Oblik oslobađanja Everolimusa. Everolimus je antitumorski lijek nove generacije. Interakcija s drugim lijekovima
Imunosupresiv, inhibitor proliferativnog prijenosa signala. Imunosupresivni učinak nastaje zbog inhibicije proliferacije T stanica aktivirane antigenom i, shodno tome, klonske ekspanzije uzrokovane specifičnim interleukinom T stanica, na primjer, interleukinom-2 i interleukinom-15. Everolimus inhibira intracelularni signalni put koji normalno dovodi do ćelijske proliferacije izazvane vezivanjem ovih faktora rasta T ćelija za njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala od strane everolimusa zaustavlja diobu ćelija u fazi G 1 ćelijski ciklus.
Na molekularnom nivou, everolimus formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisustvu everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (nazvanog m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj FRAP funkcije na taj način objašnjava zaustavljanje ćelijskog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina pokazala se efikasnijom od bilo kojeg pojedinačno.
Pored svog efekta na T ćelije, everolimus inhibira proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (npr. ćelije glatkih mišića) stimulisanu faktorom rasta. Proliferacija glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime, igra ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja.
Everolimus je aktivni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelnih ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova.
Kod pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija koji napreduje nakon prethodne terapije inhibitorima tirozin kinaze i/ili citokinima, everolimus je značajno smanjio rizik od progresije bolesti i smrti za 67%. Kada se koristi everolimus, preživljavanje pacijenata bez progresije bolesti bilo je 4,9 mjeseci. U roku od 6 mjeseci, 36% pacijenata koji su primali everolimus nije iskusilo progresiju bolesti. Smatra se da upotreba everolimusa može značajno poboljšati kvalitetu života pacijenata (uticaj simptoma bolesti na raznim oblastimaživot pacijenta).
Nakon oralne primjene, Cmax se postiže unutar 1-2 sata.Kod transplantiranih pacijenata, koncentracija everolimusa u krvi je proporcionalna dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg.
Omjer koncentracije everolimusa u krvi i koncentraciji u plazmi kreće se od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng/ml. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa umjerenom disfunkcijom jetre, vezivanje za proteine plazme iznosi približno 74%. V d u završnoj fazi kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342 ± 107 l.
Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina. Glavni metabolički putevi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajnu imunosupresivnu aktivnost. Everolimus se uglavnom nalazi u sistemskoj cirkulaciji.
Nakon što je pojedinačna doza radioaktivno označenog everolimusa primijenjena pacijentima s transplantacijom koji su primali ciklosporin, većina (80%) radioaktivnosti otkrivena je u stolici. mala količina(5%) se izlučilo urinom. Nepromijenjena tvar nije otkrivena ni u urinu ni u izmetu.
Kod pacijenata sa umjereno teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klasa B), AUC everolimusa se povećao. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i povećanjem protrombinskog vremena i negativno korelirao s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo > 1,3 INR (produženje > 4 s) i/ili koncentracija albumina je bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной zatajenje jetre. Kod teškog oštećenja jetre (Child-Pugh klasa C), promjene AUC nisu proučavane, ali će vjerovatno biti iste ili izraženije nego kod umjerenog oštećenja jetre.
Klirens everolimusa se linearno povećavao sa dobi pacijenta (od 1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U stabilnom stanju, klirens je bio 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 sati.
Kod primatelja bubrega i srca unutar 6 mjeseci nakon transplantacije, pronađena je povezanost između bazalnih koncentracija everolimusa i incidence biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije.
Prevencija odbacivanja transplantata bubrega i srca kod odraslih primatelja sa niskim i prosječnim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju (ciklosporin i kortikosteroide).
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrežnih ćelija (ako je antiangiogena terapija neefikasna).
Uzeti oralno.
Kao sredstvo za prevenciju odbacivanja transplantata, preporučena početna doza za odrasle sa transplantacijom bubrega i srca je 750 mcg 2 puta dnevno. Sa primjenom treba započeti što je prije moguće nakon transplantacije. Uzima se istovremeno sa ciklosporinom u posebnom obliku doze. Možda će biti potrebno prilagoditi režim doziranja everolimusa uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnim terapija lijekovima i kliničku situaciju. Korekcija režima doziranja može se vršiti u intervalima od 4-5 dana.
As antitumorsko sredstvo koristi se u dozi od 10 mg 1 put dnevno. Liječenje se nastavlja sve dok traje klinički efekat. Sa razvojem teške i/ili teško podnošljive neželjene reakcije dozu treba smanjiti na 5 mg/dan i/ili terapiju treba privremeno prekinuti. Kada se koristi istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 i inhibitorima P-glikoproteina, dozu everolimusa treba smanjiti na 5 mg/dan. Ako se kod pacijenata koji uzimaju lijek istovremeno s umjerenim inhibitorima CYP3A4 i inhibitorima P-glikoproteina jave teške i/ili nepopravljive nuspojave, dozu everolimusa treba smanjiti na 5 mg/dan svaki drugi dan. At istovremena upotreba everolimusa s jakim induktorima CYP3A4 ili induktorima P-glikoproteina, doza se može postepeno povećavati od 10 mg/dan na 20 mg/dan (postupno povećanje doze je 5 mg). Kada se prekine terapija jakim induktorima CYP3A4 ili P-gp induktorima, everolimus treba koristiti u dozi koja je korištena prije početka liječenja induktorima CYP3A4 ili P-gp induktorima.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), dozu treba smanjiti na 5 mg/dan.
Iz hematopoetskog sistema i limfni sistem: vrlo često - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura/hemolitička uremijski sindrom; ponekad - hemoliza.
Izvana endokrini sistem: ponekad - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa LH).
Sa strane metabolizma: vrlo često - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.
Izvana kardiovaskularnog sistema: često - povišen krvni tlak, limfokela, venska tromboza.
Izvana respiratornog sistema: često - upala pluća; ponekad - pneumonitis.
Izvana probavni sustav: često - bol u trbuhu, dijareja, mučnina, povraćanje; ponekad - hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povećani ALT, AST, GGT.
