Aplastična anemija. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija Simptomi nočne hemoglobinurije

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je redka pridobljena smrtno nevarna krvna bolezen. Patologija povzroči uničenje rdečih krvnih celic - eritrocitov. Zdravniki ta proces imenujejo hemoliza, izraz "hemolitična anemija" pa v celoti označuje bolezen. Drugo ime za takšno anemijo je bolezen Marchiafava-Micheli, po imenih znanstvenikov, ki so podrobno opisali patologijo.

Vzroki in bistvo bolezni

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je redka - običajno zabeležimo 1-2 primera na 1 milijon ljudi v populaciji. To je bolezen razmeroma mladih odraslih, povprečna starost diagnoze je 35-40 let. Manifestacija Marchiafava-Micelijeve bolezni v otroštvu in adolescenci je zelo redka.

Glavni vzrok bolezni je mutacija v enem samem genu matične celice, imenovanem PIG-A. Ta gen se nahaja na kromosomu X celic kostnega mozga. Natančni vzroki in mutageni dejavniki te patologije še vedno niso znani. Pojav paroksizmalne nočne hemoglobinurije je tesno povezan z aplastično anemijo. Statistično je dokazano, da je 30% primerov ugotovljene Marchiafava-Micelijeve bolezni posledica aplastične anemije.

Proces nastajanja krvnih celic se imenuje hematopoeza. Rdeče krvne celice, bele krvne celice in trombociti nastajajo v kostnem mozgu, posebni gobasti snovi, ki se nahaja v središču nekaterih kostnih struktur v telesu. Predhodniki vseh celičnih elementov krvi so matične celice, med postopno delitvijo katerih nastanejo novi krvni elementi. Ko so šli skozi vse procese zorenja in oblikovanja, oblikovani elementi vstopijo v krvni obtok in začnejo opravljati svoje funkcije.

Za razvoj Marchiafava-Michelijeve bolezni zadostuje prisotnost mutacije v zgoraj omenjenem genu PIG-A v eni matični celici. Nenormalna matična celica se nenehno deli in »klonira«. Tako postane celotna populacija patološko spremenjena. Spodnje rdeče krvne celice dozorijo, se oblikujejo in sprostijo v krvni obtok.

Bistvo sprememb je v odsotnosti na membrani rdečih krvnih celic posebnih beljakovin, odgovornih za zaščito celice pred lastnim imunskim sistemom - sistemom komplementa. Sistem komplementa je skupek beljakovin krvne plazme, ki ščitijo telo pred različnimi povzročitelji okužb. Običajno so vse celice v telesu zaščitene pred njihovimi imunskimi beljakovinami. S paroksizmalno nočno hemoglobinurijo taka zaščita ni. To vodi do uničenja ali hemolize rdečih krvničk in sproščanja prostega hemoglobina v kri.

Klinične manifestacije in simptomi

Zaradi raznolikosti kliničnih manifestacij lahko diagnozo paroksizmalne nočne hemoglobinurije včasih zanesljivo postavimo šele po večmesečnem diagnostičnem iskanju. Dejstvo je, da se klasični simptom - temno rjav urin (hemoglobinurija) pojavi le pri 50% bolnikov. Klasična prisotnost hemoglobina v jutranjih delih urina, čez dan običajno postane svetlejša.

Sproščanje hemoglobina v urinu je povezano z velikim razpadom rdečih krvnih celic. Zdravniki to stanje imenujejo hemolitična kriza. Lahko ga sproži nalezljiva bolezen, čezmerno pitje alkohola, telesna aktivnost ali stresne situacije.

Izraz paroksizmalna nočna hemoglobinurija je nastal iz prepričanja, da hemolizo in aktivacijo sistema komplementa sproži respiratorna acidoza med spanjem. Ta teorija je bila kasneje ovržena. Hemolitične krize se pojavijo kadarkoli v dnevu, vendar kopičenje in koncentracija urina v mehurju ponoči povzroči specifične spremembe barve.

Glavni klinični vidiki paroksizmalne nočne hemoglobinurije:

1. Hemolitična anemija je zmanjšanje števila rdečih krvničk in hemoglobina zaradi hemolize. Hemolitične krize spremljajo šibkost, omotica in utripajoče "pike" pred očmi. Splošno stanje v začetnih fazah ni v korelaciji z ravnijo hemoglobina.
2. Tromboza je glavni vzrok smrti pri bolnikih z Marchiafava-Michelijevo boleznijo. Arterijska tromboza je veliko manj pogosta. Prizadete so jetrne, mezenterične in možganske vene. Posebni klinični simptomi so odvisni od vene, ki je vključena v proces. Budd-Chiarijev sindrom se pojavi pri trombozi jetrnih ven, blokada cerebralnih žil ima nevrološke simptome. Znanstveni pregled o paroksizmalni nočni hemoglobinuriji, objavljen leta 2015, kaže, da je blokada jetrnih žil pogostejša pri ženskah. Dermalna venska tromboza se kaže z rdečimi, bolečimi vozli, ki se dvigajo nad površino kože. Takšne lezije pokrivajo velike površine, na primer celotno kožo hrbta.
3. Nezadostna hematopoeza - zmanjšanje števila rdečih krvnih celic, levkocitov in trombocitov v periferni krvi. Zaradi te pancitopenije je oseba dovzetna za okužbe zaradi nizkega števila belih krvnih celic. Trombocitopenija vodi do povečane krvavitve.

Hemoglobin, ki se sprosti po uničenju rdečih krvnih celic, se razgradi. Posledično pride produkt razgradnje haptoglobin v krvni obtok in molekule hemoglobina se sprostijo. Takšne proste molekule se ireverzibilno vežejo na molekule dušikovega oksida (NO) in s tem zmanjšajo njihovo količino. NO je odgovoren za tonus gladkih mišic. Njegovo pomanjkanje povzroča naslednje simptome:

• bolečina v trebuhu;
• glavobol;
• krči požiralnika in motnje požiranja;
• erektilna disfunkcija.

Izločanje hemoglobina z urinom vodi do okvarjenega delovanja ledvic. Postopoma se razvije odpoved ledvic, ki zahteva nadomestno zdravljenje.

Diagnostični in terapevtski ukrepi

V začetnih fazah je diagnoza Marchiafava-Micelijeve bolezni precej težka zaradi različnih kliničnih simptomov in razpršenih pritožb bolnikov. Pojav značilnih sprememb v barvi urina praviloma usmeri diagnostično iskanje v pravo smer.

Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije

Glavni diagnostični testi, ki se uporabljajo za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo:

1. Popolna krvna slika - za določitev števila rdečih krvnih celic, belih krvnih celic in trombocitov.
2. Coombsov test je analiza, ki vam omogoča ugotavljanje prisotnosti protiteles na površini rdečih krvnih celic, pa tudi protiteles, ki krožijo v krvi.
3. Pretočna citometrija omogoča imunofenotipizacijo, to je ugotavljanje prisotnosti določenega proteina na površini membran rdečih krvnih celic.
4. Merjenje ravni hemoglobina in haptoglobina v serumu.
5. Splošna analiza urina.

Celostni diagnostični pristop omogoča pravočasno odkrivanje bolezni Strübing-Marchiafava in začetek zdravljenja pred pojavom trombotičnih zapletov. Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije je možno z naslednjimi skupinami zdravil:

1. Steroidni hormoni (prednizolon, deksametazon) zavirajo delovanje imunskega sistema in s tem ustavijo uničenje rdečih krvničk s proteini sistema komplementa.
2. Podoben učinek imajo citostatiki (ekulizumab). Zavirajo imunski odziv in odpravljajo znake paroksizmalne nočne hemoglobinurije.
3. Včasih bolniki potrebujejo transfuzijo opranih rdečih krvnih celic, ki jih posebej izberejo hematologi, da popravijo raven hemoglobina.
4. Vzdrževalna terapija v obliki dodatkov železa in folne kisline.

Opisano zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije ne more razbremeniti bolnika bolezni, ampak le ublaži simptome. Prava terapevtska možnost je presaditev kostnega mozga. Ta postopek popolnoma nadomesti nabor nenormalnih izvornih celic in tako ozdravi bolezen.

Bolezen, opisana v članku, je brez ustreznega zdravljenja potencialno smrtno nevarna. Zapleti v obliki tromboze in odpovedi ledvic imajo lahko resne posledice za življenje in zdravje. Pravočasno zdravljenje lahko ustavi napredovanje bolezni in podaljša polno življenje bolnika.

Pri tej skupini bolnikov ni družinske nagnjenosti k anemiji, sočasnih prirojenih nepravilnosti in motenj v neonatalnem obdobju. Aplastična anemija se lahko pojavi v kateri koli starosti pri otrocih in odraslih; včasih je lahko povezana s specifično zastrupitvijo ali okužbo, vendar pogosto taka povezava ni opažena in takrat se anemija šteje za "idiopatsko".

Nekatera zdravila, kot so 6-merkaptopurin, metotreksat, ciklofosfamin in busulfan, imajo predvidljivo, od odmerka odvisno sposobnost zaviranja kostnega mozga. Če se ta depresija nadaljuje, bo povzročila aplazijo kostnega mozga, ki običajno hitro izgine po prekinitvi zdravljenja. Ta zdravila poškodujejo normalne celice kostnega mozga z enakim mehanizmom, kot zavirajo rast celic levkemije. Biokemijska načela njihovega delovanja so precej dobro raziskana. V to kategorijo sodi tudi poškodba kostnega mozga zaradi sevanja.

