит, интензивно зголемување на мускулната маса, забрзана калцификација на коските и многу подобра општа состојба на телото.

Употребата на лекот започнува со 10 g, постепено се зголемува до 30 g во 1-2 дози на ден. За деца, дозата на лекот е 1 таблета секој втор ден, во тешки форми дневно. Текот на терапијата со Неробол е од 2 до 3 месеци.

По прекинот на употребата на лекот, многу пациенти доживуваат зголемена хемолиза.

Употребата на Неробол може да се изврши строго како што е пропишано од лекарот што посетува.

Хепарин

Хепаринот е директен антикоагулант - средство за инхибиција на згрутчување на крвта. За пароксизмална ноќна хемоглобинурија, таа е пропишана за спречување на згрутчување на крвта, што го комплицира текот на болеста.

Дозата и зачестеноста на администрацијата се целосно индивидуализирани, во зависност од сложеноста на патологијата и ризикот од згрутчување на крвта во садовите.

На крајот на курсот на Хепарин, лекарот пропишува индиректни антикоагуланси за одржување на нормално ниво на коагулација.

Екулизумаб е лек кој се состои од хуманизирани едноканални антитела. Принципот на дејство на лекот е да се запре интраваскуларната хемолиза и директно да се спротивстави на комплементот на крв. Како резултат на тоа, природното уништување на неисправните црвени крвни зрнца од страна на имунолошкиот систем на телото престанува.

Овој лек е најскапиот лек во светот. Неговиот механизам на дејство и развојот на можните последици од употребата не се доволно проучени.

Додатоци на железо и фолна киселина

Доколку има нарушувања во функционирањето на црвената коскена срцевина, се јавува недостаток на железо и фолна киселина, кои се неопходни за нормална хематопоеза. Терапевтската терапија за PNH вклучува земање препарати од овие микроелементи за да се компензираат патолошките загуби.

Дозата и начинот на земање на лекот ги одредува лекарот што посетува. Најчесто се препишуваат Sorbifer, Tardiferron, Ferretab, Fenyuls итн. Овие лекови содржат комплекс на микроелементи неопходни за нормално создавање на цврсти крвни честички во црвената коскена срцевина.

Поддршка на црниот дроб

Засилената терапија во борбата против пароксизмалната ноќна хемоглобинурија има силен ефект врз црниот дроб. Во отсуство на супортивна терапија за црниот дроб, таа едноставно може да не успее. Затоа, важно е да се земаат хепатопротективни лекови. Овие можат да бидат следниве лекови:

Максар;
Хептрал;
Карсил.

Покрај тоа, постојат голем број на производи кои помагаат во обновувањето на клетките на црниот дроб. Тие вклучуваат тиква, суви кајсии, алги, маслиново масло, млечни производи и многу повеќе. Главната работа е, во моменти на слабост на црниот дроб, не ја влошувајте со нездрава храна.

По идентификувањето на болеста, лекарите даваат неточни предвидувања. Статистиката вели дека по дијагнозата, пациентот може да живее на терапија на одржување околу 5 години.

Поради непознатото потекло на болеста и неизвесноста за причините за нејзиниот развој, пароксизмалната ноќна хемоглобинурија не може да се спречи.

заклучоци

Маркиафава-Мицели болест или пароксизмална ноќна хемоглобинурија е сериозна болест која, дури и со интензивна нега, е фатална. Единственото можно закрепнување е трансплантација на црвена коскена срцевина, во која се формираат крвни зрнца. Покрај тоа, патологијата повлекува развој на истовремени болести, кои не се помалку опасни за состојбата на пациентот.

Затоа, лекарите едногласно изјавуваат дека најдобриот метод за спречување на каква било патологија е редовно да се подложи на целосен медицински преглед. Можно е ако болеста е само во фаза на формирање, таа може трајно да се отстрани. Со такви сериозни болести, главното прашање е времето. Треба да се грижите за себе и вашето тело.

Пароксизмална ноќна хемоглобинурија (ПНХ) е стекната болест која се манифестира со перзистентна хемолитична анемија, пароксизмална или перзистентна хемоглобинурија и интраваскуларна хемолиза. Реткоста на овој тип на хемолитична анемија се карактеризира со фактот дека PNH влијае на 1 лице од половина милион, главно млади луѓе.

Причините за болеста во моментов се непознати. Се претпоставува дека се јавува поради појава на абнормален клон на црвени крвни зрнца склони кон интраваскуларна хемолиза. За возврат, инфериорноста на црвените крвни зрнца е последица на структурни и биохемиски дефекти во нивната мембрана. Познато е дека липидната пероксидација се активира во неисправна мембрана, што промовира брза лиза на црвените крвни зрнца; покрај тоа, абнормални клонови на гранулоцити и тромбоцити се вклучени во патолошкиот процес. Главната улога во појавата на тромботични компликации на PNH припаѓа на интраваскуларното уништување на еритроцитите и започнувањето на коагулацијата на крвта од факторите што се ослободуваат во текот на овој процес. ПНХ, по правило, започнува постепено и продолжува хронично со периодични кризи. Кризите предизвикуваат вирусни инфекции, хируршки интервенции, психо-емоционален стрес, менструација и употреба на голем број лекови и храна.

