Trimetazidin (Preductal MB) je citoprotektor miokarda koji optimizuje energetski metabolizam kardiomiocita u uslovima ishemije miokarda inhibirajući beta-oksidaciju masnih kiselina. Pruža antianginalne i antiishemične efekte. Može se koristiti kao dodatno sredstvo i u kombinaciji s drugim antianginalnim lijekovima.

Ivabradin (Coraxan) je selektivni i specifični inhibitor If kanala sinoatrijalnog spoja, koji ima antiishemični i antianginalni učinak zbog smanjenja srčane frekvencije. Koristi se za praćenje otkucaja srca kod pacijenata sa sinusnim ritmom kada su beta blokatori i drugi antianginalni lijekovi nemogući ili nedjelotvorni.

Ključne riječi: trimetazidin, modificirano oslobađanje (MR), antianginalni, antiishemični efekti, If kanali, koraksan.

ANTANGINALNI LIJEKOVI METABOLIČKOG DJELOVANJA (TRIMETAZIDIN)

Poslednjih godina primetno je interesovanje za metabolički pravac lečenja stabilna angina. Primjena antianginalnih i antiishemičnih lijekova s ​​metaboličkim djelovanjem omogućava izbjegavanje štetnih posljedica pri propisivanju ili povećanju doza antianginalnih lijekova hemodinamskog djelovanja (nitrovazodilatatori, blokatori beta-adrenergičkih receptora, spori blokatori kalcijevih kanala).

Mehanizam djelovanja trimetazidina

Antianginalni, antiishemični i toprotektivni efekat trimetazidina je određen (posredovan) optimizacijom energetskog metabolizma kardiomiocita u uslovima ishemije miokarda.

Miokard prima energiju u obliku molekula adenozin trifosfata (ATP), koji se sintetiziraju direktno u kardiomiocitima oksidacijom energetskih supstrata u mitohondrijima. Potrošnja ATP-a u kardiomiocitima je dinamički uravnotežena njegovom sintezom; Bez reprodukcije ATP rezervi u kardiomiocitu, ima dovoljno samo za nekoliko otkucaja srca. Glavni energetski supstrati za kardiomiocite su dugolančane masne kiseline (FA), glukoza i laktat (2/3 ATP se sintetizira iz FA, 1/3 iz glukoze i laktata). U kardiomiocitima, glukoza prolazi kroz enzimske glikolitičke reakcije sa stvaranjem ATP molekuli, održavanje gradijenta jona (jonska stabilnost) i integriteta ćelijske membrane tokom ishemije, ili, sa stvaranjem piruvata, koji zahteva manju potrošnju kiseonika za metabolizam od FA.

Povećana oksidacija masnih kiselina, koja inhibira oksidaciju piruvata u mitohondrijima kardiomiocita, leži u osnovi smanjenja sposobnosti

vaš miokard da se odupre ishemijskom oštećenju ćelija. Akumulacija FA i njihovih metabolita u kardiomiocitima tokom hipoksije ima citotoksične efekte na ćelijske membrane. Prekomjerne količine FA razdvajaju oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijima, dodatno smanjujući sintezu ATP-a, narušavajući kontraktilnost stanica i uzrokujući nepovratne strukturne promjene.

Djelomično prebacivanje metabolizma s korištenja miokarda kao energetskog supstrata masnih kiselina na glukozu štiti kardiomiocite od ishemijskog oštećenja i poboljšava rad srca. Lijekovi koji mogu ograničiti upotrebu masnih kiselina u korist oksidacije glukoze nazivaju se citoprotektivni antiishemični antianginalni lijekovi s metaboličkim mehanizmom djelovanja.

Trimetazidin je djelomični inhibitor beta-oksidacije masnih kiselina, selektivno smanjuje aktivnost DC 3-ketoacil CoA tiolaze, enzima beta-oksidacije masnih kiselina.

Efekti trimetazidina

Primjena trimetazidina značajno smanjuje učestalost napadaja angine, povećava vrijeme vježbanja i vrijeme vježbanja prije pojave segmentne depresije ST, trajanje vršnog opterećenja i u monoterapiji i u kombinaciji s drugim antianginalnim lijekovima.

Povećanje koronarne rezerve pacijenata sa koronarnom bolešću uočava se nakon 15. dana redovne upotrebe lijeka.

Kombinovana primena propranolola, kao hemodinamskog antianginalnog leka, sa trimetazidinom bila je efikasnija od primene propranolola sa izosorbid dinitratom - dva hemodinamska antianginalna leka po broju anginozni napadi i otpornost na stres test.

Dodatni antianginalni efekat trimetazidina se zadržava uz dugotrajnu redovnu upotrebu, pružajući dobru podnošljivost i bolji kvalitet života.

Prijavljeni su podaci o obnavljanju funkcije hibernirajućeg miokarda, koji se može koristiti za pacijente koji nisu podvrgnuti angioplastici, odnosno odsustvu kirurškog liječenja ishemijske bolesti srca.

U bolesnika s CHF, primjena trimetazidina je dovela do poboljšanja lokalne kontraktilnosti miokarda, povećanja ejekcione frakcije lijeve komore u mirovanju i na vrhuncu farmakološkog opterećenja, smanjenja funkcionalne klase angine pektoris i CHF, te povećanje udaljenosti od 6 minuta hoda.

Trimetazidin ima 2 oblika doziranja: oblik redovnog oslobađanja i oblik modificiranog (sporog) oslobađanja (preductal MB). Preductal MB ima farmakokinetičke i kliničke prednosti u odnosu na konvencionalni dozni oblik trimetazidina, pružajući dodatne antianginalne i antiishemijske efekte tokom cijelog dana uz kontrolu ishemije u ranim jutarnjim satima.

Farmakokinetički parametri oblika modificiranog oslobađanja trimetazidina - preductal MB

Oblik modificiranog oslobađanja trimetazidina dozni oblik preductal MV vam omogućava održavanje terapeutske koncentracije aktivna supstanca tijekom 11 sati na razini od 75% od maksimuma, što omogućava da se lijek koristi 2 puta dnevno kako bi se održala stabilnija koncentracija trimetazidina tijekom dana u odnosu na uobičajeni oblik oslobađanja aktivne tvari. Hidrofilni matriks doznog oblika Preductal MB, nakon kontakta s tekućinom gastrointestinalnog trakta nakon otoka, pretvara se u gel, formirajući svojevrsnu barijeru koja kontrolira oslobađanje trimetazidina i osigurava ujednačenost i trajanje djelovanja lijeka. . Bioraspoloživost lijeka ne ovisi o unosu hrane. Stabilna koncentracija aktivne tvari postiže se 2-3 dana nakon početka redovne primjene lijeka.

Volumen distribucije lijeka je 4,8 l/kg, što ukazuje na dobru difuziju trimetazidina u tkivo. Vezanje za proteine ​​u serumu je nisko, što osigurava sigurnost kombinirane terapije s drugim klasama farmakoloških sredstava. Interakcije lijekova trimetazidin nije opisan.

Trimetazidin se uglavnom izlučuje bubrezima u nepromijenjenom obliku. Poluživot je 7 sati, a povećava se na 12 sati kod pacijenata starijih od 65 godina. Bubrežni klirens trimetazidina u direktnoj je korelaciji sa klirensom kreatinina.

Jetreni klirens se smanjuje s godinama. Lijek se ne preporučuje pacijentima sa zatajenjem bubrega s klirensom kreatinina manjim od 15 ml/min, kao ni pacijentima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Trenutno nisu prijavljeni slučajevi predoziranja drogom.

Teratogeni efekti nisu utvrđeni u eksperimentalnim studijama.

Trimetazidin ne utiče na sposobnost upravljanja automobilom ili obavljanja poslova koji zahtevaju veliku brzinu psihomotornih reakcija.

Indikacije za primjenu trimetazidina

Preductal MB je najviše proučavan lijek s dokazanim antianginalnim i antiishemijskim djelovanjem.

Trenutno je ovo jedini citoprotektor miokarda koji preporučuju stručnjaci kardioloških društava u Rusiji, Evropi i Americi za liječenje angine pektoris. Prema ruskim preporukama, lijek se može propisati u bilo kojoj fazi liječenja stabilne angine kako bi se poboljšala antianginalna učinkovitost beta blokatora, antagonista kalcija i nitrata svim pacijentima sa stabilnom anginom pektoris.