Druga zdravila, kot so kinin, kloramfenikol, fenilbutazon in antikonvulzivi, ki se uporabljajo v običajnih terapevtskih odmerkih, lahko povzročijo globoko aplazijo kostnega mozga pri zelo majhnem številu ljudi, te aplazije pa ni mogoče predvideti vnaprej. Pogosto je nepopravljiv in približno polovica bolnikov umre. V to kategorijo sodi tudi zastrupitev z insekticidi, kot je DDT in nekatera organska topila. Pogosto ni jasno, ali je anemijo mogoče povezati z določenim zdravilom. Nujen pogoj za takšno povezavo je jemanje zdravil v zadnjih 6 mesecih. Najbolj znan in raziskan med njimi je kloramfenikol. To zdravilo je na vrhu seznama znanih etioloških povzročiteljev v skupini bolnikov s pridobljeno aplastično anemijo, ki so jo opisali Scott et al., in v istih skupinah bolnih otrok po Shahidiju. Gurman je v Sydneyju v 8 letih opazoval 16 primerov, v katerih naj bi bila bolezen povezana z uporabo kloramfenikola. Absolutna incidenca pridobljene aplastične anemije s smrtnim izidom pri populacijah brez znane izpostavljenosti nobenemu nevarnemu zdravilu in znane izpostavljenosti različnim zdravilom, vključno s kloramfenikolom.

Zdravljenje s kloramfenikolom poveča verjetnost razvoja aplastične anemije za 13-krat, vendar je tudi jasno, da je to povečanje majhno. Pri drugih zdravilih je tveganje še manjše. Vendar pa Odbor za varnost zdravil Združenega kraljestva priporoča, da se kloramfenikol za vse bolezni, razen tifusne vročice in meningitisa, ki ga povzroča hemofilna influenca, uporablja sistemsko šele potem, ko natančno klinično in običajno laboratorijsko testiranje pokaže, da drug antibiotik ne bo zadostoval. Nikoli se ne sme uporabljati sistemsko za enostavno okužbo.

Mehanizem razvoja aplastične anemije pod vplivom kloramfenikola ni jasen. Pojav aplastične anemije ni povezan z odmerkom ali trajanjem zdravljenja, niti ga ni mogoče pojasniti z nezadostnim izločanjem pri dovzetnih posameznikih. In vitro je mogoče dokazati zaviranje sinteze nukleinske kisline v normalnih celicah kostnega mozga, vendar le pri koncentracijah zdravila, ki presegajo tiste, ki se uporabljajo in vivo. Predlagano je bilo, da se lahko majhne količine kloramfenikola zaužijejo v mleku krav, zdravljenih zaradi mastitisa, in da lahko te majhne količine senzibilizirajo kostni mozeg za nadaljnje terapevtske odmerke. Domnevali so tudi, da obstaja še neodkrit sinergizem z drugimi zdravili, ki so verjetno neškodljiva, če se uporabljajo samostojno. Pri razpravi o etiologiji pancitopenične letalne aplazije, ki jo povzroča kloramfenikol, je treba opozoriti, da velik delež bolnikov, ki prejemajo to zdravilo, doživi popolnoma drugačno, reverzibilno in od odmerka odvisno supresijo kostnega mozga. Pri 10 od 22 bolnikov, ki so prejemali kloramfenikol, so v zgodnjih eritroblastih kostnega mozga našli več velikih vakuol, kar je pogosto spremljalo zmanjšanje števila rdečih krvničk in retikulocitov. Te spremembe izginejo teden dni po prenehanju jemanja zdravila. Zdi se, da njihov razvoj olajšajo povečani odmerki, zapozneli očistek iz plazme in pospešena eritropoeza. Enake vakuole lahko opazimo pri pomanjkanju fenilalanina ali riboflavina.

V zvezi z etiologijo drugih aplazij, ki jih povzročajo zdravila, je vedno obstajala skušnjava, da bi domnevali delovanje imunskih mehanizmov, morda kot zdravilo - hapten. Vendar ti mehanizmi niso bili nikoli dokazani. Samo v eni klinični situaciji, in sicer pri reakciji presadka proti gostitelju pri imunološko nesposobnih dojenčkih, ki so prejeli transfuzijo, je bil ugotovljen imunološki izvor aplastične anemije. Razvoj hude anafilaktoidne reakcije po naključni ponovni izpostavljenosti DDT pri občutljivem bolniku prav tako kaže na imunski mehanizem. Newwig je predlagal tri razlage za z zdravili povzročeno aplazijo: a) neposreden in toksičen učinek na celice kostnega mozga, na primer po kronični poklicni izpostavljenosti benzenu; b) prava alergija, katere manifestacije se pojavijo hitro po stiku z majhnim odmerkom; c) dolgotrajen stik z velikimi odmerki, t.i. "alergija na visoke doze". To je najpogostejša oblika. Avtor to pojasnjuje predvsem s poškodbo celičnih membran. Lahko se sumi tudi na genetsko predispozicijo, kot kaže primer krvne diskrazije po izpostavljenosti kloramfenikolu pri enojajčnih dvojčkih. Pregledni članki o Newwigovi aplastični anemiji, ki jo povzročajo zdravila, so bili nedavno objavljeni v Lancetu.

Podobne težave se pojavijo v povezavi z virusno okužbo pred razvojem aplastične anemije. Ta pojav je bil dobro raziskan pri infekcijskem hepatitisu. Aplastična anemija se je razvila pri 5 bolnikih, starih od 4 do 19 let, 1-7 tednov po pojavu hepatitisa. Opisani so bili številni podobni primeri, vključno s tremi primeri Schwartza et al. Ti avtorji so ugotovili, da je pri infekcijskem hepatitisu pogosto začasno zmanjšanje števila granulocitov, trombocitov in hemoglobina in da progresivne spremembe, ki vodijo do aplazije kostnega mozga pri zelo majhnem številu bolnikov, lahko predstavljajo nadaljevanje celotnega procesa, verjetno odvisno od genetska predispozicija. Tukaj lahko vidite analogijo z zastrupitvijo s kloramfenikolom. Pancitopenija s prehodno hipoplazijo kostnega mozga je bila opisana tudi v povezavi s številnimi okužbami, ki jih povzročajo virusi RNA, vključno z virusi rdečk in mikrovirusi influence, virusi parainfluence, virusi mumpsa in ošpic. Dve eksperimentalni virusni okužbi pri miših, tj. MVH-3 in sev Trinidad venezuelskega konjskega encefalitisa, povzročita pancitopenijo in hipoplazijo kostnega mozga, virus pa je mogoče gojiti iz kostnega mozga. Kot pri drugih vzrokih aplastične anemije se domneva avtoimunski proces.

V približno polovici primerov pridobljene aplastične anemije ni mogoče odkriti nobene anamneze resne predhodne okužbe ali izpostavljenosti strupenim dejavnikom. Wolf je objavil obsežno gradivo, med drugim 334 primerov pridobljene pancitopenije, v 191 primerih, to je 57,2 %, pa je bila anemija prepoznana kot idiopatska.

V Gurmanovem materialu je bilo relativno število bolnikov z idiopatsko anemijo manjše, to je 28 od 104, ki so imeli pridobljeno aplazijo. V 5 od 17 primerov po Shahidiju in v 5 od 9 primerov po Despositu je bila anemija idiopatska. Ali so bolezni v teh primerih posledica okužbe z neznanim virusom, še ni jasno. Zdi se, da vsaj nekateri idiopatski primeri sodijo v posebno skupino, ki bi jo lahko imenovali prelevkemija ali levkemija v aplastični fazi.

Mehlhorn et al opisujejo 6 otrok, pri katerih je bila diagnosticirana močna, neizpodbitna diagnoza aplastične anemije v starosti od 1 leta, 11 mesecev do 6 let, vendar so pri vseh teh otrocih pozneje od 9 tednov do 20 mesecev razvili akutno limfoblastno levkemijo. Teh 6 bolnikov je imelo eno skupno značilnost - hitrejši od običajnega terapevtski odziv na začetno zdravljenje s kortikosteroidi v primerjavi z aplastično anemijo. Gurman je opazil isto stvar in ta učinek smo opazili tudi v enem primeru, ko se je akutna limfoblastna levkemija razvila po 3 mesecih. Ta hiter odziv pancitopenije na zdravljenje samo s kortikosteroidi se izrazito razlikuje od običajnega pomanjkanja odziva v drugih primerih aplastične anemije. Opozoriti je treba, da je bila opisana podobna levkemična transformacija aplastične anemije, ki jo povzročata benzen in kloramfenikol.

Simptomi pridobljene aplastične anemije

Za pridobljeno aplastično anemijo so značilni približno enaki simptomi in objektivni znaki kot za ustavno obliko, vendar ni pigmentacije, nizke rasti in prirojenih nepravilnosti okostja ali notranjih organov. Starostni razpon pojavljanja bolezni je širši, z izjemo morda aplazije, povzročene s kloramfenikolom, pri kateri je »vrh« največje incidence med 3. in 7. letom. 43 % bolnikov s pridobljeno obliko bolezni v Wolfovem velikem povzetku: in 67 % v Gurmanovem velikem povzetku je imelo anamnezo stika, včasih ponavljajočega se, običajno v zadnjih 6 mesecih, z zdravili ali kemikalijami, za katere je znano, da so nagnjeni k aplastična anemija.

Newman in drugi so opisali 14 otrok z idiopatsko pancitopenijo in ugotovili, da poleg treh glavnih znakov - anemije, vročine in purpure, obstajajo pomembni negativni znaki, to je odsotnost hepatosplenomegalije, limfadenopatije, oralnih razjed in zlatenice. Lahko pa opazimo purpuro ustne sluznice in krvavitev iz dlesni. Včasih lahko pride do vnetne limfadenopatije, povezane z lokalno sepso.

Če se pri otroku pojavi rdeč urin, je treba domnevati razvoj paroksizmalne nočne hemoglobinurije.

