Možgani brez ozadja. Marchiafava-Micelijeva bolezen (paroksizmalna nočna hemoglobinurija). Republiška klinična bolnišnica Ministrstva za zdravje Republike Tatarstan, Kazan

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je huda pridobljena patologija skupine hemolitičnih anemij. Marchiafava-Micelijeva bolezen ali Strübing-Marchiafava bolezen, druga imena za to patologijo, povzroči uničenje rdečih krvnih celic. Bolezen je zelo redka, na 500 tisoč prebivalcev se lahko pojavi 1 oseba s to patologijo.

Da ne bi skrbeli za razvoj možnih zapletov in posledic patologije, morate vedeti, kaj predstavlja diagnoza paroksizmalne nočne hemoglobinurije, simptomi in zdravljenje patologije.

Vzroki hemoglobinurije

Kot je navedeno zgoraj, je paroksizmalna nočna hemoglobinurija zelo redka bolezen, poleg tega se patologija najpogosteje pojavlja pri ljudeh, starih od 20 do 40 let. Medicinski praksi so znani tudi primeri razvoja bolezni v starosti ali pri otrocih, vendar je njihov delež zanemarljiv odstotek.

Vzrok za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo (PNH) velja za mutacijsko reakcijo gena matične celice (PIG-A), ki je sestavni del kromosoma X v kostnem mozgu, kot odziv na vpliv neidentificiranih dejavnikov vpliva. Nekateri viri trdijo, da vzroki za gensko mutacijo niso znani.

Drugi trdijo, da se hemoglobinurija lahko razvije v ozadju nalezljivih bolezni, pljučnice, poškodb, zastrupitve, hipotermije in opeklin ter celo hudega fizičnega stresa.

Toda enotnega mnenja o etiologiji patologije še ni bilo.

Razkrita je bila jasna povezava med razvojem diagnoze paroksizmalne nočne hemoglobinurije kot simptoma sočasnih patologij. Medicinske študije so pokazale, da se PNH razvije kot posledica aplastične anemije in drugih patologij žilnega sistema v 30% primerov.

Dobro znan argument je, da lahko že ena mutirana celica povzroči razvoj hude oblike patološkega stanja. Med nastajanjem rdečih krvničk, ki poteka v kostnem mozgu, se izvorne celice delijo, dozorijo in sprostijo v krvni obtok. En spremenjeni gen je razdeljen na drug par, ti pa na drug par itd. To pomeni, da se ena celica samopodvoji in postopoma napolni kri s poškodovanimi rdečimi krvničkami.

Bistvo poškodbe rdečih krvničk je nepopolna ali manjkajoča beljakovinska membrana, ki služi za zaščito celic pred imunskim sistemom. Ob najmanjši okvari celice jo imunost telesa uniči, kar povzroči diagnozo, kot je hemoliza - intravaskularno uničenje rdečih krvnih celic, za katero je značilno sproščanje čistega hemoglobina v kri.

Enak proces se pojavi pri kronični hemolitični anemiji, zato je paroksizmalna nočna hemoglobinurija njen analog ali, kot pogosto trdijo zdravniki, njena akutna pridobljena oblika. Glavna in edina razlika med temi patologijami je načelo njihovega razvoja.

Hemolitična anemija je prirojena patologija, hemoglobinurija je pridobljena. Okvara rdečih krvnih celic se lahko razširi tudi na druge trdne elemente žilne tekočine: levkocite in trombocite.

Simptomi nočne hemoglobinurije

Simptomi bolezni Marchiafava-Micheli so odvisni od vzročne klasifikacije patologije. Kot je bilo ugotovljeno, je bolezen lahko neodvisna, glede na to se razlikuje idiopatska oblika PNH. Zaradi razvoja patologije v ozadju aplastične anemije se paroksizmalna nočna hemoglobinurija pojavi v obliki sindroma. Najredkejša oblika se šteje za idiomatsko obliko PNH, ki se pojavi v ozadju hematopoetske hipoplazije.

Nemogoče je določiti različne simptome za katero koli obliko bolezni, saj je zelo spremenljiva. Potek bolezni je lahko navzven asimptomatičen, v tem primeru je patologijo mogoče identificirati le z laboratorijsko diagnozo. Drugi bolniki doživljajo hud anemični sindrom.

Na splošno je mogoče opredeliti majhno posplošitev vseh možnih manifestacij nočne hemogloburije in tako poudariti glavno simptomatsko sliko.

Proces hemolize (uničenje rdečih krvnih celic in hemoglobina) se pojavi predvsem ponoči (nočna hemoglobinurija), zato bo pri jutranjem uriniranju barva urina temno rjava. Podnevi in zvečer se ta znak ne opazi.
Zaradi kvantitativnega zmanjšanja rdečih krvnih celic opazimo anemični sindrom. Njegove manifestacije so neposredno povezane s kisikovim stradanjem organov in tkiv. Zato lahko bolnik doživi glavobole, omotico, utripajoče črne lise pred očmi, splošno šibkost, utrujenost, napade angine in tahikardijo.

Če se pojavijo sočasne nalezljive bolezni, krvavitve, telesna aktivnost itd., Se lahko razvije hemolitična kriza, ki se kaže v močnem skoku količine hemoglobina v žilni tekočini, pa tudi v hudem slabem počutju, zvišani telesni temperaturi, bolečinah v kosteh, zlatenici koža in zmerna splenomegalija (povečana vranica).
Hemoglobinurijo spremlja kršitev koncentracije dušikovega oksida v plazmi, ki tako v ozadju kriz kot v hudih primerih patologije povzroča erektilno disfunkcijo pri moških.
Zaradi okvare trombocitov (krvnih celic, odgovornih za strjevanje krvi) se lahko pojavijo krvni strdki, ki jih največkrat opazimo v venah. Enak proces lahko sproži snov, ki se sprosti ob uničenju trdnih krvnih celic. Povzroča povečano koagulabilnost žilne tekočine, kar določa nagnjenost k nastanku trombov. Takšne kršitve lahko vodijo v smrt.

Najbolj izrazite simptome paroksizmalne nočne hemoglobinurije je mogoče dobiti z laboratorijsko diagnozo. Študije bodo pokazale raven hemoglobina v krvi, stanje celic, prisotnost trombopenije in levkopenije, raven železa in drugih elementov v sledovih itd. Popolna in natančna diagnoza hemoglobinurije traja veliko časa, saj to bolezen je mogoče skrbno skriti pod krinko drugih patologij.

