Mehanizmi nastanka i razvoja dijabetes melitusa. Osnovna istraživanja Etiologija i patogeneza

Dijabetes melitus je patološko stanje u kojem se razvija relativni ili apsolutni nedostatak inzulina, što dovodi do pojava kao što su hiperglikemija i glikozurija. Bolest je praćena teškim metaboličkim poremećajima i čestim razvojem komplikacija. Za pravilno liječenje ove bolesti važno je razumjeti uzroke njenog nastanka, kao i mehanizme razvoja. Stoga, ako se postavi takva dijagnoza, etiologija, patogeneza i kliničko liječenje su međusobno povezani.

Uloga pankreasa u metabolizmu glukoze

Etiologija i patogeneza dijabetes melitusa može se bolje razumjeti ako uzmemo u obzir karakteristike metabolizma ugljikohidrata u ljudskom tijelu i ulogu koju u njemu imaju aktivne tvari koje luči gušterača.

Gušterača ili gušterača je organ koji ima egzokrine i endokrine aktivnosti. Ovo ime dobila je zbog činjenice da se nalazi iza stomaka. Kroz pankreas prolaze mnoge žile i nervi.

Endokrini dio organa predstavljaju Langerhansova otočića, koja čine 1 do 3% ukupnog tkiva normalne osobe. Ostrva imaju nekoliko tipova ćelija, uključujući alfa ćelije koje proizvode glukagon i beta ćelije koje proizvode insulin.

Dvadesetih godina prošlog stoljeća naučnici su izolovali inzulin, što je postalo veliki napredak u liječenju dijabetesa, budući da su prije toga takvi pacijenti jednostavno umirali. Utvrđeno je da aktivna supstanca u obliku inzulina, pod uticajem biohemijskih procesa, nastaje iz svog prethodnika, proinzulina, metodom odvajanja od njega C-peptida. Kao rezultat toga, ista količina obje tvari ulazi u krv. Ovo je poslužilo kao osnova za laboratorijsko određivanje C-peptida kao indikatora sposobnosti beta ćelija da proizvode insulin.

Nedavno su naučnici utvrdili da C-peptid takođe ima određeni stepen aktivnosti i da je uključen u sledeće procese:

Smanjen glikiran hemoglobin.

Stimulacija uzimanja glukoze u mišićno tkivo.

Smanjenje inzulinske rezistencije, a time i pojačavanje efekata insulina.

Smanjenje vjerovatnoće razvoja neuropatije.

Poboljšava filtracionu funkciju bubrega i jača mrežnicu.

Organizam normalno treba da luči oko 50 jedinica insulina dnevno. U normalnom stanju organa, pankreas ima od 150 do 250 jedinica. Oslobođeni inzulin ulazi u hepatocite kroz sistem portalne vene. Tamo se podvrgava djelomičnoj inaktivaciji uz sudjelovanje enzima insulinaze. Preostali aktivni dio tvari veže se na proteine i u određenoj količini ostaje nevezan. Udjeli vezanog i slobodnog inzulina reguliraju se ovisno o količini šećera u krvi. Slobodni inzulin se normalno intenzivno formira tokom hiperglikemije.

Osim u jetri, inzulin se razgrađuje u bubrezima, masnom tkivu, mišićima i posteljici. Formiranje ovog hormona inače ovisi o nivou glukoze, na primjer, s viškom slatkiša u konzumiranoj hrani uzrokuje pojačan rad stanica koje proizvode inzulin. Smanjenje ili povećanje inzulina u krvi može biti uzrokovano drugim faktorima i hormonskim supstancama, ali glavna regulacija ovisi o unosu šećera iz hrane.

Kako deluje insulin?

Kod bolesti kao što je dijabetes melitus, etiologija i patogeneza leže u određenim faktorima koji doprinose smanjenoj proizvodnji inzulina, odnosno nedostatku odgovora perifernih tkiva na njegovo djelovanje.

Na ćelijama nekih tkiva postoje posebne vrste receptora kroz koje se prenosi glukoza. Pridružuje im se inzulin i ubrzava proces apsorpcije za 20-40 puta.

Etiologija i patogeneza dijabetes melitusa

Dijabetes melitus, prema klasifikaciji, dijeli se na tipove 1 i 2 (inzulinski ovisni i neovisni o inzulinu). Postoje i druge vrste bolesti - gestacijske (u toku trudnoće), neka specifična stanja, genetski defekti koji uzrokuju poremećaj metabolizma šećera. Zasebno se bilježi dijabetes, koji se razvija kao posljedica drugih endokrinih patologija (tireotoksikoza, Cushingov sindrom, itd.), bolesti kao posljedica izlaganja farmakološkim i kemijskim supstancama i nekih sindroma koji mogu biti praćeni dijabetesom melitusom (Down, Friedreich, itd.).

Glavne su prve dvije vrste bolesti, od kojih svaka ima svoje karakteristike razvoja i uzroke.

Etiologija dijabetes melitusa tipa 1

Inzulinski ovisni dijabetes melitus se smatra autoimunom bolešću u kojoj su oštećene beta stanice smještene u gušterači. Njihova glavna funkcija je proizvodnja inzulina. Kod dijabetesa tipa 1 dolazi do smanjenja ili prestanka njegove proizvodnje i razvoja apsolutnog nedostatka inzulina. Uočava se kod mladih ljudi sa brzim razvojem kliničkih simptoma.

Razvoj ove varijante bolesti povezan je s nasljednom predispozicijom. Međutim, potvrda toga javlja se samo kod trećine pacijenata. U tom slučaju se otkrivaju antitijela na glutamat dekarboksilazu, beta ćelije ili direktno na inzulin. A ovo je glavni dokaz autoimunog procesa.

Velika vjerovatnoća da se bolest manifestuje postoji u prisustvu drugih autoimunih patologija, kako onih povezanih sa endokrinim organima (Addisonova bolest, autoimuni tiroiditis), tako i drugih (Crohnova bolest, reumatizam, vitiligo).

Patogeneza dijabetes melitusa tipa 1

Ako postoji predispozicija za ovu vrstu bolesti, nakon pojave situacije koja pokreće proces, razvija se dijabetes tipa 1. Takvi mehanizmi su:

Virusna, bakterijska ili gljivična infekcija;

Stresna situacija;

Kršenje režima i kvaliteta uzimanja hrane;

Intoksikacija neinfektivnog porijekla (uključujući korištenje određenih lijekova);

Zračenje.

Pod utjecajem okidačkog mehanizma počinju se intenzivno proizvoditi antitijela, u početnoj fazi proizvodnja inzulina ostaje u granicama normale. Kod bolesti kao što je dijabetes tipa 1, patogenezu karakterizira početak masovnog uništavanja beta stanica zbog agresivnog utjecaja vlastitih antitijela pacijenta. Ali čak i u ovom slučaju, nivo glukoze u krvi se ne mijenja neko vrijeme. Jačanje autoimune reakcije je i zbog činjenice da se pri izlaganju dijabetogenim faktorima povećava količina slobodnih radikala. Oni dovode do povećanog oštećenja beta ćelija.

Kliničke manifestacije, koje određuju patogenezu glavnih simptoma dijabetes melitusa, počinju se razvijati kada umre oko 80-90% stanica koje proizvode inzulin. Kod takvih pacijenata davanje insulina je od vitalnog značaja za sprečavanje razvoja hiperglikemije, ketoacidoze i smrti.

Dijabetes melitus tip 2 etiologija

Inzulinski neovisni oblik dijabetesa određen je metaboličkim poremećajima s razvojem neosjetljivosti tkivnih receptora na inzulin i promjenama u različitim stupnjevima u funkcioniranju beta stanica. Otkriva se uglavnom u srednjih i starijih osoba; porast simptoma se javlja sporije nego kod inzulinsko-ovisnog tipa bolesti.
Etiologija dijabetes melitusa tipa 2 je da se u pozadini nasljedne sklonosti ka razvoju i pod utjecajem poremećaja u ishrani, prejedanja, debljanja, stresne situacije, kao i kao posljedica pothranjenosti, razvijaju metabolički poremećaji u materice i u prvoj godini nakon rođenja glukoze.

Patogeneza dijabetes melitusa tipa 2

Savremeni podaci sugeriraju da je patogeneza dijabetes melitusa tipa 2 povećanje rezistencije na djelovanje inzulina u perifernim tkivima, što se najčešće javlja kod abdominalne pretilosti i poremećaja stanica gušterače koje proizvode inzulin. Kada se bolest kao što je dijabetes melitus otkrije kod djece, patogeneza i uzroci takve bolesti ne razlikuju se od onih kod odraslih. Karakteristika bolesti kod djece je da pretežno obolijevaju od dijabetesa tipa 1, i to mnogo teže nego kod zrelih pacijenata.

Inzulinska rezistencija može biti hepatična ili periferna. Prilikom prelaska na zamjensku terapiju dolazi do smanjenja proizvodnje glukoze u jetri, ali takvo liječenje ni na koji način ne utječe na osjetljivost na inzulin u perifernim tkivima.

Za poboljšanje stanja ovog oblika dijabetesa u početnoj fazi dovoljan je gubitak težine, povećana fizička aktivnost, pridržavanje dijete s niskim udjelom ugljikohidrata i niskokalorične prehrane. Zatim se koriste lijekovi za snižavanje glukoze različitih mehanizama djelovanja i, ako je potrebno, inzulin.

- kronična bolest koja je rezultat inzulinske rezistencije i relativnog nedostatka inzulina.

Etiologija dijabetes melitusa tipa 2

Multifaktorska bolest s nasljednom predispozicijom (ako jedan od roditelja ima dijabetes tipa 2, vjerovatnoća njegovog razvoja kod potomstva tokom života je 40%).

Faktori rizika za razvoj dijabetesa tipa 2 su:

Gojaznost, posebno visceralna
Etnička pripadnost
Sjedilački način života
Nutritional Features
Arterijska hipertenzija

Patogeneza dijabetes melitusa tipa 2

Osnova je sekretorna disfunkcija beta stanica, koja se sastoji od usporavanja ranog sekretornog oslobađanja inzulina kao odgovora na povećanje razine glukoze u krvi.

U ovom slučaju, 1. (brza) faza sekrecije, koja se sastoji od pražnjenja vezikula akumuliranim inzulinom, praktički izostaje, a 2. (spora) faza sekrecije se javlja kao odgovor na stabilizaciju hiperglikemije konstantno, u toničnom režimu, i uprkos prekomjerno lučenje inzulina, razina glikemije se ne normalizira u pozadini inzulinske rezistencije.

