Oblika sproščanja everolimusa. Everolimus je protitumorsko zdravilo nove generacije. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Imunosupresiv, zaviralec prenosa proliferativnega signala. Imunosupresivni učinek je posledica zaviranja z antigenom aktivirane T-celične proliferacije in s tem klonske ekspanzije, ki jo povzročajo specifični T-celični interlevkini, na primer interlevkin-2 in interlevkin-15. Everolimus zavira znotrajcelično signalno pot, ki običajno vodi do celične proliferacije, ki jo sproži vezava teh rastnih faktorjev celic T na njihove ustrezne receptorje. Blokada tega signala z everolimusom ustavi celično delitev na stopnji G 1 celični cikel.
Na molekularni ravni everolimus tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12. V prisotnosti everolimusa je z rastnim faktorjem stimulirana fosforilacija p70 S6 kinaze zavrta. Ker je fosforilacija p70 S6 kinaze pod nadzorom FRAP (imenovanega m-TOR), ti podatki kažejo, da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein, ki nadzoruje celični metabolizem, rast in proliferacijo; motnja delovanja FRAP tako pojasnjuje zaustavitev celičnega cikla, ki jo povzroči everolimus. Everolimus ima torej drugačen mehanizem delovanja kot ciklosporin. V predkliničnih modelih alotransplantacije se je izkazalo, da je kombinacija everolimusa in ciklosporina učinkovitejša kot posamezno.
Poleg učinka na celice T everolimus zavira proliferacijo tako hematopoetskih kot nehematopoetskih celic (npr. celic gladkih mišic), ki jo spodbuja rastni faktor. V patogenezi kronične zavrnitve ima ključno vlogo z rastnim faktorjem stimulirana proliferacija vaskularnih gladkih mišičnih celic, ki jo sproži poškodba endotelijskih celic in povzroči nastanek neointime.
Everolimus je aktivni zaviralec rasti in proliferacije tumorskih celic, endotelijskih celic, fibroblastov in gladkih mišičnih celic krvnih žil.
Pri bolnikih z napredovalim in/ali metastatskim karcinomom ledvičnih celic, ki napreduje po predhodnem zdravljenju z zaviralci tirozin kinaze in/ali citokini, je everolimus pomembno zmanjšal tveganje za napredovanje bolezni in smrt za 67 %. Pri uporabi everolimusa je bilo preživetje bolnikov brez napredovanja bolezni 4,9 meseca. V 6 mesecih pri 36 % bolnikov, ki so prejemali everolimus, bolezen ni napredovala. Menijo, da lahko uporaba everolimusa bistveno izboljša kakovost življenja bolnikov (učinek simptomov bolezni na različna področja pacientovo življenje).
Po peroralni uporabi je Cmax dosežena v 1-2 urah.Pri bolnikih po presaditvi je koncentracija everolimusa v krvi sorazmerna z odmerkom v razponu odmerkov od 0,25 mg do 15 mg.
Razmerje med koncentracijo everolimusa v krvi in plazmi je od 17 % do 73 % in je odvisno od vrednosti koncentracije v razponu od 5 do 5000 ng/ml. Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z zmerno okvaro jeter je vezava na beljakovine v plazmi približno 74 %. Vd v končni fazi pri bolnikih po presaditvi ledvice, ki so na vzdrževalnem zdravljenju, je 342 ± 107 l.
Everolimus je substrat CYP3A4 in P-glikoproteina. Glavni presnovni poti, ugotovljeni pri ljudeh, sta bili monohidroksilacija in O-dealkilacija. S hidrolizo cikličnega laktona nastaneta dva glavna metabolita. Nobeden od njih nima pomembnega imunosupresivnega delovanja. Everolimus najdemo predvsem v sistemskem obtoku.
Po enkratnem odmerku radioaktivno označenega everolimusa bolnikom s presaditvijo, ki so prejemali ciklosporin, so večino (80 %) radioaktivnosti odkrili v blatu. majhna količina(5 %) se je izločilo z urinom. Nespremenjene snovi niso zaznali ne v urinu ne v blatu.
Pri bolnikih z zmerno hudo okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) se je AUC everolimusa povečala. AUC je bila v pozitivni korelaciji s koncentracijo bilirubina v serumu in podaljšanjem protrombinskega časa ter v negativni korelaciji s koncentracijo albumina v serumu. Če je bila koncentracija bilirubina > 34 µmol/l, je bil protrombinski čas > 1,3 INR (podaljšanje > 4 s) in/ali koncentracija albumina je bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной odpoved jeter. Pri hudi okvari jeter (razred C po Child-Pughu) sprememb AUC niso raziskali, vendar so verjetno enake ali bolj izrazite kot pri zmerni okvari jeter.
Očistek everolimusa se povečuje linearno s starostjo bolnika (od 1 do 16 let), telesno površino (0,49–1,92 m2) in telesno maso (11–77 kg). V stanju dinamičnega ravnovesja je bil očistek 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 ur.
Pri prejemnikih ledvic in srca v 6 mesecih po presaditvi so ugotovili povezavo med bazalnimi koncentracijami everolimusa in incidenco z biopsijo dokazane akutne zavrnitve in trombocitopenije.
Preprečevanje zavrnitve ledvičnega in srčnega presadka pri odraslih prejemnikih z nizkim in povprečnim imunološkim tveganjem, ki prejemajo osnovno imunosupresivno zdravljenje (ciklosporin in kortikosteroidi).
Napredovali in/ali metastatski karcinom ledvičnih celic (če je antiangiogeno zdravljenje neučinkovito).
Jemlje se peroralno.
Kot sredstvo za preprečevanje zavrnitve presadka je priporočeni začetni odmerek za odrasle s presajenimi ledvicami in srcem 750 mcg 2-krat na dan. Z uporabo je treba začeti čim prej po presaditvi. Vzeti sočasno s ciklosporinom v posebni dozirni obliki. Morda bo treba prilagoditi režim odmerjanja everolimusa ob upoštevanju doseženih plazemskih koncentracij, prenašanja, individualnega odziva na zdravljenje, sprememb v sočasni zdravljenje z zdravili in klinično situacijo. Popravek režima odmerjanja se lahko izvede v intervalih 4-5 dni.
Kot protitumorsko sredstvo Uporablja se v odmerku 10 mg 1-krat na dan. Zdravljenje se nadaljuje, dokler traja klinični učinek. Z razvojem hudega in/ali težko prenašanega neželeni učinki odmerek je treba zmanjšati na 5 mg/dan in/ali zdravljenje začasno prekiniti. Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A4 in zaviralci P-glikoproteina je treba odmerek everolimusa zmanjšati na 5 mg/dan. Če se pri bolnikih, ki zdravilo prejemajo sočasno z zmernimi zaviralci CYP3A4 in zaviralci P-glikoproteina, pojavijo hudi in/ali nezdravljivi neželeni učinki, je treba odmerek everolimusa zmanjšati na 5 mg/dan vsak drugi dan. pri sočasna uporaba everolimusa z močnimi induktorji CYP3A4 ali induktorji P-glikoproteina, lahko odmerek postopoma povečate z 10 mg/dan na 20 mg/dan (stopenjsko povečanje odmerka je 5 mg). Pri prekinitvi zdravljenja z močnimi induktorji CYP3A4 ali induktorji P-gp je treba everolimus uporabiti v odmerku, kot je bil uporabljen pred začetkom zdravljenja z induktorji CYP3A4 ali induktorji P-gp.