Zato je najbolj racionalen način za pravočasno odkrivanje Marchiafava-Micelijeve bolezni redni preventivni pregled.

Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije

Obdobje odkrivanja paroksizmalne nočne hemoglobinurije določa potrebne metode zdravljenja in določa napoved izida patologije, ki je v večini primerov neugodna. To se zgodi zaradi pomanjkanja posebnega vzroka za razvoj in nezmožnosti njegove odprave. Zato ni posebne metode zdravljenja PNH.

Vsi terapevtski ukrepi so usmerjeni v odpravo simptomatskih manifestacij. Edini učinkovit način, da se popolnoma znebite mutiranih celic, je presaditev rdečega kostnega mozga (mesta, kjer nastajajo krvne celice).

Z razvojem hemolitične krize, akutne oblike hemolize, je bolniku predpisana večkratna transfuzija rdečih krvnih celic. Takih transfuzij je lahko 5 ali več. Število posegov in njihova pogostost se določita s ponavljajočimi se testi in se izvedeta med naslednjim razmnoževanjem okvarjenih rdečih krvničk.

V redkih primerih se vranica odstrani. Znaki, ki vodijo do splenektomije, vključujejo močno povečanje organa in razvoj infarkta.

Preostali terapevtski ukrepi so sestavljeni iz jemanja različnih vrst zdravil, ki lajšajo potek patologije. Glavna zdravila so pripravki steroidnih hormonov, citostatiki, pa tudi pripravki železa in folne kisline.

Nerobol

Zdravilo, ki ga zdravniki najpogosteje predpisujejo za boj proti simptomatskim manifestacijam paroksizmalne nočne hemoglobinurije, je zdravilo Nerobol. To je hormonsko zdravilo iz skupine anaboličnih steroidov. Delovanje zdravila je usmerjeno v:

za spodbujanje sinteze beljakovin v bolnikovem telesu, ki jih primanjkuje okvarjena membrana rdečih krvnih celic;
blagodejno vpliva na presnovo dušika;
upočasni izločanje kalija, žvepla in fosforja, ki so potrebni za normalno sintezo beljakovin;
povzroči povečano fiksacijo kalcija v kosteh.

Po zaužitju tega zdravila se pri bolniku poveča apetit, intenzivno poveča mišična masa, pospeši se poapnenje kosti in bistveno izboljša splošno stanje telesa.

Uporaba zdravila se začne z 10 g, postopoma se poveča na 30 g v 1-2 odmerkih na dan. Za otroke je odmerek zdravila 1 tableta vsak drugi dan, v hudih oblikah dnevno. Potek zdravljenja z Nerobolom je od 2 do 3 mesece.

Po prenehanju uporabe zdravila se pri mnogih bolnikih pojavi povečana hemoliza.

Uporaba zdravila Nerobol se lahko izvaja strogo po navodilih lečečega zdravnika.

Heparin

Heparin je neposredni antikoagulant - sredstvo za zaviranje strjevanja krvi. Za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo je predpisano za preprečevanje krvnih strdkov, ki otežujejo potek bolezni.

Odmerjanje in pogostost uporabe sta popolnoma individualizirana, odvisno od kompleksnosti patologije in tveganja za nastanek krvnih strdkov v žilah.

Po koncu tečaja heparina zdravnik predpiše posredne antikoagulante za vzdrževanje normalne ravni koagulacije.

Ekulizumab je zdravilo, ki je sestavljeno iz humaniziranih monokanalnih protiteles. Načelo delovanja zdravila je zaustaviti intravaskularno hemolizo in neposredno preprečiti komplement krvi. Posledično se naravno uničenje okvarjenih rdečih krvničk s strani imunskega sistema telesa ustavi.

To zdravilo je najdražje zdravilo na svetu. Njegov mehanizem delovanja in razvoj možnih posledic uporabe nista dovolj raziskana.

Dodatki železa in folne kisline

Če pride do motenj v delovanju rdečega kostnega mozga, pride do pomanjkanja železa in folne kisline, ki sta potrebna za normalno hematopoezo. Terapevtsko zdravljenje PNH vključuje jemanje pripravkov teh mikroelementov za nadomestilo patoloških izgub.

Odmerjanje in način jemanja zdravila določi lečeči zdravnik. Najpogosteje predpisani so Sorbifer, Tardiferron, Ferretab, Fenyuls itd. Ta zdravila vsebujejo kompleks mikroelementov, potrebnih za normalno nastajanje trdnih delcev krvi v rdečem kostnem mozgu.

Podpora za jetra

Okrepljena terapija v boju proti paroksizmalni nočni hemoglobinuriji močno vpliva na jetra. V odsotnosti podporne terapije za jetra lahko preprosto odpove. Zato je pomembno jemati hepatoprotektivna zdravila. To so lahko naslednja zdravila:

Maxar;
Heptral;
Karsil.

Poleg tega obstajajo številni izdelki, ki pomagajo obnoviti jetrne celice. Sem spadajo buče, suhe marelice, alg, oljčno olje, mlečni izdelki in še veliko več. Glavna stvar je, da v trenutkih oslabelosti jeter tega ne poslabšate z nezdravo hrano.

Po identifikaciji bolezni zdravniki dajejo netočne napovedi. Statistični podatki pravijo, da lahko bolnik po diagnozi živi na vzdrževalni terapiji približno 5 let.

Zaradi neznanega izvora bolezni in negotovosti o vzrokih za njen razvoj paroksizmalne nočne hemoglobinurije ni mogoče preprečiti.

zaključki

Marchiafava-Micelijeva bolezen ali paroksizmalna nočna hemoglobinurija je resna bolezen, ki je tudi ob intenzivni negi usodna. Edino možno okrevanje je presaditev rdečega kostnega mozga, v katerem nastanejo krvne celice. Poleg tega patologija povzroči razvoj sočasnih bolezni, ki niso nič manj nevarne za bolnikovo stanje.

Zato zdravniki soglasno trdijo, da je najboljši način za preprečevanje kakršne koli patologije redni popoln zdravniški pregled. Možno je, da če je bolezen šele v fazi nastajanja, jo je mogoče trajno odstraniti. Pri tako resnih boleznih je glavni problem čas. Moral bi skrbeti zase in za svoje telo.

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) je pridobljena bolezen, ki se kaže s trdovratno hemolitično anemijo, paroksizmalno ali trdovratno hemoglobinurijo in intravaskularno hemolizo. Za redkost te vrste hemolitične anemije je značilno dejstvo, da PNH prizadene 1 osebo na pol milijona, večinoma mladih.

