Mozak bez pozadine. Marchiafava-Micelijeva bolest (paroksizmalna noćna hemoglobinurija). Republička klinička bolnica Ministarstva zdravlja Republike Tatarstan, Kazanj

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je teška stečena patologija iz grupe hemolitičkih anemija. Marchiafava-Micelijeva bolest ili Strübing-Marchiafava bolest, drugi nazivi za ovu patologiju, uzrokuje uništavanje crvenih krvnih zrnaca. Bolest je vrlo rijetka, na 500 hiljada stanovnika može se javiti 1 osoba sa ovom patologijom.

Kako ne biste brinuli o razvoju mogućih komplikacija i posljedica patologije, trebali biste znati što predstavlja dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije, simptome i liječenje patologije.

Uzroci hemoglobinurije

Kao što je gore spomenuto, paroksizmalna noćna hemoglobinurija je vrlo rijetka bolest, štoviše, patologija se najčešće nalazi kod ljudi u dobi od 20 do 40 godina. Medicinskoj praksi poznati su i slučajevi razvoja bolesti u starijoj dobi ili kod djece, ali je njihov udio zanemarljiv.

Uzrok paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH) smatra se mutacionom reakcijom gena matičnih ćelija (PIG-A), koji je komponenta X hromozoma u koštanoj srži, kao odgovor na uticaj neidentifikovanih faktora uticaja. Neki izvori tvrde da su razlozi koji uzrokuju mutaciju gena nepoznati.

Drugi tvrde da se hemoglobinurija može razviti u pozadini zaraznih bolesti, upale pluća, ozljeda, intoksikacije, hipotermije i opekotina, pa čak i teškog fizičkog stresa.

Ali jednoglasno mišljenje o etiologiji patologije još nije uspostavljeno.

Otkrivena je jasna veza između razvoja dijagnoze paroksizmalne noćne hemoglobinurije kao simptoma popratnih patologija. Medicinske studije su pokazale da se PNH razvija kao posljedica aplastične anemije i drugih patologija vaskularnog sistema u 30% slučajeva.

Poznat argument je da čak i jedna mutirana ćelija može dovesti do razvoja teškog oblika patološkog stanja. Tokom formiranja crvenih krvnih zrnaca, koje nastaje u koštanoj srži, matične ćelije se dijele, sazrijevaju i oslobađaju se u krvotok. Jedan modifikovani gen se deli na drugi par, a oni na drugi par itd. To jest, jedna ćelija se samoreplicira, postepeno ispunjavajući krv oštećenim crvenim krvnim zrncima.

Suština oštećenja crvenih krvnih zrnaca je nepotpuna ili nedostaje proteinska membrana, koja služi za zaštitu ćelija od imunološkog sistema. Na najmanji defekt u ćeliji, imunitet tijela je uništava, što rezultira dijagnozom kao što je hemoliza – intravaskularno uništavanje crvenih krvnih zrnaca, koje karakterizira oslobađanje čistog hemoglobina u krv.

Isti proces se javlja i kod kronične hemolitičke anemije, pa je paroksizmalna noćna hemoglobinurija njen analog ili, kako liječnici često tvrde, akutni stečeni oblik. Glavna i jedina razlika između ovih patologija je princip njihovog razvoja.

Hemolitička anemija je urođena patologija, hemoglobinurija je stečena. Defektnost crvenih krvnih zrnaca može se proširiti i na druge čvrste elemente vaskularne tekućine: leukocite i trombocite.

Simptomi noćne hemoglobinurije

Simptomi Marchiafava-Michelijeve bolesti zavise od uzročne klasifikacije patologije. Kako se saznalo, bolest može biti nezavisna, prema tome se razlikuje idiopatski oblik PNH. Zbog razvoja patologije na pozadini aplastične anemije, paroksizmalna noćna hemoglobinurija poprima oblik sindroma. Najrjeđi oblik se smatra idiomatskim oblikom PNH, koji se javlja u pozadini hematopoetske hipoplazije.

Nemoguće je identificirati različite simptome za bilo koji oblik bolesti, jer je vrlo varijabilan. Tijek bolesti može biti spolja asimptomatski; u ovom slučaju patologija se može identificirati samo laboratorijskom dijagnozom. Drugi pacijenti imaju teški anemični sindrom.

Općenito, moguće je definirati malu generalizaciju svih mogućih manifestacija noćne hemogloburije, naglašavajući na taj način glavnu simptomatsku sliku.

Proces hemolize (uništavanje crvenih krvnih zrnaca i hemoglobina) događa se uglavnom noću (noćna hemoglobinurija), pa će, prilikom jutarnjeg mokrenja, boja urina dobiti tamno smeđu nijansu. Tokom dana i uveče, ovaj znak se ne primjećuje.
Zbog kvantitativnog smanjenja crvenih krvnih zrnaca uočava se anemični sindrom. Njegove manifestacije su direktno povezane sa gladovanjem kiseonika organa i tkiva. Zbog toga pacijent može osjetiti glavobolje, vrtoglavicu, treperenje crnih mrlja pred očima, opću slabost, umor, napade angine i tahikardije.

Ukoliko dođe do pratećih zaraznih bolesti, krvarenja, fizičke aktivnosti i sl., može se razviti hemolitička kriza, koja se manifestuje naglim skokom količine hemoglobina u vaskularnoj tečnosti, kao i jakom slabošću, povišenom temperaturom, bolovima u kostima, žuticom može se pojaviti koža i umjerena splenomegalija (uvećana slezena).
Hemoglobinurija je popraćena kršenjem koncentracije dušikovog oksida u plazmi, što, kako u pozadini kriza, tako iu teškim slučajevima patologije, uzrokuje erektilnu disfunkciju kod muškaraca.
Zbog defekta trombocita (krvnih stanica odgovornih za zgrušavanje krvi) mogu nastati krvni ugrušci koji se najčešće uočavaju u venama. Isti proces može pokrenuti supstanca koja se oslobađa kada se čvrste krvne ćelije unište. Uzrokuje povećanu koagulabilnost vaskularne tekućine, što određuje sklonost stvaranju tromba. Takva kršenja mogu dovesti do smrti.

Najizrazitiji simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije mogu se dobiti laboratorijskom dijagnozom. Studije će pokazati nivo hemoglobina u krvi, stanje ćelija, prisustvo trombopenije i leukopenije, nivo gvožđa i drugih elemenata u tragovima, itd. Potpuna i tačna dijagnoza hemoglobinurije zahteva dosta vremena, jer je ovo bolest se može pažljivo sakriti pod maskom drugih patologija.