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) je treba odmerek zmanjšati na 5 mg/dan.
Iz hematopoetskega sistema in limfni sistem: zelo pogosto - levkopenija; pogosto - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura/hemolitična uremični sindrom; včasih - hemoliza.
Od zunaj endokrini sistem: včasih - hipogonadizem pri moških (zmanjšana raven testosterona, povečana raven LH).
S strani metabolizma: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemijo.
Od zunaj srčno-žilnega sistema: pogosto - zvišan krvni tlak, limfocela, venska tromboza.
Od zunaj dihalni sistem: pogosto - pljučnica; včasih - pnevmonitis.
Od zunaj prebavni sistem: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje; včasih - hepatitis, motnje delovanja jeter, zlatenica, zvišanje ALT, AST, GGT.
Iz kože in podkožnega tkiva: pogosto - angioedem, akne, zapleti iz kirurška rana; včasih - izpuščaj.
Od zunaj mišično-skeletni sistem: včasih - mialgija.
Iz urinskega sistema: pogosto - okužbe sečila; včasih - nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis.
drugi: pogosto - oteklina, bolečina, virusna, bakterijska in glivične okužbe, sepsa; včasih - okužba rane.
V nadzorovanem klinične študije pri katerih so bolnike spremljali vsaj eno leto, so o pojavu limfomov ali limfoproliferativne bolezni poročali v 1,4 % primerov, ko je bil everolimus uporabljen z drugimi imunosupresivi; maligne neoplazme koža (1,3%); druge vrste malignomov (1,2 %).
Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
Podatkov o uporabi med nosečnostjo ni. Everolimusa se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist za mater odtehta možno tveganje za plod.
Ni znano, ali se everolimus izloča iz Materino mleko pri ljudeh. Če je med dojenjem potrebna uporaba everolimusa, se je treba odločiti o prekinitvi. dojenje.
IN eksperimentalne študije dokazana je prisotnost toksičnih učinkov na razmnoževanje, vključno z embriotoksičnostjo in fetotoksičnostjo. Ni znano, ali obstaja potencialno tveganje za ljudi. Pokazalo se je, da everolimus in/ali njegovi presnovki hitro prodrejo v mleko doječih podgan.
Uporaba pri motnjah delovanja jeter
Med obdobjem zdravljenja je priporočljivo redno spremljanje delovanje ledvic. Če se koncentracija kreatinina v serumu poveča, je treba razmisliti o prilagoditvi režima imunosupresivnega zdravljenja, zlasti o zmanjšanju odmerka ciklosporina. Pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki lahko okvarijo delovanje ledvic, je potrebna previdnost.
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 (na primer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) in induktorji (na primer rifampicin, rifabutin) ni priporočljiva, razen če pričakovana korist takega zdravljenja odtehta možno tveganje. Med sočasno uporabo z induktorji ali zaviralci CYP3A4 in po njihovi prekinitvi je priporočljivo spremljati koncentracijo everolimusa v polni krvi.
Everolimusa niso proučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je priporočljivo skrbno spremljati koncentracijo everolimusa v plazmi.
Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati, da bi prepoznali kožne neoplazme. Bolnike je treba redno spremljati glede kožnih lezij in jim priporočiti čim manjšo izpostavljenost ultravijolično sevanje izpostavljenosti sončni svetlobi in uporabljajte ustrezno zaščito pred soncem.
Pri bolnikih s hiperlipidemijo uporabljajte previdno. Med zdravljenjem je treba spremljati raven holesterola in trigliceridov v krvi. Pri bolnikih s hudo neodzivno hiperlipidemijo je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo nadaljevanja zdravljenja z everolimusom. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA in/ali fibrate, je treba spremljati glede razvoja neželeni učinki ki jih povzroča uporaba le-teh zdravila.
Prekomerna imunosupresija povzroča nagnjenost k razvoju okužb (tudi oportunističnih). Obstajajo poročila o smrtnih okužbah in sepsi.
Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, je treba klinično spremljati, da se zagotovi pravočasno odkrivanje rabdomiolize.
Med zdravljenjem z everolimusom se ne sme uporabljati živih cepiv.
Na absorpcijo in poznejše izločanje everolimusa lahko vplivajo zdravila, ki medsebojno delujejo s CYP3A4 in/ali P-glikoproteinom. Sočasna uporaba everolimusa z močnimi zaviralci ali induktorji CYP3A4 ni priporočljiva. Zaviralci P-glikoproteina lahko zmanjšajo sproščanje everolimusa iz črevesnih celic in povečajo koncentracijo everolimusa v serumu. In vitro je bil everolimus kompetitivni zaviralec CYP3A4 in CYP2D6, kar bi lahko povečalo plazemske koncentracije zdravil, ki jih izločata ta encima.
Biološka uporabnost everolimusa se je pomembno povečala ob sočasni uporabi ciklosporina (zaviralca CYP3A4/P-glikoproteina).
Pri študiju interakcije z zdravili Pri zdravih prostovoljcih, ki so predhodno prejeli večkratne odmerke rifampicina (induktorja CYP3A4), je naknadna uporaba enkratnega odmerka everolimusa povzročila skoraj 3-kratno povečanje očistka everolimusa in zmanjšanje Cmax za 58 % in AUC za 63 % ( ta kombinacija ni priporočljiva).
Zmerni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. protiglivična zdravila: flukonazol; makrolidni antibiotiki (eritromicin); blokatorji kalcijeve kanalčke(verapamil, nikardipin, diltiazem); zaviralci proteaz (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktorji CYP3A4 lahko povečajo presnovo everolimusa in zmanjšajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. Šentjanževka, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); zdravila za zdravljenje HIV (efavirenz, nevirapin).
Grenivka in grenivkin sok vplivata na aktivnost izoencimov CYP in P-glikoproteina, zato se je med jemanjem everolimusa treba izogibati uživanju teh sokov.
Ker lahko imunosupresivna zdravila vplivajo na odziv na cepljenje, je lahko cepljenje med zdravljenjem z everolimusom manj učinkovito.
L04AA18 (everolimus)
L01XE10 (everolimus)
Pred uporabo zdravila EVEROLIMUS se posvetujte z zdravnikom. Ta navodila za uporabo so zgolj informativne narave. Da bi dobili več popolne informacije Upoštevajte navodila proizvajalca.
Klinične in farmakološke skupine
14.015 (Imunosupresivno zdravilo)
22.011 (Protitumorsko zdravilo. Inhibitor protein tirozin kinaze)
farmakološki učinek
Imunosupresiv, zaviralec proliferativnega signala. Imunosupresivni učinek je posledica zaviranja z antigenom aktivirane T-celične proliferacije in s tem klonske ekspanzije, ki jo povzročajo specifični T-celični interlevkini, na primer interlevkin-2 in interlevkin-15. Everolimus zavira znotrajcelično signalno pot, ki običajno vodi do celične proliferacije, ki jo sproži vezava teh rastnih faktorjev celic T na njihove ustrezne receptorje. Blokada tega signala z everolimusom ustavi celično delitev na stopnji G1 celičnega cikla.