Ako je nemoguće propisati antianginalne klase lijekova s ​​hemodinamskim djelovanjem (beta-blokatori, antagonisti kalcija i nitrati), trimetazidin se može primijeniti u liječenju angine u kombinaciji sa ivabradinom, a u slučajevima kada je nemoguće propisati antianginalne lijekove druge klase - kao lijek za monoterapiju.

Najopravdanije situacije za primjenu CF preductala u liječenju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris:

Nedovoljna efikasnost tradicionalnih antianginalnih lijekova;

Loša podnošljivost tradicionalnih antianginalnih lijekova ili prisutnost kontraindikacija za njihovu upotrebu;

dijabetes;

Hronična srčana insuficijencija.

Dijabetes melitus je važan faktor rizika za infarkt miokarda i iznenadna smrt kod pacijenata sa i bez ishemijske bolesti srca. Kod dijabetes melitusa se metabolizam u mišićima i srcu pomjera ka iskorištavanju masnih kiselina, korištenje glukoze je ograničeno, što dovodi do smanjenja efikasnosti kontrakcije mišićnog tkiva i otpornosti na ishemiju. Ograničavanje oksidacije masnih kiselina i stimuliranje iskorištavanja glukoze pri upotrebi trimetazidina uspostavlja ravnotežu između glikolize i oksidacije glukoze, povećava stvaranje ATP-a u uvjetima ograničene potrošnje kisika kod pacijenata sa dijabetesom.

Nuspojave timetazidina i kontraindikacije

Rijetko - moguće su mučnina, povraćanje, alergijske reakcije.

Lijek je kontraindiciran tijekom trudnoće zbog nedostatka kliničkih podataka o sigurnosti njegove primjene.

Nije poznato da li se trimetazidin izlučuje iz majčino mleko, stoga se lijek ne preporučuje za vrijeme dojenja.

SPECIFIČAN INHIBITOR KANALA SINO-TRIALNOG JEDINJENJA (IVABRADINE)

Ivabradin (Coraxan) je selektivni i specifični inhibitor If kanala sinoatrijalnog spoja s antiishemijskim i antianginalnim djelovanjem zbog smanjenja srčane frekvencije.

Povećanje broja otkucaja srca značajno povećava potrebu miokarda za kiseonikom i povećava protok krvi u miokardu kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Velike epidemiološke studije potvrđuju ulogu visokog otkucaja srca u mirovanju kao snažnog prediktora ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta u grupama zdravih osoba, kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom, pacijenata sa metaboličkim sindromom, starijih i pacijenata sa koronarnom bolešću. Upotreba beta-blokatora kod pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda otkrila je neospornu korist snižavanja srčane frekvencije u smanjenju mortaliteta u ovoj grupi.

Elektrofiziološka svojstva kardiomiocita

Otkucaji srca određuju:

Potrošnja kiseonika miokarda i prag ishemije miokarda;

Dijastoličko vrijeme punjenja koronarnih arterija i vrijeme koronarnog protoka krvi;

Povećan simpatički uticaj kateholamina, povećavajući prag za ventrikularnu fibrilaciju, što može dovesti do povećanog kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta;

Proaterogeno dejstvo.

Visok broj otkucaja srca kao faktor loše fizičke spremnosti ili lošeg opšteg zdravlja praćen je većim stopama koronarnog, kardiovaskularnog mortaliteta i iznenadne smrti povezan je sa povećanim mortalitetom kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca, potvrđenim infarktom miokarda, kod starijih pacijenata.

U mehanizmu kontrakcije kardiomiocita ili generisanja impulsa od strane specijalizovanih ćelija pejsmejkera sinusnog čvora, odlučujući faktor je promena potencijala između unutrašnje i spoljašnje površine ćelijske membrane – prolazna depolarizacija ćelijskih membrana akcionog potencijala. .

U uslovima mirovanja, kardiomiociti su u stanju polarizacije, sa konstantnom razlikom u električnom potencijalu između unutrašnje i spoljašnje površine ćelijske membrane - transmembranski potencijal mirovanja. Transmembranski potencijal mirovanja, približno -90 mV, održava se, kao i akcioni potencijal, jonskim citoplazmatskim strujama Na-K jonske pumpe kroz ćelijske membrane i međućelijske spojeve.

Depolarizacija ćelije nastaje kada pozitivno nabijeni joni uđu u ćeliju, nastavlja se sve dok se elektrohemijski gradijent ne izbalansira i odredi akcioni potencijal koji se kreće duž provodnih puteva i, na nivou ćelija miokarda, stimuliše kontrakciju mišića.

U elektrofiziološkom stanju kardiomiocita razlikuju se faze brze depolarizacije, brze repolarizacije, platoa, spore repolarizacije vezane za akcioni potencijal i faza potencijala mirovanja (slika 17.1). U specijalizovanim srčanim ćelijama sa svojstvima pejsmejkera, spora faza

repolarizacija ulazi u fazu spontane dijastoličke (pejsmejkerske) depolarizacije, koja dovodi membranski potencijal do graničnog napona, što rezultira pokretanjem akcionog potencijala (slika 17.2). Spontana dijastolna depolarizacija nastaje djelovanjem Na-K jonske pumpe, gdje protok pozitivno nabijenih jona u ćeliju određuje dijastoličku promjenu depolarizacije.

Mehanizam djelovanja Coraxana

ivabaradin (koraksan)- predstavnik nove klase lijekova koji selektivno i specifično inhibira If kanale sinoatrijalnog spoja, čiji je antiishemični i antianginalni rezultat posljedica efekta smanjenja srčane frekvencije.

Kada se membranski potencijal održava na nivou od -35 mV, odnosno sa zatvorenim If kanalima, Coraxan se ne vezuje za ćelije sinusnog čvora. Sposobnost inhibicije f kanala javlja se pri negativnijem transmembranskom potencijalu kada je kanal u otvorenom stanju. U ovom slučaju, Coraxan može doći do mjesta vezivanja koje se nalazi unutar pora f-kanala, potisne If-struju i obezbijedi efektivno smanjenje otkucaja srca.

Rice. 17.1. Elektrofiziologija kardiomiocita. 0 - faza brze depolarizacije, 1 - faza brze repolarizacije, 2 - faza platoa, 3 - faza spore repolarizacije, 4 - faza potencijala mirovanja

Rice. 17.2. Akcioni potencijal ćelija sinusnog čvora

Specifično vezujuće svojstvo Coraxana sa otvoreni f-kanali definirao koncept „zavisne terapeutske koristi“:

Nivo vezivanja koraksana zavisi od nivoa otvaranja f-kanala i brzine otkucaja srca;

Efikasnost Coraxana se povećava sa većim brojem otkucaja srca.

Coraxan smanjuje amplitudu If struja u zavisnosti od koncentracije.

Delujući na nivou sinusnog čvora, selektivno potiskujući jonske If struje otvorenih If kanala, Coraxan smanjuje brzinu spontane dijastoličke depolarizacije bez promene maksimalnog dijastoličkog potencijala, povećavajući vremenski interval između akcionih potencijala i smanjujući broj otkucaja srca u zavisnosti od stepena njegove težine i proporcionalno koncentraciji aktivnih supstanci.

Pri koncentraciji Coraxana 100 puta većoj od terapijske (10 μ/mol), došlo je do blagog smanjenja aktivnosti kalcijumskih kanala L tipa, što nije dovelo do značajnije supresije struje kalcijumovih jona. Ovi podaci ukazuju na odsustvo negativnog inotropnog efekta Coraxana na kontrakcije.

tivnu funkciju miokarda, međutim, upotreba Coraxana kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom miokarda zahtijeva dodatnu kliničku potvrdu.

Učinak Coraxana na T-tip kalcijumskih kanala u formiranju akcionog potencijala sinusnog čvora nije otkriven.

Učinak Coraxana na I-kalijumsku struju faze repolarizacije akcionog potencijala zabilježen je tek kada je terapijska koncentracija prekoračena za više od 30 puta.

Antiishemični i hemodinamski efekti Coraxana

Anti-ishemijski i anti-anginozni efekti Coraxana (5 mg, 7,5 mg ili 10 mg 2 puta dnevno) u kontroli napadaja angine i smanjenju ishemije miokarda kod pacijenata sa stabilnom anginom su uporedivi sa antianginalnim i antiishemijskim efektima atenolola i amlodipina (100 mg odnosno 10 mg dnevno). Broj otkucaja srca i dvostruki proizvod (HR x BP) u mirovanju i na maksimumu fizička aktivnost kao indikator potrošnje kiseonika u miokardu bili su značajno niži u grupi pacijenata koji su primali Coraxan u odnosu na grupu koja je primala amlodipin.

