Кој е интервалот qt во кардиологијата. Синдром на долг QT: прашања за дијагноза и третман. Групи на лекови кои можат да влијаат на должината на QT интервалот

Долг QT синдром (LQT) е вродена или стекната срцева патологија, која се карактеризира со продолжување на соодветниот интервал со , присуство на повторена синкопа и висок ризик од ненадејна смрт поради развој на малигни аритмии. Вродената варијанта на синдромот се јавува кај сите етнички груписо фреквенција од 1:2000 до 1:2500. Женките страдаат од тоа нешто почесто. Преваленцата на стекнатиот синдром се движи од 2,5 до 4 случаи на 1 милион луѓе. Во нашата статија ќе разгледаме зошто се јавува LQT, какви симптоми предизвикува, зошто е опасно и како да се третира.

Болеста е позната од крајот на 19 век, кога набљудувањето на девојка со вродена глувост и чести состојби на несвестицакои се јавуваат за време на силни бранови (1856, Мајснер). Подоцна, беше откриена неговата електрокардиографска слика (1953, Молер). Во моментов го проучувам овој синдром и барам ефективни методинеговото лекување е во тек.

Причини за вроден синдром

Синдромот на долг QT се карактеризира со соодветни промени во електрокардиограмот.

Наследната варијанта на синдромот се заснова на мутации во гените кои ги кодираат функциите на протеинските молекули на јонските канали во срцевиот мускул. Во моментов, повеќе од 180 такви мутации се познати во 7 гени, кои се наоѓаат на хромозомите 3, 7, 11 и 21. Во повеќето случаи, тие го нарушуваат функционирањето на калиумовите и натриумовите канали, поретко - калциумовите канали и специфичните градежни протеини. Ова доведува до зголемување на времетраењето на акциониот потенцијал кај кардиомиоцитите, иницирајќи појава на вентрикуларна тахикардија од типот „пируета“, која може да се развие во.

Процесите на деполаризација и реполаризација кои настануваат како резултат на движењето на електролитите во клетката од екстрацелуларниот простор и назад се рефлектираат на ЕКГ со интервалот QT, кој се продолжува со оваа патологија.

Во клиничката пракса, постојат 3 главни варијанти на наследен синдром:

• Romano-Ward (се карактеризира со изолирано продолжување на QT, пренесено од родители со доминантни гени);
• Jervell-Lange-Nielsen (наследен на автосомно рецесивен начин и комбиниран со вродена глувост);
• автозомно доминантна варијанта со екстракардијални манифестации.

Последниот од нив може да се манифестира во форма:

• Андерсен-Тавил синдром (пролонгирање на QT во комбинација со изразен U-бран, вентрикуларна тахикардија, абнормалности на скелетниот систем, хипер- или хипокалемична периодична парализа);
• Синдром на Тимотеј (синдактилија, вродени срцеви аномалии, разни нарушувања на спроводливоста, исклучително висок ризик од ненадејна смрт).

Стекната форма

Претходно се веруваше дека појавата на стекнат LQT синдром е поврзана со нарушување во функционирањето на јонските канали, што е предизвикано не од мутација, туку од влијанието на некои надворешни или внатрешни фактори. Оваа изјава е точна, но докажано е дека генетскиот дефект придонесува за развојот на патолошкиот процес. Во исто време, тешко е да се разликува стекнатиот синдром од вродената патологија, бидејќи тие имаат многу заедничко. Обично оваа патологија долго времепоминува незабележано и се манифестира под неповолни услови, на пример при стрес или физички напор. Фактори кои придонесуваат за продолжување на QT интервалот вклучуваат:

• земање лекови (ќе разгледаме кои од нив подолу);
• електролитни нарушувања (недостаток на калиум, натриум, магнезиум);
• нарушувања на срцевиот ритам;
• болести нервен систем(повреди, инфекции, тумори);
• промени во хормоналниот статус (патологија на тироидната жлезда или надбубрежните жлезди);
• алкохолизам;
• постот итн.

Од особена опасност е изложувањето на чувствителен организам на неколку фактори на ризик.

Групи на лекови кои можат да влијаат на должината на QT интервалот

Поради фактот што синдромот LQT може да биде предизвикан од директните ефекти на лековите, а нивното повлекување често доведува до нормализирање на сите индикатори, да разгледаме подетално што лековиможе да ја промени должината на QT интервалот:

• (амиодарон, прокаинамид, соталол, пропафенон, дисопирамид);
• антибиотици (еритромицин, спирамицин, кларитромицин, изонијазид);
• (ебастин, астемизол);
• анестетици;
• антимикотици (флуконазол, кетоконазол);
• антитуморни лекови;
• психотропни лекови (дроперидол, амитриптилин);
• (индапамид), итн.

Тие не треба да се препишуваат на лица кои веќе имаат продолжување на овој интервал. И со доцен почеток на болеста, нивната улога како провоцирачки фактор е нужно исклучена.

Клинички манифестации

Оваа болест се карактеризира со напади на ненадејно губење на свеста.

Клиничката слика на синдромот се карактеризира со полиморфизам на симптомите. Нивната тежина може да варира од блага вртоглавица до губење на свеста и ненадејна смрт. Понекогаш второто може да дејствува како прв знак на болеста. Најтипични манифестации на оваа патологија се:

• напади на губење на свеста;
• вродена глувост;
• случаи на ненадејна смрт во семејството;
• промени во електрокардиограмот (QT повеќе од 450 ms, алтернативи на бранот Т, вентрикуларна тахикардија од типот „пируета“).

Со вродени варијанти на синдромот, може да се појават други симптоми карактеристични само за него.

Треба да се напомене дека синкопата со оваа патологија има свои карактеристики:

• се јавуваат во позадина на стрес, под влијание на силни звучни стимули (будилник, телефонски повик), физичка активност, спорт (пливање, нуркање), при нагло будење од ноќен сон, кај жени - по породување;
• присуство на симптоми кои претходат на губење на свеста (тешка слабост, зуење во ушите, затемнување на очите, чувство на тежина во градите);
• брзо обновување на свеста со поволен исход;
• отсуство на амнезија и промени на личноста (како со епилепсија).

Понекогаш губењето на свеста може да биде придружено со конвулзии и неволно мокрење. Во такви случаи, се спроведува диференцијална дијагноза со епилептични напади.

Текот на патолошкиот процес кај секој пациент може да има одредени разлики. Тоа зависи и од генотипот и од условите за живеење. Следниве опции се сметаат за најчести:

• синкопа која се јавува против позадината на продолжување на QT интервалот;
• изолирано продолжување на овој интервал;
• синкопа во отсуство на промени на ЕКГ;
• целосно отсуство на симптоми (висок ризик без фенотипски манифестации на болеста).

Најнеповолниот тек е комплициран од развојот на вентрикуларна фибрилација и срцев удар.

Со вродени варијанти на болеста, несвестица се појавува во детството (5-15 години). Згора на тоа, нивната појава кај децата од предучилишна возраст е прогностички неповолен знак. И пароксизам на вентрикуларна тахикардија, која бараше третман итна помош, ја зголемува веројатноста за повторен срцев удар во блиска иднина за 10 пати.

Пациентите со асимптоматски долг QT синдром можеби не се свесни за нивната дијагноза и имаат нормален животен век, но мутацијата ја пренесуваат на своите деца. Овој тренд се забележува многу често.

Дијагностички принципи

Дијагнозата на синдромот се заснова на клинички податоци и резултати од електрокардиографија. Холтер мониторингот му дава дополнителни информации на лекарот.

Имајќи го предвид фактот дека не е секогаш лесно да се постави дијагноза, развиени се главните и минорните дијагностички критериуми. Последните вклучуваат:

• недостаток на слух од раѓање;
• варијабилност на бранот Т во различни одводи (на електрокардиограмот);
• нарушување на процесите на реполаризација на вентрикуларниот миокард;
• низок пулс.

Меѓу главните критериуми се:

• продолжување на коригираниот QT интервал повеќе од 450 ms во мирување;
• епизоди на губење на свеста;
• случаи на болест во семејството.

Дијагнозата се смета за сигурна ако се присутни два главни или еден главен и два минорни критериуми.

Третман

Во случај на неефикасност на други терапевтски меркина пациентот му е потребна имплантација на кардиовертер-дефибрилатор.

Главниот фокус на третманот за таквите пациенти е спречување на малигни аритмии и срцев удар.

Сите лица со продолжен QT интервал треба да избегнуваат:

• стресни ситуации;
• спортува;
• тешка физичка активност;
• земање лекови кои ја зголемуваат должината на овој интервал.

Лековите за овој синдром обично се препишуваат:

• β-блокатори;
• препарати од магнезиум и калиум;
• мексилетин или флекаинид (во мали дози).

Доколку е неефикасна конзервативна терапијаприбегнување кон симпатична денервација или имплантација на кардиовертер-дефибрилатор. Последново е особено важно кај пациенти со висок ризик од ненадејна срцева смрт и подложени на реанимација.

Долг QT синдром(QT SID) е генетски детерминирана болест со висок ризик од ненадејна срцева смрт (SCD), која се карактеризира со постојано или минливо продолжување на QT интервалот на електрокардиограмот (ЕКГ), епизоди на губење на свеста поради вентрикуларна тахикардија (VT) и/или вентрикуларна фибрилација (VF).