Vzroki bolezni trenutno niso znani. Predpostavlja se, da nastane zaradi pojava nenormalnega klona rdečih krvnih celic, nagnjenih k intravaskularni hemolizi. Inferiornost rdečih krvničk je posledica strukturnih in biokemičnih napak v njihovi membrani. Znano je, da se v okvarjeni membrani aktivira lipidna peroksidacija, kar spodbuja hitro lizo rdečih krvnih celic, poleg tega so v patološki proces vključeni nenormalni kloni granulocitov in trombocitov. Glavno vlogo pri pojavu trombotičnih zapletov PNH ima intravaskularno uničenje eritrocitov in sprožitev koagulacije krvi s faktorji, ki se sproščajo med tem procesom. PNH se praviloma začne postopoma in poteka kronično s periodičnimi krizami. Krize izzovejo virusne okužbe, kirurški posegi, psiho-čustveni stres, menstruacija, uporaba številnih zdravil in živil.

Simptomi paroksizmalne nočne hemoglobinurije

Simptomi PNH med krizo:

paroksizmalne bolečine v trebušni votlini;
bolečine v ledvenem območju;
ikterus kože in beločnice; hipertermija; pastoznost obraza;
črna barva urina, predvsem ponoči;
močno znižanje krvnega tlaka;
prehodno povečanje vranice;
prenehanje izločanja urina.

V nekaterih primerih se hemolitična kriza konča s smrtjo.

Simptomi PNH zunaj krize:

splošna šibkost;
bleda barva kože z zlatenico;
slabokrvnost;
nagnjenost k trombozi; hematurija; visok krvni pritisk; povečanje jeter; dispneja; srčni utrip; pogoste nalezljive bolezni.

Diagnostika

Krvni test: anemija (normokromna, pozneje hipokromna), zmerna levkocitopenija in trombocitopenija, raven železa v serumu je znatno znižana.
Pregled urina: črno obarvanje, hemoglobinurija, hemosiderinurija, proteinurija. Benzidinski test v urinu Gregersen je pozitiven.
Hamov specifični test je pozitiven.
Specifični Hartmannov test je pozitiven.
Punkcija kostnega mozga: hiperplazija rdeče hematopoetske linije, v hudih primerih pa lahko opazimo tudi hipoplazijo kostnega mozga in povečanje količine maščobnega tkiva v kostnem mozgu.

Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije

Zdravljenje PNH je simptomatsko in obsega predvsem nadomestne transfuzije krvi, katerih obseg in pogostost sta odvisna od »odziva« na te ukrepe. Pri zdravljenju PNH uporabljamo metandrostenolon v odmerku 30-50 mg/dan vsaj 2-3 mesece. Boj proti hipoplaziji kostnega mozga se izvaja z intravensko uporabo antitimocitnega imunoglobulina v odmerku 150 mg / dan 4 do 10 dni. Priporočljivo je jemanje dodatkov železa per os v majhnih odmerkih. Včasih imajo kortikosteroidi v velikih odmerkih dober učinek. Hipoplazija kostnega mozga z razvojem trombotičnih zapletov je indikacija za njegovo presaditev. Opisani so posamezni primeri okrevanja po PNH, v nekaterih primerih je trajanje ugodnega poteka bolezni več desetletij.

Esencialna zdravila

Obstajajo kontraindikacije. Potreben je specialistični posvet.

Marchiafava-Michelejeva bolezen, paroksizmalna nočna hemoglobinurija s stalno hemosiderinurijo, Strübing-Marchiafava bolezen je neke vrste pridobljena hemolitična anemija, ki se pojavi s stalno intravaskularno hemolizo, hemosiderinurijo, zaviranjem granulo- in trombocitopoeze.

Vzroki:

Vzroki bolezni so povezani z intravaskularnim uničenjem rdečih krvnih celic, ki so v veliki meri okvarjene. Ob patološki populaciji rdečih krvničk se ohrani tudi nekaj normalnih celic, ki imajo normalno življenjsko dobo. Odkrite so bile motnje v strukturi granulocitov in trombocitov. Bolezen ni dedna, vendar kakršni koli zunanji dejavniki izzovejo nastanek okvarjene populacije celic, ki je klon, tj. potomci ene prvotno spremenjene celice niso znani.

Trombotični zapleti pri PNH so povezani z intravaskularno hemolizo, ki izzove nastanek trombov. Izvor pomembnega, a daleč od obveznega znaka bolezni - paroksizmov hemoglobinurije ponoči ali zjutraj - ostaja nejasen.
Paroksizma ni povezana s časom dneva, temveč s spanjem, ki podnevi lahko povzroči tudi krizo. Pri PNH je povečana občutljivost patoloških eritrocitov na komplement. Morda je to osnova za izzivanje hemolitične krize s transfuzijo sveže krvi, ki vsebuje dejavnike, ki aktivirajo komplement. Transfuzija krvi, shranjene več kot en teden, ne povzroči hemolize.

Simptomi paroksizmalne nočne hemoglobinurije:

Bolezen se razvija počasi: pojavijo se znaki zmerne anemije, šibkost, utrujenost, palpitacije med vadbo, bolečine v trebuhu, pogosto povezane s trombozo mezenteričnih žil. Koža in sluznice so bledo ikterične, sivkaste zaradi anemije in odlaganja hemosiderina. Značilni znaki intravaskularne hemolize.

Videz črnega urina ni trajen znak. Ker PNH pogosto spremlja levkopenija (predvsem zaradi granulocitopenije), so možni kronični infekcijski zapleti. Trombocitopenija je lahko zapletena zaradi hemoragičnega sindroma. Dolgotrajno izločanje hemoglobina in hemosiderina z urinom postopoma vodi v razvoj stanja pomanjkanja železa - pojavi se astenični sindrom, suha koža in krhki nohti.

Za krvno sliko so sprva značilne normokromna in nato hipokromna anemija, rahla retikulocitoza (2-4% ali več), levkopenija in trombocitopenija. Morfologija eritrocitov nima značilnih značilnosti. V kostnem mozgu opazimo hiperplazijo rdečega klica, v trefinu pa se rahlo poveča celularnost kostnega mozga, ki lahko z napredovanjem bolezni postane hipoplastičen.

Zaradi nenehne intravaskularne hemolize se poveča vsebnost prostega hemoglobina v plazmi (običajno manj kot 0,05 g / l). Raven železa v serumu je na začetku normalna, nato pa se lahko znatno zniža. Ob tipičnem zagonu bolezni, ko prevladuje hemolitični sindrom, se lahko razvije slika aplastičnega sindroma, ki se po nekaj letih lahko zaplete s hemolitično krizo s tipično nočno hemoglobinurijo. Pogosteje hemolitična kriza izzove transfuzijo krvi.

