Механизам на дејство на директни инхибитори на ренин. Третман на артериска хипертензија (хипертензија) со ренин инхибитор. Директни инхибитори на ренин - нова класа на антихипертензивни лекови: потенцијални можности и перспективи

содржина

Високиот крвен притисок може да доведе до уште поопасни последици - развој на миокарден инфаркт или коронарна болест. Оние кои страдаат од хипертензија (хипертензија) треба постојано да се следат од лекар и да се подложат на превентивен третман. Антихипертензивните лекови се користат за стабилизирање на крвниот притисок. Тие се избрани земајќи ја предвид тежината на болеста и присуството на поврзани здравствени проблеми.

Што е хипертензија

Артериската хипертензија (АХ, есенцијална хипертензија) е една од најчестите патологии на кардиоваскуларниот систем, се карактеризира со стабилен пораст крвен притисокдо 140/90 mmHg или повеќе. Главните симптоми на болеста се:

• , што нема јасна врска со времето од денот. Пациентите го опишуваат како тежина во задниот дел на главата, чувство на проширување на черепот.
• Болка во срцето, кои подеднакво се јавуваат при мирување и под стрес.
• Оштетување на периферниот вид. Се карактеризира со појава на превез, заматен вид и „плови“ пред очите.
• , отекување на очните капаци или лицето- дополнителни симптоми на хипертензија.

Зголемувањето на крвниот притисок се развива под влијание на надворешни или внатрешни фактори на животната средина кои предизвикуваат нарушување на вазомоторниот, кардиоваскуларниот систем и хормоналните механизми одговорни за контрола на крвниот притисок. Лекарите ги земаат предвид примарните фактори наследна предиспозиција: ако некој во вашето семејство страдал од хипертензија, ризикот од нејзино развивање кај роднините значително се зголемува.

Друга причина за развој на болеста е честиот стрес, нервозна работа, седентарен начин на живот. Од многуте провоцирачки фактори, експертите на СЗО ги идентификуваа оние кои најчесто придонесуваат за развој на хипертензија:

• метаболички нарушувања во телото и, како резултат на тоа, појава на вишок телесна тежина;
• продолжена депресија, стрес, нервен пренапор, доживеале трагедии;
• трауматски повреди на мозокот - абразии, модринки, несреќи, хипотермија;
• хронични заболувања во акутна фаза - атеросклероза, дијабетес мелитус, ревматичен артритис, гихт;
• последици од вирусни и заразни болести - менингитис, синузитис, фарингитис;
• промени поврзани со возраста во структурата на крвните садови;
• образование холестеролни плакина ѕидовите на крвните садови;
• состојба на менопауза кај жени по 40 години;
• лоши навики - пушење, пиење алкохол, нездрава исхрана.

Третман

За успешна терапија, важно е навреме да се дијагностицира болеста и да се идентификува причината за нејзиното појавување. Со правилно организиран режим на лекување, можете да избегнете опасни компликации - тромбоза, аневризма, влошување или губење на видот, миокарден инфаркт, мозочен удар и развој на срцева или бубрежна инсуфициенција. Ако се открие мало зголемување на крвниот притисок, лекарот ќе препорача да се воспостави правилна исхрана, да се вежба повеќе и да се откаже од лошите навики. Артериската хипертензија од втор и трет степен се третира со додавање на терапија со лекови.

Изборот на лекови се врши во согласност со медицинската историја на пациентот. Ако има воспаление на простатата, се претпочитаат алфа блокатори. За луѓе со срцева слабост или лево вентрикуларна дисфункција, често се препишуваат АКЕ инхибитори (инхибитори на ензим што конвертира ангиотензин) и диуретици. Ако има болка во пределот на срцето, може да се препише Нитроглицерин или Папазол. Изборот на лекот го прави само лекарот што посетува.

Лекови за висок крвен притисок

Неколку механизми се одговорни за зголемување на крвниот притисок, така што на некои пациенти им требаат два или повеќе лекови истовремено за да постигнат стабилна контрола на крвниот притисок. За да се намали бројот на апчиња што ги земате и да се намали ризикот од развој несакани ефекти, беа создадени лекови за хипертензија најновата генерација. Постојат само пет групи на антихипертензивни лекови. Класификацијата се врши според составот и принципот на дејство на таблетите на телото:

• антагонисти на рецепторот на ангиотензин 2;
• диуретици (диуретици) лекови;
• антагонисти на калциум;
• бета-адренергични блокатори;
• инхибитори на ангиотензин-конвертирачкиот ензим.

Бета блокатори

Ова е популарна група на лекови од новата генерација за хипертензија кои се многу ефикасни и разновидни. Хипертензија може да се појави од дејството на катехоламините (норепинефрин и адреналин) на специјални рецептори лоцирани во срцето - бета-адренергични рецептори. Овој ефект предизвикува срцевиот мускул да се собира побрзо и срцето да чука побрзо, зголемувајќи го крвниот притисок. Бета блокаторите го запираат овој механизам, обезбедувајќи постојан хипертензивен ефект.

Првиот бета-блокатор беше претставен во светот во 1964 година, а многу лекари го нарекоа развојот еден од важните случувања во медицината. Со текот на времето почнаа да се произведуваат и други производи со сличен принцип на дејствување. Некои од нив влијаат на функционирањето на сите видови бета-адренергични рецептори, други - само еден од нив. Во зависност од ова, бета блокаторите обично се поделени во три групи:

• Прва генерација или неселективни лекови- блокирање на бета-1 и бета-2 рецепторите. Тие вклучуваат: Соталол, Тимолол,.

• Втора генерација или селективни агенси– го блокира функционирањето само на бета-1 рецепторот. Оваа група е претставена со: Окспренолол, Метопролол, Бисопролол, Есмолол, Атенолол, Бетаксолол, Доксазосин, Кандесартан,.

• Лекови од трета генерација со невроген ефект– влијае на регулирањето на васкуларниот тонус. Тие вклучуваат: Клонидин, Карведилол, Лабеталол, Небиволол,

Диуретици

Диуретиците се една од најстарите групи на антихипертензивни лекови. За прв пат се користеше во раните 50-ти години на минатиот век, но диуретиците не ја изгубија популарноста денес. Денес, диуретичните лекови за намалување на крвниот притисок се препишуваат во комбинација со други лекови (АКЕ инхибитори или сартани).

Диуретиците помагаат во намалување на крвниот притисок со зголемување на излачувањето на сол и течности од бубрезите. Овој ефект врз телото доведува до намалување на оптоварувањето на крвните садови и промовира нивно опуштање. Современите диуретици се користат во многу ниски дози, што не предизвикува значителен диуретичен ефект или измивање големо количество корисни материиод телото. Хипотензивниот ефект се јавува 4-6 недели по почетокот на третманот.

Во фармакологијата, постојат до четири типа на диуретици, но само три од нив се користат за лекување на хипертензија:

• Тиазид и тиазид-како– се однесуваат на агенси со долго дејство. Имаат благ ефект и речиси немаат контраиндикации. Недостаток на тиазидите е што тие можат да го намалат нивото на калиум во крвта, поради што е неопходно да се проценува состојбата на пациентот секој месец по започнувањето со земање на таблетите. Тиазидни диуретици: Хипотиазид, Апо-Хидро, Дихлоротиазид, Арифон, Индапамид,

• Јамка– се препишуваат само кога е дијагностицирана високорезистентна хипертензија. Брзо го намалуваат крвниот притисок, но истовремено придонесуваат за губење на значително количество јони на магнезиум и натриум и ја зголемуваат концентрацијата на урична киселина во крвта. Диуретици на јамка - Диувер, Торасемид, Фуросемид.

• Заштеда на калиум– се користат многу ретко, бидејќи го зголемуваат ризикот од развој на хиперкалемија. Тие вклучуваат: Верошпирон, Спиронолактон, Алдактон.

Сартани

Блокаторите на рецепторот на ангиотензин 2 се една од најновите групи на антихипертензивни лекови. Според механизмот на дејство, тие се слични на АКЕ инхибиторите. Активните компоненти на сартани го блокираат последното ниво на системот ренин-ангиотензин, спречувајќи ја интеракцијата на неговите рецептори со клетките човечкото тело. Како резултат на оваа работа, ангиотензин не ги стеснува крвните садови, додека лачењето на вазопресин и алдостерон (хормони кои промовираат акумулација на течност во ткивата) се намалува.

Сите сартани дејствуваат долго време, хипотензивниот ефект трае 24 часа. Со редовна употреба на блокатори на ангиотензин 2, нивото на крвниот притисок не паѓа под прифатливите вредности. Вреди да се знае дека ова не се апчиња за висок крвен притисок со брзо дејство. Постојаното намалување на крвниот притисок почнува да се појавува 2-4 недели по почетокот на третманот и се интензивира до 8-та недела од терапијата. Список на сартани:

• (Диметикон);
• Олмесартан;
• Фимасартан;
• Валсартан;
• Алдостерон;
• Кардозален.

АКЕ инхибитори

Ова фармацевтски производи, кои се препишуваат за висок крвен притисок поради срцева слабост, дијабетес мелитус, бубрежни заболувања. Инхибиторите на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE) го менуваат балансот на биолошки активните крвни компоненти во корист на вазодилататорите, а со тоа го намалуваат крвниот притисок.

Хипотензивниот ефект на АКЕ инхибиторите може да се намали со истовремена употреба на нестероидни антиинфламаторни лекови. Според нивната хемиска структура, АКЕ инхибиторите се поделени во три групи:

• Сулфхидрил– важи за краток временски период. Тоа се АКЕ: Зофеноприл, Каптоприл, Лотенсин, Капотен.

• Карбоксил– се разликуваат во просечното времетраење на дејството. Оваа група вклучува: Еналаприл, Хортил, Квинаприл, Периндоприл.

• Фосфинил- имаат продолжен ефект. Оваа група вклучува: Фозиноприл, Рамиприл, Периндоприл.

Инхибитори на калциум

Друго име за овие лекови е блокатори на калциумови канали. Оваа групасе користи првенствено во комплексен третманхипертензија. Тие се погодни за оние пациенти кои имаат многу контраиндикации за употреба на други лекови од новата генерација за хипертензија. Инхибиторите на калциум може да се препишат на бремени жени, постари лица и пациенти со срцева слабост.

Главниот принцип на дејство на блокаторите на калциумовите канали е проширување на крвните садови преку создавање бариери за пенетрација на јоните на калциум во мускулните клетки. Инхибиторите се конвенционално поделени во три групи: нифедипин (дихидропиридини), дилтиазем (бензотиазепини), верапамил (фенилалкиламини). За да се намали крвниот притисок, често се пропишува нифедипинската група. Лековите вклучени во него се поделени на подвидови:

• Првата генерација– Калцигард ретард, Кордафлекс ретард, Нифекард, Нифедипин.

• Производи од втора генерација– , Никардипин, Плендил.

• Лекови од трета класа– , Амловас, Калчек, Норваск.

• Четврта генерација– Цилнидипин, Дуокард (многу ретко се препишува за хипертензија).

Лекови за крвен притисок од најновата генерација

Повеќето претставници на горната листа се достапни во форма на таблети за орална употреба. Единствен исклучок е еден бета блокатор - Лабеталол, кој доаѓа на полиците во форма на прашок или раствор за интравенска администрација. Постојат и други лекови произведени во форма на инјекции (на пример, натриум нитропрусид, нитрати), но тие не спаѓаат во категоријата современи лекови и се користат исклучиво за елиминирање на хипертензивна криза.

Современите лекови за крвен притисок во таблети ќе помогнат да се ослободат не само од промените во крвниот притисок, туку и да го подобрат функционирањето на кардиоваскуларниот систем, централниот нервен систем и бубрезите. Други предности што ги имаат новите лекови:

• За разлика од системските лекови, современите апчиња за хипертензија можат да ја намалат хипертрофијата на левата комора.
• Имаат селективно дејство врз организмот, поради што добро се поднесуваат од постарите луѓе.
• Тие не ги намалуваат перформансите и сексуалната активност на пациентите.
• Тие се нежни кон нервниот систем. Многу производи содржат бензодиазепин, кој помага во борбата против депресијата, стресот и нервните нарушувања.

Блокатори на калциумови канали

Калцигард ретард е нов лек за хипертензија со бавно ослободување на активната супстанција. Лекот има висока липофилност, поради што има долготраен ефект. Активната компонента на таблетите е нифедипин. Помошни компоненти - скроб, магнезиум стеарат, натриум лаурил сулфат, полиетилен гликол, стеаринска киселина.

Калцигард ретард делува многу нежно, така што може да се користи за траен третман на хипертензија, со стабилна ангина, Рејноова болест. Фармаколошки својстватаблетите се состојат од бавно проширување на крвните садови, поради што Calcigard има помалку несакани ефекти од чистиот Нифедипин. Негативните реакции може да вклучуваат:

• тахикардија;
• периферен едем;
• главоболка;
• вртоглавица;
• поспаност;
• гадење;
• запек;
• алергиска реакција;
• мијалгија;
• хипергликемија.