Na molekularni ravni everolimus tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12. V prisotnosti everolimusa je z rastnim faktorjem stimulirana fosforilacija p70 S6 kinaze zavrta. Ker je fosforilacija p70 S6 kinaze pod nadzorom FRAP (imenovanega m-TOR), ti podatki kažejo, da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein, ki nadzoruje celični metabolizem, rast in proliferacijo; motnja delovanja FRAP tako pojasnjuje zaustavitev celičnega cikla, ki jo povzroči everolimus. Everolimus ima torej drugačen mehanizem delovanja kot ciklosporin. V predkliničnih modelih alotransplantacije se je izkazalo, da je kombinacija everolimusa z everolimusom učinkovitejša kot z vsakim posebej.
Poleg učinka na celice T everolimus zavira proliferacijo tako hematopoetskih kot nehematopoetskih celic (npr. celic gladkih mišic), ki jo spodbuja rastni faktor. V patogenezi kronične zavrnitve ima ključno vlogo z rastnim faktorjem stimulirana proliferacija vaskularnih gladkih mišičnih celic, ki jo sproži poškodba endotelijskih celic in povzroči nastanek neointime.
Eksperimentalne študije so pokazale zaviranje tvorbe neointime pri podganah z aortnim alotransplantatom.
Farmakokinetika
Po peroralni uporabi je Cmax dosežena v 1-2 urah.Pri bolnikih po presaditvi je koncentracija everolimusa v krvi sorazmerna z odmerkom v razponu odmerkov od 0,25 mg do 15 mg.
Razmerje med koncentracijo everolimusa v krvi in plazmi je od 17 % do 73 % in je odvisno od vrednosti koncentracije v razponu od 5 do 5000 ng/ml. Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z zmerno okvaro jeter je vezava na beljakovine v plazmi približno 74 %. Vd v končni fazi pri bolnikih po presaditvi ledvice, ki so na vzdrževalnem zdravljenju, je 342±107 l.
Everolimus je substrat CYP3A4 in P-glikoproteina. Glavni presnovni poti, ugotovljeni pri ljudeh, sta bili monohidroksilacija in O-dealkilacija. S hidrolizo cikličnega laktona nastaneta dva glavna metabolita. Nobeden od njih nima pomembnega imunosupresivnega delovanja. Everolimus najdemo predvsem v sistemskem obtoku.
Po dajanju enkratnega odmerka radioaktivno označenega everolimusa bolnikom s presaditvijo, ki so prejemali ciklosporin, je bila večina (80 %) radioaktivnosti odkrita v blatu, majhna količina (5 %) pa se je izločila z urinom. Nespremenjene snovi niso zaznali ne v urinu ne v blatu.
Pri bolnikih z zmerno hudo okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) se je AUC everolimusa povečala. AUC je bila v pozitivni korelaciji s koncentracijo bilirubina v serumu in podaljšanjem protrombinskega časa ter v negativni korelaciji s koncentracijo albumina v serumu. Če je bila koncentracija bilirubina > 34 µmol/L, je bil protrombinski čas > 1,3 INR (podaljšanje > 4 s) in/ali koncentracija albumina je bila
Očistek everolimusa se je povečeval linearno s starostjo bolnika (1 do 16 let), telesno površino (0,49–1,92 m2) in telesno maso (11–77 kg). V stanju dinamičnega ravnovesja je bil očistek 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 ur.
Pri prejemnikih ledvic in srca v 6 mesecih po presaditvi so ugotovili povezavo med bazalnimi koncentracijami everolimusa in incidenco z biopsijo dokazane akutne zavrnitve in trombocitopenije.
Presaditev ledvice C0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Brez zavrnitve
68%
81%
86%
81%
91%
Trombocitopenija (10 %
9%
7%
14%
17%
Presaditev srcaC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Brez zavrnitve
65%
69%
80%
85%
85%
Trombocitopenija (5 %
5%
6%
8%
9%
EVEROLIMUS: DOZIRANJE
Jemlje se peroralno.
Priporočeni začetni odmerek zdravila za odrasle bolnike s presaditvijo ledvic in srca je 0,75 mg 2-krat na dan. Z uporabo je treba začeti čim prej po presaditvi. Dnevni odmerek je razdeljen na 2 odmerka in se vzame vedno s hrano ali vedno brez nje. Vzeti sočasno s ciklosporinom v posebni dozirni obliki. Režim odmerjanja everolimusa bo morda treba prilagoditi glede na dosežene plazemske koncentracije, prenašanje, individualni odziv na zdravljenje, spremembe v sočasnem zdravljenju z zdravili in klinično situacijo. Popravek režima odmerjanja se lahko izvede v intervalih 4-5 dni.
Incidenca z biopsijo dokazane akutne zavrnitve je bila višja pri temnopoltih v primerjavi z drugimi.
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba skrbno spremljati bazalne koncentracije everolimusa v polni krvi. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A ali B po Child-Pughu) je treba odmerek zmanjšati za približno 2-kratnik povprečnega odmerka v primerih, ko obstaja kombinacija dveh od naslednjega: bilirubin >34 µmol/l ( > 2 mg/dl), albumin 1,3 INR (podaljšanje > 4 s). Nadaljnja titracija odmerka se izvaja pod nadzorom koncentracije everolimusa v krvni plazmi.
Interakcije z zdravili
Na absorpcijo in poznejše izločanje everolimusa lahko vplivajo zdravila, ki medsebojno delujejo s CYP3A4 in/ali P-glikoproteinom. Sočasna uporaba everolimusa z močnimi zaviralci ali induktorji CYP3A4 ni priporočljiva. Zaviralci P-glikoproteina lahko zmanjšajo sproščanje everolimusa iz črevesnih celic in povečajo koncentracijo everolimusa v serumu. In vitro je bil everolimus kompetitivni zaviralec CYP3A4 in CYP2D6, kar bi lahko povečalo plazemske koncentracije zdravil, ki jih izločata ta encima.
Biološka uporabnost everolimusa se je pomembno povečala ob sočasni uporabi ciklosporina (zaviralca CYP3A4/P-glikoproteina).
Pri proučevanju medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih, ki so prejeli predhodno terapijo z večkratnimi odmerki rifampicina (induktorja CYP3A4), s kasnejšo uporabo everolimusa v enem odmerku, so opazili skoraj 3-kratno povečanje očistka everolimusa in zmanjšanje Cmax za 58 % in AUC za 63 % (ta kombinacija ni priporočljiva).
Zmerni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. protiglivična zdravila: flukonazol; makrolidni antibiotiki (eritromicin); zaviralci kalcijevih kanalov (verapamil, nikardipin, diltiazem); zaviralci proteaz (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktorji CYP3A4 lahko povečajo presnovo everolimusa in zmanjšajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. Šentjanževka, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); zdravila za zdravljenje HIV (efavirenz, nevirapin).
Grenivka in grenivkin sok vplivata na aktivnost izoencimov CYP in P-glikoproteina, zato se je med jemanjem everolimusa treba izogibati uživanju teh sokov.
Ker lahko imunosupresivna zdravila vplivajo na odziv na cepljenje, je lahko cepljenje med zdravljenjem z everolimusom manj učinkovito.
Nosečnost in dojenje
Podatkov o uporabi med nosečnostjo ni. Everolimusa se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist za mater odtehta možno tveganje za plod.
Ni znano, ali se everolimus pri ljudeh izloča v materino mleko. Če je med dojenjem potrebna uporaba everolimusa, se je treba odločiti o prenehanju dojenja.
Eksperimentalne študije so pokazale toksične učinke na razmnoževanje, vključno z embriotoksičnostjo in fetotoksičnostjo. Ni znano, ali obstaja potencialno tveganje za ljudi. Pokazalo se je, da everolimus in/ali njegovi presnovki hitro prodrejo v mleko doječih podgan.