Laboratorijska diagnostika

Slika periferne krvi je približno enaka kot pri konstitucionalni obliki, vendar je nevtropenija globlja, včasih se približuje agranulocitozi. Poleg tega je izrazitejša aplazija kostnega mozga, ki je skoraj v celoti sestavljena iz maščobnih področij brez hemičnih celic. Pri 5-90 % eritroidnih progenitorjev, ki so še vedno prisotni v kostnem mozgu, opazimo megaloblastne spremembe in druge znake "diseritropoeze". Pri bolnikih z od odmerka odvisno inverzno supresijo kostnega mozga, ki jo povzroča kloramfenikol, opazimo vakuolizacijo eritroidnih in mieloidnih prekurzorjev v kostnem mozgu, podobno kot pri pomanjkanju fenilalanina. Raven fetalnega hemoglobina je lahko povišana v enaki meri kot pri konstitucijskih oblikah, vendar manj trajno. Ravni nad 400 μg% (ali 5%) naj bi kazale boljšo prognozo za pridobljeno bolezen, vendar analiza novejših primerov, zdravljenih na istem inštitutu, ni potrdila teh ugotovitev, verjetno zaradi uporabe druge metode.

Aminacidurija, opažena pri približno polovici bolnikov s ustavno obliko, je odsotna in ni zaostanka v kostni starosti.

Več kot polovica odraslih bolnikov s to boleznijo ima limfopenijo in hipogamaglobulinemijo s subnormalnimi koncentracijami IgG.

Povezana hemoliza, vključno s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Nekateri bolniki z aplastično anemijo imajo skrajšano življenjsko dobo rdečih krvnih celic. To nakazuje, da okvara eritrocitov včasih ni samo kvantitativna, ampak tudi kvalitativna. V tem primeru lahko opazimo povečano sekvestracijo v vranici. Retikulocitozo, ki bi morala biti prisotna, običajno izključimo zaradi aplazije kostnega mozga. V nekaterih primerih se vsebnost haptoglobina zmanjša. Eden od vzrokov hemolize pri tej bolezni je nenavaden sindrom kombinacije paroksizmalne nočne hemoglobinurije (PNH) in aplastične anemije. Ta sindrom je treba domnevati, če ima bolnik z aplastično anemijo povečan bilirubin ali spontano retikulocitozo. Diagnozo potrdimo s testom kislinske serumske hemolize (ASH) za PNH in s testi za hemosiderinurijo. V nekaterih primerih je PNH mogoče odkriti le s preiskavo najbolj občutljive populacije rdečih krvnih celic, tj. krvi pri 500 g.

Običajno se pri tem sindromu PNH odkrije v ozadju aplastične anemije, pogosto po obnovi eritropoeze do določene mere. V več primerih so opazili obratno zaporedje, tj. hudo ali smrtno odpoved kostnega mozga, ki se je razvila v ozadju PNH. Lewis in Days sta sistematično testirala vse svoje bolnike z aplastično anemijo in ugotovila, da ima 7 od 46 (15 %) laboratorijske kriterije za PNH. 2 izmed njih sta kasneje razvila tipično sliko PNH. Ko so se tega vprašanja lotili z drugačnega vidika, so avtorji ugotovili, da je imelo vsaj 15 od 60 bolnikov s PNH na začetku znake aplazije. Običajno je PNH bolezen odraslih moških. Vendar se zdi, da se oblika, ki se pojavi z aplazijo, pojavi v mlajših letih in lahko prizadene otroke. Gardner je opazoval 11 takih bolnikov, vključno s starimi od 6 do 25 let, 2 bolnika sta bila stara 7 in 9 let. Ta dva sta bila fanta. Njihova aplastična anemija je trajala 2 leti in 5 let pred diagnozo PNH.

Zanimiva značilnost tega kombiniranega sindroma je, da je aplastična anemija lahko Fanconijevega tipa, lahko je pridobljena po stiku s kloramfenikolom, pomirjevali, insekticidi, herbicidi in drugimi snovmi ali pa je idiopatska. Lewis in Days verjameta, da je primarna povezava med aplazijo kostnega mozga in PNH in ne med etiološkimi dejavniki, ki povzročajo poškodbo kostnega mozga, in PNH. Oba avtorja, kot tudi Gardner in Bloom, nakazujeta, da v obdobju aplazije pride do somatske mutacije matičnih celic kostnega mozga, kar vodi do pojava sekundarnega klona patoloških eritrocitov, značilnih za PNH, ki se začnejo nastal med kasnejšo regeneracijo kostnega mozga. Dodati je treba, da čeprav je značilna napaka pri PNH koncentrirana v eritrocitih, so spremenjeni tudi granulociti. Metoda kožnega okna kaže zmanjšanje njihove fagocitne aktivnosti in aktivnosti alkalne fosfataze. Nasprotno pa je pri nezapleteni aplastični anemiji aktivnost alkalne fosfataze v granulocitih običajno povečana.

Zdravljenje

Zdravljenje je načeloma enako kot pri konstitucionalni aplastični anemiji, vendar je treba zagotoviti, da se prekine vsak stik z zdravilom ali strupenim sredstvom, če je znano. Ponavljajoča izpostavljenost lahko povzroči smrtno ponovitev pri bolnikih, ki so preživeli prvi napad aplazije, in lahko celo povzroči smrtni anafilaktični šok.

Podporni ukrepi vključujejo tudi transfuzije krvi, medtem ko je anemija dovolj huda, da povzroči simptome, običajno pri ravni hemoglobina 4-6 g%. Masa rdečih krvnih celic se ne uporablja le za zdravljenje očitnih krvavitev, ampak si je treba prizadevati za povečanje ravni na 8-9 g%. Višja raven hemoglobina povzroči hujšo inhibicijo eritropoeze. Trombocitopenične krvavitve se zdravijo s hitrimi infuzijami plazme, bogate s trombociti, ali koncentratov trombocitov (4 enote/m2). Intramuskularnim injekcijam se je treba izogibati. Med vsemi postopki je treba upoštevati strogo asepso, okužbe pa je treba močno zdraviti z baktericidnimi antibiotiki. Ker je nevtropenija običajno še posebej huda pri pridobljenih oblikah aplastične anemije, lahko v nevtropenični fazi uporabite poseben nevtropenični režim: izpiranje ust z 0,1% raztopino hibitana 4-krat na dan po obroku (iz čistega antiseptika brez detergentov in barvil). ); mazanje nosnic z naseptinskim mazilom 3-krat na dan; dnevno kopanje. Dlesni namažite z 1% zobnim gelom hibitan 2x dnevno (namesto umivanja zob). Ko so bolniki v bolnišnici, je potrebna nekakšna izolacija z reverzibilno pregrado, da se zmanjša tveganje okužbe z bolnišnično mikrofloro. Profilaktični sistemski antibiotični terapiji se je treba popolnoma izogniti, saj povečuje dovzetnost za glivične in na antibiotike odporne okužbe. Začetna okužba se lahko kaže kot povečana nagnjenost h krvavitvam. Z okužbo se ne le zmanjša število trombocitov, ampak se poveča tudi nagnjenost k hemoragiji za določeno število trombocitov.

Androgeni. Specifična terapija z androgeni + kortikosteroidi se izvaja na enak način kot pri konstitucionalnih oblikah, to je oksimetalon peroralno - 4-5 mg / kg na dan + prednizolon 5 mg 2-krat na dan pri otrocih do 20 kg, 5 mg 3-krat. na dan pri telesni teži od 20 do 40 kg in 4x dnevno pri telesni teži nad 40 kg. Razlika je v tem, da je pri pridobljenih oblikah anemije učinek dosežen pri manjšem odstotku bolnikov, odziv na zdravljenje je počasnejši, vendar se remisija pri bolnikih, primernih za zdravljenje, nadaljuje po ukinitvi androgena in kortikosteroidov. Pri Fanconijevi anemiji se po prekinitvi tega zdravljenja hitro ponovi odpoved kostnega mozga. Poudarjeno je bilo celo, da se ta okoliščina lahko uporabi v težkih primerih pri razlikovanju pridobljene oblike od ustavne.

Prvi rezultati zdravljenja z androgeni in steroidi so bili zelo impresivni. Od 17 otrok s pridobljeno aplastično anemijo (toksična v 12 primerih, idiopatska v 5 primerih) jih je imelo 10 vztrajno retikulocitozo, ki je dosegla vrh pri 5-15% po 1-7 mesecih kombiniranega zdravljenja z androgeni in kortikosteroidi. Od teh otrok jih je 9 preživelo in njihova raven hemoglobina se je nato povečala. Pri 3 otrocih so opazili prehodno retikulocitozo brez drugih reakcij. Neskladje med časom začetka retikulocitoze in zvišanjem hemoglobina pri teh bolnikih je bilo razloženo s hemolizo. Poleg tega so rdeče krvne celice, ki nastanejo v zgodnji fazi regeneracije kostnega mozga, hipokromne z normalno vsebnostjo železa v serumu in povečano vsebnostjo prostega protoporfirina v rdečih krvnih celicah, kar kaže na celični blok v sintezi hemoglobina. . Največje povečanje hemoglobina so opazili 2-15 mesecev po začetku zdravljenja z androgeni. Pri preučevanju dinamike kostnega mozga v zgodnji fazi zdravljenja so bile ugotovljene skupine retikularnih celic, ki dozorijo in se spremenijo v eritroidna žarišča pri tistih bolnikih, ki kasneje razvijejo odziv na zdravljenje. Pri vseh bolnikih s povečanim hemoglobinom je prišlo tudi do povečanja števila segmentiranih celic na več kot 1500 na 1 µl, vendar je bil odgovor trombocitov manj izrazit in so dosegli le 25.000-90.000 na 1 µl. Običajno se je število segmentiranih nevtrofilcev povečevalo počasneje kot raven hemoglobina, število trombocitov pa še počasneje. Skupno trajanje zdravljenja z androgeni pri teh bolnikih je bilo od 2 do 15 mesecev; po prenehanju zdravljenja so ostali v remisiji za nedoločen čas. 2 bolnika, ki sta se pozitivno odzvala na zdravljenje, sta imela idiopatsko aplazijo, 8 pa toksično aplazijo. Med bolniki, ki se niso odzvali, so imeli 3 idiopatsko in 4 toksične oblike aplazije. Avtorji so predlagali, da lahko dolgotrajno zdravljenje z visokimi odmerki kortikosteroidov poslabša delovanje kostnega mozga zaradi povečanja količine maščobnega tkiva v kostnem mozgu.