Diagnoza:

Diagnozo postavimo na podlagi znakov intravaskularne hemolize (anemija, rahla retikulocitoza, hemosiderin v urinu). Diagnozo pojasnjujejo posebne študije (pozitiven saharozni test, Hemov test, negativen Coombsov test).

Hemolizinska oblika avtoimunske hemolitične anemije, po zunanjih manifestacijah podobna PNH, se pojavi z intravaskularno hemolizo in je značilna prisotnost hemolizinov v krvnem serumu in pozitiven Coombsov test. Za razliko od PNH ni levkopenije ali trombocitopenije, običajno ima prednizolon dober učinek. PNH je mogoče razlikovati od aplastične anemije s sliko kostnega mozga: z aplazijo je za trepanat značilna prevlada maščobe, s hemolizo - celično hiperplazijo, vendar je v redkih primerih PNH lahko slika hipoplazije kostnega mozga razvijejo, čeprav se v urinu nenehno odkrije hemosiderin, v krvi pa retikulocitoza.

Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije:

Zdravljenje v odsotnosti hude anemije se ne izvaja. Hud anemični sindrom zahteva transfuzijo rdečih krvničk; Najboljše rezultate dosežemo s transfuzijo opranih ali staranih eritrocitov 7-10 dni. Za hipoplazijo hematopoeze so indicirani anabolični steroidi: Nerobol - 10-20 mg na dan ali Retabolil - 50 mg intramuskularno 2-3 tedne.

Uporabljajo se dodatki železa, ki pa lahko včasih povzročijo hemolitično krizo. Da bi preprečili krizo, je med zdravljenjem z anaboličnimi steroidi železo predpisano v majhnih odmerkih. Za trombozo je indiciran heparin: pri prvi injekciji se 10.000 enot daje intravensko, nato 5-10 tisoč enot 2-3 krat na dan pod kožo trebuha (s tanko iglo do globine 2 cm v maščobno tkivo). tkiva) pod nadzorom strjevanja krvi. Kontraindikacije za zdravljenje s heparinom so nedavno poslabšanje razjede želodca ali dvanajstnika, pa tudi prisotnost virov krvavitve.

Gradivo je predstavljeno iz učbenika RUDN

anemija Klinika, diagnoza in zdravljenje / Stuklov N.I., Alpidovski V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medicinska informacijska agencija LLC, 2013. – 264 str.

Kopiranje in razmnoževanje gradiv brez navedbe avtorjev je prepovedano in se kaznuje z zakonom.

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) je pridobljena klonska hemolitična anemija, povezana z okvaro membrane krvnih celic, zato bolezen uvrščamo v skupino membranopatij in je edina pridobljena membranopatija med boleznimi te skupine. Mutacija, ki vodi do okvare membrane pri PNH, se pojavi na ravni pluripotentne matične celice, vzrok mutacije pa ostaja nejasen.

PNH se pojavlja s pogostnostjo 1:500.000 populacije. Zbolijo ljudje vseh starostnih skupin, vendar pogosteje - v starosti 30-40 let. Moški in ženske zbolijo enako pogosto.

Etiologija in patogeneza

Točkovna genska mutacija PIGA na kromosomu 22 ali kromosomu X pluripotentne izvorne celice (PSC) vodi do motenj v tvorbi fosfatidilinolinske kisline in beljakovin na površini krvnih celic CD 55 in CD 59, ki v normalnih celicah tvori sistem, ki blokira škodljiv učinek na membrano aktiviranega komplementa zaradi tvorbe kaskade CD 5 b –9 – kompleks, ki proteolitično vpliva na celično membrano.

Tako odsotnost dejavnikov na površini krvnih celic, ki motijo delovanje komplementa, vodi do lize okvarjenih eritrocitov, nevtrofilcev in trombocitov.

Pri PNH sta v krvi bolnikov dva klona: normalni in patološki, klinična slika in resnost bolezni pa sta v veliki meri odvisna od razmerja teh klonov.

Klinika

Proteolitično delovanje aktiviranega komplementa povzroči intravaskularno uničenje okvarjenih rdečih krvnih celic, kar se kaže hemoglobinurija. Aktivacija komplementa se pojavi ponoči med spanjem, zaradi premika pH na kislo stran.

Klinično se hemoliza med spanjem kaže s sproščanjem črnega urina med jutranjo diurezo, pritožbami zaradi slabega počutja, omotice in pojava porumenelosti beločnice. Poleg tega lahko hemolizo izzovejo nalezljive bolezni in nekatera zdravila.

Poleg anemičnih simptomov, povezanih s hemolizo, ima PNH pomembno vlogo v kliniki. trombotični zapleti, ki nastane zaradi sproščanja tromboplastina in številnih aktivnih encimov iz uničenih celic.

Pogosto je ena prvih pritožb pacienta bolečina v trebuhu, ki simulira različne akutne abdominalne patologije. Bolečina v trebuhu je povezana s trombozo majhnih mezenteričnih arterij.

tromboflebitisse pojavi pri 12 % bolnikov s PNH in se lahko pojavi na različne načine. Pri eni od možnosti je stanje bolnikov izven kriz povsem zadovoljivo, vsebina Hb – približno 80 – 90 g/l. Pri drugih bolnikih si ena za drugo sledijo hude hemolitične krize, ki vodijo v hudo anemijo. Pogosto jih spremljajo trombotični zapleti.

Laboratorijski podatki

Med hemolitično krizo lahko opazimo močno znižanje ravni hemoglobina na 20 g / l ali manj in vzporedno zmanjšanje števila rdečih krvnih celic. V obdobju remisije vsebina Hb in eritrocitov se poveča, vendar v redkih primerih doseže spodnjo mejo normale.Za razliko od večine membranopatij, napako v membrani eritrocitov pri PNH ne spremljajo značilne spremembe v obliki patoloških eritrocitov. Anemija je v večini primerov normocitne in normokromne narave. Vendar pa se s pomembno izgubo železa v urinu (zaradi hemoglobinurije in hemosiderinurije) razvije hipokromija eritrocitov. Vsebnost retikulocitov je povečana, vendar v veliko manjši meri kot pri prirojenih membranopatijah s podobno intenzivnostjo hemolize. Nenormalni hemoglobini in zmanjšana encimska aktivnost (razen acetilholinesteraze) niso bili odkriti v eritrocitih pri PNH. Osmotska odpornost eritrocitov ni spremenjena. Pri inkubaciji eritrocitov bolnikov s PNH v sterilnih pogojih opazimo večjo avtohemolizo od običajne, ki pa se z dodatkom glukoze ne zmanjša.