Stoga je najracionalniji način pravovremenog otkrivanja Marchiafava-Micelijeve bolesti redovni preventivni pregled.

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije

Period otkrivanja paroksizmalne noćne hemoglobinurije određuje potrebne metode liječenja i utvrđuje prognozu ishoda patologije, koja je u većini slučajeva nepovoljna. To se događa zbog nedostatka specifičnog uzroka razvoja i nemogućnosti njegovog otklanjanja. Stoga ne postoji specifična metoda liječenja PNH.

Sve terapijske mjere usmjerene su na uklanjanje simptomatskih manifestacija. Jedini efikasan način da se potpuno riješite mutiranih stanica je transplantacija crvene koštane srži (mjesto gdje se formiraju krvna zrnca).

S razvojem hemolitičke krize, akutnog oblika hemolize, pacijentu se propisuju višestruke transfuzije crvenih krvnih zrnaca. Takvih transfuzija može biti 5 ili više. Broj postupaka i njihova učestalost određuju se ponovljenim testovima i provode se prilikom sljedećeg umnožavanja defektnih crvenih krvnih zrnaca.

U rijetkim slučajevima uklanja se slezena. Znakovi koji dovode do splenektomije uključuju oštro povećanje organa i razvoj infarkta.

Preostale terapijske mjere se sastoje od uzimanja različitih vrsta lijekova koji ublažavaju tok patologije. Glavni lekovi su preparati steroidnih hormona, citostatici, kao i preparati gvožđa i folne kiseline.

Nerobol

Najčešći lijek koji liječnici propisuju za suzbijanje simptomatskih manifestacija paroksizmalne noćne hemoglobinurije je lijek Nerobol. Ovo je hormonski lijek iz grupe anaboličkih steroida. Djelovanje lijeka usmjereno je na:

stimulirati sintezu proteina u tijelu pacijenta, koji nedostaje defektnoj membrani crvenih krvnih zrnaca;
blagotvorno djeluje na metabolizam dušika;
odgađa izlučivanje kalija, sumpora i fosfora, koji su neophodni za normalnu sintezu proteina;
izaziva pojačanu fiksaciju kalcija u kostima.

Nakon uzimanja ovog lijeka, kod pacijenata dolazi do povećanja apetita, intenzivnog povećanja mišićne mase, ubrzane kalcifikacije kostiju i znatno boljeg općeg stanja organizma.

Primjena lijeka počinje s 10 g, postupno se povećava na 30 g u 1-2 doze dnevno. Za djecu, doza lijeka je 1 tableta svaki drugi dan, u teškim oblicima dnevno. Tok terapije Nerobolom je od 2 do 3 mjeseca.

Nakon prestanka upotrebe lijeka, mnogi pacijenti doživljavaju povećanu hemolizu.

Primjena Nerobola može se provoditi striktno prema preporuci ljekara.

Heparin

Heparin je direktni antikoagulant - sredstvo za inhibiciju zgrušavanja krvi. Kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije propisuje se za sprječavanje krvnih ugrušaka, koji otežavaju tok bolesti.

Doziranje i učestalost primjene potpuno su individualizirani, ovisno o složenosti patologije i riziku od nastanka krvnih ugrušaka u žilama.

Na kraju kursa heparina, lekar propisuje indirektne antikoagulanse za održavanje normalnog nivoa koagulacije.

Eculizumab je lijek koji se sastoji od humaniziranih monokanalnih antitijela. Princip djelovanja lijeka je zaustavljanje intravaskularne hemolize i direktno suzbijanje komplementa krvi. Kao rezultat toga, prirodno uništavanje neispravnih crvenih krvnih zrnaca od strane imunološkog sistema tijela prestaje.

Ovaj lijek je najskuplji lijek na svijetu. Njegov mehanizam djelovanja i razvoj mogućih posljedica upotrebe nisu dovoljno proučeni.

Suplementi gvožđa i folne kiseline

Ako dođe do poremećaja u radu crvene koštane srži, dolazi do manjka željeza i folne kiseline koji su neophodni za normalnu hematopoezu. Terapeutska terapija za PNH uključuje uzimanje preparata ovih mikroelemenata za nadoknadu patoloških gubitaka.

Dozu i način uzimanja lijeka određuje ljekar koji prisustvuje. Najčešće se propisuju Sorbifer, Tardiferron, Ferretab, Fenyuls i dr. Ovi lijekovi sadrže kompleks mikroelemenata neophodnih za normalno stvaranje čvrstih čestica krvi u crvenoj koštanoj srži.

Podrška za jetru

Pojačana terapija u borbi protiv paroksizmalne noćne hemoglobinurije snažno djeluje na jetru. U nedostatku potporne terapije za jetru, ona može jednostavno propasti. Stoga je važno uzimati hepatoprotektivne lijekove. To mogu biti sljedeći lijekovi:

Maxar;
Heptral;
Karsil.

Osim toga, postoji niz proizvoda koji pomažu u obnavljanju stanica jetre. To uključuje bundevu, suhe kajsije, alge, maslinovo ulje, mliječne proizvode i još mnogo toga. Glavna stvar je, u trenucima slabosti jetre, ne pogoršavati je nezdravom hranom.

Nakon identifikacije bolesti, doktori daju netačna predviđanja. Statistike govore da nakon dijagnoze pacijent može živjeti na terapiji održavanja oko 5 godina.

Zbog nepoznatog porijekla bolesti i neizvjesnosti o uzrocima njenog razvoja, paroksizmalna noćna hemoglobinurija se ne može spriječiti.

zaključci

Marchiafava-Micelijeva bolest ili paroksizmalna noćna hemoglobinurija je ozbiljna bolest koja je, čak i uz intenzivnu njegu, fatalna. Jedini mogući oporavak je transplantacija crvene koštane srži, u kojoj se formiraju krvna zrnca. Osim toga, patologija podrazumijeva razvoj popratnih bolesti, koje nisu ništa manje opasne za stanje pacijenta.

Stoga liječnici jednoglasno izjavljuju da je najbolja metoda za sprječavanje bilo koje patologije redovito podvrgavanje potpunom medicinskom pregledu. Moguće je da ako je bolest tek u fazi formiranja, može se trajno ukloniti. Kod ovako ozbiljnih bolesti glavni problem je vrijeme. Trebalo bi da vodite računa o sebi i svom telu.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je stečena bolest koja se manifestuje perzistentnom hemolitičkom anemijom, paroksizmalnom ili perzistentnom hemoglobinurijom i intravaskularnom hemolizom. Rijetkost ove vrste hemolitičke anemije karakterizira činjenica da PNH pogađa 1 osobu na pola milijuna, uglavnom mladih ljudi.

Uzroci bolesti trenutno su nepoznati. Pretpostavlja se da nastaje zbog pojave abnormalnog klona crvenih krvnih zrnaca sklonih intravaskularnoj hemolizi. Zauzvrat, inferiornost crvenih krvnih zrnaca posljedica je strukturnih i biokemijskih defekata na njihovoj membrani. Poznato je da se lipidna peroksidacija aktivira u defektnoj membrani, što pospješuje brzu lizu crvenih krvnih stanica, a u patološki proces su uključeni i abnormalni klonovi granulocita i trombocita. Glavna uloga u nastanku trombotičkih komplikacija PNH-a pripada intravaskularnoj destrukciji eritrocita i iniciranju koagulacije krvi faktorima koji se oslobađaju tokom ovog procesa. PNH, u pravilu, počinje postupno i nastavlja kronično s periodičnim krizama. Krize provociraju virusne infekcije, hirurške intervencije, psihoemocionalni stres, menstruacija i upotreba niza lijekova i namirnica.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije

Simptomi PNH tokom krize:

paroksizmalni bol u trbušnoj šupljini;
bol u lumbalnoj regiji;
ikterus kože i bjeloočnice; hipertermija; pastoznost lica;
crna boja urina, uglavnom noću;
oštar pad krvnog tlaka;
prolazno povećanje slezine;
prestanak lučenja urina.

U nekim slučajevima, hemolitička kriza završava smrću.

Simptomi PNH izvan krize:

opšta slabost;
blijeda boja kože sa žuticom;
anemija;
sklonost trombozi; hematurija; visok krvni pritisak; povećanje jetre; dispneja; otkucaji srca; česte zarazne bolesti.

Dijagnostika

Krvni test: anemija (normohromna, kasnije hipohromna), umerena leukocitopenija i trombocitopenija, nivo gvožđa u serumu je značajno smanjen.
Pregled urina: crne boje, hemoglobinurija, hemosiderinurija, proteinurija. Gregersenov urinski benzidin test je pozitivan.
Hamov specifični test je pozitivan.
Specifični Hartmannov test je pozitivan.
Punkcija koštane srži: hiperplazija crvene hematopoetske loze, ali u težim slučajevima može se uočiti i hipoplazija koštane srži i povećanje količine masnog tkiva u koštanoj srži.

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije

Liječenje PNH-a je simptomatsko i sastoji se uglavnom od zamjenskih transfuzija krvi, čiji volumen i učestalost ovise o “odgovoru” na ove mjere. U liječenju PNH, metandrostenolon se koristi u dozi od 30-50 mg/dan najmanje 2-3 mjeseca. Borba protiv hipoplazije koštane srži provodi se intravenskom primjenom antitimocitnog imunoglobulina u dozi od 150 mg/dan u trajanju od 4 do 10 dana. Preporučuje se uzimanje suplemenata gvožđa per os u malim dozama. Ponekad kortikosteroidi u visokim dozama imaju dobar učinak. Hipoplazija koštane srži s razvojem trombotičkih komplikacija indikacije su za njegovu transplantaciju. Opisani su izolirani slučajevi oporavka od PNH-a, au nekim slučajevima trajanje povoljnog tijeka bolesti je nekoliko desetljeća.

Esencijalne droge

Postoje kontraindikacije. Potrebna je konsultacija specijaliste.

Marchiafava-Micheleova bolest, paroksizmalna noćna hemoglobinurija sa stalnom hemosiderinurijom, Strübing-Marchiafava bolest je vrsta stečene hemolitičke anemije koja se javlja uz stalnu intravaskularnu hemolizu, hemosiderinuriju, inhibiciju granulo- i trombocitopoeze.

Uzroci:

Uzroci bolesti povezani su s intravaskularnim uništavanjem crvenih krvnih stanica, koje su u velikoj mjeri defektne. Uz patološku populaciju crvenih krvnih zrnaca, očuvane su i neke normalne ćelije koje imaju normalan životni vijek. Utvrđeni su poremećaji u strukturi granulocita i trombocita. Bolest nije nasljedna, ali bilo koji vanjski faktor izaziva stvaranje defektne populacije stanica, a to je klon, tj. potomci jedne prvobitno modifikovane ćelije nisu poznati.

Trombotičke komplikacije u PNH-u povezane su s intravaskularnom hemolizom, koja izaziva stvaranje tromba. Podrijetlo važnog, ali daleko od obaveznog znaka bolesti - paroksizma hemoglobinurije noću ili ujutro - ostaje nejasno.
Paroksizam se ne vezuje za doba dana, već za spavanje, koje tokom dana takođe može izazvati krizu. Kod PNH postoji povećana komplementarna osjetljivost patoloških eritrocita. Možda je to osnova za izazivanje hemolitičke krize transfuzijom svježe krvi koja sadrži faktore koji aktiviraju komplement. Transfuzija krvi pohranjene duže od nedelju dana ne izaziva hemolizu.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije:

Bolest se razvija sporo: javljaju se znaci umjerene anemije, slabosti, umora, palpitacije tijekom vježbanja, bolovi u trbuhu, često povezani s trombozom mezenteričnih žila. Koža i sluzokože su blijedo ikterične, sivkaste zbog anemije i taloženja hemosiderina. Karakteristični znaci intravaskularne hemolize.

Pojava crne mokraće nije trajni znak. Budući da je PNH često praćen leukopenijom (uglavnom zbog granulocitopenije), moguće su kronične infektivne komplikacije. Trombocitopenija može biti komplikovana hemoragičnim sindromom. Dugotrajno izlučivanje hemoglobina i hemosiderina u urinu postupno dovodi do razvoja stanja nedostatka željeza - javlja se astenični sindrom, suha koža i lomljivi nokti.

Krvnu sliku u početku karakteriše normohromna, a zatim hipohromna anemija, blaga retikulocitoza (2-4% ili više), leukopenija i trombocitopenija. Morfologija eritrocita nema karakteristične karakteristike. U koštanoj srži se uočava hiperplazija crvene klice, ali kod trefine dolazi do blagog povećanja celularnosti koštane srži, koja može postati hipoplastična kako bolest napreduje.

Zbog konstantno tekuće intravaskularne hemolize, sadržaj slobodnog hemoglobina u plazmi je povećan (normalno manje od 0,05 g/l). Nivoi gvožđa u serumu su u početku normalni, ali onda mogu biti značajno smanjeni. Uz tipičan početak bolesti, kada prevladava hemolitički sindrom, može se razviti slika aplastičnog sindroma, koji se nakon nekoliko godina može zakomplikovati hemolitičkom krizom sa tipičnom noćnom hemoglobinurijom. Češće, hemolitička kriza izaziva transfuziju krvi.

dijagnoza:

Dijagnoza se postavlja na osnovu znakova intravaskularne hemolize (anemija, blaga retikulocitoza, hemosiderin u urinu). Dijagnoza se razjašnjava posebnim studijama (pozitivan saharozni test, Hemov test, negativan Coombsov test).

Hemolizinski oblik autoimune hemolitičke anemije, sličan po vanjskim manifestacijama kao PNH, javlja se s intravaskularnom hemolizom i karakterizira ga prisustvo hemolizina u krvnom serumu i pozitivan Coombsov test. Za razliku od PNH, nema leukopenije ili trombocitopenije; prednizolon obično ima dobar učinak. PNH se od aplastične anemije može razlikovati po slici koštane srži: kod aplazije trepanat karakterizira prevlast masti, kod hemolize - ćelijska hiperplazija, međutim, u rijetkim slučajevima PNH-a, može se pojaviti slika hipoplazije koštane srži. razvijaju se, iako se hemosiderin stalno otkriva u urinu, a retikulocitoza u krvi.

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije:

Liječenje u odsustvu teške anemije se ne provodi. Teški anemični sindrom zahtijeva transfuziju crvenih krvnih zrnaca; Najbolji rezultati se postižu transfuzijom ispranih ili ostarjelih eritrocita u trajanju od 7-10 dana. Za hipoplaziju hematopoeze indikovani su anabolički steroidi: Nerobol - 10-20 mg dnevno ili Retabolil - 50 mg intramuskularno tokom 2-3 nedelje.

Koriste se preparati željeza, ali ponekad mogu izazvati hemolitičku krizu. Da bi se spriječila kriza, željezo se propisuje u malim dozama tokom liječenja anaboličkim steroidima. Za trombozu je indikovan heparin: pri prvoj injekciji se daje 10.000 jedinica intravenozno, zatim 5-10 hiljada jedinica 2-3 puta dnevno pod kožu abdomena (tankom iglom do dubine od 2 cm u masno tkivo). tkiva) pod kontrolom zgrušavanja krvi. Kontraindikacije za liječenje heparinom su nedavna egzacerbacija čira na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu, kao i prisustvo izvora krvarenja.

Materijali su predstavljeni iz udžbenika RUDN-a

Anemija. Klinika, dijagnoza i liječenje / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medicinska informativna agencija doo, 2013. – 264 str.

Kopiranje i umnožavanje materijala bez navođenja autora je zabranjeno i kažnjivo je zakonom.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je stečena klonska hemolitička anemija povezana sa defektom membrane krvnih stanica, pa se bolest ubraja u grupu membranopatija i jedina je stečena membranopatija među bolestima ove grupe. Mutacija koja dovodi do defekta membrane u PNH javlja se na nivou pluripotentne matične ćelije, a uzrok mutacije ostaje nejasan.

PNH se javlja sa učestalošću od 1:500.000 populacije. Ljudi svih starosnih grupa obolijevaju, ali češće – u dobi od 30 do 40 godina. Muškarci i žene podjednako često obolijevaju.

Etiologija i patogeneza

Tačkasta genska mutacija PIGA na kromosomu 22 ili X hromozomu pluripotentne matične ćelije (PSC) dovodi do poremećaja stvaranja fosfatidilinolinske kiseline i proteina na površini krvnih stanica CD 55 i CD 59, formirajući sistem u normalnim ćelijama koji blokira štetni efekat na membranu aktiviranog komplementa usled formiranja kaskade CD 5b –9 – kompleks koji proteolitički djeluje na ćelijsku membranu.

Dakle, odsustvo faktora na površini krvnih stanica koji ometaju funkciju komplementa dovodi do lize defektnih eritrocita, neutrofila i trombocita.

Kod PNH u krvi pacijenata postoje dva klona: normalni i patološki, a klinička slika i težina bolesti u velikoj mjeri zavise od omjera ovih klonova.

Klinika

Proteolitičko djelovanje aktiviranog komplementa dovodi do intravaskularnog uništavanja defektnih crvenih krvnih stanica, što se manifestira hemoglobinurija. Aktivacija komplementa se dešava noću tokom spavanja, zbog pomeranja pH na kiselu stranu.

Klinički, hemoliza tokom spavanja se manifestuje oslobađanjem crne mokraće tokom jutarnje diureze, tegobama na malaksalost, vrtoglavicom i pojavom žutilosti bjeloočnice. Osim toga, hemolizu mogu izazvati zarazne bolesti i određeni lijekovi.

Osim anemičnih simptoma povezanih s hemolizom, PNH igra važnu ulogu u klinici. trombotičke komplikacije, uzrokovane oslobađanjem tromboplastina i niza aktivnih enzima iz uništenih stanica.

Često je jedna od prvih pritužbi pacijenata bol u trbuhu, koji simulira razne akutne abdominalne patologije. Bol u trbuhu povezan je s trombozom malih mezenteričnih arterija.

Tromboflebitisjavlja se kod 12% pacijenata sa PNH i može se javiti na različite načine. U jednoj od opcija, stanje pacijenata van krize je sasvim zadovoljavajuće, sadržajno Hb – oko 80 – 90 g/l. Kod drugih pacijenata, teške hemolitičke krize slijede jedna za drugom, što dovodi do teške anemije. Često su praćene trombotičkim komplikacijama.

Laboratorijski podaci

Za vrijeme hemolitičke krize može se primijetiti nagli pad nivoa hemoglobina na 20 g/l ili niže, te paralelno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca. U periodu remisije, sadržaj Hb a eritrociti se povećavaju, međutim u rijetkim slučajevima dostiže donju granicu normale.Za razliku od većine membranopatija, defekt membrane eritrocita kod PNH nije praćen karakterističnim promjenama u obliku patoloških eritrocita. Anemija je u većini slučajeva normocitne i normohromne prirode. Međutim, sa značajnim gubitkom željeza u urinu (kao rezultat hemoglobinurije i hemosiderinurije), razvija se hipohromija eritrocita. Sadržaj retikulocita je povećan, ali u znatno manjoj mjeri nego kod kongenitalnih membranopatija sa sličnim intenzitetom hemolize. Abnormalni hemoglobini i smanjena aktivnost enzima (osim acetilholinesteraze) nisu otkriveni u eritrocitima u PNH. Osmotska rezistencija eritrocita nije promijenjena. Kada se eritrociti pacijenata s PNH inkubiraju u sterilnim uvjetima, uočava se autohemoliza veća od normalne, koja se, međutim, ne smanjuje dodatkom glukoze.

Broj leukocita u većini slučajeva je smanjen zbog neutropenije. Ponekad postoji pomak ulijevo na leukogramu.

Broj trombocita je također obično nizak. Funkcije trombocita nisu narušene.

Prilikom pregleda koštane srži otkrivaju se eritroidna hiperplazija i znaci nedostatka hematopoeze koštane srži u vidu otežanog zrenja crvenih krvnih zrnaca i granulocitnih elemenata, kao i smanjenja broja megakariocita, često s poremećenim vezanjem krvnih pločica. Kod nekih pacijenata s PNH, uz znakove dishematopoeze, otkriva se hipoplazija koštane srži, karakteristična za aplastičnu anemiju.

U slučajevima kada se kod pacijenata s prethodno utvrđenom hematopoetskom aplazijom otkriju PNH eritrociti osjetljivi na komplement i simptomi intravaskularne hemolize, dijagnosticira se PNH sindrom koji se razvio u pozadini aplastične anemije.

Međutim, treba imati na umu rijetke slučajeve PNH, koji završavaju aplastičnom anemijom zbog iscrpljivanja hematopoeze koštane srži teškim hemolitičkim krizama i drugim štetnim efektima (infekcije, određeni lijekovi i sl.).

Važan laboratorijski znak PNH je hemoglobinurija. Sadržaj slobodnog hemoglobina u plazmi zbog intravaskularnog razaranja eritrocita u PNH, ovisno o težini hemolize, kreće se od 11 do 280 mg% (sa normom do 4 mg%).

Sadržaj bilirubina je obično blago povećan, uglavnom zbog nekonjugirane frakcije. Nivo serumskog gvožđa u PNH zavisi od faze bolesti: tokom hemolitičke krize, usled oslobađanja gvožđa hemoglobina u plazmu, uočava se feritinemija, a u mirnom periodu usled gubitka gvožđa u urinu, uočava se hipoferitinemija. Nedostatak željeza u PNH, za razliku od anemije uzrokovane nedostatkom željeza, praćen je istovremenim smanjenjem ukupnog i latentnog kapaciteta vezanja željeza, očito zbog kršenja sinteze transferina u jetri.

Pregled urina otkriva hemoglobinuriju kod većine pacijenata sa PNH. Kod PNH, hemoglobin se pojavljuje u urinu u relativno niskoj koncentraciji u plazmi, što je povezano sa smanjenjem sadržaja haptoglobina u plazmi. Tokom izlučivanja hemoglobina bubrezima, dio se reapsorbuje i deponuje u epitelu tubula u obliku hemosiderina, koji se potom izlučuje urinom. Zanimljivo je da se hemosiderinurija kod PNH-a može otkriti češće od hemoglobinurije, jer se razvija i izvan hemolitičke krize.

DijagnostikaBolest je povezana sa utvrđivanjem karakteristične kliničke slike, laboratorijskih znakova intravaskularne hemolize (hemoglobinemija (crvena boja krvnog seruma nakon centrifugiranja), snižen haptoglobin u krvi, blaga indirektna bilirubinemija, povećan LDH, hemoglobinurija, hemosiderinurija). Dijagnoza PNH se zasniva na detekciji eritrocita osjetljivih na komplement karakterističnih za ovu bolest. U tu svrhu se koriste Test hema kiseline i osetljiviji test saharoze.

Prilikom izvođenja Hem testa, crvena krvna zrnca koja se testiraju se inkubiraju u normalnom serumu zakiseljenom do pH 6,4. U ovim uslovima, samo se eritrociti osetljivi na komplementar liziraju. Treba imati na umu da s niskim sadržajem PNH crvenih krvnih stanica u krvi pacijenta i niskom aktivnošću komplementa u serumu, Hem test može dati negativne rezultate.

Osetljiviji je test saharoze, u kojem se crvena krvna zrnca koja se ispituju i mala količina normalnog seruma stavljaju u izotonični rastvor saharoze. U uslovima smanjenog napona u okruženju saharoze dolazi do aktivnije fiksacije komplementa na površini eritrocita i lize na komplement osetljivih PNH eritrocita.

Dokaz prisustva PNH klona je detekcija na ćelijskoj membrani znakova karakterističnih za oštećenje gena PIG A. Savremene metode protočne citometrije omogućavaju da se utvrdi prisustvo eritrocita sa potpunim ili djelomičnim nedostatkom molekula CD59 na na membrani, međutim, patološki eritrociti se ne mogu uvijek otkriti, s obzirom na prisutnost njihove izražene hemolize. Najpouzdanije je proučavanje monocitnih granulocita, jer su ćelije s jezgrom manje osjetljive na djelovanje komplementa.

Tretman

Zbog nedostatka jasnih ideja o patogenezi PNH, liječenje ove bolesti je trenutno simptomatsko.

Za borbu protiv anemije koriste se zamjenske transfuzije krvi, čija učestalost ovisi o težini hemolize i kompenzatornoj aktivnosti koštane srži. Treba imati na umu da je transfuzija svježe pune krvi pacijentima s PNH često praćena povećanom hemolizom. Razlog za ovu reakciju je nejasan. Bolesnici s PNH bolje podnose transfuzije pune krvi ili crvenih krvnih stanica s dugim periodima skladištenja (više od 7-8 dana) i transfuzije 3-5 puta ispranih crvenih krvnih stanica oslobođenih od leukocita i trombocita. Upotreba ispranih crvenih krvnih zrnaca najbolja je metoda transfuzije u liječenju PNH. Kada dođe do reakcije na isprana crvena krvna zrnca zbog razvoja izosenzibilizacije, neophodna je individualna selekcija donora prema indirektnoj Coombsovoj reakciji (Sl. 12).

Važno mjesto u liječenju PNH zauzimaju suplementi gvožđa i androgeni hormoni. Terapija suplementima gvožđa preporučuje se pacijentima sa PNH kada se tokom tihog toka bolesti otkrije hipohromija eritrocita i smanjenje nivoa gvožđa u serumu. Suplemente željeza treba koristiti pažljivo (u malim dozama i samo peros ), budući da je poznata njihova sposobnost da izazovu teške hemolitičke krize kod nekih pacijenata sa PNH.

Upotreba androgena u PNH zasniva se na stimulativnom dejstvu ovih hormona na eritropoezu. Primjena Nerabola ili njegovih analoga u dozi od 30-40 mg/dan pospješuje brži oporavak nivoa hemoglobina nakon hemolitičke epizode i na taj način značajno smanjuje potrebu za transfuzijom krvi. Upotreba androgena je posebno efikasna kod PNH sa hematopoetskom hipoplazijom.

Taktika liječenja trombotičkih komplikacija ovisi o lokalizaciji tromboze, njihovom trajanju i stanju koagulacionog sistema. U slučajevima kada ova komplikacija ugrožava život pacijenta, potrebno je primijeniti kompleksnu trombolitičku i antikoagulansnu terapiju (fibrinolizin ili urokinaza, nikotinska kiselina, heparin i indirektni antikoagulansi) prema općim terapijskim pravilima iu dovoljnim dozama.

Budući da postoje izvještaji o povećanju hemolize nakon primjene heparina, ovaj antikoagulant treba koristiti s velikim oprezom.

Splenektomija za PNH nije indicirana, jer je postoperativni period često kompliciran trombozom mezenteričnih žila. Rizik od operacije je prihvatljiv samo u prisustvu teških simptoma hipersplenizma: duboke leukopenije, komplikovane čestim infekcijama i/ili trombocitopenije, praćene teškim hemoragijskim sindromom.

Razvijen je moderni lijek genetske tehnologije Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®) koji je registriran od strane FDA (Food and Drug Administration) za liječenje djece i odraslih oboljelih od PNH. Ekulizumab je glikozilovano humanizirano monoklonsko antitijelo - imunoglobulin kapa (IgG2/4k) koje se vezuje za humani protein C5 komplementa i inhibira aktivaciju komplementom posredovane ćelijske lize. Antitelo se sastoji od konstantnih regiona humanog imunoglobulina i komplementarno determinisanih regiona mišjeg imunoglobulina ugrađenih u varijabilne regione lakih i teških lanaca humanog antitela. Eculizumab sadrži dva teška lanca od po 448 aminokiselina i dva laka lanca od po 214 aminokiselina. Molekularna težina je 147870 Da. Ekulizumab se proizvodi u kultiviranoj ćelijskoj liniji mišjeg mijeloma NS0 i pročišćava se hromatografijom na afinitetu i ionskom izmjenom. Proces proizvodnje supstance uključuje i procese specifične inaktivacije i uklanjanja virusa.

Ekulizumab potiskuje terminalnu aktivnost ljudskog komplementa, imajući visok afinitet za njegovu komponentu C5. Kao posljedica toga, cijepanje komponente C5 na C5a i C5b i formiranje terminalnog kompleksa komplementa C5b-9 su potpuno blokirani. Dakle, ekulizumab obnavlja regulaciju aktivnosti komplementa u krvi i sprečava intravaskularnu hemolizu kod pacijenata sa PNH. S druge strane, nedostatak terminalnog komplementa je praćen povećanom incidencom infekcija inkapsuliranim mikroorganizmima, uglavnom meningokoknom infekcijom. Istovremeno, ekulizumab održava sadržaj ranih produkata aktivacije komplementa neophodnih za opsonizaciju mikroorganizama i uklanjanje imunoloških kompleksa. Prepisivanje Solirisa pacijentima je praćeno brzim i stabilnim smanjenjem aktivnosti terminalnog komplementa. Kod većine pacijenata sa PNH, koncentracija ekulizumaba u plazmi od oko 35 μg/ml dovoljna je da potpuno inhibira intravaskularnu hemolizu izazvanu terminalnom aktivacijom komplementa.

Zahvaljujući jedinstvenim novim kliničkim rezultatima i otvaranju terapeutskih mogućnosti za doktore da očuvaju puni život i zdravlje pacijenata, Eculizumab je registrovan ubrzano, bez provođenja treće faze kliničkih ispitivanja - to će spasiti mnoge živote, kako djece tako i odrasli.

S tim u vezi, nakon registracije u SAD-u, Evropski komitet za lijekove dao je pozitivno mišljenje o ubrzanoj registraciji Eculizumaba u Europi, koja se također očekuje u bliskoj budućnosti.

S obzirom na visoku cijenu ekulizumaba, nemogućnost njegovog korištenja da utječe na uzrok bolesti i činjenicu da se mora koristiti doživotno, za njega je najprikladnija rezervna strategija, namijenjena upravo pacijentima s velikim brojem PNH stanica. ili za pacijente sa tendencijom stvaranja tromba, ne ovisno o veličini PNG klona.

Trenutno, jedini radikalni tretman za PNH je alogena transplantacija koštane srži.

Tok i prognoza

Prognoza ovisi o težini osnovne bolesti, lošija je kod pacijenata zavisnih od transfuzije krvi, s teškom trombozom. Kod 10% pacijenata opažene su spontane remisije bolesti, kod drugih se transformiše u aplastičnu anemiju, MDS, au 5% - u akutnu leukemiju. U prosjeku, životni vijek je 10-15 godina.

PNH je kronična i trenutno potpuno neizlječiva bolest. Težina PNH i prognoza u velikoj mjeri zavise od veličine populacije eritrocita osjetljive na komplement, kompenzacijske sposobnosti koštane srži i pojave komplikacija, posebno venske tromboze. Ideja o teškoj prognozi za PNH nedavno se promijenila zbog uvođenja aktivne simptomatske terapije.

Povećan je broj pacijenata koji su već duže vrijeme u stanju kliničke i hematološke kompenzacije i vode normalan način života. Učestalost teške tromboze opasne po život je smanjena. Kod nekih pacijenata s vremenom dolazi do ublažavanja bolesti sa smanjenjem udjela eritrocita osjetljivih na komplement. U rijetkim slučajevima opisuje se potpuni nestanak patoloških crvenih krvnih stanica, što ukazuje na temeljnu mogućnost izlječenja bolesti.

Catad_tema Bolesti krvi - članci

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Godina odobrenja (učestalost revizije): 2014 (pregledano svake 2 godine)

ID: KR121

Profesionalna udruženja:

Nacionalno društvo za hematologiju

Odobreno

Rusko društvo hematologa

Dogovoreno

Naučno vijeće Ministarstva zdravlja Ruske Federacije__ __________201_

Kriteriji kvaliteta

Nivo dokaza

Dijagnostičke mjere

Obavite napredni klinički test krvi

Urađene su morfološke i citokemijske studije preparata koštane srži

Urađena je citogenetska studija ćelija koštane srži

Urađena je morfološka (histološka) studija preparata koštane srži

Urađen je rendgenski snimak grudnog koša i/ili kompjuterizovana tomografija grudnog koša i mozga

Kriteriji kvaliteta zasnovani na događajima (semantički, sadržajni, procesni).

Urađena je morfološka i/ili histološka i/ili standardna citogenetska studija uzorka koštane srži

Provedena je kombinovana imunosupresivna terapija (u nedostatku kontraindikacija)

Urađena je HLA tipizacija braće i sestara

Konsultacije su obavljene u transplantacijskom centru u roku od 3 mjeseca od trenutka utvrđivanja refraktornog toka

Privremeni kriteriji ocjene kvaliteta

Imunosupresivna terapija je obavljena u roku od 1 mjeseca nakon histološke i/ili citogenetske potvrde dijagnoze (u nedostatku medicinskih kontraindikacija)

Klinički i hematološki parametri su procjenjivani tokom terapije najmanje 2 puta sedmično dok se ne postigne potpuni hematološki odgovor

Urađena je morfološka studija preparata koštane srži uz procjenu hematopoeze koštane srži nakon završetka terapijskog programa

Urađena je standardna citogenetska studija preparata koštane srži (proučavanje najmanje 20 metafaza) i/ili studija koštane srži uz pomoć fluorescentne hibridizacije (u slučaju da citogenetska studija nije bila informativna za identifikaciju abnormalnosti karakterističnih za mijelodisplastični sindrom)

Klon paroksizmalne noćne hemoglobinurije određen je visokoosjetljivom protočnom citometrijom svakih 6-12 mjeseci, procijenjeni su klinički i laboratorijski znaci hemolize

Prije sljedeće faze liječenja urađena je morfološka i/ili histološka i/ili standardna citogenetska studija

Proveden je ponovljeni kurs antitimocitnog globulina i HLA tipizacije (da bi se utvrdila dostupnost alogenih donora koštane srži, u odsustvu odgovora nakon 3-6 mjeseci)

Bibliografija

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovičnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Detekcija skrivenih abnormalnosti kariotipa kod mijelodisplastičnog sindroma. / S. V. G. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. // Hematologija i transfuziologija – 2014. – T. 59 – br. 1 – 25–28 str.

Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ed. K.V.A. Lisukov I.A. – – Novosibirsk: Nauka, 2008. Vol. Nauka.
Mikhailova E.A. Protokol programskog tretmana pacijenata sa aplastičnom anemijom: kombinovana imunosupresivna terapija / ur. V.G.Savchenko. Moskva: Praktika, 2012. – 135–150 str.
Afable M.G. Klonalna evolucija u aplastičnoj anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program – 2011. – T. 2011 – 90–5 str.
Bacigalupo A. Strategije liječenja pacijenata s teškom aplastičnom anemijom. / A. Bacigalupo // Transplantacija koštane srži. – 2008. – T. 42 Dodatak 1 – br. SUPPL.1 – S42–S44s.
Borowitz M.J. Smjernice za dijagnozu i praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije i srodnih poremećaja protočnom citometrijom. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2010. – T. 78 – br. 4 – 211–30 str.
Kulagin A. Prognostička vrijednost prisustva klona paroksizmalne noćne hemoglobinurije kod pacijenata s aplastičnom anemijom liječenih kombinovanom imunosupresijom: rezultati dvocentrične prospektivne studije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stančeva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. – 2014. – T. 164 – br. 4 – 546–554 str.
Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – br. 1 – 43–70 str.
Marsh J.C.W. Smjernice za dijagnozu i liječenje aplastične anemije. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / / Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – br. 1 – 43–70 str.
Marsh J.C.W. Liječenje bolesnika s refraktornom aplastičnom anemijom: koje su mogućnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – T. 122 – 3561–3567 str.
Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kao spasonosna terapija nakon zečjeg antitimocitnog globulina za tešku aplastičnu anemiju / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // . J. Hematol. – 2014. – T. 89 – br. 5 – 467–469 str.
Scheinberg P. Kako liječim stečenu aplastičnu anemiju. / P. Scheinberg, N. S. Young // Krv – 2012. – T. 120 – br. 6 – 1185–96 str.
Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Bone Marrow Fail. Syndr. – 1–46s.
Mladi N.S. Problem klonalnosti kod aplastične anemije: zagonetka dr Damesheka, odmoran // Krv. – 1992. – T. 79. – br. 6. – 1385–1392 str.
Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi stečene aplastične anemije. // Hematologija Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2006. – 72–77 str.
Mladi N.S. Odnos aplastične anemije i PNH. //Int. J. Hematol. – 2002. – T. 76 Dodatak 2. – 168–172 str.
Zeng Y. Kompleksna patofiziologija stečene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. – 2015. – T. 180 – br. 3 – 361–70 str.
Vinogradova M.A. Infektivne komplikacije kod pacijenata sa aplastičnom anemijom / Vinogradova M.A. – Moskva: disertacija za zvanje kandidata medicinskih nauka / Državna ustanova „Hematološki istraživački centar Ruske akademije medicinskih nauka“, 2009.

Dodatak A1. Sastav radne grupe

Voitsekhovsky V.V. doktor, Blagoveshchensk

Vopilina N.A. GBUZ Tambov Regionalna klinička bolnica nazvana po. V.D.Babenko", Tambov

Gaponova T.V. Kandidat medicinskih nauka, zamenik generalnog direktora Federalne državne budžetske ustanove Hematološki naučni centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva

Golubeva M.E.. "Gradski centar za hematologiju" pri opštinskoj budžetskoj zdravstvenoj ustanovi "GKP br. 5", Perm

Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih nauka, načelnik Odeljenja za hematologiju, Irkutsk Orden Značke časti Regionalna klinička bolnica, Irkutsk,

Klyasova G.A. Doktor medicinskih nauka, profesor, rukovodilac Naučno-kliničke laboratorije za mikrobiologiju, Federalna državna budžetska ustanova Centar za hematološka istraživanja Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Konstantinova T.S.Šef odeljenja za hematologiju, Regionalni centar za hematologiju, Sverdlovska regionalna klinička bolnica br. 1, Jekaterinburg,