SUI QT, како што е познато, може да биде вродениили стекнати. Првиот од нив обично се појавува на млада возраст (просечна возраст 14 години). Годишната инциденца на SCD во отсуство на третман се движи од 0,9% до 5% (во присуство на синкопа), а во некои генетски форми достигнува 40-70% во текот на првата година по клиничката манифестација. SCD може да биде првата манифестација на болеста. Во патогенезата на AIS QT се разгледуваат две главни хипотези: раната - автономна нерамнотежа во насока на зголемување на симпатичните влијанија, помодерната - дисфункција на трансмембранските јоно-селективни канали поради различни мутации во гените кои кодираат структурни или регулаторни протеини. . Нарушеното функционирање на јонските канали затворени со напон на калиум, натриум или калциум доведува до зголемување на времетраењето на акциониот потенцијал во кардиомиоцитот, што, под истовремени услови, може да го олесни појавувањето на рани или доцни последеполаризации и развој на ВТ/ ВФ. До денес, повеќе од 700 мутации се познати во 13 гени, а според некои извори - во 16.

Во 1985 година, P.J. Schwartz предложи дијагностички критериуми за вродена QT AIS, кои потоа беа изменети. Во моментов, дијагностичките критериуми претставени во Табела 1 се препорачуваат за дијагностицирање на вродена AIS QT. 1 и 2.

Бидејќи продолжувањето на QT може да биде минливо и епизодите на синкопа поради VT/VF се ретки, долгорочно снимање на ЕКГ е важно за дијагностицирање на болеста ( дневен мониторингЕКГ или уреди за имплантација) и провокативни тестови (на пример, тестирање за вежбање или алфа- и бета-агонисти агонисти). Нормалните вредности за времетраење на QTc кои важат за 24-часовно снимање на ЕКГ се во развој. Максималните вредности на просечниот дневен QTc кај здрави индивидуи кога автоматски се пресметуваат во различни системиХолтер мониторингот обично не надминува 450 ms. Методите на молекуларна генетска анализа се од големо значење за дијагностицирање на QT AIS и одредување на прогнозата на пациентите. Според Меѓународниот регистар, во приближно 85% од случаите болеста е наследна, додека околу 15% од случаите се резултат на нови спонтани мутации. Кај приближно 10% од пациентите со QT AIS, генотипизацијата откри најмалку две мутации поврзани со генезата на оваа состојба, што ја одредува варијабилноста на нејзините клинички манифестации и моделот на наследување. Резултатите од молекуларната генетска анализа овозможија да се создаде класификација на IMS QT во зависност од мутантниот ген. Повеќето пациенти со утврдена дијагноза на AIS QT припаѓаат на првите три варијанти на синдромот: AIS QT тип 1 (35-50% од случаите), AIS QT тип 2 (25-40% од случаите) и AIS QT тип 3 ( 5-10% од случаите) - види табела. 3.

Останатите генотипови на AIS QT се јавуваат во помалку од 1,5% од случаите. Различни типови на наследен QT AIS се карактеризираат со промени во реполаризацијата на ЕКГ: широк мазен Т бран со QT AIS тип 1; двофазен Т-бран со QT тип 2 AIS; ниска амплитуда и скратен Т-бран со издолжен, хоризонтален ST-сегмент со QT тип 3 AIS. Сепак, во моментов, фенотипската класификација на IMS QT не ја изгуби својата важност. Најчеста фенотипска варијанта е Романо-Вард синдромот со автосомно доминантен начин на наследување (преваленца 1 случај на 2500 луѓе), кој вклучува генотипови QT AIS од тип 1 до тип 6 и QT AIS од тип 9 до тип 13 и се карактеризира со изолирано продолжување на интервалот QT. Вториот најчест фенотип со автосомно рецесивен начин на наследување е синдромот Jervell-Lange-Nielsen (QT-JLN1 AIS и QT-JLN2 AIS со мутации во гените KCNQ1 и KCNE1, соодветно), кој се карактеризира со многу изразено продолжување на интервалот QT и вродената глувост. Третиот фенотип, кој се карактеризира со екстракардијални манифестации (на пример, абнормален развој на скелетниот систем) и автосомно доминантен тип на наследство, е исклучително редок. Тој е поделен на следните подтипови: синдром Андерсен-Тавил (генотип ASI QT 7 со мутација на генот KCNJ) и синдром Тимоти (генотип ASI QT 8 со мутација во генот CACNA1c). Кај Тимоти синдром, забележано е најизразено продолжување на QT и QTc интервалите (до 700 ms), придружено со екстремно висок ризик од SCD (просечниот животен век е 2,5 години). Околу 50% од случаите на синдромот Андерсен-Тавил и синдромот Тимоти се предизвикани од де ново мутација. При спроведување на сложени генетски тестови, мутациите може да се откријат кај приближно 75% од пациентите со QT AIS, така што негативниот резултат од генетската анализа не ја исклучува целосно дијагнозата на QT AIS. Стекнатиот AIS QT е предизвикан од нарушување на електричната хомогеност на миокардот или неговата инервација поради акутни состојби, хронични заболувања или под дејство на лекови (антиаритмични, психотропни, антихистаминици, антибиотици, прокинетици, цитостатици итн.).

Фактори кои предизвикуваат развој на опасни по живот аритмии, може да биде физичка активност, емоционални состојби, пливање, гласни, остри звучни сигнали (на пример, будилник), постпартален период. Поретко, аритмиите се јавуваат за време на спиење или во мирување. Кај приближно 20% од пациентите со секундарно продолжување на QT, откриени се QT мутации специфични за AIS. Постои мислење дека пациентите со стекната форма на QT AIS се латентни носители на такви генотипови, кои клинички се манифестираат под влијание на надворешни провоцирачки фактори. Стратификацијата на индивидуалниот ризик се врши земајќи ги предвид клиничките, електрокардиографските и генетските параметри. До денес, нема податоци што укажуваат на прогностичката вредност на инвазивното електрофизиолошко тестирање со програмирана вентрикуларна стимулација кај пациенти со QT AIS. Молекуларната генетска дијагностика помага да се развие генска специфична терапија за QT AIS. Конкретно, беше откриено дека β-блокаторите се најефективни кај QT1 AIS, помалку ефикасни кај QT2 AIS и неефикасни кај QT3 AIS. Во исто време, познато е дека препаратите од калиум се поефикасни за QT2 AIS, а блокаторите на натриумовите канали (на пример, мексилетин) се поефикасни за QT3 AIS. Препораки за начин на живот, како што се избегнување на активно пливање, особено со QT1 AIS, избегнување изложување на гласни звуциво QT2 AIS, може да помогне да се спречат аритмии опасни по живот. Постојаноста на синкопа или епизоди на SCD за време на терапијата со β-блокатори е апсолутна индикација за имплантација на кардиовертер-дефибрилатор. Со оглед на улогата на зголемената симпатична активност во патогенезата на QT AIS, левостраната симпатична денервација се смета како еден од дополнителните ресурси за третман кај пациенти со тешка болест.

Пациентот С., 22 години, беше примен според планираното на кардиолошкиот оддел на клиниката на Северозападниот државен медицински универзитет по име. И.И.Мечников за ендоваскуларен третман на стеноза на десната бубрежна артерија. По приемот, таа се пожали на епизоди на зголемен крвен притисок (БП), неодамна до 170/100 mm Hg, придружени со главоболки во окципиталниот регион и слепоочниците. Вообичаените вредности на крвниот притисок се 110-130/70-80 mm Hg. Кога беше интервјуирана од органски системи, се покажа дека од детството пациентката доживеала ненадејно губење на свеста со фреквенција од 1-2 пати годишно, за што била испитувана неколку пати; причината за синкопа не била утврдена. Дополнително, пациентката имала речиси постојана назална конгестија долго време во текот на денот, влошена во хоризонтална положба, за што секојдневно користи интраназални капки нафтазин. Во текот на изминатите 3 години, забележано е зголемување на бројот на психо-емоционални стресови (универзитетски студии) и нарушување на режимот сон-будење: ограничување на ноќниот сон, промена на фазата на спиење (отстапување од сон).Спијам од втората половина на ноќта проследена со доцно будење).

Историја на болеста.За прв пат, епизодите на зголемен крвен притисок почнаа да се забележуваат пред околу 2 години со максимална вредност од 190/110 mm Hg. Испитувани на амбулантска основа. Ехокардиографијата не откри никакви абнормалности. Според 24-часовен мониторинг на крвниот притисок: динамиката е карактеристична за стабилна систолно-дијастолна артериска хипертензија, главно ноќе. Значително зголемувањеНивоата на тироидните и надбубрежните хормони не беа откриени. Според дуплекс студијата, десната бубрежна артерија дифузно се менува по должината со хемодинамички значајна стеноза - линеарната брзина на протокот на крв е до 600 cm/s, левата бубрежна артерија е дифузно променета со нерамномерно задебелување на ѕидовите и забрзување на крвта проток, но без хемодинамски значајна стеноза. Според повеќеслојна компјутеризирана томографија на абдоминалната празнина со контраст, откриени се знаци на стеноза на десната бубрежна артерија до 83% (десната бубрежна артерија со дијаметар од 0,6 cm, стеснета на растојание од 0,6 cm од отворот); знаци на долна стеноза мезентерична артеријадо 50%; КТ слика на развојна аномалија - независно заминување од аортата на хепаталната артерија. На пациентот му беше препишан третман со амлодипин 2,5 mg на ден, против кој имаше намалување на зачестеноста на епизодите на зголемен крвен притисок (до 1-2 пати неделно) и намалување на нивото на крвниот притисок (150-170/90 -100 mm Hg). Кога ќе се покачи крвниот притисок, тој зема таблета каптоприл под јазикот со позитивно дејство. Со оглед на присуството на стеноза на десната бубрежна артерија и перзистентна артериска хипертензија, пациентот е испратен на клиника на хируршки третман: ангиопластика со можно стентирање на десната бубрежна артерија.