Симптоми на пароксизмална ноќна хемоглобинурија

Симптоми на PNH за време на криза:

пароксизмална болка во абдоминалната празнина;
болка во лумбалниот регион;
иктерус на кожата и склерата; хипертермија; фацијална страст;
црна боја на урината, главно ноќе;
нагло намалување на крвниот притисок;
минливо зголемување на слезината;
прекин на излачувањето на урината.

Во некои случаи, хемолитичката криза завршува со смрт.

Симптоми на PNH надвор од криза:

општа слабост;
бледа боја на кожа со жолтеникава нијанса;
анемија;
склоност кон тромбоза; хематурија; висок крвен притисок; зголемување на црниот дроб; диспнеа; чукање на срцето; чести заразни болести.

Дијагностика

Тест на крвта: анемија (нормохромна, подоцна хипохромна), умерена леукоцитопенија и тромбоцитопенија, нивото на серумско железо е значително намалено.
Испитување на урина: црни дамки, хемоглобинурија, хемосидеринурија, протеинурија. Тестот за бензидин во урината Gregersen е позитивен.
Специфичниот тест на Хем е позитивен.
Специфичниот Хартман тест е позитивен.
Пункција на коскена срцевина: хиперплазија на црвената хематопоетска лоза, но во тешки случаи, може да се забележи и хипоплазија на коскената срцевина и зголемување на количината на масно ткиво во коскената срцевина.

Третман на пароксизмална ноќна хемоглобинурија

Третманот на PNH е симптоматски и главно се состои од заменска трансфузија на крв, чиј волумен и фреквенција зависат од „одговорот“ на овие мерки. Во третманот на PNH, метандростенолон се користи во доза од 30-50 mg/ден најмалку 2-3 месеци. Борбата против хипоплазија на коскената срцевина се спроведува со интравенска употреба на антитимоцитен имуноглобулин во доза од 150 mg/ден во тек на 4 до 10 дена. Се препорачува да се земаат суплементи на железо per os во мали дози. Понекогаш кортикостероидите во високи дози имаат добар ефект. Хипоплазија на коскената срцевина со развој на тромботични компликации се индикации за нејзина трансплантација. Опишани се изолирани случаи на закрепнување од PNH; во некои случаи, времетраењето на поволниот тек на болеста е неколку децении.

Есенцијални лекови

Постојат контраиндикации. Потребна е специјалистичка консултација.

Маркиафава-Микеле болест, пароксизмална ноќна хемоглобинурија со постојана хемосидеринурија, Струбинг-Мархиафава болест е еден вид стекната хемолитична анемија која се јавува со постојана интраваскуларна хемолиза, хемосидеринурија, инхибиција на грануло- и тромбоцитопоеза.

Причини:

Причините за болеста се поврзани со интраваскуларно уништување на црвените крвни зрнца, кои во голема мера се неисправни. Заедно со патолошката популација на црвените крвни зрнца, зачувани се и некои нормални клетки кои имаат нормален животен век. Откриени се нарушувања во структурата на гранулоцитите и тромбоцитите. Болеста не е наследна, но сите надворешни фактори предизвикуваат формирање на неисправна популација на клетки, што е клон, т.е. потомците на една првично модифицирана клетка не се познати.

Тромботичните компликации кај PNH се поврзани со интраваскуларна хемолиза, што предизвикува формирање на тромб. Потеклото на важен, но далеку од задолжителен знак на болеста - пароксизми на хемоглобинурија ноќе или наутро - останува нејасно.
Пароксизмот не се поврзува со времето од денот, туку со спиењето, кое во текот на денот може да предизвика и криза. Постои зголемена чувствителност на комплементот на патолошките еритроцити во PNH. Можеби ова е основа за предизвикување хемолитична криза со трансфузија на свежа крв, која содржи фактори кои го активираат комплементот. Трансфузијата на крв складирана повеќе од една недела не предизвикува хемолиза.

Симптоми на пароксизмална ноќна хемоглобинурија:

Болеста се развива бавно: се појавуваат знаци на умерена анемија, слабост, замор, палпитации за време на вежбање и болки во стомакот, често поврзани со тромбоза на мезентеричните садови. Кожата и мукозните мембрани се бледо иктерични, сивкави поради анемија и таложење на хемосидерин. Карактеристични знаци на интраваскуларна хемолиза.

Појавата на црна урина не е постојан знак. Бидејќи PNH е често придружена со леукопенија (главно поради гранулоцитопенија), можни се хронични инфективни компликации. Тромбоцитопенијата може да биде комплицирана со хеморагичен синдром. Долготрајното излачување на хемоглобин и хемосидерин во урината постепено доведува до развој на состојба на недостаток на железо - се јавува астеничен синдром, се појавува сува кожа и кршливи нокти.

Крвната слика првично се карактеризира со нормохромна, а потоа хипохромна анемија, мала ретикулоцитоза (2-4% или повеќе), леукопенија и тромбоцитопенија. Морфологијата на еритроцитите нема карактеристични карактеристики. Во коскената срцевина, забележана е хиперплазија на црвениот микроб, но во трефинот има мало зголемување на клеточноста на коскената срцевина, која може да стане хипопластична како што болеста напредува.

Поради постојано тековната интраваскуларна хемолиза, содржината на слободен хемоглобин во плазмата е зголемена (нормално помалку од 0,05 g/l). Нивото на серумското железо првично е нормално, но потоа може значително да се намали. Заедно со типичниот почеток на болеста, кога доминира хемолитичкиот синдром, може да се развие слика на апластичен синдром, кој по неколку години може да се комплицира со хемолитична криза со типична ноќна хемоглобинурија. Почесто, хемолитичката криза предизвикува трансфузија на крв.