Desposito et al so dobili podobne rezultate z uporabo androgenov in steroidov. Pri 5 od 9 otrok s pridobljeno aplastično anemijo je prišlo do izrazitega hematološkega izboljšanja, ki se je izkazalo za stabilno. 2 otroka sta imela idiopatsko in 3 toksično obliko. (Od bolnikov, ki se niso odzvali na zdravljenje, so imeli 3 idiopatsko in 1 toksično anemijo.) Opazili so podobna časovna razmerja. Število trombocitov se je pomembno povečalo šele 9-17 mesecev po začetku zdravljenja, pa še takrat je doseglo le 50.000 pri enem bolniku in 100.000 na 1 μl pri 2 bolnikih, medtem ko so bili hemoglobin in segmentne celice normalni. Zdravljenje je bilo prekinjeno po 7-11 mesecih; pri 4 od 5 bolnikov se je raven hemoglobina začasno znižala za 1-3 mesece. Bolnike so spremljali 1 do 3 leta. V tem času niso imeli recidivov.

Po teh dveh poročilih je bil pozitiven odziv opažen pri nekaj več kot polovici otrok, zdravljenje pa je bilo učinkovito tako pri idiopatski kot toksični obliki aplastične anemije. Pri bolnikih s toksičnimi oblikami je bila pogostost reakcij morda nekoliko večja.

Do zadnjega od teh člankov je bil vtis, da bolniki le redkokdaj preživijo brez zdravljenja z androgeni. Izboljšano preživetje, opaženo v zadnjih dveh poročilih, je bilo pripisano napredku pri simptomatskem zdravljenju, vključno z antibiotiki in transfuzijo trombocitov. Zlasti članek Hayne et al meče novo luč na naravno zgodovino bolezni in zdi se, da zapolnjuje vrzel med bolniki, zdravljenimi z androgeni, in bolniki brez androgena (pri 30 od 33 bolnikov je bila etiologija anemije toksična in ne idiopatska, kar lahko pojasni ugodnejšo prognozo). Gurman je v pregledu 104 otrok s pridobljeno aplastično anemijo iz Bostona in Sydneyja navedel, da je bilo skupno preživetje 34 % s kombiniranim zdravljenjem z androgeni in kortikosteroidi ter 19 % samo s kortikosteroidi ali podporno nego.

Novejša poročila, vključno z rezultati iz iste bostonske otroške bolnišnice, so manj zadovoljiva. Umrljivost je bila 70–80 % kljub androgenom, kortikosteroidom in podporni oskrbi. Krivulja preživetja je dvofazna. Mnogi bolniki v zgodnjem stadiju umrejo zaradi okužb in krvavitev v prvih 6 mesecih. Trenutno je učinkovitost androgenov pri bolnikih s hudo pridobljeno aplazijo vprašljiva.

Prognostični znaki. Glede na Gurmanovo delo se zdi, da je prognoza slabša pri aplastični anemiji po okužbah, zlasti infekcijskem hepatitisu, ali po enkratnem kratkem ciklu kloramfenikola. Prognoza je boljša pri idiopatskih primerih, pa tudi pri bolnikih z anemijo, kar je mogoče razložiti z jemanjem antikonvulzivov ali ponavljajočimi se cikli kloramfenikola. Domnevajo, da je kostni mozeg otroka, ki razvije aplastično anemijo po enem kratkem zdravljenju, pogosto bolj depresiven kot pri otroku, katerega pancitopenijo povzročijo samo ponavljajoči se ciklusi zdravljenja. Znano je, da je pri otrocih s hudo hipocelularnostjo kostnega mozga posebej huda prognoza, če število limfocitov v kostnem mozgu presega 85 %, število nevtrofilcev manj kot 200 v 1 μl ali trombocitov manj kot 20.000. v 1 μl. Na podlagi teh podatkov je Hamitt et al predlagal, da je treba hudo aplazijo po hepatitisu obravnavati kot indikacijo za zgodnjo presaditev kostnega mozga, ker le približno 10% bolnikov te vrste preživi z vzdrževalno terapijo + androgeni in steroidi.

Presaditev kostnega mozga . Zaradi neuspeha androgenskega zdravljenja hude pridobljene aplastične anemije so se raziskovalci obrnili na možnost presaditve kostnega mozga. Po intravenskih infuzijah kostnega mozga enojajčnih dvojčkov se je funkcija kostnega mozga hitro obnovila v 5 od 10 primerov. Če enojajčni darovalci dvojčkov niso na voljo, je velika ovira možna zavrnitev presadka ali, če preživi, ​​bolezen presadka proti gostitelju. Vendar pa obstaja med običajnimi brati in sestrami ena proti 4 možnost, da se najde histokompatibilni darovalec, izbran s tipizacijo HL-A in mešano kulturo limfocitov za identifikacijo preostalih histokompatibilnih lokusov. Ti previdnostni ukrepi zmanjšajo problem nekompatibilnosti presadka, vendar ga ne rešijo v celoti. Da bi zmanjšali ali odpravili možnost zavrnitve, je potrebna dodatna imunosupresivna terapija, kot je visok odmerek ciklofosfamida pred presaditvijo kostnega mozga in tečaj metotreksata po presaditvi. Preden se lotimo tega terapevtskega ukrepa, je potrebno izvajati obsežno podporno terapijo, vključno z nego bolnika v sterilnem okolju, transfuzijo levkocitov in trombocitov v kritičnih prvih dneh ter prisotnost zdravniške ekipe z bogatimi izkušnjami. Thomas et al opisujejo tehniko zbiranja, obdelave in infuzije kostnega mozga. 24 bolnikov (vključno z 8 mlajšimi od 14 let) s hudo aplastično anemijo (14 primerov idiopatske anemije, 4 primeri anemije po hepatitisu, 4 - z zdravili, 1 - PNH, 1 - Fanconijeva anemija), ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenju, prejeli presadke od bratov in sester, ki so enaki v HL-A. Pri 21 bolnikih so opazili hitro regeneracijo kostnega mozga, ki je bila v večini primerov, ugotovljena z genetskimi označevalci, posledica celic darovalcev. Pri 4 bolnikih je bil presadek zavrnjen in so umrli. Štirje bolniki so umrli zaradi sekundarne bolezni, 11 ljudi živi z delujočimi presadki. Obdobje opazovanja je trajalo od 141 dni do 823 dni. Deset bolnikov se je vrnilo k običajnemu aktivnemu življenjskemu slogu. Ti rezultati, ki jih je pridobila skupina raziskovalcev iz Seattla, so druge spodbudili k uporabi te metode. Na sl. Slika 25 prikazuje rezultat prve presaditve v Združenem kraljestvu, ki jo je opravila ekipa za presaditev kostnega mozga v bolnišnici Royal Marsden. Možno je, da bo tako potekalo nadaljnje zdravljenje posameznih bolnikov s slabimi prognostičnimi znaki, ko bodo prvič poiskali pomoč.

Različne vrste zdravljenja. Pri bolnikih, ki so neodzivni na drugo zdravljenje in imajo celični kostni mozeg, je indicirana splenektomija. Vendar pa pričakovani učinek te operacije ni bil potrjen v veliki skupini primerov in ker je splenektomija pri teh bolnikih s trombocitopenijo zelo nevarna, se na splošno odsvetuje. Možna izjema so bolniki z elementom hemolize in z ugotovljeno sekvestracijo rdečih krvničk v vranici. Ugotovljeno je bilo, da splenektomija podaljša pričakovano življenjsko dobo trombocitov pri bolnikih z aplazijo, ki jim transfuzija trombocitov ni več koristila.

Pri aplastični anemiji je bilo predlagano intravensko dajanje fitohemaglutinina, vendar do danes zbrani podatki ne podpirajo domnev o izvedljivosti te metode. Zdravljenje z železom je kontraindicirano, prav tako zdravljenje s kobaltom, ki povzroča slabost, bruhanje in povečanje ščitnice. Folna kislina in vitamin B12 sta neučinkovita tudi pri bolnikih z megaloblastnimi spremembami.

Ženska revija www.

1

1 KGBUZ "Krasnojarska medokrožna klinična bolnišnica št. 7"

2 Zvezna državna proračunska visokošolska izobraževalna ustanova "Krasnoyarsk State Medical University imenovana po profesorju V.F. Voino-Yasenetsky" Ministrstva za zdravje Ruske federacije

V članku je prikazan primer uspešnega zdravljenja bolnika s super hudo obliko aplastične anemije v kombinaciji s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in kronično hemolizo. Zanimivost kliničnega primera je, da je bil bolnik sočasno zdravljen zaradi hude intravaskularne hemolize, ki jo povzroča paroksizmalna nočna hemoglobinurija, in super hude oblike aplastične anemije. Glede na resnost intravaskularne hemolize pred in po posegu alogenske presaditve kostnega mozga je bolnik dobil kratko indukcijsko terapijo s Solirisom (ekulizumab) 600 mg/dan v veno D-8, D-1, D+10. Pacientka je prejela alogensko presaditev kostnega mozga od brata in sestre. Trenutno je delovanje presadka zadovoljivo, brez potrebe po rastnih faktorjih in nadomestnih transfuzijah krvi. Opazili niso nobenih znakov reakcije presadka proti gostitelju in nadaljevali so z imunosupresivno terapijo s ciklosporinom A.

aplastična anemija

paroksizmalna nočna hemoglobinurija

presaditev kostnega mozga (bmt)

bolezni krvi

2. Kulagin A.D. Aplastična anemija: imunopatogeneza, klinična slika, diagnoza, zdravljenje / A.D. Kulagin, I.A. Lisukov, V.A. Kozlov. – Novosibirsk: Nauka, 2008. – 236 str.