Следниве факти беа значајни во анамнезата. Од 15-годишна возраст, пациентот почна да забележува синкопа со фреквенција од 1-2 пати годишно. Забележани се два вида на несвестица. Првиот се разви апсолутно ненадејно, наспроти позадината на целосната благосостојба, без знаци на предупредување, траеше од 2 до 5 минути, проследено со брзо обновување на свеста; Во исто време, пациентот паднал, не биле забележани конвулзии, мокрење и гризење јазик. Вториот се случи на позадината на вртоглавица и општа слабост, со постепено враќање на свеста: прво слух, а потоа и вид. За губење на свеста, таа била набљудувана и прегледана од невролог. Сепак, за време на прегледот, кој вклучуваше магнетна резонанца томографија на мозокот, електроенцефалографија, ултразвучна дијагностикабрахиоцефалични артерии, не беше можно да се открие причината за синкопата. Како дете често пати од воспалителни болести на горниот дел респираторен тракт(ринитис, синузитис, отитис). На 12 години забележав губење на слухот. Преглед на аудиолог и дијагностициран левохронично сензоневрално губење на слухот од трето лице од 3 степен, дисфункција на аудитивни цевки, хроничен вазомоторен ринитис. Долги години користи интраназални капки, најчесто „нафтизин“ (користи 1 шише 1-2 дена). Во текот на изминатите 7 години, пациентот постојано бил подложен на 24-часовен ЕКГ мониторинг (CM-ECG). Кога се анализираа годишните извештаи за CM-ECG во изминатите 3 години, беше привлечено внимание на долгорочната регистрација на продолжен коригиран QT интервал над 450 ms: од 64% до 87%време за следење. Еден од мониторите на ЕКГ снимил епизоди на миграција на пејсмејкерот низ преткоморите, заменувајќи го атријалниот ритам. Конкретно, според резултатите од последното СМ-ЕКГ извршено на амбулантска основа, синусен ритамсо просечен пулс од 83 во минута, епизоди на атријален ритам, комораекстрасистола 3 градации според М.Рајан. Во текот на денот, имаше зголемување на коригираниот QT интервал над 450 ms (до 556 ms) за 14 часа 49 минути - 87% од времето (сл. 1).

Интервалот QTc за целиот период на набљудување земал вредности од 355 ms до 556 ms (просечно 474 ms), за време на будност од 355 ms до 556 ms (просечно 468 ms), за време на физичка активност од 431 ms до 470 ms (просек 44 ms ms), за време на спиењето од 372 ms до 550 ms (просечно 480 ms). Дополнително, забележана е промена во реполаризацијата во форма на негативни или двофазни Т бранови во градните одводи од V1 до V5 при мирување и позитивни Т бранови во истите одводи при вршење физичка активност (сл. 2).

Епидемиолошки и историја на алергијабез карактеристики. Наследната историја од страна на мајката не е оптоварена, но нејзината акушерска и гинеколошка историја беше забележлива: прва бременост завршила со мртвороденче, а втората - со раѓање на девојче со Даунов синдром, чија причина за смртта во детството останува непозната. Нашата пациентка е родена како резултат на породувањето на нејзината трета бременост. Наследната историја од страната на таткото не е оптоварена (според мајката на пациентот). Пациентот никогаш не пушел и не користел алкохол или дрога. Објективен статус: задоволителна состојба, чиста свест, активна положба. Физиката е нормостена. Висина 164 см, тежина 60 кг, индекс на телесна маса 22,3. Кожа со физиолошка боја. Дистопија на предните заби и дисплазија на глеѓта привлекоа внимание. Нема периферен едем. Пулсот е ритмичен, со задоволително полнење и напнатост, со фреквенција од 110 во минута. Границите на релативната срцева досада не се проширени. Срцевите звуци се јасни, ритмички, шумовибр. Крвен притисок 135/80 mm Hg. на двете страни. Респираторната стапка е 16 во минута. При удар на белите дробови, се открива јасен пулмонален звук. Дишењето е везикуларно, без отежнато дишење. Јазикот е влажен и чист. Стомакот е мек и безболен. Црниот дроб и слезината не се зголемени. Бубрезите не се опипливи. Допирањето на долниот дел од грбот е безболно. Немаше патолошки промени во клиничките и биохемиските тестови на крвта и општата анализа на урината извршена во болницата. ЕКГ при прием во нашата клиника: синусен ритам со пулс 64 во минута, P = 100 ms, PQ = 130 ms, QRS = 90 ms, QT = 420 ms, RR = 940 ms, QTc = 433 ms, делумна десна гранка блок (сл. 3).

Вреди да се забележи промената во процесите на реполаризација кај одводите V2-V4 во форма на „-“ или „+/-“ Т бранови. Една недела подоцна во болницата, ЕКГ во мирување забележа атријален ритам со срцев ритам од 53 во минута (QTc = 450 ms ). Во споредба со ЕКГ при прием, реполаризацијата е непроменета. Епизодите на атријален ритам биле снимени кај пациентот порано, пред хоспитализацијата, и на редовен ЕКГ и со СМ-ЕКГ. Според СМ-ЕКГ (без терапија), изведена во болница: синусен ритам за време на периодот на набљудување, со пулс од 48 до 156 (просек 74) во минута. Регистрирани се следните аритмии: единечни суправентрикуларни екстрасистоли со преектопичен интервал од 541 ms, 1 во текот на денот, ниту една ноќе. Паузи поради синусна аритмија во траење од 778 до 1588 (просек 1070) ms, вкупно - 12 (1 на час), 9 во текот на денот, 3 (1 на час) навечер. Исхемични промени во ЕКГ не беа откриени. Во текот на денот, беше забележано продолжување на QTc во текот на 450 ms за 13 часа и 57 минути (64% од времето). Интервалот QTc во текот на целиот период на набљудување земал вредности од 424 ms до 541 ms (просек 498 ms), за време на будност од 424 ms до 533 ms (просечно 486 ms), за време на вежбање од 455 ms до 518 ms (просечно 486 ms), за време на спиење од 475 ms до 541 ms (просечно 541 ms Госпоѓица). Варијабилност на отчукувањата на срцето: односот на високофреквентните и нискофреквентните компоненти е избалансиран, нема ноќно зголемување на високофреквентната компонента на варијабилноста. Според ехокардиографијата направена во болницата, не се откриени патолошки промени. Според дуплекс скенирањебубрежни садови, изведени во болница: дијаметарот на аортата на ниво на бубрежните артерии е 16 mm; во инфрареналниот регион 15 mm, ѕидовите се мазни, не задебелени, луменот не е стеснет; лево, дијаметарот на бубрежната артерија на устата е 4,2 mm, протокот на крв не е забрзан (V = 105 cm / m); на десната страна, во дисталниот дел на бубрежната артерија, луменот е нерамномерно стеснет, протокот на крв се забрзува со Vmax≈540 cm/s.

Заклучок: стеноза на десната бубрежна артерија во дисталниот дел од 80%. Според ултразвучно скенирање на бубрезите извршено во болница: знаци на едноставна мала циста на левиот бубрег, дифузни промени во десниот бубрег. Големините на двата бубрези се нормални. Така, пациентот имал артериска хипертензија, чија генеза не може да се исклучи со вазоренален механизам, најверојатно предизвикана од фибромускулна дисплазија. На пациентот му беше препишан метопролол тартарат 12,5 mg 2 пати на ден, се препорачува да се придржува до физиолошки режим на спиење и будење и постепено да се намалуваат интраназалните адренергични агонисти до прекин. За време на хоспитализацијата, не беше можно да се постигне значителна промена во режимот на дозирање на интраназалните вазоконстрикторни лекови, но физиолошкиот режим на спиење и будење беше забележан со голем успех. Зголемување на крвниот притисок до 140-150/80-90 mm Hg. чл. забележано само на почетокот на хоспитализацијата. Со избраната доза на β-блокатор, беа постигнати нивоа на крвен притисок од 110-120/70-80 mm Hg. чл. и пулс 55-75 во минута. Пациентката беше консултирана од нефролог: со оглед на нејзината возраст, отсуството на фактори на ризик за атеросклероза и идентификуваните структурни аномалии на други крвни садови, стенозата на десната бубрежна артерија се сметаше за фибромускулна дисплазија на бубрежната артерија. Поради стабилен крвен притисок за време на монотерапија, нормална големина на десниот бубрег и нормална бубрежна функција (креатинин = 79 µmol/l, стапка на гломеруларна филтрација = 92 ml/min/1,73 m2), беше одлучено да се воздржи од ендоваскуларен третман на бубрежна стеноза во ова време.артерии. Имајќи го предвид присуството на синкопа во анамнезата, продолжувањето на коригираниот QT интервал според податоците на SM-ECG и нарушувањето на процесите на реполаризација според податоците на ЕКГ, беше поставена дијагноза на AIS QT. Состојбата на пациентот во болница остана стабилна, не се забележани епизоди на губење на свеста и не се регистрирани вентрикуларни аритмии. По излегувањето од болница, за понатамошно испитување и лекување, пациентот е упатен на консултација со аритмолог во Северозападниот центар за дијагноза и третман на аритмии на Научниот, клинички и едукативен центар „Кардиологија“ од Санкт Петербург. Државниот универзитет. За да се потврди наследниот QT IRS, пациентот беше подложен на тестирање во меѓународната генетска лабораторија „Health in Code“ (Ла Коруња, Шпанија), специјализирана за молекуларна генетска дијагноза на наследни срцеви заболувања, што вклучуваше пребарување за мутации во 13 познати гени поврзани со синдром долг QT (CACNA1C, KCNE1, KCNE2, KCNH2,KCNJ2, KCNQ1, RYR2, SCN5A, итн.). Сепак, генетската варијанта на фамилијарна QT AIS не можеше да се идентификува. Геномското секвенционирање (NGS) од следната генерација откри мутација во генот MYBPC3 на пациентот, поврзана со развојот на хипертрофична кардиомиопатија. На пациентката и беше понудена имплантација на поткожен „рекордер за настани“ за долгорочно следење, што таа го одби. На пациентот му беа дадени препораки по излегувањето од болница да продолжи да зема β-блокатори во максимално толерирани дози во комбинација со додатоци на магнезиум, да го контролира крвниот притисок и да избегнува земање интраназални капки со симпатомиметички ефект. Наспроти позадината на наведениот третман и превентивни мерки, синкопата не се повтори 1 година, на пациентот не му пречеше зголемување на крвниот притисок, интервалот QTc се намали, но не се нормализира. Мониторингот на пациентот продолжува.