Posljedica hiperinzulemije je smanjenje osjetljivosti i broja inzulinskih receptora, kao i supresija postreceptorskih mehanizama koji posreduju djelovanje inzulina (inzulinska rezistencija).

Sama hiperglikemija negativno utječe na prirodu i razinu sekretorne aktivnosti beta stanica - toksičnost glukoze. Dugotrajno, dugi niz godina i decenija, postojeća hiperglikemija u konačnici dovodi do iscrpljivanja proizvodnje inzulina beta stanicama i kod pacijenta se javljaju neki simptomi nedostatka inzulina - gubitak težine, ketoza uz prateće infektivne bolesti.

Kao rezultat, možemo razlikovati 3 nivoa:

poremećeno lučenje insulina
periferna tkiva postaju otporna
povećava se proizvodnja glukoze u jetri

Dijagnostika dijabetes melitus tipa 2

Mjerenje glukoze natašte (tri puta).
Normalan nivo glukoze u krvnoj plazmi natašte je do 6,1 mmol/l.
Ako je od 6,1 do 7,0 mmol/l – smanjena glukoza natašte.
Više od 7 mmol/l – dijabetes melitus.
Test tolerancije na glukozu. Provodi se samo ako su rezultati upitni, odnosno ako je glukoza od 6,1 do 7,0 mmol/l.
14 sati prije testa propisuje se gladovanje, zatim se vadi krv - utvrđuje se početni nivo glukoze, zatim se pacijentu daje da popije 75 grama glukoze rastvorene u 250 ml vode. Nakon 2 sata uzimaju krv i gledaju:
- ako je manji od 7,8, onda normalna tolerancija glukoze.
- ako je od 7,8-11,1 onda poremećena tolerancija glukoze.
- ako je više od 11,1 onda SD.
Određivanje C-peptida je neophodno za diferencijalnu dijagnozu. Ako je dijabetes tipa 1, tada bi nivo C-peptida trebao biti bliži 0 (od 0-2); ako je iznad 2, onda dijabetes tipa 2.
Ispitivanje glikoziliranog hemoglobina (indikator metabolizma ugljikohidrata u posljednja 3 mjeseca). Norma je manja od 6,5% do 45 godina starosti. Nakon 45 godina do 65 - 7,0%. Nakon 65 godina – 7,5-8,0%.
Određivanje glukoze u urinu.
Aceton u urinu, Langeov test.
UAC, OAM, BH, glikemijski profil.

Kliničke manifestacije dijabetes melitus tipa 2

Postepeni početak bolesti. Simptomi su blagi (bez sklonosti ka ketoacidozi). Česta kombinacija sa gojaznošću (80% pacijenata sa dijabetesom) i arterijskom hipertenzijom.
Bolesti često prethodi sindrom insulinske rezistencije (metabolički sindrom): gojaznost, hipertenzija, hiperlipidemija i dislipidemija (visoka koncentracija triglicerida i niska koncentracija HDL holesterola), a često i hiperurikemija.

Sindrom hiperglikemije (polidipsija, poliurija, svrbež kože, gubitak težine od 10-15 kg za 1-2 mjeseca. Teška opća i mišićna slabost, smanjena učinkovitost, pospanost. Na početku bolesti kod nekih pacijenata može doći do povećanja apetita)
Glukozurija sindrom (glukoza u urinu).
Sindrom akutnih komplikacija
Sindrom kasnih kroničnih komplikacija.

Tretman dijabetes melitus tipa 2

Liječenje dijabetesa tipa 2 sastoji se od 4 komponente: dijetetske terapije, fizičke aktivnosti, oralnih hipoglikemijskih lijekova i terapije inzulinom.
Ciljevi tretmana
■ Glavni cilj liječenja pacijenata sa dijabetesom tipa 1 je kontrola glikemije.
■ Održavanje nivoa glikozilovanog hemoglobina.
■ Normalizacija opšteg stanja: kontrola visine, telesne težine, pubertet, praćenje krvnog pritiska (do 130/80 mm Hg), nivoa lipida u krvi (LDL holesterol do 3 mmol/l, HDL holesterol više od 1,2 mmol/l , trigliceridi do 1,7 mmol/l), kontrola funkcije štitnjače.

Tretman bez lijekova
Glavni zadatak liječnika je uvjeriti pacijenta u potrebu promjene načina života. Gubitak težine nije uvijek jedini cilj. Povećanje fizičke aktivnosti i promjene u režimu i ishrani također imaju blagotvoran učinak, čak i ako nije bilo moguće postići gubitak težine.

Ishrana

■ Principi ishrane kod dijabetesa tipa 2: pridržavanje normokalorične (ako je gojazno - hipokalorične) ishrane sa ograničavanjem zasićenih masti, holesterola i smanjenjem unosa lako probavljivih ugljenih hidrata (ne više od 1/3 svih ugljenih hidrata).
■ Dijeta br. 9 – osnovna terapija za pacijente sa dijabetesom tipa 2. Glavni cilj je smanjenje tjelesne težine kod gojaznih pacijenata. Praćenje dijete često dovodi do normalizacije metaboličkih poremećaja.
■ Ako imate višak kilograma - niskokalorična dijeta (≤1800 kcal).
■ Ograničavanje lako svarljivih ugljenih hidrata (slatkiši, med, zašećerena pića).
■ Preporučeni sastav hrane prema kalorijama (%):
✧ složeni ugljeni hidrati (tjestenine, žitarice, krompir, povrće, voće) 50–60%;
✧ zasićene masti (mlijeko, sir, životinjska mast) manje od 10%;
✧ polinezasićene masti (margarin, biljno ulje) manje od 10%;
✧ proteini (riba, meso, živina, jaja, kefir, mlijeko) manje od 15%;
✧ alkohol - ne više od 20 g/dan (uključujući kalorije);
✧ umjerena potrošnja zaslađivača;
✧ u slučaju arterijske hipertenzije potrebno je ograničiti konzumaciju kuhinjske soli na 3 g/dan.

Fizička aktivnost

Pojačava hipoglikemijski učinak inzulina, pomaže u povećanju sadržaja antiaterogenog LDL-a i smanjenju tjelesne težine.
■ Individualni odabir uzimajući u obzir starost pacijenta, prisustvo komplikacija i prateće bolesti.
■ Trebalo bi se preporučiti hodanje umjesto vožnje i penjanje stepenicama umjesto korištenja lifta.
■ Jedan od glavnih uslova je redovnost fizičke aktivnosti (na primjer, hodanje 30 minuta dnevno, plivanje 1 sat 3 puta sedmično).
■ Treba imati na umu da intenzivna fizička aktivnost može uzrokovati akutna ili odložena hipoglikemijska stanja, pa režim vježbanja treba „razraditi“ uz samokontrolu glikemije; Ako je potrebno, dozu hipoglikemijskih sredstava treba prilagoditi prije vježbanja.
■ Ako je koncentracija glukoze u krvi veća od 13–15 mmol/l, fizička aktivnost se ne preporučuje.

Tretman lijekovima dijabetes melitus tipa 2

Hipoglikemijski agensi
■ Ako nema efekta od dijetalne terapije i fizičke aktivnosti, propisuju se hipoglikemijski lijekovi.
■ Kada je glukoza u krvi natašte više od 15 mmol/l, oralni hipoglikemijski lijekovi se odmah dodaju dijetnom tretmanu.

1. Lijekovi koji pomažu u smanjenju inzulinske rezistencije (senzibilizatori).

Ovo uključuje metformin i tiazolidindione.

Početna doza metformina je 500 mg noću ili uz večeru. Nakon toga, doza se povećava za 2-3 grama u 2-3 doze.

Mehanizam djelovanja metformina:
- supresija GNG u jetri (smanjenje proizvodnje glukoze u jetri), što dovodi do smanjenja nivoa glukoze natašte.
-smanjenje insulinske rezistencije (povećana upotreba glukoze u perifernim tkivima, prvenstveno mišićima).
- aktivacija anaerobne glikolize i smanjenje apsorpcije glukoze u tankom crijevu.
Metformin je lijek izbora za gojazne pacijente. Liječenje metforminom kod gojaznih dijabetičara smanjuje rizik od kardiovaskularnih komplikacija i stopu smrtnosti. Metformin ne stimuliše lučenje insulina β-ćelijama pankreasa; dolazi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi zbog inhibicije glukoneogeneze u jetri. Primjena metformina ne dovodi do razvoja hipoglikemije i ima povoljan učinak kod gojaznosti (u odnosu na druge antidijabetičke lijekove). Monoterapija metforminom dovodi do smanjenja tjelesne težine za nekoliko kilograma; Kada se lijek kombinira s derivatima sulfonilureje ili inzulinom, metformin sprječava debljanje.
Među nuspojavama, dispeptički simptomi su relativno česti. Budući da metformin nema stimulativno djelovanje na proizvodnju inzulina, hipoglikemija se ne razvija tijekom monoterapije ovim lijekom, odnosno njegovo djelovanje se označava kao antihiperglikemično, a ne hipoglikemijsko.
Kontraindikacije – trudnoća, teško zatajenje srca, jetre, bubrega i drugih organa

Tiazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon) su agonisti receptora gama aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR-gama).Tiazolidindioni aktiviraju metabolizam glukoze i lipida u mišićnom i masnom tkivu, što dovodi do povećanja aktivnosti endogenog insulina, tj. eliminacija insulinske rezistencije. Dnevna doza pioglitazona je 15-30 mg/dan, rozinlitazona - 4-8 mg (za 1-2 doze) Kombinacija tiazolidindina sa metforminom je veoma efikasna. Kontraindikacija za upotrebu je povećan nivo jetrenih transaminaza. Osim hepatotoksičnosti, nuspojave uključuju zadržavanje tekućine i edem, koji se češće razvijaju kada se lijekovi kombiniraju s inzulinom.

2. Lekovi koji utiču na beta ćelije i pojačavaju lučenje insulina (sekretogeni).

To uključuje sulfoniluree i derivate aminokiselina, koji se prvenstveno koriste nakon jela. Glavna meta lijekova sulfonilureje su beta ćelije otočića pankreasa. Lijekovi sulfonilureje se vezuju za specifične receptore na membrani beta ćelije, što dovodi do zatvaranja ATP-ovisnih kalijumskih kanala i depolarizacije ćelijskih membrana, što zauzvrat potiče otvaranje kalcijumskih kanala. Unošenje kalcija dovodi do njihove degranulacije i oslobađanja inzulina u krv.

Sulfonilureje: hlorpromazid.