Incidencija neželjenih nuspojava bila je uporediva, a Coraxan je pokazao visoku podnošljivost.

Antianginalni učinak Coraxana održava se dugotrajnom redovnom primjenom bez razvoja farmakološke tolerancije. Nije bilo razvoja sindroma ustezanja nakon prestanka uzimanja lijeka.

Prednosti lijeka posebno su evidentne kada je potrebno kontrolirati rad srca kod pacijenata koji imaju kontraindikacije za primjenu beta-adrenergičkih blokatora.

Hemodinamski učinak Coraxana određen je povećanjem vremenskog intervala između dva akciona potencijala sinusnog čvora, osiguravajući smanjenje otkucaja srca bez sistemskih hemodinamskih efekata, dozno-ovisno smanjenje potrošnje kisika u miokardu, osiguravajući poboljšanje regionalne kontraktilnosti miokarda u području smanjenog koronarnog krvotoka. Tokom terapije Coraxanom nema promene u proseku krvni pritisak, smanjena kontraktilnost

sposobnost miokarda, održava se izohorični tip brzine relaksacije miokarda leve komore (što je važno za održavanje zapremine leve komore kod zatajenja srca). U slučaju disfunkcije lijeve komore s neadekvatnom tkivnom perfuzijom i potrebom za primjenom pozitivnih inotropnih lijekova, ovi lijekovi mogu povećati jačinu tahikardije i hipotenzije (dobutamin) ili, stimulacijom beta-1 adrenergičkih receptora, povećati oslobađanje norepinefrina. (dopamin), što će uzrokovati povećanu ishemiju miokarda. U takvoj situaciji pomoći će upotreba ivabradina važnu ulogu u ograničavanju srčane frekvencije bez smanjenja pozitivnog inotropnog efekta, obezbjeđujući poboljšanje protoka krvi u miokardu uz stabilizaciju hemodinamike pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili u stanjima kardiogenog šoka. Prednosti ivabradina se također otkrivaju u liječenju pacijenata sa posturalnim ortostatskim sindromom, tahikardijom reentry sinusnog čvora, prekomjernom sinusnom tahikardijom, kada nije moguće propisati blokatore beta-adrenergičkih receptora ili spore blokade kalcijevih kanala - lijekove s negativnim inotropni i/ili hipotenzivni učinak koji može pojačati simptome bolesti.

Učinak Coraxana na QT interval. Produženje QT intervala za lijekove s negativnim kronotropnim djelovanjem povezano je s većim rizikom od mortaliteta i kod pacijenata sa srčanim oboljenjima i kod opće populacije. Produženje QT intervala je predisponirajući faktor za nastanak potencijalno fatalne ventrikularne tahikardije (torsade de pointes) zbog promjena u procesu ventrikularne repolarizacije. Podaci iz studije o uticaju ivabradina na korigovani QT interval (QTc) potvrdili su odsustvo promena u QTc intervalu tokom terapije ivabradinom.

Kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris i normalnim elektrofiziološkim parametrima, primjena ivabradina nije otkrila značajno usporavanje provođenja impulsa kroz atriju ili ventrikule srca. Ovi rezultati pokazuju sposobnost ivabradina da očuva atrijalni refraktorni period, vrijeme atrioventrikularne provodljivosti i trajanje perioda repolarizacije.

Kombinovana upotreba Coraxana sa lekovima koji produžavaju QT interval: kinidin, dizopiramid, bepredil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimazid, ziprazid, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin.

Istodobna primjena s lijekovima koji produžavaju QT interval može povećati smanjenje srčane frekvencije, što zahtijeva povećanu kontrolu rada srca.

Farmakokinetička svojstva Coraxana

Lijek se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se nakon 1-1,5 sati, bez obzira na dozu lijeka. Promjene u kinetici lijeka nakon obroka nisu klinički značajne. Bioraspoloživost lijeka nakon oralne primjene približava se 40%, bez obzira na dozu lijeka.

Prosječan volumen distribucije lijeka kod pacijenata je 1,4 l/kg. Vezivanje za proteine ​​plazme je oko 70%.

Prosječna koncentracija u plazmi nakon postizanja ravnotežnog stanja je 10 mg/ml. Ravnotežna koncentracija lijeka se postiže unutar 24 sata.

Lijek se podvrgava aktivnom metabolizmu, identificirana su 22 metabolita.

Glavni metabolizam odvija se u jetri uz sudjelovanje citokroma CYP3A4; kombinirana primjena moćnih inhibitora CYP3A4 dovodi do povećanja maksimalne koncentracije i poluživota lijeka, uz povećanje težine smanjenja srčane frekvencije. Upotreba induktora metabolizma u jetri može smanjiti površinu ispod farmakokinetičke krivulje lijeka bez utjecaja na elektrokardiografske parametre.

Poluvrijeme Coraxana pod redovnom primjenom je oko 2 sata.Izlučuje se u obliku metabolita podjednako putem jetre i bubrega. Manje od 10% oralno primijenjene doze nalazi se nepromijenjeno u urinu.

Nuspojave

Oštećenje vida

Najčešći neželjeni efekti pri korišćenju Coraxana su vizuelne promene u percepciji (fotopsija), umereno izražene, koje spontano nestaju tokom terapije.

Fotopsija kao prolazne promjene svjetline u ograničenom području vidnog polja; pokrenute su oštrom promjenom intenziteta osvjetljenja, pri gledanju sjajnih predmeta na jakom svjetlu, a javile su se u 14,5% pacijenata. Kod samo 1% pacijenata pojava fotopsije bila je razlog za odbijanje liječenja ili promjenu uobičajene dnevne rutine.

Mehanizam fotopsije je inhibicija f-kanala u stanicama retine.

Česta nuspojava je zamagljen vid. Neželjeni efekti vida mogu ograničiti upotrebu lijeka u liječenju pacijenata razne vrste vozila ili rade na proizvodnim linijama.

Iz kardiovaskularnog sistema: česte - bradikardija, AV blok I stepena, ventrikularna ekstrasistola; rijetko - palpitacije, supraventrikularna ekstrasistola.

Sa strane gastrointestinalnog trakta: rijetko - mučnina, zatvor, proljev.

Opšti poremećaji: česti - glavobolja, vrtoglavica, rijetko - kratak dah, grčevi mišića.

Laboratorijske promjene: rijetko - hiperurikemija, eozinofilija, povišeni nivoi kreatinina u plazmi.

Indikacije i kontraindikacije

Prednosti Coraxana za prateća stanja

Stabilna angina + astma/KOPB

Stabilna angina + seksualna disfunkcija

Stabilna angina + periferna ateroskleroza

Stabilna angina + simptomi slabosti

Stabilna angina + depresija

Stabilna angina pektoris + poremećaji spavanja

Stabilna angina + bez efekta beta blokatora

Stabilna angina + umjerena A-V poremećaji izvođenje

Stabilna angina + dijabetes sa značajnim fluktuacijama glikemije

Stabilna angina + normalan krvni pritisak Upozorenja za propisivanje Coraxana

Sinusna aritmija A-V blok II stepena

Kombinacija s drugim lijekovima koji smanjuju broj otkucaja srca

Arterijska hipotenzija

Akutni period moždanog udara CHF stadijum II prema NYHA

Umjereno zatajenje jetre

Teško zatajenje bubrega

Pigmentna degeneracija retine

Kontraindikacije

Povećana osjetljivost na ivabradin ili bilo koji od pomoćnih sastojaka lijeka

Otkucaji srca u mirovanju manji od 60 otkucaja u minuti (prije tretmana)

S-A blokada

A-V blokada III stepena

Prisustvo veštačkog pejsmejkera

Akutni infarkt miokarda

Kardiogeni šok

Nestabilna angina

Izraženo arterijska hipotenzija(BP ispod 90/50 mmHg)

CHF stadijum III-IV prema NYHA

Teško zatajenje jetre (više od 9 bodova prema Child-Pug klasifikaciji)

Istovremena primjena sa jakim inhibitorima citokroma P 4503A4 (antifungici azolne grupe - ketakonazol, intrakonazol; makrolidi - klaritromicin, eritromicin za oralnu primjenu, josamicin, telitromicin; inhibitori HIV proteaze - nelfinavir, ritonavir);

Trudnoća, dojenje.

Coraxan je registrovan od strane Evropske agencije za registraciju lekova u julu 2005. godine i od strane Ruskog farmakološkog komiteta u novembru 2005. godine kao simptomatsko liječenje stabilna angina pektoris kod pacijenata sa sinusnim ritmom koji imaju kontraindikaciju ili netoleranciju na beta-blokatore.