Дијагноза:

Дијагнозата се поставува врз основа на знаци на интраваскуларна хемолиза (анемија, мала ретикулоцитоза, хемосидерин во урината). Дијагнозата се разјаснува со посебни студии (позитивен тест за сахароза, Хем-тест, негативен Кумбсов тест).

Хемолизинската форма на автоимуна хемолитична анемија, слична во надворешните манифестации на PNH, се јавува со интраваскуларна хемолиза и се карактеризира со присуство на хемолизини во крвниот серум и позитивен Coombs тест. За разлика од PNH, нема леукопенија или тромбоцитопенија; преднизолонот обично има добар ефект. PNH може да се разликува од апластична анемија според сликата на коскената срцевина: со аплазија, трепанатот се карактеризира со доминација на маснотии, со хемолиза - со клеточна хиперплазија, меѓутоа, во ретки случаи на PNH, слика на хипоплазија на коскената срцевина може се развиваат, иако хемосидерин постојано се открива во урината, а ретикулоцитозата во крвта.

Третман на пароксизмална ноќна хемоглобинурија:

Третманот во отсуство на тешка анемија не се спроведува. Тешкиот анемичен синдром бара трансфузија на црвени крвни зрнца; Најдобри резултати се добиваат со трансфузија на измиени или стари еритроцити за 7-10 дена. За хипоплазија на хематопоеза, индицирани се анаболни стероиди: Неробол - 10-20 mg на ден или Ретаболил - 50 mg интрамускулно за 2-3 недели.

Се користат суплементи на железо, но понекогаш може да предизвикаат хемолитична криза. За да се спречи криза, железото се препишува во мали дози за време на третманот со анаболни стероиди. За тромбоза, индициран е хепарин: при првата инјекција, 10.000 единици се администрираат интравенски, потоа 5-10 илјади единици 2-3 пати на ден под кожата на абдоменот (со тенка игла до длабочина од 2 см во масното ткиво) под контрола на згрутчување на крвта. Контраиндикации за третман со хепарин се неодамнешното егзацербација на чир на желудникот или дуоденумот, како и присуството на извори на крварење.

Материјалите се претставени од учебникот РУДН

Анемија. Клиника, дијагноза и третман / Стуклов Н.И., Алпидовски В.К., Огурцов П.П. – М.: Агенција за медицински информации ДОО, 2013. – 264 стр.

Копирањето и репродукцијата на материјали без наведување на авторите е забрането и е казниво со закон.

Пароксизмална ноќна хемоглобинурија (PNH) е стекната клонална хемолитичка анемија поврзана со дефект на мембраната на крвните клетки, затоа болеста се смета во групата на мембранопатии и е единствената стекната мембранопатија меѓу болестите од оваа група. Мутацијата што доведува до дефект на мембраната во PNH се јавува на ниво на плурипотентната матична клетка, а причината за мутацијата останува нејасна.

ПНХ се јавува со фреквенција од 1:500.000 од населението. Се разболуваат луѓе од сите возрасни групи, но почесто – на возраст од 30 – 40 години. Мажите и жените се разболуваат подеднакво често.

Етиологија и патогенеза

Точка генска мутацијаПИГА на хромозомот 22 или Х-хромозомот на плурипотентна матична клетка (PSC) доведува до нарушување на формирањето на фосфатидилинолинска киселина и протеини на површината на крвните клеткиЦД 55 и ЦД 59, формирајќи систем во нормалните клетки што го блокира штетниот ефект врз мембраната на активираниот комплемент поради формирање на каскадаЦД 5б –9 – комплекс кој протеолитички влијае на клеточната мембрана.

Така, отсуството на фактори на површината на крвните клетки кои ја попречуваат функцијата на комплементот доведува до лиза на неисправни еритроцити, неутрофили и тромбоцити.

Со PNH, во крвта на пациентите има два клона: нормален и патолошки, а клиничката слика и тежината на болеста во голема мера зависат од односот на овие клонови.

Клиника

Протеолитичкото дејство на активираниот комплемент доведува до интраваскуларно уништување на неисправните црвени крвни зрнца, што се манифестира хемоглобинурија. Активирањето на комплементот се јавува ноќе за време на спиењето, поради промената на pH вредноста на киселата страна.

Клинички, хемолизата за време на спиењето се манифестира со ослободување на црна урина при утринска диуреза, поплаки за малаксаност, вртоглавица и појава на жолтило на склерата. Покрај тоа, хемолизата може да биде предизвикана од заразни болести и одредени лекови.

Во прилог на анемични симптоми поврзани со хемолиза, PNH игра важна улога во клиниката. тромботични компликации, предизвикани од ослободување на тромбопластин и голем број активни ензими од уништените клетки.

Често, една од првите поплаки на пациентот е абдоминална болка, симулирање на различни акутни абдоминални патологии. Абдоминалната болка е поврзана со тромбоза на малите мезентерични артерии.

Тромбофлебитиссе јавува кај 12% од пациентите со PNH и може да се појави на различни начини. Во една од опциите, состојбата на пациентите надвор од кризи е доста задоволителна, содржината Hb – околу 80 – 90 g/l. Кај други пациенти, тешките хемолитички кризи следат една по друга, што доведува до тешка анемија. Тие често се придружени со тромботични компликации.