Derivati aminokiselina: Gliklazid, početni – 40, dnevno – 80-320, 2 puta dnevno; glibenklamid; Glipizid; Gliquidone

3. Lijekovi koji smanjuju apsorpciju glukoze u crijevima.

To uključuje akarbozu i guar gumu. Mehanizam djelovanja akarboze je reverzibilna blokada alfa-glikozidaza u tankom crijevu, zbog čega se usporavaju procesi fermentacije i apsorpcije ugljikohidrata, a smanjuje se brzina resorpcije i ulaska glukoze u jetru. Početna doza akraboze je 50 mg 3 puta dnevno, zatim se može povećati na 100 mg 3 puta dnevno, lijek se uzima neposredno prije jela ili tokom obroka. Glavna nuspojava je crijevna dispepsija, koja je povezana s ulaskom neapsorbiranih ugljikohidrata u debelo crijevo.

4.Biguanidi.

Mehanizam: korištenje glukoze u mišićnom tkivu pojačavanjem anaerobne glikolize u prisustvu endogenog ili egzogenog inzulina. Ovo uključuje metformin.

Prvo prepisujem monoterapiju, najčešće metformin - ako je glikiran hemoglobin do 7,5%.

Prepisuje se metformin u dozi od 850 mg 2 puta dnevno, postepeno povećavajući do 1000.

Ako je glikiran od 7,5 do 8,0%, onda dvokomponentni režim (sekretogen + metformin).

Više od 8,0% koristi insulinsku terapiju.

Ostali lijekovi i komplikacije

■ Acetilsalicilna kiselina. Koristi se za liječenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i kao primarna i sekundarna prevencija makrovaskularnih komplikacija. Dnevna doza - 100-300 mg.
■ Antihipertenzivi. Ciljna vrijednost za kompenzaciju dijabetesa tipa 2 je održavanje krvnog tlaka ispod 130/85 mm Hg, što pomaže u smanjenju smrtnosti od kardiovaskularnih komplikacija. Ako nema efekta od nemedikamentne terapije (održavanje normalne telesne težine, smanjenje unosa soli, fizička aktivnost), propisuje se medikamentozna terapija. Lijekovi izbora su ACE inhibitori, koji, osim dobrog prognostičkog učinka na krvni tlak, smanjuju rizik od razvoja i napredovanja nefropatije. Ako su netolerantni, prednost se daje blokatorima receptora angiotenzina-II, blokatorima kalcijumskih kanala (nedehidropiridinski niz) ili selektivnim β-blokatorima. U kombinaciji sa koronarnom bolešću, preporučljivo je kombinirati ACE inhibitore i adrenergičke blokatore.
■ Dislipidemija. Kod dijabetesa tipa 2, dislipidemija se često javlja nezavisno. Među svim pokazateljima lipidnog spektra, najvažniji je održavanje nivoa LDL holesterola ispod 2,6 mmol/l. Da bi se postigao ovaj pokazatelj, koristi se dijeta sa niskim sadržajem holesterola (manje od 200 mg holesterola dnevno) uz ograničenje zasićenih masti (manje od 1/3 svih masti u ishrani). Ako je dijetalna terapija neefikasna, statini su lijekovi izbora. Terapija statinima je preporučljiva ne samo kao sekundarna, već i kao primarna prevencija razvoja koronarne arterijske bolesti i makroangiopatija.
■ Trigliceridi. Kompenzacija metabolizma ugljikohidrata u mnogim slučajevima ne dovodi do normalizacije nivoa triglicerida. Za izoliranu hipertrigliceridemiju, lijekovi izbora su derivati fibrinske kiseline (fibrati). Ciljane vrijednosti triglicerida za dijabetes tipa 2 su ispod 1,7 mmol/l. Za kombinovanu dislipidemiju, statini su lekovi izbora.
■ Nefropatija. Nefropatija je česta komplikacija dijabetesa tipa 2; na početku bolesti do 25-30% pacijenata ima mikroalbuminuriju. Liječenje nefropatije počinje u fazi mikroalbuminurije, a lijekovi izbora su ACE inhibitori. Normalizacija krvnog tlaka u kombinaciji s primjenom ACE inhibitora dovodi do smanjenja progresije nefropatije. Kada se pojavi proteinurija, ciljni krvni pritisak se pooštravaju (do 120/75 mmHg).
■ Polineuropatija. Neuropatija je jedan od glavnih uzroka nastanka čireva na nogama (sindrom dijabetičkog stopala). Dijagnoza periferne neuropatije postavlja se na osnovu proučavanja vibracije i taktilne osjetljivosti. Triciklički antidepresivi i karbamazepin se koriste u liječenju bolnih oblika periferne neuropatije.
■ Autonomne neuropatije. Ciljevi liječenja su ublažavanje simptoma ortostatske hipotenzije, gastropareze, enteropatije, erektilne disfunkcije i neurogene bešike.
■ Retinopatija. Otprilike 1/3 pacijenata s novodijagnosticiranim dijabetesom tipa 2 ima retinopatiju. Ne postoji patogenetski tretman za dijabetičku retinopatiju; laserska fotokoagulacija se koristi za smanjenje progresije proliferativne dijabetičke retinopatije.
■ Katarakta. Dijabetes je povezan sa brzim razvojem katarakte; kompenzacija dijabetesa može usporiti proces zamućenja sočiva.

Dalje zbrinjavanje pacijenta

■ Samokontrola glikemije - na početku bolesti i tokom dekompenzacije svakodnevno.
■ Glikozilirani hemoglobin - jednom u 3 mjeseca.
■ Biohemijski test krvi (ukupni proteini, holesterol, trigliceridi, bilirubin, aminotransferaze, urea, kreatinin, kalijum, natrijum, kalcijum) - jednom godišnje.
■ Opšta analiza krvi i urina - jednom godišnje.
■ Određivanje mikroalbuminurije - 2 puta godišnje od trenutka dijagnoze dijabetesa.
■ Praćenje krvnog pritiska – pri svakoj poseti lekaru.
■ EKG - jednom godišnje.
■ Konsultacije sa kardiologom - jednom godišnje.
■ Pregled stopala – pri svakoj poseti lekaru.
■ Pregled kod oftalmologa (direktna oftalmoskopija sa širokom zenicom) - jednom godišnje od trenutka postavljanja dijagnoze DM, češće po indikacijama.
■ Konsultacije sa neurologom - jednom godišnje od trenutka dijagnoze dijabetesa.

Edukacija pacijenata

Neophodno je educirati pacijenta po programu „Škola za dijabetičare tipa 2“. Svaka kronična bolest zahtijeva od pacijenta da stekne razumijevanje od čega boluje, sa čime se suočava i šta treba učiniti da spriječi invalidnost iu hitnim slučajevima. Pacijent mora biti orijentiran u taktici liječenja i parametrima njegove kontrole. Mora biti sposoban da samostalno prati stanje (ako je tehnički moguće) i poznaje taktiku i redoslijed laboratorijskog i fizikalnog praćenja bolesti, te nastojati samostalno spriječiti razvoj komplikacija bolesti. Program za oboljele od dijabetesa uključuje nastavu o općim pitanjima dijabetesa, ishrani, samokontroli, liječenju lijekovima i prevenciji komplikacija. Program u Rusiji postoji već 10 godina, pokriva sve regione i doktori znaju za njega. Aktivna edukacija pacijenata dovodi do poboljšanja metabolizma ugljikohidrata, smanjenja tjelesne težine i metabolizma lipida.
Najčešći način samokontrole, bez upotrebe ikakvih instrumenata, je određivanje glukoze u krvi pomoću test traka. Kada se kap krvi nanese na test traku, dolazi do hemijske reakcije koja uzrokuje promjenu boje. Boja test trake se zatim upoređuje sa skalom boja koja je odštampana na bočici u kojoj su pohranjene test trake i na taj način se vizuelno određuje nivo glukoze u krvi. Međutim, ova metoda nije dovoljno precizna.
Efikasnije sredstvo samokontrole je upotreba glukometara - pojedinačnih uređaja za samokontrolu. Kada se koriste glukometri, proces analize je potpuno automatiziran. Za test je potrebna minimalna količina krvi. Osim toga, glukometri su često opremljeni memorijom koja vam omogućuje snimanje prethodnih rezultata, što je korisno za upravljanje dijabetesom. Glukometri su prenosivi, precizni i jednostavni za upotrebu. Danas postoji mnogo vrsta glukometara. Sve vrste uređaja imaju svoje karakteristike upotrebe, s kojima se morate upoznati koristeći upute. Trake za glukometar, kao i one vizualne, su za jednokratnu upotrebu, a za glukometar određene kompanije prikladne su samo trake koje proizvodi proizvođač. Idealno za samokontrolu - mjerenje šećera u krvi na prazan želudac prije glavnih obroka i 2 sata nakon jela, prije spavanja. Potrebno je često mjerenje glikemije pri odabiru doze za inzulinsku terapiju i dekompenzaciju. Kada se postigne kompenzacija i nema lošeg zdravlja, moguća je rjeđa samokontrola.
Određivanje šećera u urinu je manje informativan način za procjenu stanja organizma, jer ovisi o individualnom „bubrežnom pragu“ i predstavlja prosječan nivo šećera u krvi od posljednjeg mokrenja, a ne odražava stvarne fluktuacije šećera u krvi.
Druga metoda samokontrole je određivanje sadržaja acetona u urinu. Po pravilu, aceton u urinu se mora odrediti ako nivo glukoze u krvi duže vrijeme prelazi 13,0 mmol/l ili je nivo glukoze u urinu 2% ili više, kao i ako dođe do naglog pogoršanja zdravlja, ako se pojave znaci pojave dijabetičke ketoacidoze (mučnina, povraćanje, miris acetona iz usta i sl.) i kada se jave druge bolesti. Otkrivanje acetona u urinu ukazuje na rizik od razvoja dijabetičke kome. U tom slučaju, odmah se obratite ljekaru.

Prognoza

Održavanje normalnog nivoa glukoze može odgoditi ili spriječiti razvoj komplikacija.
Prognoza je određena razvojem vaskularnih komplikacija. Incidencija kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa dijabetesom (9,5-55%) značajno je veća nego u opštoj populaciji (1,6-4,1%). Rizik od razvoja koronarne arterijske bolesti kod dijabetičara s pratećom hipertenzijom povećava se 14 puta tokom 10 godina života. U bolesnika s dijabetesom, učestalost lezija donjih ekstremiteta s razvojem gangrene i naknadnom amputacijom je naglo povećana.