Ivabradin(Koraksan).

Poslednjih godina intenzivno se proučavaju selektivni I f-inhibitori (specifični blokatori dolazne jonske struje kroz mešane Na + /K + kanale koji se aktiviraju u trenutku hiperpolarizacije). Jonska struja I f igra važnu ulogu u aktivnosti pejsmejkera, jer je odgovorna za nastanak faze spontane spore dijastoličke depolarizacije u ćelijama sinusnog čvora, pa samim tim i određuje broj otkucaja srca. Kao rezultat blokade I f kanala u sinoatrijalnom čvoru, zbog smanjenja srčane frekvencije, smanjuje se potreba miokarda za kiseonikom bez istovremenog smanjenja snage srčanih kontrakcija (efekt ovisan o dozi).

Jedan od lekova - blokatori I f-kanala - jeste Ivabradin(Coraxan), propisano 5-10 mg 2 puta dnevno. Kada se koristi uobičajena preporučena doza (7,5 mg 2 puta dnevno), dolazi do smanjenja otkucaja srca za približno 10 otkucaja/min u mirovanju i tokom vježbanja. To smanjuje rad srca i smanjuje potrošnju kiseonika miokarda.

Lijek je uporediv po antianginalnom djelovanju sa atenololom, ali za razliku od β-blokatora, ne uzrokuje bronhospazam, AV blokadu i erektilna disfunkcija. Ivabradin je kontraindiciran u slučaju bradikardije (broj otkucaja srca manji od 50 otkucaja/min), AV bloka II-III stepena, sindroma bolesnog sinusa.

Nuspojave su uglavnom uzrokovane djelovanjem lijeka na h-kanale retine povezane s f-kanalima, što je uzrok vizuelni simptomi različitim stepenima ozbiljnost kod 10-15% pacijenata (fotopsija, povećana svjetlina u vidnom polju, zamagljen vid). Ovi simptomi se u pravilu javljaju u prva 2 mjeseca terapije, umjereni su, reverzibilni i ne zahtijevaju poseban tretman.

Indikacije za upotrebu

Liječenje stabilne angine u bolesnika s normalnim sinusnim ritmom:

Ako ste netolerantni ili imate kontraindikacije za upotrebu beta-blokatora.
U kombinaciji sa beta-blokatorima u slučaju neadekvatne kontrole stabilne angine pektoris na pozadini optimalne doze beta-blokatora.

Hronična srčana insuficijencija:

Za smanjenje učestalosti kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom, sa sinusnim ritmom i srčanom frekvencijom od najmanje 70 otkucaja/min.

Opis uticaja na organizam

Ivabradin je lijek koji usporava rad srca, čiji je mehanizam djelovanja da selektivno i specifično inhibira If kanale sinusnog čvora, koji kontroliraju spontanu dijastoličku depolarizaciju u sinusnom čvoru i regulišu rad srca. Ivabradin ima selektivni učinak na sinusni čvor, bez utjecaja na vrijeme impulsa duž intraatrijalnog, atrioventrikularnog i intraventrikularnog puta, kao i na kontraktilnost miokarda i ventrikularnu repolarizaciju. Ivabradin također može stupiti u interakciju sa Ih kanali mrežnjače, slični If kanalima srca, uključeni u nastanak privremenih promjena u sistemu vizualne percepcije zbog promjena u reakciji mrežnice na stimuluse jakog svjetla. Pod provokativnim okolnostima, djelomična inhibicija Ih kanala ivabradinom uzrokuje pojavu promjena u percepciji svjetlosti .
Fotopsiju karakterizira prolazna promjena svjetline u ograničenom području vidnog polja. Glavna farmakološka karakteristika ivabradina je njegova sposobnost da ovisno o dozi smanji broj otkucaja srca.
Analiza ovisnosti veličine smanjenja brzine otkucaja srca od doze lijeka provedena je uz postupno povećanje doze ivabradina na 20 mg 2 puta dnevno i otkrila je tendenciju postizanja plato efekta, što smanjuje rizik od razvoja teške bradikardije. Kada se lijek propisuje u preporučenim dozama, stepen smanjenja srčane frekvencije ovisi o njegovoj početnoj vrijednosti i iznosi približno 10-15 otkucaja/min u mirovanju i tokom fizičke aktivnosti.
Kao rezultat, rad srca se smanjuje i smanjuje se potreba miokarda za kisikom.
Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu provodljivost, kontraktilnost miokarda ili proces repolarizacije srčanih ventrikula.
U kliničkim elektrofiziološkim studijama, ivabradin nije imao utjecaja na vrijeme impulsa duž atrioventrikularnih ili intraventrikularnih puteva, kao ni na korigirane QT intervale.
U studijama koje su uključivale pacijente s disfunkcijom lijeve komore od 30-45%), pokazalo se da ivabradin ne utječe na kontraktilnost miokarda. Utvrđeno je da ivabradin u dozi od 5 mg 2 puta dnevno poboljšava performanse stres testova nakon 3-4 sedmice terapije.
Djelotvornost je također potvrđena za dozu od 7,5 mg 2 puta dnevno.
Konkretno, dodatni učinak pri povećanju doze sa 5 mg na 7,5 mg 2 puta dnevno utvrđen je u komparativnoj studiji s atenololom.
Vrijeme izvođenja fizičke aktivnosti povećalo se za otprilike 1 min nakon samo 1 mjeseca primjene ivabradina u dozi od 5 mg 2 puta dnevno, dok je nakon dodatnog tromjesečnog ciklusa uzimanja ivabradina u dozi od 7,5 mg 2 puta dnevno usmeno je zabilježeno dalje povećanje ovog pokazatelja za 25 sec.
Antianginalna i antiishemična efikasnost ivabradina potvrđena je i kod pacijenata starijih od 65 godina.
Efikasnost ivabradina kada se koristi u dozama od 5 mg i 7,5 mg 2 puta dnevno uočena je u ovim studijama u odnosu na sve indikatore stres testova, a praćena je i smanjenjem incidencije napada angine za približno 70%.
Primena ivabradina 2 puta dnevno obezbedila je konstantnu terapijsku efikasnost tokom 24 sata.Kod pacijenata koji su uzimali ivabradin, pokazala se dodatna efikasnost ivabradina u odnosu na sve indikatore stres testova kada se dodaju maksimalna doza atenolola pri padu terapijske aktivnosti. Nema poboljšanja efikasnosti ivabradina kada se doda maksimalnoj dozi amlodipina pri padu terapijske aktivnosti, dok je pri maksimalnoj aktivnosti dokazana dodatna efikasnost ivabradina. U kliničkim studijama efikasnosti lijeka, efekti ivabradina su se u potpunosti održavali tokom perioda liječenja od 3 i 4 mjeseca.
Tokom liječenja nije bilo znakova razvoja tolerancije, a nakon prestanka liječenja nije uočen sindrom ustezanja.
Antianginalni i antiishemični efekti ivabradina bili su povezani sa dozno-ovisnim smanjenjem srčane frekvencije, kao i značajnim smanjenjem proizvoda rada, kako u mirovanju tako i tokom fizičke aktivnosti.
Učinak na krvni tlak i periferni vaskularni otpor bio je mali i klinički beznačajan.
Dokazano je trajno smanjenje srčane frekvencije kod pacijenata koji su uzimali ivabradin najmanje 1 godinu.
Nije uočen nikakav uticaj na metabolizam ugljikohidrata i lipidni profil. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom, efikasnost i sigurnost ivabradina bile su slične onima u općoj populaciji pacijenata.
Nije bilo razlika između grupa pacijenata koji su uzimali ivabradin na pozadini standardne terapije i kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris i disfunkcijom lijeve komore, od kojih je 86,9% primalo beta-blokatore i placebo, u ukupnoj incidenci smrti od kardiovaskularne bolesti, hospitalizacija zbog akutnog infarkta miokarda, hospitalizacija zbog novih slučajeva srčane insuficijencije ili pogoršanja simptoma kronične srčane insuficijencije i u podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencijom od najmanje 70 otkucaja/min. Primjena ivabradina kod pacijenata sa srčanom frekvencijom od najmanje 70 otkucaja u minuti pokazala je smanjenje učestalosti hospitalizacija zbog fatalnog i nefatalnog infarkta miokarda za 36% i učestalosti revaskularizacije za 30%. Kod pacijenata sa anginom pri naporu uočeno je smanjenje tokom uzimanja ivabradina. relativni rizik pojava komplikacija za 24%.
Zapažena terapijska korist postiže se prvenstveno smanjenjem učestalosti hospitalizacije zbog akutnog infarkta miokarda za 42%. Smanjenje učestalosti hospitalizacije zbog fatalnog i nefatalnog infarkta miokarda kod pacijenata sa otkucajima srca većim od 70 otkucaja/min.
još značajniji i dostiže 73%.
Općenito, lijek se dobro podnosio i siguran. Kod primjene ivabradina kod pacijenata sa CHF II-IV funkcionalnom klasom prema NYHA klasifikaciji sa LVEF manjim od 35%, pokazano je klinički i statistički značajno smanjenje relativnog rizika od komplikacija za 18%.
Apsolutno smanjenje rizika iznosilo je 4,2%.
Izraženi terapijski učinak uočen je 3 mjeseca od početka terapije. Uočeno je smanjenje mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti i smanjenje učestalosti hospitalizacija zbog pojačanih simptoma CHF bez obzira na dob, spol, funkcionalnu klasu CHF, primjenu beta-blokatora, ishemijsku ili neishemijsku etiologiju CHF, prisustvo dijabetes melitus ili arterijska hipertenzija u anamnezi. Pacijenti sa simptomima CHF u sinusnom ritmu i srčanom frekvencijom od najmanje 70 otkucaja/min primali su standardnu ​​terapiju, uključujući upotrebu beta-blokatora, ACE inhibitora i/ili antagonista receptora angiotenzina II, diuretika i antagonista aldosterona. Dokazano je da primjena ivabradina u trajanju od 1 godine može spriječiti jednu smrt ili jednu hospitalizaciju zbog kardiovaskularnih bolesti na svakih 26 pacijenata koji uzimaju lijek.Upotreba ivabradina je pokazala poboljšanje funkcionalne klase CHF prema NYHA klasifikaciji . Kod pacijenata sa srčanim ritmom od 80 otkucaja u minuti zabilježeno je smanjenje srčane frekvencije u prosjeku za 15 otkucaja u minuti.