Лабораториски податоци

За време на хемолитична криза, може да се забележи нагло намалување на нивото на хемоглобин до 20 g/l или пониско и паралелно намалување на бројот на црвените крвни зрнца. За време на периодот на ремисија, содржина Hb а еритроцитите се зголемуваат, но во ретки случаи ја достигнува долната граница на нормалата.За разлика од повеќето мембранопатии, дефектот на мембраната на еритроцитите во PNH не е проследен со карактеристични промени во обликот на патолошките еритроцити. Анемијата во повеќето случаи е нормоцитна и нормохромна по природа. Меѓутоа, со значително губење на железо во урината (како резултат на хемоглобинурија и хемосидеринурија), се развива хипохромија на еритроцитите. Содржината на ретикулоцитите е зголемена, но во многу помала мера отколку кај вродените мембранопатии со сличен интензитет на хемолиза. Абнормални хемоглобини и намалена ензимска активност (освен ацетилхолинестераза) не беа откриени во еритроцитите во PNH. Осмотскиот отпор на еритроцитите не е променет. Кога еритроцитите од пациентите со PNH се инкубираат под стерилни услови, се забележува поголема од нормалната автохемолиза, која, сепак, не се намалува со додавање на гликоза.

Бројот на леукоцити во повеќето случаи е намален поради неутропенија. Понекогаш има лево поместување на леукограмот.

Бројот на тромбоцити е исто така обично низок. Функциите на тромбоцитите не се нарушени.

При испитување на коскената срцевина, еритроидна хиперплазија и знаци на недостаток на хематопоеза на коскената срцевина се откриваат во форма на нарушено созревање на црвените крвни зрнца и гранулоцитни елементи, како и намалување на бројот на мегакариоцити, често со нарушено поврзување на крвните плочки. Кај некои пациенти со PNH, заедно со знаци на дисхематопоеза, се открива хипоплазија на коскената срцевина, карактеристична за апластична анемија.

Во случаи кога PNH еритроцити чувствителни на комплемент и симптоми на интраваскуларна хемолиза се откриени кај пациенти со претходно воспоставена хематопоетска аплазија, се дијагностицира PNH синдром, кој се развил на позадината на апластична анемија.

Сепак, треба да се запамети за ретките случаи на PNH, кои завршуваат со апластична анемија поради осиромашување на хематопоезата на коскената срцевина со тешки хемолитички кризи и други негативни ефекти (инфекции, одредени лековити агенси итн.).

Важен лабораториски знак на PNH е хемоглобинурија. Содржината на слободен хемоглобин во плазмата поради интраваскуларно уништување на еритроцитите во PNH, во зависност од тежината на хемолизата, се движи од 11 до 280 mg% (со норма до 4 mg%).

Содржината на билирубин обично е малку зголемена, главно поради неконјугираната фракција. Нивото на серумско железо во PNH зависи од фазата на болеста: за време на хемолитични кризи, поради ослободување на хемоглобинско железо во плазмата, се забележува феритинемија, а за време на мирен период, поради губење на железо во урината, забележана е хипоферитинемија. Недостатокот на железо во PNH, за разлика од анемија со дефицит на железо, е придружен со истовремено намалување на вкупниот и латентен капацитет за врзување на железо, очигледно поради повреда на синтезата на трансферин во црниот дроб.

Испитувањето на урината открива хемоглобинурија кај повеќето пациенти со PNH. Со PNH, хемоглобинот се појавува во урината во неговата релативно ниска концентрација во плазмата, што е поврзано со намалување на содржината на плазматскиот хаптоглобин. За време на излачувањето на хемоглобинот од бубрезите, дел од него се реапсорбира и се депонира во тубуларниот епител во форма на хемосидерин, кој потоа се излачува во урината. Интересно, хемосидеринурија кај PNH може да се открие почесто од хемоглобинурија, бидејќи таа се развива и надвор од хемолитичка криза.

ДијагностикаБолеста е поврзана со идентификација на карактеристична клиничка слика, лабораториски знаци на интраваскуларна хемолиза (хемоглобинемија (црвена боја на крвниот серум по центрифугирање), намален хаптоглобин во крвта, мала индиректна билирубинемија, зголемен LDH, хемоглобинурија, хемосидеринурија). Дијагнозата на PNH се заснова на откривање на еритроцити чувствителни на комплементот, карактеристични за оваа болест. За таа цел се користат Тест за хема киселинаи почувствителна тест за сахароза.

При изведување на Хем тестот, црвените крвни зрнца што се тестираат се инкубираат во нормален серум закиселен до pH 6,4. Под овие услови, само еритроцитите чувствителни на комплементот се лизираат. Треба да се запомни дека со ниска содржина на црвени крвни зрнца на PNH во крвта на пациентот и со мала активност на комплементот во серумот, Хем тестот може да даде негативни резултати.

Почувствителен е тестот за сахароза, во кој црвените крвни зрнца што се тестираат и мала количина нормален серум се ставаат во изотоничен раствор на сахароза. Во услови на намален напон во средина на сахароза, се јавува поактивна фиксација на комплементот на површината на еритроцитите и лиза на еритроцитите чувствителни на комплемент PNH.