Kod zdrave osobe, hormon inzulin otvara „vrata“ u ćelijskim zidovima, propuštajući kroz njih glukozu iz krvotoka, koja je toliko neophodna da tijelo dobije energiju. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, ćelije se odupiru učincima insulina na njih. Odbijanje inzulina od strane stanica ne dopušta glukozi da prodre u njih u potrebnoj količini.

Patogeneza (uzroci) dijabetes melitusa tipa 2

Karakterističan uzrok dijabetesa tipa 2, inzulinska rezistencija, uglavnom je posljedica gojaznosti, što otežava ulazak glukoze u stanice, jer su one već ispunjene masnoćom. U početku, ćelije pankreasa imaju sposobnost da prevladaju ovu otpornost tako što proizvode više inzulina. Ali s vremenom više nisu u stanju proizvesti onoliko inzulina koliko je potrebno. Kod dijabetesa, čak i ako je povećan zbog kompenzacijske reakcije tijela, razina inzulina nije u stanju otvoriti „vrata“ stanica, zbog čega se glukoza počinje akumulirati u krvi. Prekomjerna težina također povećava rizik od etiologije dijabetesa tipa 2, a uzroci mogu biti i visoki krvni tlak i bolesti srca.

Velika većina dijabetičara ima dijabetes tipa 2, uglavnom zbog prekomjerne težine ili starosti pacijenta preko četrdeset godina. Sjedilački način života i fizička neaktivnost također mogu biti jedan od uzroka dijabetesa tipa 2. Redovno vježbanje pomaže u izbjegavanju većeg rizika od ove bolesti.

Etiologija dijabetes melitusa tipa 2

Postoji i kritična genetska komponenta za etiologiju dijabetesa tipa 2. Što je više rođaka osoba patila od ove bolesti, to je veća njegova predispozicija za ovu bolest. Ali uprkos snažnom genetskom utjecaju, patogeneza dijabetesa tipa 2 može se izbjeći održavanjem zdrave, normalne težine.

Neke žene koje obično nemaju dijabetes imaju povećan nivo šećera u krvi tokom trudnoće. Ovaj oblik bolesti naziva se gestacijski dijabetes.

Stoga se mogu identificirati sljedeći faktori rizika za patogenezu dijabetesa tipa 2:

nasljednost,
gojaznost,
oslabljena tolerancija glukoze (pojedinačna karakteristika organizma koja se može identifikovati tokom oralnog testa tolerancije na glukozu),
dijabetes melitus u trudnoći, tzv. gestacijski dijabetes, kao i rođenje velikog djeteta (od 3,6 kg ili više).

I.Yu.Demidova

Dijabetes melitus tipa 2 je heterogena bolest, za čije uspješno liječenje je obavezno stanje utjecaja na sve faze njegove patogeneze. Danas je poznato da nasljedna predispozicija, način života i prehrana, koji dovode do pretilosti, IR, poremećenog lučenja inzulina i povećane proizvodnje glukoze u jetri, igraju važnu ulogu u patogenezi dijabetesa tipa 2.

Incidencija porodičnih slučajeva dijabetesa tipa 2 u različitim etničkim grupama kreće se od 30 do 50%. Podudarnost dijabetesa tipa 2 kod monozigotnih blizanaca približava se 100%. Monogena priroda razvoja dijabetesa dokazana je samo za njegove rijetke oblike, kao što su MODY-dijabetes (dijabetes sa početkom zrelosti mladih), dijabetes povezan s defektom glukokinaze, dijabetes s inzulinskom rezistencijom kao rezultat defekta inzulina ili a-podjedinicu njegovog receptora, dijabetes u kombinaciji sa gluvoćom zbog mitohondrijalnog defekta, ili drugim genetskim sindromima. Za “klasični” dijabetes tipa 2, koncept poligenskog nasljeđivanja je sada prihvaćen.

Sjedeći način života i prejedanje dovode do razvoja gojaznosti, pogoršavaju postojeće IR i doprinose razvoju genetskih defekata direktno odgovornih za razvoj dijabetesa tipa 2.

Gojaznost, posebno visceralna (centralna, androidna, abdominalna), igra važnu ulogu u patogenezi IR i pridruženih metaboličkih poremećaja, te dijabetesa tipa 2. Dakle, za razliku od potkožnih masnih stanica, visceralne adipocite karakterizira smanjena osjetljivost na antilipolitik. djelovanje inzulina i povećana osjetljivost na lipolitičko djelovanje kateholamina. Ova okolnost dovodi do aktivacije lipolize visceralne masti i ulaska velike količine FFA u portalnu cirkulaciju, a potom i u sistemsku cirkulaciju. Suprotno tome, potkožno masno tkivo je osjetljivije na inhibitorne efekte inzulina, što promoviše reesterifikaciju FFA u TG. IR skeletnih mišića i njihova dominantna upotreba FFA u mirovanju sprečavaju iskorištavanje glukoze miocitima, što dovodi do hiperglikemije i kompenzatorne hiperinzulinemije. Osim toga, FFA ometaju vezivanje inzulina za hepatocite, što pogoršava IR na nivou jetre i potiskuje inhibitorni efekat hormona na glukoneogenezu jetre (HGG). Posljednja okolnost uzrokuje stalno povećanu proizvodnju glukoze u jetri. Formira se začarani krug: povećanje koncentracije FFA dovodi do još većeg IR na nivou masnog, mišićnog i jetrenog tkiva, hiperinzulinemije, aktivacije lipolize i još većeg povećanja koncentracije FFA.

Fizička neaktivnost takođe pogoršava postojeću IR. Translokacija transportera glukoze GLUT-4 u mišićno tkivo je naglo smanjena u mirovanju. Kontrakcije mišića tokom fizičke aktivnosti povećavaju transport glukoze u miocite zbog povećane translokacije GLUT-4 na ćelijsku membranu.

Inzulinska rezistencija, koja se nužno javlja kod dijabetesa tipa 2, je stanje koje karakterizira nedovoljna biološka reakcija stanica na inzulin kada je njegova koncentracija u krvi dovoljna. Fenomen IR opisan je kasnih 30-ih godina. Himsworth i Kerr.

Proučavanje genetskih defekata koji uzrokuju razvoj IR pokazalo je da u velikoj većini slučajeva nije povezano s oštećenjem funkcioniranja inzulinskih receptora. Dakle, kod zdrave osobe, za potpunu iskorišćenost glukoze u tkivima zavisnim od insulina, ne učestvuje više od 10-15% citoplazmatskog pula receptora. Mutacije gena inzulina i inzulinskih receptora su izuzetno rijetke.

Na sl. Slika 1 prikazuje protok glukoze kroz ćelijsku membranu u tkivima zavisnim od insulina u normalnim uslovima i sa insulinskom rezistencijom.

Trenutno, IR je povezan s oštećenim djelovanjem inzulina na postreceptorskom (intracelularnom) nivou kao rezultat sljedećih molekularnih defekata:

— kršenje omjera "12+" i "12-" izoforma inzulinskog receptora s dominacijom izoforme "12+" niskog afiniteta;

- povećana ekspresija Ras sličnog proteina povezanog sa dijabetesom (RAD) u mišićnom tkivu, što je u pozitivnoj korelaciji sa prisustvom gojaznosti;

— mutacije u genu supstrata inzulinskog receptora SIR-1;

- prekomjerna proizvodnja faktora tumorske nekroze (TNF) u masnom tkivu;

— značajno smanjenje membranske koncentracije specifičnih transportera glukoze GLUT-4 u mišićnom tkivu, otkriveno kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2;

- smanjena aktivnost glikogen sintetaze.

Jedna od najvažnijih posljedica IR su dislipoproteinemija, hiperinzulinemija, AT i hiperglikemija. Sada je utvrđeno da hiperglikemija igra veoma važnu ulogu u poremećaju lučenja insulina i razvoju njegovog relativnog nedostatka tokom vremena. Kompenzacijske sposobnosti β-ćelija kod osoba sa IR često su ograničene zbog genetskog defekta u glukokinazi i/ili transporteru glukoze GLUT-2, koji su odgovorni za lučenje inzulina kao odgovor na stimulaciju glukozom. Na sl. Slika 2 shematski prikazuje lučenje inzulina kada se stimulira glukozom i argininom.

Lučenje inzulina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 obično je poremećeno: smanjena je 1. faza sekretornog odgovora na intravensko opterećenje glukozom, sekretorni odgovor na miješanu hranu je odgođen i smanjen, koncentracija proinzulina i njegovih metaboličkih produkata je povećana i poremećen je ritam fluktuacije lučenja inzulina. Međutim, nije sasvim jasno jesu li ove promjene posljedica primarnog (genetskog) defekta b-stanica, ili se razvijaju sekundarno u odnosu na fenomen toksičnosti glukoze, lipotoksičnosti (izloženost povećanim koncentracijama FFA) ili zbog neki drugi razlozi. Istraživanja lučenja inzulina kod osoba sa blagim IGT pokazala su da je u ovoj fazi, čak i prije povećanja glikemije natašte i uz normalan nivo glikiranog hemoglobina, ritam fluktuacija lučenja inzulina već poremećen. Ovo se manifestuje smanjenjem sposobnosti /3 ćelija da reaguju talasastim vrhovima lučenja insulina na talasaste fluktuacije nivoa glukoze tokom dana. Osim toga, kao odgovor na isto opterećenje glukozom, gojazne osobe s IR i normalnom tolerancijom na glukozu luče više inzulina od osoba normalne težine bez IR. To znači da kod osoba sa IGT, lučenje inzulina više nije dovoljno. Zašto dolazi do ovog smanjenja lučenja inzulina?

Moguće je da je u ranom toku poremećena tolerancija glukoze u

promjene lučenja inzulina, vodeću ulogu ima povećanje koncentracije

FFA, što inhibicijom dovodi do inhibicije glikolize

piruvat dehidrogenaza. Smanjenje intenziteta glikolize u b-ćelijama dovodi do

za smanjenje stvaranja ATP-a, koji je najvažniji stimulator

lučenje insulina. Uloga fenomena glukotoksičnosti u razvoju

Oštećeno lučenje insulina kod osoba sa IGT je isključeno, jer

još nema hiperglikemije,

Pod glukotoksičnošću se podrazumijevaju biomolekularni procesi koji uzrokuju štetni učinak dugotrajnog viška glukoze u krvi na lučenje inzulina i osjetljivost tkiva na inzulin, čime se zatvara začarani krug u patogenezi dijabetesa tipa 2. Iz toga slijedi da hiperglikemija nije samo glavni simptom dijabetesa, ali i vodeći faktor u njegovom napredovanju zbog postojanja fenomena toksičnosti glukoze.