Дискусија
Дијагнозата на AIS QT кај млада 22-годишна пациентка беше поставена за време на планирана хоспитализација поради артериска хипертензија. Стенозата на десната бубрежна артерија беше потврдена и најверојатно предизвикана од конгенитална аномалија, фибромускулна дисплазија. Сепак, не беше пронајдена врска помеѓу зголемен крвен притисок и стеноза на бубрежната артерија. При набљудување на пациентот, забележана е емоционална лабилност, а забележана е јасна врска помеѓу зголемен крвен притисок и психо-емоционален стрес. Исто така, беше невозможно да се исклучи ефектот врз крвниот притисок од неконтролираната дневна долгорочна интраназална употреба на симпатомиметици („нафтизин“) кај големи дози. Дополнително, инхибиторот на ангиотензин-конвертирачкиот ензим каптоприл добро го намалува крвниот притисок и позитивен ефект е постигнат со минимална антихипертензивна терапија со бета-блокатори. Затоа, на пациентот не му беше извршена хируршка корекција на стеноза на бубрежната артерија, туку беше препорачана да се следи бубрежната функција и нивото на крвниот притисок, да се придржува до физиолошки режим на спиење и будење, да се прекинат интраназалните капки кои имаат симпатомиметички ефект и да се избере антихипертензивна терапија. Прогностички, посериозна дијагноза беше идентификуваниот AIS QT: на модифицираната скала P.J. Schwartz, вкупно најмалку 4 поени (QTc повеќе од 480 ms - 3 поени, синкопа надвор од вежбање - 1 поен). Покрај тоа, не е можно недвосмислено да се протолкува присуството на губење на слухот (не може да се исклучи врската со претходниот отитис медиа), а причината за смртта на сестрата на пациентот во повој е непозната. Поради постојните состојби на синкопа што се појавија во детството, пациентот беше набљудуван и прегледан од лекари, вклучително и невролози. Беше спроведена сеопфатна дијагноза, што овозможи да се исклучат невролошките причини за несвестица. Пациентот беше постојано снимен со ЕКГ и беше подложен на СМ-ЕКГ во текот на 7 години, при чија анализа фактот за продолжен QT интервал и промените во процесите на реполаризација во стандардните и, особено, градните одводи V1-V4 останаа потценети. Вреди да се забележи фактот во медицинската историја на пациентот е долготрајната употреба на α-адренергични агонисти во големи дози. Во литературата има ограничени информации за нивниот можен ефект врз реполаризацијата на миокардот и развојот на аритмии. Не е можно целосно да се исклучи учеството на α-адренергични агонисти во манифестацијата на QT AIS. Од клиничка и електрокардиографска гледна точка, природата на промената на бранот Т во прекордијалните одводи одговараше на вториот тип на QT AIS, но условите за појава на синкопа беа поконзистентни со третиот. И покрај фактот дека пациентот немал ниту една од познатите генетски варијанти на QT AIS, ова не го негира можното присуство на други, сè уште непознати генски мутации. Идентификуваната комбинација со мутација во генот MYBPC3, поврзана со развојот на хипертрофична кардиомиопатија, е многу интересна. Во литературата има изолирани описи на таквите асоцијации.

Литература
1. Бокерија, О.Л., Санакоев М.К. Синдром на долг QT интервал. Неинвазивна аритмологија. - 2015. - Т12. - N2. - стр 114-127.
2. Priori S.G., Blomström-Lundqvist C., Mazzanti A. et al. ESC 2015 упатства за управување со пациенти со вентрикуларни аритмии и спречување на ненадејна срцева смрт. Европски весник за срце. - 2015. - Ред. 36, N 41. - P. 2793-2867. doi: 10.1093/eurheartj/ehv316.
3. Илдарова Р.А., Школникова М.А. Современи тактики на управување со пациенти младсо долг QT синдром: од рана дијагноза до имплантација на кардиовертер дефибрилатор и следење на ризичните маркери за ненадејна смрт. Сибирски медицински весник. - 2015. - Т30. - N1. - Стр. 28-35.
4. Лиу Џ.Ф., Џонс Ц., Мос А.Џ. et al. Меѓународен регистар за синдром на долг QT. Фактори на ризик за рекурентна синкопа и последователни фатални или скоро фатални настани кај деца и адолесценти со долг QT синдром. JACC. - 2011. - бр. 57. - Р. 941-950. doi: 10.1016/j.jacc.2010.10.025.
5. Гордеева М.В., Велеславова О.Е., Батурова М.А. и други.Ненадејна ненасилна смрт на млади луѓе (ретроспективна анализа). Билтен за аритмологија. - 2011. - Т65. - Стр.25-32.
6. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В. и други.Ненадејна срцева смрт на млади луѓе. Билтен за аритмологија. - 2012. - Т68. - Стр.34-44.
7. Баранов А.А., Школникова М.А., Илдарова Р.А. и други.Синдром на долг QT. Клинички препораки. - М., 2016. - 25 стр.
8. Беззина Ц.Р., Лахручи Н., Приори С.Г. Генетика на ненадејна срцева смрт // Круг. Рез. - 2015. - Ред. 12, бр. 116. - P. 1919-1936. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304030.
9. Priori S.G., Wilde A.A., Horie M. et al. Експертска консензус изјава за HRS/EHRA/ APHRS за дијагноза и третман на пациенти со наследни синдроми на примарна аритмија // Срцев ритам. - 2013. - Ред. 10, бр. 12. - R. 1932-1963. doi: 10.1016/j.hrthm.2013.05.014.
10. Бокерија Л.А., Бокерија О.Л., Голухова Е.З. и други.вентрикуларни аритмии. Клинички препораки. - М.: „FSBI NNPCSSKh im. А.Н.Бакулев" Министерство за здравство на Руската Федерација, 2017. - 50 стр.
11. Макаров Л.М., Рјабикина Г.В., Тихоненко В.М. и други.Национални руски препораки за употреба на техники на Холтер мониторинг во клиничката пракса. Руски весник за кардиологија - 2014 година - N2 (106) - стр. 6-71.
12. Ревишвили А.Ш., Неминушчиј Н.М., Баталов Р.Е. и други.Серуски клинички препораки за контрола на ризикот ненадејно запирањесрцева и ненадејна срцева смрт, превенција и прва помош. Билтен за аритмологија - 2017 година - T89 - стр. 2-104.
13. Голицин С.П., Кропачева Е.С., Маиков Е.Б. итн. Наследна (вродена) долг QT синдром. Дијагноза и третман на нарушувања на срцевиот ритам и спроводливост. Клинички препораки. Здружението на специјалисти во итна кардиологија. - М., 2013. - П. 154-170.
14. Urrutia, J., Alday A., Gallego M. et al. Механизми на IhERG/IKr модулација со α1-адренорецептори во HEK293 клетки и срцеви миоцити. Ќелија. Физиол. Биохемиски. - 2016. - Ред. 40, бр. 6. - P. 1261-1273. doi: 10.1159/000453180.
15. Vilsendorf D.M., Strunk-Mueller C., Gietzen F.H., Kuhn H. Симултана хипертрофична опструктивна кардиомиопатија и долг QT синдром: потенцијално малигна асоцијација. З Кардиол. 2002 јули; 91 (7): 575-80.
16. Boczek N.J., Ye D., Jin F. et al. Идентификација и функционална карактеристика на новото срцево нарушување со посредство на CACNA1C, кое се карактеризира со продолжени QT интервали со хипертрофична кардиомиопатија, вродени срцеви мани и ненадејна срцева смрт. Кружен аритам Електрофизиол. 2015 октомври; 8 (5): 1122-32. doi: 10.1161/CIRCEP. 115.002745.

„Билтен за аритмологија“, бр.94, 2018 г

го одразува времето на реполаризација на коморите на срцето. Нормалната должина на QT интервалот зависи од моменталниот пулс. За дијагностички цели најчесто се користи апсолутниот QTc индикатор (коригиран QT интервал), кој се пресметува со Базетовата формула. Пресметката на овој индикатор вклучува корекција на моменталниот пулс.

– болест придружена со продолжување на QT интервалот на ЕКГ во мирување (QTc>460 ms), синкопа и висок ризик од ненадејна смрт поради развој на полиморфна вентрикуларна тахикардија. Наследните форми на LQTS се наследуваат и на автосомно доминантен и на автосомно рецесивен начин. Продолжувањето на QT интервалот може да биде или генетски определено (примарно) или секундарно, како резултат на изложеност на неповолни фактори (земање голем број лекови, хипокалемија, хипомагнеземија, хипокалцемија, ниско-протеинска исхрана и анорексија нервоза, миокардитис, кардиомиопатии, интракранијални хеморагии). Диференцијалната дијагноза помеѓу примарните и секундарните форми е исклучително важна за одредување на тактиката на лекување, проценка на ризикот од опасни по живот аритмии и прогноза.

Неодамна, стана очигледно дека придонесот на генетските фактори за појава на секундарно продолжување на QT интервалот не може да се потцени. Во значителен дел од случаите кај пациенти со продолжување на QT-индуцирана од лекови, таканаречените „тивки мутации“ или функционални полиморфизми се идентификувани во истите гени кои се одговорни за примарните форми на LQTS.