Število levkocitov se v večini primerov zmanjša zaradi nevtropenije. Včasih pride do premika levkograma v levo.

Tudi število trombocitov je običajno nizko. Funkcije trombocitov niso motene.

Pri pregledu kostnega mozga se odkrijejo eritroidna hiperplazija in znaki pomanjkanja hematopoeze kostnega mozga v obliki oslabljenega zorenja rdečih krvnih celic in granulocitnih elementov ter zmanjšanja števila megakariocitov, pogosto z oslabljenim vezanjem krvnih ploščic. Pri nekaterih bolnikih s PNH skupaj z znaki dishematopoeze odkrijejo hipoplazijo kostnega mozga, značilno za aplastično anemijo.

V primerih, ko se pri bolnikih s predhodno ugotovljeno hematopoetsko aplazijo odkrijejo komplementno občutljivi eritrociti PNH in simptomi intravaskularne hemolize, se diagnosticira sindrom PNH, ki se je razvil v ozadju aplastične anemije.

Vendar ne smemo pozabiti na redke primere PNH, ki se končajo z aplastično anemijo zaradi izčrpanosti hematopoeze kostnega mozga zaradi hudih hemolitičnih kriz in drugih neželenih učinkov (okužbe, nekatera zdravila itd.).

Pomemben laboratorijski znak PNH je hemoglobinurija. Vsebnost prostega hemoglobina v plazmi zaradi intravaskularnega uničenja eritrocitov pri PNH, odvisno od resnosti hemolize, se giblje od 11 do 280 mg% (z normo do 4 mg%).

Vsebnost bilirubina je običajno nekoliko povečana, predvsem zaradi nekonjugirane frakcije. Raven serumskega železa pri PNH je odvisna od faze bolezni: med hemolitičnimi krizami zaradi sproščanja hemoglobina železa v plazmo opazimo feritinemijo, v mirnem obdobju pa zaradi izgube železa z urinom, opazimo hipoferitinemijo. Pomanjkanje železa pri PNH, v nasprotju z anemijo zaradi pomanjkanja železa, spremlja hkratno zmanjšanje celotne in latentne sposobnosti vezave železa, očitno zaradi kršitve sinteze transferina v jetrih.

Preiskava urina razkrije hemoglobinurijo pri večini bolnikov s PNH. Pri PNH se hemoglobin pojavi v urinu pri relativno nizki koncentraciji v plazmi, kar je povezano z zmanjšanjem vsebnosti haptoglobina v plazmi. Pri izločanju hemoglobina skozi ledvice se del le-tega reabsorbira in odloži v tubulnem epiteliju v obliki hemosiderina, ki se nato izloči z urinom. Zanimivo je, da je hemosiderinurijo pri PNH mogoče odkriti pogosteje kot hemoglobinurijo, saj se razvije tudi izven hemolitične krize.

DiagnostikaBolezen je povezana z identifikacijo značilne klinične slike, laboratorijskih znakov intravaskularne hemolize (hemoglobinemija (rdeča barva krvnega seruma po centrifugiranju), znižanje haptoglobina v krvi, rahla indirektna bilirubinemija, povečana LDH, hemoglobinurija, hemosiderinurija). Diagnoza PNH temelji na odkrivanju za to bolezen značilnih za komplement občutljivih eritrocitov. V ta namen se uporabljajo Test hema kisline in bolj občutljiva test saharoze.

Pri izvajanju testa Hem se testirane rdeče krvne celice inkubirajo v normalnem serumu, nakisanem na pH 6,4. V teh pogojih pride do lize samo na komplement občutljivih eritrocitov. Ne smemo pozabiti, da lahko z nizko vsebnostjo rdečih krvnih celic PNH v bolnikovi krvi in z nizko aktivnostjo komplementa v serumu Hemov test daje negativne rezultate.

Bolj občutljiv je saharozni test, pri katerem testirane rdeče krvne celice in majhno količino normalnega seruma damo v izotonično raztopino saharoze. V pogojih znižane napetosti v okolju saharoze pride do aktivnejše fiksacije komplementa na površini eritrocitov in do lize komplementno občutljivih eritrocitov PNH.

Dokaz o prisotnosti klona PNH je odkrivanje na celični membrani znakov, značilnih za poškodbo gena PIG A. Sodobne metode pretočne citometrije omogočajo ugotavljanje prisotnosti eritrocitov s popolnim ali delnim pomanjkanjem molekul CD59 na membrane pa patoloških eritrocitov ni vedno mogoče odkriti, glede na prisotnost njihove izrazite hemolize. Najbolj zanesljiva je študija monocitnih granulocitov, saj so celice z jedrom manj dovzetne za delovanje komplementa.

Zdravljenje

Zaradi pomanjkanja jasnih predstav o patogenezi PNH je zdravljenje te bolezni trenutno simptomatsko.

Za boj proti anemiji se uporabljajo nadomestne transfuzije krvi, katerih pogostost je odvisna od resnosti hemolize in kompenzacijske aktivnosti kostnega mozga. Ne smemo pozabiti, da transfuzijo sveže polne krvi bolnikom s PNH pogosto spremlja povečana hemoliza. Razlog za to reakcijo ni jasen. Bolniki s PNH bolje prenašajo transfuzije polne krvi ali rdečih krvnih celic z dolgim rokom shranjevanja (več kot 7-8 dni) in transfuzije 3-5-krat opranih rdečih krvnih celic, osvobojenih levkocitov in trombocitov. Uporaba opranih rdečih krvničk je najboljša transfuzijska metoda pri zdravljenju PNH. Ko pride do reakcije na oprane rdeče krvne celice zaradi razvoja izosenzibilizacije, je potrebna individualna izbira darovalca glede na indirektno Coombsovo reakcijo (slika 12).

Pomembno mesto pri zdravljenju PNH zavzema dodatki železa in androgeni hormoni. Zdravljenje z dodatki železa je priporočljivo za bolnike s PNH, kadar se med mirnim potekom bolezni odkrije hipokromija eritrocitov in znižanje ravni serumskega železa. Dodatke železa je treba uporabljati previdno (v majhnih odmerkih in samo peros ), saj je znana njihova sposobnost, da povzročijo hude hemolitične krize pri nekaterih bolnikih s PNH.