Kod produžene hiperglikemije, uočava se slabljenje lučenja inzulina kao odgovor na opterećenje glukozom, dok sekretorni odgovor na stimulaciju argininom, naprotiv, ostaje pojačan dugo vremena. Svi ovi poremećaji lučenja inzulina eliminiraju se uz održavanje normalnog nivoa glukoze u krvi, što dokazuje važnu ulogu fenomena toksičnosti glukoze u patogenezi poremećenog lučenja inzulina kod dijabetesa tipa 2.

Osim što utiče na lučenje inzulina, glukotoksičnost smanjuje osjetljivost perifernih tkiva na inzulin, pa će postizanje i održavanje normoglikemije u određenoj mjeri povećati osjetljivost perifernih tkiva na inzulin.

Dakle, očito je da hiperglikemija nije samo marker, već i važna patogenetska karika dijabetesa tipa 2, narušavajući lučenje inzulina b-ćelijama i iskorištavanje glukoze u tkivima, što diktira potrebu da se teži postizanju normoglikemije. kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Rani simptom početne dijabetesa tipa 2 je hiperglikemija natašte, uzrokovana povećanom proizvodnjom glukoze u jetri. Ozbiljnost defekta u lučenju insulina noću u direktnoj je korelaciji sa stepenom hiperglikemije natašte. Smatra se da IR hepatocita nije primarni defekt, već se javlja sekundarno pod utjecajem hormonalnih i metaboličkih poremećaja, posebno pojačanog lučenja glukagona. b-ćelije sa produženom hroničnom hiperglikemijom gube sposobnost da odgovore na dalje povećanje glikemije smanjenjem proizvodnje glukagona. Kao rezultat, povećava se hepatična glukoneogeneza (HNG) i glikogenoliza, što je jedan od razloga relativnog nedostatka inzulina u portalnoj cirkulaciji.

Dodatni faktor koji uzrokuje razvoj IR na nivou jetre je inhibitorni efekat FFA na uzimanje i internalizaciju insulina od strane hepatocita. Prekomjeran priliv FFA u jetru oštro stimulira NPG povećanjem proizvodnje acetil-CoA u Krebsovom ciklusu. Osim toga, acetil-CoA smanjuje aktivnost piruvat dehidrogenaze, što dovodi do prekomjernog stvaranja laktata u Cori ciklusu, jednog od glavnih supstrata za NPH. Pored navedenog, FFA inhibiraju aktivnost glikogen sintaze.

Dakle, sumirajući sve navedeno, patogeneza dijabetesa tipa 2 trenutno se može predstaviti u obliku sljedećeg dijagrama (Sl. 3).

Poslednjih godina, amilin i

Uloga amilina u patogenezi dijabetesa tipa 2 dokazana je u posljednjih 10-15 godina. Amilin (amiloidni polipeptid otočića) je lokaliziran u sekretornim granulama/3-ćelijama i normalno se luči zajedno s inzulinom u molarnom omjeru od približno 1:100. Njegov sadržaj je povećan kod osoba sa IR, IGT i hipertenzijom.Kod dijabetesa tipa 2 deponuje se u obliku amiloida u Langerhansovim otočićima. Amilin je uključen u regulaciju metabolizma ugljikohidrata, modulira brzinu apsorpcije glukoze iz crijeva i inhibira lučenje inzulina kao odgovor na stimulaciju glukozom.

Uloga leptina u poremećajima metabolizma lipida i razvoju dijabetesa tipa 2 posvećena je znatnoj pažnji u protekloj deceniji. Leptin, polipeptid koji sintetiziraju adipociti bijelog masnog tkiva, djeluje na ventrolateralna jezgra hipotalamusa, regulišući ponašanje u ishrani. Proizvodnja leptina se smanjuje tokom posta i povećava tokom gojaznosti (odnosno, reguliše se direktno masom masnog tkiva). Pozitivan energetski bilans praćen je povećanjem proizvodnje insulina i leptina, koji međusobno deluju na nivou hipotalamičkih centara, verovatno kroz proizvodnju hipotalamičnog neuropeptida***Y**(NP-Y).* Glad dovodi do smanjenje mase masnog tkiva, smanjenje nivoa inzulina i leptina, što aktivira proizvodnju *NP-Y od strane hipotalamusa. *Potonji reguliše ponašanje u ishrani, uzrokujući hiperfagiju, debljanje, povećanje telesne masti i smanjenu aktivnost simpatičkog nervnog sistema. Kod životinja, primjena *NP-Y u* komore mozga uzrokuje brzi razvoj gojaznosti. I apsolutni i relativni nedostatak leptina dovodi do povećanog stvaranja *NP-Y* u hipotalamusu i, kao posljedicu, do razvoja gojaznosti. Egzogeni unos leptina u slučaju njegovog apsolutnog nedostatka smanjuje sadržaj mRNA koja kodira NP-Y, paralelno sa smanjenjem apetita i tjelesne težine. Kada postoji relativni nedostatak leptina kao rezultat mutacije gena koji kodira njegov receptor, njegova egzogena primjena nema efekta na tjelesnu težinu. Dakle, može se pretpostaviti da nedostatak leptina (apsolutni ili relativni) dovodi do gubitka inhibitorne kontrole nad stvaranjem *NP-Y*, što je pak praćeno neuroendokrinim i autonomnim poremećajima koji igraju određenu ulogu u formiranju sindrom gojaznosti.

Dakle, patogeneza dijabetesa tipa 2 je složen proces na više nivoa u kojem vodeću ulogu imaju *IR,* poremećeno lučenje insulina i hronično povećanje proizvodnje glukoze u jetri (vidi sliku 2).

Stoga je pri odabiru terapije potrebno uzeti u obzir sve poznato

danas veze u patogenezi ove bolesti sa ciljem

postizanje kompenzacije dijabetesa tipa 2 i na taj način sprječavanje njegovih kasnih komplikacija

Novi pogled na patogenezu dijabetes melitusa tipa II

/IN. Malyzhev, doktor medicinskih nauka, profesor, Ukrajinski naučni i praktični centar

endokrina hirurgija i transplantacija endokrinih organa i tkiva, Kijev/

Dijabetes melitus tipa II (neovisni o inzulinu) je najčešći oblik dijabetes melitusa (DM), koji se klinički manifestira, u pravilu, kod osoba srednje i starije životne dobi. Broj oboljelih od ove vrste dijabetesa (do 80% svih pacijenata sa dijabetesom) katastrofalno raste u cijelom svijetu, postajući epidemija. U Ukrajini je registrovano oko 700 hiljada takvih pacijenata, a približno isti broj se leči sa nepoznatom dijagnozom od drugih bolesti. Predviđa se da će se broj pacijenata sa dijabetes melitusom tipa II povećati na 3,5-4 miliona za 20 godina.

Općenito je prihvaćeno da je jedan od glavnih razloga za nastanak ove bolesti formiranje, iz različitih razloga, otpornosti organizma na inzulin, što se manifestuje formiranjem perzistentne hiperglikemije. Vjeruje se da povećanje razine glukoze u tijelu leži u osnovi mnogih komplikacija karakterističnih za ovaj oblik dijabetesa. Zato su pri liječenju takvih pacijenata glavni napori endokrinologa usmjereni na uspostavljanje normalne ravnoteže glukoze u krvi stimulacijom stvaranja inzulina od strane b-ćelija pankreasa, inhibiranjem apsorpcije ugljikohidrata u crijevima, povećava osjetljivost tkiva na inzulin i potiskuje procese glukoneogeneze. Stvoreno je mišljenje da razvoj komplikacija dijabetesa tipa II direktno ovisi o kvaliteti metaboličke kontrole tijekom dana. Ova situacija važi i za komplikacije koje se razvijaju kod dijabetesa tipa I - retinopatija, nefropatija, mikroangiopatija, neuropatija.

Komplikacije dijabetesa tipa II uključuju patološke manifestacije kao što su dislipidemija, hipertenzija, hiperkoagulacija, gojaznost (kod 80% pacijenata). Budući da se mnoge od ovih manifestacija dijagnosticiraju ili istovremeno ili čak ranije od hiperglikemije, postavlja se prirodno pitanje o pravoj uzročno-posljedičnoj vezi između hiperglikemije i ovih komplikacija dijabetesa. Prvo, oni nisu tipični za dijabetes melitus ovisan o inzulinu, a drugo, njihov se razvoj ne može objasniti samo hiperglikemijom. Posebnu poteškoću u određivanju uzroka metaboličkih poremećaja predstavlja tzv. metabolički sindrom X, koji se često dijagnosticira kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa II.

Napredak posljednjih godina u proučavanju mehanizama razvoja dijabetesa koji nije ovisan o inzulinu doveo je do formiranja fundamentalno novog gledišta o genezi ove bolesti. Kao rezultat mnogih studija, ustanovljeno je da ovu patologiju karakteriše značajno povećanje nivoa citokina u krvi: interleukina-1 (IL-1), tumor nekrotskog faktora (TNF) i interleukina-6 (IL). -6). U nekim slučajevima, ova pojava se može registrovati kod rizičnih osoba mnogo prije kliničkih manifestacija dijabetesa.

Ovi citokini igraju važnu ulogu u pokretanju i nespecifičnog imunološkog odgovora i formiranju općih odbrambenih mehanizama tijela. Normalno, svako prekomjerno izlaganje uzrokuje aktivaciju stanica (uglavnom makrofaga i dendritičnih stanica) koje proizvode ove faktore. Zahvaljujući ovom potonjem, tijelo aktivira sintezu proteina akutne faze i drugih produkata u jetri, stimulira osovinu hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, povećava lipolizu, povećava nivo lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL), inhibitora aktivatora plazminogena. -1 (PAI-1) u krvi, a smanjuje koncentraciju lipoproteina visoke gustine (HDL). Ovi zaštitni faktori su kratkotrajni. Nakon prestanka štetnog djelovanja, svi sistemi se vraćaju u normalno stanje, a koncentracija navedenih faktora se vraća u normalu. Međutim, kod osoba s genetskom predispozicijom za povećanu sintezu citokina i uz istovremenu kroničnu izloženost brojnim faktorima (gojaznost, prekomjerna ishrana, godine, kronični stres, kronične upale, itd.), aktivacija makrofagnih elemenata može trajati dugo vremena. , što u konačnici dovodi do pojave mnogih metaboličkih sindroma karakterističnih za dijabetes melitus tipa II.

