Мозок без позадина. Пароксизмална ноќна хемоглобинурија (PNH). Дијагностички и терапевтски мерки
Апластичната анемија е ретка болест на крвниот систем, која се карактеризира со панцитопенија во периферната крв и хипоцелуларната (до целосна аплазија) коскена срцевина со замена на активното хематопоетско ткиво со масно ткиво. Првиот опис на болеста, направен од П. Ерлих, датира од 1888 година.
Болеста се јавува во повеќето региони на Европа и Америка со фреквенција од 2-3 случаи годишно на 1 милион население. Инциденцата на апластична анемија е 2-3 пати поголема во Источна Азија. Постојат два врва на инциденца: на возраст од 10 до 25 години и кај лица над 60 години, без значителни разлики по пол. Ретка форма е вродената апластична анемија - Фанкони анемија, која во повеќето случаи се манифестира како автосомно рецесивно заболување.
Етиологија и патогенеза
Етиологијата на болеста во 70-80% од случаите е непозната (идиопатски форми), а во други случаи појавата на апластична анемија е поврзана со различни хемиски, физички фактори, инфекции (пост-хепатитис апластична анемија, форми поврзани со цитомегаловирус, инфекција со парвовирус, итн.).
Најчести се стекнатите форми на апластична анемија, но до 15-20% од случаите на болеста може да бидат конституционални/вродени варијанти (Фанкони анемија, анемија поврзана со дискератоза), придружена со различни цитогенетски абнормалности. Исто така, постои варијанта на апластична анемија поврзана со пароксизмална ноќна хемоглобинурија.
Главниот патогенетски механизам за развој на хематопоетска аплазија кај апластична анемија е имуно-посредуваното оштетување на хематопоетската матична клетка. Во исто време, не може да се исклучи функционалниот дефект на хематопоетските матични клетки и патологијата на хематопоетската микросредина.
Доказ за активни имунолошки процеси во коскената срцевина кај пациенти со апластична анемија е зголемување на содржината на зрели и активирани Т-лимфоцити, клетки со фенотип супресор-убиец и инверзија на односот помошник-супресор, кои се природно откриени во оваа група на пациенти.
Се карактеризира со зголемување на нивото на цитокини кои негативно влијаат на хематопоетските процеси, како што се IFN, IL-2, тумор некроза фактор (TNFα). Во исто време, засилениот неконтролиран активирачки механизам на Fas-зависната апоптоза на хематопоетските клетки, исто така, се чини дека игра значајна улога во развојот на болеста. Пациентите со апластична анемија обично не се карактеризираат со недостаток на фактори кои ја регулираат хематопоезата.Постојат одредени патогенетски врски помеѓу апластична анемија, пароксизмална ноќна хемоглобинурија и миелодиспластичен синдром, чија природа сè уште не е целосно јасна. Апластичната анемија на крајот може да се трансформира во пароксизмална ноќна хемоглобинурија и миелодиспластичен синдром. Мал PNH клон без знаци на хемолиза е откриен, според неодамнешните студии, кај 50-70% од пациентите со апластична анемија. Клонови со цитогенетски абнормалности, во отсуство на докази во корист на миелодиспластичен синдром, може да се детектираат кај некои пациенти со апластична анемија.
Клиничка слика
Во однос на тежината на курсот, високата рана смртност кај пациенти со тешка апластична анемија и сложеноста на третманот, оваа категорија е споредлива со групата пациенти со акутна леукемија. Смртноста без третман во првите 6 месеци кај тешки форми на апластична анемија достигнува 50% или повеќе. Причините за смртта на пациентите се прогресијата на болеста и развојот на хеморагични и тешки инфективни компликации.
Клиничките манифестации на болеста се предизвикани главно од присуството на анемичен и хеморагичен синдром. Пациентите со апластична анемија се карактеризираат со бледило на кожата и видливи мукозни мембрани со различен степен на сериозност. Како по правило, има хеморагии со различни големини на кожата и мукозните мембрани - од прецизно до спојување. Често има хеморагии во фундусот и мрежницата на окото, што е придружено со намалување на визуелната острина. Хеморагиите на мукозните мембрани на усната шуплина може да бидат придружени со симптоми на стоматитис и некротизација на меките ткива. Во тешки форми на болеста со тешки хеморагични манифестации, можни се хеморагии во цревниот ѕид. Во вториот случај, ќе се појави соодветната клиничка слика: болка, надуеност и болка при палпација, нарушувања на перисталтиката. Истовремено кај некои пациенти (во просек до 20%) при првичниот преглед не се забележуваат видливи хеморагични манифестации.Промените во кардиоваскуларниот систем се манифестираат со тахикардија, проширување на границите на срцето, пригушени срцеви звуци. и систолен шум над површината на срцето.
Лимфаденопатија, хепато- и спленомегалија не се типични за апластична анемија. Со длабока гранулоцитопенија, постои зголемена тенденција за развој на инфективни и инфламаторно-некротични компликации.
Акутен почеток на апластична анемија е забележан кај 12-15% од пациентите и е проследен со треска, некротизирачко воспалено грло, тешко назално, гингивално, матката крварење и појава на повеќекратни хеморагии на кожата и мукозните мембрани. Кај повеќе од 80% од пациентите, болеста се развива постепено со зголемени манифестации на анемичен и хеморагичен синдром.
Со Fanconi анемија, која обично се открива на млада возраст, може да се откријат скелетни абнормалности и пигментација на кожата - café au lait дамки.
Лабораториски истражувања
Комплетната крвна слика обично покажува панцитопенија со релативно зачувување на лимфоцитите. Анемијата е обично нормохромна и се карактеризира со ретикулоцитопенија. Може да се забележи макроцитоза. Тромбоцитите се значително намалени по број и обично се мали по големина.
Сликата на коскената срцевина кај пациенти со апластична анемија се карактеризира со намален број на хематопоетски клетки и зголемени масни простори. Еритропоезата е стеснета или отсутна; често се забележува дизеритропоеза, која не е придружена со диспластични промени во други серии на хематопоеза, како кај миелодиспластичен синдром. Бројот на мегакариоцити и гранулоцитни клетки е значително намален. Бидејќи оштетувањето на коскената срцевина е нерамномерно, може да се забележи фокална хиперплазија на еритроидните и гранулоцитните лози, а при аспирација на нивниот „жежок џеб“ со фокус на недопрена хематопоеза, миелограмските индикатори, особено во раните фази на болеста, може да бидат блиски. во нормала. За да се процени целокупната целуларност и да се процени морфологијата на резидуалните хематопоетски клетки, од клучно значење е проучувањето на висококвалитетен примерок од трефина биопсија на коскената срцевина.
Диференцијална дијагноза
Дијагнозата на апластична анемија се поставува врз основа на определување на панцитопенија во периферната крв и намалена клеточност на коскената срцевина според трепанобиопсија. Карактеристично е замената на активното хематопоетско ткиво со масно ткиво, во отсуство на инфилтрација од атипични клетки и знаци на фиброза. Внимателно испитување на крвни размаски и препарати од коскена срцевина ни овозможува да го исклучиме присуството на диспластични неутрофили и абнормални тромбоцити и клетки на туморот.
Кога се поставува дијагноза на апластична анемија, меѓународните истражувачки групи препорачаа да се земе предвид присуството на најмалку два од следните крвни параметри во комбинација со карактеристични промени во сликата на коскената срцевина: ниво на хемоглобин
Планот за испитување за пациенти со сомнителна апластична анемија вклучува комплетен клинички тест на крвта со одредување на бројот на тромбоцити и ретикулоцити, број на миелограм и хистолошки преглед на трефинска биопсија на коскената срцевина. Со цел да се идентификуваат варијантите на болеста поврзани со присуството на PNH клонот, на сите пациенти со апластична анемија им се советува да ги тестираат крвните клетки за пароксизмална ноќна хумоглобинурија користејќи високо чувствителна цитометрија на проток. Потенцијалните приматели на коскена срцевина се подложуваат на HLA типизација на крвните клетки.
За да се дијагностицираат ретките вродени форми на болеста, важно е темелна историја и преглед на пациентот. За да се исклучи анемија Фанкони, индицирана е хромозомска анализа на крвните лимфоцити - тест за индуцирани хромозомски распаѓања со диепоксибутан или митомицин.
При спроведување на диференцијална дијагноза, неопходно е да се исклучат цитопенија од секундарно потекло. За ова, покрај деталната анамнеза и преглед, може да бидат потребни тестови како што се одредување на нивото на витамин Б12 и фолати во крвта, вирусни тестови, имунофенотипизација на клетките на коскената срцевина, ултразвук и ехокардиографија, тестови за исклучување на ревматоидни заболувања и други тестови како посочена.
Диференцијалната дијагноза се спроведува и со стекната делумна аплазија на црвените крвни зрнца и со вродена форма - Дијамант-Блекфан анемија, во која се открива аплазија на еритроидната лоза на коскената срцевина додека се зачувани грануло- и тромбоцитопоезата.
Класификација
За да се одредат тактиките на лекување, неопходно е да се одреди сериозноста на апластичната анемија. Во согласност со меѓународната класификација, вообичаено е да се прави разлика помеѓу тешки и нестешки форми на апластична анемија. Главната цел на оваа класификација беше да се идентификува група на пациенти кои се првенствено кандидати за трансплантација на коскена срцевина поради ризикот од рана смрт.
Третман
Стратегијата за третман на апластична анемија треба да биде насочена кон враќање на недостатокот на хематопоетски матични клетки и сузбивање на деструктивните имунолошки процеси.
Целосна реставрација на хематопоезата на коскената срцевина кај пациенти со апластична анемија може да се постигне само со трансплантација на хематопоетски матични клетки, која е метод на избор кај млади пациенти со тешки и супертешки форми на болеста. Сепак, главниот метод на терапија за повеќето пациенти е имуносупресивната терапија како попристапен метод, со помалку контраиндикации и споредлив по ефективност со трансплантација на хематопоетски матични клетки.
Првите обиди за лекување на апластична анемија со трансплантација на коскена срцевина беа направени уште во 1930-тите, но сложеноста и несовршеноста на технологијата за селекција на донатори и техниките за трансплантација во тоа време ги ограничија можностите за користење на трансплантација. Како што се подобрија технологијата и методите за избор на донатори, трансплантацијата на коскена срцевина стана дел од стандардниот третман за пациенти со тешка апластична анемија како метод на избор кај новодијагностицираните пациенти со тешка апластична анемија во присуство на донатор поврзан со HLA и како метод на третман за пациенти со тешка болест кои не реагирале на третман со антитимоцитен имуноглобулин и циклоспорин. Зголемената ефикасност на алогената трансплантација на коскена срцевина беше постигната како резултат на намалување на инциденцата на инфективни компликации, подобрување на режимите за подготовка пред трансплантација, намалување на инциденцата на реакции на отфрлање и болест на графтот наспроти домаќинот.
Според Европската работна група за трансплантација на коскена срцевина и апластична анемија, стапката на преживување на пациентите со тешка апластична анемија по трансплантација на хематопоетски матични клетки во 1970-1979 година била . 43%, во 1991-1996 година се зголеми на 69%, а до 1997-2002 г. - до 72%. Долгорочното преживување на пациентите со апластична анемија по трансплантацијата во моментов може да достигне 80-96%. Префериран извор на хематопоетски матични клетки за пациенти со апластична анемија е коскената срцевина.
Кај пациенти со лесна апластична анемија и тешка апластична анемија кои се постари од 40 години и/или немаат донатор на брат или сестра кој одговара на HLA, се препорачува курс на имуносупресивна терапија. Употребата на имуносупресивна терапија се заснова на концептот на патогенезата на апластичната анемија како патолошки процес предизвикан од повреда на имунолошката регулација на хематопоезата. Стандардниот режим на имуносупресивна терапија, кој дава најдобри резултати за пациентите и со тешка апластична анемија и со не-тешка апластична анемија, е комбинација од антитимоцитен имуноглобулин и циклоспорин А. Предностите на комбинираната терапија се потврдени од многу истражувачки групи. Така, 11-годишните резултати од имуносупресивната терапија, според германска група научници, покажале зголемување на фреквенцијата на ремисии кога антитимоцитниот имуноглобулин и циклоспорин биле додадени на терапијата од 41 на 70% во општата група на пациенти и од 31 до 65% кај тешка апластична анемија. Во исто време, средното време за постигнување ремисија се намали од 82 на 60 дена, а инциденцата без релапс се зголеми за 18%.
Антитимоцитен имуноглобулин е лек кој се добива со имунизација на животните со човечки лимфоцити (фетални тимоцити). Лековите од оваа серија имаат селективен лимфоцитотоксичен ефект против активираните Т-супресори, го инхибираат производството на супресивни цитокини од Т-клетките и делуваат на апоптозата со намалување на експресијата на Fas антигенот на CD+ клетките на коскената срцевина на пациентите.
Циклоспорин А е метаболит на габата Tolipocladium inflatum, цикличен полипептид кој селективно и реверзибилно ја менува функцијата на лимфоцитите, потиснувајќи го производството и фиксирањето на лимфокини на специфични рецептори; ги инхибира G0 и G1 фазите од клеточниот циклус на имунокомпетентните клетки, ја намалува активноста на гените одговорни за синтезата на IL-2 и голем број други цитокини. Предноста на CsA е неговиот специфичен реверзибилен ефект во отсуство на супресивен ефект врз хематопоезата, како и релативното зачувување на антиинфективниот имунитет.