Промените во структурата на јонските канали на кардиомиоцитите во такви случаи се минимални и можат да останат асимптоматски долго време. Затоа, човек не може да знае дека некои лекови широко достапни на фармацевтскиот пазар претставуваат опасност за него. Кај повеќето луѓе, депресијата на калиумова струја предизвикана од лекови е блага и не е придружена со никакви промени во ЕКГ.

Сепак, комбинацијата на генетски карактеристики на структурата на калиумовите канали и внесот на лекови може да предизвика клинички значајни аритмии, до развој на полиморфна вентрикуларна тахикардија „Torsade des pointes“ и ненадејна смрт. Затоа, за пациентите кои имале полиморфна вентрикуларна тахикардија предизвикана од земање какви било лекови барем еднаш, се препорачува консултација со генетичар. Покрај тоа, сите лекови кои го продолжуваат QT интервалот треба да се избегнуваат во текот на вашиот живот.

Инциденцата на примарната форма на долг QT синдром е околу 1:3000. Досега се знае дека најмалку 12 гени се одговорни за развојот на болеста. Мутација на која било од нив може да доведе до развој на болеста.

Гени одговорни за развој на долг QT синдром.

Можности за дијагностика на ДНК во Русија

Може да аплицирате за директна ДНК дијагноза на долг QT синдром во. Врз основа на резултатите од ДНК дијагностиката, се издава писмен заклучок од генетичар со толкување на добиените резултати. При анализа на сите овие гени, можно е да се идентификуваат мутации и да се утврди молекуларната генетска форма на болеста кај 70% од пробанди. Мутациите на овие гени, исто така, може да предизвикаат идиопатска вентрикуларна фибрилација и синдром на ненадејна смрт на доенчиња (околу 20% од случаите).

Зошто треба да спроведете LQTS ДНК дијагностика?

Употребата на молекуларни генетски методи за долг QT синдром може да биде критична во следниве ситуации:

1. Потребата за потврдна и/или диференцијална дијагностика (на пример, за решавање на проблемот со примарната или секундарната природа на продолжувањето на QT интервалот).
2. Идентификација на асимптоматски и ниско-симптоматски форми на болеста, на пример, кај роднините на пациенти со утврдена дијагноза. Според различни автори, до 30% од лицата со мутации во вклучените гени немаат никакви знаци на болеста (вклучувајќи електрокардиографски). Во исто време, ризикот од развој на аритмии и ненадејна срцева смрт останува висок, особено кога се изложени на специфични фактори на ризик.
3. При изборот на стратегија за третман на некоја болест. Сега е докажано дека пациентите со различни молекуларни генетски форми на болеста различно реагираат на третманот. Точната идентификација на молекуларната генетска варијанта на болеста му овозможува на пациентот да избере соодветна терапија со лекови, земајќи ја предвид дисфункцијата на специфичен тип на јонски канал. Ефективноста на различни методи на третман за различни молекуларни генетски варијанти на синдромот LQTS. >

   	LQT1, LQT5	LQT2, LQT6	LQT3
   Чувствителност на симпатична стимулација	+++	+	-
   Околности под кои често се забележува PVT	Страв	Во мирување/на сон
   Специфичен фактор кој предизвикува синкопа	Пливање	Остар звук, постпородилен период	-
   Ограничување на физичката активност	+++	+	-
   б-блокатори	+++	+	-
   Земање додатоци на калиум	+?	+++	+?
   Антиаритмични лекови од класа IB (блокатори на натриумови канали)	+	++	+++
   Блокатори на калциумови канали	++	++	+?
   Отворачи на калиумови канали (никорандил)	+	+	-
   ПОРАНЕШНИОТ	+	+	+++
   МКБ	++	++	+++

   МКБ - имплантабилен кардиовертер-дефибрилатор, ПВТ - полиморфна вентрикуларна тахикардија, пејсмејкер - пејсмејкер, +++ - максимална ефикасност на пристапот
4. Помогнете во планирањето на семејството. Сериозната прогноза на болеста, високиот ризик од опасни по живот аритмии во отсуство на адекватна терапија, ја одредува релевантноста на пренаталната ДНК дијагноза на LQTS. Резултатите од пренаталната ДНК дијагностика во семејства со веќе воспоставена молекуларна генетска форма на долг QT синдром овозможуваат најуспешно планирање на управувањето со бременоста, породувањето и терапијата со лекови во постпарталниот период.

Што да направите ако е идентификувана мутација?

Ако на вас или на вашето дете ви е дијагностицирана мутација што ја потврдува наследната природа на болеста, мора да го запомните следново:

1. Треба да разговарате за резултатите од молекуларната генетска студија со генетичар, што значат тие и какво клиничко и прогностичко значење може да имаат.
2. Вашите роднини, дури и без клинички знациболести, може да бидат носители на слична генетска промена и да бидат изложени на ризик од развој на аритмии опасни по живот. Препорачливо е да разговарате со нив и/или со генетичар за можноста за консултации и ДНК дијагностика за другите членови на вашето семејство.
3. Неопходно е да се разговара со генетичар за карактеристиките на оваа генетска варијанта на болеста, специфичните фактори на ризик и начините како најдобро да се избегнат.
4. Во текот на животот мора да се избегнуваат голем број на лекови.
5. Потребна ви е рана консултација и долгорочно, обично доживотно, набљудување од страна на аритмолог. Нашиот центар има програма за следење на семејства со наследни нарушувања на срцевиот ритам

Статијата е посветена на вроден и стекнат ЕКГ синдром со долг QT интервал, како и на Амиодарон, како најчест поради лековина оваа држава.

Синдромот на долг QT е комбинација од продолжен QT интервал на стандарден ЕКГ и опасна по животполиморфни вентрикуларни тахикардии (torsade de pointes - „пируета“). Пароксизмите на вентрикуларна тахикардија од типот „пируета“ клинички се манифестираат со епизоди на губење на свеста и често завршуваат со вентрикуларна фибрилација, што е директна причина за ненадејна смрт.

Времетраењето на QT интервалот зависи од отчукувањата на срцето и полот на пациентот. Затоа, тие ја користат не апсолутната, туку поправената вредност на интервалот QT (QTc), кој се пресметува со помош на формулата Базет:

каде што: RR е растојанието помеѓу соседните R бранови на ЕКГ во сек. ;

K = 0,37 за мажи и K = 0,40 за жени.

Продолжување на QT интервалот се дијагностицира ако времетраењето на QTc надминува 0,44 секунди.

Утврдено е дека и вродените и стекнатите форми на продолжување на QT интервалот се предиктори за фатални нарушувања на ритамот, кои, пак, доведуваат до ненадејна смрт на пациентите.

Во последниве години, многу внимание е посветено на проучувањето на варијабилноста (дисперзијата) на QT интервалот - маркер за нехомогеноста на процесите на реполаризација, бидејќи зголемената дисперзија на QT интервалот е исто така предиктор за развој на голем број сериозни нарушувања на ритамот, вклучително и ненадејна смрт. Дисперзија на интервалот QT е разликата помеѓу максималните и минималните вредности на QT интервалот измерени во 12 стандардни ЕКГ одводи: D QT = QTmax-QTmin.

Така, не постои консензус за горната граница на нормалните вредности за дисперзија на коригираниот QT интервал. Според некои автори, предиктор за вентрикуларна тахиаритмија е QTcd повеќе од 45; други истражувачи сугерираат дека QTcd од 70 ms, па дури и 125 ms, се смета за горна граница на нормалата.

Постојат два најпроучени патогенетски механизми на аритмии кај синдромот на долг QT интервал. Првиот е механизмот на „интракардијални нарушувања“ на миокардна реполаризација, имено, зголемена чувствителностмиокардот до аритмогениот ефект на катехоламините. Вториот патофизиолошки механизам е нерамнотежа на симпатичката инервација (намалена деснострана симпатична инервација поради слабост или неразвиеност на десниот ѕвезден ганглион). Овој концепт е поддржан од животински модели (пролонгирање на QT по десна стелектомија) и резултатите од левата стелектомија во третманот на огноотпорни форми на продолжување на QT.

Инциденцата на продолжување на интервалот QT кај индивидуи со пролапс на митрална и/или трикуспидална валвула достигнува 33%. Според повеќето истражувачи, пролапс митрална валвулае една од манифестациите на вродена дисплазија на сврзното ткиво. Други манифестации на „слабост на сврзното ткиво“ вклучуваат зголемена растегливост на кожата, астеничен тип на тело и деформитет во облик на инка. градитесколиоза, рамни стапала, синдром на хипермобилност на зглобовите, миопија, проширени венивени, хернии. Голем број на истражувачи идентификувале врска помеѓу зголемената варијабилност на QT интервалот и длабочината на пролапсот и/или присуството на структурни промени (миксоматозна дегенерација) на ливчињата на митралната валвула. Една од главните причини за формирање на продолжување на QT интервалот кај луѓето со пролапс на митралната валвула е генетски предодреден или стекнат недостаток на магнезиум

Стекнатото продолжување на QT интервалот може да се појави со атеросклеротична или пост-инфарктна кардиосклероза, со кардиомиопатија, наспроти позадината и по мио- или перикардитис. Зголемувањето на дисперзијата на интервалот QT (повеќе од 47 ms), исто така, може да биде предиктор за развој на аритмогена синкопа кај пациенти со аортни срцеви дефекти.

Продолжување на QT интервалот може да се забележи и со синусна брадикардија, атриовентрикуларен блок, хронична цереброваскуларна инсуфициенција и тумори на мозокот. Акутни случаи на продолжување на QT може да се појават и со повреди (гради, трауматски мозок).

Автономната невропатија исто така го зголемува QT интервалот и неговата дисперзија, така што овие синдроми се јавуваат кај пациенти дијабетес мелитусТипови I и II.