Kontraindikacije za lijek

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Istovremena upotreba sa jakim inhibitorima izoenzima sistema citokroma P450 3A4, kao što su azolni antifungici, makrolidni antibiotici, inhibitori HIV proteaze i nefazodon.
Nedostatak laktaze, intolerancija na laktozu, sindrom malapsorpcije glukoze-galaktoze.
.
.
.
Preosjetljivost na ivabradin ili bilo koju komponentu lijeka.

WITH oprez lijek treba propisati za umjereno zatajenje jetre, teško zatajenje bubrega, kongenitalno izduženje QT interval, istodobna primjena lijekova koji produžavaju QT interval, istovremena primjena umjerenih inhibitora izoenzima CYP 3A4 i soka od grejpfruta, asimptomatska disfunkcija lijeve komore, AV blok drugog stepena, nedavni moždani udar, pigmentna degeneracija retine, arterijska hipotenzija, istovremena upotreba sa sporim blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju broj otkucaja srca, kao što su verapamil ili diltiazem.

Neželjeni efekti na organizam

Lijek je proučavan u studijama koje su uključivale skoro 14.000 pacijenata. Najčešći neželjeni efekti ivabradina bili su ovisni o dozi i povezani s mehanizmom djelovanja lijeka.

Učestalost neželjenih reakcija koje su uočene u kliničkim studijama data je u sljedećoj gradaciji: vrlo često; često; rijetko; rijetko; vrlo rijetko; neodređena frekvencija.

Sa strane organa vida:
Vrlo često - promjene u percepciji svjetlosti.

Sljedeći neželjeni događaji utvrđeni u kliničkim studijama javljali su se s jednakom učestalošću i u grupi pacijenata koji su primali ivabradin i u grupi za poređenje, što ukazuje na njihovu povezanost sa samom bolešću, a ne sa uzimanjem ivabradina: sinusna aritmija, angina pektoris, uključujući h. nestabilna, fibrilacija atrija, ishemija miokarda, infarkt miokarda i ventrikularna tahikardija.

Upozorenja za upotrebu

Tokom trudnoće:

Coraxan ® je kontraindiciran za upotrebu tokom trudnoće. IN trenutno Nema dovoljno podataka o upotrebi leka tokom trudnoće.

Pretkliničke studije ivabradina su otkrile embriotoksične i teratogene efekte.

Upotreba Coraxana ® tokom dojenja je kontraindikovana. Nema informacija o prodiranju ivabradina u majčino mlijeko.

Poremećaji srčanog ritma:

Coraxan ® nije efikasan za liječenje ili prevenciju aritmija. Njegova učinkovitost se smanjuje u pozadini razvoja tahiaritmije. Lijek se ne preporučuje pacijentima s atrijalnom fibrilacijom ili drugim vrstama aritmija povezanih s funkcijom sinusnog čvora.

Tokom terapije, pacijente treba klinički pratiti zbog atrijalne fibrilacije. Kada je klinički indicirano, rutinsko praćenje treba uključivati ​​EKG.

Upotreba kod pacijenata sa bradikardijom:

Coraxan ® je kontraindiciran ako je, prije početka terapije, broj otkucaja srca u mirovanju manji od 60 otkucaja/min. Ako se tokom terapije broj otkucaja srca u mirovanju smanji na vrijednosti manje od 50 otkucaja/min, ili pacijent iskusi simptome povezane s bradikardijom, potrebno je smanjiti dozu lijeka. Ako, kada se doza lijeka smanji, broj otkucaja srca ostane manji od 50 otkucaja/min, ili simptomi povezani s bradikardijom perzistiraju, uzimanje Coraxana ® treba prekinuti.

Kombinirana primjena kao dio antianginalne terapije:

Ne preporučuje se upotreba Coraxana ® u kombinaciji sa blokatorima „sporih“ kalcijumskih kanala koji smanjuju broj otkucaja srca, kao što su verapamil ili diltiazem.

Kombiniranom primjenom ivabradina s nitratima i blokatorima “sporih” kalcijumskih kanala - derivatima dihidropiridina, kao što je amlodipin, nisu zabilježene promjene u sigurnosnom profilu terapije. To nije utvrđeno kombinovana upotreba sa blokatorima „sporih“ kalcijumskih kanala povećava efikasnost ivabradina.

Funkcije vizuelne percepcije:

Coraxan ® utiče na funkciju mrežnjače. Trenutno nisu identificirani toksični efekti ivabradina na mrežnicu, ali je učinak lijeka na mrežnicu uz dugotrajnu primjenu trenutno nepoznat. Ako dođe do oštećenja vida koja nisu opisana u ovim uputstvima, trebali biste razmisliti o prestanku uzimanja lijeka Coraxan®. Pacijenti sa pigmentnom degeneracijom mrežnjače trebali bi uzimati Coraxan ® s oprezom.

Pomoćne tvari:

Lijek sadrži laktozu, stoga se Coraxan ® ne preporučuje pacijentima s nedostatkom laktaze, netolerancijom na laktozu ili sindromom malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Arterijska hipotenzija:

Zbog nedovoljnih kliničkih podataka, lijek treba s oprezom propisivati ​​pacijentima s arterijskom hipotenzijom.

Coraxan ® je kontraindiciran u slučajevima teške arterijske hipotenzije.

Atrijalna fibrilacija - srčane aritmije:

Nema dokazanog povećanja rizika od razvoja teške bradikardije pri uzimanju lijeka Coraxan ® tokom oporavka sinusni ritam tokom farmakološke kardioverzije. Međutim, zbog nedostatka dovoljno podataka, ako je moguće odgoditi električnu kardioverziju, Coraxan ® treba prekinuti 24 sata prije izvođenja.

Primjena kod pacijenata s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala ili pacijenata koji uzimaju lijekove koji produžavaju QT interval:

Coraxan ® ne treba prepisivati ​​za kongenitalni sindrom produženi QT interval, kao i u kombinaciji s lijekovima koji produžavaju QT interval. Ako je takva terapija neophodna, potrebno je strogo praćenje EKG-a.

Umjereno zatajenje jetre:

U slučaju umjereno teškog zatajenja jetre, terapiju Coraxanom ® treba provoditi s oprezom.

Teška bubrežna insuficijencija:

U slučaju teškog zatajenja bubrega, terapiju Coraxanom ® treba provoditi s oprezom.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama:

Upotreba lijeka Coraxan ® ne narušava kvalitetu vožnje. Coraxan ® ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili obavljanja poslova koji zahtevaju veliku brzinu psihomotornih reakcija. Međutim, treba imati na umu mogućnost fotopsije s oštrom promjenom intenziteta osvjetljenja, posebno pri kontrolisanju vozila noću.