Калцигард ретард се зема орално за време или после јадење, просечната доза е 1 таблета 2 пати на ден. Овој лек се препишува со претпазливост за време на бременоста. Третманот со таблети е строго забранет за:

• преосетливост на нифедипин;
• артериска хипотензија;
• колапс;
• нестабилна ангина;
• тешка срцева слабост;
• акутна фаза на миокарден инфаркт;
• тешка аортна стеноза.

Инхибитори на ангиотензин-конвертирачки ензими

Истакнат претставник на оваа група е лекот Диротон. Лекот за хипертензија од новата генерација е погоден дури и за лекување на пациенти кај кои високиот крвен притисок е комбиниран со заболувања на црниот дроб; лекот има минимум контраиндикации и несакани ефекти. Активна супстанцијаДиротона - лизиноприл. Помошни компоненти - магнезиум стеарат, талк, пченкарен скроб, калциум хидроген фосфат дихидрат, манитол.

Производот има продолжено дејство, затоа мора да се зема еднаш дневно наутро пред или после јадење. Главните индикации за употреба се:

• артериска хипертензија (за монотерапија или комбиниран третман);
• хронична срцева слабост;
• акутен миокарден инфаркт;
• нефропатија поради дијабетес.

Со претпазливост, Диротон се комбинира со диуретици кои содржат калиум и замени за сол. Категорични контраиндикации: историја на ангиоедем, возраст под 18 години, преосетливост на компонентите на таблетите, наследен ангиоедем. Несаканите ефекти може да вклучуваат:

• вртоглавица;
• главоболка;
• слабост;
• дијареа;
• гадење со повраќање;
• хипотензија;
• болка во градите;
• осип на кожата.

Бета блокатори

Еден од претставниците на оваа група е модерниот лек за притисок од новата генерација Лабеталол. Лекот е хибриден блокатор кој истовремено влијае на бета и алфа рецепторите. Лабеталол се користи за постојан третман на хипертензија, феохромоцитоми, прееклампсија и за ублажување на хипертензивна криза. За разлика од селективните лекови од новата генерација, тој обезбедува непосреден антихипертензивен ефект. Методот на дозирање и времетраењето на третманот се избираат поединечно. Просечната доза е 100 mg 2-3 пати на ден со оброци.

Меѓу новата генерација на селективни лекови за хипертензија, Небиволол може да се разликува одделно. Достапно во форма на таблети обложени со растворлив слој. Покрај антихипертензивниот ефект, лекот има вазодилатациони својства поради зголеменото производство на азотен оксид во ѕидовите на крвните садови. Небиволол се зема орално 5 mg еднаш дневно, без оглед на оброците. Лекот не го зголемува нивото на гликоза и липиди и практично нема ефект врз отчукувањата на срцето.

Сите бета блокатори се препишуваат со претпазливост кај пациенти со дијабетес мелитус, мијастенија гравис, брадикардија и низок крвен притисок. Категорични контраиндикации - бронхијална астма, опструктивни белодробни заболувања, тешки облитерирачки заболувања крвните артерии, нестабилна срцева слабост, атриовентрикуларен блок од 2 и 3 степени. Несаканите ефекти може да вклучуваат:

• главоболка;
• несоница (како резултат недоволно производствомелатонин);
• еректилна дисфункција;
• бронхоспазам;
• диспептични симптоми;
• зголемен замор;
• оток.

Блокатори на рецепторот на ангиотензин 2

– типичен претставник на групата Сартан. Лекот е достапен во форма на тркалезни таблети од бела или речиси бело. Активната компонента е азилсартан медоксомил калиум. Како помошни компоненти, лекот содржи: манитол, натриум хидроксид, хипролоза, микрокристална целулоза, фумарна киселина, магнезиум стеарат.

Антихипертензивниот ефект на азилсартан се развива во текот на првите денови, достигнувајќи го својот највисок степен на терапевтски ефект 30 дена по почетокот на третманот. Намалувањето на крвниот притисок се јавува неколку часа по ингестијата на единечна доза и опстојува во текот на денот. Таблетите може да се земаат во секое време од денот, дури и на празен стомак. Препорачаната почетна доза е 40 mg.

Лекот се препишува со претпазливост за аритмија, тешка хронична срцева, хепатална или бубрежна инсуфициенција, за билатерална стеноза на бубрежната артерија и за пациенти постари од 75 години. ДО апсолутни контраиндикациисе однесуваат:

• бременост;
• индивидуална нетолеранција кон компонентите;
• возраст под 18 години;
• дијабетес;
• тешка дисфункција на црниот дроб.

Едарби е пропишан за третман на есенцијална хипертензија. Лекот добро се поднесува од пациентите, но во ретки случаи може да се појават несакани ефекти:

• кардиопалмус;
• вртоглавица;
• дијареа;
• осип;
• зголемен замор;
• отекување на меките ткива;
• изразено намалување на крвниот притисок;
• зголемена активност на креатин киназа;
• ангиоедем.

Директни инхибитори на ренин

Алискирен е малку познат лек од новата генерација за хипертензија. Лекот е селективен ренин инхибитор со изразена активност. Алискирен ја потиснува интеракцијата на ренин со ангиотензиноген од првата и втората група, поради што се забележува намалување на крвниот притисок. Лекот никогаш не се користи за монотерапија, туку само како средство за одржување во третманот на тешка хипертензија.

Алискирен се препишува со претпазливост за стеноза на ренална артерија, дијабетес мелитус и по трансплантација на бубрег. Строго е забрането користење на овој лек од новата генерација за лица со преосетливост на составот, со тешка хепатална инсуфициенција, со нефротски синдром, бременост или доење и деца под 18 години. Списокот на несакани ефекти вклучува:

• сува кашлица;
• осип на кожата;
• дијареа;
• зголемено ниво на калиум;
• главоболка.

Цена

Сите лекови може да се купат во аптека, онлајн продавница или да се нарачаат преку каталог од официјалниот производител. Цената на лековите за срце за крвен притисок ќе зависи од вашиот регион на живеење, земјата на потекло на лекот и цената во аптеката. Приближни цени за антихипертензивни лекови во Москва:

Име на лекот од новата генерација	Приближна цена, рубли
АКЕ инхибитори:
Парнавел
Моноприл
Рениприл
Амприлан
Зокардис
Блокатори на калциумови канали:
Кордафен
Блокатори на рецепторот на ангиотензин 2:
Валсакор
Одобри

Како да изберете лекови од новата генерација за хипертензија

Активното учество на пациентот во процесот на лекување значително ги зголемува шансите за закрепнување, особено ако лицето разбира кои лекови му се препишани, како делуваат и зошто треба да ги пие таблетите. Компетентниот третман мора да се спроведува под надзор на лекар, кој исто така треба да биде одговорен за изборот на најдобриот лек за крвен притисок од новата генерација. Не треба да слушате што велат вашите соседи или целосно да се потпирате на прегледите на корисниците на светската мрежа. Само-лекувањето не само што може да ја влоши ситуацијата, туку и да доведе до развој на тешки компликации.

Нема несакани ефекти

Не постојат лекови од новата генерација за хипертензија кои немаат целосен список на несакани ефекти во упатствата за употреба. Треба да се разбере дека не сите пациенти може да доживеат такво нешто негативни реакциидури и по земањето силни лекови. Доколку сепак одлучите да го заштитите вашето тело што е можно повеќе од појава на несакани ефекти, треба да обрнете внимание на лековите на база на билки, но од нив не можете да очекувате моментални резултати.

Во медицинската пракса хомеопатски лековисе препишуваат само во комплексен третман како биолошки активни адитиви за храна. Некои од нив, покрај способноста за намалување на крвниот притисок, имаат и низа други корисни својства: го стимулираат имунолошкиот систем, го чистат телото од отпад и токсини и можат да разредуваат згрутчување на крвта. Популарните хомеопатски лекови вклучуваат:

• Хиперстабилен;
• Голубитокс;
• Кардимап;
• Нормалајф (Нормалајф).

Таблети со брзо дејство

Со ненадејни скокови на крвниот притисок, оптоварувањето на срцето и крвните садови се зголемува неколку пати, а има и недоволен проток на кислород и крв во ткивата. внатрешни органи, што предизвикува влошување на состојбата на пациентот. Ќе ви помогне да се смирите едноставни лекови– тинктура од Валеријана, Motherwort. За нормализирање на притисокот, користете го следново лекови со брзо дејствонова генерација:

• Катропил;

Слаби таблети

Во оваа група на лекови спаѓаат лекови кои имаат способност постепено да се акумулираат во телото и да почнат активно да делуваат некое време по почетокот на третманот. Меѓу диуретиците со слабо дејство, Veroshpiron е изолиран. Помага во намалување на крвниот притисок, но не го отстранува калиумот од телото. Поседуваат слаби хипотензивни својства:

• Лацидипин;
• Лерканидипин;

Јаки таблети

Најмоќниот лек за хипертензија е Клонидин, но се добива само со лекарски рецепт. Едноставно, но ефективни лековине само што треба да го нормализира крвниот притисок, туку и да спречи појава на нови бранови на крвниот притисок и да спречи развој на компликации. Постојат неколку такви лекови кои се докажале добро, според прегледите на пациентите:

• Нолипрел;
• Метилдопа;

Историјата на проучување на системот ренин-ангиотензиналдостерон (RAAS), кој се покажа како најуспешен во однос на развојот на пристапи за фармаколошка модулација на неговата активност, овозможувајќи да се продолжи животот на пациентите со кардиоваскуларни и бубрежни заболувања, започна пред 110 години. . Кога беше идентификуван ренин, првата компонента. Последователно, во експериментални и клинички студии, беше можно да се разјасни физиолошката улога на ренин и неговото значење во регулирањето на активноста на RAAS под различни услови. патолошки состојби, што стана основа за развој на високо ефективна терапевтска стратегија - директни инхибитори на ренин.

Во моментов, првиот директен ренин инхибитор Rasilez (алискирен) е оправдан дури и во ситуации кога други блокатори на RAAS - ACE инхибитори и ARB не се индицирани или нивната употреба е отежната поради развојот на несакани настани.

Друга околност што ни овозможува да сметаме на дополнителните способности на директните ренин инхибитори во заштитата на целните органи на хипертензија во споредба со другите блокатори на RAAS е тоа што при употреба на лекови кои го блокираат RAAS на други нивоа, според законот за негативни повратни информации, се зголемува во концентрацијата на проренин се јавува и зголемување на активноста на ренин во плазмата. Токму оваа околност го откажува често забележаното намалување на ефикасноста на АКЕ инхибиторите, вклучително и од гледна точка на нивните способности за намалување на високиот крвен притисок. Назад во раните 1990-ти, кога многу од органопротективните ефекти на АКЕ инхибиторите не беа воспоставени толку веродостојно како што се денес, се покажа дека како што се зголемува нивната доза, активноста на ренин во плазмата и концентрацијата на ангиотензин во плазмата значително се зголемуваат. Заедно со АКЕ инхибиторите и АРБ, тиазидните и диуретиците на јамката исто така може да предизвикаат зголемување на активноста на ренин во плазмата.

Првиот директен ренин инхибитор, чија ефикасност беше потврдена во контролирани клинички испитувања од фаза III, има доволно времетраење на дејството и го намалува високиот крвен притисок дури и при монотерапија, беше алискирен, а неговата употреба денес може да се смета како иновативен пристап кон третман на хипертензија. Беа направени споредби на неговиот ефект врз концентрацијата во плазмата и активноста на поединечните компоненти на RAAS со ACE инхибитори и ARBs. Се покажа дека алискирен и еналаприл речиси подеднакво ја намалуваат плазматската концентрација на ангиотензин II, но за разлика од алискирен, земањето еналаприл доведе до повеќе од 15 пати зголемување на активноста на ренин во крвната плазма. Способноста на алискирен да спречи негативни промени во рамнотежата на активноста на компонентите на RAAS, исто така, беше докажана во споредба со ARBs.

Збирната анализа на клиничките студии кои опфатија вкупно 8481 пациент кои примаат монотерапија со алискирен или плацебо покажа дека единечна доза на алискирен во доза од 150 mg/ден. или 300 mg/ден. предизвика намалување на СБП за 12,5 и 15,2 mmHg. соодветно, споредено со намалување од 5,9 mmHg, плацебо (П<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Во 2009 година беа објавени резултатите од мултицентрично контролирано клиничко испитување, во кое беше споредена ефикасноста на алискирен и хидрохлоротиазид кај 1124 пациенти со хипертензија. Доколку е потребно, на овие лекови се додава амлодипин. Веќе на крајот од периодот на монотерапија, стана јасно дека алискирен доведува до поизразено намалување на крвниот притисок од хидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 mmHg наспроти -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)

Одговорот на ова прашање е едноставен:

Точка еден: за значајно да го разберете ова прашање, треба да дипломирате на медицинско училиште. По ова, теоретски може да се претпостави дека лекот А кај пациентот Х со еден „букет“ болести ќе делува подобро од лекот Б кај пациентот Y со друг „букет“, меѓутоа:

Втора точка: за секој пациент, силата на ефектот на кој било лек и нивото на несакани ефекти се непредвидливи и сите теоретски дискусии на оваа тема се бесмислени.

Точка трета: лековите од истата класа, подложени на терапевтски дози, обично имаат приближно ист ефект, но во некои случаи - видете точка два.