Доказ за присуство на PNH клон е откривањето на клеточната мембрана на знаци карактеристични за оштетување на генот PIG A. Современите методи на цитометрија на проток овозможуваат да се утврди присуство на еритроцити со целосен или делумен недостаток на молекули CD59 на мембраната, сепак, патолошките еритроцити не можат секогаш да се откријат, со оглед на присуството на нивната изразена хемолиза. Најсигурно е проучувањето на моноцитните гранулоцити, бидејќи нуклеарните клетки се помалку подложни на дејството на комплементот.

Третман

Поради недостаток на јасни идеи за патогенезата на PNH, третманот на оваа болест во моментов е симптоматски.

За борба против анемијата, се користат заменски трансфузии на крв, чија фреквенција зависи од сериозноста на хемолизата и компензаторната активност на коскената срцевина. Треба да се запомни дека трансфузијата на свежа целосна крв кај пациенти со PNH често е придружена со зголемена хемолиза. Причината за оваа реакција е нејасна. Пациентите со PNH подобро толерираат трансфузија на целосна крв или црвени крвни зрнца со долги периоди на складирање (повеќе од 7-8 дена) и трансфузии на 3-5 пати измиени црвени крвни зрнца ослободени од леукоцити и тромбоцити. Употребата на измиени црвени крвни зрнца е најдобриот метод за трансфузија во третманот на PNH. Кога ќе се појави реакција на измиени црвени крвни зрнца поради развој на изосензибилизација, неопходен е индивидуален избор на донор според индиректната реакција на Кумбс (сл. 12).

Важно место во третманот на ПНХ заземаат суплементи на железо и андрогени хормони. Терапијата со суплементи на железо се препорачува за пациенти со PNH кога хипохромија на еритроцитите и намалување на нивото на серумско железо се откриени за време на тивкиот тек на болеста. Додатоци на железо треба да се користат внимателно (во мали дози и самоперос ), бидејќи е позната нивната способност да предизвикуваат тешки хемолитички кризи кај некои пациенти со PNH.

Употребата на андрогени во PNH се заснова на стимулирачкиот ефект на овие хормони врз еритропоезата. Администрацијата на Нерабол или неговите аналози во доза од 30-40 mg/ден промовира побрзо обновување на нивото на хемоглобин по хемолитична епизода и со тоа значително ја намалува потребата за трансфузија на крв. Употребата на андрогени е особено ефикасна кај PNH со хематопоетска хипоплазија.

Тактиката на третман за тромботични компликации зависи од локацијата на тромбозата, нивното времетраење и состојбата на системот за коагулација. Во случаи кога оваа компликација го загрозува животот на пациентот, неопходно е да се користи комплексна тромболитичка и антикоагулантна терапија (фибринолизин или урокиназа, никотинска киселина, хепарин и индиректни антикоагуланси) според општи терапевтски правила и во доволни дози.

Бидејќи има извештаи за зголемена хемолиза по администрација на хепарин, овој антикоагулант треба да се користи со голема претпазливост.

Спленектомија за PNH не е индицирана, бидејќи постоперативниот период често се комплицира со тромбоза на мезентеричните садови. Ризикот од операција е прифатлив само во присуство на тешки симптоми на хиперспленизам: длабока леукопенија, комплицирана со чести инфекции и/или тромбоцитопенија, придружена со тежок хеморагичен синдром.

Развиен е современ лек со генетска технологија Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), кој е регистриран од FDA (Управа за храна и лекови) за третман на деца и возрасни кои страдаат од PNH. Екулизумаб е гликозилирано хуманизирано моноклонално антитело - имуноглобулин каппа (IgG2/4k) кое се врзува за протеинот C5 на човечкиот комплемент и го инхибира активирањето на клеточната лиза посредувана од комплементот. Антителото се состои од константни региони на човечки имуноглобулин и комплементарно одредени региони на имуноглобулин на глушец, вградени во променливите региони на лесните и тешките синџири на човечкото антитело. Екулизумаб содржи два тешки ланци од по 448 аминокиселини и два лесни ланци од по 214 аминокиселини. Молекуларната тежина е 147870 Da. Екулизумаб се произведува во култивирана клеточна линија на миелом на глувчето NS0 и се прочистува со помош на афинитетна и јонска размена на хроматографија. Процесот на производство на супстанцијата вклучува и процеси на специфична инактивација и отстранување на вируси.

Екулизумаб ја потиснува крајната активност на човечкиот комплемент, имајќи висок афинитет за неговата C5 компонента. Како последица на тоа, расцепувањето на компонентата C5 на C5a и C5b и формирањето на комплексот на терминалниот комплемент C5b-9 се целосно блокирани. Така, екулизумабот ја враќа регулацијата на активноста на комплементот во крвта и ја спречува интраваскуларната хемолиза кај пациенти со PNH. Од друга страна, дефицитот на терминалниот комплемент е придружен со зголемена инциденца на инфекции со инкапсулирани микроорганизми, главно менингококна инфекција. Во исто време, екулизумабот ја одржува содржината на производи за рана активација на комплементот неопходни за опсонизација на микроорганизмите и отстранување на имуни комплекси. Препишувањето на Soliris на пациенти е придружено со брзо и стабилно намалување на активноста на терминалниот комплемент. Кај повеќето пациенти со PNH, концентрацијата на екулизумаб во плазмата од околу 35 μg/ml е доволна за целосно да ја инхибира интраваскуларната хемолиза индуцирана од активирањето на терминалниот комплемент.