Kako koristiti

Coraxan ® treba uzimati oralno 2 puta dnevno, ujutro i uveče uz obrok.

Za stabilnu anginu pektoris, preporučena početna doza lijeka je 10 mg/dan. Ovisno o terapijskom učinku, nakon 3-4 sedmice primjene, doza lijeka se može povećati na 15 mg. Ako se tokom terapije Coraxanom ® broj otkucaja srca u mirovanju smanji na vrijednosti manje od 50 otkucaja/min, ili pacijent ima simptome povezane s bradikardijom, potrebno je smanjiti dozu Coraxana ® 2 puta dnevno). Ako, kada se doza lijeka Coraxan ® smanji, broj otkucaja srca ostane manji od 50 otkucaja/min ili simptomi teške bradikardije potraju, lijek treba prekinuti:

Ako je broj otkucaja srca stabilan na najviše 50 otkucaja/min ili ako se pojave simptomi bradikardije, kao što su vrtoglavica, umor ili arterijska hipotenzija doza se može smanjiti na 2,5 mg 2 puta dnevno.

Ako je broj otkucaja srca u rasponu od 50 do 60 otkucaja u minuti, preporučuje se primjena lijeka Coraxan ® u dozi od 5 mg 2 puta dnevno.

Ako je tokom upotrebe lijeka broj otkucaja srca u mirovanju konstantno manji od 50 otkucaja/min ili ako pacijent ima simptome bradikardije, za pacijente koji primaju lijek Coraxan® u dozi od 5 mg 2 puta dnevno ili 7,5 mg 2 puta dnevno, dozu lijeka treba smanjiti.

Ako je kod pacijenata koji primaju Coraxan® u dozi od 2,5 mg 2 puta dnevno ili 5 mg 2 puta dnevno, broj otkucaja srca u mirovanju konstantno veći od 60 otkucaja u minuti, doza lijeka se može povećati.

Ako broj otkucaja srca nije veći od 50 otkucaja/min ili pacijent i dalje ima simptome bradikardije, primjenu lijeka treba prekinuti.

U pacijenti u dobi od 75 godina i stariji Preporučena početna doza Coraxana® je 2,5 mg (1/2 tablete od 5 mg) 2 puta dnevno. U budućnosti je moguće povećati dozu lijeka.

Pacijenti sa bubrežna disfunkcija sa CC više od 15 ml/min Preporučena početna doza Coraxana® je 10 mg/dan (1 tableta 5 mg 2 puta/dan). Ovisno o terapijskom učinku, nakon 3-4 sedmice primjene, doza lijeka se može povećati na 15 mg (1 tableta 7,5 mg 2 puta dnevno).

Zbog nedostatka kliničkih podataka o upotrebi lijeka Coraxan ® in pacijenti sa CC manji od 15 ml/min, lijek treba koristiti s oprezom.

Za pacijente sa blagim hepatične insuficijencija (do 7 poena na Child-Pugh skali) Preporučuje se uobičajeni režim doziranja. Preporučena početna doza Coraxana® je 10 mg/dan (1 tableta 5 mg 2 puta/dan). Ovisno o terapijskom učinku, nakon 3-4 sedmice primjene, doza lijeka se može povećati na 15 mg (1 tableta 7,5 mg 2 puta dnevno).

Treba biti oprezan pri upotrebi lijeka u pacijenti sa umjerenim zatajenjem jetre (7-9 bodova na Child-Pugh skali).

Coraxan ® je kontraindiciran kod pacijenata sa teško zatajenje jetre (više od 9 bodova na Child-Pugh skali), budući da upotreba lijeka kod takvih pacijenata nije proučavana (može se očekivati ​​značajno povećanje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi).

Posljedice nepravilne doze

Simptomi:
Teška i produžena bradikardija.

tretman:
Teška bradikardija treba da bude simptomatska i lečena u specijalizovanim odeljenjima. U slučaju razvoja bradikardije u kombinaciji s hemodinamskim poremećajima, indicirano je simptomatsko liječenje intravenskom primjenom beta-adrenergičkih agonista, kao što je izoprenalin. Ako je potrebno, može se ugraditi umjetni pejsmejker.

Kombinacija sa drugim lekovima

Treba izbjegavati istovremenu primjenu ivabradina i lijekova koji produžavaju QT interval jer smanjenje srčane frekvencije može uzrokovati daljnje produženje QT intervala. Ako je neophodno prepisati ove lekove zajedno, potrebno je pažljivo pratiti EKG očitavanje:

Ivabradin se metabolizira u jetri uz učešće izoenzima sistema citokroma P450 i vrlo je slab inhibitor ovog izoenzima. Ivabradin nema značajan učinak na metabolizam i koncentraciju u plazmi drugih supstrata citokroma CYP3A4. Istovremeno, inhibitori i induktori izoenzima CYP3A4 mogu stupiti u interakciju s ivabradinom i imati klinički značajan učinak na njegov metabolizam i farmakokinetička svojstva. Utvrđeno je da inhibitori izoenzima CYP3A4 povećavaju, a induktori izoenzima CYP3A4 smanjuju koncentraciju ivabradina u plazmi:

Povećanje koncentracije ivabradina u krvnoj plazmi može povećati rizik od razvoja teške bradikardije.

Kontraindicirane kombinacije lijekova:

Kontraindikovana je istovremena primjena ivabradina sa snažnim inhibitorima izoenzima CYP3A4, kao što su azolni antifungici, makrolidni antibiotici, inhibitori HIV proteaze i nefazodon. Snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 - ketokonazol ili josamicin - povećavaju prosječne koncentracije ivabradina u krvnoj plazmi za 7-8 puta.

Nepoželjne kombinacije lijekova:

Kombinovana upotreba ivabradina i umjerenih inhibitora izoenzima CYP3A4 diltiazema ili verapamila kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata bila je praćena povećanjem AUC ivabradina za 2-3 puta i dodatnim smanjenjem srčane frekvencije za 5 otkucaja/min. Ova upotreba se ne preporučuje:

Kombinacije lijekova koje zahtijevaju oprez:

Induktori izoenzima CYP3A4, kao što su rifampicin, barbiturati, fenitoin i biljni lijekovi koji sadrže gospinu travu, sa zajednička upotreba može dovesti do smanjenja koncentracije ivabradina u krvi i aktivnosti ivabradina i zahtijevati odabir veće doze ivabradina. Kombiniranom primjenom ivabradina i preparata koji sadrže gospinu travu, zabilježeno je dvostruko smanjenje AUC ivabradina. Tokom terapije Coraxanom ® treba, ako je moguće, izbegavati upotrebu lekova i proizvoda koji sadrže kantarion:

Kombinirana upotreba s drugim lijekovima:

Klinički je pokazano da je odsutan značajan uticaj o farmakodinamici i farmakokinetici ivabradina uz istovremenu primjenu sljedećih lijekova: inhibitori protonske pumpe, inhibitori PDE5, inhibitori HMG-CoA reduktaze, spori blokatori kalcijumskih kanala - derivati ​​dihidropiridina, digoksin i varfarin. Pokazalo se da ivabradin nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina i farmakodinamiku acetilsalicilne kiseline.

Ivabradin je korišten u kombinaciji sa ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, beta-blokatori, diuretici, antagonisti aldosterona, nitrati kratkog i dugog djelovanja, inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni hipoglikemijski agensi, acetilsalicilna kiselina i drugi agensi protiv trombocita. Primjena navedenih lijekova nije bila praćena promjenom sigurnosnog profila terapije.

Druge interakcije koje zahtijevaju oprez kada se koriste zajedno:

Prilikom uzimanja soka od grejpfruta došlo je do 2 puta povećanja koncentracije ivabradina u krvi. Tokom terapije Coraxanom ® treba izbegavati da pijete sok od grejpfruta ako je moguće:

Savremena istraživanja su utvrdila jasnu korelaciju između otkucaja srca i ukupnog mortaliteta - kronični porast otkucaja srca povećava rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti, i obrnuto, smanjenje otkucaja srca, odnosno produženje dijastole, produžava vrijeme perfuzije. krvni sudovi, smanjujući metaboličke troškove miokarda, poboljšavajući protok krvi u miokardu. S obzirom na važnost ove činjenice, stručnjaci nastavljaju proučavanje mehanizama formiranja i kontrole srčanog ritma.