Od kože i potkožnog tkiva: često - angioedem, akne, komplikacije od hirurška rana; ponekad - osip.
Izvana mišićno-koštanog sistema: ponekad - mijalgija.
Iz urinarnog sistema:često - infekcije urinarnog trakta; ponekad - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.
Ostalo:često - oteklina, bol, virusna, bakterijska i gljivične infekcije, sepsa; ponekad - infekcija rane.
U kontrolisanom kliničke studije kod kojih su pacijenti praćeni najmanje godinu dana, pojava limfoma ili limfoproliferativne bolesti prijavljena je u 1,4% slučajeva kada se everolimus koristio s drugim imunosupresivima; maligne neoplazme koža (1,3%); druge vrste maligniteta (1,2%).
Upotreba tokom trudnoće i dojenja
Nema podataka o upotrebi tokom trudnoće. Everolimus se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako očekivana korist za majku premašuje potencijalni rizik za fetus.
Nije poznato da li se everolimus izlučuje iz majčino mleko kod ljudi. Ako je potrebno koristiti everolimus tokom dojenja, treba odlučiti o pitanju prekida. dojenje.
IN eksperimentalne studije dokazano je prisustvo toksičnih učinaka na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude. Pokazalo se da everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko pacova u laktaciji.
Koristi se za disfunkciju jetre
Koristiti kod oštećenja bubrega
Tokom perioda lečenja preporučuje se redovno praćenje funkciju bubrega. Ako se nivo kreatinina u serumu poveća, treba razmotriti pitanje prilagođavanja režima imunosupresivne terapije, posebno smanjenja doze ciklosporina. Potreban je oprez prilikom istodobne primjene drugih lijekova koji mogu oštetiti funkciju bubrega.
Ne preporučuje se istovremena primjena s jakim inhibitorima CYP3A4 (na primjer, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (na primjer, rifampicin, rifabutin), osim ako očekivana korist od takve terapije nadmašuje potencijalni rizik. Preporučuje se praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi tijekom istodobne primjene sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i nakon njihovog prekida.
Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije everolimusa u plazmi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Tokom liječenja, pacijente treba pratiti kako bi se otkrile novotvorine na koži. Pacijente treba redovno pratiti zbog oštećenja kože i preporučiti im da se izlaganje svede na minimum ultraljubičasto zračenje izlagati suncu i koristiti odgovarajuću kremu za sunčanje.
Koristiti s oprezom kod pacijenata sa hiperlipidemijom. Tokom terapije potrebno je pratiti nivoe holesterola i triglicerida u krvi. Treba procijeniti omjer rizika i koristi od nastavka terapije everolimusom kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba pratiti radi razvoja neželjene reakcije uzrokovano upotrebom ovih lijekovi.
Prekomjerna imunosupresija predisponira razvoju infekcija (uključujući i oportunističke). Postoje izvještaji o smrtonosnim infekcijama i sepsi.
Pacijenti koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze zahtijevaju kliničko praćenje kako bi se osiguralo pravovremeno otkrivanje rabdomiolize.
Žive vakcine se ne smiju koristiti tokom liječenja everolimusom.
Na apsorpciju i kasniju eliminaciju everolimusa mogu utjecati lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom. Ne preporučuje se kombinovana upotreba everolimusa sa jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentraciju lijekova u plazmi eliminiranih ovim enzimima.
Bioraspoloživost everolimusa je značajno povećana istovremenom primjenom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).
Prilikom studiranja interakcije lijekova Kod zdravih dobrovoljaca koji su prethodno primili višestruke doze rifampicina (induktor CYP3A4), naknadna primjena everolimusa u jednoj dozi rezultirala je gotovo 3 puta povećanjem klirensa everolimusa i smanjenjem Cmax za 58% i AUC za 63% ( ova kombinacija se ne preporučuje).
Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. antifungici: flukonazol; makrolidni antibiotici (eritromicin); blokatori kalcijumski kanali(verapamil, nikardipin, diltiazem); inhibitori proteaze (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. gospina trava, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); lijekovi za liječenje HIV-a (efavirenz, nevirapin).
Grejpfrut i sok od grejpfruta utiču na aktivnost izoenzima CYP i P-glikoproteina, pa treba izbegavati konzumaciju ovih sokova tokom uzimanja everolimusa.
Budući da imunosupresivni lijekovi mogu utjecati na odgovor na vakcinaciju, vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja everolimusom.
L04AA18 (Everolimus)
L01XE10 (Everolimus)
Pre upotrebe EVEROLIMUS-a potrebno je da se posavetujete sa svojim lekarom. Ova uputstva za upotrebu su samo u informativne svrhe. Da dobijete više potpune informacije Molimo pogledajte uputstva proizvođača.
Kliničke i farmakološke grupe
14.015 (Imunosupresivni lijek)
22.011 (Antitumorski lijek. Inhibitor protein tirozin kinaze)
farmakološki efekat
Imunosupresiv, inhibitor proliferativnog signala. Imunosupresivni učinak nastaje zbog inhibicije proliferacije T stanica aktivirane antigenom i, shodno tome, klonske ekspanzije uzrokovane specifičnim interleukinom T stanica, na primjer, interleukinom-2 i interleukinom-15. Everolimus inhibira intracelularni signalni put koji normalno dovodi do ćelijske proliferacije izazvane vezivanjem ovih faktora rasta T ćelija za njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala od strane everolimusa zaustavlja diobu ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa.
Na molekularnom nivou, everolimus formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisustvu everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (nazvanog m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj FRAP funkcije na taj način objašnjava zaustavljanje ćelijskog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, pokazalo se da je kombinacija everolimusa i everolimusa efikasnija nego sa bilo kojim od njih sam.
Pored svog efekta na T ćelije, everolimus inhibira proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (npr. ćelije glatkih mišića) stimulisanu faktorom rasta. Proliferacija glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime, igra ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja.
Eksperimentalne studije su pokazale inhibiciju neointimalnog formiranja kod pacova sa aortalnim alograftom.