Благодарение на уникатните нови клинички резултати и отворените терапевтски можности за лекарите да го зачуваат целосниот живот и здравје на пациентите, Eculizumab беше регистриран на забрзан начин, без спроведување трета фаза од клиничките испитувања - ова ќе спаси многу животи, и деца и возрасни.

Во таа насока, по регистрацијата во САД, Европскиот комитет за лекови издаде позитивно мислење за забрзаната регистрација на екулизумаб во Европа, што исто така се очекува во блиска иднина.

Со оглед на високата цена на екулизумаб, неможноста да се користи за да се влијае на причината за болеста и фактот дека мора да се користи доживотно, за него е најприменлива резервна стратегија, наменета специјално за пациенти со висок број на PNH клетки. или за пациенти со тенденција за формирање на тромб, не во зависност од големината на клонот на PNG.

Во моментов, единствениот радикален третман за PNH е алогена трансплантација на коскена срцевина.

Тек и прогноза

Прогнозата зависи од тежината на основната болест, полоша кај пациенти зависни од трансфузија на крв, со тешка тромбоза. Кај 10% од пациентите се забележуваат спонтани ремисии на болеста, кај други се претвора во апластична анемија, МДС, а кај 5% - во акутна леукемија. Во просек, очекуваниот животен век е 10-15 години.

ПНХ е хронична и моментално целосно неизлечива болест. Тежината на PNH и прогнозата во голема мера зависат од големината на популацијата на еритроцити чувствителна на комплемент, компензаторната способност на коскената срцевина и појавата на компликации, особено венска тромбоза. Идејата за тешка прогноза за PNH неодамна се промени поради воведувањето на активна симптоматска терапија.

Зголемен е бројот на пациенти кои подолго време се во состојба на клиничка и хематолошка компензација и водат нормален начин на живот во овој момент. Инциденцата на тешка, опасна по живот тромбоза е намалена. Кај некои пациенти, со текот на времето, постои ублажување на болеста со намалување на процентот на еритроцити чувствителни на комплементот. Во ретки случаи, се опишува целосно исчезнување на патолошките црвени крвни зрнца, што укажува на основната можност за излекување на болеста.

Catad_tema Крвни заболувања - статии

МКБ 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Година на одобрување (фреквенција на ревизија): 2014 година (се прегледува на секои 2 години)

ID: KR121

Професионални здруженија:

Национално здружение за хематологија

Одобрено

Руско здружение на хематолози

Договорено

Научен совет на Министерството за здравство на Руската Федерација__ __________201_

Критериуми за квалитет

Ниво на докази

Дијагностички мерки

Направете напреден клинички тест на крвта

Извршени се морфолошки и цитохемиски студии на препаратот на коскената срцевина

Извршена е цитогенетска студија на клетките на коскената срцевина

Извршена е морфолошка (хистолошка) студија на препарат од коскена срцевина

Беше направено рендген на граден кош и/или компјутеризирана томографија на градниот кош и мозокот

Критериуми за квалитет (семантички, содржински, процесни) базирани на настани

Извршена е морфолошка и/или хистолошка и/или стандардна цитогенетска студија на примерок од коскена срцевина

Спроведена е комбинирана имуносупресивна терапија (во отсуство на контраиндикации)

Беше извршено HLA типизација на браќа и сестри

Во центарот за трансплантација беше извршена консултација во рок од 3 месеци од моментот на утврдување на огноотпорниот тек

Привремени критериуми за оценување на квалитетот

Имуносупресивната терапија беше спроведена во рок од 1 месец по хистолошка и/или цитогенетска потврда на дијагнозата (во отсуство на медицински контраиндикации)

Клиничките и хематолошките параметри беа оценувани за време на терапијата најмалку 2 пати неделно додека не се постигне целосен хематолошки одговор

Извршена е морфолошка студија на препарат од коскена срцевина со проценка на хематопоезата на коскената срцевина по завршување на програмата за терапија

Извршена е стандардна цитогенетска студија на препарат од коскена срцевина (студија на најмалку 20 метафази) и/или студија на коскена срцевина со употреба на флуоресцентна хибридизација (во случај цитогенетската студија да не била информативна за да се идентификуваат абнормалности карактеристични за миелодиспластичен синдром)

Клонот на пароксизмална ноќна хемоглобинурија се одредуваше со користење на високо чувствителна проточна цитометрија на секои 6-12 месеци, се оценуваа клиничките и лабораториските знаци на хемолиза

Извршена е морфолошка и/или хистолошка и/или стандардна цитогенетска студија пред следната фаза од третманот

Беше спроведен повторен курс на антитимоцитен глобулин и HLA типизација (за да се утврди достапноста на алогени донатори на коскена срцевина, во отсуство на одговор по 3-6 месеци)

Библиографија

1. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. С.В.Г. Откривање на скриени кариотипски абнормалности кај миелодиспластичен синдром. / С. В. Г. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. // Хематологија и трансфузиологија – 2014. – Т. 59 – бр. 1 – 25–28 стр.