Relativno nedavno, 80-ih godina prošlog veka, otkriven je jonski f-kanal u ćelijama sinoatrijalnog čvora, koji se aktivira tokom depolarizacije; kasnije je nazvan pejsmejker, jer su njegova svojstva potvrđena direktnom korelacijom između stepena njegove ekspresije i otkucaja srca (razvoj bradikardije tokom blokade).

Prva droga ivabradin(coraxan), vezan za blokadu f-kanala, razvijen je 1999. godine.

Mehanizam djelovanja ivabradina je supresija I f kanala sinusnog čvora, koji kontroliraju spontanu dijastoličku depolarizaciju u sinusnom čvoru i regulišu rad srca. Lijek djeluje selektivno; uzimanje 20 mg ivabradina dva puta dnevno smanjuje broj otkucaja srca za 10 otkucaja u minuti, što rezultira smanjenjem srčane funkcije i smanjenjem potrebe miokarda za kisikom.

Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu provodljivost, kontraktilnost miokarda i procese ventrikularne repolarizacije. Nakon oralne primjene, lijek se brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna koncentracija u krvi se opaža 1,5 sata nakon oralne primjene na prazan želudac. Bioraspoloživost - 40%. Jedenje povećava vrijeme apsorpcije lijeka za 1 sat, povećava koncentraciju u krvi za 10% (do 30%). Komunikacija sa proteinima krvi - 70%. Ivabradin se metabolizira u jetri i crijevima. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 2 sata.Ivabradin se izlučuje uglavnom u obliku metabolita i male količine nepromijenjene tvari kroz bubrege i gastrointestinalni trakt.

Indikacije za upotrebu ivabradina:

• liječenje stabilne angine u bolesnika s normalnim sinusnim ritmom s netolerancijom ili kontraindikacijama za primjenu beta-blokatora;
• Otkazivanje Srca.

Kontraindikacije:

• preosjetljivost na lijek;
• Broj otkucaja srca u mirovanju je ispod 60 otkucaja/min;
• kardiogeni šok;
• akutni MI;
• teška arterijska hipotenzija (krvni pritisak ispod 90/50 mmHg);
• teško zatajenje jetre;
• sindrom bolesnog sinusa;
• sinoatrijalni blok, nestabilna angina, AV blok trećeg stepena;
• istovremena primjena s inhibitorima citokroma P4503A4;
• Coraxan je kontraindiciran tokom trudnoće i dojenja;
• ne preporučuje se upotreba mlađih od 18 godina.

• uz obroke ujutro i uveče, 5 mg;
• doza se može prilagoditi nakon 3-4 sedmice (u zavisnosti od terapijskog učinka) na 15 mg;
• ako se tokom terapije lijekovima razvije bradikardija (otkucaji srca manji od 50 otkucaja/min), doza lijeka se smanjuje.

Nuspojava:

• poremećaji vizualne percepcije povezani s promjenama u svjetlini osvjetljenja (prolazni);
• zamagljen vid;
• bradikardija se razvija kod 3,3% pacijenata u prva 2-3 meseca lečenja, 0,5% pacijenata razvije teški stepen sa otkucajima srca ispod 40 otkucaja/min;
• AV blok 1. stepena;
• ventrikularna ekstrasistola;
• Coraxan nije efikasan za liječenje i prevenciju srčanih aritmija;
• Coraxan se ne preporučuje za atrijalnu fibrilaciju (atrijalnu fibrilaciju), druge vrste aritmija koje su povezane sa funkcijom sinusnog čvora;
• Coraxan se ne preporučuje u kombinaciji sa blokatorima sporih kalcijumskih kanala koji usporavaju rad srca (verapamil, diltiazem).

PAŽNJA! Informacije date na sajtu web stranica je samo za referencu. Administracija stranice nije odgovorna za moguće Negativne posljedice u slučaju uzimanja bilo kakvih lijekova ili procedura bez ljekarskog recepta!

Catad_tema Poremećaji srčanog ritma i provodljivosti - članci

Farmakoterapija za sinusni ritam koja štedi puls

Broj otkucaja srca je nezavisan faktor rizika za ukupnu i kardiovaskularnu smrtnost. U pregledu se ispituje povoljan efekat modifikacije prognoze selektivnog usporavanja sinusnog ritma koristeći savremeni arsenal farmakoloških grupa.

Ključne riječi: otkucaji srca, farmakološka korekcija, β-blokatori, antagonisti kalcijuma, ivabradin.

Farmakoterapija za snižavanje otkucaja srca u sinusnom ritmu
prof. dr V. Oleinikov; A. Kulyutsin, kandidat medicinskih nauka; M. Lukyanova
Medicinski institut, Penza State University

Broj otkucaja srca je nezavisan faktor rizika za ukupnu i kardiovaskularnu smrtnost. U pregledu se razmatra povoljan uticaj selektivnog snižavanja sinusnog ritma koji modifikuje prognozu, primenom postojećeg arsenala farmakoloških grupa.

Ključne riječi: otkucaji srca, farmakološka korekcija, β-adrenoblokatori, antagonisti kalcijuma, ivabradin.

Poslednjih decenija, uloga simpatizera nervni sistem(SNS) u patogenezi kardiovaskularnih bolesti, posebno kod arterijske hipertenzije (AH), koronarna bolest bolesti srca (CHD), sindrom hronične srčane insuficijencije (CHF), metabolički sindrom(GOSPOĐA). Najpristupačnija manifestacija hipersimpatikotonije za fizikalnu dijagnozu je povećan broj otkucaja srca (HR). U proteklih 20 godina objavljeni su rezultati više od 20 epidemioloških studija u kojima je učestvovalo više od 280 hiljada ljudi, u kojima se procjenjuje klinički značaj otkucaja srca u sinusnom ritmu.

Negativna prognoza povezana sa povećanim brojem otkucaja srca odnosi se na različite kategorije pacijenata. Tako je prospektivno posmatranje pacijenata sa hipertenzijom pokazalo da je svako povećanje otkucaja srca u mirovanju za 10 u minuti povezano sa povećanjem ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta za 20 odnosno 14%. Brojni istraživači ukazuju na vezu između otkucaja srca u mirovanju i mortaliteta kod pacijenata sa hipertenzijom, MS i starijih osoba. C. Pepine et al. Međunarodna studija INVEST analizirala je podatke od 22.192 pacijenta sa hipertenzijom i stabilnom koronarnom bolešću koji su randomizirani na verapamil SR i atenolol. Povećanje početne vrijednosti otkucaja srca u mirovanju bilo je povezano s povećanim rizikom od neželjenih ishoda (smrt od svih uzroka, nefatalni infarkt miokarda - MI, nefatalni moždani udar) tokom 2,7 godina praćenja; kod pacijenata sa pulsom u mirovanju od više od 100 u minuti, rizik je bio 2 puta veći nego kod nižeg broja otkucaja srca.

Broj otkucaja srca statistički značajno korelira sa težinom i progresijom ateroskleroze, što su potvrdili A. Perski i sar. kod izvođenja koronarne angiografije kod muškaraca koji su imali infarkt miokarda u mladosti. Nedavno istraživanje je pokazalo da je visok broj otkucaja srca povezan s povećanim rizikom od koronarne aterotromboze. Neka istraživanja su pokazala da je povećanje broja otkucaja srca u mirovanju povezano s povećanom krutošću arterija, smanjenom vaskularnom rastezljivošću i velikom brzinom širenja pulsnog talasa. Konačno, visok broj otkucaja srca može ukazivati ​​na neravnotežu autonomnog nervnog sistema, što je marker simpatičke hiperaktivnosti.

Utvrđeno je da je povećan broj otkucaja srca praćen porastom kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta ne samo među pacijentima, već iu općoj populaciji. Prema Framinghamskoj studiji, povećanje broja otkucaja srca u mirovanju povezano je s povećanjem mortaliteta od svih uzroka (koronarne, iznenadne, cerebrovaskularne) bez obzira na druge faktore rizika. Kao rezultat analize dostupnih informacija, većina istraživača smatra povećanje kancelarijskog otkucaja srca nezavisnim faktorom rizika za kardiovaskularne bolesti i smrt.

S tim u vezi, 2007. godine formirana je radna grupa za puls pri Evropskom kardiološkom društvu (ESC). Consensus Published radna grupa"Broj srca u mirovanju kod kardiovaskularnih bolesti." Analiza baze dokaza o ulozi srčane frekvencije kao faktora rizika dovela je do sljedećeg zaključka: studije posljednjih godina pokazuju kontinuirano povećanje rizika sa otkucajima srca većim od 60 u minuti. Takođe 2007. godine objavljena je ESC smjernica “Prevencija kardiovaskularnih bolesti u kliničkoj praksi”, gdje je otkucaj srca u mirovanju prvi put prepoznat kao nezavisni faktor rizika za ukupnu i kardiovaskularnu smrtnost.