Uporaba androgenov pri PNH temelji na stimulativnem učinku teh hormonov na eritropoezo. Uporaba zdravila Nerabol ali njegovih analogov v odmerku 30-40 mg / dan spodbuja hitrejšo obnovo ravni hemoglobina po hemolitični epizodi in s tem bistveno zmanjša potrebo po transfuziji krvi. Uporaba androgenov je še posebej učinkovita pri PNH s hipoplazijo hematopoeze.

Taktika zdravljenja trombotičnih zapletov je odvisna od lokacije tromboze, njihovega trajanja in stanja koagulacijskega sistema. V primerih, ko ta zaplet ogroža bolnikovo življenje, je treba uporabiti kompleksno trombolitično in antikoagulantno terapijo (fibrinolizin ali urokinaza, nikotinska kislina, heparin in posredni antikoagulanti) v skladu s splošnimi terapevtskimi pravili in v zadostnih odmerkih.

Ker obstajajo poročila o povečani hemolizi po uporabi heparina, je treba ta antikoagulant uporabljati zelo previdno.

Splenektomija za PNH ni indicirana, saj je pooperativno obdobje pogosto zapleteno s trombozo mezenteričnih žil. Tveganje operacije je sprejemljivo le ob prisotnosti hudih simptomov hipersplenizma: globoke levkopenije, zapletene s pogostimi okužbami in / ali trombocitopenije, ki jo spremlja hud hemoragični sindrom.

Razvito je bilo sodobno genetsko tehnološko zdravilo Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), ki je registrirano pri FDA (Food and Drug Administration) za zdravljenje otrok in odraslih s PNH. Ekulizumab je glikozilirano humanizirano monoklonsko protitelo – imunoglobulin kapa (IgG2/4k), ki se veže na humani komplementni protein C5 in zavira aktivacijo s komplementom posredovane celične lize. Protitelo je sestavljeno iz konstantnih regij človeškega imunoglobulina in komplementarno določenih regij mišjega imunoglobulina, vgrajenih v variabilne regije lahke in težke verige človeškega protitelesa. Ekulizumab vsebuje dve težki verigi s po 448 aminokislinami in dve lahki verigi s po 214 aminokislinami. Molekulska masa je 147870 Da. Ekulizumab se proizvaja v gojeni mišji mielomski celični liniji NS0 in se čisti z afinitetno in ionsko izmenjevalno kromatografijo. Proces proizvodnje snovi vključuje tudi procese specifične inaktivacije in odstranitve virusov.

Ekulizumab zavira terminalno aktivnost človeškega komplementa, saj ima visoko afiniteto za njegovo komponento C5. Posledično sta cepitev komponente C5 na C5a in C5b ter tvorba končnega komplementarnega kompleksa C5b–9 popolnoma blokirani. Tako ekulizumab ponovno vzpostavi regulacijo aktivnosti komplementa v krvi in prepreči intravaskularno hemolizo pri bolnikih s PNH. Po drugi strani pa terminalno pomanjkanje komplementa spremlja povečana incidenca okužb z inkapsuliranimi mikroorganizmi, predvsem meningokokne okužbe. Hkrati ekulizumab ohranja vsebnost produktov zgodnje aktivacije komplementa, ki so potrebni za opsonizacijo mikroorganizmov in odstranjevanje imunskih kompleksov. Predpisovanje zdravila Soliris bolnikom spremlja hitro in stabilno zmanjšanje aktivnosti končnega komplementa. Pri večini bolnikov s PNH je koncentracija ekulizumaba v plazmi približno 35 µg/ml zadostna za popolno zaviranje intravaskularne hemolize, ki jo povzroči aktivacija končnega komplementa.

Zahvaljujoč edinstvenim novim kliničnim rezultatom in odprtim terapevtskim možnostim za zdravnike, da ohranijo polno življenje in zdravje bolnikov, je bil ekulizumab registriran pospešeno, brez izvajanja tretje faze kliničnih preskušanj - to bo rešilo veliko življenj, tako otrok kot odrasli.

V zvezi s tem je Evropski odbor za zdravila po registraciji v ZDA izdal pozitivno mnenje o pospešeni registraciji Eculizumaba v Evropi, ki se prav tako pričakuje v bližnji prihodnosti.

Glede na visoko ceno ekulizumaba, nezmožnost vplivanja na vzrok bolezni z njim in dejstvo, da ga je treba uporabljati vse življenje, je zanj najbolj uporabna rezervna strategija, namenjena posebej bolnikom z velikim številom celic PNH. ali za bolnike z nagnjenostjo k tvorbi trombov, ne glede na velikost klona PNG.

Trenutno je edino radikalno zdravljenje PNH alogenska presaditev kostnega mozga.

Potek in prognoza

Prognoza je odvisna od resnosti osnovne bolezni, slabša pri bolnikih, odvisnih od transfuzije krvi, s hudo trombozo. Pri 10% bolnikov opazimo spontane remisije bolezni, pri drugih se spremeni v aplastično anemijo, MDS in pri 5% - v akutno levkemijo. V povprečju je pričakovana življenjska doba 10-15 let.

PNH je kronična in trenutno popolnoma neozdravljiva bolezen. Resnost PNH in prognoza sta v veliki meri odvisni od velikosti populacije eritrocitov, občutljivih na komplement, kompenzatorne sposobnosti kostnega mozga in pojava zapletov, predvsem venske tromboze. Zamisel o hudi prognozi PNH se je nedavno spremenila zaradi uvedbe aktivne simptomatske terapije.

Povečalo se je število bolnikov, ki so že dolgo v stanju klinične in hematološke kompenzacije in v tem času vodijo normalen življenjski slog. Zmanjšala se je pojavnost hudih, življenjsko nevarnih tromboz. Pri nekaterih bolnikih sčasoma pride do ublažitve bolezni z zmanjšanjem deleža na komplement občutljivih eritrocitov. V redkih primerih je opisano popolno izginotje patoloških rdečih krvničk, kar kaže na temeljno možnost ozdravitve bolezni.

Catad_tema Bolezni krvi - članki

ICD 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Leto odobritve (pogostost revizij): 2014 (pregledano vsaki 2 leti)

ID: KR121

Strokovna združenja:

Nacionalno združenje za hematologijo

Odobreno

Rusko društvo hematologov

Dogovorjeno

Znanstveni svet Ministrstva za zdravje Ruske federacije__ __________201_

Merila kakovosti

Raven dokazov

Diagnostični ukrepi

Opravite napredni klinični krvni test

Izvedene so bile morfološke in citokemične študije pripravka kostnega mozga

Izvedena je bila citogenetska študija celic kostnega mozga

Izvedena je bila morfološka (histološka) študija pripravka kostnega mozga

Opravljen je bil rentgenski pregled prsnega koša in/ali računalniška tomografija prsnega koša in možganov

Dogodkovni (semantični, vsebinski, procesni) kriteriji kakovosti

Izvedena je bila morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska študija vzorca kostnega mozga.