Na osnovu ove tačke gledišta, mehanizmi razvoja hiperglikemije kod dijabetesa se smatraju kako slijedi. IL-1 i TNF, kao što je već spomenuto, aktiviraju procese lipolize u masnom tkivu, što pomaže u povećanju nivoa slobodnih masnih kiselina. U isto vrijeme, masne stanice proizvode leptin i vlastiti TNF. Ove supstance su blokatori inzulinskog signalnog sistema, što dovodi do razvoja insulinske rezistencije u bilo kom tkivu tela. Paralelno, IL-1 i TNF aktiviraju oslobađanje kontrainzularnih hormona, posebno glukokortikoida i hormona rasta. Potonji pospješuju procese glukoneogeneze i oslobađanja endogene glukoze u krvotok. U ranim fazama razvoja dijabetesa, ovi citokini mogu stimulirati sintezu inzulina od strane b-stanica pankreasa, pomažući na taj način da se smanji ozbiljnost inzulinske rezistencije. Nakon toga može se dogoditi suprotno - IL-1 i TNF inhibiraju stvaranje inzulina, što uzrokuje supresiju iskorištavanja glukoze u tkivima i depresiju stvaranja glikogena.

Dakle, inzulinska rezistencija, povećana glukoneogeneza i potisnuta upotreba glukoze u konačnici dovode do razvoja hiperglikemije i poremećene tolerancije glukoze. Posebno treba napomenuti da je nivo insulinske rezistencije direktno povezan sa masom masnog tkiva, što se objašnjava direktnom zavisnošću nivoa sinteze TNP od strane masne ćelije od njenog volumena. Zato umjereno gladovanje pacijenata ima vrlo pozitivan učinak na smanjenje ove inzulinske rezistencije.

Povećanje nivoa IL-1 i TNF u organizmu izaziva razvoj dislipidemije i prateći razvoj ateroskleroze. Bolesnike sa dijabetes melitusom tipa II karakterizira povećanje nivoa VLDL, što je povezano s povećanjem količine slobodnih masnih kiselina kao njihovog supstrata. Istovremeno se smanjuje koncentracija HDL-a. Razlog za ovu pojavu je pojačana sinteza amiloida A u jetri pod uticajem citokina. Ova tvar zamjenjuje aminoprotein A1 u HDL-u, što dovodi do povećanog vezivanja lipoproteina od strane makrofaga i ubrzava njihovu migraciju iz jetre. Dolazi do nakupljanja takozvanih masnih makrofaga, koji imaju izraženu tendenciju prianjanja na vaskularni zid. Povećanje nivoa VLDL podstiče njihovo taloženje na vaskularnom zidu, posebno kada su pod uticajem istih citokina oštećena njegova struktura i permeabilnost. Istovremeno, vaskularni endotel mijenja svoje funkcije, što se očituje smanjenjem sinteze vazodilatatora i povećanjem proizvodnje prokoagulanata i vazokonstriktora. Budući da IL-1 i TNF istovremeno povećavaju oslobađanje von Willebrandovog faktora i PAI-1, kao i fibrinogena iz jetre, nastaje hiperkoagulabilno stanje sa privlačenjem trombocita, leukocita i monocita na oštećena područja endotela sa stvaranje mikrotromboze. Ovdje dolazi do taloženja lipida i nakupljanja masnih makrofaga. Kao rezultat, nastaje aterosklerotski plak i klinički se manifestuje ateroskleroza karakteristična za ove pacijente.

Naravno, opisani mehanizam je vrlo pojednostavljen, jer u oštećenju velikih plovila sudjeluju i mnogi drugi faktori. Na primjer, kontinuirana aktivacija makrofaga, trombocita i endotela dovodi do pojačanog lučenja različitih faktora rasta, koji igraju važnu ulogu u patogenezi vaskularnih komplikacija dijabetesa, o čemu treba posebno govoriti. Makrofagi potiču oksidaciju lipida, dok potonji postaju toksični za vaskularni endotel, što dovodi do njihove nekroze. Privlačenje mnogih ćelija na zid krvnih sudova povezano je sa sposobnošću citokina da pojačaju ekspresiju mnogih vrsta adhezionih molekula na endotelu. Taloženje lipida stimuliše stvaranje hemotaktičkih faktora, kao što je IL-8, koji potiče prodiranje mononuklearnih ćelija duboko u zid krvnih sudova.

Povećanje razine sinteze IL-1 i TNF uzrokuje druge manifestacije dijabetesa, posebno hipertenziju. Pojava potonjeg povezana je s promjenama u vaskularnom zidu, koje su gore spomenute, kao i s povećanjem nivoa glukokortikoida. Steroidni hormoni su očigledno takođe odgovorni za tipičnu distribuciju masnih naslaga kod ovih pacijenata.

Budući da citokini inhibiraju stvaranje testosterona, pacijenti s dijabetesom često imaju smanjenu seksualnu funkciju. Moguće je da su depresivna stanja pacijenata direktno povezana sa poznatim efektima IL-1 na više dijelove nervnog sistema.

Dakle, novo gledište o patogenezi insulin-zavisnog dijabetes melitusa zasniva se na prihvatanju činjenice da u genezi većine patoloških sindroma primarnu ulogu imaju neadekvatni nivoi interleukina-1 i tumor-nekrotičnog faktora. . Postaje jasno da se njihovo formiranje odvija neovisno i ne ovisi izravno o hiperglikemiji. Istovremeno, potonji daje određeni doprinos razvoju drugih manifestacija dijabetesa. Činjenica je da povećani nivoi glukoze dovode do neenzimske glikacije proteinskih molekula, kako cirkulišu, tako i ugrađene u ćelijsku membranu. To može dovesti do poremećaja međućelijskih interakcija, poremećaja ćelijskog odgovora na specifične ligande i promjena u komplementarnosti kompleksa supstrat-enzim. Štaviše, vaskularni endotel i makrofagi nose specifične receptore za glikovane proteine. Kada su u interakciji, aktiviraju se funkcije odgovarajućih ćelijskih elemenata. Kao rezultat, povećava se sinteza citokina, o kojima je gore bilo riječi, oslobađanje endotelnog faktora rasta, stimulacija stvaranja PAI-1 itd. Naravno, to dovodi do pogoršanja već utvrđenih metaboličkih poremećaja i pojave novih. Ovo je posebno važno u odnosu na patologiju malih krvnih žila i razvoj mikroangiopatija. Stvoreni su preduvjeti za razvoj tipičnih komplikacija za dijabetes melitus tipa I.

Na osnovu navedenog, možemo zaključiti da principi liječenja dijabetes melitusa tipa II moraju biti radikalno revidirani. Očigledno, samo upravljanje metabolizmom ugljikohidrata je simptomatično i daleko od dovoljnog. Liječenje treba dopuniti istovremenom i što je ranije moguće primjenom lijekova koji moduliraju metabolizam lipida, hemostazu i aktivnost hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sistema. Ali čini se da je najadekvatnija terapija za dijabetes terapija usmjerena na suzbijanje povećane proizvodnje citokina koji uzrokuju ovaj složeni metabolički sindrom. Potraga za odgovarajućim lijekovima i pristupima hitan je zadatak moderne medicine.

Usmjeravanje na inzulinsku rezistenciju – korak naprijed u liječenju dijabetesa

dijabetes tipa 2

Svake godine se širom svijeta provodi veliki broj studija o dijabetes melitusu (DM), proučavanju njegovih patogenetskih karakteristika, dijagnostičkim pitanjima i potrazi za novim efikasnim sredstvima kontrole i prevencije komplikacija. Ovako veliko interesovanje za ovaj problem izaziva sve veći broj pacijenata sa dijabetesom. Svakih 10-15 godina njihov se broj otprilike udvostručuje, uglavnom zbog povećanja broja pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Ako se ranije vjerovalo da je dijabetes tipa 2 bolest koja se javlja u srednjoj i starijoj dobi, danas se sve češće dijagnosticira kod mlađih osoba, a slučajevi inzulinske rezistencije susreću se čak i kod djece. Stopa mortaliteta među bolesnicima sa dijabetesom značajno je veća nego među ostalim kategorijama pacijenata u svim starosnim grupama, bez obzira na spol i etničku pripadnost. Razlog tome su teške komplikacije povezane s metaboličkim poremećajima kod dijabetesa. Ateroskleroza, arterijska hipertenzija, infarkt miokarda, moždani udar - značajan udio uzroka razvoja ovih patologija pripada dijabetesu.

Uprkos poteškoćama uzrokovanim heterogenošću uzroka ove bolesti, napori medicinskih naučnika i farmakologa širom svijeta usmjereni su na stvaranje univerzalnog patogenetskog agensa koji bi zaustavio porast incidencije dijabetesa i riješio brojne medicinske i socijalne probleme.

Inzulinska rezistencija i disfunkcija β-ćelija gušterače dva su glavna endokrina poremećaja koji karakteriziraju dijabetes tipa 2.

< повреждению и атеросклероза развитию к предрасполагающим состоянием,

prokoagulantna hipertenzija, dislipidemija, popraćena

hiperglikemija se povećava onda ga prekinuti, a ne to Ako krug. zlobni

stvara se gojaznost, progresija hiperinzulinemije

što može doprinijeti inzulinskoj rezistenciji, pogoršati

hiperglikemija, tolerancija na glukozu, poremećena geneza, centralno

gojaznost Sindrom hiperinzulinemije. leži dismetabolička osnova

ta patologija, kardiovaskularni faktori rizika grupa elemenata

Najvažnija je patologija inzulinske rezistencije. ovo može

kronične infekcije niskog stupnja, hormonalni stres i

godine, život, ishrana, posebno gojaznost, pored jetre.

tkivni mišićni mehanizmi post-receptorska aktivnost ekspresija niska

više receptora, količina inzulina smanjuje gojaznost),

vjerovatnoća (povećan metabolizam, pojačani faktori: genetski

različiti unaprijed određuju otpor>

Disfunkcija β-ćelija, poput inzulinske rezistencije, određena je genetskim faktorima i faktorima okoline. Prvi uključuju individualnu brzinu diobe i smrti stanica, neogenezu, kao i ekspresiju faktora odgovornih za sintezu inzulina. Vanjski uzroci mogu uključivati infekcije, egzokrine patologije pankreasa i druge.

Poznata UKPDS studija pokazala je da je većina pacijenata sa dijabetesom tipa 2 imala polovinu svoje normalne funkcije b-ćelija u vrijeme postavljanja dijagnoze. Postupno pogoršanje odgovora na normalne razine inzulina i nemogućnost beta stanica gušterače da proizvode dovoljne količine inzulina za održavanje normalnog nivoa glikemije dovode do progresije patološkog procesa i razvoja komplikacija dijabetesa.