Курсеви на терапија со антитимоцитен имуноглобулин, во траење од 4-5 дена, се спроведуваат во болница. Препорачаните дози на лекот за коњски антитимоцитен имуноглобулин се 20-40 mg/kg телесна тежина. За да се подобрат резултатите и да се спречат алергиски реакции и серумска болест, глукокортикоидите обично се препишуваат истовремено во форма на краток курс [метилпреднизолон во доза од 1-3 mg/kg)]. По завршувањето на администрацијата на антитимоцитен имуноглобулин, оралните CsA препарати се пропишуваат долг период (од 6 месеци) во дози од 5-7 mg/kg и повисоки во отсуство на значителна токсичност. При користење на овој режим, стапката на одговор е 60-80%, со стапка на 5-годишно преживување на пациенти со тешка апластична анемија од 75-85%.
Првите постојани позитивни резултати за време на имуносупресивната терапија обично се забележуваат по 2-3 месеци, и затоа се препорачува да се утврдат резултатите од терапијата по 3-6 месеци од почетокот на третманот. Критериумите за ефективноста на терапијата се целосна и делумна ремисија. Целосната клиничка и хематолошка ремисија претпоставува отсуство на клинички симптоми на болеста, целосно олеснување на хеморагичен синдром и содржина на хемоглобин од повеќе од 110 g/l; содржина на гранулоцити повеќе од 1,0x109/l, содржина на тромбоцити повеќе од 100x109/l (во други случаи - повеќе од 125-150x109/l). Делумна клиничка и хематолошка ремисија се карактеризира со отсуство на клинички симптоми на болеста и манифестации на хеморагичен синдром, содржина на хемоглобин од повеќе од 80 g/l со независност од хемокомпонентна терапија, содржина на гранулоцити поголема од 0,5x109/l, тромбоцити повеќе од 20,0x109/l.
Позитивен резултат може да биде и клиничко и хематолошко подобрување, при што нема изразени хеморагични манифестации, потребата од хемокомпонентна терапија е намалена и има подобрување на хематолошките параметри со содржина на гранулоцити поголема од 0,5x109/l, тромбоцити повеќе од 20,0x109/l.
За да се процени ефективноста на третманот за пациенти со апластична анемија во зависност од тежината на болеста, Европската група на експерти ги предлага следните критериуми. Според современите препораки, CsA треба да се продолжи по добивање на максимален хематолошки одговор [одржлива делумна ремисија со подобрување на сите хематопоетски линии, целосна ремисија] за 6 до 12 месеци, проследено со постепено повлекување, што го минимизира бројот на рецидиви.
Има позитивно искуство со употреба на високи дози на циклофосфамид во 1-ва линија на терапија. Првите публикации кои датираат од 1996 година покажаа добар ефект на имуносупресивната терапија со овие лекови кај пациенти со апластична анемија, но со сериозни компликации за време на терапијата, вклучително и фатални инфекции. Сепак, како што се подобрува придружната терапија, поновите публикации покажуваат добри резултати од третманот со поцелосни и потрајни ремисии постигнати кај пациенти со тешка апластична анемија, иако овие резултати не се потврдени со рандомизирани контролирани испитувања.
Ако првиот курс на комбинирана терапија со антитимоцитен имуноглобулин/CsA е неефикасен за пациенти со тешка апластична анемија, се разгледува можноста за трансплантација на коскена срцевина од компатибилен несроден дарител. Згора на тоа, веројатноста за поволни резултати е поголема кога трансплантацијата се изведува на порано.
Недостатоците на имуносупресивната терапија како метод за лекување на пациенти со апластична анемија вклучуваат:
зачувување на резидуални хематопоетски дефекти (во форма на зачувување на фокуси на хипоплазија на коскената срцевина, функционална инфериорност на миелокариоцитите);
висок ризик од релапс (до 20-30% од пациентите и повисоко);
доцни клонални компликации (до 20-60% со долгорочно набљудување), вклучувајќи миелодиспластичен синдром, акутна леукемија, пароксизмална ноќна хемоглобинурија.
Фреквенцијата на релапси кај пациенти со апластична анемија по првата линија на имуносупресивна терапија е релативно висока, но во повеќето случаи таквите рецидиви успешно се третираат со повторени курсеви на имуносупресивна терапија и не ја влошуваат значително целокупната прогноза. Така, студиите во последниве години покажаа дека во случај на релапс по првиот успешен курс на терапија, кој вклучуваше антитимоцитен имуноглобулин, повторените курсеви доведуваат до ремисии кај 11-65% од пациентите.
Во втората и следните линии на терапија, можно е да се користат лекови како што се алемтузумаб, препарати на микофенолна киселина за нетолеранција на CsA. Постојат докази за позитивно искуство со употребата на лекот даклизумаб (рекомбинантни моноклонални антитела против рецепторот IL-2) и голем број други имуносупресивни лекови, но сè уште нема доволно убедливи податоци за нивната употреба кај големи групи пациенти со апластична анемија.
Спленектомија, претходно користена во третман на пациенти со апластична анемија, сега ретко се користи, иако некои автори сметаат дека нејзината употреба е оправдана во 2-ри-3-та линија на терапија, особено во присуство на автоимуна компонента.
Се покажа дека раното започнување на курсот на лекување и соодветната придружна терапија се од големо значење за подобрување на резултатите од терапијата за апластична анемија. Вториот вклучува терапија за замена на крв за одржување на нивото на црвените крвни зрнца и тромбоцитите на безбедно ниво.
Индикации за употреба на тромбоцитен концентрат се хеморагичен синдром со нивоа на тромбоцити
Во последниве години, направени се обиди да се користат агонисти на рецепторот на тромбопоетин (eltrombopag) за контрола на хеморагичен синдром, кои покажаа добри резултати. Покрај тоа, постојат податоци кои укажуваат на способноста на агонисти на тромбопоетински рецептори да доведат не само до зголемување на бројот на тромбоцити и олеснување на хеморагични манифестации, туку и до подобрување на другите клеточни линии.
Бидејќи зависноста од трансфузија често доведува до преоптоварување со железо по трансфузија кај пациенти со апластична анемија, пациентите со чести трансфузии на црвени крвни зрнца и нивоа на серумски феритин поголеми од 1000 mg/L се индицирани за терапија со хелатор со железо.
Доколку се појават инфективни компликации кај пациенти со апластична анемија, терапијата се спроведува според правилата вообичаени за пациентите кои примаат имуносупресивна терапија, со препишување на антибактериски лекови со широк спектар и антифунгални лекови како што е наведено.
Повеќето истражувачи не сметаат дека употребата на хематопоетски стимуланси - фактор за стимулирање на колонијата на гранулоцити и еритропоетин - кај пациенти со апластична анемија е препорачлива поради нивната ниска ефикасност кај оваа група на пациенти и зголемениот ризик од развој на клонални компликации. Податоците од долгорочните опсервации и мета-анализи, редовно презентирани во 2000-тите на научни конгреси и хематолошки конференции на Американското здружение за хематологија, Европската асоцијација за хематологија, Европската група за трансплантација на коскена срцевина и други, покажаа дека употребата на еритропоетин и G-CSF не влијае значително на намалување на смртноста или зголемување на целосните и целокупните одговори на терапијата. Сепак, кратки курсеви на G-CSF може да се препорачаат за тешки системски инфекции кај пациенти со длабока гранулоцитопенија.Прогнозата на болеста главно зависи од сериозноста на аплазијата и раното започнување на активната терапија. Без третман, кај тешките форми, до 50% од пациентите умираат во првите месеци, а со современа терапија долгорочното преживување е 70-80%.
Што се однесува до имуносупресивната терапија, резултатите од третманот се подобри кај пациенти со ран гранулоцитен и ретикулоцитен одговор. Достапните податоци, исто така, укажуваат на подобар одговор на имуносупресивната терапија кај пациенти со апластична анемија поврзана со присуството на PNH клонот. Меѓу факторите кои влијаат на прогнозата на болеста се ефективноста на имуносупресивната терапија и веројатноста за клонална еволуција; неодамна, вниманието беше свртено кон скратувањето на должината на теломерите во крвните клетки.
Материјалите се претставени од учебникот РУДН
Анемија. Клиника, дијагноза и третман / Стуклов Н.И., Алпидовски В.К., Огурцов П.П. – М.: Агенција за медицински информации ДОО, 2013. – 264 стр.
Копирањето и репродукцијата на материјали без наведување на авторите е забрането и е казниво со закон.
Пароксизмална ноќна хемоглобинурија (PNH) е стекната клонална хемолитичка анемија поврзана со дефект на мембраната на крвните клетки, затоа болеста се смета во групата на мембранопатии и е единствената стекната мембранопатија меѓу болестите од оваа група. Мутацијата што доведува до дефект на мембраната во PNH се јавува на ниво на плурипотентната матична клетка, а причината за мутацијата останува нејасна.
ПНХ се јавува со фреквенција од 1:500.000 од населението. Се разболуваат луѓе од сите возрасни групи, но почесто – на возраст од 30 – 40 години. Мажите и жените се разболуваат подеднакво често.
Етиологија и патогенеза
Точка генска мутацијаПИГА на хромозомот 22 или Х-хромозомот на плурипотентна матична клетка (PSC) доведува до нарушување на формирањето на фосфатидилинолинска киселина и протеини на површината на крвните клеткиЦД 55 и ЦД 59, формирајќи систем во нормалните клетки што го блокира штетниот ефект врз мембраната на активираниот комплемент поради формирање на каскадаЦД 5б –9 – комплекс кој протеолитички влијае на клеточната мембрана.
Така, отсуството на фактори на површината на крвните клетки кои ја попречуваат функцијата на комплементот доведува до лиза на неисправни еритроцити, неутрофили и тромбоцити.
Со PNH, во крвта на пациентите има два клона: нормален и патолошки, а клиничката слика и тежината на болеста во голема мера зависат од односот на овие клонови.
Клиника
Протеолитичкото дејство на активираниот комплемент доведува до интраваскуларно уништување на неисправните црвени крвни зрнца, што се манифестира хемоглобинурија. Активирањето на комплементот се јавува ноќе за време на спиењето, поради промената на pH вредноста на киселата страна.
Клинички, хемолизата за време на спиењето се манифестира со ослободување на црна урина при утринска диуреза, поплаки за малаксаност, вртоглавица и појава на жолтило на склерата. Покрај тоа, хемолизата може да биде предизвикана од заразни болести и одредени лекови.
Во прилог на анемични симптоми поврзани со хемолиза, PNH игра важна улога во клиниката. тромботични компликации, предизвикани од ослободување на тромбопластин и голем број активни ензими од уништените клетки.
Често, една од првите поплаки на пациентот е абдоминална болка, симулирање на различни акутни абдоминални патологии. Абдоминалната болка е поврзана со тромбоза на малите мезентерични артерии.
Тромбофлебитиссе јавува кај 12% од пациентите со PNH и може да се појави на различни начини. Во една од опциите, состојбата на пациентите надвор од кризи е доста задоволителна, содржината Hb – околу 80 – 90 g/l. Кај други пациенти, тешките хемолитички кризи следат една по друга, што доведува до тешка анемија. Тие често се придружени со тромботични компликации.
Лабораториски податоци
За време на хемолитична криза, може да се забележи нагло намалување на нивото на хемоглобин до 20 g/l или пониско и паралелно намалување на бројот на црвените крвни зрнца. За време на периодот на ремисија, содржина Hb а еритроцитите се зголемуваат, но во ретки случаи ја достигнува долната граница на нормалата.За разлика од повеќето мембранопатии, дефектот на мембраната на еритроцитите во PNH не е проследен со карактеристични промени во обликот на патолошките еритроцити. Анемијата во повеќето случаи е нормоцитна и нормохромна по природа. Меѓутоа, со значително губење на железо во урината (како резултат на хемоглобинурија и хемосидеринурија), се развива хипохромија на еритроцитите. Содржината на ретикулоцитите е зголемена, но во многу помала мера отколку кај вродените мембранопатии со сличен интензитет на хемолиза. Абнормални хемоглобини и намалена ензимска активност (освен ацетилхолинестераза) не беа откриени во еритроцитите во PNH. Осмотскиот отпор на еритроцитите не е променет. Кога еритроцитите од пациентите со PNH се инкубираат под стерилни услови, се забележува поголема од нормалната автохемолиза, која, сепак, не се намалува со додавање на гликоза.
Бројот на леукоцити во повеќето случаи е намален поради неутропенија. Понекогаш има лево поместување на леукограмот.
Бројот на тромбоцити е исто така обично низок. Функциите на тромбоцитите не се нарушени.
При испитување на коскената срцевина, еритроидна хиперплазија и знаци на недостаток на хематопоеза на коскената срцевина се откриваат во форма на нарушено созревање на црвените крвни зрнца и гранулоцитни елементи, како и намалување на бројот на мегакариоцити, често со нарушено поврзување на крвните плочки. Кај некои пациенти со PNH, заедно со знаци на дисхематопоеза, се открива хипоплазија на коскената срцевина, карактеристична за апластична анемија.
Во случаи кога PNH еритроцити чувствителни на комплемент и симптоми на интраваскуларна хемолиза се откриени кај пациенти со претходно воспоставена хематопоетска аплазија, се дијагностицира PNH синдром, кој се развил на позадината на апластична анемија.
Сепак, треба да се запамети за ретките случаи на PNH, кои завршуваат со апластична анемија поради осиромашување на хематопоезата на коскената срцевина со тешки хемолитички кризи и други негативни ефекти (инфекции, одредени лековити агенси итн.).
Важен лабораториски знак на PNH е хемоглобинурија. Содржината на слободен хемоглобин во плазмата поради интраваскуларно уништување на еритроцитите во PNH, во зависност од тежината на хемолизата, се движи од 11 до 280 mg% (со норма до 4 mg%).
Содржината на билирубин обично е малку зголемена, главно поради неконјугираната фракција. Нивото на серумско железо во PNH зависи од фазата на болеста: за време на хемолитични кризи, поради ослободување на хемоглобинско железо во плазмата, се забележува феритинемија, а за време на мирен период, поради губење на железо во урината, забележана е хипоферитинемија. Недостатокот на железо во PNH, за разлика од анемија со дефицит на железо, е придружен со истовремено намалување на вкупниот и латентен капацитет за врзување на железо, очигледно поради повреда на синтезата на трансферин во црниот дроб.