Точка четири: на прашањето „што е подобро - лубеница или свинска 'рскавица? различни луѓе различно ќе одговорат (Нема другари по вкус). Исто така, различни лекари различно ќе одговараат на прашањата за лековите.

Колку се добри најновите (нови, модерни) лекови за хипертензија?

Ги објавувам датумите на регистрација во Русија на „најновите“ лекови за хипертензија:

Едарби (Азилсартан) - февруари 2014 година

Расилез (Алискирен) - мај 2008 година

Проценете го степенот на „новина“ сами.

За жал, сите нови лекови за хипертензија (претставници на класите ARB (ARB) и PIR) не се посилни од еналаприл, измислен пред повеќе од 30 години; базата на докази (бројот на студии на пациенти) за нови лекови е помала и цената е повисока. Затоа, не можам да ги препорачам „најновите лекови за хипертензија“ само затоа што се најнови.

Постојано, пациентите кои сакаа да започнат третман со „нешто ново“ мораа да бидат вратени на постари лекови поради неефикасноста на новите.

Каде можам евтино да купам лекови за хипертензија?

Има едноставен одговор на ова прашање: побарајте веб-страница - пребарувач за аптека во вашиот град (регион). За да го направите ова, внесете во Yandex или на Google фразата „референца за аптека“ и името на вашиот град.

Постои многу добар пребарувач за Москва, aptekamos.ru.

Внесете го името на лекот во лентата за пребарување, изберете ја дозата на лекот и вашето место на живеење - а страницата прикажува адреси, телефонски броеви, цени и можност за испорака до дома.

Дали е можно да се замени лекот А со лекот Б? Што може да го замени лекот Ц?

Овие прашања многу често се поставуваат на пребарувачите, па затоа отворив специјална веб-страница analogs-medicines.rf и почнав да ја пополнувам со лекови за срце.

Кратка референтна страница која ги содржи само имињата на лековите и нивните класи е на оваа страница. Влези!

Ако нема точна замена за лекот (или лекот е прекинат), можете да пробате некој од неговите „соученици“ ПОД КОНТРОЛА НА ЛЕКАР. Прочитајте го делот „Класи на лекови за хипертензија“.

Која е разликата помеѓу лекот А и лекот Б?

За да одговорите на ова прашање, прво одете на страницата за аналози на лекови (овде) и дознајте (или уште подобро, запишете) кои активни состојки од кои класи ги содржат двата лека. Често одговорот лежи на површината (на пример, диуретик едноставно се додава на еден од двата).

Ако лековите припаѓаат на различни класи, прочитајте ги описите на овие класи.

И за апсолутно точно и соодветно да ја разберете споредбата на секој пар лекови, сепак треба да дипломирате на медицинско училиште.

Вовед

Пишувањето на овој напис беше диктирано од две размислувања.

Првиот е распространетоста на хипертензијата (најчеста срцева патологија - оттука и многу прашања за третманот).

Вториот е фактот дека упатствата за лекови се достапни на Интернет. И покрај огромниот број на предупредувања за неможноста да се препишуваат лекови самостојно, енергичните истражувачки мисли на пациентот го принудуваат да чита информации за лековите и да извлече свои, не секогаш точни, заклучоци. Невозможно е да се запре овој процес, затоа го изложив мојот став за ова прашање.

ОВОЈ СТАТИЈА Е НАМЕНЕТ ИСКЛУЧИВО ЗА ИНФОРМАЦИИ СО КЛАСИ НА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ЛЕКОВИ И НЕ МОЖЕ ДА ПОСЛУЖИ КАКО ВОДИЧ ЗА ВАШИОТ НЕЗАВИСЕН ПРЕПИС НА ЛЕКУВАЊЕ!

ПРЕПИШУВАЊЕ И КОРЕКЦИЈА НА ЛЕКУВАЊЕ ЗА ХИПЕРТЕНЗИЈА ТРЕБА ДА СЕ ИЗВРШИ САМО ПОД ЛИЧНА КОНТРОЛА НА ЛЕКАР!!!

На интернет има многу препораки за ограничување на потрошувачката на кујнска сол (натриум хлорид) за хипертензија. Истражувањата покажаа дека дури и прилично строго ограничување на внесот на кујнска сол доведува до намалување на бројките на крвниот притисок за не повеќе од 4-6 единици, така што јас лично сум доста скептичен за ваквите препораки.

Да, во случај на тешка хипертензија, сите средства се добри; кога хипертензијата е комбинирана со срцева слабост, ограничувањето на сол е исто така апсолутно неопходно, но со ниска и не-тешка хипертензија, може да биде штета да се погледнат пациентите кои ги трујат своите живее со ограничување на внесот на сол.

Мислам дека за пациентите со „просечна“ хипертензија ќе биде доволна препораката „не јадете кисели краставички (или аналози) во тегли од три литри“.

Ако третманот без лекови е неефикасен или недоволно ефикасен, се пропишува фармаколошка терапија.

Која е стратегијата за избор на антихипертензивна терапија?

Кога пациентот со хипертензија прво се консултира со лекар, тој е подложен на одредено истражување, во зависност од опремата на клиниката и финансиските можности на пациентот.

Прилично комплетен преглед вклучува:

• Лабораториски методи:
  • Општа анализа на крвта.
  • Општа анализа на урината за да се исклучи бубрежното потекло на хипертензија.
  • Гликоза во крвта, гликолизиран хемоглобин за целите на скрининг за дијабетес мелитус.
  • Креатинин, уреа во крвта за да се процени функцијата на бубрезите.
  • Вкупен холестерол, липопротеини со висока и ниска густина холестерол, триглицериди за да се процени степенот на атеросклеротичниот процес.
  • AST, ALT за да се процени функцијата на црниот дроб доколку постои можна потреба да се препишат лекови за намалување на холестеролот (статини).
  • Бесплатен Т3, слободен Т4 и ТСХ за да се процени функцијата на тироидната жлезда.
  • Добра идеја е да се погледне урична киселина - гихтот и хипертензијата често одат заедно.
• Хардверски методи:
  • ABPM (24-часовно следење на крвниот притисок) за проценка на дневните флуктуации.
  • Ехокардиографија (ултразвук на срцето) за да се процени дебелината на левиот вентрикуларен миокард (дали има хипертрофија или не).
  • Дуплекс скенирање на садовите на вратот (најчесто наречени MAG или BCA) за да се процени присуството и сериозноста на атеросклероза.
• Специјалистички консултации:
  • Офталмолог (за проценка на состојбата на садовите на фундусот, кои често се погодени од хипертензија).
  • Ендокринолог-нутриционист (при зголемена тежина на пациентот и абнормалности во тестовите за тироидни хормони).
• Самоиспитување:
  • SCAD (Самоконтрола на крвниот притисок) - мерење и снимање на крвниот притисок и броевите на пулсот на двете раце (или на онаа каде што притисокот е поголем) наутро и навечер во седечка положба по 5 минути мирно седење. Резултатите од снимањето SCAD се презентираат на лекар по 1-2 недели.

Резултатите добиени за време на прегледот може да влијаат на тактиката на лекување на лекарот.

Сега за алгоритмот за избор на третман со лекови (фармакотерапија).

Адекватен третман треба да доведе до намалување на притисокот на т.н целни вредности (140/90 mm Hg, за дијабетес мелитус - 130/80).Ако бројките се поголеми, третманот е неточен. ПРИСУСТВОТО НА ХИПЕРТЕНЗИСКИ КРИЗИ Е ИСТО ДОКАЗ ЗА НЕСОДВЕТЕН ТРЕТМАН.

Третманот со лекови за хипертензија МОРА ДА ПРОДОЛЖИ ЗА ЖИВОТ, па затоа одлуката да се започне мора да биде строго оправдана.

За броеви со низок крвен притисок (150-160), компетентен лекар обично прво препишува еден лек во мала доза, пациентот остава 1-2 недели за да го запише SCAD. Доколку се утврдат целните нивоа за време на почетната терапија, пациентот продолжува да зема третман долго време и единствената причина за средба со лекар е зголемувањето на крвниот притисок над целта, што бара прилагодување на третманот.

СИТЕ НАВОДИ ЗА ДОДАВАЊЕ НА ЛЕКОВИ И ПОТРЕБНОСТ ДА СЕ ЗАМЕНИ ЕДНОСТАВНО ПОРАДИ ДОЛГО ВРЕМЕ НА ЗЕМАЊЕ СЕ ФИКЦИОНАЛНИ. СО ГОДИНИ СЕ ЗЕМААТ СООДВЕТНИ ЛЕКОВИ, А ЕДИНСТВЕНИ ПРИЧИНИ ЗА ПРОМЕНА НА ЛЕКОТ СЕ НЕТОЛЕРАНЦИЈАТА И НЕЕФИКАСНОСТА.

Ако крвниот притисок на пациентот остане над целното ниво и покрај пропишаната терапија, лекарот може да ја зголеми дозата или да додаде втор, а во тешки случаи, трет, па дури и четврти лек.

Оригинални лекови или генерики (генерики) - како да направите избор?

Пред да преминам на приказната за лековите, ќе допрам едно многу важно прашање кое значително влијае на паричникот на секој пациент.

Создавањето нови лекови бара многу пари - во моментов се трошат најмалку МИЛИЈАРДА долари за развој на еден лек. Во овој поглед, развојната компанија, според меѓународното право, има таканаречен период на заштита на патенти (од 5 до 12 години), при што другите производители немаат право да изнесуваат копии од новиот лек на пазарот. Во овој период, развојната компанија има шанса да ги врати парите вложени во развој и да добие максимална добивка.

Доколку се покаже дека новиот лек е ефикасен и баран, по истекот на периодот на заштита на патентот, другите фармацевтски компании го стекнуваат целосното право да произведуваат копии, таканаречени генерики (или генерики). И тие активно го користат ова право.

Според тоа, тие не копираат лекови кои предизвикуваат мал интерес кај пациентите. Претпочитам да не користам „стари“ оригинални лекови кои немаат копии. Како што рече Мечо Пу, ова е „лжж“ со причина.

Често, генеричките производители нудат поширок опсег на дози од производителите на оригиналниот лек (на пример, Enap произведен од KRKA). Ова дополнително ги привлекува потенцијалните потрошувачи (малку луѓе уживаат во постапката на кршење таблети).

Генериците се поевтини од оригиналните лекови, но бидејќи ги произведуваат компании со ПОМАЛКУ финансиски средства, технологиите за производство на генеричките фабрики може да бидат помалку ефикасни.

Сепак, компаниите за производство на генерички лекови работат доста добро на пазарите, а колку е посиромашна земјата, толку е поголем процентот на генерики на вкупниот фармацевтски пазар.

Статистиката покажува дека во Русија уделот на генеричките лекови на фармацевтскиот пазар достигнува и до 95%. Оваа бројка во други земји: Канада - повеќе од 60%, Италија - 60%, Англија - повеќе од 50%, Франција - околу 50%, Германија и Јапонија - по 30%, САД - помалку од 15%.

Затоа, пациентот се соочува со две прашања во врска со генериката:

• Што да се купи - оригинален лек или генерика?
• Ако се направи избор во корист на генерика, кој производител треба да го изберете?

• Ако имате финансиска можност да го купите оригиналниот лек, подобро е да го купите оригиналот.
• Ако имате избор помеѓу неколку генерики, подобро е да купите лек од познат, „стар“ и европски производител отколку од непознат, нов и азиски.
• Лековите кои чинат помалку од 50-100 рубли, по правило, работат исклучително лошо.

И последната препорака. При лекување на тешки форми на хипертензија, кога се комбинираат 3-4 лекови, генерално е невозможно да се земаат евтини генерики, бидејќи лекарот се потпира на дејството на лекот, што всушност нема ефект. Лекарот може да комбинира и да ги зголемува дозите без ефект, а понекогаш и едноставното заменување на неквалитетна генерика со добар лек ги елиминира сите прашања.

Кога зборувам за лек, прво ќе го наведам неговото меѓународно име, потоа оригиналното име на брендот, па имињата на доверливи генерики. Отсуството на генеричко име во списокот укажува на моето недостиг на искуство со него или на мојата неподготвеност да и го препорачам на пошироката јавност поради една или друга причина.

Кои класи на лекови за хипертензија постојат?

Постојат 7 класи на лекови:

Инхибитори на ангиотензин-конвертирачки ензими (ACEI)

Тоа се лекови кои своевремено направија револуција во третманот. хипертензија.

Во 1975 година е синтетизиран каптоприл (Капотен), кој сè уште се користи за ублажување на кризи (неговата употреба во трајно лекување на хипертензија е непожелна поради краткиот период на дејство на лекот).

Во 1980 година, Мерк го синтетизираше еналаприл (Renitec), кој останува еден од најпрепишуваните лекови во светот, и покрај интензивната работа на фармацевтските компании за создавање на нови лекови. Во моментов, повеќе од 30 фабрики произведуваат аналози на еналаприл, а тоа укажува на неговите добри квалитети (лошите лекови не се копираат).

Остатокот од лековите во групата не се разликуваат значително едни од други, па ќе ви кажам малку за еналаприл и ќе ги дадам имињата на другите претставници на класата.

За жал, сигурното времетраење на еналаприл е помалку од 24 часа, па затоа е подобро да се зема 2 пати на ден - наутро и навечер.