Farmakokinetika
Nakon oralne primjene, Cmax se postiže unutar 1-2 sata.Kod transplantiranih pacijenata, koncentracija everolimusa u krvi je proporcionalna dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg.
Omjer koncentracije everolimusa u krvi i koncentraciji u plazmi kreće se od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng/ml. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa umjerenom disfunkcijom jetre, vezivanje za proteine plazme iznosi približno 74%. Vd u završnoj fazi kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342±107 l.
Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina. Glavni metabolički putevi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajnu imunosupresivnu aktivnost. Everolimus se uglavnom nalazi u sistemskoj cirkulaciji.
Nakon primjene jedne doze radioaktivno označenog everolimusa pacijentima s transplantacijom koji su primali ciklosporin, većina (80%) radioaktivnosti otkrivena je u izmetu, a mala količina (5%) izlučena urinom. Nepromijenjena tvar nije otkrivena ni u urinu ni u izmetu.
Kod pacijenata sa umjereno teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klasa B), AUC everolimusa se povećao. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i povećanjem protrombinskog vremena i negativno korelirao s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo > 1,3 INR (produženje > 4 s) i/ili koncentracija albumina je bila
Klirens everolimusa se linearno povećavao sa dobi pacijenta (1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U stabilnom stanju, klirens je bio 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 sati.
Kod primatelja bubrega i srca unutar 6 mjeseci nakon transplantacije, pronađena je povezanost između bazalnih koncentracija everolimusa i incidence biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije.
Transplantacija bubregaC0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Nema odbijanja
68%
81%
86%
81%
91%
trombocitopenija (10%
9%
7%
14%
17%
Transplantacija srcaC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Nema odbijanja
65%
69%
80%
85%
85%
trombocitopenija (5%
5%
6%
8%
9%
EVEROLIMUS: DOZIRANJE
Uzeti oralno.
Preporučena početna doza lijeka za odrasle pacijente sa transplantacijom bubrega i srca je 0,75 mg 2 puta dnevno. Sa primjenom treba započeti što je prije moguće nakon transplantacije. Dnevna doza se dijeli u 2 doze i uzima se ili uvijek uz hranu ili uvijek bez nje. Uzima se istovremeno sa ciklosporinom u posebnom obliku doze. Režim doziranja everolimusa će se možda morati prilagoditi na osnovu postignutih koncentracija u plazmi, podnošljivosti, individualnog odgovora na liječenje, promjena u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničke situacije. Korekcija režima doziranja može se vršiti u intervalima od 4-5 dana.
Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća kod crnaca u poređenju sa ostalima.
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, bazalne koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu treba smanjiti za otprilike 2 puta prosječnu dozu u slučajevima kada postoji kombinacija dva od sljedećeg: bilirubin >34 µmol/l ( > 2 mg/dl), albumin 1,3 INR (produženje > 4 sek). Daljnja titracija doze provodi se pod kontrolom koncentracije everolimusa u krvnoj plazmi.
Interakcije lijekova
Na apsorpciju i kasniju eliminaciju everolimusa mogu utjecati lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom. Ne preporučuje se kombinovana upotreba everolimusa sa jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentraciju lijekova u plazmi eliminiranih ovim enzimima.
Bioraspoloživost everolimusa je značajno povećana istovremenom primjenom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).
Prilikom proučavanja interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca koji su prethodno primali terapiju višestrukim dozama rifampicina (induktor CYP3A4), uz naknadnu primjenu everolimusa u jednoj dozi, primijećeno je skoro 3 puta povećanje klirensa everolimusa i smanjenje Cmax za 58% i AUC za 63% (ova kombinacija se ne preporučuje).
Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. antifungici: flukonazol; makrolidni antibiotici (eritromicin); blokatori kalcijumskih kanala (verapamil, nikardipin, diltiazem); inhibitori proteaze (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. gospina trava, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); lijekovi za liječenje HIV-a (efavirenz, nevirapin).
Grejpfrut i sok od grejpfruta utiču na aktivnost izoenzima CYP i P-glikoproteina, pa treba izbegavati konzumaciju ovih sokova tokom uzimanja everolimusa.
Budući da imunosupresivni lijekovi mogu utjecati na odgovor na vakcinaciju, vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja everolimusom.
Trudnoća i dojenje
Nema podataka o upotrebi tokom trudnoće. Everolimus se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako očekivana korist za majku premašuje potencijalni rizik za fetus.
Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Ako je potrebno koristiti everolimus tokom dojenja, treba odlučiti o pitanju prekida dojenja.
Eksperimentalne studije su pokazale toksične učinke na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude. Pokazalo se da everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko pacova u laktaciji.
EVEROLIMUS: NUSPOJAVE
Iz hematopoetskog i limfnog sistema: vrlo često - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura/hemolitičko-uremijski sindrom; ponekad - hemoliza.
Iz endokrinog sistema: ponekad - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa LH).
Sa strane metabolizma: vrlo često - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.
Iz kardiovaskularnog sistema: često - povišen krvni pritisak, limfokela, venska tromboza.
Iz respiratornog sistema: često - pneumonija; ponekad - pneumonitis.
Sa strane probavnog sistema: često - bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje; ponekad - hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povećani ALT, AST, GGT.
Sa kože i potkožnog tkiva: često - angioedem, akne, komplikacije od hirurške rane; ponekad - osip.
Iz mišićno-koštanog sistema: ponekad - mijalgija.
Iz urinarnog sistema: često - infekcije urinarnog trakta; ponekad - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.
Ostalo: često - otok, bol, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; ponekad - infekcija rane.
U kontrolisanim kliničkim studijama u kojima su pacijenti praćeni najmanje godinu dana, pojava limfoma ili limfoproliferativne bolesti prijavljena je u 1,4% slučajeva kada se everolimus koristio sa drugim imunosupresivima; maligne neoplazme kože (1,3%); druge vrste maligniteta (1,2%).
Indikacije
Prevencija odbacivanja transplantata bubrega i srca kod odraslih primatelja sa niskim i prosječnim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju (ciklosporin i kortikosteroide).