Испитувањето на урината открива хемоглобинурија кај повеќето пациенти со PNH. Со PNH, хемоглобинот се појавува во урината во неговата релативно ниска концентрација во плазмата, што е поврзано со намалување на содржината на плазматскиот хаптоглобин. За време на излачувањето на хемоглобинот од бубрезите, дел од него се реапсорбира и се депонира во тубуларниот епител во форма на хемосидерин, кој потоа се излачува во урината. Интересно, хемосидеринурија кај PNH може да се открие почесто од хемоглобинурија, бидејќи таа се развива и надвор од хемолитичка криза.
ДијагностикаБолеста е поврзана со идентификација на карактеристична клиничка слика, лабораториски знаци на интраваскуларна хемолиза (хемоглобинемија (црвена боја на крвниот серум по центрифугирање), намален хаптоглобин во крвта, мала индиректна билирубинемија, зголемен LDH, хемоглобинурија, хемосидеринурија). Дијагнозата на PNH се заснова на откривање на еритроцити чувствителни на комплементот, карактеристични за оваа болест. За таа цел се користат Тест за хема киселинаи почувствителна тест за сахароза.
При изведување на Хем тестот, црвените крвни зрнца што се тестираат се инкубираат во нормален серум закиселен до pH 6,4. Под овие услови, само еритроцитите чувствителни на комплементот се лизираат. Треба да се запомни дека со ниска содржина на црвени крвни зрнца на PNH во крвта на пациентот и со мала активност на комплементот во серумот, Хем тестот може да даде негативни резултати.
Почувствителен е тестот за сахароза, во кој црвените крвни зрнца што се тестираат и мала количина нормален серум се ставаат во изотоничен раствор на сахароза. Во услови на намален напон во средина на сахароза, се јавува поактивна фиксација на комплементот на површината на еритроцитите и лиза на еритроцитите чувствителни на комплемент PNH.
Доказ за присуство на PNH клон е откривањето на клеточната мембрана на знаци карактеристични за оштетување на генот PIG A. Современите методи на цитометрија на проток овозможуваат да се утврди присуство на еритроцити со целосен или делумен недостаток на молекули CD59 на мембраната, сепак, патолошките еритроцити не можат секогаш да се откријат, со оглед на присуството на нивната изразена хемолиза. Најсигурно е проучувањето на моноцитните гранулоцити, бидејќи нуклеарните клетки се помалку подложни на дејството на комплементот.
Третман
Поради недостаток на јасни идеи за патогенезата на PNH, третманот на оваа болест во моментов е симптоматски.
За борба против анемијата, се користат заменски трансфузии на крв, чија фреквенција зависи од сериозноста на хемолизата и компензаторната активност на коскената срцевина. Треба да се запомни дека трансфузијата на свежа целосна крв кај пациенти со PNH често е придружена со зголемена хемолиза. Причината за оваа реакција е нејасна. Пациентите со PNH подобро толерираат трансфузија на целосна крв или црвени крвни зрнца со долги периоди на складирање (повеќе од 7-8 дена) и трансфузии на 3-5 пати измиени црвени крвни зрнца ослободени од леукоцити и тромбоцити. Употребата на измиени црвени крвни зрнца е најдобриот метод за трансфузија во третманот на PNH. Кога ќе се појави реакција на измиени црвени крвни зрнца поради развој на изосензибилизација, неопходен е индивидуален избор на донор според индиректната реакција на Кумбс (сл. 12).
Важно место во третманот на ПНХ заземаат суплементи на железо и андрогени хормони. Терапијата со суплементи на железо се препорачува за пациенти со PNH кога хипохромија на еритроцитите и намалување на нивото на серумско железо се откриени за време на тивкиот тек на болеста. Додатоци на железо треба да се користат внимателно (во мали дози и самоперос ), бидејќи е позната нивната способност да предизвикуваат тешки хемолитички кризи кај некои пациенти со PNH.
Употребата на андрогени во PNH се заснова на стимулирачкиот ефект на овие хормони врз еритропоезата. Администрацијата на Нерабол или неговите аналози во доза од 30-40 mg/ден промовира побрзо обновување на нивото на хемоглобин по хемолитична епизода и со тоа значително ја намалува потребата за трансфузија на крв. Употребата на андрогени е особено ефикасна кај PNH со хематопоетска хипоплазија.
Тактиката на третман за тромботични компликации зависи од локацијата на тромбозата, нивното времетраење и состојбата на системот за коагулација. Во случаи кога оваа компликација го загрозува животот на пациентот, неопходно е да се користи комплексна тромболитичка и антикоагулантна терапија (фибринолизин или урокиназа, никотинска киселина, хепарин и индиректни антикоагуланси) според општи терапевтски правила и во доволни дози.
Бидејќи има извештаи за зголемена хемолиза по администрација на хепарин, овој антикоагулант треба да се користи со голема претпазливост.
Спленектомија за PNH не е индицирана, бидејќи постоперативниот период често се комплицира со тромбоза на мезентеричните садови. Ризикот од операција е прифатлив само во присуство на тешки симптоми на хиперспленизам: длабока леукопенија, комплицирана со чести инфекции и/или тромбоцитопенија, придружена со тежок хеморагичен синдром.
Развиен е современ лек со генетска технологија Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), кој е регистриран од FDA (Управа за храна и лекови) за третман на деца и возрасни кои страдаат од PNH. Екулизумаб е гликозилирано хуманизирано моноклонално антитело - имуноглобулин каппа (IgG2/4k) кое се врзува за протеинот C5 на човечкиот комплемент и го инхибира активирањето на клеточната лиза посредувана од комплементот. Антителото се состои од константни региони на човечки имуноглобулин и комплементарно одредени региони на имуноглобулин на глушец, вградени во променливите региони на лесните и тешките синџири на човечкото антитело. Екулизумаб содржи два тешки ланци од по 448 аминокиселини и два лесни ланци од по 214 аминокиселини. Молекуларната тежина е 147870 Da. Екулизумаб се произведува во култивирана клеточна линија на миелом на глувчето NS0 и се прочистува со помош на афинитетна и јонска размена на хроматографија. Процесот на производство на супстанцијата вклучува и процеси на специфична инактивација и отстранување на вируси.
Екулизумаб ја потиснува крајната активност на човечкиот комплемент, имајќи висок афинитет за неговата C5 компонента. Како последица на тоа, расцепувањето на компонентата C5 на C5a и C5b и формирањето на комплексот на терминалниот комплемент C5b-9 се целосно блокирани. Така, екулизумабот ја враќа регулацијата на активноста на комплементот во крвта и ја спречува интраваскуларната хемолиза кај пациенти со PNH. Од друга страна, дефицитот на терминалниот комплемент е придружен со зголемена инциденца на инфекции со инкапсулирани микроорганизми, главно менингококна инфекција. Во исто време, екулизумабот ја одржува содржината на производи за рана активација на комплементот неопходни за опсонизација на микроорганизмите и отстранување на имуни комплекси. Препишувањето на Soliris на пациенти е придружено со брзо и стабилно намалување на активноста на терминалниот комплемент. Кај повеќето пациенти со PNH, концентрацијата на екулизумаб во плазмата од околу 35 μg/ml е доволна за целосно да ја инхибира интраваскуларната хемолиза индуцирана од активирањето на терминалниот комплемент.
Благодарение на уникатните нови клинички резултати и отворените терапевтски можности за лекарите да го зачуваат целосниот живот и здравје на пациентите, Eculizumab беше регистриран на забрзан начин, без спроведување трета фаза од клиничките испитувања - ова ќе спаси многу животи, и деца и возрасни.
Во таа насока, по регистрацијата во САД, Европскиот комитет за лекови издаде позитивно мислење за забрзаната регистрација на екулизумаб во Европа, што исто така се очекува во блиска иднина.
Со оглед на високата цена на екулизумаб, неможноста да се користи за да се влијае на причината за болеста и фактот дека мора да се користи доживотно, за него е најприменлива резервна стратегија, наменета специјално за пациенти со висок број на PNH клетки. или за пациенти со тенденција за формирање на тромб, не во зависност од големината на клонот на PNG.
Во моментов, единствениот радикален третман за PNH е алогена трансплантација на коскена срцевина.
Тек и прогноза
Прогнозата зависи од тежината на основната болест, полоша кај пациенти зависни од трансфузија на крв, со тешка тромбоза. Кај 10% од пациентите се забележуваат спонтани ремисии на болеста, кај други се претвора во апластична анемија, МДС, а кај 5% - во акутна леукемија. Во просек, очекуваниот животен век е 10-15 години.
ПНХ е хронична и моментално целосно неизлечива болест. Тежината на PNH и прогнозата во голема мера зависат од големината на популацијата на еритроцити чувствителна на комплемент, компензаторната способност на коскената срцевина и појавата на компликации, особено венска тромбоза. Идејата за тешка прогноза за PNH неодамна се промени поради воведувањето на активна симптоматска терапија.
Зголемен е бројот на пациенти кои подолго време се во состојба на клиничка и хематолошка компензација и водат нормален начин на живот во овој момент. Инциденцата на тешка, опасна по живот тромбоза е намалена. Кај некои пациенти, со текот на времето, постои ублажување на болеста со намалување на процентот на еритроцити чувствителни на комплементот. Во ретки случаи, се опишува целосно исчезнување на патолошките црвени крвни зрнца, што укажува на основната можност за излекување на болеста.
Catad_tema Крвни заболувања - статии
МКБ 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9
Година на одобрување (фреквенција на ревизија): 2014 година (се прегледува на секои 2 години)
ID: KR121
Професионални здруженија:
- Национално здружение за хематологија
Одобрено
Руско здружение на хематолози
Договорено
Научен совет на Министерството за здравство на Руската Федерација__ __________201_
Критериуми за квалитет
Ниво на докази
Дијагностички мерки
Направете напреден клинички тест на крвта
Извршени се морфолошки и цитохемиски студии на препаратот на коскената срцевина
Извршена е цитогенетска студија на клетките на коскената срцевина
Извршена е морфолошка (хистолошка) студија на препарат од коскена срцевина
Беше направено рендген на граден кош и/или компјутеризирана томографија на градниот кош и мозокот
Критериуми за квалитет (семантички, содржински, процесни) базирани на настани
Извршена е морфолошка и/или хистолошка и/или стандардна цитогенетска студија на примерок од коскена срцевина
Спроведена е комбинирана имуносупресивна терапија (во отсуство на контраиндикации)
Беше извршено HLA типизација на браќа и сестри
Во центарот за трансплантација беше извршена консултација во рок од 3 месеци од моментот на утврдување на огноотпорниот тек
Привремени критериуми за оценување на квалитетот
Имуносупресивната терапија беше спроведена во рок од 1 месец по хистолошка и/или цитогенетска потврда на дијагнозата (во отсуство на медицински контраиндикации)
Клиничките и хематолошките параметри беа оценувани за време на терапијата најмалку 2 пати неделно додека не се постигне целосен хематолошки одговор
Извршена е морфолошка студија на препарат од коскена срцевина со проценка на хематопоезата на коскената срцевина по завршување на програмата за терапија
Извршена е стандардна цитогенетска студија на препарат од коскена срцевина (студија на најмалку 20 метафази) и/или студија на коскена срцевина со употреба на флуоресцентна хибридизација (во случај цитогенетската студија да не била информативна за да се идентификуваат абнормалности карактеристични за миелодиспластичен синдром)
Клонот на пароксизмална ноќна хемоглобинурија се одредуваше со користење на високо чувствителна проточна цитометрија на секои 6-12 месеци, се оценуваа клиничките и лабораториските знаци на хемолиза
Извршена е морфолошка и/или хистолошка и/или стандардна цитогенетска студија пред следната фаза од третманот
Беше спроведен повторен курс на антитимоцитен глобулин и HLA типизација (за да се утврди достапноста на алогени донатори на коскена срцевина, во отсуство на одговор по 3-6 месеци)
Библиографија
1. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. С.В.Г. Откривање на скриени кариотипски абнормалности кај миелодиспластичен синдром. / С. В. Г. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. // Хематологија и трансфузиологија – 2014. – Т. 59 – бр. 1 – 25–28 стр.
- Kulagin A.D. Апластична анемија / Kulagin A.D. / ед. К.В.А. Лисуков И.А. – – Новосибирск: Наука, 2008. Ред. Науката.
- Михајлова Е.А. Протокол за програмски третман на пациенти со апластична анемија: комбинирана имуносупресивна терапија / ед. В.Г.Савченко. Москва: Практика, 2012. – 135–150 стр.
- Пријатниот М.Г. Клонална еволуција кај апластична анемија. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Хематологија Ам. Соц. Хематол. Образование. Програма – 2011. – T. 2011 – 90–5 стр.
- Bacigalupo A. Стратегии за третман на пациенти со тешка апластична анемија. / A. Bacigalupo // Трансплантација на коскена срцевина. – 2008. – T. 42 Suppl 1 – бр. SUPPL.1 – S42–S44с.
- Боровиц М.Ј. Насоки за дијагноза и следење на пароксизмална ноќна хемоглобинурија и сродни нарушувања со проток на цитометрија. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Цитометрија Б. Клин. Цитом. – 2010. – T. 78 – бр.4 – 211–30 стр.