Суштината на дејството на првите три групи лекови - ACEI, ARA и PIR - е да го блокира производството на една од најмоќните вазоконстрикторни супстанции во телото - ангиотензин 2. Сите лекови од овие групи го намалуваат систолниот и дијастолниот притисок без кои влијаат на пулсот.

Најчестиот несакан ефект на АКЕ инхибиторите е појавата на сува кашлица еден месец или повеќе по започнувањето на третманот. Ако се појави кашлица, лекот мора да се замени. Обично тие се менуваат на претставници на поновата и поскапа група АРА (АРА).

Целосниот ефект од употребата на АКЕ инхибитори се постигнува до крајот на првата - втората недела од употребата, така што сите претходни бројки на крвниот притисок не го одразуваат степенот на ефектот на лекот.

Сите претставници на АКЕ инхибитори со цени и формулари за ослободување.

Антагонисти на ангиотензин рецептор (блокатори) (сартани или АРБ или АРБ)

Оваа класа на лекови е создадена за пациенти кои имале кашлица како несакан ефект на АКЕ инхибиторите.

Во моментов, ниту една од компаниите што произведуваат АРБ не тврди дека ефектите на овие лекови се поголеми од оние на АКЕ инхибиторите. Ова го потврдуваат резултатите од големите студии. Затоа, јас лично го сметам препишувањето на АРБ како прв лек, без обиди да се препише АКЕ инхибитор, како знак на позитивна проценка од докторот за дебелината на паричникот на пациентот. Цените за еден месец употреба за ниту еден од оригиналните сартани сè уште не паднале значително под илјада рубли.

ARB го постигнуваат својот целосен ефект до крајот на втората до четвртата недела од употребата, така што ефектот на лекот може да се процени само по две или повеќе недели.

Претставници на класата:

• Лосартан (Козаар (50 мг), Лозап (12,5 мг, 50 мг, 100 мг), Лориста (12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг), Вазотенс (50 мг, 100 мг))
• Епросартан (Теветен (600 мг))
• Валсартан (Диован (40 мг, 80 мг, 160 мг), Валсакор, Валц (40 мг, 80 мг, 160 мг), Нортиван (80 мг), Валсафорс (80 мг, 160 мг))
• Ирбесартан (Aprovel (150mg, 300mg))
• Кандесартан (Атаканд (80 мг, 160 мг, 320 мг))
• Телмисартан (Микардис (40 mg, 80 mg))
• Олмесартан (Кардосал (10 мг, 20 мг, 40 мг))
• Азилсартан (Едарби (40 мг, 80 мг))

Директни инхибитори на ренин (ДРИ)

Оваа класа засега се состои од само еден претставник, а дури и производителот признава дека не може да се користи како единствен лек за лекување на хипертензија, туку само во комбинација со други лекови. Во комбинација со високата цена (најмалку една и пол илјади рубли за еден месец на употреба), не ја сметам оваа дрога многу привлечна за пациентот.

• Алискирен (Rasilez (150mg, 300mg))

За развојот на оваа класа на лекови, креаторите ја добија Нобеловата награда - прва за „индустриските“ научници. Главните ефекти на бета блокаторите се намалување на отчукувањата на срцето и крвниот притисок. Затоа, тие се користат главно кај хипертензивни пациенти со забрзан пулс и кога хипертензијата се комбинира со ангина пекторис. Покрај тоа, бета блокаторите имаат добро антиаритмичко дејство, така што нивната употреба е оправдана во случај на истовремени екстрасистоли и тахиаритмии.

Употребата на бета блокатори кај млади мажи е непожелна, бидејќи сите претставници на оваа класа негативно влијаат на потенцијата (за среќа, не кај сите пациенти).

Во прибелешките за сите ББ, бронхијална астма и дијабетес мелитус се појавуваат како контраиндикации, но искуството покажува дека доста често пациентите со астма и дијабетес „добро се сложуваат“ со бета блокаторите.

Старите претставници на класата (пропранолол (обзидан, анаприлин), атенолол) се несоодветни за третман на хипертензија поради нивното кратко времетраење на дејството.

Овде не ги наведувам формите на метопролол со кратко дејство поради истата причина.

Претставници на класата на бета блокатори:

• Метопролол (Беталок ЗОК (25 мг, 50 мг, 100 мг), Егилок ретард (100 мг, 200 мг), вазокардин ретард (200 мг), метокард ретард (200 мг))
• Бисопролол (Concor (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Нипертен (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Бипрол (5 mg, 10 mg), Бидоп (5 mg, 10 mg), Арител (5 mg, 10 mg))
• Небиволол (небилет (5 мг), Бинелол (5 мг))
• Бетаксолол (Локрен (20 мг))
• Карведилол (Carvetrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Кориол (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Талитон (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Дилатренд (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Акридиол (12,5 mg, 25 mg))

Калциумски антагонисти кои го потиснуваат пулсот (PCA)

По дејство се слични на бета блокаторите (го намалуваат пулсот, го намалуваат крвниот притисок), само што механизмот е различен. Употребата на оваа група за бронхијална астма е официјално дозволена.

Ги презентирам само „долготрајните“ форми на претставниците на групата.

• Верапамил (Изоптин СР (240 мг), Верогалид ЕР (240 мг))
• Дилтиазем (Алтиазем RR (180 mg))

Калциум антагонисти дихидропиридин (ACD)

Ерата на ACD започна со лек кој е познат на сите, но современите препораки не ја препорачуваат неговата употреба, благо кажано, дури и за време на хипертензивни кризи.

Мора цврсто да престанете да го земате овој лек: нифедипин (адалат, кордафлекс, кордафен, кордипин, коринфар, нифекард, фенигидин).

Посовремените антагонисти на дихидропиридин калциум цврсто го зазедоа своето место во арсеналот на антихипертензивни лекови. Тие значително помалку го зголемуваат пулсот (за разлика од нифедипин), добро го намалуваат крвниот притисок и се користат еднаш дневно.

Постојат докази дека долготрајната употреба на лекови од оваа група има превентивно дејство против Алцхајмерова болест.

Во однос на бројот на фабрики кои го произведуваат, амлодипин е споредлив со „кралот“ на АКЕ инхибиторот еналаприл. Повторувам, лошите лекови не се копираат, само многу евтини копии не се купуваат.

На почетокот на земањето лекови од оваа група може да се појави отекување на нозете и рацете, но тоа обично поминува во рок од една недела. Доколку не делува, лекот се прекинува или се заменува со „незгодна“ форма на Es Cordi Cor, која речиси нема ефект.

Факт е дека „обичниот“ амлодипин од повеќето производители содржи мешавина од „десни“ и „леви“ молекули (тие се разликуваат едни од други, како десната и левата рака - тие се состојат од исти елементи, но се организирани поинаку). „Десната“ верзија на молекулата ги произведува повеќето несакани ефекти, додека „левата“ верзија го обезбедува главниот терапевтски ефект. Компанијата за производство Es Cordi Core ја оставила само корисната „лева“ молекула во лекот, така што дозата на лекот во една таблета е преполовена, а има помалку несакани ефекти.

Претставници на групата:

• Амлодипин (Норваск (5 мг, 10 мг), Нормодипин (5 мг, 10 мг), Тенокс (5 мг, 10 мг), Корди Кор (5 мг, 10 мг), Ес Корди Кор (2,5 мг, 5 мг), Кардилопин (5 мг, 10 мг), 5mg, 10mg), Amlotop (5mg, 10mg), Omelar кардио (5mg, 10mg), Amlovas (5mg))
• Фелодипин (Плендил (2,5 мг, 5 мг, 10 мг), фелодип (2,5 мг, 5 мг, 10 мг))
• Нимодипин (Нимотоп (30 мг))
• Лацидипин (Лаципил (2mg, 4mg), Сакур (2mg, 4mg))
• Лерканидипин (Lerkamen (20mg))

Лекови со централно дејство (точка на примена - мозок)

Историјата на оваа група започна со клонидин, кој „владееше“ до ерата на АКЕ инхибиторите. Клонидин во голема мера го намалува крвниот притисок (во случај на предозирање, до степен на кома), кој последователно беше активно користен од криминалниот дел од населението во земјата (кражби со клонидин). Клонидин, исто така, предизвика страшна сува уста, но тоа мораше да се толерира бидејќи другите лекови во тоа време беа послаби. За среќа, славната историја на клонидин завршува и тој може да се купи само со рецепт во многу мал број аптеки.

Подоцнежните лекови од оваа група се лишени од несаканите ефекти на клонидин, но нивната „моќ“ е значително помала.

Тие обично се користат како дел од сложената терапија кај лесно возбудливи пациенти и навечер за ноќни кризи.

Допегит исто така се користи за лекување на хипертензија кај бремени жени, бидејќи повеќето класи на лекови (АКЕ инхибитори, сартани, бета блокатори) имаат негативен ефект врз фетусот и не можат да се користат за време на бременоста.

• Моксонидин (Physiotens (0,2 mg, 0,4 mg), Моксонитекс (0,4 mg), Moxogamma (0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg))
• Рилменидин (Албарел (1 mg)
• Метилдопа (допегит (250 mg)

Диуретици (диуретици)

Во средината на 20 век, диуретиците беа широко користени во лекувањето на хипертензијата, но времето ги откри нивните недостатоци (секој диуретик со текот на времето ги „измие“ корисните материи од телото и докажано е дека предизвикува нови случаи на дијабетес, атеросклероза и гихт).

Затоа, во современата литература има само 2 индикации за употреба на диуретици:

• Третман на хипертензија кај постари пациенти (над 70 години).
• Како трет или четврти лек кога ефектот од два или три веќе препишани е недоволен.

При лекување на хипертензија, обично се користат само два лека, најчесто како дел од „фабрички“ (фиксни) комбинирани таблети.

Назначувањето на диуретици со брзо дејство (фуросемид, торасемид (Диувер)) е крајно непожелно. Верошпирон се користи за лекување на тешки случаи на хипертензија и само под строг надзор на лекар.

• Хидрохлоротиазид (Хипотиазид (25 мг, 100 мг)) - многу широко се користи во комбинирани лекови
• Индапамид (што штеди калиум) - (Арифон ретард (1,5 мг), Равел СР (1,5 мг), индапамид МВ (1,5 мг), Индап (2,5 мг), јонски ретард (1,5 мг), акрипамид ретард (1, 5 мг)

Кандидат за хемиски науки О. БЕЛОКОНЕВА.

Можеби денес нема почеста хронична болест од хипертензијата (висок крвен притисок). Дури и неговиот бавен и навидум незабележлив тек на крајот води до фатални последици - срцев удар, мозочен удар, срцева слабост и оштетување на бубрезите. Уште во минатиот век, научниците открија дека бубрезите произведуваат протеин - ренин, што предизвикува зголемување на крвниот притисок во садовите. Но, само 110 години подоцна, преку заеднички напори на биохемичарите и фармаколозите, беше можно да се најде ефикасен лек кој може да се спротивстави на опасните ефекти на долго позната супстанција.

Наука и живот // Илустрации

Ориз. 1. Клетките на црниот дроб постојано го ослободуваат долгиот пептид ангиотензиноген во крвотокот.

Ориз. 2. Кардиоваскуларен континуум: патека од хипертензија до оштетување на срцето, крвните садови, бубрезите и другите органи.

Ориз. 3. Директен ренин инхибитор (ПИР) е вграден во активниот центар на ренин и го спречува неговото разградување на ангиотензиногенот.

Во раните 1990-ти, бројот на кардиоваскуларни пациенти почна да се зголемува во Русија. А сепак кај нас стапката на смртност кај работоспособното население ги надминува европските показатели. Претставниците на машката половина од населението се покажаа како особено нестабилни за социјалните катаклизми. Според Светската здравствена организација, животниот век на мажите кај нас е само 59 години. Жените се покажаа поиздржливи - живеат во просек 72 години. Секој втор граѓанин на нашата земја умира од кардиоваскуларни болести и нивните последици - срцев удар, мозочен удар, срцева слабост итн.

Една од главните причини за кардиоваскуларни заболувања е атеросклеротичното васкуларно оштетување. Со атеросклероза, внатрешната обвивка на садот се згуснува, се формираат таканаречени плаки, кои го стеснуваат или целосно го блокираат луменот на артеријата, што го нарушува снабдувањето со крв до виталните органи. Главната причина за атеросклеротично васкуларно оштетување е нарушување на метаболизмот на мастите, главно зголемување на нивото на холестерол.

Друга, не помалку важна и најчеста причина за кардиоваскуларни болести е хипертензијата, која се манифестира со постојано зголемување на крвниот притисок. Зголемениот крвен притисок, исто така, доведува до оштетување на крвните садови. Имено, луменот на садот се стеснува, неговиот ѕид се згуснува (се развива хипертрофија на мускулниот слој), а се нарушува интегритетот на внатрешната обвивка на садот - ендотелот. Ваквите промени се нарекуваат васкуларно ремоделирање. Сето ова води до фактот дека садот погоден од атеросклероза ја губи својата еластичност и престанува да пулсира под влијание на протокот на крв. Ако здравите садови може да се споредат со флексибилни гумени цевки кои пренесуваат пулсен бран и ја намалуваат турбуленцијата на протокот на крв, тогаш патолошките садови се слични на металниот цевковод. Васкуларното ремоделирање придонесува за прогресија на атеросклероза.