Izvedena je bila kombinirana imunosupresivna terapija (v odsotnosti kontraindikacij)

Izvedena je bila HLA tipizacija bratov in sester

Posvetovanje je bilo opravljeno v transplantacijskem centru v 3 mesecih od trenutka, ko je bila ugotovljena refraktarna pot

Začasna merila za ocenjevanje kakovosti

Imunosupresivno zdravljenje je bilo izvedeno v 1 mesecu po histološki in/ali citogenetski potrditvi diagnoze (v odsotnosti medicinskih kontraindikacij)

Klinične in hematološke parametre so med terapijo ocenjevali vsaj 2-krat na teden, dokler ni bil dosežen popolni hematološki odziv

Izvedena je bila morfološka študija preparata kostnega mozga z oceno hematopoeze kostnega mozga po zaključenem terapevtskem programu.

Izvedena je bila standardna citogenetska študija preparata kostnega mozga (študija vsaj 20 metafaz) in/ali študija kostnega mozga z uporabo fluorescenčne hibridizacije (v primeru, da citogenetska študija ni bila informativna za ugotavljanje nepravilnosti, značilnih za mielodisplastični sindrom)

Z visoko občutljivo pretočno citometrijo vsakih 6-12 mesecev smo določili klon paroksizmalne nočne hemoglobinurije, ocenili klinične in laboratorijske znake hemolize.

Pred naslednjo stopnjo zdravljenja je bila izvedena morfološka in/ali histološka in/ali standardna citogenetska študija.

Izvedena je bila ponovna kura antitimocitnega globulina in tipizacija HLA (za ugotavljanje razpoložljivosti alogenskih darovalcev kostnega mozga, če ni odziva po 3-6 mesecih)

Bibliografija

1. Kokhno A.V., Pimenova M.A., Parovichnikova E.N., Domracheva E.V. S.V.G. Odkrivanje skritih nepravilnosti kariotipa pri mielodisplastičnem sindromu. / S. V. G. Kokhno A. V., Pimenova M. A., Parovichnikova E. N., Domracheva E. V. // Hematologija in transfuziologija – 2014. – T. 59 – št. 1 – 25–28 str.

Kulagin A.D. Aplastična anemija / Kulagin A.D. / ur. K.V.A. Lisukov I.A. – – Novosibirsk: Nauka, 2008. Zv. Znanost.
Mikhailova E.A. Protokol programske obravnave bolnikov z aplastično anemijo: kombinirana imunosupresivna terapija / ur. V.G.Savčenko. Moskva: Praktika, 2012. – 135–150 str.
Prijazni M.G. Klonalna evolucija pri aplastični anemiji. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Izobraževanje Program – 2011. – T. 2011 – 90–5 str.
Bacigalupo A. Strategije zdravljenja bolnikov s hudo aplastično anemijo. / A. Bacigalupo // Transplantacija kostnega mozga. – 2008. – T. 42 Suppl 1 – Št. SUPPL.1 – S42–S44с.
Borowitz M.J. Smernice za diagnozo in spremljanje paroksizmalne nočne hemoglobinurije in sorodnih motenj s pretočno citometrijo. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2010. – T. 78 – št. 4 – 211–30 str.
Kulagin A. Prognostična vrednost prisotnosti klona paroksizmalne nočne hemoglobinurije pri bolnikih z aplastično anemijo, zdravljenih s kombinirano imunosupresijo: Rezultati dvocentrične prospektivne študije / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaja, I. Kručkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stančeva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasjev // Br. J. Haematol. – 2014. – T. 164 – št. 4 – 546–554 str.
Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – št. 1 – 43–70 str.
Marsh J.C.W. Smernice za diagnozo in zdravljenje aplastične anemije. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin / / Br. J. Haematol. – 2009. – T. 147 – št. 1 – 43–70 str.
Marsh J.C.W. Vodenje bolnika z neodzivno aplastično anemijo: kakšne so možnosti? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – T. 122 – 3561–3567 str.
Scheinberg P. Konjski antitimocitni globulin kot rešilna terapija po zajčjem antitimocitnem globulinu za hudo aplastično anemijo / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // Am . J. Hematol. – 2014. – T. 89 – št. 5 – 467–469 str.
Scheinberg P. Kako zdravim pridobljeno aplastično anemijo. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood – 2012. – T. 120 – št. 6 – 1185–96 str.
Mladi N.S. Epidemiologija aplastične anemije // Odpoved kostnega mozga. Sindr. – 1–46s.
Mladi N.S. Problem klonalnosti pri aplastični anemiji: uganka dr. Damesheka, spočit // Kri. – 1992. – T. 79. – št. 6. – 1385–1392 str.
Mladi N.S. Patofiziološki mehanizmi pri pridobljeni aplastični anemiji. // Hematology Am. Soc. Hematol. Izobraževanje Program. – 2006. – 72–77 str.
Mladi N.S. Razmerje med aplastično anemijo in PNH. //Int. J. Hematol. – 2002. – T. 76 Suppl 2. – 168–172 str.
Zeng Y. Kompleksna patofiziologija pridobljene aplastične anemije. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. – 2015. – T. 180 – št. 3 – 361–70 str.
Vinogradova M.A. Infekcijski zapleti pri bolnikih z aplastično anemijo / Vinogradova M.A. – Moskva: disertacija za diplomo kandidata medicinskih znanosti / Državna ustanova "Hematološki raziskovalni center Ruske akademije medicinskih znanosti", 2009.