Продолжување на QT интервалот може да се случи со електролитен дисбаланс со хипокалемија, хипокалцемија, хипомагнезимија. Слични условисе јавуваат под влијание на многу причини, на пример, со долготрајна употреба на диуретици, особено диуретици на јамка (фуросемид). Развојот на вентрикуларна тахикардија од типот „пируета“ е опишан во однос на позадината на продолжување на интервалот QT со фатален исход кај жени кои биле на ниско-протеинска диета за намалување на телесната тежина.

Пролонгирањето на QT е добро познато кај акутна миокардна исхемија и миокарден инфаркт. Постојаното (повеќе од 5 дена) зголемување на QT интервалот, особено кога се комбинира со раните вентрикуларни екстрасистоли, има неповолна прогноза. Овие пациенти покажале значително (5-6 пати) зголемување на ризикот од ненадејна смрт.

Хиперсимпатикотонијата несомнено игра улога во патогенезата на продолжување на QT кај акутен миокарден инфаркт, поради што многу автори ја објаснуваат високата ефикасност на б-блокаторите кај овие пациенти. Покрај тоа, развојот на овој синдром се заснова и на нарушувања на електролитите, особено на недостаток на магнезиум. Резултатите од многу студии покажуваат дека до 90% од пациентите со акутен миокарден инфаркт имаат недостаток на магнезиум. Откриена е и обратна корелација помеѓу нивото на магнезиум во крвта (серум и еритроцити) и QT интервалот и неговата дисперзија кај пациенти со акутен миокарден инфаркт.

Кај пациенти со идиопатски пролапс на митралната валвула, третманот треба да започне со употреба на орални препарати од магнезиум (Magnerot 2 таблети 3 пати на ден најмалку 6 месеци), бидејќи ткивниот дефицит на магнезиум се смета за еден од главните патофизиолошки механизми за формирање на QT синдром на продолжување на интервалот и „слабост“ на сврзното ткиво. Кај овие лица, по третман со препарати од магнезиум, не е нормализиран само QT интервалот, туку и длабочината на пролапсот на ливчињата на митралната валвула, зачестеноста на вентрикуларните екстрасистоли и сериозноста на клиничките манифестации (синдром на вегетативна дистонија, хеморагични симптомии сл.). Доколку третманот со орални додатоци на магнезиум по 6 месеци нема целосен ефект, индицирано е додавање на б-блокатори.

Друга важна причина за продолжување на QT интервалот е употребата на специјални лекови; еден од лековите кои најчесто се користат во клиничката пракса е Амиодарон (Кордарон).

Амиодарон припаѓа на антиаритмични лекови од класа III (класа на инхибитори на реполаризација) и има единствен механизам антиаритмичко дејство, бидејќи покрај својствата на антиаритмиците III одд(блокада на калиумови канали) има ефекти од антиаритмици од класа I (блокада на натриумови канали), антиаритмици од класа IV (блокада на калциумови канали) и неконкурентен бета-блокирачки ефект.
Покрај антиаритмичкото дејство, има антиангинално, коронарно проширување, алфа и бета-адренергично блокирачко дејство.

Антиаритмички својства:
- зголемување на времетраењето на третата фаза на акциониот потенцијал на кардиомиоцитите, главно поради блокирање на јонската струја во калиумовите канали (ефект на антиаритмик од класа III според класификацијата Вилијамс);
- намалување на автоматичноста на синусниот јазол, што доведува до намалување на отчукувањата на срцето;
- неконкурентна блокада на алфа и бета адренергични рецептори;

Опис
- забавување на синоатријалната, атријалната и атриовентрикуларната спроводливост, поизразено со тахикардија;
- нема промени во вентрикуларната спроводливост;
- зголемување на огноотпорните периоди и намалување на ексцитабилноста на миокардот на преткоморите и коморите, како и зголемување на огноотпорниот период на атриовентрикуларниот јазол;
- забавување на спроводливоста и зголемување на времетраењето на огноотпорниот период во дополнителните снопови на атриовентрикуларна спроводливост.

Други ефекти:
- отсуство на негативен инотропен ефект кога се зема орално;
- намалување на потрошувачката на кислород од страна на миокардот поради умерено намалување на периферниот отпор и отчукувањата на срцето;
- зголемување на коронарниот проток на крв поради директни ефекти врз мазните мускули на коронарните артерии;
- одржување на срцевиот минутен волумен со намалување на притисокот во аортата и намалување на периферниот отпор;
- влијание врз размената на тироидните хормони: инхибиција на конверзијата на Т3 во Т4 (блокада на тироксин-5-дејодиназа) и блокирање на навлегувањето на овие хормони од кардиоцитите и хепатоцитите, што доведува до слабеење на стимулирачкиот ефект на тироидните хормони врз миокардот.
Терапевтските ефекти се забележуваат во просек една недела по започнувањето на земање на лекот (од неколку дена до две недели). По прекинот на неговата употреба, амиодаронот се открива во крвната плазма за 9 месеци. Треба да се земе предвид можноста за одржување на фармакодинамскиот ефект на амиодарон 10-30 дена по неговото прекинување.

Секоја доза на амиодарон (200 mg) содржи 75 mg јод.

Индикации за употреба

Превенција на релапс

• Опасни по живот вентрикуларни аритмии, вклучувајќи вентрикуларна тахикардија и вентрикуларна фибрилација (третманот треба да се започне во болница со внимателно следење на срцето).

• Суправентрикуларна пароксизмална тахикардија:
  - документирани напади на повторливи постојани суправентрикуларни пароксизмална тахикардијакај пациенти со органски срцеви заболувања;
  - документирани напади на рекурентна одржлива суправентрикуларна пароксизмална тахикардија кај пациенти без органска срцева болест, кога антиаритмичните лекови од други класи не се ефикасни или постојат контраиндикации за нивна употреба;
  - документирани напади на рекурентна одржлива суправентрикуларна пароксизмална тахикардија кај пациенти со Волф-Паркинсон-Вајт синдром.

• Атријална фибрилација (атријална фибрилација) и атријален флатер

Превенција на ненадејна аритмичка смрт кај пациенти со висок ризик

• Пациенти по неодамнешен миокарден инфаркт со повеќе од 10 вентрикуларни екстрасистоли на час, клинички манифестации на хронична срцева слабост и намалена лево вентрикуларна ејекциона фракција (помалку од 40%).
  Амиодарон може да се користи во третман на аритмии кај пациенти со коронарна артериска болест и/или лево вентрикуларна дисфункција

За пациенти со хронична срцева слабост, амиодаронот е единствениот антиаритмичен лек одобрен за употреба. Ова се должи на фактот дека другите лекови од оваа категорија на пациенти или го зголемуваат ризикот од ненадејна срцева смрт или ја намалуваат хемодинамиката.

Во присуство на коронарна срцева болест, лек на избор е соталол, кој, како што е познато, е 1/3 бета-блокатор. Но, со оглед на неговата неефикасност, повторно имаме на располагање само амиодарон. Што се однесува до пациентите со артериска хипертензија, потоа меѓу нив, пак, се издвојуваат пациенти со тешка и неизразена лева вентрикуларна хипертрофија. Ако хипертрофијата е мала (во Упатството од 2001 година, дебелината на ѕидот на левата комора е помала од 14 mm), лек на избор е пропафенон, но ако е неефикасен, како и секогаш, амиодарон (заедно со соталол). Конечно, со тешка лево вентрикуларна хипертрофија, како и со хронична срцева слабост, амиодаронот е единствениот можен лек.

Фреквенцијата на негативните кардиоваскуларни ефекти од психотропната терапија, според големите клинички студии, достигнува 75%. Ментално болните луѓе имаат значително поголем ризик од ненадејна смрт. Така, компаративна студија (Herxheimer A. et Healy D., 2002) покажа 2-5 пати зголемување на инциденцата на ненадејна смрт кај пациенти со шизофренија во споредба со две други групи (пациенти со глауком и псоријаза). Управата за храна и лекови на САД (USFDA) објави 1,6 до 1,7 пати зголемување на ризикот од ненадејна смрт со сите актуелни антипсихотични лекови (и класични и атипични). Долг QT синдром (QTS) се смета за еден од предикторите за ненадејна смрт за време на терапија со психотропни лекови.

QT интервалот ја рефлектира електричната систола на коморите (време во секунди од почетокот на QRS комплексот до крајот на Т бранот). Неговото времетраење зависи од полот (кај жените QT е подолг), возраста (со возраста QT се продолжува) и срцевиот ритам (HR) (обратно пропорционален). За објективно да се процени QT интервалот, моментално се користи коригираниот (прилагоден на срцевиот ритам) QT интервал (QTc), одреден со помош на формулите Базет и Фредерик:
Базет формула QTс = QT / RК 1/2
на RR Фредериковата формула QTс = QT / RR 1/3
на RR >1000 ms

Нормалниот QTc е 340-450 ms за жени и 340-430 ms за мажи. Познато е дека QT AIS е опасно за развој на фатални вентрикуларни аритмии и вентрикуларна фибрилација. Ризикот од ненадејна смрт со вродена AIS QT во отсуство на соодветен третман достигнува 85%, при што 20% од децата умираат во рок од една година по првото губење на свеста и повеќе од половина во првата деценија од животот.

Во етиопатогенезата на болеста, водечката улога ја играат мутациите во гените што ги кодираат калиумовите и натриумовите канали на срцето. Во моментов, идентификувани се 8 гени кои се одговорни за развојот на клиничките манифестации на QT AIS (Табела 1). Дополнително, докажано е дека пациентите со AIS QT имаат вродена симпатична нерамнотежа (асиметрија на срцева инервација) со доминација на левострана симпатична инервација.

Во клиничката слика на болеста доминираат напади на губење на свеста (синкопа), нагласена е поврзаноста со емоционалниот (лут, страв, остри звучни дразби) и физичкиот стрес (физичка активност, пливање, трчање). важна улогасимпатичкиот нервен систем во патогенезата на AIS QT.