Kulagin A.D. Апластична анемија / Kulagin A.D. / ед. К.В.А. Лисуков И.А. – – Новосибирск: Наука, 2008. Ред. Науката.
Михајлова Е.А. Протокол за програмски третман на пациенти со апластична анемија: комбинирана имуносупресивна терапија / ед. В.Г.Савченко. Москва: Практика, 2012. – 135–150 стр.
Пријатниот М.Г. Клонална еволуција кај апластична анемија. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Хематологија Ам. Соц. Хематол. Образование. Програма – 2011. – T. 2011 – 90–5 стр.
Bacigalupo A. Стратегии за третман на пациенти со тешка апластична анемија. / A. Bacigalupo // Трансплантација на коскена срцевина. – 2008. – T. 42 Suppl 1 – бр. SUPPL.1 – S42–S44с.
Боровиц М.Ј. Насоки за дијагноза и следење на пароксизмална ноќна хемоглобинурија и сродни нарушувања со проток на цитометрија. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Цитометрија Б. Клин. Цитом. – 2010. – T. 78 – бр.4 – 211–30 стр.
Кулагин А. Прогностичка вредност на присуството на клон на пароксизмална ноќна хемоглобинурија кај пациенти со апластична анемија третирани со комбинирана имуносупресија: Резултати од двоцентрична проспективна студија / А. Кулагин, И. Лисуков, М. Иванова, И. Голубовска, И. Кручкова, С. Бондаренко, В. Вавилов, Н. Станчева, Е. Бабенко, А. Сипол, Н. Пронкина, В. Козлов, Б. Афанасиев // Бр. Ј. Хематол. – 2014. – T. 164 – бр.4 – 546–554 стр.
Марш J.C.W. Упатства за дијагноза и управување со апластична анемија / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Килик, Р. Стјуарт, Ј. А. Л. Јин // Бр. Ј. Хематол. – 2009. – T. 147 – бр.1 – 43–70 стр.
Марш J.C.W. Упатства за дијагноза и управување со апластична анемија. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / / Бр. Ј. Хематол. – 2009. – T. 147 – бр.1 – 43–70 стр.
Марш J.C.W. Управување со рефракторна апластична анемија: кои се опциите? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – T. 122 – 3561–3567 pp.
Scheinberg P. Коњски антитимоцитен глобулин како спасувачка терапија по зајачки антитимоцитен глобулин за тешка апластична анемија / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. You. . J. Хематол. – 2014. – T. 89 – бр.5 – 467–469 стр.
Scheinberg P. Како ја третирам стекнатата апластична анемија. / P. Scheinberg, N. S. Young // Крв – 2012. – Т. 120 – бр. 6 – 1185–96 стр.
Младиот Н.С. Епидемиологија на апластична анемија // Неуспех на коскената срцевина. Синдр. – 1–46 с.
Младиот Н.С. Проблемот на клоналноста кај апластичната анемија: загатката на д-р Дамешек, одморена // Крв. – 1992. – T. 79. – бр. 6. – 1385–1392 стр.
Младиот Н.С. Патофизиолошки механизми кај стекната апластична анемија. // Хематологија Ам. Соц. Хематол. Образование. Програма. – 2006. – 72–77 стр.
Младиот Н.С. Односот на апластична анемија и PNH. // Внатрешна. J. Хематол. – 2002. – T. 76 Suppl 2. – 168–172 стр.
Zeng Y. Комплексната патофизиологија на стекната апластична анемија. / Ј. Зенг, Е. Кацанис // Клин. Exp. Имунол. – 2015. – T. 180 – бр.3 – 361–70 стр.
Виноградова М.А. Инфективни компликации кај пациенти со апластична анемија / Виноградова М.А. – Москва: дисертација за степенот на кандидат за медицински науки / Државна установа „Центар за хематолошки истражувања на Руската академија на медицински науки“, 2009 година.

Додаток А1. Состав на работната група

Војцеховски В.В.доктор, Благовешченск

Вопилина Н.А.Регионална клиничка болница ГБУЗ Тамбов именувана по. В.Д.Бабенко“, Тамбов

Гапонова Т.В.Кандидат за медицински науки, заменик генерален директор на Федералната државна буџетска институција Хематолошки научен центар на Министерството за здравство на Русија, Москва

Голубева М.Е.. „Градски хематолошки центар“ при Општинската буџетска здравствена установа „ГКП бр.5“, Перм

Капорскаја Т.С.Кандидат за медицински науки, раководител на Одделот за хематологија, Регионална клиничка болница Иркутск, Регионална клиничка болница, Иркутск,

Кљасова Г.А.Доктор на медицински науки, професор, раководител на научната и клиничката лабораторија за микробиологија, Федералната државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,

Константинова Т.С.Раководител на Одделот за хематологија, Регионален хематолошки центар, Свердловск регионална клиничка болница бр. 1, Екатеринбург,

Кулагин А.Д.Доктор на медицински науки, заменик главен лекар на Клиниката на Државната буџетска образовна институција за високо стручно образование „Санкт Петербург државен медицински универзитет именуван по. акад. И.П. Павлов“ Министерство за здравство на Русија, Санкт Петербург Истражувачки институт за педијатриска хематологија и трансплантологија именуван по. Р.М.Горбачева,

Лапин В.А.Кандидат за медицински науки, раководител на Одделот за хематологија, регионална клиничка болница Јарослав, Јарослав

Михајлова Е.А.Доктор на медицински науки, професор, водечки истражувач на Одделот за хемотерапија за хематолошки малигни заболувања и хематопоетски депресии, Сојузна државна буџетска институција Хематолошки научен центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,