3. Razvoj aplastične anemije: zakaj in kaj storiti? [Elektronski vir]. – Način dostopa: http://asosudy.ru/anemiya/razvitie-aplasticheskoj-anemii (datum dostopa: 28.06.2017).

4. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptuškin V.V. in drugi Nacionalne klinične smernice za diagnozo in zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije / A.D. Kulagin, I.A. Lisukov, V.V. Ptuškin // Onkohematologija. – 2014. – št. 2. – Str. 3-11.

5. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija: Informacijska in pregledna brošura za hematologe / ed. Kulagina A.D. – Znanstveno društvo medicinskih inovacij. – Moskva: Literatura, 2015. – 29 str.

6. Kelly R. Patofiziologija paroksizmalne nočne hemoglobinurije in zdravljenje z ekulizumabom / R. Kelly, S. Richards, P. Hillman, A. Hill // Ther. Clin. Upravljanje tveganja – 2009. – V.2009:5. – Str. 911-921.

7. Parker C.J. Odpovedi sindroma kostnega mozga: paroksizmalna nočna hemoglobinurija / C.J. Parker // Hematol. Oncol. Clin. North Am. – 2009; 23: 333-46.

8. Hillmen P. Dolgoročna varnost in učinkovitost trajnega zdravljenja z ekulizumabom pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo / P. Hillmen, P. Muus, A. Roth et al. // Br. J. Haemotol. – 2013. –162(1). – Str. 62-73.

To bolezen je leta 1888 prvič opisal Paul Ehrlich. Ime aplastična anemija je leta 1904 predlagal Chauford. Letna incidenca bolezni je od 6 do 13 primerov na 1.000.000 prebivalcev. Aplastična anemija (AA) je krvna bolezen, pri kateri nastane pancitopenija kot posledica zaviranja hematopoeze kostnega mozga. Imunska agresija, usmerjena na hematopoetske matične celice zaradi aktivnosti T-limfocitov in celic ubijalk, je glavni mehanizem hematopoetske okvare pri aplastični anemiji. Obstaja prekomerna proizvodnja citokinov, ki zavirajo hematopoetske celice in spodbujajo aktivacijo T-limfocitov. Pri mikrosistemih kostnega mozga z aplastično anemijo opazimo popolno izčrpanost kostnega mozga, prisotna so majhna žarišča hematopoeze. Mikrookolje kostnega mozga ima pomembno vlogo pri razvoju hematopoetskih celic in pri delovanju kostnega mozga, ki je odvisno od mreže možganske mikrocirkulacije. Gostota žil kostnega mozga (gostota mikrocirkulacije) pri bolnikih z aplastično anemijo je nizka. To igra pomembno vlogo pri patofiziologiji možganske odpovedi. Možno je, da bo uporaba proangiogenih sredstev pri zdravljenju aplastične anemije igrala vlogo pri ponovni vzpostavitvi delovanja kostnega mozga.

Zdravljenje aplastične anemije:

1. Terapija, namenjena obnovitvi kostnega mozga.
2. Nadomestno zdravljenje s krvnimi komponentami, zdravljenje in preprečevanje infekcijskih zapletov.
3. Dodatno zdravljenje aplastične anemije

• steroidi;
• splenektomija;
• Dejavniki, ki spodbujajo kolonijo.

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) - Harleyjeva bolezen, Marchiafava-Michelijeva bolezen, Strübing-Marchiafava bolezen - je pridobljena, progresivna sistemska bolezen, pri kateri opazimo intravaskularno hemolizo. Incidenca PNH doseže približno 1 primer na 1.000.000 prebivalcev na leto. Vzrok je somatska mutacija matične celice, razvije se popolna citopenija z vključevanjem trombocitov in levkocitov v proces. Nastane tromboza, moteno je delovanje številnih organov, vključno s fiziološko in imunsko odpovedjo kostnega mozga. Ne smemo pozabiti, da je treba pri bolnikih s citopenijo opraviti diferencialno diagnozo paroksizmalne nočne hemoglobinurije. Ker lahko pridobljeno pomanjkanje hematopoetskih celic razlikujemo med boleznimi, kot so aplastična anemija, poroksizmalna nočna hemoglobinurija, mielodisplastični sindrom, pa tudi starostna degeneracija kostnega mozga pri popolnoma zdravih ljudeh, in sindromi z netumorskim procesom, bi morala patogenetska mutacija, kadar koli je to mogoče, pojasniti s sekvenciranjem s sindromom hematopoetske pomanjkljivosti.

Obstajajo tri oblike paroksizmalne nočne hemoglobinurije:

• Klasična oblika z znaki hemolize.
• PNH pri bolnikih z aplastično anemijo.

Subklinična oblika bolezni pri bolnikih brez kliničnih in laboratorijskih znakov hemolize, vendar v prisotnosti majhnega klona celic z znaki paroksizmalne nočne hemoglobinurije.

Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije, predstavljeno prej: transfuzije krvnih komponent, zdravljenje hemolize, pomanjkanje železa, stimulatorji razvoja mladih oblik rdečih krvničk, protivnetna zdravila. V glavnem je bila terapija simptomatska in poliaktivna.

Alogenska presaditev kostnega mozga (BMT) je trenutno edino radikalno zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije. BMT je povezan z visoko smrtnostjo in zapleti. Poleg tega se v obdobju po presaditvi včasih pojavi obnovitev klona PNH in ponovitev paroksizmalne nočne hemoglobinurije.

Zaradi velikega tveganja zapletov se alo-BMT izvaja pri hematopoetski aplaziji (AA/PNH in AA/subklinični PNH), pa tudi pri maligni klonalni transformaciji Paroksizmalne nočne hemoglobinurije v mielodisplastični sindrom, akutno levkemijo.

Do danes je edina učinkovita patogena terapija za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo ekulizumab (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT). Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, ki se veže na komplement, kar prepreči cepitev skupine C komplementa in s tem zavira nastanek membransko napadalnega kompleksa. Učinkovitost recepta je bila dokazana samo pri bolnikih, ki so bili podvrženi transfuziji krvi ali njenih sestavin. Zdravilo se uporablja previdno pri bolnikih, ki so prenašalci ali imajo aktivno obliko okužbe z meningokokno neisserio in imajo prirojeno pomanjkanje komplementa. Prav tako je treba zdravilo uporabljati previdno pri bolnikih z ledvično in jetrno insuficienco. Čeprav obstajajo poročila o uspešni uporabi ekulizumaba pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic. Predpisovanje zdravila Soliris pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo zmanjša tveganje za trombozo, hemolitične zaplete, zmanjša pojavnost pljučne hipertenzije, šibkosti in napadov apneje. Zdravilo ne vpliva na aplastični simptom pri paroksizmalni nočni hemoglobinuriji. Zdravilo je bilo priporočljivo za uporabo pri bolnikih, vključno s tistimi, starejšimi od 65 let, previdno pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let.

Zdravljenje je sestavljeno iz uvodne faze (600 mg IV 4 tedne) in vzdrževalne faze (900 mg IV 5. teden in nato vsakih 14 dni). Zdravilo Soliris je varno za dolgotrajno uporabo in lahko znatno zmanjša incidenco zapletov in umrljivost pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo. Trenutno se ekulizumab uporablja pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo v prisotnosti trombotičnih zapletov, kronične hemolize z disfunkcijo organov in sistemov, odvisnosti od transfuzije zaradi kronične hemolize, nosečnosti pri bolnikih s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.

Aplastična anemija se po epidemioloških študijah pojavlja v Evropi, Severni Ameriki, na Daljnem in Bližnjem vzhodu. Aplastična anemija je v Koreji precej pogosta. V evropskih državah je razširjenost aplastične anemije 2 primera na 1 milijon prebivalcev na leto, pri čemer ta kazalnik niha glede na posamezno državo od 0,6 do 3 ali več na 1 milijon prebivalcev na leto. Aplastična anemija je pogosto kombinirana s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo (PNH). Klon paroksizmalne nočne hemoglobinurije pri bolnikih z aplastično anemijo najdemo v 50%. Aplastično anemijo v kombinaciji s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo opazimo v 2-4 primerih na 1 milijon prebivalcev na leto.

Predstavljamo klinični primer diagnoze in uspešnega zdravljenja bolnika s hudo aplastično anemijo v kombinaciji s paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.

Pacient M.Ya.V., rojen leta 1993

Diagnoza: Pridobljena idiopatska aplastična anemija, super huda oblika. Potek kombinirane imunosupresivne terapije (timoglobulin-22.01-26.01.16) + ciklosporin A). Alogensko povezana presaditev kostnega mozga (14. 6. 2016).

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (12.2015). Kronična intravaskularna hemoliza.

Zapleti: prehodna z zdravili povzročena nefrotoksičnost (CsA). Sekundarna hemosideroza.

Bolezen se je pojavila avgusta 2015 - pojav močne, dolgotrajne menstruacije do 7 dni, podkožne krvavitve zaradi manjših poškodb in ni poiskala zdravniške pomoči. Od novembra 2015 pojav krvi v blatu.

8. decembra 2015 je bil bolnik nujno hospitaliziran na hematološkem oddelku KMCH št. 7 v Krasnojarsku. Klinična slika kaže izrazit anemični sindrom (huda splošna oslabelost, utrujenost, omotica, težko dihanje pri hoji in telesni aktivnosti); hemoragični sindrom (menametroragija, podkožne krvavitve, kri v blatu).

V hemogramu eritrociti 1,32*10 12 /l, retikulociti 72,5% 0, sferocitoza, agregacija eritrocitov, hemoglobin 49 g/l, trombociti 16*10 9 /l, levkociti 2,66*10 9 /l, stab 1 %, segmentirano 4 %, limfociti 87 %, monociti 7 %, ESR 52 mm/h. Mielogram: punktat izrazito zmanjšane celičnosti. Megakariocitov v punktatu nismo našli. Ni udarcev. Coombsov test (direkten, posreden) - negativen. V biokemijski preiskavi krvi: laktat dehidrogenaza - 1194,0 U / l (N do 450 U / l), skupni bilirubin 22,2 mmol / l (direktni - 5,6 mmol / l, posredni 16,6 mmol / l). Trefinska biopsija: spremembe odražajo hipoplazijo hematopoeze kostnega mozga. Klon PNH je bil odkrit: med granulociti (FLAER-CD24) - 52,72%, med monociti (FLAER-CD14) - 58%, na eritrocitih 11%.