- Кулагин А. Прогностичка вредност на присуството на клон на пароксизмална ноќна хемоглобинурија кај пациенти со апластична анемија третирани со комбинирана имуносупресија: Резултати од двоцентрична проспективна студија / А. Кулагин, И. Лисуков, М. Иванова, И. Голубовска, И. Кручкова, С. Бондаренко, В. Вавилов, Н. Станчева, Е. Бабенко, А. Сипол, Н. Пронкина, В. Козлов, Б. Афанасиев // Бр. Ј. Хематол. – 2014. – T. 164 – бр.4 – 546–554 стр.
- Марш J.C.W. Упатства за дијагноза и управување со апластична анемија / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Килик, Р. Стјуарт, Ј. А. Л. Јин // Бр. Ј. Хематол. – 2009. – T. 147 – бр.1 – 43–70 стр.
- Марш J.C.W. Упатства за дијагноза и управување со апластична анемија. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / / Бр. Ј. Хематол. – 2009. – T. 147 – бр.1 – 43–70 стр.
- Марш J.C.W. Управување со рефракторна апластична анемија: кои се опциите? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – T. 122 – 3561–3567 pp.
- Scheinberg P. Коњски антитимоцитен глобулин како спасувачка терапија по зајачки антитимоцитен глобулин за тешка апластична анемија / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. You. . J. Хематол. – 2014. – T. 89 – бр.5 – 467–469 стр.
- Scheinberg P. Како ја третирам стекнатата апластична анемија. / P. Scheinberg, N. S. Young // Крв – 2012. – Т. 120 – бр. 6 – 1185–96 стр.
- Младиот Н.С. Епидемиологија на апластична анемија // Неуспех на коскената срцевина. Синдр. – 1–46 с.
- Младиот Н.С. Проблемот на клоналноста кај апластичната анемија: загатката на д-р Дамешек, одморена // Крв. – 1992. – T. 79. – бр. 6. – 1385–1392 стр.
- Младиот Н.С. Патофизиолошки механизми кај стекната апластична анемија. // Хематологија Ам. Соц. Хематол. Образование. Програма. – 2006. – 72–77 стр.
- Младиот Н.С. Односот на апластична анемија и PNH. // Внатрешна. J. Хематол. – 2002. – T. 76 Suppl 2. – 168–172 стр.
- Zeng Y. Комплексната патофизиологија на стекната апластична анемија. / Ј. Зенг, Е. Кацанис // Клин. Exp. Имунол. – 2015. – T. 180 – бр.3 – 361–70 стр.
- Виноградова М.А. Инфективни компликации кај пациенти со апластична анемија / Виноградова М.А. – Москва: дисертација за степенот на кандидат за медицински науки / Државна установа „Центар за хематолошки истражувања на Руската академија на медицински науки“, 2009 година.
Додаток А1. Состав на работната група
Војцеховски В.В.доктор, Благовешченск
Вопилина Н.А.Регионална клиничка болница ГБУЗ Тамбов именувана по. В.Д.Бабенко“, Тамбов
Гапонова Т.В.Кандидат за медицински науки, заменик генерален директор на Федералната државна буџетска институција Хематолошки научен центар на Министерството за здравство на Русија, Москва
Голубева М.Е.. „Градски хематолошки центар“ при Општинската буџетска здравствена установа „ГКП бр.5“, Перм
Капорскаја Т.С.Кандидат за медицински науки, раководител на Одделот за хематологија, Регионална клиничка болница Иркутск, Регионална клиничка болница, Иркутск,
Кљасова Г.А.Доктор на медицински науки, професор, раководител на научната и клиничката лабораторија за микробиологија, Федералната државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,
Константинова Т.С.Раководител на Одделот за хематологија, Регионален хематолошки центар, Свердловск регионална клиничка болница бр. 1, Екатеринбург,
Кулагин А.Д.Доктор на медицински науки, заменик главен лекар на Клиниката на Државната буџетска образовна институција за високо стручно образование „Санкт Петербург државен медицински универзитет именуван по. акад. И.П. Павлов“ Министерство за здравство на Русија, Санкт Петербург Истражувачки институт за педијатриска хематологија и трансплантологија именуван по. Р.М.Горбачева,
Лапин В.А.Кандидат за медицински науки, раководител на Одделот за хематологија, регионална клиничка болница Јарослав, Јарослав
Михајлова Е.А.Доктор на медицински науки, професор, водечки истражувач на Одделот за хемотерапија за хематолошки малигни заболувања и хематопоетски депресии, Сојузна државна буџетска институција Хематолошки научен центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,
Паровичникова Е.Н.Доктор на медицински науки, раководител на научниот и клиничкиот оддел за хемотерапија на хемобластоза, хематопоетска депресија и трансплантација на коскена срцевина, Федерална државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,
Плоских М.А.ГБУЗ ПК „Регионална клиничка болница Перм“, Перм
Савченко В.Г.Академик, доктор на медицински науки, професор, генерален директор на Федералната државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,
Самоилова О.С.Кандидат за медицински науки, раководител на Одделот за хематологија, регион Нижни Новгород Регионална клиничка болница Нижни Новгород. Н.А.Семашко, Нижни Новгород,
Скрипкина Н.С.хематолог ГАУЗ АД „Регионална клиничка болница Амур“, Благовешченск,
Тикунова Т.С.ОГБУЗ „Белгородска регионална клиничка болница Свети Јоасаф“, Белгород
Троицкаја В.В.Кандидат за медицински науки, раководител на научниот и клиничкиот оддел за хемотерапија на хемобластози и депресии на хематопоеза, Федерална државна буџетска институција Хематолошки научен центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,
Устинова Е.Н.Кандидат за медицински науки, истражувач на Одделот за хемотерапија за хематолошки малигни заболувања и депресија на хематопоезата, Федерална државна буџетска институција Хематолошки истражувачки центар на Министерството за здравство на Русија, Москва,
Чагорова Т.В.ГБУЗ „Регионален онколошки диспанзер“, Пенза
Специјалисти за хематологија;
Специјалисти за онкологија;
Специјалисти терапевти;
Методологија за собирање докази
Методи кои се користат за собирање/одбирање докази: пребарување на електронски бази на податоци.
Опис на методите што се користат за собирање/избор на докази: базата на докази за препораките се публикациите вклучени во библиотеката Кокрајн, базите на податоци EMBASE и MEDLINE. Длабочината на пребарувањето беше 10 години.
|
Нивоа на докази |
Опис |
|
Висококвалитетни мета-анализи, систематски прегледи на рандомизирани контролирани испитувања (RCTs) или RCTs со многу низок ризик од пристрасност |
|
|
Добро спроведени мета-анализи, систематски или RCT со низок ризик од пристрасност |
|
|
Мета-анализи, систематски или RCT со висок ризик од пристрасност |
|
|
Висококвалитетни систематски прегледи на студии за контрола на случаи или група. Висококвалитетни прегледи на студии за контрола на случај или група студии со многу низок ризик од збунувачки ефекти или пристрасност и умерена веројатност за каузалност |
|
|
Добро спроведени студии за контрола на случаи или кохортни студии со умерен ризик од збунувачки ефекти или пристрасност и умерена веројатност за каузалност |
|
|
случајни или кохортни студии со висок ризик од збунувачки ефекти или пристрасност и умерена веројатност за причинска |
|
|
Неаналитички студии (на пример: извештаи за случаи, серии на случаи |
|
|
Стручно мислење |
Методи кои се користат за да се процени квалитетот и силата на доказите:
Експертски консензус;
Методи кои се користат за анализа на докази:
Систематски прегледи со табели со докази.
Опис на методите што се користат за анализа на докази:
При изборот на публикации како потенцијални извори на докази, методологијата што се користи во секоја студија се испитува за да се обезбеди нејзината валидност. Исходот од студијата влијае на нивото на докази доделени на публикацијата, што пак влијае на силата на препораките што произлегуваат од неа.
Методичкото испитување се заснова на неколку клучни прашања кои се фокусираат на оние карактеристики на дизајнот на студијата кои имаат значително влијание врз валидноста на резултатите и заклучоците.
На процесот на оценување несомнено може да влијае субјективниот фактор. За да се минимизира потенцијалната пристрасност, секоја студија беше оценета независно, т.е. најмалку двајца независни членови на работната група. Сите разлики во оценките беа дискутирани од страна на целата група. Ако беше невозможно да се постигне консензус, беше вклучен независен експерт.
Табели со докази:
табелите со докази беа пополнети од членовите на работната група.
Методи што се користат за формулирање препораки:
експертски консензус.
Поени за добра практика (GPPs):
Економска анализа:
Не беше извршена анализа на трошоците и не беа разгледани фармакоекономските публикации.
Надворешна стручна проценка;
Внатрешна стручна проценка.
|
Опис |
|
|
Најмалку една мета-анализа, систематски преглед или RCT оценет 1++, директно применлив за целната популација и покажува робусност на резултатите, или тело на докази што ги вклучува резултатите од студијата оценети 1+, директно применливи за целната популација и демонстрирајќи севкупна издржливост на резултатите |
|
|
тело на докази што се состои од резултати од студијата оценети 2++, директно применливи за целната популација и демонстрирајќи севкупна робусност на резултатите, или екстраполирани докази од студии оценети 1++ или 1+ |
|
|
збир на докази кои се состојат од резултати од студијата оценети со 2+, директно применливи за целната популација и демонстрирајќи севкупна робусност на резултатите; или екстраполирани докази од студии оценети 2++ |
|
|
Ниво 3 или 4 докази; или екстраполирани докази од студии оценети 2+ |
|
Овие нацрт-препораки беа прегледани од независни експерти од кои беше побарано да коментираат првенствено за степенот до кој толкувањето на доказите во основата на препораките беше јасно.
Добиени се коментари од лекарите од примарната здравствена заштита и локалните терапевти во однос на јасноста на препораките и нивната проценка за важноста на препораките како работна алатка во секојдневната пракса.
Прелиминарната верзија беше испратена и до немедицински рецензент за коментари од перспектива на пациентот.
RCHR (Републички центар за здравствен развој на Министерството за здравство на Република Казахстан)
Верзија: Клинички протоколи на Министерството за здравство на Република Казахстан - 2015 година
Пароксизмална ноќна хемоглобинурија [marchiafava-micheli] (D59,5)
Онкохематологија
генерални информации
Краток опис
Препорачано
Совет од експерт
РСЕ во РВЦ „Републикански центар“
развој на здравствената заштита“
Министерство за здравство
и социјален развој
Република Казахстан
од 9 јули 2015 година
Протокол бр.6
Дефиниција:
Пароксизмална ноќна хемоглобинурија (PNH)е ретко, стекнато, опасно по живот, прогресивно системско заболување на крвта кое се карактеризира со хронична интраваскуларна хемолиза, инсуфициенција на коскената срцевина, зголемен ризик од тромботични компликации, ренална инсуфициенција и пулмонална хипертензија. .
Име на протокол:Пароксизмална ноќна хемоглобинурија кај возрасни
Код на протокол:
ICD-10 код:
D59.5 - Пароксизмална ноќна хемоглобинурија.
Датум на развој на протоколот: 2015 година
Кратенки употребени во протоколот:
* - лекови купени како дел од еднократен увоз;
АА - апластична анемија;
AH - артериска хипертензија;
БП - крвен притисок;
ALaT - аланин аминотрансфераза;
ACaT - аспартат аминотрансфераза;
ХИВ - вирус на хумана имунодефициенција;
GGTP - гамаглутамил транспептидаза;
ELISA - ензимска имуноанализа;
КТ - компјутеризирана томографија;
LDH-лактатна дехидрогеназа;
МДС - миелодиспластичен синдром;
МПО - миелопероксидаза;
NE - нафтил естераза;
CBC - комплетна крвна слика;
PNH - пароксизмална ноќна хемоглобинурија;
sPNH - субклиничка пароксизмална хемоглобинурија;
БМТ - трансплантација на коскена срцевина;
Ултразвук доплер ултразвук;
USDG - Доплер ултразвук;
Ултразвук - ултразвучен преглед;
EF - фракција на исфрлање;
FGDS - фиброгастродуоденоскопија;
RR - респираторна стапка;
HR - пулс;
ЕКГ - електрокардиографија;
EchoCG - ехокардиографија;
NMRT - нуклеарна магнетна резонантна томографија;
ЦД - кластер на диференцијација;
HLA - човечки леукоцитен антиген систем;
Hb - хемоглобин;
Ht - хематокрит;
Тр - тромбоцити.
Корисници на протокол:терапевти, општи лекари, онколози, хематолози.
Скала за ниво на докази.
|
Класификација
Клиничка класификација:
Постојат 3 главни форми на PNH.
1. Класичен обликсе карактеризира со клинички и лабораториски знаци на интраваскуларна хемолиза без знаци на други болести поврзани со инсуфициенција на коскената срцевина (апластична анемија (АА), миелодиспластичен синдром (МДС), идиопатска миелофиброза).
2. ПНХ дијагностициран кај пациенти со АА (AA/PNG),МДС (MDS/PNG)а исклучително ретко со миелофиброза (идиопатска миелофиброза/ПНХ),кога кај овие болести има клинички и/или лабораториски знаци на интраваскуларна хемолиза, а во периферната крв се одредува клон на клетки со фенотип PNH.
3. Субклиничка формаболести ( AA/sPNH, MDS/sPNH, идиопатска миелофиброза/sPNH), дијагностициран кај пациенти без клинички и лабораториски знаци на хемолиза, но во присуство на мал клон на клетки со фенотип PNH (обично<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
Изолацијата на субклиничката форма на PNH нема независно клиничко значење, но е неопходно за да се обезбеди следење на таквите пациенти поради веројатноста за зголемување на големината на клонот и прогресија на хемолизата, што може да доминира меѓу клиничките манифестации и бара соодветно терапија.
Земајќи го предвид фактот дека субклиничката форма на PNH кај АА и/или МДС нема независно клиничко значење.
Класична форма на PNG.