Za razliku od postojećih oralnih hipoglikemika, nova klasa lijekova - glitazoni - direktno utječu na mehanizme razvoja inzulinske rezistencije i pomažu u očuvanju funkcije b-stanica. Najviše proučavan i najčešće korišten je rosiglitazon (*Avandia*). Njegov prethodnik, troglitazon, nije našao kliničku upotrebu zbog visoke hepatotoksičnosti. Uprkos tome što pripada istoj klasi hemijskih jedinjenja, Avandia se značajno razlikuje od troglitazona po strukturi, metabolizmu i izlučivanju iz organizma, dok se potencijalno hepatotoksične supstance ne stvaraju.

Avandia je visoko selektivni agonist receptora nuklearnih hormona PPARg aktiviranih ligandom, prisutnih u ciljnim stanicama inzulina masnog tkiva, skeletnih mišića i jetre.

Vezivanje Avandia za PPARg selektivno aktivira transkripciju gena u ciljnim ćelijama i posljedično utiče na ekspresiju gena kao što su PERCK, GLUT, lipoprotein lipaza i TNFb, koji igraju ključnu ulogu u metabolizmu ugljikohidrata i masti.

Na molekularnom nivou, agonizam lijeka prema PPARg u prisustvu inzulina manifestira se na sljedeći način:

Ubrzava diferencijaciju preadipocita u zrele adipocite i pojačava ekspresiju gena specifičnih za adipozu (na primjer, PERCK i aP2);

Pojačava ekspresiju GLUT-4 (supstanca zavisna od insulina - transporter glukoze) u zrelim adipocitima i skeletnim mišićima;

Povećava translokaciju GLUT-4 iz intracelularnih vezikula u ćelijsku membranu, čime se olakšava transport glukoze u adipocite i ćelije skeletnih mišića;

Suprotstavlja se efektima TNFb povećanjem diferencijacije adipocita, inzulinom zavisnim transportom glukoze, ekspresijom GLUT-4 i smanjenjem oslobađanja slobodnih masnih kiselina.

Općenito, Avandia povećava taloženje glukoze u skeletnim mišićima i masnom tkivu i smanjuje izlučivanje glukoze u jetri. Lijek povećava osjetljivost adipocita na inzulin i njihovu sposobnost preuzimanja glukoze i skladištenja lipida. Ovo inhibira lipolizu, što zauzvrat smanjuje sistemski glicerol i slobodne masne kiseline (FFA). Povećanje njihovog broja ima izražen učinak na homeostazu glukoze, smanjujući njen unos, oksidaciju i skladištenje u mišićnom tkivu. FFA također igraju ulogu u patogenezi inzulinske rezistencije uzrokujući smanjenje inzulinom stimuliranog unosa glukoze, aktivirajući glukoneogenezu u jetri i inhibirajući sintezu glikogena u mišićima. Osim toga, povećane količine FFA značajno ograničavaju lučenje inzulina od strane b-ćelija. Dakle, smanjenje FFA tokom liječenja Avandia povećava osjetljivost tkiva na inzulin i kontrolu glikemije.

Osim toga, kao i u adipocitima, agonisti PPARg povećavaju unos glukoze u mišićne ćelije, što ima pozitivan učinak na nivoe glikemije. Avandia inhibira proizvodnju glukoze u jetri, što također može biti (bar djelomično) posljedica smanjene količine slobodnih masnih kiselina.

Kroz visoko selektivni i moćni PPARg agonizam, Avandia smanjuje inzulinsku rezistenciju vraćajući sposobnost jetre, masnog tkiva i mišića da reagiraju na inzulin, održavajući tako kontrolu glukoze.

Pretklinički podaci upućuju na to da Avandia ima zaštitni učinak na funkciju b-stanica gušterače, ali još uvijek nije jasno da li su korisni efekti lijeka posljedica njegovog direktnog djelovanja na ove stanice. Smatra se da je terapijski učinak posljedica smanjenja razine glukoze i masnih kiselina, kao i hiperinzulinemije, koja općenito ima štedljiv učinak na gušteraču.

Efikasnost Avandia potvrđena je u velikom programu kliničkih ispitivanja koji je uključio pet hiljada pacijenata u Evropi i SAD koji boluju od dijabetesa tipa 2. U studijama u kojima je Avandia primijenjena kao dodatna terapija pacijentima koji nisu uspjeli primijeniti maksimalne i submaksimalne doze sulfonilureje ili metformina, evidentna su klinički značajna i aditivna poboljšanja u kontroli glukoze. Osim toga, ovaj učinak je postignut bez povećanja bilo kojeg od poznatih nuspojava sulfonilureje ili metformina koji su uočeni pri monoterapiji ovim lijekovima.

Kako je pokazala UKPDS studija, kod 50% pacijenata sa dijabetesom tipa 2, monoterapija metforminom ili derivatima sulfonilureje prestaje da pruža adekvatnu kontrolu glikemije tokom tri godine. Program kliničkih studija za Avandia uključivao je pacijente koji su imali dijabetes melitus tipa 2 u prosjeku 9 godina. S tim u vezi, njegov uticaj na glikemiju je još važniji, jer su u UKPDS studiji bili uključeni samo pacijenti sa novodijagnostikovanim dijabetesom, odnosno bolest je bila u ranijoj fazi. Osim toga, djelotvornost Avandia je ostala konstantna tokom cijelog programa, za razliku od UKPDS studije.

Postoji razlog za vjerovanje da novi lijek usporava napredovanje bolesti jer djeluje na osnovne uzroke dijabetesa tipa 2, a ne samo na snižavanje razine glukoze. Primjena Avandia je indicirana i kao monoterapija za poboljšanje djelotvornosti dijete i fizičke aktivnosti, te kao dio kombiniranog liječenja u slučaju nedovoljnog hipoglikemijskog učinka maksimalnih doza metformina ili derivata sulfonilureje.

Treba napomenuti da Avandia predstavlja izuzetno vrijednu novinu

terapijska alternativa u borbi za adekvatnu kontrolu dijabetesa tipa 2

Za uspješno liječenje dijabetes melitusa preduvjet je utjecaj na sve komponente njegove patogeneze. Naučnici već dugi niz godina proučavaju uzroke i mehanizme dijabetesa i već su utvrdili niz patofizioloških procesa i etioloških faktora koji u konačnici dovode do hiperglikemije.

Šta izaziva dijabetes melitus

Dijabetes melitus je heterogena patologija u kojoj se razvija kompleks metaboličkih poremećaja. Glavni karakteristični znakovi dijabetesa tipa 2 su inzulinska rezistencija i slaba funkcija beta ćelija različitog stepena.

Savremena naučna istraživanja dokazala su da u nastanku dijabetes melitusa učestvuju mnogi faktori i da spoljni, negenetski faktori igraju značajnu ulogu u nastanku ove bolesti.

Sada je dokazano da sljedeći faktori igraju glavnu ulogu u patogenezi dijabetesa tipa 2:

nasljedna predispozicija - dijabetes melitus kod roditelja, bliskih rođaka;
nezdrav način života – loše navike, nizak nivo fizičke aktivnosti, hronični umor, česti stresovi;
hrana – visokokalorična i dovodi do pretilosti;
insulinska rezistencija – poremećen metabolički odgovor na insulin;
poremećena proizvodnja inzulina i povećana proizvodnja glukoze u jetri.

Uloga pojedinačnih etioloških faktora u patogenezi dijabetesa

Patogeneza dijabetesa ovisi o vrsti. Kod dijabetesa tipa 2 uključuje nasljedne i vanjske faktore. U suštini, genetski faktori su važniji kod dijabetesa tipa 2 nego kod dijabetesa tipa 1. Ovaj zaključak je zasnovan na istraživanju blizanaca.

Ranije se vjerovalo da je učestalost dijabetesa tipa 2 kod identičnih (monozigotnih) blizanaca oko 90-100%.

Međutim, primjenom novih pristupa i metoda, dokazano je da je konkordancija (podudarnost u prisutnosti bolesti) kod monozigotnih blizanaca nešto niža, iako je i dalje prilično visoka i iznosi 70-90%. Ovo ukazuje na značajnu ulogu naslijeđa u predispoziciji za dijabetes tipa 2.

Genetska predispozicija je važna u razvoju predijabetesa (poremećene tolerancije glukoze). Da li će osoba dalje razviti dijabetes ovisi o načinu života, ishrani i drugim vanjskim faktorima.

Uloga gojaznosti i fizičke neaktivnosti

Često prejedanje i sjedilački način života dovode do pretilosti i dodatno pogoršavaju inzulinsku rezistenciju. Ovo promovira implementaciju gena odgovornih za razvoj dijabetesa tipa 2.

Gojaznost, posebno abdominalna, ima posebnu ulogu ne samo u patogenezi insulinske rezistencije i nastalih metaboličkih poremećaja, već i u patogenezi dijabetesa tipa 2.

To se događa zato što visceralni adipociti, za razliku od adipocita potkožnog masnog tkiva, imaju smanjenu osjetljivost na antilipolitičko djelovanje hormona inzulina i povećanu osjetljivost na lipolitičko djelovanje kateholamina.

Ova okolnost izaziva aktivaciju lipolize visceralnog masnog sloja i ulazak, prvo u krvotok portalne vene, a zatim u sistemsku cirkulaciju, velike količine slobodnih masnih kiselina. Nasuprot tome, stanice potkožnog masnog sloja reagiraju na usporavanje djelovanja inzulina, koji potiče reesterifikaciju slobodnih masnih kiselina u trigliceride.

Inzulinska rezistencija skeletnih mišića leži u činjenici da oni prvenstveno koriste slobodne masne kiseline u mirovanju. To sprječava miocite da iskoriste glukozu i dovodi do povećanja šećera u krvi i kompenzacijskog povećanja inzulina. Štaviše, masne kiseline sprečavaju vezivanje insulina za hepatocite, a to na nivou jetre pogoršava insulinsku rezistenciju i inhibira inhibitorni efekat hormona na glukoneogenezu u jetri. Glukoneogeneza dovodi do stalno povećane proizvodnje glukoze u jetri.

Tako se stvara začarani krug – povećanje nivoa masnih kiselina izaziva još veću insulinsku rezistenciju u mišićnom, masnom i jetrenom tkivu. Također dovodi do pokretanja lipolize, hiperinzulinemije, a samim tim i do povećanja koncentracije masnih kiselina.