Kontraindikacije
Preosjetljivost na everolimus, sirolimus.
specialne instrukcije
Tokom terapije preporučuje se redovno praćenje bubrežne funkcije. Ako se nivo kreatinina u serumu poveća, treba razmotriti pitanje prilagođavanja režima imunosupresivne terapije, posebno smanjenja doze ciklosporina. Potreban je oprez prilikom istodobne primjene drugih lijekova koji mogu oštetiti funkciju bubrega.
Ne preporučuje se istovremena primjena s jakim inhibitorima CYP3A4 (na primjer, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (na primjer, rifampicin, rifabutin), osim ako očekivana korist od takve terapije nadmašuje potencijalni rizik. Preporučuje se praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi tijekom istodobne primjene sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i nakon njihovog prekida.
Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije everolimusa u plazmi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući everolimus, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih malignih oboljenja, posebno kože. Pacijente treba redovno nadzirati zbog oštećenja kože, preporučiti da se izlaganje ultraljubičastom zračenju, sunčevoj svjetlosti svede na najmanju moguću mjeru i korištenje odgovarajućih krema za sunčanje.
Koristiti s oprezom kod pacijenata sa hiperlipidemijom. Tokom terapije potrebno je pratiti nivoe holesterola i triglicerida u krvi.
Prekomjerna imunosupresija predisponira razvoju infekcija (uključujući i oportunističke). Postoje izvještaji o smrtonosnim infekcijama i sepsi.
Pacijenti koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze zahtijevaju kliničko praćenje kako bi se osiguralo pravovremeno otkrivanje rabdomiolize.
Žive vakcine se ne smiju koristiti tokom liječenja everolimusom.
Farmakoterapijska grupa L04AA18 - selektivni imunosupresivi.
Main farmakološki efekat: inhibitor aktivacije T-ćelija, sprečava odbacivanje alografta u modelima alotransplantacije kod glodara i neljudskih primata; ima imunosupresivni efekat inhibiranjem proliferacije T ćelija aktiviranih a/g (Antigenom) i, posljedično, klonalne ekspanzije potaknute interleukinom specifičnih T ćelija; inhibira intracelularnu transdukciju signala, što obično dovodi do ćelijske proliferacije kada se ovi faktori rasta T-ćelija vežu za svoje receptore; blokiranje ovog signala everolimusom uzrokuje inhibiciju stanica u G1 fazi ćelijskog ciklusa; na molekularnom nivou, lijek formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12; u prisustvu everolimusa, fosforilacija p70 S6-kinaze stimulirana faktorom rasta je potisnuta; lijek potpuno inhibira proliferaciju hematopoetskih stanica i nehematopoetskih stanica stimuliranih faktorima rasta, kao što su vaskularne stanice glatkih brijesta; Usljed proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih stanica stimuliranih faktorom rasta dolazi do oštećenja endotelnih stanica, što dovodi do stvaranja neointime, koja ima glavnu ulogu u patogenezi kronične bolesti. (Hronično) odbacivanje.
INDIKACIJE: prevencija odbacivanja transplantata kod odraslih pacijenata sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom nakon alogene transplantacije bubrega BNF (preporuka za upotrebu lijekova u Britanskom nacionalnom formularu, broj 60) ili srca.
Upute za upotrebu i doziranje: odrasli - početnu dozu od 0,75 mg 2 puta dnevno (broj puta dnevno), koja se preporučuje pacijentima koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega i srca, treba primijeniti što je prije moguće nakon transplantacije dnevna doza treba davati oralno 2 puta dnevno (broj puta dnevno) pacijentu može biti potrebno prilagođavanje doze, ovisno o postignutim razinama u krvi, podnošljivosti, individualnom odgovoru, promjenama u istodobnim lijekovima i kliničku sliku; Prilagođavanje doze se može vršiti u intervalima od 4-5 dana; upotreba u liječenju djece i adolescenata - nema adekvatnih podataka, ali postoje ograničene informacije o transplantaciji bubrega kod djece.
Nuspojave prilikom upotrebe lijekova: virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa, infekcija rana, leukopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura / hemolitičko-uremijski sindrom (sindrom); hemoliza; hipogonadizam kod muškaraca ( smanjen nivo testosteron, povećan LH) hiperholesterolemija, hiperlipidemija; hipertrigliceridemija; AG ( arterijska hipertenzija), limfokela, venska tromboembolija, pneumonija, pneumonitis; bol u trbuhu, dijareja, mučnina, povraćanje, hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, promjene u testovima funkcije jetre, akne, hirurška komplikacija rane, osip, mijalgija, infekcije urinarnog trakta, bubrežna tubularna nekroza, pijelonefritis, otok, bol.
Kontraindikacije za upotrebu lijekova: preosjetljivost na lijek.
Oblici oslobađanja lijeka: sto (Tablete) raspršene 0,1 mg, 0,25 mg tablete. (tablete) 0,25, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg.
Visamodia s drugim lijekovima
Bioraspoloživost everolimusa je povećana sa ciklosporinom. Kombinacija sa rifampicinom se ne preporučuje. Povećati nivo everolimusa u krvi: antifungalni agensi: flukonazol, makrolid a/b: eritromicin, blokatori kalcijumskih kanala: verapamil, nikardipin, diltiazem; inhibitori proteaze: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Pojačavaju metabolizam everolimusa i smanjuju nivoe everolimusa u krvi: gospina trava, antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, anti-HIV lijekovi: efavirenz, nevirapin. Grejpfrut i sok od grejpa treba izbegavati. Vakcinacije koje se daju tokom liječenja mogu biti manje efikasne. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.
Osobine primjene kod žena tokom trudnoće i dojenja
Trudnoća Ne treba se prepisivati ako potencijalnu korist ne prelazi potencijalni rizik za fetus.
dojenje: Prekinite dojenje tokom terapije.
Karakteristike upotrebe kod insuficijencije unutrašnjih organa
Disfunkcija cerebrovaskularnog sistema: Nema posebnih preporuka
Disfunkcija jetre: Smanjite i titrirajte dozu ako je nedovoljna.