Tako je bila na podlagi histoloških, citoloških in encimsko imunotipizirajočih študij postavljena diagnoza: Pridobljena idiopatska aplastična anemija, super huda oblika/paroksizmalna nočna hemoglobinurija, prvič ugotovljena.

Izvedeno je bilo nadomestno zdravljenje - hemokomponentna terapija (transfuzija suspenzije eritrocitov št. 4, koncentrat trombocitov št. 40), simptomatsko zdravljenje.

Decembra 2015 je bolnika v odsotnosti posvetoval profesor na Raziskovalnem inštitutu za pediatrično onkologijo, hematologijo in transplantologijo (DOGiT), poimenovan po. R.M. Gorbačova (Sankt Peterburg), dr.med. PEKEL. Kulagin: Priporočljiva je HLA tipizacija bolnika in sorojencev. Takrat pa je bila bratec (sestra) v 7. mesecu nosečnosti. Glede na rezultate tipizacije sta bolnica in njena sestra popolnoma kompatibilni.

Januarja in marca 2016 so bila ponovna dopisna posvetovanja na Raziskovalnem inštitutu za pse in telekomunikacije ter tehnologijo poimenovana po. R.M. Gorbačova, Sankt Peterburg: alogensko povezana presaditev kostnega mozga je indicirana po porodu in prenehanju dojenja sorodnega darovalca. Ob upoštevanju resnosti intravaskularne hemolize je za zmanjšanje tveganja alogenske presaditve kostnega mozga indicirano kratko indukcijsko zdravljenje z ekulizumabom.

Pred alogensko presaditvijo kostnega mozga je bil bolnik večkrat bolnišnično zdravljen na hematološkem oddelku KMCH št. 7 v Krasnojarsku, kjer je bila izvedena hemokomponentna terapija (transfuzije suspenzije rdečih krvnih celic, koncentrata trombocitov).

Med naslednjo hospitalizacijo v januarju 2016 je bila izvedena serija ATG (timoglobulin 800 mg / tečaj) + GCS. Bolnica je terapijo zadovoljivo prenašala, znakov serumske bolezni ni bilo. Od marca 2016 je začela jemati ciklosporin A v odmerku 400 mg/dan, prenašanje je zadovoljivo.

Hospitalizacija na oddelku za presaditev kostnega mozga PSPbSMU poimenovana po. Akademik I.P. Pavlov Znanstvenoraziskovalni inštitut za pse in telekomunikacije poimenovan po. R.M. Gorbačova - 06.06.16 Darovalec: sestra rojena 1988, popolnoma kompatibilna po sistemu HLA z večjo in manjšo inkompatibilnostjo po ABO-AII>BIII).

Režim kondicioniranja: fludarabin 240 mg intravensko, busulfan 520 mg per os, timoglobulin 326 mg intravensko. Profilaksa presadka proti gostitelju (GVHD): ciklosporin 1560 mg intravensko, metotreksat 60 mg intravensko. Preprečevanje kronične intravaskularne hemolize - ekulizumab 600 mg/dan intravensko D-8, D-1, D+10. 14.06.16 Izvedena je bila alogenska presaditev kostnega mozga. Bolnik je bil podvržen režimu kondicioniranja in prestal transfuzijo presadka brez zapletov. V zgodnjem obdobju po presaditvi so opazili zaplete: toksični hepatitis 2. stopnje, v ozadju dajanja metotreksata, zdravljenje s hepatoprotektorji je potekalo s pozitivno dinamiko; febrilna nevtropenija, odziv na tienam.

Izterjava periferne krvi: levkociti >1x10 9 /l/D+24; nevtrofilcev >0,5x10 9 /l/D+19, trombocitov >50x10 9 /l/D+20. Punkcija kostnega mozga: D+28 - normocelularni kostni mozeg, prisotni vsi kalčki, kariotip 46.XX, kimerizem darovalca 90-97%; D+43/D+62 - v mielogramu zastopane vse klice, popoln donorski himerizem (97%). Študija PNH klona: ​​D+24 - manjši klon je ohranjen med granulociti (FLAER-CD24) - 0,01%, med monociti (FLAER-CD14) - 0,01%; Ni laboratorijskih ali kliničnih manifestacij intravaskularne hemolize. D+43 - PNH klon ni zaznan med monociti in granulociti, med eritrociti je manjši (CD59 - 0,55%). D+65 - ni zaznan med monociti in granulociti, manjši med eritrociti (CD59 - 0,30%).

C D+23 so prešli na peroralni ciklosporin A 200–250 mg/dan. Ni bilo znakov akutne reakcije presadka proti gostitelju. Bolnik je še naprej ambulantno jemal protimikrobna, antibakterijska in protiglivična zdravila, da bi preprečil infekcijske zaplete, v predpisanem odmerku. Bolnika so tedensko opazovali hematologi v Krasnojarsku, spremljali krvne preiskave in biokemične parametre ter prilagodili odmerek ciklosporina A.

Septembra 2016 je bila pacientka na rutinskem pregledu in zdravljenju na oddelku BMT za odrasle Inštituta za ginekologijo in travmatologijo poimenovana po. R.M. Gorbačova, Sankt Peterburg. Punkcija kostnega mozga (D+97): normocelularni kostni mozeg, vsi kalčki so prisotni, popoln donorski himerizem (90-97%). Hemogram: eritrociti 3,31 * 10 9 / l, hemoglobin 105 g / l, retikulociti 1,24% 0, trombociti 165 * 10 9 / l, levkociti 2,5 * 10 9 / l, nevtrofilci 71,8%. Študija PNH klona (D+98): PNH klon ni zaznan.

Delovanje presadka je zadovoljivo, brez potrebe po rastnih faktorjih ali nadomestnih transfuzijah krvi. Manifestacij reakcije presadka proti gostitelju ni bilo, nadaljevali smo z imunosupresivno terapijo s ciklosporinom A (125 mg/dan), odmerek zmanjšali zaradi organske toksičnosti (hiperkreatininemije).

Ponovni načrtovani pregled od novembra 2016 na oddelku za presaditev kostnega mozga za odrasle IDGiT poimenovan po. R.M. Gorbačova, Sankt Peterburg. Punkcija kostnega mozga (D+153): kostni mozeg je zmerne celičnosti, prisotni so vsi kalčki. Hemogram: rdeče krvne celice 3,58 * 10 9 / l, hemoglobin 116 g / l, retikulociti 2,31% 0, trombociti 162 * 10 9 / l, levkociti 3,3 * 10 9 / l, nevtrofilci 65,9%. Študija PNH klona (D+157): PNH klon ni zaznan. Delovanje presadka je zadovoljivo, brez potrebe po rastnih faktorjih in nadomestnih transfuzijah krvi. Krvna skupina darovalca. Ni manifestacij reakcije presadka proti gostitelju, nadaljuje se imunosupresivno zdravljenje s ciklosporinom A. Bolnika še naprej opazujejo hematologi v oddelku za presaditev kostnega mozga za odrasle IDHiT poimenovanega po. R.M. Gorbačova iz Sankt Peterburga in hematologi mesta Krasnoyarsk.

Diskusija. Aplastična anemija in paroksizmalna nočna hemoglobinurija sta dve progresivni sistemski bolezni, ki sta povezani z visoko smrtnostjo. Velik odstotek bolnikov z diagnozo te patologije umre v 5 letih. Našemu bolniku, staremu 22 let, je bila diagnosticirana super huda oblika AA z velikim PNH klonom in kronično intravaskularno hemolizo, ki je po literaturi povezana z visokim odstotkom smrtnih trombotičnih zapletov. Pri uporabi hemokomponent ali kombinirane imunosupresivne terapije (timoglobulin + ciklosporin A) bolnik ni imel učinka. Ostal je izrazit anemični, hemoragični sindrom, globoka pancitopenija v hemogramu in znaki intravaskularne hemolize. Edina možna metoda zdravljenja tega mladega bolnika v tej situaciji je bila alogenska BMT v kombinaciji z uporabo patogenetske terapije PNH z visokotehnološkim zdravilom - ekulizumabom. Na oddelku TCM PSPbSMU poimenovan po. Akademik I.P. Pavlov Znanstvenoraziskovalni inštitut za pse in telekomunikacije poimenovan po. R.M. Gorbačove, je bil bolnik zdravljen: dajanje ekulizumaba 600 mg na dan intravensko št. 3, čemur je sledila alogenska BMT sorodnega darovalca, kar je na koncu vodilo do okrevanja bolnika. Bolniku je anemični, hemoragični sindrom popustil, krvna slika se je normalizirala, znaki hemolize so izginili, klon PNH ni bil detektiran.

Tako sta pravočasna, visoko usposobljena diagnostika in sodoben pristop k zdravljenju te bolezni zagotovila zadovoljiv izid za bolnika z izboljšanjem kliničnega stanja in ugodno prognozo za zdravje.

Bibliografska povezava

Kuznetsova E.Yu., Syrtseva E.B., Olkhovik T.I., Mikhalev M.A., Sokolova-Popova T.A., Savyak L.M. KLINIČNI PRIMER USPEŠNEGA ZDRAVLJENJA BOLNIKA Z APLASTIČNO ANEMIJO IN PAROKSIZMALNO NOČNO HEMOGLOBINURIJO Z UPORABO ZDRAVILA SOLIRIS V OBDOBJU PRE- IN POST-TRANSPLANTACIJE // Sodobni problemi znanosti in izobraževanja. – 2017. – št. 5.;
URL: http://site/ru/article/view?id=26773 (datum dostopa: 22.02.2020).