Пациентите со класичен PNH обично имаат тешка интраваскуларна хемолиза со зголемени серумски нивоа на лактат дехидрогеназа (LDH), ретикулоцитоза и намалени нивоа на хаптоглобин. Со оваа варијанта на PNH нема дефинитивни морфолошки знаци на други патологии на коскената срцевина (АА, МДС, миелофиброза) и кариотипните абнормалности не се карактеристични
PNH наспроти позадината на синдромите на инсуфициенција на коскената срцевина (AA/PNH, MDS/PNH).
Кај пациенти со АА/ПНХ и МДС/ПНХ се дијагностицираат клинички и лабораториски знаци на интраваскуларна хемолиза. Во различни фази од развојот на болеста, може да преовладуваат симптоми на инсуфициенција на коскената срцевина или интраваскуларна хемолиза, а во некои случаи постои комбинација од двете. И покрај фактот дека кај пациенти со мал PNH клон, болеста обично се јавува со минимални симптоми и се забележуваат само лабораториски знаци на интраваскуларна хемолиза, неопходно е следење (двапати годишно). Ова се должи на фактот дека со текот на времето, проширувањето на клонот е можно со развој на тешка хемолиза и висок ризик од тромботични компликации.
Субклиничка форма на PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Пациентите со субклинички PNH немаат никакви клинички или лабораториски знаци на хемолиза. Мали популации на клетки со недостаток на GPIAP може да се детектираат само со помош на високо чувствителна цитометрија на проток. Субклиничката форма на PNH може да се дијагностицира на позадината на болестите кои се карактеризираат со нарушена функција на коскената срцевина, главно АА и МДС.Многу е важно внимателно да се следат овие пациенти за да се идентификуваат знаците на хемолиза и клонална експанзија, бидејќи 15-17% од пациентите со АА / субклинички ПНХ имаат Со текот на времето се развива хемолитичната форма на АА/ПНХ.
Дијагностика
Список на основни и дополнителни дијагностички мерки:
Основни (задолжителни) дијагностички прегледи кои се вршат на амбулантска основа:
· општ тест на крвта (броење на ретикулоцити во брис);
· имунофенотипизација на периферната крв за одредување на процентот на PNH еритроцити од типови I, II и III со помош на проток цитометрија;
· биохемиски тест на крвта (вкупен билирубин, директен билирубин, LDH);
· Coombs тест;
· миелограм.
Дополнителни дијагностички прегледи извршени на амбулантска основа:
· определување на концентрацијата на фолна киселина и витамин Б12;
· коагулограм;
стандарден цитогенетски преглед на коскената срцевина;
· општа анализа на урината
· ELISA за маркери на вирусен хепатитис;
· ELISA за ХИВ маркери;
· ELISA за маркери на вируси од херпес група;
· HLA - пишување;
· ЕКГ;
· Ултразвук на абдоминалните органи (црн дроб, слезина, панкреас, жолчен меур, лимфни јазли, бубрези, кај жени - карлица;
Минималната листа на прегледи што мора да се направат при упатување за планирана хоспитализација:
· општ тест на крвта (броење на леукемија, тромбоцити и ретикулоцити во брис);
· миелограм;
· крвна група и Rh фактор
· биохемиски тест на крвта (вкупен протеин, албумин, вкупен билирубин, директен билирубин, креатинин, уреа, ALaT, ASaT, GGTP, гликоза, LDH, C-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
· Coombs тест;
· Ултразвук на абдоминалните органи и слезината;
· Ултразвук на карличните органи - за жени.
Основни (задолжителни) дијагностички прегледи извршени на ниво на болница:
Општ тест на крвта (броење на леукемија, тромбоцити и ретикулоцити во брис);
- имунофенотипизација на периферната крв за одредување на процентот на PNH еритроцити од типови I, II и III со помош на проток цитометрија;
- биохемиски тест на крвта (вкупен билирубин, директен билирубин, LDH);
- Кумбсов тест
- миелограм.
- стандарден цитогенетски преглед на коскената срцевина;
- ELISA за маркери на вирусен хепатитис;
- ELISA за ХИВ маркери;
- ELISA за маркери на вируси од херпес група;
· Х-зраци на градните органи.
Дополнителни дијагностички прегледи извршени на ниво на болница:
· определување на нивото на хаптоглобин.
· крвна група и Rh фактор;
· биохемиски тест на крвта (вкупен протеин, албумин, вкупен билирубин, директен билирубин, креатинин, уреа, ALaT, ACaT, гликоза, LDH, GGTP, Ц-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
· метаболизам на железо (одредување на нивото на серумското железо, вкупниот капацитет на врзување на железото на серумот и нивото на феритин);
· Одредување на концентрацијата на фолна киселина и витамин Б12;
· коагулограм;
· HLA - пишување;
· општа анализа на урината;
· одредување на нивото на хемосидерин во урината;
· Реберг-Тареев тест (одредување на стапката на гломеруларна филтрација);
· ЕКГ;
· Ултразвук на абдоминалните органи (црн дроб, слезина, панкреас, жолчен меур, лимфни јазли, бубрези, кај жени - карлица;
Х-зраци на градните органи;
· Доплер ултразвук на артерии и вени;
· ехокардиографија;
· FGDS (проширување на вените на хранопроводникот);
дневно следење на крвниот притисок;
· 24-часовен ЕКГ мониторинг.
Дијагностички мерки спроведени во фаза на итна медицинска помош:
· собирање поплаки и медицинска историја;
· физички преглед.
Дијагностички критериуми за дијагноза:
Жалби и анамнеза:
- слабост;
- брз замор;
- зголемено крварење.
Анамнеза:
треба да обрнете внимание на:
- долготрајна слабост;
- брз замор;
- чести заразни болести;
- акутни напади на болка во лумбалниот предел;
- затемнување на урината, главно ноќе и наутро;
- Budd-Chiari синдром (тромбоза на хепатална вена);
- тромбоза на различни локализации;
- зголемено крварење;
- појава на хеморагичен осип на кожата и мукозните мембрани;
- регистрација на диспанзер за АА или МДС.
Физички преглед[
8
]:
- комбинација на бледило и жолтило на кожата;
- хеморагичен осип - петехии, ехимози од различни локализации;
- отежнато дишење;
- тахикардија;
- зголемен црн дроб;
- зголемена слезина.
Лабораториски истражувања:
Ако постои сомневање за PNH, цитометријата на проток овозможува да се направи точна дијагноза. Проточна цитометрија е најчувствителна и најинформативна метода.
· Општа анализа на крвта:Бројот на ретикулоцити обично е покачен, а брисевите од периферната крв покажуваат црвени крвни зрнца морфолошки не се разликуваат од нормалните. Поради хемолиза, нормобластите често се присутни во крвта и се забележува полихроматофилија. Како резултат на значителни загуби на железо во урината, кај пациенти со PNH постои голема веројатност да развијат дефицит на железо, а потоа црвените крвни зрнца добиваат изглед карактеристичен за ИДА - хипохромни со склоност кон микроцитоза.Бројот на леукоцити и тромбоцити често се намалува. Може да се забележи и панцитопенија со различна тежина. Сепак, за разлика од апластичната анемија, ретикулоцитозата обично се јавува заедно со цитопенија.
· Хемија на крвта:Зголемено е количеството на билирубин, слободниот хемоглобин и метхемоглобинот во крвниот серум. Постојат знаци на интраваскуларна хемолиза, односно намалување или отсуство на хаптоглобин, зголемување на LDH, зголемено ниво на слободен хемоглобин и железо во урината. Ниските нивоа на хаптоглобин постојано се забележани при интраваскуларна хемолиза, но исто така се јавуваат во случаи на екстраваскуларна хемолиза, особено хронична хемолиза. Бидејќи хаптоглобинот е исто така реагенс во акутна фаза, неговото нагло намалување или отсуство е најинформативно.
· Во урината:Може да се открие хематурија и протеинурија. Постојани знаци на дијагностичко значење се хемосидеринурија и откривање на крвен детритус во урината.
· Морфолошка студија:Еритроидна хиперплазија е откриена во коскената срцевина. Често се открива хипоплазија на коскената срцевина и намалена содржина на сидероцити и сидеробласти.
· Имунофенотипирање:Ран и сигурен знак на фенотипот PNH е изразот на протеините поврзани со GPI: изразот на CD14 и CD48 се одредува на моноцитите, CD16 и CD66b - на гранулоцитите, CD48 и CD52 - на лимфоцитите, CD55 и CD59 - на еритроцитите, CD55, CD58.
Инструментални студии:
· Ултразвук на абдоминалните органи:зголемување на големината на црниот дроб и слезината.
· Доплер ултразвук на артерии и вени:присуство на тромбоза на артериите и вените
· ЕКГ:Нарушена спроводливост на импулсите во срцевиот мускул.
· EchoCG:знаци на срцева слабост (HF)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· КТ/МРИ на цело тело:откривање на тромбоза (церебрална, портална, итн.)
· КТ скен на торакалниот сегмент:инфилтративни промени во ткивото на белите дробови, знаци на пулмонална хипертензија.
· FGDS: проширени вени на хранопроводникот.
· Спирографија: Тестирање на пулмонална функција.
Индикации за консултација со специјалисти:
· доктор за рендген ендоваскуларна дијагностика и третман - инсталација на централен венски катетер од периферен пристап (PICC);
· хепатолог - за дијагноза и третман на вирусен хепатитис;
· гинеколог - бременост, метрорагија, менорагија, консултација при препишување на комбинирани орални контрацептиви;
· дерматовенеролог - кожен синдром бр.
· специјалист за инфективни болести - сомнеж за вирусни инфекции;
· кардиолог - неконтролирана хипертензија, хронична срцева слабост, нарушувања на срцевиот ритам и спроводливост;
· невролог акутна цереброваскуларна несреќа, менингитис, енцефалитис, невролеукемија;
· неврохирург - акутна цереброваскуларна несреќа, синдром на дислокација;
· нефролог (еферентолог) - бубрежна инсуфициенција;
· онколог - сомневање за цврсти тумори;
оториноларинголог - за дијагноза и третман на воспалителни заболувања на параназалните синуси и средното уво;
· офталмолог - оштетување на видот, воспалителни заболувања на окото и додатоците;
· проктолог - анална пукнатина, парапроктитис;
· психијатар - психоза;
· психолог - депресија, анорексија и сл.;
· реаниматор - третман на тешка сепса, септичен шок, синдром на акутна пулмонална повреда со синдром на диференцијација и терминални состојби, инсталација на централни венски катетри.
· ревматолог - Свит-ов синдром;
· торакален хирург - ексудативен плеврит, пневмоторакс, пулмонална зигомикоза;
· трансфузиолог - за избор на средства за трансфузија во случај на позитивен индиректен антиглобулински тест, неефективни трансфузии, акутна масивна загуба на крв;
· уролог - инфективни и воспалителни заболувања на уринарниот систем;
· фтизијатар - сомнеж за туберкулоза;
· хирург - хируршки компликации (инфективни, хеморагични);
· максилофацијален хирург - инфективни и воспалителни заболувања на дентофацијалниот систем.
Диференцијална дијагноза
Диференцијална дијагноза.
Диференцијална дијагноза се поставува со други видови на хемолитична анемија, а со цитопенична варијанта на PNH - со апластична анемија.
Б-12 дефицитна анемија.Честопати има потреба од диференцијална дијагноза на PNH, што се јавува со панцитопенија и хемолиза, и Б12-дефицитна анемија со хемолитички синдром. Кај двете од овие болести хемолизата е доста изразена. Разликите помеѓу овие болести се прикажани во табелата:
Табела. Диференцијални дијагностички разлики помеѓу Б12-дефицитна анемија и PNH.
| Знаци | Б12 дефицитна анемија со хемолитички синдром | PNH со панцитопенија |
| Нозолошка суштина | Анемија предизвикана од нарушено формирање на црвени крвни зрнца и хемоглобин поради недостаток на витамин Б-12 | Варијанта на стекната хемолитична анемија - интраваскуларна хемолиза, PNH |
| Црна урина | - | + |
| Појавата на хемосидерин и хемоглобин во урината | - | + |
| Зголемена содржина на слободен хемобин во крвта | - | + |
| Индекс на боја на крв | Зголемена (хиперхромна анемија) | Намалена (хипохромна анемија) |
| Содржина на железо во крвта | Нормално или малку зголемено | Намалени |
| Мегалобластичен тип на хематопоеза (според миелограм) | Карактеристично | Не типично |
| Хиперсегментирани неутрофили во периферната крв | Карактеристично | Не типично |
Апластична анемија.Неопходно е да се разликува АА од ПНХ кога апластичната анемија е придружена со развој на хемолитичен синдром. Познато е дека пароксизмалната ноќна хемоглобинурија се манифестира со анемија, склоност кон леукопенија и тромбоцитопенија. Така, дијагностичката ситуација може да биде доста комплицирана кога симптомите на двете болести се многу слични. Овде треба да се нагласи дека водечките симптоми на пароксизмална ноќна хемоглобинурија се хемосидеринурија и хемоглобинурија, како и високо ниво на слободен хемоглобин во плазмата. Овие симптоми не се присутни кај апластична анемија. Диференцијалната дијагноза на овие две болести е претставена во табелата.