Disfunkcija bubrega Pratiti funkciju, uz oprez kada se primjenjuje s drugim lijekovima.
Disfunkcija respiratornog sistema: Nema posebnih preporuka
Osobine primjene kod djece i starijih osoba
djeca mlađa od 12 godina: Nema dostupnih podataka o aplikaciji
Starija lica i starost:
Razlike su više u odnosu na pacijente mlad.
Mjere primjene
Informacije za doktora: Povećava rizik od razvoja limfoma ili drugih novih malignih oboljenja. Preterano ugnjetavanje imunološki sistemčini pacijente sklonim infekcijama, posebno onima uzrokovanim oportunističkim mikroorganizmima. Odmjerite koristi i rizike nastavka terapije kod pacijenata s teškom perzistentnom hiperlipidemijom. Preporučuje se redovno praćenje bubrežne funkcije. Kontraindicirano kod pacijenata s nasljednim problemima netolerancije galaktoze, teškim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.
Informacije o pacijentu:Žene u reproduktivnom periodu koriste metode kontracepcije tokom terapije i 8 nedelja nakon prekida terapije. Pacijente treba pregledati na kožne lezije, ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zračenju i koristiti odgovarajuću kremu za sunčanje.
Uključeno u pripreme
Uključeno na listu (Naredba Vlade Ruske Federacije br. 2782-r od 30. decembra 2014.):VED
ONLS
ATX:L.04.A.A.18 Everolimus
farmakodinamika:Imunosupresivno sredstvo, inhibitor proliferativnog signala. Derivat sirolimusa; inhibira proliferaciju T-ćelija aktiviranu antigenom i, shodno tome, klonsku ekspanziju uzrokovanu specifičnim interleukinima T-ćelija, kao što su interleukin 2 i interleukin 15. Također inhibira intracelularni signalni put koji normalno dovodi do ćelijske proliferacije izazvane vezivanjem ovi T faktori rasta -ćelije sa odgovarajućim receptorima. Blokada ovog signala dovodi do zaustavljanja ćelijske diobe u fazi G 1 ćelijskog ciklusa.
Farmakokinetika:Nakon oralne primjene maksimalna koncentracija se postiže u roku od 1-2 sata.Kada se uzima uz vrlo masni obrok, maksimalna koncentracija i sistemska izloženost se smanjuju za 60 odnosno 16%. Vezivanje za proteine plazme ~74%. Volumen distribucije 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformacija: uglavnom u jetri, donekle u zidu crijeva monohidroksilacijom i O-dealkilacijom uz učešće CYP34 i P-glikoproteina, do dva glavna neaktivna metabolita. Nalazi se uglavnom u sistemskoj cirkulaciji. Eliminacija fecesom (80% u obliku metabolita), urinom (5% u obliku metabolita). Vrijeme postizanja maksimalne koncentracije je 1-2 sata.Kada se uzima oralno u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, maksimalna koncentracija je 11,1 ± 4,6 odnosno 20,3 ± 8,0 ng/ml. Sistemska izloženost je bila 75 ± 31 i 131 ± 59 ng×h/ml, respektivno. Klirens kreatinina 8,8 l/h (raspon - 27%). Poluživot 28 ± 7 sati.
Indikacije:Prevencija odbacivanja transplantata bubrega i srca kod odraslih primatelja s niskim i prosječnim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju (i glukokortikosteroide).
Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrežnih ćelija (ako je antiangiogena terapija neefikasna).
XXI.Z80-Z99.Z94.1 Imati transplantirano srce
XXI.Z80-Z99.Z94.0 Imati transplantirani bubreg
XXI.Z80-Z99.Z94 Prisustvo transplantiranih organa i tkiva
XIX.T80-T88.T86.2 Smrt i odbijanje transplantata srca
XIX.T80-T88.T86.1 Smrt i odbacivanje transplantacije bubrega
Kontraindikacije:Preosjetljivost, djetinjstvo.
Pažljivo:Zatajenje jetre, kronično zatajenje bubrega, trudnoća. Za oblike doziranja koji sadrže laktozu (opciono): nasledna netolerancija galaktoza, nedostatak laktaze, malapsorpcija glukoze-galaktoze.
Trudnoća i dojenje:Nema podataka o upotrebi tokom trudnoće. Ne treba se koristiti tokom trudnoće osim ako očekivana korist za majku premašuje potencijalni rizik za fetus.
Nije poznato da li se kod ljudi izlučuje u majčino mlijeko. Ako je potrebno koristiti everolimus tokom dojenja, treba odlučiti o pitanju prekida dojenja.
Eksperimentalne studije su pokazale toksične učinke na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude. Pokazalo se da i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko pacova u laktaciji.
Upute za upotrebu i doziranje:Oralno samo sa ili bez hrane (za minimalnu varijabilnost) odmah nakon transplantacije, istovremeno sa ciklosporinom (mikroemulzija); Tablete se gutaju cijele sa čašom vode (ili u obliku disperzibilnih tableta) 0,5 mg 2 puta dnevno. Nakon 4-5 dana, režim doziranja se prilagođava (na osnovu bazalne koncentracije everolimusa).
U slučaju zatajenja jetre (klasa A ili B na Child-Pug skali), doza se smanjuje za 2 puta (u odnosu na prosječnu dozu) u slučajevima kada postoji kombinacija dva od pokazatelja: bilirubin više od 34 µmol /l, albumin manji od 35 g/l, protrombinsko vrijeme je više od 1,3 prema INR (povećanje više od 4 s). Doza se titrira na osnovu terapijskog praćenja.
Crnci (na osnovu ograničenih informacija) mogu zahtijevati više visoka doza kako bi se postigao isti učinak kao i kod drugih pacijenata koji primaju lijek u dozama preporučenim za odrasle.
Nuspojave:Izvana hematopoetski i limfni sistem: vrlo često - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura, hemolitičko-uremijski sindrom; ponekad - hemoliza.
Izvana endokrini sistem: ponekad - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa LH).
Izvana metabolizam: vrlo često - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.