EVEROLIMUS: NEŽELENI UČINKI
Iz hematopoetskega in limfnega sistema: zelo pogosto - levkopenija; pogosto - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura / hemolitični uremični sindrom; včasih - hemoliza.
Iz endokrinega sistema: včasih - hipogonadizem pri moških (zmanjšana raven testosterona, povečana raven LH).
S strani presnove: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemijo.
Iz kardiovaskularnega sistema: pogosto - zvišan krvni tlak, limfocela, venska tromboza.
Iz dihalnega sistema: pogosto - pljučnica; včasih - pnevmonitis.
Iz prebavnega sistema: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje; včasih - hepatitis, motnje delovanja jeter, zlatenica, zvišanje ALT, AST, GGT.
Iz kože in podkožnega tkiva: pogosto - angioedem, akne, zapleti kirurške rane; včasih - izpuščaj.
Iz mišično-skeletnega sistema: včasih - mialgija.
Iz urinarnega sistema: pogosto - okužbe sečil; včasih - nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis.
Drugo: pogosto - otekanje, bolečina, virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa; včasih - okužba rane.
V nadzorovanih kliničnih študijah, v katerih so bolnike spremljali vsaj eno leto, so o pojavu limfomov ali limfoproliferativne bolezni poročali v 1,4 % primerov, ko so everolimus uporabljali z drugimi imunosupresivi; maligne neoplazme kože (1,3%); druge vrste malignomov (1,2 %).
Indikacije
Preprečevanje zavrnitve ledvičnega in srčnega presadka pri odraslih prejemnikih z nizkim in povprečnim imunološkim tveganjem, ki prejemajo osnovno imunosupresivno zdravljenje (ciklosporin in kortikosteroidi).
Kontraindikacije
Preobčutljivost za everolimus, sirolimus.
Posebna navodila
Med zdravljenjem je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic. Če se koncentracija kreatinina v serumu poveča, je treba razmisliti o prilagoditvi režima imunosupresivnega zdravljenja, zlasti o zmanjšanju odmerka ciklosporina. Pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki lahko okvarijo delovanje ledvic, je potrebna previdnost.
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 (na primer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) in induktorji (na primer rifampicin, rifabutin) ni priporočljiva, razen če pričakovana korist takega zdravljenja odtehta možno tveganje. Med sočasno uporabo z induktorji ali zaviralci CYP3A4 in po njihovi prekinitvi je priporočljivo spremljati koncentracijo everolimusa v polni krvi.
Everolimusa niso proučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je priporočljivo skrbno spremljati koncentracijo everolimusa v plazmi.
Pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresivno terapijo, vključno z everolimusom, obstaja večje tveganje za nastanek limfomov in drugih malignomov, zlasti kožnih. Bolnike je treba redno spremljati glede kožnih lezij, priporočljivo je zmanjšati izpostavljenost ultravijoličnemu sevanju, sončni svetlobi in uporabljati ustrezne kreme za zaščito pred soncem.
Pri bolnikih s hiperlipidemijo uporabljajte previdno. Med zdravljenjem je treba spremljati raven holesterola in trigliceridov v krvi.
Prekomerna imunosupresija povzroča nagnjenost k razvoju okužb (tudi oportunističnih). Obstajajo poročila o smrtnih okužbah in sepsi.
Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, je treba klinično spremljati, da se zagotovi pravočasno odkrivanje rabdomiolize.
Med zdravljenjem z everolimusom se ne sme uporabljati živih cepiv.
Farmakoterapevtska skupina L04AA18 - selektivni imunosupresivi.
Glavni farmakološki učinek: zaviralec aktivacije T-celic, preprečuje zavrnitev alotransplantata pri modelih alotransplantacije pri glodavcih in primatih; ima imunosupresivni učinek z zaviranjem proliferacije celic T, ki jih aktivira a/g (Antigen), in posledično klonsko ekspanzijo, ki jo poganjajo interlevkini specifičnih celic T; zavira transdukcijo znotrajceličnega signala, kar običajno vodi do celične proliferacije, ko se ti rastni faktorji T-celic vežejo na svoje receptorje; blokiranje tega signala z everolimusom povzroči inhibicijo celic na stopnji G1 celičnega cikla; na molekularni ravni zdravilo tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12; v prisotnosti everolimusa je fosforilacija p70 S6-kinaze, stimulirana z rastnim faktorjem, zatrta; zdravilo popolnoma zavre proliferacijo hematopoetskih celic in nehematopoetskih celic, stimuliranih z rastnimi faktorji, kot so žilne celice gladkih brestov; Zaradi proliferacije vaskularnih gladkih mišičnih celic, stimuliranih z rastnim faktorjem, pride do poškodb endotelijskih celic, kar povzroči nastanek neointime, ki ima pomembno vlogo v patogenezi kronične bolezni. (Kronično) zavračanje.
INDIKACIJE: preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih bolnikih z nizkim in zmernim imunološkim tveganjem po alogenski presaditvi ledvice BNF (priporočilo za uporabo zdravil v British National Formulary, številka 60) ali srca.
Navodila za uporabo in odmerjanje: odrasli - začetni odmerek 0,75 mg 2-krat na dan (število krat na dan), ki je priporočljiv za bolnike, ki so imeli presaditev ledvice in srca, je treba uporabiti čim prej po presaditvi dnevni odmerek je treba jemati peroralno 2-krat na dan (število krat na dan). Pri bolnikih bo morda potrebna prilagoditev odmerka glede na dosežene koncentracije v krvi, prenašanje, individualni odziv, spremembe sočasno uporabljenih zdravil in klinična slika; Odmerjanje je možno prilagajati v 4-5 dnevnih intervalih; uporaba za zdravljenje otrok in mladostnikov - ni ustreznih podatkov, vendar je malo podatkov o presaditvi ledvice pri otrocih.
Neželeni učinki pri uporabi zdravil: virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa, okužba rane, levkopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura / hemolitični uremični sindrom (sindrom); hemoliza; hipogonadizem pri moških ( zmanjšana raven testosteron, povečan LH) hiperholesterolemija, hiperlipidemija; hipertrigliceridemijo; AG ( arterijska hipertenzija), limfocela, venska trombembolija, pljučnica, pnevmonitis; bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje, hepatitis, motnje delovanja jeter, zlatenica, spremembe jetrnih testov, akne, kirurški zaplet rane, izpuščaj, mialgija, okužbe sečil, nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis, oteklina, bolečina.
Kontraindikacije za uporabo zdravil: preobčutljivost za zdravilo.
Oblike sproščanja zdravila: tabela (Tablete) dispergirane 0,1 mg, 0,25 mg tablete. (Tablete) 0,25, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg.
Visamodia z drugimi zdravili
Biološka uporabnost everolimusa se je povečala s ciklosporinom. Kombinacija z rifampicinom ni priporočljiva. Povečanje ravni everolimusa v krvi: protiglivična sredstva: flukonazol, makrolid a/b: eritromicin, zaviralci kalcijevih kanalčkov: verapamil, nikardipin, diltiazem; zaviralci proteaz: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Povečajo presnovo everolimusa in zmanjšajo koncentracijo everolimusa v krvi: šentjanževka, antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, zdravila proti HIV: efavirenz, nevirapin. Izogibati se je treba grenivki in grenivkinemu soku. Cepljenja med zdravljenjem so lahko manj učinkovita. Izogibati se je treba uporabi živih cepiv.