Табела. Диференцијални дијагностички разлики помеѓу АА со хемолиза и PNH.
| Знаци | АА со хемолиза | PNG |
| Премин на интензивно темна (црна) урина, главно ноќе | - | + |
| Болка во абдоменот и лумбалниот предел | - | + |
| Тромбоза на периферните садови на екстремитетите, бубрезите и други локализации | - | + |
| Зголемена слезина | - | + |
| Ретикулоцитоза | - | + |
| Високо ниво на слободен хемоглобин во крвта | - | + |
| Аплазија на коскената срцевина | Карактеристично | Ретко е, почесто има хиперплазија на црвената хематопоетска лоза |
| Хиперплазија на хематопоетско ткиво во примерок од биопсија на трефин | - | + |
| Хемосидеринурија и хемоглобинурија | - | + |
Автоимуна хемолитична анемија. Поради присуството на хемоглобинурија и хемосидеринурија кај пациенти, неопходно е да се направи разлика помеѓу PNH со автоимуна хемолитична анемија. Главните диференцијални дијагностички разлики:
· во случај на автоимуна хемолитичка анемија, сахароза и Хема тестовите се негативни, во случај на болест Маркиафава-Мишели - позитивни;
· кај автоимуна хемолитична анемија со топли хемолизини, серумот на пациентот предизвикува хемолиза на црвените крвни зрнца на донаторот.
Третман
Цели на лекување:
Постигнување и одржување на ремисија (види став 15 - Индикатори за ефективноста на третманот).
Тактики на лекување:
Третман без лекови:
Режим II:општа безбедност.
Диета:На пациентите со неутропенија не им се препорачува да следат одредена диета ( ниво на докази Б).
Третман со лекови.
Општиот алгоритам за третман на пациенти со PNH, во зависност од формата на болеста и сериозноста на хемолизата, е претставен на сликата.
Алгоритам за третман на пациенти со PNH.
Терапија со еклизумаб.
Екулизумаб е хуманизирано моноклонално антитело кое се врзува за C5 компонентата на комплементот. Ова го спречува расцепувањето на C5 на C5a и C5b, а со тоа го инхибира формирањето на проинфламаторни цитокини (преку C5a) и MAC (преку C5b).
Во моментов, една мултицентрична, рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана студија, TRIUMPH, ја процени ефикасноста на екулизумаб во стабилизирање на нивото на хемоглобин и намалување на зависноста од трансфузија кај 87 пациенти зависни од трансфузија со PNH во текот на 6 месеци терапија.
Студијата опфати пациенти над 18 години кои биле подложени на најмалку 4 трансфузии на медиуми што содржат еритроцити во текот на изминатата година, со клон на еритроцитна PNH тип III од најмалку 10%, ниво на тромбоцити од најмалку 100 илјади/μl, и зголемување на LDH од ³1,5 норма. Сите пациенти примиле антименингококна вакцина пред да започнат со терапијата.
Главниот резултат од студијата беше стабилизирање на нивото на хемоглобин кај 49% од пациентите кои примаа екулизумаб (стр<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Резултатите од оваа студија ја дадоа основата за одобрување од FDA на екулизумаб за PNH зависен од трансфузија со хемолиза.
Студија на R. Hillman et al. и последователните проспективни студии имаат одредени ограничувања што го отежнуваат екстраполирањето на нивните резултати на сите пациенти со PNH, кои се детално опишани во извештајот на FDA и прегледот на Кокрајн од Артуро Ј Марти-Карвахал:
· Ефикасноста беше проучувана само кај пациенти постари од 18 години;
· Податоците за постари пациенти се исто така ограничени (само 15 пациенти во студијата биле постари од 65 години);
· Студијата опфати само пациенти зависни од трансфузија со хемолиза;
· Малиот број на пациенти со тромботични епизоди и високата фреквенција на препишување на антикоагулантна профилакса не ни дозволуваат да го процениме ефектот на екулизумаб врз ризикот од тромботични компликации и препорачуваат да не се користи антикоагуланси кај пациенти кои примаат екулизумаб. Релативното намалување на фреквенцијата на тромботични епизоди за време на антикоагулантна профилакса и терапија со екулизумаб е 81%;
· Искористениот прашалник за квалитетот на животот не е потврден за пациенти со PNH и подобрувањето на квалитетот на животот може да се поврзе само со зголемување на нивото на хемоглобин;
· Краток период на набљудување;
· Студијата беше спонзорирана од производителот на лекот;
· Нема податоци за ефектот на екулизумаб споредено со плацебо врз целокупното преживување, ризикот од трансформација во АМЛ и МДС. Зголемување на целокупното преживување беше покажано само во една студија со историска контрола (период од 1997 до 2004 година). Во 2013 година, беа објавени податоци од три проспективни студии на 195 пациенти со PNH и хемолиза и покажаа стапка на преживување од 97,6% на 36 месеци, но не беше направена споредба со плацебо група.
· Податоците за употреба на екулизумаб кај бремени жени се ограничени. Бременоста ја зголемува инциденцата на тешки животно-загрозувачки компликации на PNH. Постои голема веројатност екулизумаб да ја премине крвно-плацентарната бариера и мајчиното млеко. Поради реткоста на болеста, во моментов не постојат контролирани студии за ефикасноста на екулизумаб кај бремени жени. Опишани се два случаи на препишување на екулизумаб на бремени жени од 4 и 5 гестациска недела со последователна некомплицирана бременост и раѓање на здрави деца.
· Дури и со долготраен третман, кој трае околу 30 месеци, околу 18% од пациентите остануваат зависни од трансфузија. Можно објаснување за овој феномен е учеството на C3 фрагментот на комплементот во процесите на интраваскуларна хемолиза, што не е инхибирано од екулизумаб.
Екулизумаб може да се препорача за вклучување во програмата за третман за следните категории на пациенти со класичен PNH над 18 години:
Зависност од трансфузија поради хронична хемолиза ( ниво на докази А);
присуство на тромботични компликации ( ниво на доказиД);
бременост кај пациенти со PNH ( ниво на доказиД).
При одредување на индикации за терапија со екулизумаб, само нивоата на LDH не треба да се земаат предвид.
Начин на администрација и дозирање на екулизумаб
Лекот се администрира интравенски, со капка по капка, во текот на 25-45 минути - за возрасни.
Текот на третманот вклучува 4-неделен почетен циклус проследен со циклус на одржување. Почетниот циклус е 600 mg од лекот еднаш неделно во тек на 4 недели. Терапија на одржување - 900 mg во 5-та недела, проследено со 900 mg од лекот на секои (14±2) дена.
„Пробив“ хемолиза.
Стандардниот режим на терапија со екулизумаб е доволен за целосна и стабилна блокада на хемолизата посредувана од комплементот. Кај некои пациенти, поради
особености на метаболизмот на лековите или за време на инфекции, може да се развие „пробив“ на хемолиза. Во оваа ситуација, знаците на хемолиза се појавуваат во рок од 2-3 дена
пред следната администрација на екулизумаб. Кај пациентите може да се развие хемоглобинурија, враќање на првобитните симптоми (отежнато дишење, слабост, спазам на мазните мускули итн.), потреба од трансфузија, зголемување на нивото на LDH, ретикулоцити и намалување на нивото на хаптоглобин. Третманот на пробивната хемолиза вклучува намалување на интервалот помеѓу администрацијата на екулизумаб до 12 дена или зголемување на дозата до 1200 mg за 1-2 администрација.
Превенција и третман на менинкококна инфекција.
За време на третманот со екулизумаб, неопходно е да се следи појавата на симптоми на инфекција и навремено да се препишат антибиотици за бактериски инфекции. Ако се дијагностицира менингококна инфекција, следната администрација на лекот се откажува.
Механизмот на дејство на лекот екулизумаб сугерира зголемен ризик од развој на менингококна инфекција ( Neisseria meningitidis) наспроти позадината на неговата употреба (ниво на докази Б).
Сите пациенти мора да се вакцинираат против менингокок 2 недели пред да се започне со лекот, како и ревакцинација помеѓу 2,5-3 години од терапијата. Најпреферирана тетравалентна конјугирана вакцина е против серотиповите A, C, Y и W135. Доколку е неопходен итен третман со екулизумаб кај невакциниран пациент, терапијата може да се започне со соодветна антибиотска профилакса, која треба да продолжи 2 недели по вакцинацијата против менингококна инфекција.
Симптоматска терапија.
Кога се лекува со екулизумаб, симптоматската терапија вклучува администрирање на фолна киселина (5 mg/ден), витамин Б12 (за дефицит), додатоци на железо (за недостаток), антикоагуланси (варфарин, хепарин со мала молекуларна тежина) за тромботични компликации, трансфузија на крв производи во зависност од клиничките симптоми, хидратација за време на развој на хемолитична криза. Додатоци на железо треба да се препишуваат со претпазливост поради можноста за зголемена хемолиза.
Антикоагулантна терапија.
По тромботичен настан, може да се препорача долготрајна (доживотна) терапија со антикоагуланси (деривати на кумарин или хепарини). Терапијата за синдромот Бад-Киари бара пациентот да биде во специјализиран хируршки оддел за локална и системска тромболиза. Антикоагулантна терапија за примарна превенција на тромбоза може да биде индицирана во избрани случаи кога PNH клон е откриен во ≥ 50% од гранулоцитите и во присуство на дополнителни ризици од тромботични компликации, со исклучок на пациенти со аплазија на коскената срцевина.
Поддршка за трансфузија.
Индикации за трансфузија на крвни компоненти:
Суспензија/маса на еритроцити.
· во однос на суспензијата/масата на еритроцитите, неопходна е селекција по крвна група и Rh фактор;
· за пациенти со историја на повеќекратни трансфузии, препорачливо е да се изберат следните антигени: Кел, Дафи, Кид, МНС;
· непосредно пред трансфузија на еритроцитна суспензија/маса, потребно е да се спроведе тест за компатибилност со стандардни серуми;
· прагови на кои се разгледува потребата за трансфузија на суспензија/маса на црвените крвни зрнца: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· пресметката на максималниот волумен на суспензијата/масата на еритроцитите се одредува со следнава формула: Hb (g/dL) x4 x тежина на примачот (kg).
Концентрат на тромбоцити.
· Концентратот на тромбоцити мора да биде избран според крвната група и Rh факторот;
· трансфузија на тромбоцитен концентрат за да се спречи крварење, спроведена на ниво на Тр<10 тыс кл/мкл;
· На пациентите со фебрилна треска, крварење на мукозните мембрани им се препорачува трансфузија на тромбоцитен концентрат на ниво на Тр<20 тыс кл/мкл;
· кога се планира инвазивна интервенција за пациент, се препорачува да се изврши трансфузија на тромбоцитен концентрат на ниво на Тр<50 тыс кл/мкл;
· терапевтска доза на тромбоцити препорачана за возрасни: 3 x 10 11 клетки/l во волумен од 200-300 ml.
Проценка на ефективноста на трансфузијата:
запирање на крварење;
Одредување на нивото на тромбоцити следниот ден - упорно ниво на Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· доколку се исклучат сите причини за тромбоцитопенија, потребно е да се тестира за присуство на анти-леукоцитни антитела;
· Доколку се откријат антитела, трансфузија на тромбоцити мора да се изврши од донатор компатибилен со HLA.
Свежо замрзната плазма.
Бидејќи FFP содржи комплемент, неговите трансфузии може да предизвикаат развој на хемолиза кај пациенти со PNH. Препорачливо е да се избегнува трансфузија на FFP во PNH.
Третман со лекови обезбеден на амбулантска основа:
− список на есенцијални лекови што ја означува формата на ослободување (со 100% веројатност за употреба):
Антинеопластични и имуносупресивни лекови
. eculizumab*300 mg, концентрат за раствор за инфузија, 10 mg/ml.
· филграстим, раствор за инјектирање 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ондансетрон, раствор за инјектирање 8 mg/4ml.
Антибактериски агенси
Азитромицин, таблета/капсула, 500 mg;
· амоксицилин/клавуланска киселина, филм-обложена таблета, 1000 mg;
· моксифлоксацин, таблета, 400 mg;
Офлоксацин, таблета, 400 mg;
· таблета ципрофлоксацин, 500 mg;
· метронидазол, таблета, 250 mg, гел за заби 20 g;
· еритромицин, таблета 250 mg.
· анидулафунгин, лиофилизиран прашок за раствор за инјектирање, 100 mg/вијала;
· клотримазол, раствор за надворешна употреба 1% 15ml;
Флуконазол, капсула/таблета 150 mg.
· ацикловир, таблета, 400 mg, гел во туба 100.000 единици 50 g;
Фамцикловир, таблети, 500 mg.
Решенија кои се користат за корекција на нарушувања во вода, електролити и киселинско-базната рамнотежа
· декстроза, раствор за инфузија 5% 250ml;
· натриум хлорид, раствор за инфузија 0,9% 500 ml.
· хепарин, раствор за инјектирање 5000 IU/ml, 5 ml; (за испирање на катетерот)
· ривароксабан, таблета;
транексамична киселина, капсула/таблета 250 mg;
· амброксол, раствор за орална администрација и инхалација, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· атенолол, таблета 25 mg;
· дротаверин, таблета 40 mg;
Левофлоксацин, таблета, 500 mg;
Лизиноприл, таблета од 5 mg;
· метилпреднизолон, таблета, 16 mg;
· омепразол, капсула 20 mg;
Преднизолон, таблета, 5 mg;
· диоктаедрален смектит, прашок за подготовка на суспензија за орална администрација 3,0 g;
· торасемид, таблета 10 mg;
· фентанил, терапевтски трансдермален систем 75 mcg/h; (за третман на хронична болка кај пациенти со рак)
Третман со лекови обезбеден на стационарно ниво:
− список на есенцијални лекови што ја означува формата на ослободување (со 100% веројатност за употреба):
· екулизумаб*300 mg, концентрат за раствор за инфузија, 10 mg/ml.
− список на дополнителни лекови кои укажуваат на формата на ослободување (помалку од 100% веројатност за употреба):
Лекови кои го ослабуваат токсичниот ефект на антиканцерогените лекови
. филграстим, раствор за инјектирање 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ондансетрон, раствор за инјектирање 8 mg/4ml.