Niska fizička aktivnost kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 pogoršava postojeću inzulinsku rezistenciju.

U mirovanju, transport supstanci transportera glukoze (GLUT-4) u miocitima je naglo smanjen. Kontrakcija mišića tokom fizičke aktivnosti povećava isporuku glukoze do miocita; to se događa zbog povećanja translokacije GLUT-4 na ćelijsku membranu.

Uzroci inzulinske rezistencije

Inzulinska rezistencija kod dijabetes melitusa tipa 2 je stanje u kojem postoji nedovoljan biološki odgovor tkiva na inzulin u njegovoj normalnoj koncentraciji u krvi. Prilikom proučavanja genetskih defekata koji uzrokuju prisutnost inzulinske rezistencije, ustanovljeno je da se ona uglavnom javlja u pozadini normalnog funkcioniranja inzulinskih receptora.

Inzulinska rezistencija je povezana sa inzulinskom disfunkcijom na nivou receptora, pre-receptora i post-receptora. Inzulinska rezistencija receptora povezana je s nedovoljnim brojem receptora na ćelijskoj membrani, kao i promjenama u njihovoj strukturi. Inzulinska rezistencija predreceptora je uzrokovana poremećajem ranih faza lučenja inzulina i (ili) patologijom konverzije proinzulina u C-peptid i inzulin. Post-receptorska insulinska rezistencija uključuje defekt u aktivnosti pretvarača koji prenose inzulinski signal unutar ćelije, kao i onih koji su uključeni u sintezu proteina, sintezu glikogena i transport glukoze.

Najvažnije posljedice inzulinske rezistencije su hiperinzulinemija, hiperglikemija i dislipoproteinemija. Hiperglikemija igra vodeću ulogu u poremećaju proizvodnje inzulina i dovodi do njegovog postepenog relativnog nedostatka. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, kompenzatorne sposobnosti beta ćelija pankreasa su ograničene zbog genetskog oštećenja glukokinaze i transportera glukoze GLUT-2. Ove tvari su odgovorne za proizvodnju inzulina kada su stimulirane glukozom.

Proizvodnja inzulina kod dijabetičara tipa 2

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, lučenje inzulina je obično poremećeno. naime:

početna faza sekretornog odgovora na opterećenje glukozom primijenjenom intravenozno je spora;
sekretorni odgovor na konzumaciju miješane hrane je smanjen i odgođen;
povećan nivo proinzulina i njegovih derivata;
poremećen je ritam fluktuacije lučenja insulina.

Mogući uzroci poremećene proizvodnje inzulina uključuju primarne genetske defekte beta ćelija i sekundarne poremećaje u razvoju zbog lipotoksičnosti i toksičnosti glukoze. Istraživanja su u toku kako bi se utvrdili drugi uzroci poremećenog lučenja inzulina.

Prilikom proučavanja proizvodnje inzulina kod pacijenata sa predijabetesom, utvrđeno je da je čak i prije nego što se poveća razina šećera natašte i uz normalne razine glikiranog hemoglobina, ritam fluktuacija u proizvodnji inzulina već poremećen. Ovo se sastoji od smanjenja sposobnosti beta stanica gušterače da odgovore vršnom sekrecijom inzulina na vršne fluktuacije koncentracije glukoze u krvi tijekom dana.

Štoviše, gojazni pacijenti s inzulinskom rezistencijom proizvode više inzulina kao odgovor na konzumiranje iste količine glukoze nego zdravi ljudi normalne težine i bez inzulinske rezistencije. To znači da je kod osoba s predijabetesom lučenje inzulina već nedovoljno i to je važno za budući razvoj dijabetesa tipa 2.

Rani stadijumi poremećene sekrecije insulina

Promjene u sekreciji inzulina kod predijabetesa nastaju zbog povećanja koncentracije slobodnih masnih kiselina. To zauzvrat dovodi do inhibicije piruvat dehidrogenaze, što znači usporavanje glikolize. Inhibicija glikolize dovodi do smanjenja stvaranja ATP-a u beta stanicama, što je glavni pokretač lučenja inzulina. Uloga toksičnosti glukoze u defektu lučenja inzulina kod pacijenata sa predijabetesom (poremećena tolerancija glukoze) je isključena, jer hiperglikemija još nije uočena.

Glukotoksičnost je skup bimolekularnih procesa u kojima dugotrajne prekomjerne koncentracije glukoze u krvi dovode do oštećenja lučenja inzulina i osjetljivosti tkiva na njega. Ovo je još jedan začarani krug u patogenezi dijabetesa tipa 2. Može se zaključiti da hiperglikemija nije samo glavni simptom, već i faktor progresije dijabetesa tipa 2 zbog efekta fenomena toksičnosti glukoze.

Kod produžene hiperglikemije, uočava se smanjenje lučenja inzulina kao odgovor na opterećenje glukozom. Istovremeno, sekretorni odgovor na stimulaciju argininom ostaje, naprotiv, dugo pojačan. Svi gore navedeni problemi s proizvodnjom inzulina se ispravljaju uz održavanje normalne koncentracije šećera u krvi. Ovo dokazuje da fenomen glukotoksičnosti igra važnu ulogu u patogenezi neispravnog lučenja inzulina kod dijabetesa tipa 2.

Glukotoksičnost također dovodi do smanjenja osjetljivosti tkiva na inzulin. Dakle, postizanje i održavanje normalnog nivoa glukoze u krvi pomoći će povećanju osjetljivosti perifernih tkiva na hormon inzulin.

Patogeneza glavnog simptoma

Hiperglikemija nije samo marker dijabetesa, već i najvažnija karika u patogenezi dijabetesa tipa 2.

Narušava lučenje inzulina beta stanicama gušterače i uzimanje glukoze u tkiva, što postavlja za cilj korekciju poremećaja metabolizma ugljikohidrata kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 na nivoe normoglikemije.

Visok nivo šećera natašte je rani simptom dijabetesa tipa 2, koji je uzrokovan povećanom proizvodnjom šećera u jetri. Ozbiljnost poremećaja noćnog lučenja insulina direktno zavisi od stepena hiperglikemije natašte.

Inzulinska rezistencija hepatocita nije primarni slom, već se javlja kao rezultat utjecaja metaboličkih i hormonalnih poremećaja, uključujući povećanu proizvodnju glukagona. Kod kronične hiperglikemije, beta stanice gube sposobnost reagiranja na povećanje razine glukoze u krvi smanjenjem lučenja glukagona. Kao rezultat, povećavaju se hepatična glikogenoliza i glukoneogeneza. Ovo je jedan od faktora relativnog nedostatka insulina u portalnoj cirkulaciji krvi.

Dodatnim razlogom za razvoj insulinske rezistencije na nivou jetre smatra se inhibicijski efekat masnih kiselina na unos i internalizaciju insulina hepatocitima. Prekomjeran unos slobodnih masnih kiselina u jetru naglo stimulira glukoneogenezu povećavajući proizvodnju acetil-CoA u Krebsovom ciklusu.

Štoviše, acetil-CoA, zauzvrat, smanjuje aktivnost enzima piruvat dehidrogenaze. Rezultat toga je prekomjerno lučenje laktata u Cori ciklusu (laktat je jedan od glavnih proizvoda za glukoneogenezu). Masne kiseline takođe inhibiraju aktivnost enzima glikogen sintaze.

Uloga amilina i leptina u patogenezi dijabetes melitusa tipa 2

U novije vrijeme, supstancama amilin i leptin pripisana je značajna uloga u mehanizmu razvoja dijabetesa tipa 2. Uloga amilina ustanovljena je tek prije 15 godina. Amilin je otočki amiloidni polipeptid koji se nalazi u sekretornim granulama beta ćelija i normalno se proizvodi zajedno s inzulinom u omjeru od približno 1:100. Sadržaj ove supstance je povećan kod pacijenata sa insulinskom rezistencijom i poremećenom tolerancijom na ugljene hidrate (predijabetes).

Kod dijabetes melitusa tipa 2, amilin se akumulira u Langerhansovim otočićima u obliku amiloida. Uključen je u regulaciju metabolizma ugljikohidrata, prilagođavajući brzinu apsorpcije glukoze iz crijeva i inhibirajući proizvodnju inzulina kao odgovor na iritaciju glukozom.

U posljednjih 10 godina proučavana je uloga leptina u patologiji metabolizma masti i nastanku dijabetesa tipa 2. Leptin je polipeptid koji proizvode ćelije bijelog masnog tkiva i djeluje u jezgri hipotalamusa. Naime, ventrolateralna jezgra koja su odgovorna za ponašanje pri hranjenju.

Lučenje leptina se smanjuje tokom posta i povećava tokom gojaznosti, drugim rečima, reguliše ga samo masno tkivo. Pozitivan energetski bilans povezan je s povećanjem proizvodnje leptina i inzulina. Potonji stupaju u interakciju sa hipotalamičkim centrima, najvjerovatnije putem sekrecije hipotalamskog neuropeptida Y.

Post dovodi do smanjenja količine masnog tkiva i smanjenja koncentracije leptina i inzulina, što stimuliše lučenje hipotalamusa neuropeptida Y od strane hipotalamusa.Ovaj neuropeptid kontroliše ponašanje u ishrani, odnosno izaziva jak apetit, debljanje, nakupljanje masnih naslaga i inhibicija simpatičkog nervnog sistema.

I relativni i apsolutni nedostatak leptina dovodi do pojačanog lučenja neuropeptida Y, a samim tim i do razvoja gojaznosti. Uz apsolutni nedostatak leptina, njegova egzogena primjena paralelno sa smanjenjem apetita i težine smanjuje sadržaj mRNA koja kodira neuropeptid Y. Egzogena primjena leptina sa njegovim relativnim nedostatkom (kao rezultat mutacije gena koji kodira njegov receptor ) ni na koji način ne utiče na težinu.

Može se pretpostaviti da apsolutni ili relativni nedostatak leptina dovodi do gubitka inhibitorne kontrole nad sekrecijom hipotalamskog neuropeptida Y. To je praćeno autonomnim i neuroendokrinim patologijama koje su uključene u nastanak gojaznosti.

Patogeneza dijabetesa tipa 2 je vrlo složen proces. Veliku ulogu u tome imaju inzulinska rezistencija, poremećena proizvodnja inzulina i kronično pojačano lučenje glukoze u jetri. Prilikom odabira liječenja za postizanje kompenzacije dijabetesa tipa 2 i sprječavanje komplikacija, ovo treba uzeti u obzir.