Хипертензијата како причина за срцеви и мозочни удари

Хипертензијата често останува незабележана. Пациентите не знаат дека се болни, не го менуваат начинот на живот, не посетуваат лекар или земаат лекови. Во меѓувреме, хипертензијата, поради нејзиниот деструктивен ефект врз телото, може да се нарече „тивок убиец“. Ако болеста се развие брзо, тоа доведува до прогресија на атеросклероза и на крајот до срцев удар, мозочен удар и гангрена на долните екстремитети. Ако болеста продолжи долго време и телото успее да се прилагоди на блокирање на крвните садови, се развива оштетување на срцевиот мускул (прво хипертрофија, а потоа атрофија на миокардот, што доведува до хронична срцева слабост), бубрезите (албуминурија - губење на протеини во урината, нарушена бубрежна функција и на крајот - бубрежна инсуфициенција) и метаболички нарушувања (нетолеранција на гликоза, а потоа и дијабетес).

Причините за хипертензија не се целосно разбрани, иако истражувањата во оваа насока се спроведуваат повеќе од еден век. Како настанува хипертензијата и зошто предизвикува такви смртоносни компликации? Биохемијата дава одговор на овие прашања.

Молекули кои го зголемуваат крвниот притисок

Улогата на биохемиските нарушувања во развојот на хипертензијата е позната подолго време. Во 1897 година, Роберт Тигерштет, професор по физиологија на Универзитетот Каролинска во Стокхолм, Финец по потекло, го известил своето откритие на меѓународна конференција во Москва. Заедно со неговиот помошник Пер Густав Бергман, тој открил дека интравенската администрација на екстракт од бубрег предизвикува зголемување на крвниот притисок кај зајаците. Научниците ја нарекоа супстанцијата која го зголемува крвниот притисок ренин. Извештајот на Тигерштет не создаде сензација, згора на тоа, студијата се сметаше за мала, безначајна, направена за доброто на друга публикација. Разочараниот професор го прекинал своето истражување и се вратил во Хелсинки во 1900 година. Бергман почна да се занимава со медицина, а научниот свет заборави на пионерската работа на скандинавските физиолози цели 40 години.

Во 1934 година, канадскиот научник кој работел во Калифорнија, Хари Голдблат, предизвикал симптоми на артериска хипертензија кај кучињата со стегање на бубрежната артерија и продолжил да изолира протеинска супстанца, ренин, од ткивото на бубрезите. Ова го означи почетокот на откритијата во областа на механизмот за регулирање на крвниот притисок. Точно, Голдблат успеа да добие чист ренин препарат само 30 години подоцна.

Буквално една година по првото објавување на Голдблат, во 1935 година, две истражувачки групи одеднаш - од Буенос Аирес под водство на Едуардо Мендез и американска под водство на Ирвинг Пејџ - независно една од друга, исто така користејќи техника на стегање на бубрегот артерија, изолирана друга супстанца која го зголемува крвниот притисок.притисок. За разлика од големата протеинска молекула ренин, тоа беше мал пептид кој се состои од само осум амино киселини. Американските истражувачи го нарекоа хипертензин, а аргентинските истражувачи го нарекоа ангиотонин. Во 1958 година, за време на неформален состанок со чаша мартини, научниците ги споредиле резултатите од нивното истражување, сфатиле дека се занимаваат со истото соединение и дошле до компромисен договор за химеричкото име на пептидот што го откриле - ангиотензин.

Значи, откриени се главните врски што го зголемуваат крвниот притисок, недостасуваа само поврзувачките врски во механизмот на развој на хипертензија. И се појавија. На крајот на 50-тите години на дваесеттиот век, беше формиран концептот за функционирање на системот ренин-ангиотензин (RAS).

Класичната идеја за тоа како функционира RAS е прикажана на сл. 1.

Токму ангиотензин II, кој делува на одредени рецептори, доведува до зголемување на крвниот притисок, а со продолжено активирање на РАС, до драматични последици во форма на оштетување на срцето, крвните садови, бубрезите и на крајот до смрт (сл. 2).

Откриени се неколку типови на рецептори за ангиотензин II, од кои најпроучени се рецепторите од 1 и 2 тип. Кога ангиотензин II е во интеракција со рецепторите тип 1, телото реагира со вазоспазам и зголемено производство на алдостерон. Алдостеронот е хормон на надбубрежниот кортекс кој е одговорен за задржување на течности во телото, што исто така придонесува за зголемување на крвниот притисок. Значи, рецепторите од тип 1 се одговорни за „штетното“ дејство на ангиотензин II, односно за зголемување на крвниот притисок. Интеракцијата на ангиотензин II со рецепторите тип 2, напротив, доведува до корисен ефект во форма на вазодилатација.

Како што се испостави, деструктивниот ефект на ангиотензин II не е ограничен на зголемување на крвниот притисок. Неодамнешните студии покажуваат дека врзувањето на ангиотензин II со рецепторите тип 1 придонесува за развој на атеросклероза. Се покажа дека ангиотензин II предизвикува воспалителни процеси во ѕидовите на крвните садови, го промовира формирањето на реактивни видови кислород и, како резултат на тоа, ја нарушува структурата и функцијата на ендотелот - клетките што ги обложуваат ѕидовите на крвните садови. Дисфункција на ендотелот доведува до развој на атеросклероза и ремоделирање на ѕидовите на крвните садови.

Значи, системот ренин-ангиотензин (RAS) игра клучна улога и во зголемениот крвен притисок и во развојот на атеросклероза. Научниците открија дека гените одговорни за функционирањето на протеините вклучени во АСН ја одредуваат подложноста на личноста на хипертензија и кардиоваскуларни болести. Ако одредени гени се активни, РАС исто така се хиперактивира, а веројатноста за развој на хипертензија и кардиоваскуларни заболувања се зголемува неколку пати.

Барајте лекови за хипертензија. Три цели во молекуларен синџир

Штом се формираше идејата за системот ренин-ангиотензин (RAS), веднаш беа идентификувани три молекуларни цели кои може да се користат за да се спречи развојот на хипертензија. Затоа, стратегијата за пребарување на нови лекови се разви во три главни насоки (види Сл. 1): потрага по ренин инхибитори; пребарување на инхибитори на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE); пребарување за блокатори на рецепторот на ангиотензин II тип 1 (ARBs).

Најатрактивна цел за фармаколозите беше и останува ензимот ренин, бидејќи тој е клучната молекула на РАС. Ако нема ренин, ангиотензин II не се произведува. Сепак, првите инхибитори (супстанции кои ја блокираат активноста) на ренин, развиени уште во 60-тите години на минатиот век, не можеа да се применат во пракса поради незадоволителните фармаколошки својства и високата цена на синтезата. Тие беа слабо апсорбирани од гастроинтестиналниот тракт и мораа да се администрираат интравенски.

По неуспехот со ренин, фармаколозите почнаа да бараат друга молекуларна цел. За да го пронајдат на научниците им помогнала отровната змија Bothrops gararaca, чие каснување доведува до долгорочно, а понекогаш и фатално опаѓање на крвниот притисок. Во 1960 година, Бразилецот Серхио Фереиро почнал да бара супстанца содржана во отровот што предизвикува „васкуларна парализа“. Во 1968 година, беше откриено дека саканата супстанција е инхибитор на одреден ензим кој го претвора ангиотензин I во ангиотензин II. Така е откриен ензимот за конвертирање на ангиотензин (ACE). Во 1975 година, беше воведен каптоприл, првиот синтетички АКЕ инхибитор кој можеше да се зема во форма на таблети и чија ефикасност не беше надмината од другите АКЕ инхибитори. Ова беше пробив и вистински успех во лекувањето на хипертензијата. Сега бројот на АКЕ инхибитори е многу голем, има повеќе од 30 од нив.

Заедно со успесите, се појавија податоци за несаканите ефекти на каптоприл и други АКЕ инхибитори, особено појавата на осип, чешање и болна сува кашлица. Покрај тоа, дури и при максимални дози, АКЕ инхибиторите не можат целосно да ги неутрализираат штетните ефекти на ангиотензин II. Покрај тоа, формирањето на ангиотензин II за време на третманот со АКЕ инхибитори многу брзо се обновува поради алтернативни механизми. Ова е таканаречениот ефект на бегство, што предизвикува лекарите да ја зголемат дозата или да го променат лекот.

Во Европа и САД, во текот на изминатите 10 години, АКЕ инхибиторите отстапија место на нова класа на лекови - блокатори на ангиотензин рецептор (АРБ). Современите ARB целосно ги исклучуваат „штетните“ тип 1 рецептори без да влијаат на „корисните“ рецептори тип 2. Овие лекови, од кои првиот беше лосартан, практично немаат несакани ефекти карактеристични за АКЕ инхибиторите, особено тие не предизвикуваат сува кашлица. АРБ на никаков начин не се инфериорни во однос на АКЕ инхибиторите во намалувањето на крвниот притисок и многу повеќе. Неодамнешните студии покажуваат дека АКЕ инхибиторите и блокаторите на ангиотензин рецептор (АРБ) го спречуваат оштетувањето на срцето и крвните садови, па дури и помагаат да се подобри состојбата на крвните садови и миокардот погодени од хипертензија.

Интересно е дека ако каптоприл сè уште не е инфериорен во ефикасноста на поновите АКЕ инхибитори, тогаш АРБ постојано се подобруваат. Поновите АРБ се поспецифични за рецепторите тип 1 и остануваат активни во телото подолго.

Последниот напад

И покрај успехот на АКЕ инхибиторите и АРБ, фармаколозите не се откажаа од надежта дека ќе ја „надминат“ супстанцијата што игра клучна улога во хипертензијата, ренин. Многу атрактивна цел е да се исклучи молекулата што ја „активира“ биохемиската каскада на РАС.

Се очекуваше поцелосна блокада на системот за синтеза на ангиотензин II од инхибиторите на ренин. Ензимот ренин го катализира процесот на конверзија на ангиотензиногенот, односно во биохемиската каскада тој комуницира само со една молекула (сл. 3). Ова значи дека инхибиторите на ренин не треба да имаат значителни несакани ефекти, за разлика од АКЕ инхибиторите, кои влијаат не само на АКЕ, туку и на другите регулаторни системи.

Долгогодишното барање за инхибитори на ренин резултираше со синтеза на неколку молекули, од кои едната, алискирен, веќе се појави во арсеналот на американските лекари во 2007 година. Директните ренин инхибитори (ДРИ) имаат многу предности. Лесно се толерираат од пациентите, полека се елиминираат од телото, добро го намалуваат крвниот притисок (подобро од АКЕ инхибиторите) и не предизвикуваат ефекти на повлекување при прекин на земање.

Така, нашата приказна започна со Ренин и ќе заврши со него. Напредокот на науката конечно им даде можност на научниците да му пристапат на протеинот откриен пред 110 години на сосема ново молекуларно ниво. Но, можеби новиот лек е само почеток. Се испостави дека ренин не е само ензим, туку и хормон кој комуницира со специјални рецептори откриени во 2002 година. Веројатно е дека инхибиторите на ренин не само што може да ја блокираат неговата ензимска активност, туку и да го попречат врзувањето на ренин за рецепторите на ренин. Оваа можност во моментов активно се проучува. Следниот чекор во потрагата по нови лекови за третман на хипертензија може да биде синтеза на блокатори на ренин рецептори или дури и терапија на ниво на ген. Развојот на инхибитори на ензимите за синтеза на алдостерон и други ензими - ендопептидази - исто така ветува. Но, ова е тема за друга статија.

Во секој случај, во блиска иднина, пациентите ќе имаат пристап до лекови кои се многу подобри од се што е познато денес и кои можат да ја сменат застрашувачката статистика за смртност од кардиоваскуларни болести. Сето ова е благодарение на научните истражувања и воведувањето на развојот на научниците во медицинската пракса.

Врз основа на некомерцијалното име на лекот за хипертензија, може да се извлече заклучок за неговиот механизам на дејство. Инхибиторите на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE) имаат завршеток -прил во нивните имиња (еналаприл, лизиноприл, рамиприл). Блокатори на ангиотензин рецептор (АРБ) - завршувајќи со сартан (валсартан, ирбесартан, телмисартан). Директните инхибитори на ренин (ДРИ) може да се разликуваат по нивните киренски завршетоци (алискирен, ремикирен, еналкирен).

Некомерцијално име не треба да се меша со трговска марка. Обично нема правила или обрасци во имињата на брендовите на оригиналните лекови.

Речник за статијата

Блокаторите се супстанции кои ја блокираат интеракцијата на физиолошки активните супстанции со рецепторите.

Инхибиторите се супстанции кои ја блокираат ензимската активност.

Рецепторите се протеински молекули на површината на клеточната мембрана. Интеракцијата на другите молекули со нив доведува до лансирање на синџир на реакции внатре во клетката.

Ензимите се протеински молекули кои ги катализираат процесите во живата клетка.