Značilnosti uporabe pri ženskah med nosečnostjo in dojenjem
Nosečnost Ne sme se predpisati, če potencialna korist ne presega možnega tveganja za plod.
Dojenje: Med zdravljenjem prenehajte z dojenjem.
Značilnosti uporabe pri insuficienci notranjih organov
Disfunkcija cerebrovaskularnega sistema: Brez posebnih priporočil
Disfunkcija jeter: Zmanjšajte in titrirajte odmerek, če je nezadosten.
Ledvična disfunkcija Spremljajte delovanje, previdno pri dajanju z drugimi zdravili.
Disfunkcija dihalnega sistema: Brez posebnih priporočil
Značilnosti uporabe pri otrocih in starejših
otroci, mlajši od 12 let: Podatki o aplikaciji niso na voljo
Starejši obrazi in stara leta:
Razlik v primerjavi z bolniki je več mlada.
Ukrepi uporabe
Informacije za zdravnika: Poveča tveganje za nastanek limfomov ali drugih novih malignomov. Pretirano zatiranje imunski sistem naredi bolnike nagnjene k okužbam, zlasti tistim, ki jih povzročajo oportunistični mikroorganizmi. Pretehtajte koristi in tveganja nadaljevanja zdravljenja pri bolnikih s hudo vztrajno hiperlipidemijo. Priporočljivo je redno spremljanje delovanja ledvic. Kontraindicirano pri bolnikih z dedno intoleranco za galaktozo, hudo pomanjkanjem laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze.
Informacije o bolniku:Ženske v rodni dobi uporabljajo kontracepcijske metode med zdravljenjem in še 8 tednov po prenehanju zdravljenja. Bolnike je treba pregledati glede kožnih lezij, omejiti izpostavljenost sončni svetlobi in UV-sevanju ter uporabljati ustrezno zaščito pred soncem.
Vključeno v priprave
Vključeno v seznam (Uredba Vlade Ruske federacije št. 2782-r z dne 30. decembra 2014):VED
ONLS
ATX:L.04.A.A.18 Everolimus
Farmakodinamika:Imunosupresivno sredstvo, zaviralec proliferativnega signala. Derivat sirolimusa; zavira z antigenom aktivirano proliferacijo T-celic in s tem klonsko ekspanzijo, ki jo povzročajo specifični interlevkini T-celic, kot sta interlevkin 2 in interlevkin 15. Zavira tudi znotrajcelično signalno pot, ki običajno vodi do celične proliferacije, ki jo sproži vezava ti rastni faktorji T -celice z ustreznimi receptorji. Blokada tega signala povzroči zaustavitev celične delitve na stopnji G 1 celičnega cikla.
Farmakokinetika:Po peroralni uporabi je največja koncentracija dosežena v 1-2 urah.Pri zaužitju zdravila z zelo mastnim obrokom se največja koncentracija in sistemska izpostavljenost zmanjšata za 60 oziroma 16%. Vezava na beljakovine v plazmi ~74 %. Volumen porazdelitve 5,31 ± 1,52 l/kg. Biotransformacija: predvsem v jetrih, do neke mere v črevesni steni z monohidroksilacijo in O-dealkilacijo s sodelovanjem CYP34 in P-glikoproteina v dva glavna neaktivna presnovka. Najdemo ga predvsem v sistemskem obtoku. Izločanje z blatom (80% v obliki presnovkov), urinom (5% v obliki presnovkov). Čas za doseganje največje koncentracije je 1-2 uri.Pri peroralnem jemanju v odmerkih 0,75 mg in 1,5 mg 2-krat na dan je največja koncentracija 11,1 ± 4,6 oziroma 20,3 ± 8,0 ng / ml. Sistemska izpostavljenost je bila 75 ± 31 oziroma 131 ± 59 ng×h/ml. Očistek kreatinina 8,8 l/h (razpon - 27 %). Razpolovna doba 28 ± 7 ur.
Indikacije:Preprečevanje zavrnitve ledvičnega in srčnega presadka pri odraslih prejemnikih z nizkim in povprečnim imunološkim tveganjem, ki prejemajo osnovno imunosupresivno terapijo (in glukokortikosteroide).
Napredovali in/ali metastatski karcinom ledvičnih celic (če je antiangiogeno zdravljenje neučinkovito).
XXI.Z80-Z99.Z94.1 Imeti presajeno srce
XXI.Z80-Z99.Z94.0 Imeti presajeno ledvico
XXI.Z80-Z99.Z94 Prisotnost presajenih organov in tkiv
XIX.T80-T88.T86.2 Smrt in zavrnitev presadka srca
XIX.T80-T88.T86.1 Smrt in zavrnitev presaditve ledvice
Kontraindikacije:Preobčutljivost, otroštvo.
Previdno:Odpoved jeter, kronična odpoved ledvic, nosečnost. Za dozirne oblike, ki vsebujejo laktozo (neobvezno): dedna intoleranca galaktoza, pomanjkanje laktaze, malabsorpcija glukoze-galaktoze.
Nosečnost in dojenje:Podatkov o uporabi med nosečnostjo ni. Med nosečnostjo se ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist za mater odtehta možno tveganje za plod.
Ni znano, ali se pri ljudeh izloča v materino mleko. Če je med dojenjem potrebna uporaba everolimusa, se je treba odločiti o prenehanju dojenja.
Eksperimentalne študije so pokazale toksične učinke na razmnoževanje, vključno z embriotoksičnostjo in fetotoksičnostjo. Ni znano, ali obstaja potencialno tveganje za ljudi. Pokazalo se je, da in/ali njegovi metaboliti hitro prodrejo v mleko doječih podgan.
Navodila za uporabo in odmerjanje:Samo peroralno s hrano ali brez nje (za minimalno variabilnost) takoj po presaditvi, sočasno s ciklosporinom (mikroemulzija); Tablete pogoltnemo cele s kozarcem vode (ali v obliki disperzibilnih tablet) 0,5 mg 2-krat na dan. Po 4-5 dneh se režim odmerjanja prilagodi (glede na bazalno koncentracijo everolimusa).
V primeru odpovedi jeter (razred A ali B po lestvici Child-Pug) se odmerek zmanjša za 2-krat (v primerjavi s povprečnim odmerkom) v primerih, ko obstaja kombinacija dveh kazalnikov: bilirubin več kot 34 µmol. /l, albumin manj kot 35 g/l, protrombinski čas je več kot 1,3 glede na INR (povečanje več kot 4 s). Odmerek titriramo glede na terapevtski nadzor.
Črnci (na podlagi omejenih informacij) morda potrebujejo več visok odmerek doseči enak učinek kot pri drugih bolnikih, ki prejemajo zdravilo v odmerkih, priporočenih za odrasle.
Stranski učinki:Od zunaj hematopoetski in limfni sistem: zelo pogosto - levkopenija; pogosto - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura, hemolitični uremični sindrom; včasih - hemoliza.
Od zunaj endokrini sistem: včasih - hipogonadizem pri moških (zmanjšana raven testosterona, povečana raven LH).
Od zunaj metabolizem: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemijo.
Od zunaj srčno-žilni sistem: pogosto - zvišan krvni tlak, limfocela, venska tromboza.
Od zunaj dihalni sistem: pogosto - pljučnica; včasih - pnevmonitis.