Времетраењето на губењето на свеста е во просек 1-2 минути и во половина од случаите е придружено со епилептиформни, тонично-клонични конвулзии со неволно мокрење и дефекација. Бидејќи синкопата може да се појави и кај други болести, таквите пациенти често се толкуваат како пациенти со епилепсија или хистерија.

Карактеристики на синкопа во AIS QT:

• по правило, тие се јавуваат во екот на психо-емоционален или физички стрес;
• типични прекурсори (ненадејна општа слабост, затемнување на очите, палпитации, тежина во градите);
• брзо, без амнезија и поспаност, обновување на свеста;
• отсуство на промени на личноста карактеристични за пациентите со епилепсија.

Синкопата кај QT AIS е предизвикана од развојот на полиморфна вентрикуларна тахикардија од типот „torsades de pointes“ (TdP). TdP се нарекува и „срцев балет“, „хаотична тахикардија“, „вентрикуларна анархија“, „срцева бура“, што во суштина е синоним за циркулаторен застој. TdP е нестабилна тахикардија (вкупниот број на QRS комплекси за време на секој напад се движи од 6 до 25-100), склони кон релапси (во рок од неколку секунди или минути нападот може да се повтори) и премин кон вентрикуларна фибрилација (се однесува на опасна по живот аритмии). Други електрофизиолошки механизми на ненадејна кардиогена смрт кај пациенти со QT AIS вклучуваат електромеханичка дисоцијација и асистолија.

ЕКГ знаци на AIS QT

1. Продолжувањето на QT интервалот што ја надминува нормата за дадена срцева фрекфенција за повеќе од 50 ms, без оглед на причините што го должат, е општо прифатено како неповолен критериум за електрична нестабилност на миокардот. Комитетот за сопственички лекови на Европската агенција за евалуација на медицински производи го нуди следново толкување на времетраењето на интервалот QTc (Табела 2). Зголемувањето на QTc од 30 до 60 ms кај пациент кој зема нови лекови треба да предизвика сомневање за можна врска со лекови. Апсолутно времетраење на QTc поголемо од 500 ms и релативно зголемување поголемо од 60 ms треба да се смета за ризик за TdP.
2. Алтернација на бранот Т - промена на обликот, поларитетот, амплитудата на бранот Т укажува на електрична нестабилност на миокардот.
3. Дисперзија на интервалот QT е разликата помеѓу максималните и минималните вредности на QT интервалот во 12 стандардни ЕКГ одводи. QTd = QTmax - QTmin, нормално QTd = 20-50ms. Зголемувањето на дисперзијата на интервалот QT укажува на подготвеноста на миокардот за аритмогенеза.

Зголемениот интерес за проучување на стекнатиот QT MIS во изминатите 10-15 години го прошири нашето разбирање за надворешните фактори, како што се разни болести, метаболички нарушувања, електролитен дисбаланс, агресија на лекови, предизвикувајќи нарушувања во функционирањето на срцевите јонски канали, слични на вродени мутации кај идиопатскиот AIS QT.

Клиничките состојби и болести тесно поврзани со продолжување на QT интервалот се прикажани во табела. 3.

Според податоците дадени во извештајот на Центрите за контрола и превенција на болести од 2 март 2001 година, инциденцата на ненадејна срцева смрт кај младите луѓе се зголемува во САД. Се предлага меѓу можни причиниЛековите играат важна улога во овој раст. Обемот на потрошувачка на лекови во економски развиените земји постојано се зголемува. Фармацевтските производи одамна станаа бизнис како и секој друг. Во просек, фармацевтските гиганти трошат околу 800 милиони долари само за развој на нови производи, што е два реда на големина повисоко отколку во повеќето други области.

Има јасен негативен тренд во однесувањето на сите фармацевтски компании повеќелекови како статус или престижни (лекови за начин на живот). Таквите лекови се земаат не затоа што се потребни за лекување, туку затоа што одговараат на одреден начин на живот. Тоа се Виагра и нејзините конкуренти Сиалис и Левитра; Xenical (лек за слабеење), антидепресиви, пробиотици, антифунгални и многу други лекови.

Друг алармантен тренд може да се опише како Подигнување на болести. Најголемите фармацевтски компании, за да го прошират својот продажен пазар, ги убедуваат сосема здравите луѓе дека се болни и имаат потреба од лекување со лекови. Бројот на имагинарни болести вештачки надуен до скала сериозни болести, постојано се зголемува. Синдром на хроничен замор (менаџерски синдром), менопауза како болест, женска сексуална дисфункција, состојби на имунодефициенција, дефицит на јод, синдром немирни нозе, дисбиозата, „новите“ заразни болести стануваат брендови за зголемување на продажбата на антидепресиви, имуномодулатори, пробиотици и хормони.

Независна и неконтролирана употреба на лекови, полифармација, неповолни комбинации на лекови и потребата за долгорочна употреба на лекови создаваат предуслови за развој на QT IMS. Така, пролонгирањето на QT интервалот предизвикано од лекови како предиктор за ненадејна смрт стана сериозно. медицински проблем. Различни лекови од најшироките фармаколошки групи може да доведат до продолжување на QT интервалот (Табела 4). Списокот на лекови кои го продолжуваат QT интервалот постојано расте. Сите лекови со централно дејство го продолжуваат QT интервалот, често клинички значаен, и затоа проблемот со QT интервалот индуциран од лекови во психијатријата е најакутен.

Низа бројни публикации ја докажаа врската помеѓу препишувањето на антипсихотици (и стари, класични и нови, атипични) и AIS QT, TdP и ненадејната смрт. Во Европа и САД, лиценцирањето на неколку антипсихотични лекови беше спречено или одложено, а други беа повлечени од производство. По извештаите за 13 случаи на ненадејна необјаснета смрт поврзана со пимозид, во 1990 година беше донесена одлука да се ограничи неговата дневна доза на 20 mg на ден и да се третира со мониторинг на ЕКГ. Во 1998 година, по објавувањето на податоците кои го поврзуваат сертиндолот со 13 случаи на сериозна, но не и фатална аритмија (сомнителни се 36 смртни случаи), производителот доброволно привремено ја прекина продажбата на лекот на 3 години. Истата година, тиоридазин, мезоридазин и дроперидол добија предупредување за црната кутија за продолжување на QT интервалот, додека зипразидон доби храбро предупредување. До крајот на 2000 година, по смртта на 21 лице поради земање тиоридазин препишан од лекарите, овој лек стана лек од втора линија во третманот на шизофренија. Набргу потоа, дроперидолот беше повлечен од пазарот од неговите производители. Во Обединетото Кралство, ослободувањето на атипичниот антипсихотик зипразидон беше одложено бидејќи благо продолжување на QT интервалот се случи кај повеќе од 10% од пациентите кои го земаа лекот.

Од антидепресивите, цикличните антидепресиви покажуваат најмногу кардиотоксичен ефект. Според студијата на 153 случаи на труење со TCA (од кои 75% се должат на амитриптилин), клинички значајно продолжување на QTc интервалот е забележано во 42% од случаите. Од 730 деца и адолесценти кои примаат терапевтски дози на антидепресиви, продолжување на QTc интервалот > 440 ms придружено со третман со дезипрамин во 30%, нортриптилин во 17%, имипрамин во 16%, амитриптилин во 11% и кломипрамин во 1%. Случаи на ненадејна смрт, тесно поврзани со AIS QT, се опишани кај пациенти кои примаат долгорочни трициклични антидепресиви, вкл. со постмортална идентификација на фенотип на „бавен метаболизатор“ на CYP2D6 поради акумулација на лекот. Поновите циклични и атипични антидепресиви се побезбедни во однос на кардиоваскуларните компликации, демонстрирајќи продолжување на QT и TdP само при повисоки терапевтски дози.

Повеќето психотропни лекови широко користени во клиничката пракса припаѓаат на класата Б (според W. Haverkamp 2001), т.е. нивната употреба претставува релативно висок ризик од TdP. Според експериментите in vitro, in vivo, секциските и клиничките студии, антиконвулзиви, антипсихотици, анксиолитици, стабилизатори на расположението и антидепресиви се способни да ги блокираат брзите калиумови канали HERG, натриумовите канали (поради дефект во генот SCN5A) и калциумот од типот L канали, со што се предизвикува функционална инсуфициенција на сите срцеви канали.

Покрај тоа, добро познат кардиоваскуларни несакани ефектипсихотропни лекови. Многу средства за смирување, антипсихотици, лекови од литиум и TCA ја намалуваат контрактилноста на миокардот, што во ретки случаи може да доведе до развој на конгестивна срцева слабост. Цикличните антидепресиви можат да се акумулираат во срцевиот мускул, каде што нивната концентрација е 100 пати повисока од нивото во крвната плазма. Многу психотропни лекови се инхибитори на калмодулин, што доведува до дисрегулација на синтезата на миокарден протеин, структурно оштетување на миокардот и развој на токсична кардиомиопатија и миокардитис.

Треба да се препознае дека клинички значајното продолжување на QT интервалот е сериозна, но ретка компликација на психотропната терапија (8-10% за време на третман со антипсихотици). Очигледно, зборуваме за латентна, скриена форма на вродена QT AIS со клиничка манифестација поради агресија на лекови. Интересна хипотеза е за дозно-зависната природа на ефектот на лекот врз кардиоваскуларен систем, според кој секој антипсихотик има свој праг на дозата, надминување на која доведува до продолжување на QT интервалот. Се верува дека за тиоридазин е 10 mg / ден, за пимозид - 20 mg / ден, за халоперидол - 30 mg / ден, за дроперидол - 50 mg / ден, за хлорпромазин - 2000 mg / ден. Се сугерираше дека продолжувањето на QT може исто така да биде поврзано со електролитни нарушувања(хипокалемија). Начинот на администрација на лекот исто така е важен.