Izvana kardiovaskularnog sistema:često - povišen krvni tlak, limfokela, venska tromboza.
Izvana respiratornog sistema:često - upala pluća; ponekad - pneumonitis.
Izvana probavni sustav:često - bol u trbuhu, dijareja, mučnina, povraćanje; ponekad - hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povećani ALT, AST, GGT.
Izvana koža i potkožno tkivo:često - angioedem, akne, komplikacije od hirurške rane; ponekad - osip.
Izvana mišićno-koštani sistem: ponekad - mijalgija.
Izvana urinarni sistem:često - infekcije urinarnog trakta; ponekad - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.
Ostalo:često - oticanje, bol, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; ponekad - infekcija rane.
U kontrolisanim kliničkim studijama u kojima su pacijenti praćeni najmanje godinu dana, pojava limfoma ili limfoproliferativne bolesti prijavljena je u 1,4% slučajeva kada se everolimus koristio sa drugim imunosupresivima; maligne neoplazme kože (1,3%); druge vrste maligniteta (1,2%).
predoziranje:U eksperimentalnim studijama je pokazano da ima nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nakon oralne primjene lijeka u dozi od 2000 mg/kg jednokratno, br smrti ili teška toksičnost kod miševa i pacova (kontrola raspona). Izvještaji o predoziranju kod ljudi su vrlo ograničeni. Postoji samo jedan slučaj slučajne primjene 1,5 mg everolimusa djetetu od 2 godine, bez uočenih neželjenih događaja. Uz jednokratnu oralnu dozu do 25 mg, pacijenti nakon transplantacije pokazali su prihvatljivu podnošljivost lijeka.
Liječenje: simptomatsko.
interakcija:Metaboliziran uz učešće izoenzima CYP3A4, on je supstrat za protein nosač P-glikoproteina, stoga se ne preporučuje upotreba sa snažnim inhibitorima ili induktorima CYP3A4.
Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati njegove koncentracije u serumu.
Everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova koje metaboliziraju ovi enzimi. Treba biti oprezan kada se everolimus primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6, koji imaju uski terapijski indeks.
Bioraspoloživost everolimusa značajno se povećava istovremenom primjenom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).
Mikroemulzija ciklosporina povećava sistemsku izloženost everolimusu za 168% (46-365%) i maksimalnu koncentraciju za 82% (25-158%) u poređenju sa samim everolimusom. Ako se doza ciklosporina promijeni, možda će biti potrebno prilagoditi dozu everolimusa.
Klinički značaj efekta everolimusa na farmakokinetiku ciklosporina je minimalan kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i srca koji primaju mikroemulzione formulacije.
Primjena everolimusa nakon višestrukih doza rifampicina (induktor CYP3A4) povećava klirens everolimusa za 3 puta, smanjuje maksimalnu koncentraciju za 58% i sistemsku izloženost za 63%.
Kombinovana upotreba everolimus sa rifampicinom se ne preporučuje.
Uzimanje jedne doze everolimusa s atorvastatinom (supstrat CYP3A4) ili pravastatinom (supstrat P-glikoproteina) nema klinički učinak na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina, everolimusa ili ukupnu bioreaktivnost HMG-CoA reduktaze u plazmi. Međutim, ovi rezultati ne uzimaju u obzir učinak drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze treba pratiti zbog razvoja rabdomiolize i drugih neželjenih efekata.
Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina (nikardipin, nikardipin) mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi.
Induktori CYP3A4 (kantarion, gospina trava) mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti njegovu koncentraciju u krvi.
Sok od grejpfruta utiče na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, pa treba izbegavati njegovu istovremenu upotrebu sa everolimusom.
Vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja everolimusom. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.
Specialne instrukcije:Liječenje trebaju provoditi samo liječnici s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa i sposobnost praćenja koncentracije everolimusa u punoj krvi.
Pacijenti s bazalnom koncentracijom od 3 ng/mL ili više imaju nižu incidencu akutnog odbacivanja (bubrežne i srčane) od pacijenata s bazalnim koncentracijama manjim od 3 ng/mL.
Kod pacijenata sa zatajenjem jetre uz istovremenu primjenu snažnih induktora i inhibitora CYP3A4, pri prelasku na druge dozni oblici i/ili ako je doza ciklosporina značajno smanjena, potrebno je pratiti koncentraciju everolimusa u krvi.
Koncentracije Everolimusa kod disperzibilnih tableta su nešto niže nego kod konvencionalnih tableta.
Budući da je u interakciji s everolimusom, smanjenje koncentracije potonjeg moguće je ako je koncentracija ciklosporina značajno smanjena (bazna koncentracija manja od 50 ng/ml).
Everolimus se ne smije koristiti dugotrajno s punom dozom ciklosporina. Smanjenje doze ciklosporina počinje 1 mjesec nakon toga transplantacija bubrega, što dovodi do poboljšanja funkcije bubrega.
Preporučena koncentracija ciklosporina (2 sata nakon primjene): 0-4 sedmice - 1000-1400 ng/ml; 5-8 sedmica - 700-900 ng/ml; 9-12 sedmica - 550-650 ng/ml; 13-52 sedmice - 350-450 ng/ml. U ovom slučaju, bazalna koncentracija ciklosporina bi trebala biti (ng/ml): 1. mjesec - 125-353; 3. mjesec - 46-216; 6. mjesec - 22-142; 12. mjesec - 33-89.
Veoma važno (u rani period nakon transplantacije) kako bi se osiguralo da koncentracije everolimusa i ciklosporina ne padnu ispod terapijskog raspona kako bi se smanjio rizik od neuspjeha. Prije smanjenja doze ciklosporina, treba pojasniti da je koncentracija everolimusa u stanju dinamičke ravnoteže 3 ng/ml ili više.
Postoje ograničeni podaci o upotrebi everolimusa kada su bazalne koncentracije ciklosporina manje od 50 ng/mL ili su koncentracije ciklosporina za održavanje manje od 350 ng/mL.