Od zunaj prebavni sistem: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje; včasih - hepatitis, motnje delovanja jeter, zlatenica, zvišanje ALT, AST, GGT.
Od zunaj koža in podkožje: pogosto - angioedem, akne, zapleti zaradi kirurške rane; včasih - izpuščaj.
Od zunaj mišično-skeletni sistem: včasih - mialgija.
Od zunaj urinarni sistem: pogosto - okužbe sečil; včasih - nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis.
drugi: pogosto - otekanje, bolečina, virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa; včasih - okužba rane.
V nadzorovanih kliničnih študijah, v katerih so bolnike spremljali vsaj eno leto, so o pojavu limfomov ali limfoproliferativne bolezni poročali v 1,4 % primerov, ko so everolimus uporabljali z drugimi imunosupresivi; maligne neoplazme kože (1,3%); druge vrste malignomov (1,2 %).
Preveliko odmerjanje:Eksperimentalne študije so pokazale, da ima nizek potencial za akutno toksičnost. Po peroralnem dajanju zdravila v odmerku 2000 mg / kg enkrat, št smrti ali huda toksičnost pri miših in podganah (kontrola območja). Poročila o prevelikem odmerjanju pri ljudeh so zelo omejena. Obstaja samo en primer nenamernega dajanja 1,5 mg everolimusa otroku, staremu 2 leti, brez neželenih učinkov. Z enkratnim peroralnim odmerkom do 25 mg so bolniki po presaditvi pokazali sprejemljivo prenašanje zdravila.
Zdravljenje: simptomatsko.
Interakcija:Presnavlja se s sodelovanjem izoencima CYP3A4 in je substrat za nosilni protein P-glikoprotein, zato uporaba z močnimi zaviralci ali induktorji CYP3A4 ni priporočljiva.
Zaviralci P-glikoproteina lahko zmanjšajo sproščanje everolimusa iz črevesnih celic in povečajo njegove serumske koncentracije.
Everolimus je kompetitivni zaviralec CYP3A4 in CYP2D6, ki lahko poveča koncentracijo zdravil, ki jih presnavljata ta encima. Pri sočasni uporabi everolimusa s substrati CYP3A4 in CYP2D6, ki imata ozek terapevtski indeks, je potrebna previdnost.
Biološka uporabnost everolimusa se znatno poveča ob sočasni uporabi ciklosporina (zaviralca CYP3A4/P-glikoproteina).
Mikroemulzija ciklosporina poveča sistemsko izpostavljenost everolimusu za 168 % (46-365 %) in največjo koncentracijo za 82 % (25-158 %) v primerjavi s samim everolimusom. Če se odmerek ciklosporina spremeni, bo morda treba prilagoditi odmerek everolimusa.
Klinični pomen učinka everolimusa na farmakokinetiko ciklosporina je minimalen pri bolnikih s presaditvijo ledvic in srca, ki prejemajo mikroemulzijske oblike.
Uporaba everolimusa po večkratnih odmerkih rifampicina (induktor CYP3A4) poveča očistek everolimusa za 3-krat, zmanjša največjo koncentracijo za 58 % in sistemsko izpostavljenost za 63 %.
Kombinirana uporaba everolimus z rifampicinom ni priporočljiv.
Jemanje enkratnega odmerka everolimusa z atorvastatinom (substrat CYP3A4) ali pravastatinom (substrat P-glikoproteina) nima kliničnega učinka na farmakokinetiko atorvastatina, pravastatina, everolimusa ali celotno bioreaktivnost reduktaze HMG-CoA v plazmi. Vendar ti rezultati ne upoštevajo učinka drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, je treba spremljati glede razvoja rabdomiolize in drugih neželenih učinkov.
Zmerni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina (nikardipin, nikardipin) lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi.
Induktorji CYP3A4 (šentjanževka, šentjanževka) lahko povečajo presnovo everolimusa in zmanjšajo njegovo koncentracijo v krvi.
Grenivkin sok vpliva na aktivnost citokroma P450 in P-glikoproteina, zato se je treba izogibati njegovi sočasni uporabi z everolimusom.
Cepljenje je lahko med zdravljenjem z everolimusom manj učinkovito. Izogibati se je treba uporabi živih cepiv.
Posebna navodila:Zdravljenje smejo izvajati le zdravniki, ki imajo izkušnje z imunosupresivnim zdravljenjem po presaditvi organa in imajo sposobnost spremljanja koncentracije everolimusa v polni krvi.
Bolniki z bazalnimi koncentracijami 3 ng/ml ali več imajo manjšo incidenco akutne zavrnitve (ledvične in srčne) kot bolniki z bazalnimi koncentracijami manj kot 3 ng/ml.
Pri bolnikih z odpovedjo jeter ob sočasni uporabi močnih induktorjev in zaviralcev CYP3A4 ob prehodu na druge dozirne oblike in/ali če se odmerek ciklosporina pomembno zmanjša, je treba spremljati koncentracijo everolimusa v krvi.
Koncentracije everolimusa pri disperzibilnih tabletah so nekoliko nižje kot pri običajnih tabletah.
Ker medsebojno deluje z everolimusom, je možno zmanjšanje koncentracije slednjega, če se koncentracija ciklosporina znatno zmanjša (bazalna koncentracija manj kot 50 ng/ml).
Everolimusa se ne sme uporabljati dolgoročno s polnim odmerkom ciklosporina. Zmanjšanje odmerka ciklosporina se začne 1 mesec po presaditev ledvice, kar vodi do izboljšanega delovanja ledvic.
Priporočena koncentracija ciklosporina (2 uri po dajanju): 0-4 tedne - 1000-1400 ng/ml; 5-8 tednov - 700-900 ng / ml; 9-12 tednov - 550-650 ng / ml; 13-52 tednov - 350-450 ng / ml. V tem primeru mora biti bazalna koncentracija ciklosporina (ng/ml): 1. mesec - 125-353; 3. mesec - 46-216; 6. mesec - 22-142; 12. mesec - 33-89.
Zelo pomembno (v zgodnje obdobje po presaditvi), da se zagotovi, da koncentracije everolimusa in ciklosporina ne padejo pod terapevtsko območje, da se čim bolj zmanjša tveganje za neuspeh. Pred zmanjšanjem odmerka ciklosporina je treba pojasniti, da je koncentracija everolimusa v stanju dinamičnega ravnovesja 3 ng/ml ali več.
Podatki o uporabi everolimusa, kadar so bazalne koncentracije ciklosporina manjše od 50 ng/ml ali vzdrževalne koncentracije ciklosporina manjše od 350 ng/ml, so omejeni.
Če bolnik zmanjšanja odmerka ciklosporina ne prenaša, je treba ponovno razmisliti o kasnejši uporabi everolimusa.
Pri bolnikih po presaditvi srca je treba odmerek ciklosporina v vzdrževalni fazi zmanjšati, da se izboljša delovanje ledvic.
Če se ledvična funkcija poslabša ali če je očistek kreatinina manjši od 60 ml/min, je potrebna prilagoditev režima zdravljenja. Odmerek ciklosporina se določi glede na njegovo bazalno koncentracijo.
Pri presaditvi srca je malo podatkov o uporabi everolimusa, kadar so bazalne koncentracije ciklosporina manjše od 175 ng/ml v prvih 3 mesecih; manj kot 135 ng / ml - v 6. mesecu; manj kot 100 ng/ml - po 6 mesecih.