Паровичникова Е.Н.Доктор на медицински науки, раководител на научниот и клиничкиот оддел за хемотерапија на хемобластоза, хематопоетска депресија и трансплантација на коскена срцевина, Федерална државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,

Плоских М.А.ГБУЗ ПК „Регионална клиничка болница Перм“, Перм

Савченко В.Г.Академик, доктор на медицински науки, професор, генерален директор на Федералната државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,

Самоилова О.С.Кандидат за медицински науки, раководител на Одделот за хематологија, регион Нижни Новгород Регионална клиничка болница Нижни Новгород. Н.А.Семашко, Нижни Новгород,

Скрипкина Н.С.хематолог ГАУЗ АД „Регионална клиничка болница Амур“, Благовешченск,

Тикунова Т.С.ОГБУЗ „Белгородска регионална клиничка болница Свети Јоасаф“, Белгород

Троицкаја В.В.Кандидат за медицински науки, раководител на научниот и клиничкиот оддел за хемотерапија на хемобластози и депресии на хематопоеза, Федерална државна буџетска институција Хематолошки научен центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,

Устинова Е.Н.Кандидат за медицински науки, истражувач на Одделот за хемотерапија за хематолошки малигни заболувања и депресија на хематопоезата, Федерална државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,

Чагорова Т.В.ГБУЗ „Регионален онколошки диспанзер“, Пенза

Специјалисти за хематологија;

Специјалисти за онкологија;

Специјалисти терапевти;

Методологија за собирање докази

Методи кои се користат за собирање/одбирање докази: пребарување на електронски бази на податоци.

Опис на методите што се користат за собирање/избор на докази: базата на докази за препораките се публикациите вклучени во библиотеката Кокрајн, базите на податоци EMBASE и MEDLINE. Длабочината на пребарувањето беше 10 години.

Нивоа на докази	Опис
	Висококвалитетни мета-анализи, систематски прегледи на рандомизирани контролирани испитувања (RCTs) или RCTs со многу низок ризик од пристрасност
	Добро спроведени мета-анализи, систематски или RCT со низок ризик од пристрасност
	Мета-анализи, систематски или RCT со висок ризик од пристрасност
	Висококвалитетни систематски прегледи на студии за контрола на случаи или група. Висококвалитетни прегледи на студии за контрола на случај или група студии со многу низок ризик од збунувачки ефекти или пристрасност и умерена веројатност за каузалност
	Добро спроведени студии за контрола на случаи или кохортни студии со умерен ризик од збунувачки ефекти или пристрасност и умерена веројатност за каузалност
	случајни или кохортни студии со висок ризик од збунувачки ефекти или пристрасност и умерена веројатност за причинска
	Неаналитички студии (на пример: извештаи за случаи, серии на случаи
	Стручно мислење

Методи кои се користат за да се процени квалитетот и силата на доказите:

Експертски консензус;

Методи кои се користат за анализа на докази:

Систематски прегледи со табели со докази.

Опис на методите што се користат за анализа на докази:

При изборот на публикации како потенцијални извори на докази, методологијата што се користи во секоја студија се испитува за да се обезбеди нејзината валидност. Исходот од студијата влијае на нивото на докази доделени на публикацијата, што пак влијае на силата на препораките што произлегуваат од неа.

Методичкото испитување се заснова на неколку клучни прашања кои се фокусираат на оние карактеристики на дизајнот на студијата кои имаат значително влијание врз валидноста на резултатите и заклучоците.

На процесот на оценување несомнено може да влијае субјективниот фактор. За да се минимизира потенцијалната пристрасност, секоја студија беше оценета независно, т.е. најмалку двајца независни членови на работната група. Сите разлики во оценките беа дискутирани од страна на целата група. Ако беше невозможно да се постигне консензус, беше вклучен независен експерт.

Табели со докази:

табелите со докази беа пополнети од членовите на работната група.

Методи што се користат за формулирање препораки:

експертски консензус.

Поени за добра практика (GPPs):

Економска анализа:

Не беше извршена анализа на трошоците и не беа разгледани фармакоекономските публикации.

Надворешна стручна проценка;

Внатрешна стручна проценка.

	Опис
	Најмалку една мета-анализа, систематски преглед или RCT оценет 1++, директно применлив за целната популација и покажува робусност на резултатите, или тело на докази што ги вклучува резултатите од студијата оценети 1+, директно применливи за целната популација и демонстрирајќи севкупна издржливост на резултатите

	тело на докази што се состои од резултати од студијата оценети 2++, директно применливи за целната популација и демонстрирајќи севкупна робусност на резултатите, или екстраполирани докази од студии оценети 1++ или 1+

	збир на докази кои се состојат од резултати од студијата оценети со 2+, директно применливи за целната популација и демонстрирајќи севкупна робусност на резултатите; или екстраполирани докази од студии оценети 2++

	Ниво 3 или 4 докази; или екстраполирани докази од студии оценети 2+

Овие нацрт-препораки беа прегледани од независни експерти од кои беше побарано да коментираат првенствено за степенот до кој толкувањето на доказите во основата на препораките беше јасно.

Добиени се коментари од лекарите од примарната здравствена заштита и локалните терапевти во однос на јасноста на препораките и нивната проценка за важноста на препораките како работна алатка во секојдневната пракса.

Прелиминарната верзија беше испратена и до немедицински рецензент за коментари од перспектива на пациентот.