Врати се на бројот

Директни инхибитори на ренин - нова класа на антихипертензивни лекови: потенцијални можности и перспективи

Според класичните концепти, системот ренин-ангиотензин (RAS) игра клучна улога во регулирањето на крвниот притисок и балансот на вода-електролит. Истражувањата во последните децении ја покажаа големата важност на зголемената активност на РАС во формирањето и прогресијата на артериска хипертензија (АХ), срцева слабост (ХФ), хронична бубрежна болест (ХББ) и системска атеросклероза. Покрај тоа, РАС е директно вклучен во процесите на раст и диференцијација на ткивото, модулација на воспаление и апоптоза, како и зајакнување на синтезата и секрецијата на голем број неврохуморални супстанции. Главниот проводник кој ги обезбедува скоро сите познати ефекти на РАС е ангиотензин II. Вториот ги реализира своите тонични влијанија преку стимулација на специфични рецептори. Утврдено е дека активирањето на AT 1 и AT 2 рецепторите доведува до спротивни резултати. АТ 1 рецепторите предизвикуваат вазоконстрикторен ефект, го стимулираат ослободувањето на вазопресин, алдостерон, ендотелин, норепинефрин и фактор што ослободува кортикотропин. Физиолошката улога на AT 3 -, AT 4 - и AT x рецепторите продолжува да се проучува.

Во истражувањето ин витроИ in vivoУтврдено е дека ангиотензин II промовира акумулација на колагенска матрица, производство на цитокини, молекули на адхезија, активирање на интрацелуларниот сигнален систем (повеќе интрацелуларни сигнални каскади) преку стимулација на протеинска киназа активирана од митоген, тирозин киназа и разни фактори на транскрипција.

Бројни студии ја потврдија вклученоста на активирањето на РАС во процесите на ремоделирање на срцето. Така, големо значење се придава на учеството на ангиотензин II во формирањето на патолошка хипертрофија на левата комора (LV), која е поврзана не само со зголемување на масата на миокардот, туку е поврзана и со квалитативни промени во кардиомиоцитите и акумулација на екстрацелуларен колагенски матрикс. Ангиотензин II директно промовира зголемена експресија на гените на феталниот фенотип, како што се гените за тешките синџири на β-миозин, скелетниот α-актин и атријалниот натриуретичен фактор. Зголемувањето на експресијата на феталните изоформи на контрактилните протеини доведува до зголемување на LV масата со последователно намалување на релаксацијата, а потоа и на вкупната пумпна функција на срцето. Покрај тоа, ангиотензин II промовира изразување на непосредно-рани или фетални гени, како што се jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, кои се одговорни за интензитетот на синтезата на интрацелуларните протеини. И иако улогата на активирање на овие гени не е целосно јасна, многу истражувачи го поврзуваат зголемувањето на нивната експресија со нарушување на интрацелуларната сигнална каскада и активирање на феталниот тип на метаболизам.

Утврдено е дека ангиотензин II може да игра централна улога во процесите на артериско ремоделирање, интензивирање на оксидативниот стрес и апоптоза. Покрај тоа, ангиотензин II може да биде вклучен во формирањето и прогресијата на артериска хипертензија, срцева слабост, атеросклеротично васкуларно оштетување, дијабетична и недијабетична нефропатија, ангиопатија кај дијабетес мелитус, еклампсија во бременост, Алцхајмерова болест и многу други болести.

Треба да се забележи дека негативниот ефект на ангиотензин II врз прогресијата на кардиоваскуларните заболувања е независен од неговиот вазопресорски ефект. Сепак, учеството на повеќето молекуларни и клеточни механизми на РАС во прогресијата на кардиоваскуларните заболувања е потврдено во експериментални студии, или ин витро. Во овој поглед, останува да се утврди клиничкото и прогностичкото значење на многу од нив.

Така, се чини дека ангиотензин II е централна алка во сложената каскада на активирање на РАС, што има негативно влијание врз структурните и функционалните карактеристики на кардиоваскуларниот систем. Сепак, лачењето на ренин е првиот и најважен чекор во зголемувањето на синтезата на ангиотензин I, ангиотензин II и други производи од каскадата на РАС воопшто. Покрај тоа, имплементацијата на сите последователни ефекти на РАС е модулирана од влијанието на ренин врз специфичните рецептори. Вторите се присутни не само во мезангијалното ткиво на бубрезите, како што претходно се претпоставуваше, туку и во субендотелот на артериите, вклучително и бубрежните и коронарните. Ренинот има висок афинитет за формирање специфична врска со сопствените рецептори. Ренинот врзан за рецепторот индуцира низа интрацелуларни процеси, чиј резултат е зголемување на формирањето на ангиотензин II. Треба да се напомене дека опишаниот тип на рецептор има способност да го врзува проренин со последователно спроведување на процесите на активирање на синтезата на ангиотензин II. Сега е утврдено дека проренинот е моќен предиктор за микроваскуларни компликации кај дијабетес мелитус, иако механизмот кој лежи во основата на овој процес не е целосно јасен. Во овој поглед, ограничувањето на активноста на компонентите на РАС се смета за ефикасен метод за интервенција со лекови во прогресијата на кардиоваскуларните заболувања.

Треба да се напомене дека во последните години, фармаколошка контрола на активноста на РАС се спроведува во насока на ограничување на производството на ангиотензин II преку инхибиција на ангиотензин-конвертирачкиот ензим, блокада на рецепторите на ангиотензин II и алдостерон, како и со ограничување на секрецијата на ренин, главно преку употреба на бета-блокатори. Во исто време, бројни студии покажаа дека соодветно намалување на активноста на РАС се претпоставува наместо реално да се постигне. Утврдено е дека употребата на инхибитори на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACEI) или антагонисти на рецепторот на ангиотензин (ARAs) често се поврзува со активирање на алтернативни патишта на активирање на РАС. Така, за АКЕ инхибиторите ова е поврзано со зголемување на активноста на ткивните химази и протеази, како и лачењето на ренин и алдостерон, а за АРА - со зголемување на синтезата на ангиотензин II и алдостерон без соодветно зголемување на базенот на ендогени брадикинин. Во клиничка смисла, овој феномен се манифестира во таканаречениот феномен на бегство на антихипертензивните и органопротективните ефекти на блокаторите на РАС при нивната долготрајна употреба. Обидите за надминување на овој феномен вклучуваат употреба на комбинации „ACEI + ARA“, „ACEI + бета-блокатор“, „ACEI + спиронолактон (еплеренон)“. Појавата на директни инхибитори на ренин (ДРИ), кои помагаат да се намали секрецијата на вториот и да се ограничува интензитетот на производството на ангиотензин II, почна да се смета како можен начин да се постигне поцелосна контрола врз активноста на РАС и да се надмине бегството. феномен.

Cyrenes - нова класа на антихипертензивни лекови

Првите ПИР (еналкирен, ремикирен, занкирен) беа синтетизирани во средината на 70-тите години на минатиот век, а клиничките резултати во однос на нивната употреба кај здрави волонтери и пациенти со хипертензија станаа достапни од доцните 80-ти. Сепак, истражувачите наидоа на голем број тешкотии, главно поврзани со екстремно ниската биорасположивост на PIR во гастроинтестиналниот тракт (помалку од 2), краткиот полуживот и ниската стабилност на компонентите во форма на таблети, што значително го ограничи потенцијалниот терапевтски потенцијал на кирените воопшто. Во овој поглед, долго време, кирените не се сметаа за ветувачка класа на антихипертензивни лекови, особено затоа што 90-тите години на минатиот век беа најславни на ACEI, а крајот на милениумот - ARAs. Првиот успех за киренсите дојде дури по синтезата на CGP 60536, непептиден инхибитор на ренин со мала молекула, погоден за орална администрација, наречен алискирен. До денес, лекот ги поминал сите фази на клинички испитувања и од април 2007 година се препорачува за третман на хипертензија во САД и земјите од Европската унија.

Фармакокинетски и фармакодинамски ефекти на алискирен

Алискирен има поволни физичко-хемиски својства, вклучувајќи висока растворливост (> 350 mg/ml при pH = 7,4) и хидрофилност, што значително ја подобрува биорасположивоста на лекот. Во експериментални услови, беше откриено дека по земањето на првата доза, максималната концентрација во плазмата се постигнува по 1-2 часа, биорасположивоста е во рамките на 16,3%, а полуживотот е 2,3 часа. Кај здрави доброволци, фармакокинетските својства на лекот беа оценети во опсег на дози од 40 до 1800 mg/ден. . Се покажа дека концентрацијата на алискирен во плазмата прогресивно се зголемува по земањето на дози од 40-640 mg/ден, достигнувајќи го максимумот по 3-6 часа.Просечниот полуживот е 23,7 часа. Покрај тоа, стабилноста на содржината на алискирен во плазмата се забележува по 5-8 дена континуирана употреба. Покрај тоа, истражувачите ја забележаа способноста на лекот умерено да се акумулира кога се користи во високи дози, како и присуството на директна зависност на нивото на биорасположивост од внесот на храна. Треба да се забележи дека фармакокинетските карактеристики на алискирен не зависат од гликемијата на гладно и од концентрацијата на гликолизиран хемоглобин во плазмата. Дополнително, лекот има споредлив кинетички профил кај различни раси и етникуми. Алискирен умерено се врзува за плазма протеините, а интензитетот на оваа интеракција не зависи од неговата концентрација во плазмата. Елиминацијата на лекот се врши непроменета во жолчката, екскрецијата во урината е помала од 1%. Особеностите на лекот се ниска конкуренција со други лекови за врзување со протеините на крвната плазма и отсуството на потреба од деградација на цитохромите на системот P450. Алискирен во широк опсег на дози нема клинички значаен ефект врз метаболизмот на варфарин, ловастатин, атенолол, целекоксиб, циметидин и дигоксин. Дополнително, лекот во дневна доза од 300 mg орално не го менува фармакокинетскиот профил на другите антихипертензивни лекови, како што се рамиприл (10 mg/ден), амлодипин (10 mg/ден), валсартан (320 mg/ден), хидрохлоротиазид (25 mg/ден).денови).

Алискирен е високо селективен не-пептиден инхибитор на синтезата на ренин, супериорен во овој поглед во однос на другите членови од неговата класа. Лекот нема дополнителни инхибиторни ефекти врз другите аспартат пептидази, како што се катепсин D и пепсин, ниту експериментално, ниту клинички. Покрај тоа, алискирен доведува до значителна блокада на секрецијата на ренин дури и во релативно ниски дози и со ограничена биорасположивост.

Студиите во раните фази 1 и 2 покажаа дека лекот обезбедува ефикасна блокада на РАС и дозно зависно намалување на системскиот крвен притисок. Така, кај здрави доброволци, лекот, кога се администрира еднаш во споредба со плацебо, доведува до речиси 80% намалување на почетната концентрација на ангиотензин II, иако содржината на ренин во плазмата се намалува повеќе од десет пати. Зголемувањето на времето на набљудување од еден до осум дена додека продолжи константната администрација на алискирен придонесе за одржување на длабока блокада на РАС поради намалување на плазматскиот базен на ангиотензин II за 75% од почетното ниво. Во доза од 160 mg/ден, алискирен го има истиот депресивен ефект врз концентрацијата на ангиотензин II во плазмата како и АКЕ инхибиторот еналаприл во доза од 20 mg/ден. Дополнително, во доза од повеќе од 80 mg/ден, лекот промовира значителна регресија на плазматските нивоа на алдостерон (Nussberger et al., 2002).

Кај група пациенти со хипертензија, во текот на четири недели терапија, алискирен во доза од 75 mg/ден доведе до намалување на активноста на ренин во плазмата (PAR) за 34 ± 7% од почетното ниво; по зголемувањето на дозата на 150 mg/ден, лекот придонесе за намалување на PAR за 27 ± 6% до крајот на осмата недела на континуирана употреба. Треба да се напомене дека првичното значително намалување на активноста на ренин во плазмата е придружено со постепено зголемување кое не го достигнува почетното ниво. Важно е овој феномен да не е придружен со губење на антихипертензивниот ефект на лекот. Сепак, можноста за феноменот на „бегање“ од секрецијата на ренин од влијанието на алискирен доведе до потреба од продолжување на истражувањето во насока на проценка на изгледите за ефективноста на комбинацијата на PIR и ARA, кои исто така се способни да ја намалат активност на ренин во плазмата. Така, во една мала пилот-кросовер студија, беше откриено дека алискирен во доза од 300 mg/ден е супериорен во однос на валсартан во доза од 160 mg/ден во однос на намалување на активноста на ренин во плазмата. Сепак, комбинацијата на алискирен и валсартан во половина дневни дози се покажа дека е поповолна во споредба со изолираната употреба на секој лек во однос на неговата способност да ја блокира активноста на РАС. Ова се рефлектираше со подлабоко намалување не само на ПАР, туку и на нивоата на ангиотензин II и ангиотензин II. Истражувачите заклучија дека ефектите на двата лека врз активноста на РАС се синергистички. Слични податоци беа добиени од О'Брајан и сор. (2007) при употреба на алискирен (150 mg/ден) во комбинација со хидрохлоротиазид, рамиприл или ирбесартан кај пациенти со лесна и умерена хипертензија. Се покажа дека алискирен придонесе за значително намалување на ПАР за 65% (стр< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Така, алискирен е способен за доста сериозна блокада на РАС, што е придружено со очекуваните клинички ефекти во форма на намалување на васкуларниот тон и намалување на системскиот крвен притисок. Сепак, лекот не е без фундаментално негативни квалитети, првенствено поврзани со имплементацијата на феноменот на „евазија“ на ПАР, што, во принцип, е карактеристично за сите лекови кои го посредуваат нивниот фармакодинамски ефект преку хронична блокада на РАС. Утврдено е дека теоретските грижи во врска со намалувањето на ефикасноста на алискирен поради обновување на секрецијата на ренин или присуство на синдром на повлекување по ненадеен прекин на третманот не се поддржани со клинички опсервации.

Резултати од главните клинички студии за употреба на алискирен кај пациенти со артериска хипертензија

Студиите за клиничката ефикасност на алискирен беа насочени кон добивање докази за постоењето на неговите предности во однос на антихипертензивниот потенцијал и способноста да се реализира корисен ефект врз целните органи, во споредба со плацебо, со други претставници на антихипертензивни лекови, вклучувајќи ACEI и ARB.

При споредување на терапевтскиот потенцијал на алискирен со други претставници на антихипертензивни лекови, се покажа дека лекот во дози од 75, 150, 300 mg на ден е исто толку ефикасен како хидрохлоротиазид во дози од 6,25; 12,5 и 25 mg на ден. Во исто време, кај пациенти со лесна и умерена хипертензија, фреквенцијата на постигнување на целното ниво на крвен притисок при употреба на алискирен во доза од 75 mg/ден беше 51,9%, а кога дневната доза беше зголемена на 300 mg - 63,9%. . Според Сика и сор. (2006) за да се постигне адекватна контрола на хипертензијата кај скоро 45% од пациентите со благ и умерен крвен притисок кои примале алискирен во дневна доза од 150-300 mg, имало потреба од дополнителен диуретик. Утврдено е дека алискирен во разновидни дози (37,5; 75; 150; 300 mg орално еднаш) покажува способност за зависно од дозата да го намалува системскиот крвен притисок. Во исто време, сериозноста на антихипертензивниот ефект на алискирен во опсегот на дози од 75-300 mg/ден беше еквивалентен на 100 mg/ден лосартан. Според една студија на Gradman et al. (2005), алискирен во доза од 150 mg/ден имаше слична ефикасност и беше споредлив по безбедност со ирбесартан во истата доза. Во рандомизирана, контролирана, вкрстена, 8-неделна студија во која беа вклучени 1123 пациенти со блага до умерена хипертензија, беше покажано дека монотерапијата со алискирен во дози од 75, 150 и 300 mg на ден е исто толку ефикасна како монотерапијата со валсартан во дози од 80, 160 и 320 mg на ден. Во исто време, комбинираната употреба на алискирен и валсартан има синергетски ефект врз степенот на намалување на крвниот притисок и ја надминува ефикасноста на секоја компонента од оваа комбинација како монотерапија.

Веир и сор. (2006), во мета-анализа на осум RCT (n = 8570), откри дека кај пациенти со лесна и умерена хипертензија, монотерапијата со алискирен (75-600 mg/ден) доведува до дозно зависно намалување на крвниот притисок, без разлика на возраста и полот на пациентите.

Севкупно, треба да се забележи дека алискиренот е подеднакво ефикасен во намалувањето на канцеларискиот и 24-часовниот БП како еквивалентни дози на други антихипертензивни лекови и може да биде нешто поефективен од рутински користените дози на ACEI и ARBs. Последната околност може да биде поврзана со долгиот полуживот на алискирен, кој обезбедува соодветна контрола на крвниот притисок наутро. Овој факт најверојатно ќе има сериозна клиничко значењево превенција на кардио- и цереброваскуларни настани.

Органозаштитни квалитети на алискирен

Утврдено е дека хроничната блокада на РАС кај пациенти со хипертензија ги подобрува клиничките исходи не само поради намалувањето на крвниот притисок, туку и, можеби, поради ефикасната заштита на органите. Во исто време, широко се дебатира придонесот на внатрешните квалитети на антихипертензивните лекови за намалување на глобалниот кардиоваскуларен ризик. Се верува дека токму контролата на крвниот притисок е главната детерминанта во спроведувањето на органопротективните ефекти на антихипертензивната терапија. Сепак, PIR може потенцијално да имаат корисни ефекти врз крајните органи и клиничките резултати. Се претпоставува дека алискирен може да има органопротективно дејство со инхибиција на специфичните рецептори на ренин присутни во мезангијалното ткиво на бубрезите и во субендотелот на бубрежните и коронарните артерии. Дополнително, постојат докази за корисен ефект на алискирен врз активноста на локалниот бубрежен РАС.

Експериментот ја докажа способноста на алискирен да предизвика вазодилатација на бубрежните артерии и да промовира зголемување на минутната диуреза, да доведе до враќање на албуминуријата, а исто така да придонесе за намалување на хипертрофија на LV. Во исто време, рено- и кардиопротективните квалитети на алискирен беа споредливи со оние на валсартан.

Во клиничките студии, алискирен покажа позитивен ефект во намалувањето на албуминуријата, спречувајќи намалување на стапката на гломеруларна филтрација и зголемување на плазматскиот креатинин. Покрај тоа, нефропротективната активност на лекот не беше инфериорна во однос на ARA лосартан. Покрај тоа, алискирен може да ја намали сериозноста на проинфламаторното и неврохуморалното активирање не само во експерименти, туку и во клинички услови. Прикажана е можноста за враќање на хипертрофијата на LV со долготрајна администрација на алискирен и зајакнување на овој ефект со додавање на лосартан.

Подносливост и безбедност на алискирен во монотерапија и во комбинација

Алискирен покажа висока безбедност и кај здрави волонтери за време на испитувањата во фаза 1 и кај пациенти со хипертензија. Инциденцата на несакани нуспојави или несакани реакции кои водат до одбивање на пациентот да ја продолжи студијата беше споредлива со онаа во плацебо групите. Најчесто пријавени несакани ефекти биле замор, главоболка, вртоглавица и дијареа. Треба да се напомене дека инциденцата на несакани ефекти зависи од дозата на лекот. Важно е алискиренот да не влијае на метаболизмот на ендогениот брадикинин и супстанцијата P, така што лекот не доведува до манифестација на кашлица и ангиоедем толку често колку што се АКЕ инхибиторите. Севкупно, подносливоста на алискирен е споредлива со онаа на АРБ и плацебо.

Алискирен не само што добро се поднесува од пациенти со нарушена функција на црниот дроб, туку има и фармакокинетски профил независен од тежината откажување на црниот дроб. Постојат податоци за безбедноста на алискирен кај пациенти со бубрежна инсуфициенција, дијабетес мелитус, дебелина, метаболички синдром и срцева слабост, како и кај постарите возрасни групи. Сепак, постои потенцијална опасноствлошување на бубрежната функција за време на употребата на алискирен во монотерапија или кога се комбинира со АРА кај пациенти со стеноза на ренална артерија, за време на парентерална анестезија, како и кај група индивидуи кои примаат COX-2 инхибитори.

Како заклучок, треба да се забележи дека новата класа на антихипертензивни лекови секако заслужува внимание. Сепак, во однос на клиничката ефикасност на PIR и алискирен особено, потребни се дополнителни истражувања за да се зголеми обемот на докази во врска со можните корисни ефекти врз целните органи. Количеството на постоечки податоци во врска со изгледите за употреба на PIR во третманот не само на хипертензија, туку и на СС и дијабетес мелитус во моментов е ограничен. Сепак, висока безбедност, добра подносливост, поволна терапевтски профил, можноста за широка комбинација со различни лекови ни овозможува да се надеваме дека ПИР ќе го заземе заслуженото место меѓу антихипертензивните лекови.

Библиографија

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Ангиотензин II предизвикува хипертрофија на мезангијалните клетки // Хипертензија. 1993 година; 21: 29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Ангиотензин II го активира RhoA во срцевите миоцити: Критична улога на RhoA во формирањето на премиофибрили индуцирано од ангиотензин II // Circ Res. 1998 година; 82: 666-676.

3. Азизи М., Менард Ј., Бисери А. и сор. Фармаколошка демонстрација на синергистичките ефекти на комбинацијата на ренин инхибитор алискирен и наАнтагонист на AT1-рецептор валсартан на прекин на повратни информации за ангиотензин II-ренин // J. Am. Соц. Нефрол. 2004 година; 15: 3126-33.

4. Азизи М., Веб Р.; Nussberger J. et al. Ренинска инхибиција со алискирен: каде сме сега и каде одиме? // J. Hypertens. 2006 година; 24: 243-256.

5. Бејкер К.М., Ацето Ј.Ф. Стимулација на ангиотензин II на синтеза на протеини и раст на клетките во клетките на срцето на пиле // Am. Ј. Физио. 1990 година; 259: H610-H618.

6. Бауер Ј.Х., Ремс Г.П. Антагонисти на рецепторот на ангиотензин II тип 1: Нова класа на антихипертензивни лекови // Арх. Практикант. Med. 1995 година; 155: 1361-1368.

7. Берк Б.Ц., Корсон М.А. Трансдукција на сигналот на ангиотензин II во васкуларните мазни мускули: Улога на тирозин киназите // Круг. Рез. 1997 година; 80: 607-616.

8. Граница В.А., Нобл Н.А. Интеракции на трансформирачки фактор на раст-бета и ангиотензин II кај бубрежна фиброза // -Хипертензија. 1998 година; 31: 181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Трансформирачки фактор на раст-β кај болеста: Темната страна на поправка на ткивото // J. Clin. Инвестирајте. 1992 година; 90: 1-7.

10. Браун М.Ј. Алискирен // Циркулација. 2008 година; 118 (7): 773-784.

11. Брунер Х.Р., Гаврас Х., Лараг Ј.Х. et al. Хипертензија кај маж. Изложеност на компонентите на ренин и натриум со помош на блокада на ангиотензин II // Круг. Рез. 1974 година; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Ефект на инхибитори на системот ренин-ангиотензин и други антихипертензивни лекови врз бубрежните исходи: систематски преглед и мета-анализа // Лансет. 2005 година; 366:2026-2033.

13. Далоф Б., Девереукс Р.Б., Кјелдсен С.Е. et al. Кардиоваскуларен морбидитет и морталитет во студијата со Лосартан за намалување на крајната точка во хипертензијата (LIFE): рандомизирано испитување против атенолол // Лансет. 2002 година; 359:995-1003.

14. Далоф Б., Север П.С., Поултер Н.Р. et al. Превенција на кардиоваскуларни настани со антихипертензивен режим на амлодипин со додавање периндоприл по потреба наспроти атенолол со додавање бендрофлуметиазид по потреба, во англо-скандинавската студија за срцеви исходи-Арла за намалување на крвниот притисок (ASCOT BPLA): мултицентрична рандомизирана контрола. 2005 година; 366:895-906.

16. де Гаспаро М., Кумин Ф., Нусбергер Ј. и сор. Фармаколошки испитувања на нов ренин инхибитор кај нормални волонтери без натриум // Br. Џ. Клин. Фармакол. 1989 година; 27: 587-596.

17. Дитерих Х., Кемп Ц., Ваидјанатан С. и сор. Алискирен, првиот во новата класа на орално ефективни инхибитори на ренин, нема клинички значајни интеракции со лекови со дигоксин кај здрави волонтери // Клин. Фармакол. Таму. 2006 година; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Ефект на оралниот ренин инхибитор алискирен врз фармакокинетиката и фармакодинамиката на единечна доза на варфарин кај здрави субјекти // Br. Џ. Клин. Фармакол. 2004 година; 58: 433-436.

19. Дитерле В., Коринен С., Ваидјанатан С. и сор. Фармакокинетски интеракции на оралниот ренин инхибитор алискирен со ловастатин, атенолол, целекоксиб и циметидин // Инт. Џ. Клин. Фармакол. Таму. 2005 година; 43: 527-535.

20. Достал Д.Е., Буз Г.В., Бејкер К.М. Патеки за сигнализација на ангиотензин II во срцевите фибробласти: конвенционални наспроти нови механизми во посредување на срцевиот раст и функција // Мол. Ќелија. Биохемиски. 1996 година; 157: 15-21.

21. Даф Ј.Л., Берк Б.Ц., Корсон М.А. Ангиотензин II ги стимулира pp44 и pp42 митоген-активираните протеински кинази во култивирани мазни мускулни клетки на аортата на стаорец. Биофис. Рез. Commun. 1992 година; 188: 257-264.

22. Еверет А.Д., Туфро-МекРеди А., Фишер А., Гомез Р.А. Рецепторот на ангиотензин ја регулира срцевата хипертрофија и трансформирачкиот фактор на раст-бета 1 изразување // Хипертензија. 1994 година; 23: 587-592.

23. Фишер Н.Д.Л., Холенберг Н.К. Ренинска инхибиција: кои се терапевтските можности? // J. Am. Соц. Нефрол. 2005 година; 16: 592-529.

24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Долготрајна терапија со АКЕ-инхибитор кај пациенти со срцева слабост или лево-вентрикуларна дисфункција: систематски преглед на податоци од поединечни пациенти. Колаборативна група за миокарден инфаркт на АКЕ-инхибитор // Лансет. 2000 година; 355:1575-1581.