Dodatek A1. Sestava delovne skupine

Voitsekhovsky V.V. zdravnik, Blagoveshchensk

Vopilina N.A. Regionalna klinična bolnišnica GBUZ Tambov poimenovana po. V.D.Babenko", Tambov

Gaponova T.V. Kandidat medicinskih znanosti, namestnik generalnega direktorja Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki znanstveni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva

Golubeva M.E.. "Mestni hematološki center" v občinski proračunski zdravstveni ustanovi "GKP št. 5", Perm

Kaporskaya T.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, regionalna klinična bolnišnica Irkutsk Red znaka časti, Irkutsk,

Klyasova G.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodja Znanstvenega in kliničnega laboratorija za mikrobiologijo, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Konstantinova T.S. Vodja oddelka za hematologijo, Regionalni hematološki center, Regionalna klinična bolnišnica Sverdlovsk št. 1, Jekaterinburg,

Kulagin A.D. Doktor medicinskih znanosti, namestnik glavnega zdravnika na kliniki državnega proračunskega izobraževalnega zavoda za visoko strokovno izobraževanje "Sankt Peterburška državna medicinska univerza poimenovana po. akad. I.P. Pavlov" Ministrstvo za zdravje Rusije, Sankt Peterburški raziskovalni inštitut za pediatrično hematologijo in transplantologijo poimenovan po. R. M. Gorbačova,

Lapin V.A. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo, regionalna klinična bolnišnica Yaroslavl, Yaroslavl

Mikhailova E.A. Doktor medicinskih znanosti, profesor, vodilni raziskovalec na Oddelku za kemoterapijo hematoloških malignomov in hematopoetskih depresij Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki znanstveni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Parovichnikova E.N. Doktor medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hemoblastoze, hematopoetske depresije in presaditve kostnega mozga, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Ploskikh M.A. GBUZ PC "Regionalna klinična bolnišnica Perm", Perm

Savčenko V.G. Akademik, doktor medicinskih znanosti, profesor, generalni direktor Zvezne državne proračunske ustanove Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Samoilova O.S. Kandidat medicinskih znanosti, vodja oddelka za hematologijo regionalne klinične bolnišnice Nižnji Novgorod. N.A. Semaško, Nižni Novgorod,

Skripkina N.S. hematolog GAUZ JSC "Amurska regionalna klinična bolnišnica", Blagoveshchensk,

Tikunova T.S. OGBUZ "Belgorodska regionalna klinična bolnišnica sv. Joasafa", Belgorod

Troitskaya V.V. Kandidat medicinskih znanosti, vodja znanstvenega in kliničnega oddelka za kemoterapijo hematoloških malignomov in hematopoetskih depresij, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Ustinova E.N. Kandidat medicinskih znanosti, raziskovalec na Oddelku za kemoterapijo hematoloških malignomov in depresij hematopoeze, Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva,

Čagorova T.V. GBUZ "Regionalni onkološki dispanzer", Penza

Specialisti hematologije;

Specialisti onkologije;

Specialisti terapevti;

Metodologija zbiranja dokazov

Metode zbiranja/odbiranja dokazov: iskanje po elektronskih zbirkah podatkov.

Opis uporabljenih metod za zbiranje/izbiranje dokazov: dokazna baza za priporočila so publikacije, vključene v knjižnico Cochrane, podatkovni bazi EMBASE in MEDLINE. Globina iskanja je bila 10 let.

Stopnje dokazov	Opis
	Visokokakovostne metaanalize, sistematični pregledi randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCT) ali RCT z zelo nizkim tveganjem pristranskosti
	Dobro izvedene metaanalize, sistematične ali RCT z nizkim tveganjem pristranskosti
	Metaanalize, sistematične ali RCT z velikim tveganjem pristranskosti
	Visokokakovostni sistematični pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij. Visokokakovostni pregledi kontrolnih primerov ali kohortnih študij z zelo nizkim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročnosti
	Dobro izvedene študije primera in kontrole ali kohortne študije z zmernim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročnosti
	študije primera-kontrole ali kohortne študije z visokim tveganjem zavajajočih učinkov ali pristranskosti in zmerno verjetnostjo vzročne zveze
	Neanalitične študije (na primer: poročila o primerih, serije primerov
	Strokovno mnenje

Metode, uporabljene za oceno kakovosti in trdnosti dokazov:

Strokovno soglasje;

Metode, uporabljene za analizo dokazov:

Sistematični pregledi z dokaznimi tabelami.

Opis metod, uporabljenih za analizo dokazov:

Pri izbiri publikacij kot možnih virov dokazov se metodologija, uporabljena v vsaki študiji, preuči, da se zagotovi njena veljavnost. Izid študije vpliva na raven dokazov, dodeljenih publikaciji, kar posledično vpliva na moč priporočil, ki izhajajo iz nje.

Metodološki pregled temelji na več ključnih vprašanjih, ki se osredotočajo na tiste značilnosti zasnove študije, ki pomembno vplivajo na veljavnost rezultatov in zaključkov.

Na proces ocenjevanja lahko nedvomno vpliva subjektivni dejavnik. Da bi zmanjšali morebitno pristranskost, je bila vsaka študija ocenjena neodvisno, tj. najmanj dva samostojna člana delovne skupine. O morebitnih razlikah v ocenah je razpravljala vsa skupina kot celota. Če soglasja ni bilo mogoče doseči, je bil vključen neodvisni strokovnjak.

Tabele z dokazi:

dokazne tabele so izpolnili člani delovne skupine.

Metode, uporabljene za oblikovanje priporočil:

strokovni konsenz.

Indikatorji dobre prakse (Good Prastic Points – GPP):

Ekonomska analiza:

Analiza stroškov ni bila izvedena in farmakoekonomske publikacije niso bile pregledane.

Zunanja strokovna presoja;

Interna strokovna presoja.

	Opis
	Vsaj ena metaanaliza, sistematični pregled ali RCT z oceno 1++, ki se neposredno uporablja za ciljno populacijo in dokazuje zanesljivost rezultatov, ali zbirka dokazov, ki vključuje rezultate študije z oceno 1+, neposredno uporabne za ciljno populacijo in dokazovanje splošne trdnosti rezultatov

	zbirko dokazov, sestavljeno iz rezultatov študije z oceno 2++, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno trdnost rezultatov, ali ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 1++ ali 1+

	zbirka dokazov, sestavljena iz rezultatov študije z oceno 2+, ki se neposredno uporabljajo za ciljno populacijo in dokazujejo splošno zanesljivost rezultatov; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2++

	Dokazi 3. ali 4. stopnje; oz ekstrapolirani dokazi iz študij, ocenjenih z 2+

Ta osnutek priporočil so strokovno pregledali neodvisni strokovnjaki, ki so bili pozvani, da komentirajo predvsem obseg, v katerem je bila razlaga dokazov, na katerih temeljijo priporočila, jasna.

Prejeli smo pripombe primarnih zdravnikov in lokalnih terapevtov glede jasnosti priporočil in njihove ocene pomena priporočil kot delovnega orodja v vsakdanji praksi.

Predhodna različica je bila poslana tudi nemedicinskemu recenzentu za pripombe z vidika bolnika.