Studija BEAUTIFUL, završena 2008. godine, prva je analizirala odnos između otkucaja srca i prognoze u grupi pacijenata (5438 pregledanih) koji su uz standardnu ​​terapiju primali placebo; analiza je pokazala da broj otkucaja srca >70 u minuti identifikuje osobe s većim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Hipotezu o ulozi otkucaja srca kao faktora rizika koji se može modifikovati uvjerljivo potvrđuju studije posvećene farmakološkoj korekciji srčanog ritma, koje pokazuju direktnu vezu između smanjenja srčane frekvencije i mortaliteta tijekom terapije β-blokatorima (BB) kod pacijenata. koji su imali IM ili pate od CHF.

Sistematska meta-analiza koja ispituje dugoročne efekte liječenja beta-blokatorima uvjerljivo je pokazala da je smanjenje otkucaja srca od 10,7 otkucaja u minuti povezano sa smanjenjem kardiovaskularnog mortaliteta od 17,4% kod pacijenata nakon IM i 18% smanjenja broja otkucaja srca u minuti. nefatalni MI. Uz napetost i kontraktilnost zida lijeve komore, broj otkucaja srca je jedan od glavnih faktora u potrošnji kisika miokarda.

Kod pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću, povećanje srčane frekvencije prirodno prethodi pojavi miokardne ishemije tokom vježbanja. Incidencija angine tijekom hodanja kod pacijenata koji se liječe od koronarne arterijske bolesti ovisi o prosječnom otkucaju srca: kod pacijenata sa učestalošću sinusnog ritma >80 u minuti, napadi angine se javljaju 2 puta češće nego kod pacijenata sa srčanim ritmom od 60 u minuti. minuta. Vjerojatnost razvoja ishemije miokarda proporcionalna je početnom nivou, amplitudi i trajanju povećanja srčane frekvencije.

Podaci kliničkim ispitivanjima ukazuju da kod kronične ishemijske bolesti srca smanjenje srčane frekvencije ne samo da omogućava potpuniju kontrolu simptoma, već i poboljšava preživljavanje ove kategorije pacijenata.

Efekat smanjenja otkucaja srca kod hipertenzije nije tako jasan. Tako se u sistematskom pregledu i meta-analizi obavljenoj na Univerzitetu Kolumbija (SAD) pokazalo da (za razliku od pacijenata sa IM i CHF) smanjenje srčane frekvencije uz pomoć beta-blokatora kod pacijenata sa hipertenzijom je praćen povećanjem rizika od štetnih kardiovaskularnih ishoda i ukupne smrtnosti. Kao moguće objašnjenje, kršenje sinhronizacije između odlaznog i reflektovanog pulsni talasi, kada se potonji vrati u sistolu (umjesto u dijastolu), čime se povećava centralni pritisak u aorti i naknadno opterećenje na lijevoj komori.

Informacije o značaju srčane frekvencije u kliničkoj praksi ogledaju se u principima kontrole frekvencije sinusnog ritma i ciljnim granicama za smanjenje kancelarijskog otkucaja srca kod određenih bolesti i CHF sindroma, predstavljenih u evropskim i nacionalnim preporukama. Čudno je da druge trenutno dostupne klinički prilagođene instrumentalne metode za praćenje terapije za snižavanje pulsa još nisu uopće razmatrane.

Ciljne granice za smanjenje otkucaja srca
Učinkovite doze farmakoloških sredstava za snižavanje pulsa, čak i s istim mehanizmom djelovanja, mogu značajno varirati kod različitih pacijenata, stoga je u kliničkoj praksi potrebno koristiti ne fiksne doze lijekova, već one koji izazivaju izrazit učinak smanjenja srčanog ritma. . R. Gorlin je još 1976. godine napisao da je u cilju smanjenja frekvencije ritma „... potrebno u svim slučajevima tražiti efikasnu dozu β-blokatora, a pravi način za to je praćenje stepena redukcije. u pulsu u mirovanju.”

Istorijski gledano, najveći razvoj u istraživačkoj i kliničkoj praksi bilo je određivanje pulsa u uslovima fizičkog i emocionalnog odmora - tzv. kancelarijski puls. To se objašnjava jednostavnošću proučavanja ovog indikatora i njegovim prilično visokim prognostičkim značajem. Prvi pokušaj sistematizacije epidemioloških podataka o uticaju otkucaja srca u mirovanju na očekivani životni vijek učinjen je 1945. godine. Tada se smatralo da je otkucaj srca od 99 u minuti početna tačka iznad koje nastaje rizik od kardiovaskularnih komplikacija. Evolucija stavova prema pragu otkucaja srca u studijama posvećenim ovoj problematici vidljiva je iz podataka prikazanih u tabeli.

Vrijednost praga vrijednosti otkucaja srca u studijama različitih godina

Očigledan je trend smanjenja uslovnog kritičnog nivoa, što je postepeno dovelo do kancelarijske vrijednosti od 65 u minuti.

Uprkos velikom arsenalu metoda za diskretnu i trajnu procjenu hronotropne funkcije srca, prvenstveno Holter EKG monitoringa, do sada nije bilo kontroliranih studija koje bi proveravale ciljne nivoe srčane frekvencije korištenjem informativnijih indikatora od uredskih. Istovremeno, upotreba pristupačne opreme koja vam omogućava brzu obradu bilo kojeg niza frekvencijskih indikatora otkucaja srca mogla bi fundamentalno promijeniti naše ideje o dozvoljenim granicama smanjenja otkucaja srca tokom razne bolesti. Dakle, prema H. ​​Copie i dr. , Otkucaji srca procijenjeni na dnevno EKG monitoring, ima čak i veću prognostičku vrijednost od određivanja ejekcione frakcije lijeve komore, koja se obično koristi kao prognostički indeks. Nedostatak epidemioloških podataka o graničnim vrijednostima otkucaja srca utvrđenim drugim metodama osim brojanja u mirovanju čini hitnim traženje novih pristupa dubinskoj frekvencijskoj analizi sinusnog ritma.

Farmakološka sredstva Korekcija otkucaja srca koja smanjuje puls
Postoje 3 najčešće grupe lijekova koji moduliraju učestalost sinusnog ritma zbog njihovog djelovanja na funkciju sinoatrijalnog čvora: BB, antagonisti kalcija (CA), uglavnom iz nedihidropiridinske serije, i inhibitori F kanala sinusni čvor.

Postoje i druge klase lijekova koji indirektno utječu na rad srca - preko vazomotornog centra ili simpatikovagalnih interakcija. To uključuje lijekove s centralnim djelovanjem, srčane glikozide, inhibitore acetilholinesteraze i psihotropne modulatore. Međutim, njihov uticaj na rad srca je nespecifičan, često ne dostiže klinički značaj i teško ga je kontrolisati, pa je upotreba ovih klasa lekova za korekciju otkucaja srca u praktičnom radu neracionalna.

β-blokatori.
Budući da je broj otkucaja srca klinički marker simpatičke aktivnosti, najlogičnije je korigirati otkucaje srca upotrebom lijekova koji mogu spriječiti aktivaciju SNS-a ili eliminirati patofiziološke efekte hipersimpatikotonije koja se već pojavila. Potonji mehanizam je u osnovi farmakoloških efekata BB, koji je uveden u kliničku praksu prije više od 40 godina. U početku su se koristili kao antiaritmički lijekovi i za liječenje angine pektoris, a kasnije je raspon indikacija značajno proširen. Trenutno se BB koriste za liječenje stabilne angine svih funkcionalnih klasa, a efikasnost ovih lijekova je dokazana u akutni oblici IHD, koriste se u liječenju hipertenzije, supraventrikularnih i ventrikularnih aritmija, za kontrolu otkucaja srca kod pacijenata atrijalna fibrilacija, produžavaju životni vijek pacijenata sa CHF.

Ne ulazeći u nijanse mehanizma djelovanja, napominjemo da je osnova za pozitivan klinički učinak svih BB njihova sposobnost da oslabe fiziološke i patofiziološke efekte norepinefrina i adrenalina, koji su posredovani α- i β-adrenergičkim receptorima. .

Istraživanja nivoa norepinefrina u krvi uz pomoć visokih eksperimentalnih tehnologija (mikroneurografija, spektralna analiza) omogućila su da se utvrdi da BB eliminira mnoge toksične efekte karakteristične za kateholamine: