Simptomi karcinoidnega sindroma. Karcinoidni sindrom - simptomi in zdravljenje. Možne lokacije

Janez A. Outes, L. Jackson Roberts II (John A. Oates, L. Jackson Roberts II)

Pri karcinoidnem tumorju, ki ga spremlja pordelost kože obraza, telangiektazija, driska, poškodba srčnih zaklopk in zoženje bronhijev, se domneva, da so vsi ti pojavi posledica sproščanja ene ali več biološko aktivnih snovi iz tumor. Serotonin je bil prva od teh snovi, ki so jo odkrili. Njegova hiperprodukcija služi kot najbolj stalni biokemični indikator karcinoidnega sindroma. Vendar pa ni edini mediator simptomov, saj lahko karcinoidni tumorji proizvajajo različne indole in kemično neidentificirane snovi, vključno z vazoaktivnimi peptidi in histaminom. Slednje snovi lahko povzročijo zardevanje kože. Razširjena klasifikacija karcinoidnih tumorjev upošteva široko paleto biološko aktivnih snovi, ki jih proizvajajo, pa tudi različne mehanizme njihove proizvodnje in kopičenja. V skladu s tem je bil ugotovljen širok razpon kliničnih manifestacij karcinoidnega sindroma.

Tumorji.Karcinoidni tumorji so počasi rastoče neoplazme, sestavljene iz enterokromafinskih celic. Metastatski tumorji, ki povzročajo karcinoidni sindrom, običajno izvirajo iz majhnih primarnih tumorjev. ileum. Ta sindrom je lahko tudi posledica neoplastične tvorbe, ki je lokalizirana v slepiču, v organih, ki izhajajo iz embrionalnega prednjega dela prebavnega trakta (bronhiji, želodec, trebušna slinavka in ščitnica), kot tudi razvita iz teratomov jajčnikov in testisov.

Karcinoidni tumorji so izjemno nagnjeni k metastaziranju v jetra (in metastaze so lahko obsežne) z minimalnimi metastazami v drugih organih. Ekstrahepatične metastaze vključujejo tumorje v kosteh, ki jih večinoma predstavljajo osteoblastični elementi, pa tudi v pljučih, trebušni slinavki, jajčnikih, nadledvičnih žlezah in drugih organih.

Primarni karcinoidni tumorji so najpogosteje lokalizirani v slepiču, vendar zelo redko metastazirajo. Iz debelega črevesa lahko karcinoid metastazira, vendar skoraj nikoli nima hormonske aktivnosti.

Za pogost karcinoidni tumor ileuma so histološko značilne kompaktne agregacije celic enake velikosti in istega tipa jeder. Histokemična značilnost teh celic je pozitivna argentofilna reakcija, ko se srebrove soli pretvorijo v kovinsko srebro. Za diagnozo ni potrebna pozitivna argentofilna reakcija, vendar karcinoidni tumorji organa, ki izvirajo iz embrionalnega sprednjega prebavnega trakta, vsebujejo majhno količino argentofilnih celic. Tumorje teh organov odlikuje širok spekter histoloških manifestacij: na primer v pljučih - od tipičnega bronhialnega karcinoida do histoloških oblik, ki jih ni mogoče razlikovati od karcinoma ovsenih celic. Elektronsko-mikroskopski pregled v njih vedno odkrije elektronsko gosta sekretorna zrnca.

Klinične manifestacije.Za razliko od večine metastatskih tumorjev je za karcinoidne tumorje značilna neobičajno počasna rast, zato bolniki preživijo 5-10 let od diagnoze karcinoida. Hormonska aktivnost teh tumorjev povzroča širok spekter kliničnih simptomov in dolgo obdobje bolezni. Smrt nastopi kot posledica odpovedi srca ali jeter, pa tudi zaradi zapletov, povezanih z rastjo tumorja.

vazomotorni odziv. Najpogosteje se tumor kaže s hiperemijo kože v obliki eritematoznega pordelosti kože glave in vratu (območje naliva krvi v obraz). Med vaskularno reakcijo se lahko barva kože spremeni iz rdeče v cianotično in nato v izrazito bledo. Dolgotrajne napade hiperemije lahko spremljata solzenje in otekanje periorbitalne regije. Sistemski učinki teh reakcij so različni. Lahko se kažejo s tahikardijo in hipotenzijo, včasih pa se krvni tlak ne spremeni. Hipertenzija je redko zabeležena, zato karcinoidnega sindroma ni mogoče šteti za njen vzrok.

Hiperemijo kože lahko sprožijo čustveni dejavniki (razburjenje in razburjenost), vnos hrane in alkoholnih pijač. Poleg tega lahko pentagastrin in beta-adrenergični antagonisti, kot je epinefrin, delujejo kot sprožilec vazodilatacije. Ker so lahko hemodinamične motnje, ki jih povzročajo ta farmakološka sredstva, izrazite, jih je treba predpisovati zelo previdno.

teleangiektazija. Pri nekaterih bolnikih s karcinoidnim sindromom se lahko zaradi pogostih in dolgotrajnih napadov kožne vazodilatacije pojavijo telangiektazije najprej na obrazu in vratu, nato pa še v zigomatični kosti, kjer so najbolj izrazite.

Simptomi iz gastrointestinalnega trakta. Vazomotorne reakcije včasih spremlja povečana peristaltika, "ropotanje" v trebuhu z nenadnimi napadi bolečine in akutnim razvojem driske. Vendar pa je pogosteje driska kronična s sekretorno komponento, v hudih primerih pa jo spremlja kršitev absorpcijskih procesov v črevesju.

Kardiovaskularne manifestacije. Značilnost karcinoidnega sindroma je fibroelastoza endokarda in ventilov, predvsem v desnih delih srca, včasih pa se odkrijejo tudi majhne spremembe v levih delih. Plakom podobne zadebelitve endokarda, sestavljene iz gladkih mišičnih celic, obdanih s stromo, bogato z mukopolisaharidi, kolagenom in mikrofibrili, ne prodrejo v notranjo elastično membrano. Premiki valvularnih loput, tetiv in papilarnih mišic vodijo v disfunkcijo zaklopk desnega srca, kar lahko privede do njihove regurgitacije, stenoze ali obojega. Fibrozni proces lahko povzroči izjemno nevarne hemodinamske motnje zaradi insuficience trikuspidalne zaklopke in stenoze ustja. pljučna arterija. Visok minutni volumen srca s sočasno okvaro srčne funkcije je lahko posledica stalnega sproščanja vazodilatatorjev iz tumorja ali povečanega pretoka krvi v tumorskih metastazah.

Pljučni simptomi. Zožitev bronhijev se pri karcinoidnem sindromu pojavi manj pogosto, ni izrazita, zlasti v obdobju povečane vazomotorne aktivnosti.

Splošni simptomi. Poleg hormonskih učinkov lahko sam karcinoidni tumor povzroči črevesno obstrukcijo ali črevesno krvavitev. Nekrotične spremembe v karcinoidnem tumorju, lokaliziranem v črevesju ali jetrih, lahko povzročijo bolečine v trebuhu, splošno poslabšanje bolnikovega počutja, zvišano telesno temperaturo in levkocitozo. Z metastazamizah karcinoidni sindrom se kaže s povečanjem velikosti jeter. Do širjenja jetrnih metastaz lahko pride, preden se spremenijo rezultati testov delovanja jeter. Včasih karcinoidni sindrom spremlja miastenija gravis.

Hormonska aktivnost karcinoidnega tumorja. Najbolj stalna značilnost karcinoidnih tumorjev je aktivnost v njih triptofan hidroksilaze, ki katalizira tvorbo 5-hidroksitriptofana (5-HTP) iz triptofana. Večina karcinoidnih tumorjev vsebuje tudi aromatsko dekarboksilazo. L -aminokisline, ki katalizira tvorbo 5-hidroksitriptamina (serotonina). Pri karcinoidnih tumorjih želodca in drugih organov se razvijejo iz sprednjega dela prebavni trakt zarodka se aktivnost dekarboksilaze pogosto zmanjša, zaradi česar ne sproščajo serotonina, temveč 5-GTP. Po sprostitvi iz tumorja se serotonin inaktivira z monoaminooksidazo. Poleg tega ga absorbirajo trombociti, kar prav tako pomaga pri odstranjevanju prostega serotonina iz krvi. Monoaminooksidaza oksidira serotonin v 5-hidroksiindolocetaldehid, ta pa se pod vplivom aldehid dehidrogenaze hitro spremeni v 5-hidroksiindolocetno kislino (5-HIAA). Ta kislina se hitro izloči z urinom in skoraj ves serotonin v obtoku lahko merimo s količino izločenega 5-HIAA. Karcinoidni tumorji se razlikujejo po sposobnosti kopičenja serotonina, katerega koncentracija v tumorskem tkivu se lahko giblje od nekaj mikrogramov na 1 g do 3 mg/g. Koncentracija serotonina v tumorskem tkivu ni povezana z intenzivnostjo njegove sinteze, kar ustreza izločanju 5-HIAA z urinom. Skratka, tumorji ileuma so bolj nagnjeni k kopičenju serotonina kot karcinoidi, lokalizirani v drugih organih, ki so se ontogenetsko razvili iz sprednjega prebavnega trakta zarodka.

Pri bolnikih s karcinoidnim sindromom se v tumorju in krvi določijo peptidi razreda tahikininov. Pri tem sindromu je bilo ugotovljenih več vazodilatacijskih peptidov, ki spadajo v ta razred, vključno z nedekapeptidno snovjo P. Specifičnih snovi iz razreda tahikininov, značilnih za karcinoidni sindrom, še niso našli.

Bradikinin se tako kot vazodilatacijski peptidi sprošča (vendar ne vedno) v obdobju povečane vazomotorne aktivnosti. V skladu s tem se ne more šteti za glavno specifično snov, ki jo povzroča pri karcinoidnem sindromu.

Nekateri karcinoidni tumorji, zlasti tumorji želodca, proizvajajo in sproščajo velike količine histamina, kar lahko zaznamo s povečanjem njegove količine v urinu. Sproščanje histamina iz tumorja povzroči nenadno vazodilatacijo, ki jo spremljajo vročinski oblivi, tahikardija in hipotenzija.

V številnih primerih karcinoidni sindrom spremlja hiperadrenokortizem. Vzrok je zunajmaternična proizvodnja adrenokortikotropnega hormona ali faktorja sproščanja kortikotropina s tumorji, ki običajno niso lokalizirani v ileumu, temveč v drugih organih (bronhih, trebušni slinavki, jajčnikih in želodcu).

V nekaterih primerih "večkratni endokrini adenomi" spremljajo karcinoide, lokalizirane v organih, ki so se razvili iz sprednjega dela prebavnega trakta zarodka. Ti vključujejo obščitnične adenome in tumorje trebušne slinavke, ki povzročajo Zollinger-Ellisonov sindrom.

Tumorji organov, embriogenetsko povezanih s sprednjim delom prebavnega trakta, so po histološki zgradbi podobni karcinoidu. Proizvajajo lahko zelo velike količine gastrina, inzulina, kalcitonina, glukagona, kortikotropina, rastnega hormona, faktorja sproščanja rastnega hormona in vazoaktivnih intestinalnih polipeptidov v odsotnosti običajnih kliničnih manifestacij karcinoidnega sindroma. Zdi se, da imajo ti karcinoidni tumorji skupen embriogenetski izvor s tumorji, ki povzročajo razvoj karcinoidnega sindroma.

Patofiziologija.Serotonin je odgovoren za klinične manifestacije karcinoidnega sindroma, povezanega z povečane motorične sposobnostičrevesje. Poleg tega lahko povečanje njegove ravni v krvi povzroči odlaganje fibrina v endokardu.

Sekundarni učinek prekomerne proizvodnje serotonina se kaže tudi v primerih, ko se pomemben del prehranskega triptofana presnovi v procesu hidroksilacije; manjša količina pa postane na voljo za tvorbo nikotinske kisline in beljakovin. Z izločanjem 5-HIAA v urinu, ki presega 200–300 mg/dan, se koncentracija triptofana v plazmi zmanjša in odkrije se pomanjkanje nikotinamida.

Mehanizem paroksizmalne vazodilatacije. Čeprav je lahko paroksizmalna vazodilatacija pri bolnikih z želodčnimi karcinoidi, ki izločajo histamin, posledica delovanja tega amina, mehanizem njihovega nastanka še vedno ni dobro razumljen. Trenutni dokazi kažejo, da serotonin ne posreduje pri teh napadih.

Sproščanje snovi, ki povzročajo paroksizmalno vazodilatacijo, očitno lahko povzročijo tudi kateholamini, saj najpogosteje ti napadi niso spontani, ampak so povezani z razburjenostjo in drugimi čustvenimi dejavniki. V poskusu lahko te napade povzroči vnos izoproterenola v količini, manjši od 0,5 µg/dan. Pentagastrin v odmerkih, manjših od 25 mcg, povzroči tudi močno pordelost kože, ki se pogosto pojavi med obroki. Te napade lahko zaustavimo s somatostatinom, ki najverjetneje zavira sproščanje vazodilatatornih snovi.

Diagnostika. S celotnim naborom simptomov je karcinoidni sindrom zlahka prepoznaven. Še več, diagnozo je mogoče postaviti tudi, če je prisoten samo eden od simptomov. Diagnozo potrdi hiperprodukcija 5-hidroksiindolov in povečano izločanje 5-HIAA z urinom, ki običajno ne sme preseči 9 mg/dan. Pri bolniku na dieti z visoko vsebnostjo serotonina je lahko biokemična diagnoza karcinoida težavna. Na primer, po zaužitju velikih količin orehov ali banan, ki vsebujejo znatno količino serotonina, se poveča izločanje 5-HIAA z urinom. nekaj zdravila vpliva tudi na rezultate. biokemijske analize izločanje 5-HIAA z urinom in lahko povzroči napačno diagnozo karcinoidnega sindroma. Izločanje 5-HIAA z urinom se poveča na primer z uporabo sirupov proti kašlju, ki vsebujejo gvajakolat, pa tudi nekatere fenotiazine. Po izključitvi prebavne poti 5-hidroksiindolov je treba diagnozo karcinoidnega sindroma postaviti, če se z urinom izloči več kot 25 mg/dan. Pri karcinoidnem sindromu, netropski spru, akutni črevesni obstrukciji se lahko izloči 9-25 mg/dan 5-HIAA.

Merjenje količine serotonina v krvi ali trombocitov je za diagnosticiranje karcinoidnega sindroma manj pomembno kot kvantitativno določanje njegovih glavnih metabolitov v urinu. Hkrati je določanje povečane količine serotonina v tumorskem tkivu nujen dodatek k študiji njegovega histološka struktura ugotoviti njegovo karcinoidno naravo. Preden opravimo kvantitativno določanje serotonina v tkivu tumorja, pri katerem sumimo na karcinoid, moramo del le-tega vedno hraniti zamrznjenega.

Glavne smeri diagnoze pri sumu na karcinoidni sindrom

1. Kvantifikacija dnevnega izločanja 5-HIAA z urinom

2. Če povečano izločanje 5-HIAA z urinom potrdi diagnozo karcinoidnega sindroma, je treba poskusiti odkriti primarni tumor v testisih, jajčnikih ali bronhih

3. Za rešitev vprašanja možnosti izločanja jetrnih metastaz je potrebno: določiti lokalizacijo in naravo jetrnih metastaz z uporabo računalniške tomografije, scintilacijskega skeniranja jeter, arteriografije, ultrazvoka; ocena funkcionalno stanje jetra in srce; poiščite ekstrahepatične metastaze (v kosteh in drugih tkivih)

4. Pri bolnikih z nevzdržno drisko je treba izključiti morebitno kršitev absorpcijskih procesov v črevesju (malabsorpcija).

Diferencialna diagnoza. V primerih, ko bolnika paroksizmalne vazodilatacije ne spremlja povečanje izločanja 5-HIAA z urinom, je treba za potrditev karcinoidnega tumorja in razvoja povezanega karcinoidnega sindroma posvetiti pozornost drugim diagnostične lastnosti. Ob tem se je treba zavedati, da nekateri patološka stanja povezana s sistemsko aktivacijo mastocitov, vključno z mastocitozo, lahko spremljajo tudi nenadni vazomotorični napadi, hipotenzija in celo sinkopa brez povečanja ravni 5-HIAA v urinu. Nenadni »navali« so značilni za menopavzo, spremljajo druge tumorje, kamor sodi predvsem specifični medularni karcinom. Ščitnica.

različice karcinoidnega sindroma.Izvor tumorja vpliva na proizvodnjo njegovih biološko aktivnih snovi, njihovo kopičenje in sproščanje. Karcinoidni tumorji v organih, ki so embriogenetsko povezani s sprednjim delom prebavnega trakta (bronhiji, želodec, trebušna slinavka), se bistveno razlikujejo od tumorjev, ki so se razvili v organih, ki izvirajo iz distalnega srednjega črevesa zarodka. Slednji povzročijo nastanek klasičnega karcinoidnega sindroma, pri katerem tumor vedno izloča serotonin z ali brez majhne količine 5-hidroksitriptofana (5-GTP). Praviloma tumor vsebuje veliko količino serotonina in je običajno sestavljen iz gostih kompaktnih agregacije argentofilnih celic.

Karcinoidni tumorji v organih, ki so se razvili iz sprednjega dela prebavnega trakta zarodka, nasprotno vsebujejo manj serotonina in argentofilnih celic ter lahko izločajo 5-GTP. Zdi se, da so ti tumorji pogosteje povezani s hiperadrenokorticizmom in več endokrinimi adenomi.

Poleg teh skupnih značilnosti, ki so skupne vsem karcinoidnim tumorjem te skupine, se karcinoidi želodca in bronhijev razlikujejo po posebnih kliničnih in biokemičnih značilnostih. Za bolnike s karcinoidnimi tumorji želodca so značilni nenavadni "vroči utripi", ki se običajno začnejo s pojavom na koži obraza in vratu svetlo rdečih eritematoznih madežev z ostro definiranimi vijugastimi mejami, ki se sčasoma združijo. Najverjetneje te napade izzove vnos hrane. Karcinoidni tumorji želodca imajo pomanjkanje encima dekarboksilaze in izločajo 5-GTP. Praviloma izločajo tudi histamin, zaradi česar bolniki pogosto razvijejo peptične razjede. Driska in srčne motnje niso značilne klinične manifestacije karcinoidnih tumorjev, ki izločajo obilno 5-GTP in premalo proizvajajo serotonin.

Pri bolnikih s karcinoidnimi tumorji bronhijev so vazomotorični napadi še posebej dolgotrajni in hudi. Spremljajo jih otekanje periorbitalnih tkiv, prekomerno solzenje in slinjenje, hipotenzija, tahikardija, nemir ali tesnoba in tremor. Slabost, bruhanje, nevzdržna driska in zoženje bronhijev lahko napredujejo, kar močno poslabša bolnikovo stanje.

Te napade je mogoče preprečiti s pomočjo glukokortikoidov, klorpromazin pa do neke mere ustavi njihove glavne manifestacije.

Zdravljenje.Zdravljenje karcinoidnega sindroma je najprej usmerjeno v zmanjšanje mase tumorja. kirurško in/ali s pomočjo kemoterapevtskih zdravil in, drugič, za ublažitev in zaustavitev simptomov, ki jih povzročajo hormoni.

Po diagnozi karcinoidnega sindroma pri nekateri bolniki so izrezali tumorje, ki so se razvili iz teratomov mod ali jajčnikov, pa tudi bronhijev. Karcinoidni tumorji te lokalizacije v povezavi s sproščanjem njihove skrivnosti neposredno v sistemski krvni obtok povzročajo razvoj karcinoidnega sindroma še pred pojavom metastaz. Če se humoralne snovi sproščajo v portalni obtok, jih jetra v veliki meri presnovno nevtralizirajo, zato lahko ti tumorji povzročijo razvoj karcinoidnega sindroma šele po nastanku metastaz, največkrat v jetrih. Ker karcinoidni tumorji rastejo relativno počasi, lahko paliativna resekcija jetrnih metastaz v nekaterih primerih olajša bolnikovo stanje. Izločanje velikih izoliranih metastaz v jetrih povzroči oslabitev kliničnih manifestacij sindroma in zmanjšanje izločanja 5-HIAA z urinom za nekaj let. Včasih se pri večkratnih metastazah v jetrih resecira reženj jeter ali celotna jetra. Ta operacija se izvaja le, če so metastaze lokalizirane predvsem v jetrnem režnju, ki ga je treba odstraniti. Obseg operacije je določen s podatki ultrazvočnega pregleda jeter, računalniške tomografije, pa tudi pregleda površine jeter med laparoskopijo ali laparotomijo.

Pri bolnikih z difuznimi metastazami v obeh jetrnih režnjih lahko zmanjšanje tumorske mase in zmanjšanje kliničnih simptomov dosežemo s kirurško ligacijo ali perkutano embolizacijo. jetrna arterija. Dovolj izkušenj še ni nabranihin podobnih posegih, zato so potrebne nadaljnje raziskave učinkovitosti tega načina zdravljenja in morebitnih pooperativnih zapletov.

Univerzalni učinkovite metode kemoterapija ni bila razvita. Paliativno delovanje v nekaterih primerih zagotavljajo 5-fluorouracil, ciklofosfamid, streptozotocin, doksorubicin in metotreksat, ki se uporabljajo posamično in v kombinaciji. različne kombinacije. Objektivni odziv na to kemoterapijo je nizek: povprečno trajanje remisije po zdravljenju je običajno manj kot eno leto, poleg tega imajo skoraj vsa kemoterapevtska zdravila izrazit toksičen učinek. Le pri zelo majhnem deležu bolnikov zdravljenje s 5-fluorouracilom spremlja blaga toksičnost. Začetni odmerki vseh kemoterapevtikov morajo biti majhni, če se z urinom izloči več kot 150 mg 5-HIAA na dan ali ima bolnik "vročinske utripe", saj lahko hitra liza tumorskega tkiva pod vplivom visokih odmerkov povzroči množično sproščanje mediatorskih snovi in ​​povzroči "karcinoidno krizo". Radioterapija je lahko učinkovita na stopnji metastaz, na primer v kosteh. Nekatere bolnice so poskušali zdraviti s tamoksifenom in levkocitnim interferonom.

Določen uspeh lahko spremlja zdravljenje z zdravili, katerih delovanje je usmerjeno na humoralne mediatorske snovi tumorskega tkiva. Tako lahko na primer pri želodčnih karcinoidih, ki proizvajajo in sproščajo znatno količino histamina, njegov vazodilatacijski učinek blokira kombinacija antagonistov H-1 (na primer difenhidramin) in H-2 (cimetidin ali ranitidin). Pri driski je zdravljenje pretežno simptomatsko (ustavimo jo z loperamidom). Poleg tega se lahko za isti namen uporabljajo tudi antagonisti serotonina, kot sta ciproheptadin in metisergid, čeprav je dolgotrajno zdravljenje z metisergidom povezano s tveganjem za razvoj retroperitonealne fibroze. Za prekinitev enega od korakov v sintezi serotonina in lajšanje driske se uporablja tudi p-klorofenilalanin, ki zavira aktivnost triptofan hidroksilaze. Drugo zdravilo - somatostatin - je pokazalo svojo učinkovitost pri množičnem sproščanju mediatorskih snovi s karcinoidnim tumorjem, pa tudi pri pojavih "karcinoidne krize", saj je dovolj ustavilo napade vazodilatacije, ki se med tem razvijajo, drisko in zoženje bronhijev. Preprečite hude vazomotorične napade z glukokortikoidi in prenehajte klinični simptomi karcinoidni sindrom s pomočjo fenotiazinov, predvsem pri bolnikih, pri katerih je tumor lokaliziran v bronhih ali v drugih organih, ki so se razvili odsprednji del prebavnega trakta zarodka.

Trenutno še niso razvite metode, ki bi pospešile regresijo ali vsaj delno zaustavitev razvoja endokardialne fibroze pri tej bolezni, zaradi česar je kirurška zamenjava prizadetih fibroznih srčnih zaklopk veliko težja.

Z izločanjem 5-HIAA v urinu v količini približno 100 mg / dan jemanje niacina prepreči razvoj pelagre pri bolniku.

Hipotenzije ne zdravimo s kateholamini, saj epinefrin, norepinefrin in druga adrenergična zdravila spodbujajo tumorsko sproščanje vazodilatatorjev, ki povečujejo in podaljšujejo cirkulatorne motnje. Če hipotenzija zahteva korekcijo, je treba dati prednost nadomeščanju tekočine ali uvedbi metoksamina.

T.P. Harrison. principi interne medicine.Prevajanje d.m.s. A. V. Suchkova, dr. N. N. Zavadenko, dr. D. G. Katkovskega

Ki so tako zaskrbljeni boljši časi, obstaja poseben sindrom, ki je značilen samo za takšne patologije. Značilen je za karcinoide – tumorje, sestavljene iz nevroendokrinih celic.

Zaradi počasnega napredovanja bolezni je pri nekaterih ljudeh možno popolno okrevanje, vendar ob zgodnji diagnozi in operaciji.

Karcinoidi in karcinoidni sindrom

Karcinoidi so tako imenovani zaradi svoje morfološke podobnosti s karcinomi, vendar se od slednjih razlikujejo po manjši stopnji malignosti.

Trenutno predstavljajo do 9 % rakov prebavil, vendar se lahko oblikujejo kjerkoli v telesu (skupaj približno 0,2 %).

Tumorji nastanejo iz celic živčni sistem in so hormonsko odvisni, saj sami proizvajajo serotonin in nekatere druge biološko aktivne beljakovine. Starost bolnikov z diagnozo podobne bolezni, običajno ne manj kot 50-60 let.

Karcinoidi rastejo počasi več let. Njihove velikosti so pogosto majhne, ​​zato so do nedavnega veljale za skoraj. Pogosto so jih odkrili šele po obdukciji, vzrok smrti pa ni bil.

Toda zdaj je že dokazano, da v 80% primerov, brez zdravljenja, te neoplazme dajo svoje - črevesju, trebušnim organom,.

Karcinoidni sindrom- niz kliničnih manifestacij, ki so v celoti posledica prisotnosti karcinoida pri ljudeh. Ker ti tumorji izločajo hormone, slednji vstopijo v krvni obtok in prispevajo k razvoju celotnega kompleksa patoloških simptomov.

Ta pojav se ne pojavi pri vsakem bolniku, vendar lahko traja več let, vključuje različne simptome s kože, trebuha, srca itd.

Fotografija bolnika s karcinoidnim sindromom

Razvoj karcinoidnega sindroma je verjetnejši v prisotnosti tumorja tankega črevesa in bronhijev, saj te neoplazme proizvajajo veliko količino hormonov.

Ker drugi tumorji prebavil in drugih delov telesa proizvajajo manj teh snovi, so lahko njihovi simptomi odsotni do zadnje stopnje. Samo prisotnost metastatskih procesov spremeni sliko, kar odraža videz klinične slike.

Vrste karcinoidov

Do 40 % tumorjev, ki povzročajo značilni sindrom, se nahaja v tankem črevesu, do 25 % v slepiču in 15 % v bližini anusa. Neoplazme opisane vrste so manj pogoste v želodcu, bronhih, reproduktivnem sistemu,.

Glavne značilnosti karcinoidov glede na lokalizacijo so naslednje:

1. . Pri izločanju se razvije na dnu ali forniksu organa želodčni sok sproži sproščanje histamina, mediatorja alergije. Posledično se klorovodikova kislina proizvaja v povečani količini. Ženske zbolijo pogosteje. Simptomi so podobni simptomom razjede - bolečina, zgaga in včasih krvavitev. Obstajajo tri vrste formacij - izhajajo iz atrofičnega gastritisa, z Zollinger-Ellisonovim sindromom, brez povezave s kakršnimi koli boleznimi.
2. . Pogosteje se diagnosticirajo naključno, saj le redko dajejo simptome. Pri velikih velikostih je mogoče opaziti kliniko hemoroidov, pa tudi zaprtje, rektalno krvavitev. Tudi pri nastanku metastaz je karcinoidni sindrom malo verjeten.
3. Bronhialni tumor. Občasni, do 2 % neoplazem v spodnjem dihalni trakt. Mnogi bolniki so težki kadilci, pri slednjih pa navadno počasi napredujoči tumorji pridobijo agresiven potek, ki pogosto daje v območju diafragme.
4. . Najpogostejša vrsta lokalizacije. Skoraj vedno v kasnejših fazah daje kompleks značilnih simptomov in se kaže tudi kot metastaze in obstrukcija. Lahko povzroči črevesno ishemijo (pomanjkanje kisika zaradi motenj krvnega obtoka), pregibe in deformacije. Te tumorje je zelo težko diagnosticirati.
5. Tumor slepič(priloga). Pogosteje jih opazimo pri mladih, v veliki večini primerov jih najdemo, ko se cekum odstrani v ozadju njegovega vnetja. So majhne velikosti, skoraj ne dajejo metastaz, zato se pogosto štejejo za benigne.
6. . Predstavlja do 2% celotnega števila rakavih lezij pljučnega parenhima. Vzrok se pogosto navaja kot kajenje. Večinoma se rak odkrije pri ljudeh, starejših od 60 let, moških. Obstaja več vrst takih karcinoidov - visoko diferencirani, slabo diferencirani, atipični. Prognoza zadnjih dveh vrst je slaba, stopnja malignosti je visoka.

Vzroki bolezni

Etiologija karcinoidov še ni pojasnjena. Vendar pa so predispozicijski dejavniki:

• Dednost
• Slaba ekologija
• Delo v nevarni industriji
• Prekomerna poraba ocvrte hrane, prekajenega mesa
• Atrofični gastritis in druge predrakave bolezni

Neposredni vzrok za razvoj celotnega kompleksa simptomov je proizvodnja hormonov, hormonom podobnih snovi in ​​​​mediatorjev alergij s strani nastalega tumorja.

Ker se ta zaplet ne pojavi pri vseh bolnikih, je bil narejen naslednji zaključek: sindrom je značilen samo za metastatske tumorje ali za velike novotvorbe, ki so premagale jetrno pregrado. To je pomembno, ker vsi produkti tumorja vstopijo v sistemski krvni obtok in odsotnost njegovega "vračila" v jetrih.

Običajno se v krvnem obtoku bolne osebe nahajajo naslednje snovi:

• Histamin
• Prostaglandini
• Serotonin
• Bradikinin
• Enteramin
• kromogranin

Presežek takih sestavin, od katerih je serotonin najbolj dražilen, vodi v razvoj simptomov karcinoidnega sindroma. Zlasti hormoni lahko zožijo krvne žile, kar povzroči zvišanje krvnega tlaka.

Interakcija patološko velike količine izločenih snovi in ​​drugih normalni hormoni v telesu povzroča tudi poškodbe srca z razvojem valvularne insuficience in drugih hudih motenj.

simptomi

znaki karcinoidni sindrom so raznolike in bodo v veliki meri odvisne od snovi, ki jih je proizvedla neoplazma.

V veliki večini primerov je močna pordelost kože, ki je najbolj opazna na sprednji strani glave, na sprednji strani vratu, na dekolteju. Telesna temperatura pri mnogih bolnikih tudi ne ostane normalna - poveča se.

Hiperemija kože ne traja ves čas. Nekateri trpijo za nenadnimi vročinami v zgornjem delu telesa in glavi šele po preobremenitvi, živčni napor, pitje alkohola, začinjena hrana. Paroksizmalno pordelost kože in vročina lahko spontano izginejo po nekaj minutah ali po 2-5 urah.

Če v takem trenutku izmerite utrip, se bo povečal, tlak pa se bo, nasprotno, zmanjšal. V obdobjih napadov je hipertenzija redka.

Drug simptom, ki se pojavi v skoraj 90% primerov, je pogosta driska. Driska se pojavi brez kombinacije z vročinskimi utripi ali se razvije skupaj z njimi. Če v času pojava driske vzamete zdravila, ki zavirajo serotonin, potem to neprijeten simptom konča.

Včasih se namesto driske razvije črevesna obstrukcija s hudo bolečino v peritoneju, če je neoplazma že tako velika, da blokira črevesni lumen.

drugo možni simptomi združeni s karcinoidnim sindromom:

• Edem, vodenica v trebuhu, povečanje jeter, njena bolečina, huda zasoplost, tudi v ležečem položaju, so znaki srčnega popuščanja.
• Bronhospazem, piskanje v prsih, odpoved dihanja zaradi stiskanja bronha ali vpliva tumorskih hormonov.
• Omotica in omedlevica kot posledica kisikovega stradanja možganskih tkiv.

Sčasoma se intenzivnost simptomov poveča, prav tako pogostnost akutnih manifestacij. Zaplet je lahko krizno stanje s hudo hipotenzijo do šoka, z zadušitvijo v ozadju bronhospazma. Neposredni vzrok tega učinka je operacija na tumorju.

Diagnoza sindroma

Glavni indikator, ki odraža pojav karcinoidnega sindroma, je povečanje serotonina v krvi.

Poleg tega ima bolnik zelo visoko raven 5-hidroksiindolocetne kisline v urinu.

Da bi bili testi natančni in objektivni, je nekaj dni pred izvedbo prepovedano jesti hrano z visoko vsebnostjo serotonina.

Če so vsi simptomi preveč očitni in analiza ne daje pozitivnega rezultata, je potreben provokacijski test (na primer z uživanjem alkohola).

Po identifikaciji markerjev karcinoidnega sindroma je nujno opraviti podroben pregled in najti območje lokalizacije neoplazme.

Za iskanje boste morda potrebovali naslednje metode:

• radiografija
• , MRI
• Endoskopski in standardni ultrazvok
• Kapsulna endoskopija črevesja
• Fibrogastroduodenoskopija
• Fibrovideokolonoskopija
• Bronhoskopija
• Laparoskopske preiskave

Ker se sindrom razvije le pri 15-20% bolnikov, ga je treba razlikovati od manifestacij menopavze, hipertenzije, stranski učinki jemanje zdravil.

Zdravljenje bolezni

Najboljša možnost za učinkovito zdravljenje je odstranitev tumorja v zgodnji fazi oziroma takoj, ko je odkrit. Le tako lahko karcinoidni sindrom popolnoma odpravimo.

Včasih pa operacija ni mogoča, ker so metastaze tumorja že prisotne v jetrih ali v številnih drugih organih. Vedno pa se poskuša odstraniti vsaj nekaj novih tumorjev, kar bo zmanjšalo skupno količino patološkega tkiva, ki proizvaja hormone.

Uporaba pri tej vrsti raka ni smiselna. ima šibek terapevtski učinek, vendar je v popolni odsotnosti možnosti delovanja še vedno predpisan. Pogosteje se priporoča citostatik, ki učinkuje v polovici kliničnih primerov.

Glede simptomatsko zdravljenje sindroma, je priporočljivo, da ga izvajate z jemanjem zdravil, ki zavirajo serotonin (na primer Deseryl).

Druga sredstva za zmanjšanje nelagodja so:

• Antihipertenzivna zdravila
• Opioidni analgetiki
• adstringenti
• Antidiaroiki
• Glukokortikosteroidi
• Antidepresivi
• Antihistaminiki
• interferoni

Bolniki naj zavrnejo uživanje hrane, bogate s serotoninom (banane, oreščki itd.). To bo pomagalo zmanjšati toksičnost tega hormona.

Napoved

Povprečni čas preživetja s sindromom je 5-15 let zaradi počasne rasti tumorjev (50% ljudi živi več kot 5 let). Z uspešno operacijo je napoved ugodna.

Zelo redko pride do fulminantnega poteka bolezni s smrtnim izidom. Najbolj neugodna prognoza za bronhialni karcinoid.

Video o sodobna diagnostika in zdravljenje karcinoidnega sindroma:

- kompleks simptomov, ki so posledica hormonske aktivnosti tumorjev iz celic sistema APUD. Vključuje vroče utripe, dolgotrajno drisko, fibrozo desnega srca, bolečine v trebuhu in bronhospazem. Pri izvajanju kirurških posegov je možen razvoj smrtno nevarne karcinoidne krize. Karcinoidni sindrom se diagnosticira na podlagi anamneze, pritožb, podatkov objektivnega pregleda, rezultatov določanja ravni krvnih hormonov, CT, MRI, scintigrafije, radiografije, endoskopije in drugih študij. Zdravljenje - kirurška odstranitev tumorja, zdravljenje z zdravili.

ICD-10

E34.0

Splošne informacije

Karcinoidni sindrom je kompleks simptomov, opažen pri potencialno malignih počasi rastočih nevroendokrinih tumorjih, ki se lahko pojavijo v skoraj vseh organih. V 39% primerov so neoplazme, ki povzročajo karcinoidni sindrom, lokalizirane v tankem črevesu, v 26% - v slepiču, v 15% - v danki, v 1-5% - v drugih delih debelega črevesa, v 2. -4% - v želodcu, 2-3% - v trebušni slinavki, 1% - v jetrih in 10% - v bronhih. V 20% primerov se karcinoidni tumorji gastrointestinalnega trakta kombinirajo z drugimi novotvorbami debelega črevesa. Karcinoidni sindrom se običajno razvije v starosti 50-60 let, moški in ženske trpijo enako pogosto.

V primeru karcinoidnega sindroma, ki ga povzroča neoplazma v predelu slepiča, se izvede apendektomija. Nekateri onkologi dodatno odstranijo bližnje bezgavke. Paliativni kirurški posegi so indicirani na stopnji metastaz, vključujejo odstranitev velikih žarišč (tako sekundarnih kot primarnih), da se zmanjša raven hormonov in zmanjša resnost karcinoidnega sindroma. Drug način za zmanjšanje manifestacij karcinoidnega sindroma je embolizacija ali ligacija jetrne arterije.

Kompleks simptomov, ki so posledica rasti in sproščanja tumorskih hormonov - karcinoida, imenujemo karcinoidni sindrom. Pogosteje se pojavi v starosti 50-60 let. Pogostost razvoja je enaka pri moških in ženskah. Čeprav so klinično redki, težave pri odkrivanju kažejo, da so v resnici pogostejši.

Tumor nastane iz enterokromafinskih celic. Te celice se nahajajo v sluznici prebavil od požiralnika do anusa (manj pogosto se tumor pojavi v bronhih). Proizvajajo različne hormone, vključno s serotoninom.

Razvojni mehanizem

Glede na lokalizacijo karcinoidni tumor proizvaja različne hormone in kaže različno maligno aktivnost. Skoraj 90% tvorb je v prebavnem traktu. Najpogosteje se nahajajo v ileumu, slepiču in danki.

Glede na lokacijo karcinoidni tumor proizvaja različne hormone in kaže različno maligno aktivnost.

Glede na to, v katerem delu primarnega črevesa se v embriogenezi razvijejo karcinoidi, jih delimo na sprednji, srednji in zadnji. Tumorji sprednjega črevesa se nahajajo v pljučih, želodcu in dvanajstniku. Tisti v dihalnem predelu proizvajajo 5-hidroksitriptofan, nevropeptide in hormone adenohipofize. Povzroča karcinoidni sindrom, Cushingov sindrom.

Tumorji, ki se nahajajo v želodcu in dvanajstniku, proizvajajo serotonin, histamin in gastrointestinalne peptide. Povzroča tudi karcinoidni sindrom in Cushingov sindrom, poleg tega pa še drisko, sladkorno bolezen in povečano izločanje. klorovodikove kisline.

Karcinoidi srednjega črevesa se nahajajo v tankem črevesu, slepiču in desni strani debelega črevesa. Proizvajajo serotonin in tahikinine. So vzrok karcinoidnega sindroma. Postintestinalne mase proliferirajo v danki in debelem črevesu ter izločajo gastrointestinalne peptide.

Tako so zunanji znaki sindroma posledica povečanega izločanja tumorja in sproščanja v kri snovi, kot so serotonin, histamin, prostaglandini, kateholamini in kinini.

simptomi

Karcinoidni sindrom se v telesu kaže z naslednjimi reakcijami:

• driska;
• riganje;
• bolečina v trebuhu;
• vročinski oblivi;
• žvižganje pri dihanju;
• generalizirano srbenje;
• srčni utrip;
• rdeč obraz;
• črevesna obstrukcija;
• zlatenica;
• dispneja;
• cianoza;
• dispneja;
• razširitev majhnih plovil (mreža ali zvezdice).

Simptomi so najbolj popolni, ko je tumor v pozni fazi razvoja in metastazira v organe. V začetni fazi je izobraževanje majhno. Zato se snovi, ki jih proizvaja, nevtralizirajo z vstopom v jetra.

Ko se jetra ne morejo več spopadati z veliko količino izločenih produktov, ti preidejo v splošni krvni obtok in povzročijo karcinoidni sindrom. To pojasnjuje poraz srca v črevesni obliki tumorja, saj kri iz prizadetih jeter vstopi tja skozi veno cavo. Pri zunajčrevesnih karcinoidih snovi, ki jih tvori kri, pridejo neposredno v krvni obtok, zato se karcinoidni sindrom pojavi že v zgodnjih fazah bolezni, ko je možen operativni poseg.

Za vročine so značilni občutek vročine, tresenje, palpitacije. Izzove jih lahko uživanje alkohola, sira, kave, prekajeni izdelki. Napadi se lahko ponovijo večkrat čez dan. Običajno so dolgi nekaj minut. V teh trenutkih lahko pride do zmanjšanja tlaka in oteženega dihanja. Morda pojav karcinoidne krize, do razvoja šoka.

Postopoma postane koža obraza in zgornje polovice telesa rdeče-modra, z mrežami in zvezdicami iz majhnih žil.

Postopoma postane koža obraza in zgornje polovice telesa rdeče-modra, z mrežami in zvezdicami iz majhnih žil.

V primeru karcinoida bronhijev in želodca sta obraz in zgornji del telesa prekrita z rdečimi pikami z jasno mejo. Med spremembami je mogoče razlikovati 4 oblike.

1. Spremembe se pojavijo samo na obrazu in vratu.
2. Nos postane močno rdeč (prevzame vijoličen odtenek). Cianoza obraza traja dolgo časa.
3. Kapilare so nenehno razširjene, solzenje, napad lahko traja do nekaj ur.
4. Na vratu in rokah so rdeče lise različnih oblik.

Diagnostika

Za postavitev diagnoze se vzame urinski test in opravi lokalna diagnoza tumorja. Pomemben marker karcinoidnih tumorjev je produkt razgradnje serotonina, 5-hidroksiindolocetna kislina. Odločilni dejavnik pri določanju karcinoida želodca in bronhijev je prisotnost serotonina in histamina v urinu.

Lokalna diagnostika vključuje ultrazvok, rentgen, računalniško tomografijo, flebografijo in druge metode. Majhna velikost tumorja otežuje odkrivanje. Zgodi se, da je celo približno nemogoče uganiti kraj, kjer se nahaja.

Včasih hudi simptomi pomagajo določiti lokacijo tumorja. Tako lokacija tvorbe v črevesju povzroča nedoločeno sliko bolezni: motnje blata, nejasne bolečine v trebuhu, povečano nastajanje plinov. Karcinoid je mogoče odkriti z laparoskopijo. Izobraževanje v pljučih se odkrije z bronhoskopijo.

Karcinoidi na celični membrani imajo receptorje za somatostatin. Poleg tega so takšni receptorji v 90% formacij vsebovani ne le v samih karcinoidih, ampak tudi v njihovih metastazah. Zato je skupaj z drugimi študijami smiselna uporaba radionuklidov. Celovit pregled pomaga vzpostaviti natančno diagnozo v 80% primerov.

Pri postavljanju diagnoze je nujno diferenciacija s cirozo jeter, idiopatskimi vročinskimi utripi, postmenopavzalnim sindromom, fetokromocitomom in jetrnimi metastazami tumorja z neznano lokalizacijo.

Zdravljenje z zdravili

Osnova zdravljenja z zdravili je kemoterapija, α-interferoni in analogi somatostatina.

Kemoterapevtsko zdravljenje

Ni dokončnega mnenja o času uporabe kemoterapije. Nekateri avtorji menijo, da ga je treba uporabiti po operaciji, če je prognoza slaba. Na primer, poškodbe jeter ali srca. Vsekakor je glede na težave pri iskanju lokacije tumorja in njegovem izrezu uporaba kemoterapevtskega zdravljenja zelo pomembna.

Ni metod kemične terapije, ki bi popolnoma odpravile bolezen. Najpogosteje se uporabljajo citostatiki. To so: etopozid, dakarbazin, daktinomicin, streptozocin in druga zdravila. Njihova učinkovitost ne doseže niti 30%.

Malo najboljši rezultat pri zdravljenju (40%) kaže kombinirano zdravljenje. Obdobje remisije doseže približno šest mesecev.

Zaradi nizke učinkovitosti kemoterapije jo poskušajo uporabiti v skrajnih primerih, ko druge metode ne prinašajo rezultatov in se bolezen hitro razvija. Na začetku zdravljenja se uporabljajo minimalni odmerki zdravil, da se prepreči močno sproščanje velike količine hormonov v kri. To lahko privede do karcinoidne krize.

Simptomatsko zdravljenje

Za odpravo simptomov karcinoidnega sindroma se uporabljajo antagonisti serotonina (metilsergid). Včasih se uporabljajo antidepresivi: paroksetin, sertralin in drugi. Pri karcinoidih, ki izločajo histamin, je učinkovita uporaba zaviralcev histaminskih receptorjev. Pri driski pomaga imodij.

Sintetični analogi somatostatina so bili uporabljeni tudi pri karcinoidnem sindromu. To sta sandostatin in somatulin. Torej, sandostatin, ki zavira sproščanje zdravilnih učinkovin, zmanjša pojav simptomov sindroma pri skoraj 90% bolnikov s karcinoidnimi tumorji. Zavira nastajanje spojin, kot so:

• serotonin;
• insulin;
• tirotropin;
• gastrin;
• glukagon;
• holecistokinin;
• pepsin;
• rastni hormon in drugi.

Sandostatin bistveno poveča ne le stopnjo preživetja med bolniki, ampak tudi odpravi / olajša pojav vročih utripov, izboljša stanje črevesja in bistveno izboljša kakovost življenja ljudi. Poleg tega veliki odmerki zdravila povzročijo smrt celic tvorb, ki imajo nevroendokrino naravo. Trenutno potekajo študije, ki preučujejo citotoksični učinek sredstva, ko deluje z receptorji tumorskih celic.

Veliko se uporablja tudi uporaba α-interferona pri karcinoidnem sindromu. V tem primeru lahko izboljšanje doseže 75%. Čeprav učinek zdravila ni dovolj podrobno raziskan, je učinkovitost njegove uporabe klinično potrjena. Skupni učinek α-interferona in sintetičnih analogov somatostatina na karcinoide trenutno preučujejo. Dobljeni so že rezultati, ki kažejo na povečanje preživetja pri večini bolnikov.

Kirurško zdravljenje

Za zdravljenje karcinoidnega sindroma se uporabljajo predvsem kirurške metode. Lahko bi bilo:

• odstranitev tumorja;
• resekcija metastaz;
• ligacija jetrnih arterij.

Za zdravljenje karcinoidnega sindroma se uporabljajo predvsem kirurške metode.

Na izbiro smeri vpliva lokacija tvorbe in prisotnost / odsotnost metastaz. V primeru poškodbe debelega črevesa in bezgavk mezenterija je indicirana odstranitev dela črevesa (približno polovica debelega črevesa). V primeru lokalizacije tumorja v dodatku - njegova odstranitev. Odstotek okrevanja med radikalna operacija na tankem črevesu lahko doseže 100. Pri odstranitvi slepiča in v primeru debelega črevesa - do 25%.

Če radikalno zdravljenje iz nekega razloga nemogoče, se izvede paliativna operacija (ohranjanje življenja). V takih primerih se izločijo velike metastaze in včasih tumor (če je mogoče) in predpiše kemoterapija.

V hudih primerih karcinoidnega sindroma in odsotnosti učinka zdravljenja z zdravili se uporablja embolizacija jetrne arterije. Simptomi, kot so vročinski oblivi in ​​moteno blato, izginejo skoraj takoj po posegu. Pri 40 bolnikih se ponovno pojavijo po 12 mesecih.

Napoved

Malignost razvoja karcinoidnih tumorjev je zelo različna. Poleg primerov z zelo hitrim, bliskovitim razvojem so znani primeri 10-letnega in celo 20-letnega preživetja. Najpogosteje je pričakovana življenjska doba bolnikov po zdravljenju 5–10 let. Najslabša prognoza je za karcinoid, ki se nahaja v pljučih. In najbolj ugodno - v dodatku.

10 komentarjev

Uvod Karcinoidni sindrom je bil prvič opisan leta 1954. Sindrom se običajno razvije pri bolnikih s črevesnim karcinoidom z metastazami v jetrih, manj pogosto pri bolnikih s pljučnim karcinoidom in drugimi lokalizacijami. Klinična slika sindroma je posledica sproščanja v kri specifičnih hormonov, ki jih proizvaja tumor. Pogosto so lahko simptomi tako izraziti, da vodijo v razvoj življenjsko nevarnega stanja – karcinoidne krize.

Epidemiologija

Pogostost pojavljanja te patologije je 1-2 primera na 100.000 prebivalcev. Vendar je ob obdukciji ta številka višja in znaša 8,4 na 100.000 prebivalcev. Razmerje incidence moških in žensk je enako - 1:1, povprečna starost bolniki so stari 60 let. Analiza kliničnih primerov 13.000 bolnikov v ZDA v obdobju od 1950 do 1999 je pokazala, da je bilo 2/3 bolnikov s karcinoidom prebavnega trakta (GIT) in 1/3 bronho- pljučni predel. Med bolniki z gastrointestinalnim karcinoidom je bilo 42 % tumorjev tankega črevesa in 58 % tumorjev ileuma. Pri 60% bolnikov se metastaze v jetrih določijo ob začetni diagnozi bolezni. 5-letna stopnja preživetja je 60%.

Patofiziologija karcinoidnega sindroma.

Patofiziologija tumorja in patogeneza bolezni sta v veliki meri povezana z vstopom hormonsko aktivnih snovi v kri in spremembo občutljivosti specializiranih receptorjev zanje. Najbolj stalna značilnost karcinoidnega sindroma je aktivnost 5-hidroksitriptofan dekarboksilaze, ki katalizira tvorbo serotonina iz triptofana. Po sprostitvi se serotonin hitro inaktivira z monoaminooksidazo v 5-hidroksiindolaldehid, ki se pretvori v 5-hidroksiindolocetno kislino (5-OIA). Ta kislina se hitro in skoraj v celoti izloči z urinom, zato lahko vsebnost serotonina, ki kroži v krvi, merimo s dnevno izločeno količino 5-OIAA.

Pri karcinoidnem sindromu je slika nekoliko drugačna: v tkivu tumorja in metastaz se določi povečana vsebnost serotonina. Kršitev presnove triptofana povzroči znatno povečanje deleža triptofana, ki se presnavlja s tvorbo hidroksiindola. Običajno se le 1% triptofana pretvori v serotonin, pri bolnikih s karcinoidom -60%. Posledično se zmanjša količina nikotinske kisline in opazimo simptome pelagre in druge pojave dušikovega negativnega ravnovesja. Tudi 5-hidroksiindolurat najdemo v urinu bolnikov s karcinoidom. Mehanizem paroksizmalne vazodilatacije pri bolnikih s karcinoidnim sindromom ni dobro razumljen. Povezan je z delovanjem serotonina in histamina ter različnih indolov in vaskularno aktivnih peptidov.

Drug monoamin, ki ga proizvajajo karcinoidi, dopamin, igra enako pomembno vlogo v patofiziologiji sindroma. Je predhodnik norepinefrina in adrenalina, ki opravlja samostojno funkcijo v centralnem živčnem sistemu. Dejavnost tega nevrotransmiterja določa predvsem avtonomno disfunkcijo pri bolnikih s karcinoidom.

Tako hormonom podobne snovi, ki jih proizvaja tumor, vplivajo na vse telesne sisteme. Ta okoliščina nam omogoča, da govorimo o karcinoidnem sindromu kot o bolezni z lastnimi mehanizmi za vzdrževanje patoloških procesov, ki se pojavijo z vpletenostjo vseh organov in sistemov.

klinična slika.

Glavni znaki karcinoidnega sindroma so driska in vročinski utripi. V 95 % primerov se klasični karcinoidni sindrom kaže z navali vročine (90 %), drisko (70 %), bolečino v trebuhu (40 %), boleznijo zaklopk (40-45 %), teleangiektazijami (25 %), dispnejo (15). %) in pelagra (5 %).

Predlagani mediatorji simptomov pri karcinoidnem sindromu so predstavljeni v tabeli 1.

Tabela številka 1.

Pogosto bolnike z manifestacijami hormonsko aktivnega tumorja opazuje nevrolog ali psihiater. Razlog za to je obilica težav, ki jih je težko objektivizirati, kar kaže na očitno disfunkcijo centralnega živčnega sistema. pogosto so kožne spremembe najtrajnejša manifestacija karcinoida. Hiperemija kože obraza je najpogostejši simptom bolezni.

Tipično zardevanje pri klasičnem karcinoidnem sindromu (tumorji srednjega črevesa) se začne nenadoma in je rožnata ali rdeča obarvanost kože obraza in zgornjega dela telesa, ki traja nekaj minut. Napad se lahko pojavi večkrat na dan, spremlja ga solzenje in izzove alkohol ali hrana, ki vsebuje tiramin (čokolada, oreščki, banane). Za razliko od menopavzalnih vročih utripov so napadi pri karcinoidnem sindromu "suhi" in jih ne spremlja potenje. Možno je, da tako tipično zardevanje ni neposredno povezano s serotoninom, ampak je povezano z vplivom tahikininov, nevropeptida K in substance P.

Obstaja več vrst plimovanja:

. prvi tip je eritematozen, običajno omejen na obraz in vrat, traja le 1-2 minuti;

druga vrsta vročih oblivov je daljša, medtem ko pacientov obraz ostane stalno cianotičnega odtenka, med napadom pa nos postane vijolično rdeč;

plima tretje vrste traja ure in dneve in jo lahko spremlja nastanek globokih gub na čelu, ki ostanejo po prenehanju napada, žile veznice so nenehno razširjene, bolniki se pritožujejo zaradi solzenja, hipotenzije in možna je driska;

vročinski utripi četrte vrste se razlikujejo po nastanku svetlo rdečih madežev nepravilne oblike, ki se pogosto nahaja okoli dna vratu in na rokah.

Ta učinek povzroča histamin, ki ga proizvaja NET. Antihistaminiki lahko zmanjša pogostost in intenzivnost vročih utripov.

Izbira različni tipi vročinski oblivi imajo določen klinični pomen. Navali prve in druge vrste so običajno povezani s karcinoidnimi tumorji, ki izvirajo iz srednjega črevesa, možni pa so tudi pri bolnikih s karcinoidnimi tumorji bronhijev in trebušne slinavke.

Abdominalni sindrom je posledica vpliva serotonina na gastrointestinalno gibljivost in izločanje. Običajno so to bolečine v trebuhu krčevite narave, ki simulirajo napad holecistitisa, apendicitisa, peptični ulkus in druge manifestacije "akutnega trebuha". Praviloma bolečine spremljajo določene dispeptične motnje (slabost, bruhanje, driska). Drisko pri karcinoidnem sindromu je zelo težko ločiti od podobnih motenj drugega izvora. V redkih primerih drisko spremlja steatoreja.

Včasih pridejo v ospredje srčno-žilni simptomi. Pod vplivom visokih koncentracij serotonina se razvije endotelijska fibroelastoza in zožitev arterij. Znaki, kot so huda tahikardija, bolečine v predelu srca, zvišan krvni tlak v kombinaciji s spremembami v EKG ishemične in presnovne narave ter znaki odpovedi krvnega obtoka kažejo na bolezen srčno-žilnega sistema. Znak presnovne motnje pri bolnikih s karcinoidom vodi do sekundarnih sprememb v srcu (fibroelastoza desnih odsekov, trikuspidalne zaklopke, zaklopk pljučne arterije), kar ustvarja ustrezno fizično in ehografsko sliko.

Razvoj bronhospazma je povezan tudi s čezmernim sproščanjem serotonina, bradikinina in histamina s strani tumorja. Pogosto napadi kratkega dihanja povzročijo diferencialno diagnozo z bronhialno astmo.

Atipični sindrom (5%) je večurno škrlatno obarvanje kože, ki mu sledi teleangiektazija in hipertrofija kože obraza in zgornjega dela vratu, poleg tega je možna akrocianoza. zgornjih udov. Občasno se lahko pojavijo glavobol, solzenje, hipotenzija, kožni edem in bronhospazem. Ti simptomi so običajno vidni pri karcinoidih prednjega črevesja in naj bi bili posledica izpostavljenosti serotoninu, histaminu in drugim biogenim aminom. Redko lahko bolniki s kroničnim atrofičnim gastritisom in hiperplazijo celic ECL doživijo druge s histaminom povzročene vročine s svetlo rdečo, lisasto obarvanostjo kože. Driska pri karcinoidnem sindromu nima posebnih razlik in ima sprva občasno naravo, povezano z motnjami izločanja in motilitete prebavil, kasneje pa lahko zaradi črevesne limfangiektazije in prekomerne rasti bakterij postane trajna. Drisko pogosto spremljajo krčeče bolečine v trebuhu, ki so lahko posledica izpostavljenosti različnim humoralnim dejavnikom, vključno s serotoninom, tahikinini, histaminom, kalikreinom in prostaglandini, ki spodbujajo črevesno gibljivost in izločanje. Driske pri karcinoidnem sindromu, za razliko od driske zaradi drugih vzrokov, postenje ne omili. Čeprav so pravi napadi astme pri karcinoidnem sindromu redki, se pojavi bronhospazem, ki ga lahko posredujejo tahikinini in bradikinini, kar povzroči krčenje gladkih mišic bronhijev in lokalni edem.

Posebna značilnost, ki združuje vse NET, je sposobnost biološkega sintetiziranja, shranjevanja in sproščanja aktivne snovi(peptidi, hormoni, nevrotransmiterji) in izražajo nevroendokrine markerje.

Hkrati ima vsaka vrsta NET edinstven nabor biokemičnih lastnosti, ki določajo njihove funkcionalne lastnosti in razlike. klinični potek tudi znotraj iste skupine embriološkega izvora.

Klinične manifestacije bolezni so povezane predvsem z ustreznimi endokrinimi hiperfunkcionalnimi sindromi, ki jih povzročajo t.i. delovanje tumorji.

To so gastrinomi - ki proizvajajo gastrin tumorji trebušne slinavke in dvanajstnika z razvojem Zollinger-Ellisonovega sindroma. Za katere so značilni hiperklorhidrija, hipertrofija gub želodčne sluznice zaradi presežka gastrina, prisotnost ponavljajočih se zapletenih peptičnih razjed, ki niso primerne za standardno antiulkusno terapijo, in v polovici primerov prisotnost driske, ki pri 7- Pri 35% bolnikov je edini klinični simptom bolezni.

insulinomi- tumorji trebušne slinavke, ki proizvajajo insulin, in v redkih primerih z ekstrapankreatskimi lezijami nenormalnega tkiva v dvanajstniku, jejunumu, ileumu, pljučih in materničnem vratu.

Klinično se kaže s simptomi hipoglikemije: glavobol, letargija, omotica, oslabljen ali "zamegljen" vid, zmanjšana koncentracija, amnezija in redkeje konvulzije ali vztrajni nevrološki izpad z razvojem paralize in kome; kateholaminska reakcija v obliki tresenja, palpitacij, hladnega znojenja, lakote, tesnobe in strahu. Včasih se hipoglikemična stanja kažejo z napadi psihomotorične agitacije, ki se končajo z globoko motnjo zavesti. Za klinično sliko insulina je značilna tako imenovana Whipplova triada:
- pojav napadov spontane hipoglikemije na prazen želodec ali po vadbi;
- manifestacija simptomov hipoglikemije: znižanje krvnega sladkorja (pod 40 mg% -2,22 mmol / l) med napadom; lajšanje napada z intravenskim dajanjem glukoze ali zaužitjem sladkorja v notranjosti.

Vipomi (Werner-Morrisonov sindrom) Ti tumorji so tako imenovani zaradi izločanja vazoaktivnega intestinalnega peptida (V1P). Sindrom je bil prvič opisan leta 1958. Pojavlja se predvsem pri odrasli populaciji s pogostnostjo 0,05-0,2 na 1.000.000 ljudi z razmerjem med moškimi in ženskami 1:3. Vipomi se v 70-80% primerov pojavijo v trebušni slinavki (v 75% primerov v njenem repu), v 10-20% - v nadledvičnih žlezah, živčnih ganglijev, tanko črevo, mediastinum, pljuča. Pankreasni vipomi so skoraj vedno maligni (v 80% metastazirajo v jetra), ekstrapankreatični so benigni. Sindrom MEN 1 je diagnosticiran le pri 6% bolnikov.

Tvorbe, ki izločajo VIP, so opisane tudi v nadledvičnih žlezah, tankem črevesu, mediastinumu in pljučih. Glavni simptom VIP je trdovratna ali občasna driska, bolečine v trebuhu, izguba teže, hipokalemija, acidoza, dehidracija – kombinacija teh simptomov se imenuje "Werner-Morrisonov sindrom" ali pankreasna kolera. Značilna značilnost sekretorne driske je pomanjkanje izboljšanja s postom. Največkrat se izloči več kot 3 litre tekoče blato na dan. Včasih huda vodna sekretorna driska doseže do 30 litrov na dan, kar vodi do hude izgube tekočine in elektrolitov z razvojem astenije, epileptičnih napadov, motenj srčni utrip in celo nenadna smrt.

Glukagonomi- v 100% primerov se pojavijo v trebušni slinavki, v repu (50-80% primerov), v glavi (v 22%), v telesu (v 14%). Po incidenci so glukagonomi izjemno redki tumorji - od 0,01 do 0,1 na 1.000.000 ljudi. Sindrom MEN-1 je povezan s 5–17 % primerov.

Glukagonomi so maligni v 80 % primerov, metastazirajo v jetra v 90 % primerov, v bezgavke v 30 %, redko so opisane metastaze v hrbtenici, jajčnikih in peritoneju. Povezava med simptomi glukagona in proizvodnjo glukagona je bila ugotovljena leta 1974. Raven glukagona v bolnikovi krvi presega normo za 10-krat. Glukagon spodbuja razgradnjo glikogena, glukoneogenezo, ketogenezo, izločanje insulina, lipolizo, zavira izločanje želodca in trebušne slinavke.

Glukagonomi so redki tumorji iz α-celic trebušne slinavke, ki jih običajno spremlja tipičen sindrom, ki se razvije kot posledica presežka glukagona: izguba teže, kronični kožni izpuščaji, motnje presnove ogljikovih hidratov, stomatitis, heilitis in glositis, alopecija, anemija, venska tromboza, gastrointestinalni in črevesni simptomi, vključno z drisko, bolečinami v trebuhu, kolikami, anoreksijo. Patognomonični simptomi za glukagonom so izpuščaj in nekrolitični migratorni eritem, ki je najpogosteje lokaliziran v dimljah s širjenjem na genitalije, v perineumu, anusu in na ravni stegen, precej pogosto eritem opazimo v perioralni regiji in spremlja pojav razjed v kotičkih ust. Običajno na območju prizadetih območij bolniki opazijo hudo srbenje in bolečino. Pojavijo se lahko nevrološki simptomi, kot so ataksija, demenca in mišična oslabelost, ki se pogosto razvijejo duševne motnje. Poveča se pogostnost trombembolije, ki se kaže z globoko vensko trombozo in pljučno tromboembolijo. Več kot polovica smrti zaradi glukagonoma je povezana s trombemboličnimi zapleti.

Klinične manifestacije sindroma so: izguba teže (70-80%), sladkorna bolezen (75%), dermatitis (65-80%), stomatitis (30-40%), driska (15-30%). Pogoste manifestacije bolezni so duševne motnje, tromboza in tromboembolija. Primarni tumorji v času diagnoze dosežejo velike velikosti - od 5 do 10 cm, v 80% primerov so oddaljene metastaze v jetrih.

Somatostatinomi- Redki tumorji D-celic trebušne slinavke. Najdemo jih tudi v žolčnem traktu, tankem črevesu (predvsem v 12. dvanajstniku), debelem črevesu in danki, bronhih, primeri izločanja somatostatina s tankimi ketogeni pljučni rak, medularni rak ščitnice in feokromocitom.

Kažejo se s tako imenovanim inhibitornim sindromom, povezanim s prekomerno tvorbo somatostatina, ki zavre izločanje skoraj vseh hormonov trebušne slinavke in črevesja, zmanjša gibljivost želodca in črevesja ter poslabša absorpcijo maščob in kalcija. Značilno je, da imajo bolniki hiperglikemijo, holelitiazo, drisko in steatorejo, hiperklorhidrijo, dispepsijo, anemijo in izgubo teže. Vendar pa pri bolnikih z ekstrapankreatičnimi somatostatinomi tega kompleksa simptomov praktično ni opaziti, klinične manifestacije bolezni pa so povezane z lokalnim učinkom tumorja in ne s splošnim učinkom somatostatina.

Obstajajo številni tumorji, ki izločajo ektopične hormone, kot so ACTH, sproščujoči hormon, paratiroidnemu hormonu soroden peptid in kalcitonin, somatotropin, pankreatični polipeptid, luteinizirajoči hormon itd. Klinični simptomi ti NET so posledica ustreznih hormonskih manifestacij. Ektopično izločanje ACTH lahko vodi do razvoja Cushingovega sindroma, ektopično izločanje paratiroidnega hormona pri paratirenomu je povezano s hiperkalciemijo in apnenčastimi usedlinami, somatoliberinom se lahko kombinira z akromegalijo. Diagnozo takšnih tumorjev potrdimo z zvišanjem ravni ustreznih hormonov v plazmi. Pri imunohistokemičnem pregledu teh tumorjev ima večina celic običajno pozitivno reakcijo na ektopični hormon, kar povzroči klinične simptome.

Pojem nedelovanja pomeni predvsem NET z morfološkimi znaki hormonske produkcije, ki pa se ne kažejo s kliničnimi hiperfunkcionalnimi sindromi. Asimptomatski potek je lahko posledica sinteze neaktivnih hormonov, sočasnega izločanja zaviralcev peptidov ali zmanjšane regulacije perifernih receptorjev.

Klinični simptomi so pogosteje posledica prisotnosti množične tvorbe in lokalnega vpliva tumorja na okoliške organe in tkiva, pa tudi zaradi manifestacij metastatske bolezni.

Metode za diagnosticiranje karcinoidnega sindroma.

Nevroendokrini tumorji izvirajo iz nevroendokrinih celic, ki ob specifični stimulaciji izločajo proteine ​​in biogene amine. Ti izdelki lahko delujejo kot markerji, saj so specifični za vsako vrsto tumorja. NET je mogoče diagnosticirati z odkrivanjem razpoložljivih bioloških markerjev v serumu in urinu pri bolnikih z nejasnimi trebušnimi simptomi.

Najbolj informativna imunološka analiza za diagnozo je merjenje ravni kromogranina A. Povečanje vsebnosti tega markerja je zanesljiv znak bolezni. Do 90% NET, ne glede na simptome, izloča kromogranin A. Ne smemo pozabiti, da se raven tega markerja poveča tudi pri bolnikih z odpoved ledvic, kronični atrofični gastritis A, jemanje inhibitorjev H +, K + -ATPaze. Test za določanje ravni kromogranina A ima visoko specifičnost (86%) in občutljivost (96%). Kromogranin A se uporablja za spremljanje terapevtskega odziva, ker obstaja korelacija med tumorsko obremenitvijo in serumskimi ravnmi markerja. Tako je ta indikator najbolj občutljiv za oceno napredovanja bolezni.

Enako pomemben marker karcinoidnega sindroma je 5-hidroksiindolocetna kislina (5-OIAA), katere vsebnost se določa v urinu. 5-OIA je glavni metabolit serotonina. Pri bolnikih s karcinoidnim sindromom opazimo povečano izločanje 5-UAA z urinom. Kronično zvišanje 5-ARA je povezano s smrtno nevarno karcinoidno boleznijo srca.

Ena izmed vodilnih med signalnimi molekulami, ki sodelujejo pri nevroimunoendokrini regulaciji, je serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT). Nastane iz triptofana in razpade na 5-hidroksi-3 indolocetno kislino (5-HIAA). V človeškem telesu se približno 90 % endogenega serotonina nahaja v prebavnem traktu, kjer se večinoma sintetizira in kopiči v enterokromafinskih celicah, ki sodelujejo pri uravnavanju gibljivosti in izločanja sluzi. Mastociti so sposobni tudi izločati serotonin; 5% serotonina se sintetizira v 5-HT nevronih. Skoraj ves (95 %) 5-HT v plazmi vežejo trombociti.

Serotonin je znan kot nevrotransmiter in nevrotransmiter z različnimi receptorji, ki delujejo prek G-proteinov in ionskih kanalčkov. Obstaja sedem glavnih tipov serotoninskih receptorjev, od katerih imajo nekateri podtipe: 5-HT1 (podtipi A, B, D, E, F), 5-HT2 (podtipi A, B, C), 5-HT3 - 5-HT7 . Receptorji so tkivno specifični in vsak tip posreduje drugačen nabor funkcij.

Serotonin neposredno vpliva na gladke mišice, vključno z žilna stena, ki povzročajo krčenje ali sprostitev pod različnimi pogoji in glede na vrsto receptorjev. Poleg tega lahko zavre ali okrepi odzive, ki jih povzročijo druga vazoaktivna sredstva.

Serotonin je odgovoren za simptome, povezane s karcinoidnim sindromom, ki je povezan z več kot 60 % tumorjev srednjega črevesa. Serotonin poveča izločanje tekočine v črevesju in hitrost prehajanja hrane, kar ustvarja predpogoje za razvoj driske. Je sestavni del kaskade dejavnikov, ki vodijo do pojava fibroze, povezane s tumorjem. Listki srčnih zaklopk pri bolnikih s karcinoidom izločajo velike količine TGF-β in TGF-latentnega vezavnega proteina. Serotonin je tisti, ki povzroči povečanje proizvodnje TGF-β in stimulira sintezo kolagena v intersticijskih celicah zaklopk bolnikov s karcinoidno kardiopatijo; prisotnost njegovih ehografskih znakov je v korelaciji s stopnjo serotonina in tahikinina.

Poleg tega je pri karcinoidnem sindromu napredovanje bolezni zaklopk povezano z visokimi najvišjimi vrednostmi 5-HIAA v urinu. Serotonin ima tudi ključno vlogo pri razvoju peritonealne fibroze. Ena od študij je pokazala odvisnost prisotnosti tkivnih tvorb v mezenteriju črevesja in veznih vrvicah trebušne votline in majhne medenice, odvisno od ravni serotonina, vezanega na trombocite, in 5-HIAA v urinu.

Kot je navedeno zgoraj, je povečanje ravni serotonina v plazmi ali njegovega presnovnega produkta v dnevnem urinu dejavnik, ki omogoča sum na prisotnost tumorja predvsem iz derivatov srednjega črevesa. Tumorji prednjega črevesa (timus, pljuča, požiralnik, želodec, dvanajsternik) prav tako proizvajajo serotonin, vendar v manjši meri, medtem ko tumorji zadnjega črevesa (distalnega črevesa in danke) redko tvorijo serotonin.

Drugi biokemični parametri vključujejo: 5-hidroksitriptofan, nevronsko specifično enolazo, adrenokortikotropni hormon, rastni hormon, horionski gonadotropin. Pri diagnozi karcinoidnega sindroma je pomembno zvišanje ravni adrenokortikotropnega hormona v krvnem serumu.

Topična diagnoza NET Sestavljen je iz dveh zaporedno izmenjujočih se faz: predoperativne in intraoperativne diagnostike. V ta namen se v večini primerov uporabljajo tradicionalne in široko razširjene metode v medicini. Prvi in ​​najpreprostejši od teh je perkutana ultrazvočni postopek(ultrazvok). Ultrazvok ima nedvomne prednosti pred drugimi diagnostičnimi metodami, saj je oprema, potrebna za njegovo izvajanje, na voljo v skoraj vseh zdravstvenih ustanovah in ta metoda je brez izpostavljenosti bolnika sevanju. Vendar pa so diagnostične zmožnosti ultrazvoka bistveno omejene zaradi potrebe po prepoznavanju glavnega žarišča in njegovih metastaz v velikosti manj kot 2 cm in pogosto do 5–10 mm. Posledično se občutljivost metode, odvisno od velikosti tumorja in usposobljenosti specialista, ki izvaja študijo, giblje od 30% do 70%.

Najslabši rezultati pridobljen pri diagnozi gastrinoma - vse lezije se določijo le pri 10-35% bolnikov. Kljub temu je z določenimi izkušnjami specialista ultrazvočne diagnostike mogoče identificirati primarni tumor in njegove majhne metastaze pri 40–60% bolnikov tudi brez posebnega vzorca.

Naslednja ultrazvočna diagnostična metoda je endoskopski ultrazvok (EUZ). Tehnika je postala razširjena relativno nedavno - ne več kot 10 let. Vendar pa je ta diagnostična metoda že postala ena vodilnih na svetu, saj omogoča odkrivanje do 80–95% NET in je pogosto edina metoda, ki lahko zazna lokalizacijo formacij do 5–6 mm, kot tudi gastrinomi v dvanajstniku. Trenutno je bilo v naši ambulanti s pomočjo EUZ pregledanih 23 bolnikov in v 87,5% primerov je bilo mogoče odkriti vse tumorje, tudi multiple.

Neinvazivne diagnostične metode, ki nosijo izpostavljenost sevanju, vključujejo predvsem pregled z računalniško tomografijo(CT). Trenutno se CT z intravensko izboljšavo uporablja samo za odkrivanje lezij trebušne slinavke. Ta diagnostična metoda omogoča lokalizacijo do 45–70% vseh NET v hepatopankreatoduodenalni regiji in njihovih metastaz. Uporabili smo vse različice CT-ja, od konvencionalnega (brez intravenske amplifikacije) do večrezinskega CT-ja. Največje diagnostične zmogljivosti so bile opažene pri multispiralnem CT (občutljivost glede na vrsto NET je 58–82%).

Slikanje z magnetno resonanco (MRI) Za diagnozo NET se uporablja že dolgo, vendar v ta namen ni dobil široke razširjenosti. To je posledica visokih stroškov metode in njenih diagnostičnih zmogljivosti, ki ne presegajo ultrazvoka in CT. Večina avtorjev, ki so pregledali vse bolnike brez posebnega vzorca, daje podatke o občutljivosti MRI - 55–90%. Treba je opozoriti, da so diagnostične zmogljivosti tako CT kot MRI znatno zmanjšane, če je potrebno odkriti lokalizacijo več gastrinomov in insulina.

scintigrafija z analogi somatostatina (CCP), označenimi z In111, za diagnozo NET se uporablja že več kot 30 let in je zdaj obvezen za diagnostično iskanje v večini držav sveta. Bistvo metode je v tem, da NET tako ali drugače vsebuje različni tipi somatostatinske receptorje in z vnosom analogov somatostatina, označenih z indijem111, pride do njihovega kopičenja v tumorju. Občutljivost metode je precej visoka in v povprečju znaša 60–85% in ni odvisna od velikosti žarišča, kar omogoča odkrivanje NET do premera 5 mm in njihovih oddaljenih metastaz.

Diagnostične zmožnosti CSR so odvisne od števila somatostatinskih receptorjev v tumorju: tako je pri glukagonomu in VIPomu mogoče identificirati primarni tumor v skoraj 90% primerov. V primeru gastrinoma se skoraj vedno odkrijejo oddaljene metastaze in v 50-60% primerov večkratni tumorji ekstrapankreasne lokalizacije, ki niso določeni z drugimi raziskovalnimi metodami, vendar v tem primeru do 30% gastrinomov. se kasneje določijo šele med operacijo.

Najnižja občutljivost CPP, ki ne presega 50%, je bila dosežena pri lokalni diagnostiki z insulinom. Poleg topikalne diagnoze NET in njegovih metastaz se lahko CRR uporablja za diferencialno diagnozo z metastazami adenokarcinoma, ki nadomešča perkutano transhepatično biopsijo. V ta namen je mogoče preučiti tudi raven nespecifičnih NET markerjev v periferni krvi. Izvajanje perkutane transhepatične biopsije pod ultrazvočnim nadzorom je verjetno bolj primerno ne za diferencialno diagnozo, temveč za spremljanje sistemske in selektivne bio- in kemoterapije.

Med invazivnimi metodami topikalne diagnostike NET hepatopankreatoduodenalne regije se najbolj uporablja angiografija (superselektivna celiakografija in zgornja mezenterikografija). Ta tehnika omogoča 70-85% pravilno diagnozo. Občutljivost angiografije se zmanjša za 1,5-2 krat, če je velikost insulinoma manjša od 1,0 cm.

Obstajajo številne diagnostične metode, ki temeljijo na določanju NET hormonske aktivnosti. Tehnika perkutana transhepatična kateterizacija portalna vena(CHZKV) je leta 1971 razvil in prvi opisal Wiechel in približno od takrat se je superselektivna kateterizacija ven trebušne slinavke z odvzemom krvi in ​​določanjem ravni hormona, ki ga proizvaja tumor v njej, začela uporabljati za lokalno diagnozo hormonsko aktivnih NET. . Občutljivost metode doseže 85–100% in nanjo ne vpliva niti velikost niti lokacija tumorja.

Kljub vsem svojim prednostim tehnika PTTT zahteva kompleksno tehnično opremo in visoko usposobljenega strokovnjaka, ki izvaja to študijo. Poleg tega je med tem postopkom mogoče razviti hudi zapleti kot so izločanje žolča in krvavitve iz vbodnih lukenj v jetrih, tromboza mezenterične vene (2-4%), ki zahteva nujno kirurško poseganje in lahko povzroči smrtni izid.

Pozitronska emisijska tomografija (PET).

Endokrine tumorske celice zajemajo prekurzorje hormonov, izražajo receptorje ter shranjujejo in izločajo sintetizirane hormone. Uporaba radioaktivno označenih zdravil je namenjena vizualizaciji celic nevroendokrinih tumorjev. Prostorska ločljivost PET je 5-10 mm. Za povečanje občutljivosti se PVT izvaja v povezavi s CT. To zagotavlja neprekinjeno sliko, tj. kombinacija anatomskih CT slik in funkcionalnih PET slik. Ta kombinacija metod zagotavlja boljša diagnoza in določitev lokacije tumorja.

Izražanje receptorjev za somatostatin v nevroendokrinih tumorjih se uporablja ne le pri scintigrafiji, ampak tudi za PET z oktreotidom. Razvite so bile slikovne tehnike, ki temeljijo na prevzemu prekurzorjev aminov, specifičnih za vsako vrsto nevroendokrinih tumorjev, njihovi dekarboksilaciji in shranjevanju. Hidroksitriptofan prevzamejo karcinoidne celice, dekarboksilirajo in shranijo v vezikle kot serotonin. Ta metoda omogoča vizualizacijo tumorjev z nizko izraženostjo somatostatinskih receptorjev tipa II in negativnih na scintigrafiji. PET je bolj učinkovit pri diagnosticiranju karcinoidnih tumorjev kot CT ali MRI. PET lahko zazna tumorje do premera 3 mm, občutljivost doseže 90%.

Slabo diferencirani tumorji, ki ne proizvajajo hormonov ali jih proizvajajo v majhnih količinah (nevroendokrini malignomi), dajejo lažno negativen rezultat scintigrafije. Za te tumorje je značilna visoka proliferativna sposobnost in absorpcija fluorodeoksiglukoze.

Tako izotopske študije bistveno povečajo natančnost diagnosticiranja lokalizacije in stopnje nevroendokrinih tumorjev. Poleg informacij o anatomski lokalizaciji zagotavljajo tudi informacije o metabolizmu, izražanju receptorjev in porazdelitvi zdravil. PET se uporablja za diagnosticiranje lokalizacije tumorja in spremljanje zdravljenja vseh vrst endokrinih tumorjev.

Zdravljenje karcinoidnega sindroma.

Nevroendokrini tumorji lahko sintetizirajo enega ali več peptidnih hormonov, ki vstopajo v krvni obtok in delujejo na različne tarčne organe. Ta presežna sinteza hormonov se kaže s specifičnimi klinični sindrom- karcinoidni sindrom. Glavni pristop k zdravljenju bolnikov z endokrinimi tumorji vključuje obvezno korekcijo čezmernega izločanja hormonov in njihovih učinkov. Trenutno simptomatsko. terapevtsko zdravljenje vključuje biološko terapijo z uporabo analogov somatostatina in / ali interferonov ter uporabo drugih metod, namenjenih odpravljanju hormonske pomanjkljivosti.

Analogi somatostatina.

Somatostatin je peptidni hormon, ki v človeškem telesu obstaja v dveh molekularnih oblikah. Na vsak organ vpliva drugače. Lokalna sinteza somatostatina v trebušni slinavki ima lahko endokrine in parakrine učinke, ki jih posredujejo specifični somatostatinski receptorji. Tudi receptorji se nahajajo v sluznici prebavil. Učinek somatostatina podaljša čas prehoda hrane prebavila, zavira izločanje črevesnih hormonov endokrinih celic, zavira izločanje in absorpcijo črevesne tekočine.

Za terapevtske namene so bili sintetizirani strukturni analogi somatostatina.

Oktreotid se daje subkutano ali intravensko v eni ali več injekcijah 2-3 krat na dan. Obstaja tudi oktreotid depo za intramuskularna injekcija uporablja enkrat mesečno.

Drug sintetični analog je lantreotid, ki obstaja kot depo za intramuskularno injiciranje vsakih 10-15 dni in kot depo za globoko subkutano dajanje (Somatulin), ki se daje vsake 4 tedne.

V primeru karcinoidnega sindroma se zdravljenje z analogi somatostatina izvaja po naslednjih shemah:
1. Oktreotid 300-1500 mcg subkutano.
2. Sandostatin Lar 20-60 mg intramuskularno vsake 4 tedne.
3. Lantreotid 30 mg intramuskularno vsaka 2 tedna ali 90-120 mg subkutano enkrat na mesec.

Dokazano je, da zdravljenje z analogi somatostatina povzroči popolno izginotje vročih utripov pri 60% bolnikov, s hkratnim zmanjšanjem njihove pogostosti in / ali resnosti za 2-krat v več kot 85% primerov, kar vodi do pomembnega izboljšanje kakovosti življenja. Izginotje driske opazimo v več kot 30% primerov, izboljšanje pa pri več kot 75% bolnikov. splošno stanje. Več kot polovica bolnikov je pokazala zmanjšanje izločanja razgradnega produkta serotonina - 5AIA z urinom. Poleg tega so pri takem zdravljenju opazili objektivne kratkoročne protitumorske učinke. Vendar se lahko sčasoma razvije neobčutljivost za analoge somatostatina.

Da bi preverili učinkovitost in varnost zdravljenja v vsakem primeru, ga je treba začeti s kratkodelujočimi zdravili, kot je oktreotid 100 mcg 2-3 krat na dan.

Glavni neželeni učinki so bolečine v trebuhu, napenjanje, redko steatoreja. Ti simptomi običajno izginejo v nekaj tednih. Pozni neželeni učinki vključujejo nastanek žolčni kamni in trdovratna steatoreja, ki vodi do pomanjkanja vitamina D, sindroma malabsorpcije kalcija in pomanjkanja vitamina B12.

Alfa interferon.

Interferon je protitumorsko in protivirusno zdravilo. Obstaja 5 razredov interferonov. Delovanje interferona se izvaja preko interferonskih receptorjev tipa I. Protitumorski učinki vključujejo: antiproliferativne, apoptotične, učinke na diferenciacijo in imunomodeliranje antiangiogeneze. Drug učinek alfa-interferona je indukcija fibroze pri metastazah v jetrih.

Učinkovitost interferona alfa je primerljiva z analogi somatostatina. Zato se lahko to zdravilo uporablja kot simptomatsko zdravljenje karcinoidnega sindroma 2. linije. Pri 40% bolnikov opazimo simptomatsko reakcijo in izrazito izboljšanje kakovosti življenja. Najpogosteje uporabljena rekombinantni interferon alfa 2a (Roferon) in 2b (Intron-A). Ni pomembne razlike v kliničnem odzivu na obe zdravili.

Potreben je individualni izbor odmerka zdravila glede na starost, spol in težo bolnika. Pogostost biokemičnega odziva je 15-45%. Kombinacija analogov somatostatina z interferenom alfa ne poveča terapevtske učinkovitosti. Zdravljenje spremljajo tudi hudi neželeni učinki, ki jih odpravi individualna izbira odmerka. Manjši neželeni učinki: gripi (izgine ob jemanju paracetamola), anoreksija, izguba teže v 60% primerov, astenija pri polovici bolnikov. Glavni stranski učinki so: toksični učinek na kostni mozeg (31 %), hepatotoksičnost (31 %), avtoimunske motnje, depresija in druge duševne motnje. Pripravki pegiliranega interferona so manj toksični in lažji za uporabo. Jemljejo se enkrat tedensko, nizka toksičnost pa omogoča uporabo večjih odmerkov.

Druga zdravila za karcinoidni sindrom.

Biološka terapija z analogi somatostatina in interferonom ostaja terapija izbora za karcinoidni sindrom. Blokada serotoninskih receptorjev zmanjša manifestacije driske, ki ni vedno posledica čezmernega izločanja hormonov. Lahko se okrepi in celo začne po resekciji tankega črevesa zaradi primarnega ilealnega karcinoida. V takšnih primerih lahko drisko povzroči sindrom kratkega črevesa in/ali prekomerna rast bakterij, ki pospeši dekonjugacijo žolčne kisline. Cilj zdravljenja je zmanjšati količino žolčnih kislin v debelem črevesu (sekvestranti žolčnih kislin - holestiramin), izboljšati absorpcijo maščob z dodajanjem encimov trebušne slinavke in zatreti prekomerno razmnoževanje bakterij z antibiotiki. Loperamid se uporablja tudi za zaviranje peristaltike in podaljšanje časa prehoda hrane.

Ciproheptadin se včasih uporablja za zmanjšanje števila vročih utripov. Pelagra se zdravi z nadomestnim zdravljenjem z niacinom. Navale in drisko lahko sprožijo nekateri dejavniki, zato je nujna sprememba življenjskega sloga, bolniki naj se izogibajo alkoholu, začinjeni hrani in intenzivnim telesnim naporom.

Da bi preprečili nastanek tako imenovane karcinoidne krize med operacijami, embolizacijami, endoskopskimi posegi in drugimi posegi pri bolnikih s karcinodi srednjega črevesa, predhodno zdravljenje analogi somatostatina kratki oz dolgotrajno delovanje. Karcinoidni tumorji lahko izražajo adrenergične receptorje. spinalna anestezija povzroča znižanje krvnega tlaka in sekundarno sproščanje kateholaminov v nadledvičnih žlezah, zato je kontraindicirano pri karcinoidnem sindromu, iz istega razloga se je treba izogibati predpisovanju adrenergičnih zdravil.

Z razvojem karcinoidne krize se kirurške in nekirurške manipulacije začasno ustavijo, volumen tekočine se popravi pod nadzorom hemodinamskih parametrov in dodatnih intravensko dajanje oktreotid v kombinaciji z glukokortikoidi. Za lajšanje pooperativne bolečine je bolje uporabiti epiduralno anestezijo.

Pri več želodčnih karcinoidih ECL celic z atrofičnim gastritisom, gastrinomi ali sindromom MEN I uporaba analogov somatostatina povzroči regresijo želodčnih tumorjev tipa 1 in 2. Pri diseminiranih želodčnih tumorjih tipa 2 in 3 se lahko predpiše alfa-interferon, vendar so izkušnje s to uporabo omejene.

Zdravljenje gastrinoma se vedno začne z zaviranjem hipersekrecije klorovodikove kisline z visokimi odmerki zaviralcev H + / K + -ATPaze ali pogostim dajanjem visokih odmerkov blokatorjev histaminskih receptorjev H2. Imenovanje oktreotida in lantreotida pri bolnikih z gastrinomi v enakih odmerkih kot pri karcinoidnem sindromu omogoča nadzor hipersekrecije klorovodikove kisline in ugodno vpliva na prognozo in preživetje.

Pri konzervativnem zdravljenju insulinoma ne sme biti dolgih obdobij posta, zato morajo bolniki pogosto jesti. Alternativna metoda je predpisovanje neprekinjene infuzije glukoze ponoči ali podnevi. Zdravljenje z analogi somatostatina poteka previdno, saj lahko zaviranje sinteze rastnih hormonov in glukagona povzroči veliko hujšo hipoglikemijo kot učinek insulina, ki ga sintetizira tumor. Diazoksid je najučinkovitejše zdravilo za nadzor hipoglikemije z zmanjšanjem izločanja insulina (v dnevnem odmerku 50-3 mg). Neželeni učinki vključujejo otekanje, poškodbe ledvic in hirzutizem. Z različnim uspehom se uporabljajo tudi verapamil in glukokortikoidi.

Za nadzor hiperglikemije pri glukagonomu lahko uporabimo insulin ali peroralne hipoglikemične učinkovine. Pri malignem ali benignem poteku bolezni sta oktreotid ali lantreotid dobra za nekrolitični migrans eritem, manj učinkovita za zdravljenje hujšanja in diabetes in ne vplivajo na incidenco venske tromboze. Za preprečevanje tromboze je predpisan aspirin ali majhen odmerek heparina. lokalni oz peroralno dajanje zdravila lajšajo simptome erythema migrans. Potrebna je tudi korekcija hipoaminokisemije in pomanjkanja mineralov. Hiperglikemijo pri somatostatinomih zdravimo z insulinom, hipoglikemičnimi sredstvi ali analogi somatostatina.

Pri drugih vrstah hipersekrecije, na primer pri Cushingovem sindromu zaradi ektopične proizvodnje ACTH, se izvaja kombinirano zdravljenje z analogi somatostatina, ketokonazolom, metiraponom, etomidatom ali laparoskopsko biadrenalektomijo. Akromegalijo z ektopičnim nastajanjem somatotropina somatoliberina zdravimo z analogi somatostatina, blokatorji receptorjev rastnega hormona ali kombinacijo teh zdravil.

Analogi somatostatina in bisfosfonati so indicirani za hiperkalcemijo pri bolnikih s paraneoplastično produkcijo peptida, povezanega s paratiroidnim hormonom.

V hudih primerih z VIPomom (Werner-Morrisonov sindrom) je potrebno intenzivno intravensko nadomeščanje izgube tekočine in (pogosto do 10 l/dan) ter skrbna korekcija vodno-elektrolitskih motenj. Analogi somatostatina v tem primeru zmanjšajo izločanje VIP iz tumorja za 50% in zavirajo izločanje vode in elektrolitov v črevesje. To vam omogoča nadzor nad sekretorno drisko pri polovici bolnikov in doseganje izrazitega izboljšanja stanja. Drisko zmanjša tudi dajanje glukokortikoidov, ki prav tako zavirajo sintezo VIP in povečajo sintezo natrija v črevesju. Uporabite lahko tudi loperamid, opiate, indometacin, litij.

Tako je NET terapija kompleksen multidisciplinarni proces, ki zahteva tesno sodelovanje specialistov različnih profilov, kar olajša ne le diagnozo, temveč tudi določa učinkovitost NET zdravljenja. Nobena od obstoječih metod sistemskega zdravljenja ne vodi do ozdravitve, zato je potreben razvoj novih režimov. Izide zdravljenja z analogi somatostaina je mogoče izboljšati na več načinov. Za bolj agresivne tumorje se razvijajo nova zdravila za kemoterapijo. Nova odkritja v biologiji so privedla do oblikovanja tarčnih zdravil, ki izboljšujejo rezultate zdravljenja, tako pri samostojni uporabi kot v kombinaciji z drugimi zdravili. Potrebna je ustrezna selekcija bolnikov, saj je v nekaterih primerih za učinkovito zdravljenje pri tumorjih potrebna prekomerna ekspresija ali mutacija molekularnih tarč. Razvoj novih zdravil usmerjenega delovanja omogoča čim večje izboljšanje kakovosti življenja bolnikov in preživetja.

10. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al. 2004 Soglasno poročilo o uporabi analogov somatostatina za zdravljenje nevroendokrinih tumorjev gastropankreatičnega sistema. Ann Oncol 15 966-973

11. Pape UF, Wiedenmann B 2003. Dodajanje interferona-alfa oktreotidu upočasni napredovanje tumorja v primerjavi z oktreotidom samim pri ljudeh z diseminiranimi karcinoidnimi tumorji srednjega črevesa. Cancer Treat Rev 29 565-5569

12. Saslow SB, Camilleri M et al. 1996 Razmerje med malabsorpcijo maščob in nenormalnostmi tranzita pri človeški karcinoidni driski. Gastroenterologija 110 405-410

13. Služba FJ 1995 Hipoglikemične motnje. N Engl J Med 332 1144-1152

14. Soga J., Yakuwa Y Somatostatinoma/inhibicijski sindrom: statistična ocena 241 prijavljenih primerov. Sindrom: statistična ocena 173 prijavljenih primerov J ​​Exp Clin Cancer Res.-1999.-Vol. 18.- Str. 13-22

15. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic// J Exp Clin Cancer Res.-1998.-Vol. 17.- Str. 389-400

16. Woodart P. K., Feldman J. M., Paine S. S. & Baker M. E. Midgautovi karcinoidni tumorji: izvidi CT in biokemični profili. J Računalniški pomočnik. Tomogr. 19, 400-405.1995

17. Egorov A.V., Kuzin N.M. Vprašanja diagnoze nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke Praktična onkologija Vol. 6, št. 4 – 2005, str.208-210

18. Fingers M. A., Kvetnoy I. M. Smernice za nevroimunoendokrinologijo Moskva "Medicina". - 2008. - str. 79, str. 434

19. Simonenko V. B., Dulin P. A., Makanin M. A. Nevroendokrini tumorji // Moskva Gaeotar-Media - 2010. - strani 94-95, 97, 102,107.