Ako pacijent ne podnosi smanjenje doze ciklosporina, potrebno je razmotriti naknadnu primjenu everolimusa.
Kod pacijenata nakon transplantacije srca, dozu ciklosporina treba smanjiti u fazi održavanja radi poboljšanja funkcije bubrega.
Ako se bubrežna funkcija pogorša ili ako je klirens kreatinina manji od 60 ml/min, potrebno je prilagoditi režim liječenja. Doza ciklosporina se određuje na osnovu njegove bazalne koncentracije.
Kod transplantacije srca, postoje ograničeni podaci o upotrebi everolimusa kada su bazalne koncentracije ciklosporina manje od 175 ng/mL u prva 3 mjeseca; manje od 135 ng/ml - u 6. mjesecu; manje od 100 ng/ml - nakon 6 mjeseci.
Everolimus se koristi istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije, baziliksimabom i glukokortikosteroidima.
Koncentraciju everolimusa u krvi treba pratiti kada se koristi istovremeno sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i nakon njihovog prekida.
Tokom liječenja, pacijente treba nadzirati kako bi se identifikovale neoplazme kože; Neophodno je svesti na minimum izloženost UV zračenju, sunčevoj svetlosti i koristiti odgovarajuća sredstva za zaštitu od sunca. Rizik od neoplazmi na koži je vezan za trajanje i intenzitet imunosupresije, a ne za korištenje specifičan lijek. Prekomjerna imunosupresija predisponira nastanku infekcija, posebno oportunističkih. Postoje izvještaji o smrtonosnim infekcijama i sepsi.
Profilaksa se preporučuje 3 mjeseca nakon transplantacije. infekcija citomegalovirusom(kod pacijenata s povećanim rizikom od razvoja infekcije).
Istovremena upotreba everolimus sa ciklosporinom (mikroemulzija) povećava nivo holesterola u serumu i TG, što može zahtevati odgovarajući tretman. Bolesnike treba pratiti zbog hiperlipidemije i, ako je potrebno, liječiti lijekovima za snižavanje lipida i propisati odgovarajuću dijetu.
Ako se hiperlipidemija otkrije kada se propisuju imunosupresivni lijekovi, mora se procijeniti omjer rizika i koristi.
Treba procijeniti omjer rizika i koristi od nastavka terapije everolimusom kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba pratiti zbog neželjenih događaja uzrokovanih gore navedenim lijekovima.
Treba biti oprezan prilikom istovremene upotrebe drugih lijekova koji imaju loš uticaj na funkciju bubrega. Postoje ograničeni podaci o upotrebi everolimusa u pedijatrijskih primatelja bubrežnih transplantacija.
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, bazalne koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti.
InstrukcijeKliničke i farmakološke grupe
14.015 (Imunosupresivni lijek)
22.011 (Antitumorski lijek. Inhibitor protein tirozin kinaze)
farmakološki efekat
Imunosupresiv, inhibitor proliferativnog signala. Imunosupresivni učinak nastaje zbog inhibicije proliferacije T stanica aktivirane antigenom i, shodno tome, klonske ekspanzije uzrokovane specifičnim interleukinom T stanica, na primjer, interleukinom-2 i interleukinom-15. Everolimus inhibira intracelularni signalni put koji normalno dovodi do ćelijske proliferacije izazvane vezivanjem ovih faktora rasta T ćelija za njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala od strane everolimusa zaustavlja diobu ćelije u fazi G 1 ćelijskog ciklusa.
Na molekularnom nivou, everolimus formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisustvu everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (nazvanog m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj FRAP funkcije na taj način objašnjava zaustavljanje ćelijskog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina pokazala se efikasnijom od bilo kojeg pojedinačno.
Pored svog efekta na T ćelije, everolimus inhibira proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (npr. ćelije glatkih mišića) stimulisanu faktorom rasta. Proliferacija glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime, igra ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja.
Eksperimentalne studije su pokazale inhibiciju neointimalnog formiranja kod pacova sa aortalnim alograftom.
Farmakokinetika
Nakon oralne primjene, Cmax se postiže unutar 1-2 sata.Kod transplantiranih pacijenata, koncentracija everolimusa u krvi je proporcionalna dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg.
Omjer koncentracije everolimusa u krvi i koncentraciji u plazmi kreće se od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng/ml. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa umjerenom disfunkcijom jetre, vezivanje za proteine plazme iznosi približno 74%. V d u završnoj fazi kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342 ± 107 l.
Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina. Glavni metabolički putevi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajnu imunosupresivnu aktivnost. Everolimus se uglavnom nalazi u sistemskoj cirkulaciji.
Nakon primjene jedne doze radioaktivno označenog everolimusa pacijentima s transplantacijom koji su primali ciklosporin, većina (80%) radioaktivnosti otkrivena je u izmetu, a mala količina (5%) izlučena urinom. Nepromijenjena tvar nije otkrivena ni u urinu ni u izmetu.
Kod pacijenata sa umjereno teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klasa B), AUC everolimusa se povećao. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i povećanjem protrombinskog vremena i negativno korelirao s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo > 1,3 INR (produženje > 4 s) i/ili koncentracija albumina je bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.
Klirens everolimusa se linearno povećavao sa dobi pacijenta (od 1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U stabilnom stanju, klirens je bio 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 sati.
Kod primatelja bubrega i srca unutar 6 mjeseci nakon transplantacije, pronađena je povezanost između bazalnih koncentracija everolimusa i incidence biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije.
| Transplantacija bubrega | |||||
| C 0 (ng/ml) | ≤3.4 | 3.5-4.5 | 4.6-5.7 | 5.8-7.7 | 7.8-15 |
| Nema odbijanja | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| trombocitopenija (<100х10 9 /л) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Transplantacija srca | |||||
| C 0 (ng/ml) | ≤3,5 | 3.6-5.3 | 5.4-7.3 | 7.4-10.2 | 10.3-21.8 |
| Nema odbijanja | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| trombocitopenija (<75х10 9 /л) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
Doziranje
Uzeti oralno.