Everolimus se uporablja sočasno s ciklosporinom v obliki mikroemulzije, baziliksimabom in glukokortikosteroidi.
Pri sočasni uporabi z induktorji ali zaviralci CYP3A4 in po njihovi prekinitvi je treba spremljati koncentracijo everolimusa v krvi.
Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati, da bi prepoznali kožne neoplazme; Treba je čim bolj zmanjšati izpostavljenost UV sevanju, sončni svetlobi in uporabljati ustrezne kreme za sončenje. Tveganje za kožne neoplazme je bolj povezano s trajanjem in intenzivnostjo imunosupresije kot z uporabo specifično zdravilo. Prekomerna imunosupresija povzroča nagnjenost k razvoju okužb, zlasti oportunističnih. Obstajajo poročila o smrtnih okužbah in sepsi.
Profilaksa se priporoča 3 mesece po presaditvi. okužba s citomegalovirusom(pri bolnikih s povečanim tveganjem za razvoj okužbe).
Sočasna uporaba everolimus s ciklosporinom (mikroemulzija) zviša serumske vrednosti holesterola in TG, kar lahko zahteva ustrezno zdravljenje. Bolnike je treba spremljati glede hiperlipidemije in po potrebi zdraviti z zdravili za zniževanje lipidov ter predpisati ustrezno dieto.
Če se ob predpisovanju imunosupresivnih zdravil odkrije hiperlipidemija, je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo.
Pri bolnikih s hudo neodzivno hiperlipidemijo je treba oceniti razmerje med tveganjem in koristjo nadaljevanja zdravljenja z everolimusom. Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA in/ali fibrate, je treba spremljati glede neželenih učinkov, ki jih povzročajo zgoraj navedena zdravila.
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki imajo slab vpliv na delovanje ledvic. Podatkov o uporabi everolimusa pri pediatričnih prejemnikih ledvičnega presadka je malo.
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba skrbno spremljati bazalne koncentracije everolimusa v polni krvi.
NavodilaKlinične in farmakološke skupine
14.015 (Imunosupresivno zdravilo)
22.011 (Protitumorsko zdravilo. Inhibitor protein tirozin kinaze)
farmakološki učinek
Imunosupresiv, zaviralec proliferativnega signala. Imunosupresivni učinek je posledica zaviranja z antigenom aktivirane T-celične proliferacije in s tem klonske ekspanzije, ki jo povzročajo specifični T-celični interlevkini, na primer interlevkin-2 in interlevkin-15. Everolimus zavira znotrajcelično signalno pot, ki običajno vodi do celične proliferacije, ki jo sproži vezava teh rastnih faktorjev celic T na njihove ustrezne receptorje. Blokada tega signala z everolimusom ustavi celično delitev na stopnji G 1 celičnega cikla.
Na molekularni ravni everolimus tvori kompleks s citoplazemskim proteinom FKBP-12. V prisotnosti everolimusa je z rastnim faktorjem stimulirana fosforilacija p70 S6 kinaze zavrta. Ker je fosforilacija p70 S6 kinaze pod nadzorom FRAP (imenovanega m-TOR), ti podatki kažejo, da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein, ki nadzoruje celični metabolizem, rast in proliferacijo; motnja delovanja FRAP tako pojasnjuje zaustavitev celičnega cikla, ki jo povzroči everolimus. Everolimus ima torej drugačen mehanizem delovanja kot ciklosporin. V predkliničnih modelih alotransplantacije se je izkazalo, da je kombinacija everolimusa in ciklosporina učinkovitejša kot posamezno.
Poleg učinka na celice T everolimus zavira proliferacijo tako hematopoetskih kot nehematopoetskih celic (npr. celic gladkih mišic), ki jo spodbuja rastni faktor. V patogenezi kronične zavrnitve ima ključno vlogo z rastnim faktorjem stimulirana proliferacija vaskularnih gladkih mišičnih celic, ki jo sproži poškodba endotelijskih celic in povzroči nastanek neointime.
Eksperimentalne študije so pokazale zaviranje tvorbe neointime pri podganah z aortnim alotransplantatom.
Farmakokinetika
Po peroralni uporabi je Cmax dosežena v 1-2 urah.Pri bolnikih po presaditvi je koncentracija everolimusa v krvi sorazmerna z odmerkom v razponu odmerkov od 0,25 mg do 15 mg.
Razmerje med koncentracijo everolimusa v krvi in plazmi je od 17 % do 73 % in je odvisno od vrednosti koncentracije v razponu od 5 do 5000 ng/ml. Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z zmerno okvaro jeter je vezava na beljakovine v plazmi približno 74 %. Vd v končni fazi pri bolnikih po presaditvi ledvice, ki so na vzdrževalnem zdravljenju, je 342 ± 107 l.
Everolimus je substrat CYP3A4 in P-glikoproteina. Glavni presnovni poti, ugotovljeni pri ljudeh, sta bili monohidroksilacija in O-dealkilacija. S hidrolizo cikličnega laktona nastaneta dva glavna metabolita. Nobeden od njih nima pomembnega imunosupresivnega delovanja. Everolimus najdemo predvsem v sistemskem obtoku.
Po dajanju enkratnega odmerka radioaktivno označenega everolimusa bolnikom s presaditvijo, ki so prejemali ciklosporin, je bila večina (80 %) radioaktivnosti odkrita v blatu, majhna količina (5 %) pa se je izločila z urinom. Nespremenjene snovi niso zaznali ne v urinu ne v blatu.
Pri bolnikih z zmerno hudo okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) se je AUC everolimusa povečala. AUC je bila v pozitivni korelaciji s koncentracijo bilirubina v serumu in podaljšanjem protrombinskega časa ter v negativni korelaciji s koncentracijo albumina v serumu. Če je bila koncentracija bilirubina > 34 µmol/l, je bil protrombinski čas > 1,3 INR (podaljšanje > 4 s) in/ali koncentracija albumina je bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.
Očistek everolimusa se povečuje linearno s starostjo bolnika (od 1 do 16 let), telesno površino (0,49–1,92 m2) in telesno maso (11–77 kg). V stanju dinamičnega ravnovesja je bil očistek 10,2±3,0 l/h/m2, T1/2 - 30±11 ur.
Pri prejemnikih ledvic in srca v 6 mesecih po presaditvi so ugotovili povezavo med bazalnimi koncentracijami everolimusa in incidenco z biopsijo dokazane akutne zavrnitve in trombocitopenije.
| Presaditev ledvice | |||||
| C 0 (ng/ml) | ≤3.4 | 3.5-4.5 | 4.6-5.7 | 5.8-7.7 | 7.8-15 |
| Brez zavrnitve | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| trombocitopenija (<100х10 9 /л) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Presaditev srca | |||||
| C 0 (ng/ml) | ≤3,5 | 3.6-5.3 | 5.4-7.3 | 7.4-10.2 | 10.3-21.8 |
| Brez zavrnitve | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| trombocitopenija (<75х10 9 /л) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
Odmerjanje
Jemlje se peroralno.
Priporočeni začetni odmerek zdravila za odrasle bolnike s presaditvijo ledvic in srca je 0,75 mg 2-krat na dan. Z uporabo je treba začeti čim prej po presaditvi. Dnevni odmerek je razdeljen na 2 odmerka in se vzame vedno s hrano ali vedno brez nje. Vzeti sočasno s ciklosporinom v posebni dozirni obliki. Režim odmerjanja everolimusa bo morda treba prilagoditi glede na dosežene plazemske koncentracije, prenašanje, individualni odziv na zdravljenje, spremembe v sočasnem zdravljenju z zdravili in klinično situacijo. Popravek režima odmerjanja se lahko izvede v intervalih 4-5 dni.
Incidenca z biopsijo dokazane akutne zavrnitve je bila višja pri temnopoltih v primerjavi z drugimi.
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba skrbno spremljati bazalne koncentracije everolimusa v polni krvi. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A ali B po Child-Pughu) je treba odmerek zmanjšati za približno 2-kratnik povprečnega odmerka v primerih, ko obstaja kombinacija dveh od naslednjega: bilirubin >34 µmol/l ( > 2 mg/dl), albumin<35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (podaljšanje >4 s). Nadaljnja titracija odmerka se izvaja pod nadzorom koncentracije everolimusa v krvni plazmi.
Interakcije z zdravili
Na absorpcijo in poznejše izločanje everolimusa lahko vplivajo zdravila, ki medsebojno delujejo s CYP3A4 in/ali P-glikoproteinom. Sočasna uporaba everolimusa z močnimi zaviralci ali induktorji CYP3A4 ni priporočljiva. Zaviralci P-glikoproteina lahko zmanjšajo sproščanje everolimusa iz črevesnih celic in povečajo koncentracijo everolimusa v serumu. In vitro je bil everolimus kompetitivni zaviralec CYP3A4 in CYP2D6, kar bi lahko povečalo plazemske koncentracije zdravil, ki jih izločata ta encima.
Biološka uporabnost everolimusa se je pomembno povečala ob sočasni uporabi ciklosporina (zaviralca CYP3A4/P-glikoproteina).
Pri proučevanju medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih, ki so prejeli predhodno terapijo z večkratnimi odmerki rifampicina (induktor CYP3A4), s kasnejšo uporabo everolimusa v enem samem odmerku, so opazili skoraj 3-kratno povečanje očistka everolimusa in zmanjšanje C max za 58 % in AUC za 63 % (ta kombinacija ni priporočljiva).
Zmerni zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina lahko povečajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. protiglivična zdravila: flukonazol; makrolidni antibiotiki (eritromicin); zaviralci kalcijevih kanalov (verapamil, nikardipin, diltiazem); zaviralci proteaz (nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Induktorji CYP3A4 lahko povečajo presnovo everolimusa in zmanjšajo koncentracijo everolimusa v krvi, vklj. Šentjanževka, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); zdravila za zdravljenje HIV (efavirenz, nevirapin).
Grenivka in grenivkin sok vplivata na aktivnost izoencimov CYP in P-glikoproteina, zato se je med jemanjem everolimusa treba izogibati uživanju teh sokov.
Ker lahko imunosupresivna zdravila vplivajo na odziv na cepljenje, je lahko cepljenje med zdravljenjem z everolimusom manj učinkovito.
Nosečnost in dojenje
Podatkov o uporabi med nosečnostjo ni. Everolimusa se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če pričakovana korist za mater odtehta možno tveganje za plod.
Ni znano, ali se everolimus pri ljudeh izloča v materino mleko. Če je med dojenjem potrebna uporaba everolimusa, se je treba odločiti o prenehanju dojenja.
IN eksperimentalne študije dokazana je prisotnost toksičnih učinkov na razmnoževanje, vključno z embriotoksičnostjo in fetotoksičnostjo. Ni znano, ali obstaja potencialno tveganje za ljudi. Pokazalo se je, da everolimus in/ali njegovi presnovki hitro prodrejo v mleko doječih podgan.
Iz hematopoetskega in limfnega sistema: zelo pogosto - levkopenija; pogosto - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenična purpura / hemolitični uremični sindrom; včasih - hemoliza.
Iz endokrinega sistema: včasih - hipogonadizem pri moških (zmanjšana raven testosterona, povečana raven LH).
S strani metabolizma: zelo pogosto - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; pogosto - hipertrigliceridemijo.
Iz srčno-žilnega sistema: pogosto - zvišan krvni tlak, limfocela, venska tromboza.
Iz dihalnega sistema: pogosto - pljučnica; včasih - pnevmonitis.
Iz prebavnega sistema: pogosto - bolečine v trebuhu, driska, slabost, bruhanje; včasih - hepatitis, motnje delovanja jeter, zlatenica, zvišanje ALT, AST, GGT.
Iz kože in podkožnega tkiva: pogosto - angioedem, akne, zapleti zaradi kirurške rane; včasih - izpuščaj.
Iz mišično-skeletnega sistema: včasih - mialgija.
Iz urinskega sistema: pogosto - okužbe sečil; včasih - nekroza ledvičnih tubulov, pielonefritis.
drugi: pogosto - otekanje, bolečina, virusne, bakterijske in glivične okužbe, sepsa; včasih - okužba rane.
V nadzorovanih kliničnih študijah, v katerih so bolnike spremljali vsaj eno leto, so o pojavu limfomov ali limfoproliferativne bolezni poročali v 1,4 % primerov, ko so everolimus uporabljali z drugimi imunosupresivi; maligne neoplazme kože (1,3%); druge vrste malignomov (1,2 %).ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) in induktorji (na primer rifampicin, rifabutin), razen če pričakovana korist takega zdravljenja odtehta možno tveganje. Med sočasno uporabo z induktorji ali zaviralci CYP3A4 in po njihovi prekinitvi je priporočljivo spremljati koncentracijo everolimusa v polni krvi.
Everolimusa niso proučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je priporočljivo skrbno spremljati koncentracijo everolimusa v plazmi.
Pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresivno terapijo, vključno z everolimusom, obstaja večje tveganje za nastanek limfomov in drugih malignomov, zlasti kožnih. Bolnike je treba redno spremljati glede kožnih lezij, priporočljivo je zmanjšati izpostavljenost ultravijoličnemu sevanju, sončni svetlobi in uporabljati ustrezne kreme za zaščito pred soncem.
Pri bolnikih s hiperlipidemijo uporabljajte previdno. Med zdravljenjem je treba spremljati raven holesterola in trigliceridov v krvi.
Prekomerna imunosupresija povzroča nagnjenost k razvoju okužb (tudi oportunističnih). Obstajajo poročila o smrtnih okužbah in sepsi.
Bolnike, ki prejemajo zaviralce reduktaze HMG-CoA, je treba klinično spremljati, da se zagotovi pravočasno odkrivanje rabdomiolize.
Med zdravljenjem z everolimusom se ne sme uporabljati živih cepiv.
Pripravki, ki vsebujejo EVEROLIMUS
AFINITOR ® (AFINITOR) tab. 10 mg: 30, 60 ali 90 kosov.
. CERTICAN ® tab. disperzibilno 250 mcg: 50, 60, 100 ali 250 kos.
. CERTICAN ® tab. 750 mcg: 50, 60, 100 ali 250 kosov.
. CERTICAN ® tab. 500 mcg: 50, 60, 100 ali 250 kosov.
. CERTICAN ® tab. 250 mcg: 50, 60, 100 ali 250 kosov.
. CERTICAN ® tab. 1 mg: 50, 60, 100 ali 250 kosov.
. CERTICAN ® tab. disperzibilno 100 mcg: 50, 60, 100 ali 250 kos.
. AFINITOR ® (AFINITOR) tab. 5 mg: 30, 60 ali 90 kosov.
EVEROLIMUS - opis in navodila so v knjigi Vidal drug reference book.