Kulagin A.D. Doktor medicinskih nauka, zamenik glavnog lekara na klinici Državne budžetske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja „Sankt Peterburg Državni medicinski univerzitet po imenu. akad. I.P. Pavlov" Ministarstvo zdravlja Rusije, Istraživački institut za pedijatrijsku hematologiju i transplantologiju Sankt Peterburga nazvan po. R.M.Gorbacheva,

Lapin V.A. Kandidat medicinskih nauka, šef odeljenja za hematologiju, Jaroslavska regionalna klinička bolnica, Jaroslavlj

Mikhailova E.A. Doktor medicinskih nauka, profesor, vodeći istraživač na Katedri za hemoterapiju hematoloških maligniteta i hematopoetskih depresija, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki naučni centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Parovičnikova E.N. Doktor medicinskih nauka, šef naučnog i kliničkog odeljenja za hemoterapiju hemoblastoze, hematopoetsku depresiju i transplantaciju koštane srži, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Ploskikh M.A. GBUZ PC "Regionalna klinička bolnica Perm", Perm

Savchenko V.G. Akademik, doktor medicinskih nauka, profesor, generalni direktor Federalne državne budžetske ustanove Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Samoilova O.S. Kandidat medicinskih nauka, šef odeljenja za hematologiju, Regionalna klinička bolnica Nižnji Novgorod regije Nižnji Novgorod. N.A. Semashko, Nižnji Novgorod,

Skripkina N.S. hematolog GAUZ AD "Amur regionalna klinička bolnica", Blagoveshchensk,

Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinička bolnica Sv. Joasafa", Belgorod

Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih nauka, šef naučnog i kliničkog odeljenja za hemoterapiju hemoblastoza i depresija hematopoeze, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki naučni centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Ustinova E.N. Kandidat medicinskih nauka, istraživač na Katedri za hemoterapiju hematoloških maligniteta i depresija hematopoeze, Federalna državna budžetska ustanova Hematološki istraživački centar Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva,

Chagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza

Specijalisti za hematologiju;

Specijalisti onkologije;

Specijalistički terapeuti;

Metodologija prikupljanja dokaza

Metode koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza: pretraživanje elektronskih baza podataka.

Opis metoda koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza: baza dokaza za preporuke su publikacije uključene u Cochrane biblioteku, baze podataka EMBASE i MEDLINE. Dubina pretraživanja bila je 10 godina.

Nivoi dokaza	Opis
	Visokokvalitetne meta-analize, sistematski pregledi randomiziranih kontroliranih studija (RCT) ili RCT s vrlo niskim rizikom od pristranosti
	Dobro sprovedene meta-analize, sistematske ili RCT sa niskim rizikom od pristrasnosti
	Meta-analize, sistematske ili RCT sa visokim rizikom od pristranosti
	Visokokvalitetni sistematski pregledi studija slučaj-kontrola ili kohortnih studija. Visokokvalitetni pregledi studija slučaja-kontrole ili kohortnih studija s vrlo niskim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umjerenom vjerovatnoćom uzročnosti
	Dobro sprovedene studije slučaja-kontrole ili kohortne studije sa umerenim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umerenom verovatnoćom uzročnosti
	studije slučaja-kontrole ili kohortne studije s visokim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umjerenom vjerovatnoćom uzročnosti
	Neanalitičke studije (na primjer: izvještaji o slučajevima, serije slučajeva
	Stručno mišljenje

Metode koje se koriste za procjenu kvaliteta i snage dokaza:

Konsenzus stručnjaka;

Metode koje se koriste za analizu dokaza:

Sistematski pregledi sa tabelama dokaza.

Opis metoda koje se koriste za analizu dokaza:

Prilikom odabira publikacija kao potencijalnih izvora dokaza, metodologija korištena u svakoj studiji se ispituje kako bi se osigurala njena valjanost. Ishod studije utiče na nivo dokaza koji se pripisuju publikaciji, što zauzvrat utiče na snagu preporuka koje iz nje proizilaze.

Metodološko ispitivanje zasniva se na nekoliko ključnih pitanja koja se fokusiraju na one karakteristike dizajna studije koje imaju značajan uticaj na validnost rezultata i zaključaka.

Na proces ocjenjivanja nesumnjivo može utjecati subjektivni faktor. Da bi se potencijalna pristranost svela na najmanju moguću mjeru, svaka studija je neovisno ocjenjivana, tj. najmanje dva nezavisna člana radne grupe. O svim razlikama u ocjenama raspravljala je cijela grupa. Ako je bilo nemoguće postići konsenzus, uključivao se nezavisni stručnjak.

Tabele dokaza:

dokazne tabele su popunili članovi radne grupe.

Metode koje se koriste za formulisanje preporuka:

stručni konsenzus.

Bodovi dobre prakse (GPP):

ekonomska analiza:

Nije vršena analiza troškova i nisu pregledane farmakoekonomske publikacije.

Eksterna stručna procjena;

Interna stručna procjena.

	Opis
	Najmanje jedna meta-analiza, sistematski pregled ili RCT s ocjenom 1++, direktno primjenjiva na ciljnu populaciju i koja pokazuje robusnost rezultata, ili korpus dokaza koji uključuje rezultate studije ocjenjene 1+, direktno primjenjive na ciljnu populaciju i pokazuju ukupnu robusnost rezultata

	skup dokaza koji se sastoji od rezultata studije ocijenjenih 2++, direktno primjenjivih na ciljnu populaciju i koji pokazuju ukupnu robusnost rezultata, ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 1++ ili 1+

	skup dokaza koji se sastoji od rezultata studije ocijenjenih 2+, direktno primjenjivih na ciljnu populaciju i koji pokazuju ukupnu robusnost rezultata; ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 2++

	Dokaz nivoa 3 ili 4; ili ekstrapolirani dokazi iz studija ocijenjenih 2+

Ove nacrte preporuka recenzirali su nezavisni stručnjaci od kojih je zatraženo da daju komentare prvenstveno o tome u kojoj je mjeri tumačenje dokaza na kojima se zasnivaju preporuke jasno.

Primili su komentari ljekara primarne zdravstvene zaštite i lokalnih terapeuta u vezi sa jasnoćom preporuka i njihovom procjenom značaja preporuka kao radnog alata u svakodnevnoj praksi.

Preliminarna verzija je također poslana nemedicinskom recenzentu na komentare iz perspektive pacijenta.