Preporučena početna doza lijeka za odrasle pacijente sa transplantacijom bubrega i srca je 0,75 mg 2 puta dnevno. Sa primjenom treba započeti što je prije moguće nakon transplantacije. Dnevna doza se dijeli u 2 doze i uzima se ili uvijek uz hranu ili uvijek bez nje. Uzima se istovremeno sa ciklosporinom u posebnom obliku doze. Režim doziranja everolimusa će se možda morati prilagoditi na osnovu postignutih koncentracija u plazmi, podnošljivosti, individualnog odgovora na liječenje, promjena u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničke situacije. Korekcija režima doziranja može se vršiti u intervalima od 4-5 dana.
Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća kod crnaca u poređenju sa ostalima.
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, bazalne koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu treba smanjiti za otprilike 2 puta prosječnu dozu u slučajevima kada postoji kombinacija dva od sljedećeg: bilirubin >34 µmol/l ( > 2 mg/dl), albumin<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (produženje >4 sek). Daljnja titracija doze provodi se pod kontrolom koncentracije everolimusa u krvnoj plazmi.
Interakcije lijekova
Na apsorpciju i kasniju eliminaciju everolimusa mogu utjecati lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom. Ne preporučuje se kombinovana upotreba everolimusa sa jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentraciju lijekova u plazmi eliminiranih ovim enzimima.
Bioraspoloživost everolimusa je značajno povećana istovremenom primjenom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).
Prilikom proučavanja interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca koji su prethodno primali terapiju višestrukim dozama rifampicina (induktor CYP3A4), uz naknadnu primjenu everolimusa u jednoj dozi, uočeno je gotovo 3 puta povećanje klirensa everolimusa i smanjenje Cmax za 58% i AUC za 63% (ova kombinacija se ne preporučuje).
Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. antifungici: flukonazol; makrolidni antibiotici (eritromicin); blokatori kalcijumskih kanala (verapamil, nikardipin, diltiazem); inhibitori proteaze (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. gospina trava, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); lijekovi za liječenje HIV-a (efavirenz, nevirapin).
Grejpfrut i sok od grejpfruta utiču na aktivnost izoenzima CYP i P-glikoproteina, pa treba izbegavati konzumaciju ovih sokova tokom uzimanja everolimusa.
Budući da imunosupresivni lijekovi mogu utjecati na odgovor na vakcinaciju, vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja everolimusom.
Trudnoća i dojenje
Nema podataka o upotrebi tokom trudnoće. Everolimus se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako očekivana korist za majku premašuje potencijalni rizik za fetus.
Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Ako je potrebno koristiti everolimus tokom dojenja, treba odlučiti o pitanju prekida dojenja.
IN eksperimentalne studije dokazano je prisustvo toksičnih učinaka na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude. Pokazalo se da everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko pacova u laktaciji.
Iz hematopoetskog i limfnog sistema: vrlo često - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura/hemolitičko-uremijski sindrom; ponekad - hemoliza.
Iz endokrinog sistema: ponekad - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa LH).
Sa strane metabolizma: vrlo često - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.
Iz kardiovaskularnog sistema:često - povišen krvni tlak, limfokela, venska tromboza.
Iz respiratornog sistema:često - upala pluća; ponekad - pneumonitis.
Iz probavnog sistema:često - bol u trbuhu, dijareja, mučnina, povraćanje; ponekad - hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povećani ALT, AST, GGT.
Iz kože i potkožnog tkiva:često - angioedem, akne, komplikacije od hirurške rane; ponekad - osip.
Iz mišićno-koštanog sistema: ponekad - mijalgija.
Iz urinarnog sistema:često - infekcije urinarnog trakta; ponekad - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.
Ostalo:često - oticanje, bol, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; ponekad - infekcija rane.
U kontrolisanim kliničkim studijama u kojima su pacijenti praćeni najmanje godinu dana, pojava limfoma ili limfoproliferativne bolesti prijavljena je u 1,4% slučajeva kada se everolimus koristio sa drugim imunosupresivima; maligne neoplazme kože (1,3%); druge vrste maligniteta (1,2%).ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktori (na primjer, rifampicin, rifabutin), osim ako očekivana korist od takve terapije nadmašuje potencijalni rizik. Preporučuje se praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi tijekom istodobne primjene sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i nakon njihovog prekida.
Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije everolimusa u plazmi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući everolimus, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih malignih oboljenja, posebno kože. Pacijente treba redovno nadzirati zbog oštećenja kože, preporučiti da se izlaganje ultraljubičastom zračenju, sunčevoj svjetlosti svede na najmanju moguću mjeru i korištenje odgovarajućih krema za sunčanje.
Koristiti s oprezom kod pacijenata sa hiperlipidemijom. Tokom terapije potrebno je pratiti nivoe holesterola i triglicerida u krvi.
Prekomjerna imunosupresija predisponira razvoju infekcija (uključujući i oportunističke). Postoje izvještaji o smrtonosnim infekcijama i sepsi.
Pacijenti koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze zahtijevaju kliničko praćenje kako bi se osiguralo pravovremeno otkrivanje rabdomiolize.
Žive vakcine se ne smiju koristiti tokom liječenja everolimusom.
Preparati koji sadrže EVEROLIMUS
AFINITOR ® (AFINITOR) kartica. 10 mg: 30, 60 ili 90 kom.
. CERTICAN ® tab. disperzibilne 250 mcg: 50, 60, 100 ili 250 kom.
. CERTICAN ® tab. 750 mcg: 50, 60, 100 ili 250 kom.
. CERTICAN ® tab. 500 mcg: 50, 60, 100 ili 250 kom.
. CERTICAN ® tab. 250 mcg: 50, 60, 100 ili 250 kom.
. CERTICAN ® tab. 1 mg: 50, 60, 100 ili 250 kom.
. CERTICAN ® tab. disperzibilne 100 mcg: 50, 60, 100 ili 250 kom.
. AFINITOR ® (AFINITOR) kartica. 5 mg: 30, 60 ili 90 kom.
EVEROLIMUS - opis i upute koje pruža Vidal priručnik za lijekove.