Ситуацијата е влошена од сложената коморбидна церебрална позадина на ментално болни пациенти, која сама по себе е способна да предизвика AIS QT. Исто така, мора да се запомни дека ментално болните пациенти примаат лекови со години и децении, а метаболизмот на огромното мнозинство психотропни лекови се врши во црниот дроб, со учество на системот цитохром P450. Лековите метаболизирани од одредени изомери на цитохром P450 се прикажани во табела. 5.

Покрај тоа, постојат 4 статуси на генетски детерминиран метаболички фенотип:

• екстензивни (брзи) метаболизатори (Екстензивни метаболизатори или брзи), кои имаат две активни форми на микрозомални оксидациони ензими; во терапевтска смисла, тоа се пациенти со стандардни терапевтски дози;
• Средни метаболизатори, кои имаат една активна форма на ензимот и, како резултат на тоа, малку намален метаболизам на лекот;
• ниски или бавни метаболизатори (Слаби метаболизатори или бавни), кои немаат активни форми на ензими, како резултат на што концентрацијата на лекот во крвната плазма може да се зголеми 5-10 пати;
• Ултра екстензивни метаболизатори, кои имаат три или повеќе активни форми на ензими и забрзан метаболизам на лекот.

Многу психотропни лекови (особено невролептици, деривати на фенотијазин) имаат хепатотоксичен ефект (до развој на холестатска жолтица), поради сложениот (физичко-хемиски, автоимун и директен токсичен) ефект врз црниот дроб, кој во некои случаи може да се трансформира во хронично оштетување на црниот дроб со ензимско оштетување на метаболизмот според типот „лош метаболизирачки“ („лош“ метаболизам). Покрај тоа, многу невротропни лекови (седативи, антиконвулзиви, невролептици и антидепресиви) се инхибитори на микрозомалната оксидација на системот на цитохром P450, главно ензимите 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7. Така, се создаваат предуслови за кардиова компликации во постојана доза на психотропни лекови и неповолни комбинации на лекови.

Постои група на висок индивидуален ризик од кардиоваскуларни компликации кога се лекува со психотропни лекови. Станува збор за постари и педијатриски пациенти со истовремена кардиоваскуларна патологија (срцева болест, аритмии, брадикардија помали од 50 отчукувања во минута), со генетско оштетување на јонските канали на срцето (вродени, вклучувајќи латентен и стекнат QT IRS), со електролитен дисбаланс (хипокалемија, хипокалцемија, хипомагнеземија, хипоцинкемија), со ниско ниво на метаболизам („слаби“, „бавни“ метаболизатори), со дисфункција на автономниот нервен систем, со сериозно оштетување на функцијата на црниот дроб и бубрезите, истовремено примање лекови кои го продолжуваат QT интервал и/или инхибиција на цитохром P450. Во студијата на Reilly (2000), факторите на ризик за продолжување на QT интервалот беа возраст над 65 години (релативен ризик, RR=3.0), употреба на диуретици (RR=3.0), халоперидол (RR=3.6), TCAs (RR = 4,4), тиоридазин (RR=5,4), дроперидол (RR=6,7), високи (RR=5,3) и многу високи дози на антипсихотици (RR=8,2).

Современиот лекар се соочува со тешка задача да го избере вистинскиот лек од огромен број лекови (во Русија има 17.000 имиња!) според критериумите за ефикасност и безбедност. Правилното следење на QT интервалот ќе помогне да се избегнат сериозни кардиоваскуларни компликации од психотропната терапија.

Литература

1. Бакли Н, Сандерс П. Кардиоваскуларни негативни ефекти на антипсихотичните лекови // Безбедност на лекови 2000; 23 (3): 215-228
2. Браун С. Вишок морталитет од шизофренија, мета-анализа. // Br J Psychiatry 1997; 171:502-508
3. O'Brien P и Oyebode F. Психотропни лекови и срцето. // Напредокот во психијатрискиот третман. 2003; 9: 414-423
4. Абделмавла Н и Мичел Еј Џеј. Ненадејна срцева смрт и антипсихотици. // Напредокот во психијатрискиот третман 2006; 12:35-44; 100-109
5. Херксхајмер А, Хели Д. Аритмии и ненадејна смрт кај пациенти кои земаат антипсихотични лекови. // БМИ 2002 година; 325:1253-1254
6. ФДА издава совети за јавно здравје за антипсихотични лекови кои се користат за третман на нарушувања во однесувањето кај постари пациенти (ФДА разговорна хартија) Рочвил (MD): Управата за храна и лекови на САД, 2006 година
7. Шварц ПЈ. Синдром на долг QT. // Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al The Jervell and Lange-Nielsen Sundrome: природна историја, молекуларна основа и клинички исход. // Тираж 2006; 113: 783-790
9. Бутаев Т.Д., Трешкур Т.В., Овечкина М.А. итн. Конгенитален и стекнат синдром на долг QT интервал ( наставно помагало) Инкарт Санкт Петербург, 2002 година
10. Кам А.Ј. Долг QT синдром индуциран од лекови // Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002 година
11. Van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. .// Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12. Гласмен А.Х и Бигер Џ.Р. Антипсихотични лекови: продолжен QTc интервал, торсада де поентес и ненадејна смрт.// Американски весник за психијатрија 2001; 158:1774-1782
13. Погледнете го WVR. Антипсихотични лекови од нев-генерација и продолжување на QTc-интервалот. // Примарна здравствена заштита Companion J Clin Psychiatry 2003; 5:205-215
14. Мехтонен ОП, Аранки К, Малконен Л и сор. Истражување за ненадејна смрт поврзана со употреба на антипсихотици или антидепресивни лекови: 49 случаи во Финска.// Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15. Реј WA, Мередит С, Тапа ПБ и сор. Антипсихотици и ризик од ненадејна срцева смрт.// Архива на општа психијатрија 2001; 58:1161-1167
16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Антипсихотици и ризикот од ненадејна срцева смрт.// Архива на интерна медицина 2004; 164:1293-1297
17. Трентон AJ, Currier GW, Zwemer FL. Смртни случаи поврзани со терапевтска употреба и предозирање со атипични антипсихотици // CNS Drugs 2003; 17:307-324
18. Виктор В, Вуд М. Трициклични антидепресиви, QT интервал и Torsade de Pointes.// Психосоматика 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Клинички карактеристики при труење со трициклични антидепресиви со посебен осврт на ЕКГ.// Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Кардиоваскуларни ефекти на терапевтски дози на трициклични антидепресиви кај деца и адолесценти.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Ридл МА, Гелер Б, Рајан Н. Уште една ненадејна смрт кај дете третирано со дезипрамин. // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Студија на случај: две дополнителни ненадејни смртни случаи со трициклични антидепресиви.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA кардиотоксичност: најновата.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Смрт на двајца субјекти поради акумулација на имипрамин и дезипрамин метаболит за време на хронична терапија: преглед на литературата и можните механизми.// J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. Потенцијал за продолжување на QT и проаритмија од неантиаритмични лекови: клинички и регулаторни импликации. Извештај за конференција за политики на Европското здружение за кардиологија // Eur Heart J 2000; 21 (5): 1216-1231
26. Огата Н, Нарахаши Т. Блок на натриумови канали од психотропни лекови во единечни срцеви миоцити на кинеа-свиња // Br J Pharmacol 1989; 97 (3): 905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Профил на блокирање на срцевиот јонски канал на оланзапин и други антипсихотици. Презентирано на 38-миот годишен состанок на Американскиот колеџ за невропсихофармакологија; Акапулко, Мексико; 12-16 декември 1999 година
28. Jo SH, Youm JB, Lee CO и сор. Блокада на HERG човечкиот срцев К+ канал од антидепресивниот лек амитриптилин.// Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R. Литиумскиот јон како сонда за активноста на Na + канал во изолирани срца на стаорци: мултинуклеарна NMR студија.// NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Атипичниот тетрацикличен антидепресив мапротилин е антагонист на срцевите HERG калиумови канали.// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31. Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Ефект на тразодон врз струјата на HERG каналот и QT-интервалот.// Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Rb+ ефлукс преку функционална активација на срцевите канали KCNQ1/mink од бензодиазепин R-L3 (L-364,373).// Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Раџамани С, Екхардт ЛЛ, Валдивија ЦР и сор. Долг QT синдром индуциран од лекови: блокада на каналот HERG K+ и нарушување на трговијата со протеини од флуоксетин и норфлуоксетин.// Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Гласмен А.Х. Шизофренија, антипсихотични лекови и кардиоваскуларни болести.// J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 6:5-10
35. Шамгар Л, Ма Л, Шмит Н и сор. Калмодулинот е од суштинско значење за отворање и склопување на срцевиот IKS канал: нарушена функција при долготрајни QT мутации.// Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Хал БЕ, Локвуд ТД. Токсична кардиомиопатија: ефектот на антипсихотичните-антидепресивни лекови и калциумот врз деградацијата на протеините на миокардот и структурниот интегритет.// Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN и сор. Абнормалности на QTc-интервал и терапија со психотропни лекови кај психијатриски пациенти.// Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38. Андреасен ОА, Стин В.М. .// Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39. Kutscher EC, Carnahan R. Заеднички интеракции на CYP450 со психијатриски лекови: краток преглед за лекарот од примарната здравствена заштита.//S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Полиморфизми на цитохром P450 2D6 и 2C19 и должина на хоспитализација во психијатрија.// Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41. Даниел В.А. Влијанието на долгорочниот третман со психотропни лекови врз цитохром P450: вклучување на различни механизми.
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Терапевтско следење на лекови на антидепресиви и генотипирање на цитохром P450 во општа пракса.// J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327