Антибактериски агенси
· азитромицин, таблета/капсула, 500 mg, лиофилизиран прашок за подготовка на раствор за интравенска инфузија, 500 mg;
· амикацин, прашок за инјектирање, 500 mg/2 ml или прашок за раствор за инјектирање, 0,5 g;
· амоксицилин/клавуланска киселина, филм-обложена таблета, 1000 mg, прашок за раствор за интравенска и интрамускулна администрација 1000 mg+500 mg;
· ванкомицин, прашок/лиофилизат за раствор за инфузија 1000 mg;
· гентамицин, раствор за инјектирање 80 mg/2 ml 2 ml;
· имипинем, циластатин во прав за раствор за инфузија, 500 mg/500 mg;
· натриум колистиметат*, лиофилизат за подготовка на раствор за инфузија, 1 милион единици/шише;
· метронидазол таблета, 250 mg, раствор за инфузија 0,5% 100 ml, дентален гел 20 g;
Левофлоксацин, раствор за инфузија 500 mg/100 ml, таблета 500 mg;
линезолид, раствор за инфузија 2 mg/ml;
· меропенем, лиофилизат/прашок за раствор за инјектирање 1,0 g;
· моксифлоксацин, таблета 400 mg, раствор за инфузија 400 mg/250 ml
· офлоксацин, таблета 400 mg, раствор за инфузија 200 mg/100 ml;
· пиперацилин, тазобактам во прав за раствор за инјектирање 4,5 g;
тигециклин*, лиофилизиран прашок за раствор за инјектирање 50 mg/шише;
Тикарцилин/клавуланска киселина, лиофилизиран прашок за подготовка на раствор за инфузија 3000 mg/200 mg;
цефепим, прашок за раствор за инјектирање 500 mg, 1000 mg;
· цефоперазон, сулбактам во прав за раствор за инјектирање 2 g;
· ципрофлоксацин, раствор за инфузија 200 mg/100 ml, 100 ml, 500 mg таблета;
· еритромицин, таблета 250 mg;
Ертапенем лиофилизат, за подготовка на раствор за интравенски и интрамускулни инјекции 1 g.
Антифунгални лекови
· амфотерицин Б*, лиофилизиран прашок за раствор за инјектирање, 50 mg/вијала;
· анидулофунгин, лиофилизиран прашок за раствор за инјектирање, 100 mg/вијала;
вориконазол, прашок за раствор за инфузија 200 mg/шише;
вориконазол, таблета, 50 mg;
· итраконазол, перорален раствор 10 mg/ml 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат за подготовка на раствор за инфузија 50 mg;
· клотримазол, крем за надворешна употреба 1% 30g, раствор за надворешна употреба 1% 15ml;
· микафунгин, лиофилизиран прашок за подготовка на раствор за инјектирање 50 mg, 100 mg;
· флуконазол, капсула/таблета 150 mg, раствор за инфузија 200 mg/100 ml, 100 ml.
Антивирусни лекови
· ацикловир, крем за надворешна употреба, 5% - 5,0, таблета - 400 mg, прашок за раствор за инфузија, 250 mg;
· валацикловир, таблета, 500 mg;
· валганцикловир, таблета, 450 mg;
· ганцикловир*, лиофилизат за раствор за инфузија 500 mg;
Фамцикловир, таблети, 500 mg бр. 14.
Лекови кои се користат за пневмоцистоза
· сулфаметоксазол/триметоприм, концентрат за раствор за инфузија (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· сулфаметоксазол/триметоприм, таблета 480 mg.
Дополнителни имуносупресивни лекови:
· дексаметазон, раствор за инјектирање 4 mg/ml 1 ml;
· метилпреднизолон, таблета 16 mg, раствор за инјектирање 250 mg;
· преднизолон, раствор за инјектирање 30 mg/ml 1 ml, таблета 5 mg.
Решенија кои се користат за корекција на нарушувања на вода, електролити и киселинско-базна рамнотежа, парентерална исхрана
· албумин, раствор за инфузија 10%, 100 ml;
· албумин, раствор за инфузија 20% 100 ml;
· вода за инјектирање, раствор за инјектирање 5 ml;
· декстроза, раствор за инфузија 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· калиум хлорид, раствор за интравенска администрација 40 mg/ml, 10 ml;
· калциум глуконат, раствор за инјектирање 10%, 5 ml;
· калциум хлорид, раствор за инјектирање 10% 5ml;
· магнезиум сулфат, раствор за инјектирање 25% 5 ml;
· манитол, раствор за инјектирање 15% -200,0;
· натриум хлорид, раствор за инфузија 0,9% 500 ml;
· натриум хлорид, раствор за инфузија 0,9% 250 ml;
· натриум хлорид, калиум хлорид, раствор за инфузија на натриум ацетат во шише од 200 ml, 400 ml;
· натриум хлорид, калиум хлорид, раствор за инфузија на натриум ацетат 200 ml, 400 ml;
· натриум хлорид, калиум хлорид, раствор за инфузија на натриум бикарбонат 400 ml;
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-хистидин, L-изолеуцин, L-леуцин, L-лизин хидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан , Л-тирозин, Л-валин, натриум ацетат трихидрат, натриум глицерофосфат пентихидрат, калиум хлорид, магнезиум хлорид хексахидрат, гликоза, калциум хлорид дихидрат, маслиново и соја масла за емулзиони контејнери за инф.
· хидроксиетил скроб (пентаскроб), раствор за инфузија 6% 500 ml;
· аминокиселински комплекс, емулзија за инфузија која содржи мешавина од маслиново и соја масло во сооднос 80:20, раствор од амино киселини со електролити, раствор на декстроза, со вкупна калорична содржина од 1800 kcal, 1.500 ml сад со три секции .
Лекови кои се користат за интензивна терапија (кардиотонични лекови за третман на септичен шок, мускулни релаксанти, вазопресори и анестетици):
· аминофилин, раствор за инјектирање 2,4%, 5 ml;
· амиодарон, раствор за инјектирање, 150 mg/3 ml;
· атенолол, таблета 25 mg;
· атракуриум безилат, раствор за инјектирање, 25 mg/2,5 ml;
· атропин, раствор за инјектирање, 1 mg/ml;
· диазепам, раствор за интрамускулна и интравенска употреба 5 mg/ml 2 ml;
· добутамин*, раствор за инјектирање 250 mg/50,0 ml;
· допамин, раствор/концентрат за подготовка на раствор за инјектирање 4%, 5 ml;
· едноставен инсулин;
· кетамин, раствор за инјектирање 500 mg/10 ml;
· морфин, раствор за инјектирање 1% 1 ml;
· норепинефрин*, раствор за инјектирање 20 mg/ml 4,0;
· пипекурониум бромид, лиофилизиран прашок за инјектирање 4 mg;
· пропофол, емулзија за интравенска администрација 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· рокурониум бромид, раствор за интравенска администрација 10 mg/ml, 5 ml;
· натриум тиопентал, прашок за подготовка на раствор за интравенска администрација 500 mg;
· фенилефрин, раствор за инјектирање 1% 1ml;
· фенобарбитал, таблета 100 mg;
човечки нормален имуноглобулин, раствор за инфузија;
· епинефрин, раствор за инјектирање 0,18% 1 ml.
Лекови кои влијаат на системот за коагулација на крвта
· аминокапроична киселина, раствор 5% -100 ml;
· анти-инхибиторен коагулантен комплекс, лиофилизиран прашок за подготовка на раствор за инјектирање, 500 IU;
· хепарин, раствор за инјектирање 5000 IU/ml, 5 ml, гел во туба 100000 IU 50g;
· хемостатски сунѓер, големина 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор за инјектирање во наполнети шприцеви, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
· еноксапарин, раствор за инјектирање во шприцеви 4000 анти-Xa IU/0,4 ml, 8000 анти-Xa IU/0,8 ml.
Други лекови
· бупивакаин, раствор за инјектирање 5 mg/ml, 4 ml;
· лидокаин, раствор за инјектирање, 2%, 2 ml;
· прокаин, раствор за инјектирање 0,5%, 10 ml;
· човечки имуноглобулин нормален раствор за интравенска администрација 50 mg/ml - 50 ml;
· омепразол, капсула 20 mg, лиофилизиран прашок за подготовка на раствор за инјектирање 40 mg;
· фамотидин, лиофилизиран прашок за подготовка на раствор за инјектирање 20 mg;
Амброксол, раствор за инјектирање, 15 mg/2 ml, раствор за орална администрација и инхалација, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· амлодипин, таблета/капсула 5 mg;
· ацетилцистеин, прашок за раствор за орална администрација, 3 g;
· дексаметазон, капки за очи 0,1% 8 ml;
Дифенхидрамин, раствор за инјектирање 1% 1 ml;
· дротаверин, раствор за инјектирање 2%, 2 ml;
· каптоприл, таблета 50 mg;
· кетопрофен, раствор за инјектирање 100 mg/2ml;
лактулоза, сируп 667 g/l, 500 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин маст за надворешна употреба 40гр;
Лизиноприл, таблета од 5 mg;
· метилурацил, маст за локална употреба во туба 10% 25g;
· нафазолин, капки за нос 0,1% 10ml;
· Ницерголин, лиофилизат за подготовка на раствор за инјектирање 4 mg;
· повидон-јод, раствор за надворешна употреба 1 l;
· салбутамол, раствор за небулизатор 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctahedral, прашок за подготовка на суспензија за орална администрација 3,0 g;
· спиронолактон, капсула 100 mg;
· тобрамицин, капки за очи 0,3% 5ml;
· торасемид, таблета 10 mg;
· трамадол, раствор за инјектирање 100 mg/2ml;
трамадол, перорален раствор (капки) 100 mg/1 ml 10 ml;
· фентанил, терапевтски трансдермален систем 75 mcg/h (за третман на хронична болка кај пациенти со рак);
· фолна киселина, таблета, 5 mg;
· фуросемид, раствор за инјектирање 1% 2 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин маст за надворешна употреба 40гр;
· хлорхексидин, раствор 0,05% 100 ml;
· хлоропирамин, раствор за инјектирање 20 mg/ml 1 ml.
Третман со лекови обезбеден во итна фаза:не се спроведува.
Други видови третмани:
Други видови третмани кои се обезбедуваат на амбулантска основа:не се применуваат.
Други видови на услуги обезбедени на стационарно ниво:
Трансплантација на коскена срцевина (ниво на докази Б)
Индикациите за БМТ кај ПНХ се слични на тешката апластична анемија.
Додека екулизумаб помага во контролата на интраваскуларната хемолиза и придружните компликации на PNH, првенствено зависноста од трансфузија, алогената трансплантација на коскена срцевина (BMT) останува единствениот радикален метод за постигнување лек за оваа болест. Сепак, БМТ е поврзан со висока смртност. Така, во ретроспективна студија на 26 пациенти со PNH од Италија кои примиле БМТ, стапката на 10-годишно преживување била 42%, а веројатноста за 2-годишно преживување кај 48 пациенти кои примиле БМТ од брат или сестра идентичен со ХЛА, според Меѓународниот регистар за трансплантација на коскена срцевина, изнесува 56%. Без оглед на индикациите за кои се врши БМТ, инциденцата на компликации останува многу висока. Инциденцата на болеста графт-наспроти-домаќин кај пациенти со PNH е 42-54%, половина од пациентите развиваат вено-оклузивна болест на црниот дроб, не-инграфтирање или отфрлање и, дополнително, останува ризикот од проширување на PNH клонот. БМТ и придружните компликации негативно влијаат на квалитетот на животот на пациентите.
Други видови третмани обезбедени за време на итна медицинска помош:не се применуваат.
Карактеристики на управување со бремени пациенти.
Бременоста кај ПНХ е поврзана со високи нивоа на смртност на мајките и децата (11,6% и 7,2%, соодветно).
Во моментов, опишани се само изолирани случаи на терапија со екулизумаб за време на бременост со поволен исход за мајката и фетусот. Нема тератогени ефекти на лекот. За време на бременоста, терапијата со екулизумаб не треба да се прекинува. Ако пациентот претходно не примил екулизумаб, лекот може да се препише за време на бременоста. Во овој случај, терапијата со екулизумаб треба да се продолжи 3 месеци по породувањето. Во случај на пробивна хемолиза за време на бременоста, може да биде потребно прилагодување на дозата на лекот (на пример, терапија на одржување 900 mg неделно).
Хируршка интервенција:
Хируршка интервенција обезбедена на амбулантска основа:не се спроведува.
Хируршка интервенција обезбедена во стационарни услови:
Со развојот на инфективни компликации и опасни по живот крварење, пациентите се подложени на хируршки интервенции за итни индикации.
Понатамошно управување:
За време на терапијата со екулизумаб, се препорачуваат следните лабораториски тестови: комплетна крвна слика со определување на ретикулоцити, LDH, креатинин во крвта, мозочен натриуретичен пептид Б (ако е можно), Д-димер, серумско железо, феритин, директен антиглобулински тест. Големината на PNH клонот се следи врз основа на резултатите од високо чувствителна цитометрија на проток.
Кај пациенти кои примаат екулизумаб, забележано е статистички значајно зголемување на големината на PNH клонот. Во студијата TRIUMPH, типот III PNH клон на еритроцити се зголеми од 28,1% на 56,9% во текот на 26 недели, додека не се промени во плацебо групата. Доколку се прекине терапијата со екулизумаб, потребно е следење на големината на PNH клонот, нивото на ретикулоцити, хаптоглобин, LDH, билирубин и Д-димери за навремено откривање на хемолизата и спречување на потенцијални компликации.
Индикатори за ефективноста на третманот:
Специфичен систем за проценка на одговорот на терапијата кај PNH сè уште не е развиен. При проценка на ефектот на третманот, се земаат предвид следново:
· клинички манифестации - слабост;
· ниво на хемоглобин;
· потреба од трансфузија на крвни компоненти;
тромботични епизоди;
· активност на хемолиза (ниво на ретикулоцити, LDH, хаптоглобин).