Predstavljamo vam revije, ki jih je izdala založba "Akademija naravoslovnih znanosti"

NOKTURNA HEMOGLOBINURIJA

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija(PNH) (Marchiafava-Michelijeva bolezen) je redka pridobljena bolezen, za katero so značilni kronična hemolitična anemija, intermitentna ali stalna hemoglobinurija in hemosiderinurija, tromboza in citopenija periferne krvi ter aplazija kostnega mozga.

PNH je klonska bolezen kostnega mozga, ki je posledica mutacije matične krvne celice.
Posledica mutacije je pojav klona nenormalnih hematopoetskih celic z okvaro citoplazemske membrane, zaradi česar postanejo preobčutljive na komplement v kislem okolju.

Epidemiologija.
V enem letu odkrijemo 2 nova primera PNH na 1 milijon ljudi.
Nekoliko pogosteje zbolijo ljudje, stari od 20 do 40 let, ne glede na spol.
Etiologija PNH ni dobro razumljena.
Dokazana klonalnost bolezni nam omogoča govoriti o vlogi etioloških dejavnikov, ki lahko povzročijo mutacijo matične krvne celice.

Patogeneza.
Zaradi mutacije matične krvne celice se v kostnem mozgu razvije nenormalen klon celic, ki povzroči nastanek nenormalnih rdečih krvnih celic, granulocitov in trombocitov.
Na genetski ravni je vzrok za razvoj PNH točkovna mutacija gena PIG-A (iz angleškega fosfatidilinozitol glikanskega komplementacijskega razreda A), povezanega z aktivnim kromosomom X.
Ta mutacija vodi do motenj v sintezi glikozilfosfatidilinozitolnega sidra (GPI sidro), ki je odgovorno za pritrditev številnih membranskih proteinov na celično membrano.
Potomci mutirane matične celice pridobijo posebno občutljivost na komplement zaradi prestrukturiranja strukture njihove citoplazemske membrane.
Ker je PNH klonska bolezen, se lahko spremeni v ALLL (najpogosteje akutno eritroblastno levkemijo) in MDS.

Klinična slika.
V večini primerov se bolezen kaže s simptomi anemije: šibkost, utrujenost, zasoplost, palpitacije, omotica.
Hemolitične krize lahko sprožijo okužbe, težka fizična aktivnost, operacija, menstruacija in zdravila.

Pri klasični obliki bolezni se hemolitična kriza običajno razvije ponoči, ko pride do rahlega premika pH krvi v kislo stran.
V tem primeru se po prebujanju pojavi črn urin. Hemoglobinurija se običajno šteje za značilen znak, vendar ni obvezna.
Trajnejši simptom je hemosiderinurija.
Hemolizo lahko spremljajo bolečine v ledvenem, epigastričnem predelu, kosteh in mišicah, slabost in bruhanje ter povišana telesna temperatura.

Pri pregledu: bledica, zlatenica, bronasta obarvanost kože in splenomegalija.
Hemolitične krize se nadomestijo z relativno mirnim stanjem, v katerem se stopnja hemolize in resnost kliničnih manifestacij zmanjšata.
Bolniki so nagnjeni k trombozam, ki vodijo v smrt (tromboza možganskih žil, koronarnih žil srca, velikih žil trebušne votline in jeter).

Okluzija glomerulov ledvic je vzrok za akutno odpoved ledvic.
Prekomerno kopičenje železa v ledvicah (hemosideroza) lahko povzroči kronično odpoved ledvic.

Diagnostika.
Primarna ideja o PNH se oblikuje z identifikacijo kliničnih in laboratorijskih znakov intravaskularne hemolize: normokromna anemija; povečanje števila retikulocitov; pojav črnega urina (hemoglobinurija); odkrivanje hemosiderina v urinu; bolečine v ledvenem in epigastričnem območju.

Sum na PNH se poveča, ko se vsi zgoraj navedeni znaki kombinirajo s spremembami v hemogramu: odkrijejo se normokromna anemija, levkopenija in trombocitopenija.
Ko bolezen napreduje, postane anemija hipokromna zaradi znatne izgube železa z urinom.
Pri postavitvi diagnoze pomaga tudi odkrivanje ponavljajočih se tromboz. Odsotnost znakov intravaskularne hemolize (na primer v medkriznem obdobju) oteži diagnozo PNH.
V takšni situaciji je mogoče sumiti na obstoj bolezni le s skrbno analizo anamnestičnih podatkov.

Za potrditev ali izključitev PNH je potrebno opraviti Hemov test in (ali) saharozni test.
Ti testi omogočajo odkrivanje povečane občutljivosti eritrocitov na komplement v kislem okolju, tudi če ni kliničnih manifestacij intravaskularne hemolize.
Pozitiven rezultat pri katerem koli od teh testov je nujen in zadosten pogoj za ugotovitev PNH.
Negativni rezultati obeh testov izključujejo diagnozo PNH.
Relativno nedavno se je za preverjanje diagnoze PNH začela uporabljati metoda pretočne citofluorimetrije, ki temelji na določanju zmanjšane ekspresije CD-55 in CD-59 na eritrocitih in levkocitih, CD-14 na monocitih, CD-16 na granulocitih. in CD-58 na limfocitih.
Po nekaterih podatkih ta metoda po zanesljivosti ni slabša od zgoraj obravnavanih vzorcev.

Patomorfologija kostnega mozga: zmerna hiperplazija eritroidne linije hematopoeze.
Zmanjšano je število prekurzorjev granulocitov in megalocitov.
V nekaterih primerih se lahko odkrijejo polja hude hipoplazije, ki jih predstavljajo edematozna stroma in maščobne celice.

Diferencialna diagnoza.
Pri prepoznavanju znakov intravaskularne hemolize diagnoza ni težavna, saj je obseg bolezni z intravaskularno hemolizo omejen.
Težave v tej skupini se lahko pojavijo le pri razlikovanju med PNH in AIHA s toplimi hemolizini.
Obe bolezni sta po klinični sliki zelo podobni, vendar je pri PNH pogosto zmanjšano število levkocitov in (ali) trombocitov.
Dvome končno razrešijo imunološke metode detekcije razreda hemolizinov AT v bolnikovem krvnem serumu in (ali) antieritrocitnih AT, fiksiranih na površini eritrocitov.
V vseh primerih odkrivanja intravaskularne hemolize se zdi priporočljivo med prednostne preiskave vključiti saharozni test in (ali) Hemov test.

Če se odkrije citopenija in ni kliničnih in laboratorijskih znakov intravaskularne hemolize, je potrebna diferencialna diagnoza z boleznimi, ki jih spremlja pancitopenija v periferni krvi, in sicer aplastična anemija in mielodisplastični sindrom.
Izvedba citološke preiskave kostnega mozga bo nekoliko zožila obseg diferencialno diagnostičnega iskanja.

Zdravljenje.
Patogenetska metoda zdravljenja PNH je presaditev kostnega mozga histokompatibilnega darovalca.
Če ni mogoče izbrati darovalca za mielotransplantacijo, se izvaja simptomatsko zdravljenje, namenjeno preprečevanju nastalih zapletov, in nadomestno zdravljenje z opranimi eritrociti ali odmrznjenimi opranimi eritrociti.

Uporaba prednizolona ali drugih kortikosteroidov in (ali) imunosupresivov nima učinka zaradi pomanjkanja točke uporabe za delovanje teh zdravil.

Napoved.
Pričakovana življenjska doba bolnikov je v povprečju 4 leta.
Opisani so primeri dolgotrajnih spontanih remisij.

Preprečevanje.
Učinkovitega preprečevanja PNH ni.
Heparin je predpisan za preprečevanje in zdravljenje tromboze.
Reopoliglukin se uporablja tudi za izboljšanje reologije.

Catad_tema Bolezni krvi - članki

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Leto odobritve (pogostost revizij): 2014 (pregledano vsaki 2 leti)

ID: KR121

Strokovna združenja:

• Nacionalno združenje za hematologijo

Odobreno

Rusko društvo hematologov

Dogovorjeno

Znanstveni svet Ministrstva za zdravje Ruske federacije__ __________201_

Merila kakovosti

Raven dokazov

Diagnostični ukrepi

Opravite napredni klinični krvni test

Izvedene so bile morfološke in citokemične študije pripravka kostnega mozga

Izvedena je bila citogenetska študija celic kostnega mozga

Izvedena je bila morfološka (histološka) študija pripravka kostnega mozga

Opravljen je bil rentgenski pregled prsnega koša in/ali računalniška tomografija prsnega koša in možganov

Dogodkovni (semantični, vsebinski, procesni) kriteriji kakovosti

Izvedena je bila morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska študija vzorca kostnega mozga.

Izvedena je bila kombinirana imunosupresivna terapija (v odsotnosti kontraindikacij)

Izvedena je bila HLA tipizacija bratov in sester

Posvetovanje je bilo opravljeno v transplantacijskem centru v 3 mesecih od trenutka, ko je bila ugotovljena refraktarna pot

Začasna merila za ocenjevanje kakovosti

Imunosupresivno zdravljenje je bilo izvedeno v 1 mesecu po histološki in/ali citogenetski potrditvi diagnoze (v odsotnosti medicinskih kontraindikacij)

Klinične in hematološke parametre so med terapijo ocenjevali vsaj 2-krat na teden, dokler ni bil dosežen popolni hematološki odziv

Izvedena je bila morfološka študija preparata kostnega mozga z oceno hematopoeze kostnega mozga po zaključenem terapevtskem programu.

Izvedena je bila standardna citogenetska študija preparata kostnega mozga (študija vsaj 20 metafaz) in/ali študija kostnega mozga z uporabo fluorescenčne hibridizacije (v primeru, da citogenetska študija ni bila informativna za ugotavljanje nepravilnosti, značilnih za mielodisplastični sindrom)

Z visoko občutljivo pretočno citometrijo vsakih 6-12 mesecev smo določili klon paroksizmalne nočne hemoglobinurije, ocenili klinične in laboratorijske znake hemolize.