25. Фукамизу А., Сугимура К., Такимото Е. и сор. Химеричкиот ренин-ангиотензин систем покажува одржливо зголемување на крвниот притисок кај трансгенски глувци кои носат човечки ренин и човечки ангиотензиноген гени // J. Biol. Chem. 1993 година; 268: 11617-11621.

26. Гантен Д., Вагнер Ј., Зех К. и сор. Специфичност на видот на кинетиката на ренин кај трансгенски стаорци кои ги содржат човечките гени ренин и ангиотензиноген // Прок. Нат. акад. Sci USA. 1992 година; 89: 7806-7810.

27. Гајстерфер А.А., Пич М.Ј., Овенс Г.К. Ангиотензин II предизвикува хипертрофија, а не хиперплазија, на култивирани мазни мускулни клетки на аортата на стаорец // Круг. Рез. 1988 година; 62: 749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Ренинска инхибиција кај хипертензија // J. Am. Кол. Кардиол. 2008 година; 51 (5): 519-528.

29. Градман А.Х., Шмидер Р.Е., Линс Р.Л. et al. Алискирен, нов, орално-ефикасен ренин инхибитор, обезбедува антихипертензивна ефикасност и подносливост слична на плацебо, слична на блокатор на AT1-рецептор кај хипертензивни пациенти // Циркулација. 2005 година; 111: 1012-1018.

30. Грос Ф., Лазар Ј., Орт Х. Инхибиција на реакцијата на ренин-ангиотензиноген од страна на пепстатин // Наука. 1971 година; 175:656.

31. Херон Ј., Мичел Ј., О Б. и сор. Новиот ренин инхибитор алискирен не е поврзан со повратни ефекти врз крвниот притисок или активноста на ренин во плазмата по третман на повлекување // J. Clin. Хипертензи. 2006 година; 8 (Suppl A): A93.

32. Холенберг Н.К., Фишер Н.Д., Прајс Д.А. Патеки за генерација на ангиотензин II во недопрено човечко ткиво: докази од компаративно фармаколошко прекинување на системот на ренин // Хипертензија. 1998 година; 32: 387-392.

33. Џордан Ј., Енгели С., Боје С.В., Ле Бретон С., Киф Д.Л. Директна инхибиција на ренин со алискирен кај дебели пациенти со артериска хипертензија // Хипертензија. 2007 година; 49 (5): 1047-1055.

34. Јулиус С., Кјелдсен С.Е., Вебер М. и сор. за пробната група VALUE. Исходи кај хипертензивни пациенти со висок кардиоваскуларен ризик третирани со режими базирани на валсартан или амлодипин: рандомизирана студија VALUE // Лансет. 2004 година; 363:2022-31.

35. Карио К., Пикеринг Т.Г., Умеда Ј. и сор. Утринскиот пораст на крвниот притисок како предиктор на тивка и клиничка цереброваскуларна болест кај постари хипертензивни лица. Проспективна студија // Циркулација. 2003 година; 107: 1401-1406.

36. Ким С., Ивао Х. Молекуларни и клеточни механизми на кардиоваскуларни и бубрежни заболувања посредувани од ангиотензин II // Фармакол. Св. 2000 година; 52: 11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Вебер Ц., Фарнер Е. и сор. Хемодинамика, биохемиски ефекти и фармакокинетика на ремикирен инхибитор на ренин кај здрави луѓе // Клин. Фармакол. Таму. 1993 година; 53: 585-592.

38. Кобори Х., Нангаку М., Навар Л.Г., Нишијама А. Интраренален ренин-ангиотензин систем: од физиологија до патобиологија на хипертензија и бубрежна болест // Фармакол. Св. 2007 година; 59 (3): 251.287.

39. McMurray J. антагонисти на рецепторот AT1 - надвор од контролата на крвниот притисок: можно место во третманот на срцева слабост // Срце. 2000 година; 84: Јас; i42-i45.

40. Менард Ј., Богер Р.С., Мојс Д.М. et al. Дозно зависни ефекти на ренин инхибиторот zankiren HCI по единечна орална доза кај слабо осиромашени натриум нормотензивни субјекти // Циркулација. 1995 година; 91: 330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Механистички разлики на различни блокатори на AT1-рецептор во изолирани садови од различно потекло // Хипертензија. 1999 година; 33: 1406-1413.

42. Мулер Д.Н., Луфт Ф.Ц. Директна инхибиција на ренин со алискирен при хипертензија и оштетување на целните органи // Клин. J. Am. Соц. Нефрол. 2006 година; 1: 221-228.

43. Нгујен Г., Делару Ф., Буркл Ц. и сор. Главна улога на рецепторот ренин/проренин во производството на ангиотензин II и клеточните одговори на ренин // J. Clin. Инвестирајте. 2002 година; 109: 1417-27.

44. Нгујен Г., Делару Ф., Буркл Ц. и сор. Специфичното рецепторско врзување на ренин на човечки мезангијални клетки во културата го зголемува антигенот на инхибиторот-1 на активатор на плазминоген // Бубрези инт. 1996 година; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Супресија на ангиотензин II кај луѓето од орално активниот ренин инхибитор алискирен (SPP100). Споредба со еналаприл // Хипертензија. 2002 година; 39: Е1-8.

46. ​​О'Брајан Е. Алискирен: инхибитор на ренин кој нуди нов пристап за третман на хипертензија // Експертско мислење. Истражувај. Дрога. 2006 година; 15: 1269-1277.

47. О'Брајан Е., Бартон Ј., Нусбергер Ј. и сор. Алискирен го намалува крвниот притисок и ја потиснува активноста на ренин во плазмата во комбинација со тиазиден диуретик, инхибитор на ензим што конвертира ангиотензин или блокатор на ангиотензин рецептор // Хипертензија. 2007 година; 4 (9): 276-284.

48. Пилц Б., Шагдарсурен Е., Велнер М. и сор. Алискирен, инхибитор на човечки ренин, го подобрува срцевото и бубрежното оштетување кај двојно-трансгенски стаорци // Хипертензија. 2005 година; 46: 569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Алискирен, орално ефикасен инхибитор на ренин, обезбедува антихипертензивна ефикасност сам и во комбинација со валсартан // Am. Ј. Хипертенс. 2007 година; 20: 11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Клиничка фармакокинетика и ефикасност на ренин инхибитори // Clin. Фармакокинет. 1995 година; 29:6-14.

51. Ругененти П., Перна А., Герарди Г. и сор. Ренопротективни својства на АКЕ-инхибиција кај недијабетични нефропатија со нефротска протеинурија // Лансет. 1999 година; 354: 359-364.

52. Шункерт Х., Садошима Ј., Корнелиус Т., Кагаја Ј., Вајнберг Е.О., Изумо С., Ригер Г., Лорел Б.Х. Одговори на раст индуцирани од ангиотензин II во изолирани срца на возрасни стаорци: Доказ за индукција на синтеза на срцеви протеини независна од оптоварување со ангиотензин II // Круг. Рез. 1995 година; 76: 489-497.

53. Шварц К., Шасањ Ц., Бохелер К.Р. Молекуларна биологија на срцева слабост // J. Am. Кол. Кардиол. 1993 година; 22:30 - 33 часот.

54. Сегал Л., Човиќ А., Голдсмит Д.Ј.А. Директни инхибитори на ренин: зората на нова ера или само варијација на тема? // Нефрол. Бирајте. Трансплантација. 2007 година; 22 (9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Алискирен, нов инхибитор на ренин, добро се поднесува и има одржливи ефекти на намалување на БП сам или во комбинација со HCTZ за време на долгорочен (52-неделен) третман на хипертензија // Еур. Heart J. 2006 година; 27 (Abstract Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Субпресорниот ангиотензин II е бифункционален фактор на раст на васкуларниот мускул кај стаорци // J. Хипертензија. 1992 година; 10: 1165-1171.

57. Скегс Л.Т., Кан Ј.Р., Ленц К.Е. et al. Подготовка, прочистување и аминокиселинска секвенца на полипептид ренин супстрат // J. Exp. Med. 1957 година; 106: 439-53.

58. Соломон С., Апелбаум Е., Менинг В.Џ. et al. Ефект на директниот ренин инхибитор алискирен, сам или во комбинација со лосартан, во споредба со лосартан, врз масата на левата комора кај пациенти со хипертензија и лево вентрикуларна хипертрофија: испитување за лево вентрикуларна проценка на хипертрофија на Алискирен (ALLAY). Late Breaker презентација на Американскиот колеџ за кардиологија 57-ми научни сесии, 2008 година.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Орални ренин инхибитори // Lancet. 2006 година; 368: 1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Намалување на крвниот притисок и кардиоваскуларна превенција: ажурирање вклучувајќи ги испитувањата за секундарна превенција 2003-2004 година // Хипертенс. Рез. 2005 година; 28: 385-407.

61. Стантон А. Терапевтски потенцијал на инхибиција на ренин во управувањето со кардиоваскуларни нарушувања // Am. J. Cardiovasc. Дрога. 2003 година; 3: 389-94.

62. Стентон А., Џенсен Ц., Нусбергер Ј. и сор. Намалување на крвниот притисок кај есенцијална хипертензија со орален ренин инхибитор, алискирен // Хипертензија. 2003 година; 42: 1137-1143.

63. Тан Л.Б., Џалил Ј.Е., Пик Р., Јаницки Ј.С., Вебер К.Т. Некроза на срцеви миоцити индуцирана од ангиотензин II // Круг. Рез. 1991 година; 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Ангиотензин II рецептори и антагонисти на рецепторот на ангиотензин II // Св. 1993 година; 45: 205-251.

65. Turnbull F. Ефекти на различни режими за намалување на крвниот притисок врз главните кардиоваскуларни настани: резултати од проспективно дизајнирани прегледи на рандомизирани испитувања // Lancet. 2003 година; 362:1527-35.

66. Татл К.Р. Дали инхибицијата на ренин може да биде следниот чекор напред во третманот на дијабетична бубрежна болест? // Nature Clinical Practice Ендокринологија и метаболизам, Објавено на интернет: 7 октомври 2008 година | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Инхибиција на ренин-ангиотензин во мозокот: можните терапевтски импликации // Крвен притисок. 2001 година; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Фармакокинетика, безбедност и подносливост на новиот орален директен ренин инхибитор Алискирен кај постари здрави субјекти // J. Clin. Фармакол. 2007 година; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Алискирен, нов орален ефикасен инхибитор на ренин, покажува слична фармакокинетика и фармакодинамика кај јапонски и кавкаски субјекти // Бр. Џ. Клин. Фармакол. 2007 година; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Недостаток на фармакокинетски интеракции на алискирен, нов директен ренин инхибитор за третман на хипертензија, со антихипертензиви амлодипин, валсартан, хидрохлоротиазид (HCTZ) и рамиприл кај здрави доброволци // Инт. Џ. Клин. Вежбајте. 2006 година; 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Фармакокинетика, безбедност и подносливост на оралниот ренин инхибитор алискирен кај пациенти со хепатално оштетување // Клин. Фармакол. 2007 година; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Новиот ренин инхибитор -алискирен обезбедува ефикасна контрола на крвниот притисок кај пациенти со хипертензија кога се користи самостојно или во комбинација со хидрохлоротиазид // J. Clin. Хипертензи. 2006 година; 8 (Suppl A): A100.

73. Ванг Ј.Г., Стесен Ј.А., Френклин С.С. et al. Намалување на систолниот и дијастолниот крвен притисок како детерминанти на кардиоваскуларниот исход // Хипертензија. 2005 година; 45: 907-913.

74. Ватанабе Т., Баркер Т.А., Берк Б.Ц. Ангиотензин II и ендотелот: различни сигнали и ефекти // Хипертензија. 2005 година; 45: 163-9.

75. Вебер К.Т. Ремоделирање на екстрацелуларната матрица кај срцева слабост: Улога за de novo генерацијата на ангиотензин II // Циркулација. 1997 година; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Антихипертензивна ефикасност и безбедност на оралниот ренин инхибитор алискирен кај пациенти со хипертензија: збирна анализа // Еур. Heart J. 2006 година; 27 (Abstract Suppl.): 299.

77. Вилијамс Б. Годината во хипертензија // J. Am. Кол. Кардиол. 2008 година; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Дизајн заснован на структура на алискирен, нов орален ефикасен инхибитор на ренин // Биохем. Биофис. Рез. Commun. 2003 година; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Алискирен, нов, орален ефикасен инхибитор на ренин, го намалува крвниот притисок кај мрмосетите и спонтано хипертензивните стаорци // J. Hypertens. 2005 година; 23: 417-426.

80. Јамада Т., Хориучи М., Џау В.Ј. Рецепторот на ангиотензин II тип 2 посредува во програмираната клеточна смрт // Прок. Нат. акад. Sci САД; 1996 година; 93: 156-160.

81. Жао Ц., Вајдијанатан С., Јех Ц.М. et al. Алискирен покажува слична фармакокинетика кај здрави волонтери и пациенти со дијабетес мелитус тип 2 // Клин. Фармакокинет. 2006 година; 45: 1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Специфичен ангиотензин за клетките Патеки за трансдукција на сигнал предизвикани од II: Критични улоги на Г-бета-гама субединицата, семејството Src и Ras во срцевите фибробласти // Круг. Рез. 1998 година; 82: 337-345.