Лекови (активни состојки) кои се користат во третманот
| Хемостатски сунѓер |
| Азитромицин |
| Албумин човечки |
| Амброксол |
| Амикацин |
| Аминокапроична киселина |
| Аминокиселини за парентерална исхрана+Други лекови (Масни емулзии + Декстроза + Мултиминерални) |
| Аминофилин |
| Амиодарон |
| Амлодипин |
| Амоксицилин |
| Амфотерицин Б |
| Анидулафунгин |
| Антиинхибиторен коагулантен комплекс |
| Атенолол |
| Атракуриум безилат |
| Атропин |
| Ацетилцистеин |
| Ацикловир |
| Бупивакаин |
| Валацикловир |
| валганцикловир |
| Ванкомицин |
| Вода за инјектирање |
| Вориконазол |
| Ганцикловир |
| Гентамицин |
| Хепарин натриум |
| Хидроксиетил скроб |
| Дексаметазон |
| Декстроза |
| Дијазепам |
| Дифенхидрамин |
| Добутамин |
| Допамин |
| Дротаверин (Drotaverinum) |
| Имипенем |
| Нормален човечки имуноглобулин |
| Итраконазол |
| Калиум хлорид (калиум хлорид) |
| Калциум глуконат |
| Калциум хлорид |
| Каптоприл |
| Каспофунгин |
| Кетамин |
| Кетопрофен |
| Клавуланска киселина |
| Клотримазол |
| Колистиметат натриум |
| Комплекс од амино киселини за парентерална исхрана |
| Тромбоцитен концентрат (КТ) |
| Лактулоза |
| Левофлоксацин |
| Лидокаин |
| Лизиноприл |
| Линезолид |
| Магнезиум сулфат |
| Манитол |
| Меропенем |
| Метилпреднизолон |
| Метилурацил (диоксометилтетрахидропиримидин) |
| Метронидазол |
| Микафунгин |
| Моксифлоксацин |
| Морфин |
| Надропарин калциум |
| Натриум ацетат |
| Натриум хидрокарбонат |
| Натриум хлорид |
| Нафазолин |
| Ницерголин |
| Норепинефрин |
| Омепразол |
| Ондансетрон |
| Офлоксацин |
| Пипекурониум бромид |
| Пиперацилин |
| Свежо замрзната плазма |
| Повидон - јод |
| Преднизолон |
| Прокаин |
| Пропофол |
| Ривароксабан |
| Рокурониум бромид |
| Салбутамол |
| Диоктаедрален смектит |
| Спиронолактон |
| Сулбактам |
| Сулфадиметоксин |
| Сулфаметоксазол |
| Тазобактам |
| Тигециклин |
| Тикарцилин |
| Тиопентал натриум |
| Тобрамицин |
| Торасемид |
| Трамадол |
| Транексамична киселина |
| Тримекаин |
| Триметоприм |
| Фамотидин |
| Фамцикловир |
| Фенилефрин |
| Фенобарбитал |
| Фентанил |
| Филграстим |
| Флуконазол |
| Фолна киселина |
| Фуросемид |
| Хлорамфеникол |
| Хлорхексидин |
| Хлоропирамин |
| Цефепим |
| Цефоперазон |
| Циластатин |
| Ципрофлоксацин |
| Екулизумаб |
| Еноксапарин натриум |
| Епинефрин |
| Еритромицин |
| Маса на црвени крвни зрнца |
| Суспензија на еритроцити |
| Ертапенем |
Групи на лекови според ATC кои се користат во третманот
Хоспитализација
Индикации за хоспитализација:
Индикации за итна хоспитализација:
· новодијагностициран PNH;
· тромботични компликации;
· хемолитична криза;
фебрилна неутропенија.
Индикации за планирана хоспитализација:
· преглед, определување на натамошни тактики на лекување;
алогена трансплантација на коскена срцевина.
Превенција
Превентивни активности:бр.
Информации
Извори и литература
- Записник од состаноците на Стручниот совет на РЦЧП на Министерството за здравство на Република Казахстан, 2015 г.
- Користена литература: 1. Шкотска интерколегиална мрежа за упатства (SIGN). ЗНАК 50: прирачник за развивач на упатства. Единбург: SIGN; 2014. (Публикација SIGN бр. 50). . Достапно од URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E. A. Национални клинички упатства за дијагноза и третман на пароксизмална ноќна хемоглобинурија, Онкохематологија 2/2014 стр.20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Дијагноза и третман на пароксизмална ноќна хемоглобинурија. Крв 2005 година; 106:3699-709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. et al. Пароксизмална ноќна хемоглобинурија: природна историја на подкатегории на болести. Крв 2008; 112:3099-106. 5. Brodsky R. A. Како ја третирам пароксизмалната ноќна хемоглобинурија. Крв 2009 година; 113:6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Инциденца на PNH клонови со дијагностички код кој користи цитометрија на проток со висока чувствителност. Крв (Апстракти на годишниот состанок на ASH) 2011 година; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Кохортна студија за природата на клоновите на пароксизмална ноќна хемоглобинурија и PIG-A мутации кај пациенти со апластична анемија. Eur J Haematol 2006; 76:502-9. 8. Хематологија; Најновата референтна книга. Под генерална редакција на доктор на медицински науки. Професорот К.М. Абдулкадирова. Москва: Издавачка куќа Ексмо; Санкт Петербург: Издавачка куќа „Сова“, 2004 година; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. et al. Насоки за дијагноза и следење на пароксизмална ноќна хемоглобинурија и сродни нарушувања со проток на цитометрија. CytometryB Clin Cytom 2010 година; 78 (4): 211-30. 10. Шуберт Ј., Алварадо М., Uciechowski P. et al. Дијагноза на пароксизмална ноќна хемоглобинурија користејќи имунофенотипизација на периферните крвни клетки. Br J Haematol1991; 79:487-92 11. Okorokov A. N. Дијагноза на болести на внатрешните органи, Том 4, Дијагноза на болести на крвниот систем. Издавачка куќа: М: Медицинска литература 2001. стр.67, стр.100, стр.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Рандомизирана споредба на варени и неварени диети кај пациенти кои се подложени на терапија за индукција на ремисија за акутна миелоидна леукемија. Џеј Клин Онкол. 10 декември 2008 година; 26 (35): 5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Истражување на употребата на неутропенична диета: анкета на диететичари во ОК. J Hum Nutr диета. 2014 август 28. 14. Boeckh M. Неутропенична диета-добра практика или мит? Биол трансплантација на крвна срж. 2012 септември; 18 (9): 1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Преиспитување на улогата на неутропенична диета по трансплантација на хематопоетски матични клетки. Биол трансплантација на крвна срж. 2012 година; 18:1387–1392. 16. ДеМил, Д., Деминг, П., Лупиначи, П., и Џејкобс, Л.А. Ефектот на неутропеничната исхрана во амбулантски услови: пилот студија. Форум OncolNurs. 2006 година; 33: 337-343 17. Hillman P, Hall C, Marsh JC et al. Ефект на екулизумаб врз барањата за хемолиза и трансфузија кај пациенти со пароксизмална ноќна хемоглобинурија. N Engl J Med 2004; 350:552-9. 18. Хилмен П., Јанг Н. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. et al. Мултицентрична фаза 3 студија на инхибиторот на комплементот екулизумаб за третман на пациенти со пароксизмална ноќна хемоглобинурија. Крв 2008; 111 (4): 1840-7. 20. Кели Р. Ј., Хил А., Арнолд Л. М. и сор. Долгорочен третман со екулизумаб кај пароксизмална ноќна хемоглобинурија: одржлива ефикасност и подобрено преживување Крв 2011; 117:6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al. Долгорочна безбедност и ефикасност на одржливиот третман со екулизумаб кај пациенти со пароксизмална ноќна хемоглобинурија. Br J Haemotol 2013; 162 (1): 62-73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Извештај на FDA: eculizumab (Soliris) за третман на пациенти со пароксизмална ноќна хемоглобинурија Онколог. 2008 септември; 13 (9): 993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab за лекување на пациенти со пароксизмална ноќна хемоглобинурија. Cochrane база на податоци Syst Rev. 30 октомври 2014 година; 10: CD010340. 24. Кели Р, Арнолд Л, Ричардс С, Хил А, Бомкен Ц, Ханли Џеј, Лафи А, Бошамп Џеј, Курсигара Г, Ротер РП, Чалмерс Е, Фајф А, Фицсимонс Е, Накамура Р, Гаја А, Риситано А.М. Шуберт Ј, Норфолк Д, Симпсон Н, Хилман П. Управување со бременоста кај пароксизмална ноќна хемоглобинурија на долгорочен екулизумаб. Британски весник за хематологија.2010 година; 149:446-450. 25. Риситано А.М. Пароксизмална ноќна хемоглобинурија и комплемент систем: неодамнешни сознанија и нови стратегии за антикомплементи Adv Exp Med Biol. 2013 година; 735:155-72. 26. Пароксизмална ноќна хемоглобинурија (ПНХ). Препораки од здружението за дијагноза и терапија на хематолошки и онколошки заболувања, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hall C., Richards S., Hillmen P. Примарната профилакса со варфарин спречува тромбоза кај пароксизмална ноќна хемоглобинурија (PNH). Крв 2003 година; 102:3587-91. 28. Сантароне С., Бацигалупо А., Риситано А. М. и сор. Трансплантација на хематопоетски матични клетки за пароксизмална ноќна хемоглобинурија: долгорочни резултати од ретроспективна студија во име на Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Хематологија 2010 година; 95:983-8. 29. Сашо Р., Марш Ј., Цевреска Л. и др. Трансплантација на коскена срцевина за пароксизмална ноќна хемоглобинурија. Br J Haematol 1999; 104:392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. et al. Трансплантација на матични клетки за пароксизмалноноктурна хемоглобинурија: тековна заедничка студија на групата AAWP EBMT и Француското здружение за хематологија (EBMTabstract 316). Трансплантација на коскена срцевина 2009 година; 43 (Suppl 1):57–8. 31. Armitage J. O. Трансплантација на коскена срцевина. N Engl J Med 1994; 330:827-38. 32. Benavides Lopez E. клонална експанзија на PNH по трансплантација на коскена срцевина: извештај за случај. Хематологија 2011 година; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. и други. 108:2867-73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. et al., Квалитет на живот и социјална интеграција по алоген хематопоетски SCT. Трансплантација на коскена срцевина 2008 година; 42:819-27.
Информации
Список на развивачи на протоколи со детали за квалификација:
1) Кемаикин Вадим Матвеевич - Кандидат за медицински науки, АД „Национален научен центар за онкологија и трансплантологија“, раководител на Одделот за онкохематологија и трансплантација на коскена срцевина.
2) Антон Анатолиевич Клоџински - кандидат за медицински науки, АД Национален научен центар за онкологија и трансплантологија, хематолог на Одделот за онкохематологија и трансплантација на коскена срцевина.
3) Рамазанова Раигул Мухамбетовна - доктор на медицински науки, професор на АД „Казашки медицински универзитет за континуирано образование“, раководител на курсот за хематологија.
4) Габасова Сауле Телембаевна - РСЕ во РСЕ „Казашкиот истражувачки институт за онкологија и радиологија“, раководител на одделот за хемобластоза.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор на медицински науки, професор, академик на МАИ РСЕ на Казахстанскиот истражувачки институт за онкологија и радиологија, главен истражувач на одделот за хемобластоза.
6) Табаров Адлет Берикболович - Раководител на Одделот за иновативен менаџмент на РСЕ во РСЕ „Болница на Управата на медицинскиот центар на претседателот на Република Казахстан“, клинички фармаколог, педијатар.
7) Рапилбекова Ѓулмира Курбановна, доктор на медицински науки. АД „Национален научен центар за мајчинство и детство“ - раководител на акушерско одделение бр.1.
Откривање на никаков конфликт на интереси:отсутен.
Рецензенти:
1) Афанасиев Борис Владимирович - доктор на медицински науки, директор на Истражувачкиот институт за детска онкологија, хематологија и трансплантологија именуван по Р.М. Горбачева, раководител на Катедрата за хематологија, трансфузиологија и трансплантологија, Државна буџетска институција за високо професионално образование, Првиот државен медицински универзитет во Санкт Петербург по име. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гулнар Ајапбеккизи - доктор на медицински науки, професор, АД Национален научен медицински центар, раководител на оддел.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - доктор по медицина, магистер по бизнис администрација, главен хонорарен хематолог на Министерството за здравство и социјален развој на Република Казахстан.
Укажување на условите за разгледување на протоколот:ревизија на протоколот по 3 години и/или кога ќе станат достапни нови дијагностички и/или методи на лекување со повисоко ниво на докази.
Прикачени датотеки
Внимание!
- Со само-лекување, можете да предизвикате непоправлива штета на вашето здравје.
- Информациите објавени на веб-страницата на MedElement и во мобилните апликации „MedElement“, „Lekar Pro“, „Dariger Pro“, „Diseases: Therapist's Guide“ не можат и не треба да ја заменат консултацијата лице в лице со лекар. Задолжително контактирајте со медицинска установа доколку имате некакви болести или симптоми кои ве засегаат.
- Изборот на лекови и нивната доза мора да се разговара со специјалист. Само лекар може да го препише вистинскиот лек и неговата доза, земајќи ги предвид болеста и состојбата на телото на пациентот.
- Веб-страницата на MedElement и мобилните апликации „MedElement“, „Lekar Pro“, „Dariger Pro“, „Diseases: Therapist's Directory“ се исклучиво информации и референтни ресурси. Информациите објавени на оваа страница не треба да се користат за неовластено менување на наредбите на лекарот.
- Уредниците на MedElement не се одговорни за каква било лична повреда или имотна штета што произлегува од користењето на оваа страница.