Pred naslednjo stopnjo zdravljenja je bila izvedena morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska študija.

Izvedena je bila ponovna kura antitimocitnega globulina in tipizacija HLA (za ugotavljanje razpoložljivosti alogenskih darovalcev kostnega mozga, če ni odziva po 3-6 mesecih)

Bibliografija

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Odkrivanje skritih nepravilnosti kariotipa pri mielodisplastičnem sindromu. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovichnikova E. N., Domracheva E. V. // Hematologija in transfuziologija – 2014. – T. 59 – št. 1 – 25–28 str.

1. Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ur. K.V.A. Lisukov I.A. – – Novosibirsk: Nauka, 2008. Zv. Znanost.
2. Mikhailova E.A. Protokol programske obravnave bolnikov z aplastično anemijo: kombinirana imunosupresivna terapija / ur. V.G.Savčenko. Moskva: Praktika, 2012. – 135–150 str.
3. Prijazni M.G. Klonalna evolucija pri aplastični anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Izobraževanje Program – 2011. – T. 2011 – 90–5 str.
4. Bacigalupo A. Strategije zdravljenja bolnikov s hudo aplastično anemijo. / A. Bacigalupo // Transplantacija kostnega mozga. – 2008. – T. 42 Suppl 1 – Št. SUPPL.1 – S42–S44с.
5. Borowitz M.J. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in sorodnih motenj s pretočno citometrijo. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2010. – T. 78 – št. 4 – 211–30 str.
6. Kulagin A. Prognostična vrednost prisotnosti klona paroksizmalne nočne hemoglobinurije pri bolnikih z aplastično anemijo, zdravljenih s kombinirano imunosupresijo: Rezultati dvocentrične prospektivne študije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaja, I. Kručkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stančeva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. – 2014. – T. 164 – št. 4 – 546–554 str.
7. Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – št. 1 – 43–70 str.
8. Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / / Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – št. 1 – 43–70 str.
9. Marsh J.C.W. Vodenje bolnika z neodzivno aplastično anemijo: kakšne so možnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – T. 122 – 3561–3567 str.
10. Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kot rešilna terapija po zajčjem antitimocitnem globulinu za hudo aplastično anemijo / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // Am . J. Hematol. – 2014. – T. 89 – št. 5 – 467–469 str.
11. Scheinberg P. Kako zdravim pridobljeno aplastično anemijo. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood – 2012. – T. 120 – št. 6 – 1185–96 str.
12. Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Odpoved kostnega mozga. Sindr. – 1–46s.
13. Mladi N.S. Problem klonalnosti pri aplastični anemiji: uganka dr. Damesheka, spočit // Kri. – 1992. – T. 79. – št. 6. – 1385–1392 str.
14. Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi pri pridobljeni aplastični anemiji. // Hematology Am. Soc. Hematol. Izobraževanje Program. – 2006. – 72–77 str.
15. Mladi N.S. Razmerje med aplastično anemijo in PNH. //Int. J. Hematol. – 2002. – T. 76 Suppl 2. – 168–172 str.
16. Zeng Y. Kompleksna patofiziologija pridobljene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. – 2015. – T. 180 – št. 3 – 361–70 str.
17. Vinogradova M.A. Infekcijski zapleti pri bolnikih z aplastično anemijo / Vinogradova M.A. – Moskva: disertacija za diplomo kandidata medicinskih znanosti / Državna ustanova "Hematološki raziskovalni center Ruske akademije medicinskih znanosti", 2009.

Dodatek A1. Sestava delovne skupine

Voitsekhovsky V.V. zdravnik, Blagoveshchensk

Vopilina N.A. Regionalna klinična bolnišnica GBUZ Tambov poimenovana po. V.D.Babenko", Tambov

Gaponova T.V. Kandidat medicinskih znanosti, namestnik generalnega direktorja Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki znanstveni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva

Golubeva M.E.. "Mestni hematološki center" v občinski proračunski zdravstveni ustanovi "GKP št. 5", Perm

Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, regionalna klinična bolnišnica Irkutsk Red znaka časti, Irkutsk,

Klyasova G.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodja Znanstvenega in kliničnega laboratorija za mikrobiologijo, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Konstantinova T.S. Vodja oddelka za hematologijo, Regionalni hematološki center, Regionalna klinična bolnišnica Sverdlovsk št. 1, Jekaterinburg,

Kulagin A.D. Doktor medicinskih znanosti, namestnik glavnega zdravnika na kliniki državnega proračunskega izobraževalnega zavoda za visoko strokovno izobraževanje "Sankt Peterburška državna medicinska univerza poimenovana po. akad. I.P. Pavlov" Ministrstvo za zdravje Rusije, Sankt Peterburški raziskovalni inštitut za pediatrično hematologijo in transplantologijo poimenovan po. R. M. Gorbačova,

Lapin V.A. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, regionalna klinična bolnišnica Yaroslavl, Yaroslavl

Mikhailova E.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodilni raziskovalec na Oddelku za kemoterapijo hematoloških malignomov in hematopoetskih depresij Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki znanstveni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Parovichnikova E.N. Doktor medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastoze, hematopoetske depresije in presaditve kostnega mozga, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Ploskikh M.A. GBUZ PC "Regionalna klinična bolnišnica Perm", Perm

Savčenko V.G. Akademik, doktor medicinskih znanosti, profesor, generalni direktor Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Samoilova O.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo regionalne klinične bolnišnice Nižnji Novgorod. N.A. Semaško, Nižni Novgorod,

Skripkina N.S. hematolog GAUZ JSC "Amurska regionalna klinična bolnišnica", Blagoveshchensk,

Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinična bolnišnica sv. Joasafa", Belgorod

Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hematoloških malignomov in hematopoetskih depresij, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Ustinova E.N. Kandidat medicinskih znanosti, raziskovalec na Oddelku za kemoterapijo hematoloških malignomov in depresij hematopoeze, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Čagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza

Specialisti hematologije;

Specialisti onkologije;

Specialisti terapevti;

Metodologija zbiranja dokazov

Metode zbiranja/odbiranja dokazov: iskanje po elektronskih zbirkah podatkov.

Opis uporabljenih metod za zbiranje/izbiranje dokazov: dokazna baza za priporočila so publikacije, vključene v knjižnico Cochrane, podatkovni bazi EMBASE in MEDLINE. Globina iskanja je bila 10 let.

Stopnje dokazov	Opis
	Visokokakovostne metaanalize, sistematični pregledi randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT) ali RCT z zelo nizkim tveganjem pristranskosti
	Dobro izvedene metaanalize, sistematične ali RCT z nizkim tveganjem pristranskosti
	Metaanalize, sistematične ali RCT z velikim tveganjem pristranskosti
	Visokokakovostni sistematični pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij. Visokokakovostni pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij z zelo nizkim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročnosti
	Dobro izvedene študije primera in kontrole ali kohortne študije z zmernim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročnosti
	študije primera-kontrole ali kohortne študije z visokim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze
	Neanalitične študije (na primer: poročila o primerih, serije primerov
	Strokovno mnenje

Metode, uporabljene za oceno kakovosti in trdnosti dokazov:

Strokovno soglasje;

Metode, uporabljene za analizo dokazov:

Sistematični pregledi z dokaznimi tabelami.

Opis metod, uporabljenih za analizo dokazov:

Pri izbiri publikacij kot možnih virov dokazov se metodologija, uporabljena v vsaki študiji, preuči, da se zagotovi njena veljavnost. Izid študije vpliva na raven dokazov, dodeljenih publikaciji, kar posledično vpliva na moč priporočil, ki izhajajo iz nje.

Metodološki pregled temelji na več ključnih vprašanjih, ki se osredotočajo na tiste značilnosti zasnove študije, ki pomembno vplivajo na veljavnost rezultatov in zaključkov.

Na proces ocenjevanja lahko nedvomno vpliva subjektivni dejavnik. Da bi zmanjšali morebitno pristranskost, je bila vsaka študija ocenjena neodvisno, tj. najmanj dva samostojna člana delovne skupine. O morebitnih razlikah v ocenah je razpravljala vsa skupina kot celota. Če soglasja ni bilo mogoče doseči, je bil vključen neodvisni strokovnjak.

Tabele z dokazi:

dokazne tabele so izpolnili člani delovne skupine.

Metode, uporabljene za oblikovanje priporočil:

strokovni konsenz.

Indikatorji dobre prakse (Good Prastic Points – GPP):

Ekonomska analiza:

Analiza stroškov ni bila izvedena in farmakoekonomske publikacije niso bile pregledane.

Zunanja strokovna presoja;

Interna strokovna presoja.

	Opis
	Vsaj ena metaanaliza, sistematični pregled ali RCT z oceno 1++, ki se neposredno uporablja za ciljno populacijo in dokazuje zanesljivost rezultatov, ali zbirka dokazov, ki vključuje rezultate študije z oceno 1+, neposredno uporabne za ciljno populacijo in dokazovanje splošne trdnosti rezultatov
	zbirko dokazov, sestavljeno iz rezultatov študije z oceno 2++, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno trdnost rezultatov, ali ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 1++ ali 1+
	zbirka dokazov, sestavljena iz rezultatov študije z oceno 2+, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno zanesljivost rezultatov; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2++
	Dokazi 3. ali 4. stopnje; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2+

Ta osnutek priporočil so strokovno pregledali neodvisni strokovnjaki, ki so bili pozvani, da komentirajo predvsem obseg, v katerem je bila razlaga dokazov, na katerih temeljijo priporočila, jasna.

Prejeli smo pripombe primarnih zdravnikov in lokalnih terapevtov glede jasnosti priporočil in njihove ocene pomena priporočil kot delovnega orodja v vsakdanji praksi.

Predhodna različica je bila poslana tudi nemedicinskemu recenzentu za pripombe z vidika bolnika.